DE60313124T2 - Verfahren zur herstellung einer 1,2,3-triazolverbindung - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer 1,2,3-triazolverbindung Download PDF

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DE60313124T2
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Yumiko Odawara-shi OKADA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Triazolverbindungen, welche als Ausgangsmaterial oder als ein Zwischenprodukt von pharmazeutischen Produkten geeignet ist.
  • Stand der Technik
  • 1,2,3-Triazolverbindungen sind als Ausgangsmaterial oder ein Zwischenprodukt von pharmazeutischen Produkten verwendbar. Zum Beispiel können die Verbindungen als ein Zwischenprodukt in der Produktion von tricyclischen Triazolbenzoazepin-Derivaten verwendet werden, welche als antiallergische Mittel, wie in WO 99/16770 beschrieben, verwendbar sind. Bei einem allgemeinen Herstellungsprozess von 1,2,3-Triazolverbindungen wird eine Acetylenverbindung oder eine olefinische Verbindung mit einer Azidverbindung zur Reaktion gebracht, um eine Cycloadditionsreaktion zu bewirken, und somit einem 1,2,3-Triazol-Ring zu konstruieren (H. Wamhoff; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, New York (1984), Bd. 5, S. 705).
  • Die Cycloadditionsreaktion der Acetylenverbindung mit der Azidverbindung ist äußerst vielfältig, weil eine große Anzahl von Substituenten sowohl der Acetylenverbindung als auch der Azidverbindung akzeptiert wird.
  • Auf der anderen Seite wird bei der Cycloadditionsreaktion der Olefinverbindung mit der Azidverbindung eine spezielle Olefinverbindung mit einer Abgangsgruppe, wie beispielsweise einer Halogen- oder Hydroxylgruppe, zur Verfügung gestellt und wird durch eine Eliminierungsreaktion aromatisiert (H. Wamhoff; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, New York (1984), Bd. 5, S. 712). Die Umwandlung in die spezielle Olefinverbindung ist notwendig für die Verwendung dieser Cycloadditionsreaktion, so dass das Produktionsverfahren lang ist. Darüber hinaus ist diese Cycloadditionsreaktion manchmal nachteilig, indem hohe Temperaturen, hoher Druck und andere Bedingungen bei der Eliminierungsreaktion zur Aromatisierung verwendet werden sollten.
  • Heterocycles, Bd. 51, S. 481 (1999) und J. Med. Chem., Bd. 26, S. 714 (1983), offenbaren Verfahren, in welchen eine Olefinverbindung mit keiner Abgangsgruppe mit einer Azidverbindung zur Reaktion gebracht wird. Dieses Verfahren ist jedoch aufgrund der niedrigen Ausbeute nicht effizient.
  • WO 99/16770 offenbart ein generelles Verfahren zum Umwandeln einer Olefinverbindung in eine Acetylenverbindung. Dieses Verfahren involviert jedoch einen langen Produktionsprozess und ist damit kostenintensiv.
  • Daher ist noch ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung einer 1,2,3-Triazolverbindung aus einer Olefinverbindung, welche keine Abgangsgruppe aufweist, auf effiziente und kosteneffektive Art und Weise.
  • [ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG]
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben nun herausgefunden, dass 1,2,3-Triazolverbindungen in effektiver Art und Weise durch direktes Reagieren einer Olefinverbindung, welche keine Ab gangsgruppe aufweist, mit einer Azidverbindung, welche einen Substituenten aufweist, in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Übergangsmetallverbindung, hergestellt werden kann. Die gegenwärtigen Erfinder haben ferner herausgefunden, dass die Ausbeute des Produkts durch Durchführen der Reaktion in Anwesenheit eines Oxidationsmittels oder unter Sauerstoffatmosphäre verbessert werden kann. Die vorliegende Erfindung wurde auf Basis solcher Erkenntnisse gemacht.
  • Dem gemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit welchem eine 1,2,3-Triazolverbindung auf effiziente und kosteneffektive Art und Weise hergestellt werden kann.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird zur Verfügung gestellt ein Verfahren zur Herstellung einer 1,2,3-Triazolverbindung, repräsentiert durch die Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei R1 optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Amino, optional substituiertes Alkyl oder optional substituiertes Alkoxy repräsentiert; R2 repräsentiert eine Schutzgruppe der Carbonsäure; und R3 repräsentiert ein Alkalimetall, ein Wasserstoffatom, optional substituiertes Al kyl, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Alkylsulfonyl, optional substituiertes Arylsulfonyl oder Trialkylsilyl, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:
    Zur Reaktion bringen einer Verbindung, welche durch die Formel (II) repräsentiert ist:
    Figure 00040001
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Azidverbindung, repräsentiert durch die Formel (III): R3-N3 (III)wobei R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Übergangsmetallverbindung.
  • [DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG]
  • Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy", wie sie hierin als eine Gruppe bzw. ein Teil einer Gruppe verwendet werden, bedeuten geradkettiges, verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sofern nicht anderweitig spezifiziert.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bedeutet Phenyl oder Naphthyl.
  • Substituenten als eine oder mindestens zwei Substituenten für die Arylgruppe, respräsentiert durch R1, enthalten die folgenden Substituenten (a) bis (n):
    • (a) ein Wasserstoffatom;
    • (b) ein Halogenatom;
    • (c) eine optional geschützte Hydroxylgruppe;
    • (d) Formyl;
    • (e) C1-12-Alkyl;
    • (f) C2-12-Alkenyl;
    • (g) C1-12-Alkoxy;
    • (h) -C=N-OR4, wobei R4 ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl oder Phenyl repräsentiert;
    • (i) -(CH2)m-OR5, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R5 ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl oder Phenyl-C1-4-alkyl, bei welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem Benzol-Ring der Phenylalkylgruppe optional durch C1-4-Alkyl substituiert ist, repräsentiert;
    • (j) -(CH2)k-COR6, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und R6 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl repräsentiert;
    • (k) -(CH2)j-COOR7, wobei j eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und R7 ein Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl repräsentiert;
    • (l) -(CH2)p-NR8R9, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R8 und R9, welche gleich oder unterschiedlich sein können, (1) ein Wasserstoffatom, (2) C1-6-Alkyl, in welchem die Alkylgruppe optional durch Amino substituiert ist, optional substituiert durch C1-4-Alkyl, (3) Phenyl-C1-4-alkyl, (4) -COR14, wobei R14 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl, welches optional mit Carboxyl substituiert ist, repräsentiert, oder (5) -SO2R15, wobei R15 C1-4-Alkyl oder Phenyl repräsentiert, in welchem die Phenylgruppe optional mit einem Halogenatom substituiert ist, repräsentieren;
    • (m) -(CH2)q-CONR10R11, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und R10 und R11, welche gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, in welchem der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyrimidin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrofuran und Oxazolin, oder C1-6-Alkyl, in welchem die Alkylgruppe optional substituiert ist durch einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, in welchem der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyrimidin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrofuran und Oxazolin, repräsentieren; oder alternativ können R10 und R11 auch zusammen mit einem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in welchem der heterocyclische Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyrimidin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrofuran, Oxazolin, Piperazin, Morpholin, Succinimid, Indol, Isoindol, Phthalimid, Benzothiazol und 1,1-Dioