NO120370B

NO120370B -

Info

Publication number: NO120370B
Application number: NO170987A
Authority: NO
Inventors: G Field; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-12-15
Filing date: 1967-12-14
Publication date: 1970-10-12
Also published as: US3414517A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater. Process for the production of benzodiazepine derivatives.

Oppfinnelsen vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater og spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytisk anvendelige klordiazepoksyd med den generelle formel The invention relates to a process for the production of benzodiazepine derivatives and in particular a process for the production of the pharmaceutically usable chlordiazepoxide with the general formula

hvor og B.^ betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyan eller nitro og R^betyr hydrogen og n = 0 eller lavere alkyl og n = 1. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel • hvor R^og R2har den foran angitte betydning, med alkali, og overforer den erholdte forbindelse hvor R^er hydrogen og n er 0, hvis onsket, på i og for seg kjent måte til en forbindelse hvor R^er lavere alkyl og n er 1. where and B.^ means hydrogen, halogen, trifluoromethyl, cyan or nitro and R^ means hydrogen and n = 0 or lower alkyl and n = 1. The method according to the invention is characterized by reacting a compound with the general formula • where R^ and R2 has the above meaning, with alkali, and transfers the compound obtained where R^ is hydrogen and n is 0, if desired, in a manner known per se to a compound where R^ is lower alkyl and n is 1.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen redegjores nærmere ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjema. The method according to the invention is explained in more detail by means of the following reaction scheme.

hvor , R0, R^og n har foran angitte betydning og R^betyr lavere alkyl, fenyl eller benzyl. where , R 0 , R 1 and n have the meanings given above and R 1 means lower alkyl, phenyl or benzyl.

Når FL har en annen betydning enn hydrogen, er substituenten med fordel forbundet med 7-stillingen i benzodiazepinkjernen. When FL has a meaning other than hydrogen, the substituent is advantageously connected to the 7-position of the benzodiazepine nucleus.

Det vesentlige aspekt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i omleiringen av det nye mellomprodukt med formel II til et 2-amino-J-fenyl-3H-l,^-benzodiazepin med formel III tilsvarende trinn b) i reaksjonsskjemaet. J-fenyl-lH-1 ,U--benzodiaze-pin-3-karbonitrilene med formel II er som foran angitt nye forbindelser og kan fremstilles ved å gå ut fra J-fenyl-jH-1 ,*+-benzodiazepin-^-oksyder ved hjelp av trinn a) i foran angitte reaksjonsskjema. Forbindelser med formel I er kjente stoffer, henholdsvis analoger til de kjente stoffer, som kan fremstilles i analogi til fremstillingen av disse kjente utgangsmaterialer. Omdannelsen av 5-fenyl-jH-l^-benzodiazepin-^-oksyder med formel I til de nye karbonitriler med formel II kan på enkel måte bevirkes ved behandling av utgangsmaterialet med et alkali-cyanid, som natriumcyanid, kaliumcyanid og lignende. Karbo-nitrilene med formel II kan oppnås fra reaksjonsblandingen ved behandling med en eller annen syre for nøytralisering av den overskytende base og adskilling av produktet ved vanlige foranstaltninger, f.eks. ved filtrering, inndampning etc. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis et opplosningsmiddel i hvilket cyanidreagensen er opploselig, f.eks. i en lavere alkanol som metanol, etanol og lignende. Det er hensiktsmessig ved redusert temperatur, fordelaktig å arbeide ved en temperatur mellom 0° og romtemperatur, selv om temperaturer inntil J0° og hoyere, hvis onsket, likeledes kan anvendes. ;De nye karbonitriler med formel II kan ved behandling med alkali omdannes til de tilsvarende 2-aminobenzodiazepiner med formel III. Reaksjonen kan bevirkes med en eller annen vanlig base, selv om en sterk base som natriumhydroksyd, kaliumhydrok-syd og lignende er foretrukket. Reaksjonen foretas hensiktsmessig i nærvær av et med vann blandbart organisk opplosningsmiddel som en alkanol, f.eks. metanol, etanol og lignende og gjennomfores fortrinnsvis ved oket temperatur, hensiktsmessig ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakelopstemperatur ;for reaksjonsblandingen.;2-aminobenzodiazepinene med formel III kan lett asyleres ved vanlige foranstaltninger, som behandling med et alkankarboksyl-syreanhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid, og gir de tilsvarende N-acylaminoderivater med formel IV. Disse kan alkyleres på vanlig måte, f.eks. ved behandling med et alkalihalogenid, idet man oppnår kjente benzodiazepiner med formel V, som på sin side kan overfores til farmasøytisk verdifulle benzodiazepin-N-oksyder med formel VI ved oksydasjon og hydrolyse på kjent måte. ;Benzodiazepinderivatene med formlene III, IV og V er farmasøyt-isk verdifulle forbindelser. De er kjente sedativa, muskel-relaksantier og antikonvulsiva. ;Oppfinnelsen redegjøres nærmere ved hjelp av det etterfølgende eksempel. ;Eksempel;En blanding av 13,5 g (50 mmol) 7-klor-5-fenyl-5H-l,V-benzodi-azepin-lf-oksyd og 100 ml metanol avkjøles i et isbad. Til den avkjølte blandingen tilsetter man 2,5 g (51 mmol) natriumcyanid. Man rorer blandingen 10 minutter og tilsetter så 3 ml eddiksyre. Etter videre roring i 30 minutter samles bunnfallet og vaskes med metanol, hvorved man oppnår 7-klor-5-fenyl-lH-1 ,U--benzodi-azepin-3-karbonitril med smeltepunkt 205 - 208°. Ved omkrystallisasjon fra metanol oppnår man morkerode prismer med smeltepunkt 211 - 213°. ;Til en til tilbakelopet oppvarmet blanding av 2,8 g (10 mmol) 7-klor-5-fenyl-lH-1^-benzodiazepin-S-karbonitril i 50 ml metanol tilsetter man 3 ml 3-n natronlut. Etter 25 minutter tilsetter man ytterligere 6 ml 3-n natronlut og fortsetter opp-varmingen i 35 minutter. Reaksjonsblandingen lagres så natten over i et kjoleskap og det utskilte produkt med smeltepunkt 238 - 2V7<0>(spaltning) skilles fra. Ved omkrystallisasjon fra vandig metanol og fra aceton oppnår man 2-amino-7-klor-5-fenyl- 3H-1 ,^-benzodiazepin med smeltepunkt 236 - 2<!>+0° (ingen smelte-punktsdepresjon med autentisk material). ;Til en suspensjon av 1,7 g (6,3 mmol) 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-1,H-benzodiazepin i 10 ml pyridin tilsetter man 10 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen rores kort inntil fullstendig opplosning, står så ved romtemperatur 18 timer og.konsentreres deretter i vakuum. Det krystalliserte bunnfall skilles fra og vaskes med eter, hvorved man oppnår 2-acetamido-7-klor-5-fenyl-3H-1,^-benzodiazepin med smeltepunkt 193 - 197° (spaltning). Ved omkrystallisasjon fra etyllacetat oppnår man farvelbse nåler med smeltepunkt 200 - 20^° (spaltning). ;En opplosning av 1,5 g (^?8 mmol) 2-acetamido-7-klor-5-fenyl-3H-1,^-benzodiazepin i 50 ml dimetyllformamid, hvilken man har torket ved destillering fra 20 ml benzen, behandles med 365 mg (ca. 7>6 mmol) av en 50$'ig dispersjon av natriumhydrid i en olje. Denne blandingen rores 10 minutter ved romtemperatur og tilsettes så 0,5 ml (ca. 8 mmol) metylljodid. Man rorer reaksjonsblandingen 3 timer og fortynner deretter med 200 ml isvann og ekstraherer 3 ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. Metylenkloridekstraktene forenes, vaskes 2 ganger med hver gang 100 ml vann, og torkes over natriumsulfat. Den etter fjerningen av metylenkloridet i vakuum tilbakeblivende rest fortynnes med 250 ml vann og ekstraheres med 250 ml cykloheksan. Den etter fjerningen av cykloheksanet i vakuum tilbakeblivende rest (2,1 g) krystalliseres i vakuum fra heksan/eter og gir 7-klor-2-(N-metyllacetamido)-5-fenyl-3H-l,V-benzodiazepin med smeltepunkt l*f0 - 150°. To omkrystallisas joner (ved benyttelse av dyrekull) forhoyer smeltepunktet til 155 - 160° (ingen smelte-punktnedsettelse med autentisk material fra smeltepunktet 160 - l6W°). Det infrarode spektrum og tynnskiktskromatogrammet av reaksjonsproduktet stemmer overens med de samme av et autentisk material. The essential aspect of the method according to the invention consists in the rearrangement of the new intermediate with formula II to a 2-amino-J-phenyl-3H-1,^-benzodiazepine with formula III corresponding to step b) in the reaction scheme. The J-phenyl-lH-1,U--benzodiazepine-3-carbonitrile with formula II are, as indicated above, new compounds and can be prepared by starting from J-phenyl-jH-1,*+-benzodiazepine-^- oxides using step a) in the above reaction scheme. Compounds with formula I are known substances, respectively analogues of the known substances, which can be prepared in analogy to the preparation of these known starting materials. The conversion of 5-phenyl-jH-1^-benzodiazepine-^-oxides of formula I to the new carbonitrile of formula II can be effected in a simple way by treating the starting material with an alkali cyanide, such as sodium cyanide, potassium cyanide and the like. The carbonitriles of formula II can be obtained from the reaction mixture by treatment with some acid to neutralize the excess base and separation of the product by conventional means, e.g. by filtration, evaporation etc. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent, preferably a solvent in which the cyanide reagent is soluble, e.g. in a lower alkanol such as methanol, ethanol and the like. It is appropriate at a reduced temperature, advantageous to work at a temperature between 0° and room temperature, although temperatures up to J0° and higher, if desired, can also be used. The new carbonitrile of formula II can be converted to the corresponding 2-aminobenzodiazepines of formula III by treatment with alkali. The reaction can be effected with some common base, although a strong base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like is preferred. The reaction is conveniently carried out in the presence of a water-miscible organic solvent such as an alkanol, e.g. methanol, ethanol and the like and is preferably carried out at an elevated temperature, suitably at a temperature between room temperature and reflux temperature; for the reaction mixture.; the 2-aminobenzodiazepines of formula III can be easily acylated by usual measures, such as treatment with an alkanecarboxylic acid anhydride, e.g. acetic anhydride, and gives the corresponding N-acylamino derivatives of formula IV. These can be alkylated in the usual way, e.g. by treatment with an alkali halide, obtaining known benzodiazepines of formula V, which in turn can be transferred to pharmaceutically valuable benzodiazepine N-oxides of formula VI by oxidation and hydrolysis in a known manner. The benzodiazepine derivatives of formulas III, IV and V are pharmaceutically valuable compounds. They are known sedatives, muscle relaxants and anticonvulsants. The invention is explained in more detail using the following example. ;Example;A mixture of 13.5 g (50 mmol) of 7-chloro-5-phenyl-5H-1,V-benzodiazepine-1f-oxide and 100 ml of methanol is cooled in an ice bath. 2.5 g (51 mmol) of sodium cyanide are added to the cooled mixture. The mixture is stirred for 10 minutes and then 3 ml of acetic acid is added. After further stirring for 30 minutes, the precipitate is collected and washed with methanol, whereby 7-chloro-5-phenyl-1H-1,U--benzodiazepine-3-carbonitrile with melting point 205 - 208° is obtained. On recrystallization from methanol, dark red prisms with a melting point of 211 - 213° are obtained. To a mixture of 2.8 g (10 mmol) of 7-chloro-5-phenyl-1H-1^-benzodiazepine-S-carbonitrile in 50 ml of methanol, which has been heated to reflux, 3 ml of 3-n caustic soda is added. After 25 minutes, a further 6 ml of 3-n caustic soda is added and heating is continued for 35 minutes. The reaction mixture is then stored overnight in a refrigerator and the separated product with melting point 238 - 2V7<0> (cleavage) is separated. Recrystallization from aqueous methanol and from acetone yields 2-amino-7-chloro-5-phenyl-3H-1,^-benzodiazepine with melting point 236 - 2<!>+0° (no melting point depression with authentic material). ;To a suspension of 1.7 g (6.3 mmol) of 2-amino-7-chloro-5-phenyl-3H-1,H-benzodiazepine in 10 ml of pyridine, 10 ml of acetic anhydride is added. The mixture is stirred briefly until complete dissolution, then stands at room temperature for 18 hours and is then concentrated in vacuo. The crystallized precipitate is separated and washed with ether, whereby 2-acetamido-7-chloro-5-phenyl-3H-1,^-benzodiazepine with melting point 193 - 197° (decomposition) is obtained. On recrystallization from ethyl acetate, colored needles with a melting point of 200 - 20° (cleavage) are obtained. A solution of 1.5 g (^?8 mmol) of 2-acetamido-7-chloro-5-phenyl-3H-1,^-benzodiazepine in 50 ml of dimethylformamide, which has been dried by distillation from 20 ml of benzene, is treated with 365 mg (approx. 7>6 mmol) of a 50% dispersion of sodium hydride in an oil. This mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then 0.5 ml (approx. 8 mmol) of methyl iodide is added. The reaction mixture is stirred for 3 hours and then diluted with 200 ml of ice water and extracted 3 times with 100 ml of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts are combined, washed twice with 100 ml of water each time, and dried over sodium sulphate. The residue remaining after removal of the methylene chloride in vacuo is diluted with 250 ml of water and extracted with 250 ml of cyclohexane. The residue (2.1 g) remaining after the removal of the cyclohexane in vacuum is crystallized in vacuum from hexane/ether to give 7-chloro-2-(N-methyllacetamido)-5-phenyl-3H-1,V-benzodiazepine with melting point l *f0 - 150°. Two recrystallization ions (using animal charcoal) raise the melting point to 155 - 160° (no melting point reduction with authentic material from the melting point 160 - 16W°). The infrared spectrum and thin-layer chromatogram of the reaction product agree with those of an authentic material.

Man fremstiller pereddiksyre, idet man tilsetter 3,35 g eddiksyreanhydrid til en i et isbad avkjolt og rort suspensjon av 0,75 ml av en 90$'ig hydrogensuperoksydopplosning og en dråpe konsentrert svovelsyre i 3 ml raetylenklorld. Etter lj-minutters roring ved 0° står oppløsningen i 30 minutter ved 25°. Oppløs-ningen tilsettes deretter dråpevis under roring til en iskald opplosning av 3>0 g (0,0092 mmol) 7-klor-2-(N-metylacetamido)-5-f enyl-3H-l ,>+-benzodiazepin i metylenklorid. Den erholdte reaksjonsblandingen holdes natten over ved 2j°, vaskes med vann og fortynnet ammoniakk og konsentreres så etter torking over natriumsulfat. Man oppnår rått 7-klor-2-(N-metylacet-amido)-J-fenyl-3H-l,U-benzodiazepin-^f-oksyd. Dette råproduktet tilsettes på en kolonne, hvilken inneholder 90 g aluminiumoksyd (basisk, aktivitetsgrad 1). Man eluerer med etylacetat og oppnår hvite prismer med smeltepunkt 233 - 237°• Etter omkrystallisas jonen fra en blanding av metylenklorid og eter oppnår man 7-klor-2-metylamino-5-fenyl-3H-l,^-benzodiazepin-^f-oksyd i form av krystaller med smeltepunkt 235 - 237°• Peracetic acid is prepared by adding 3.35 g of acetic anhydride to a suspension cooled and stirred in an ice bath of 0.75 ml of a 90% hydrogen peroxide solution and a drop of concentrated sulfuric acid in 3 ml of ethylene chloride. After stirring for 11 minutes at 0°, the solution stands for 30 minutes at 25°. The solution is then added dropwise while stirring to an ice-cold solution of 3>0 g (0.0092 mmol) 7-chloro-2-(N-methylacetamido)-5-phenyl-3H-1,>+-benzodiazepine in methylene chloride . The resulting reaction mixture is kept overnight at 2j°, washed with water and dilute ammonia and then concentrated after drying over sodium sulfate. Crude 7-chloro-2-(N-methylacetamido)-N-phenyl-3H-1,N-benzodiazepine-N-oxide is obtained. This crude product is added to a column, which contains 90 g of alumina (basic, activity level 1). You elute with ethyl acetate and obtain white prisms with a melting point of 233 - 237°• After recrystallization of the ion from a mixture of methylene chloride and ether, you obtain 7-chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,^-benzodiazepine-^f- oxide in the form of crystals with a melting point of 235 - 237°•

Claims

Process for the preparation of benzodiazepine derivatives with the general formula

where R-j^ and R2 mean hydrogen, halogen, trifluoromethyl, cyan or nitro and R^ means hydrogen and n = 0 or lower alkyl and'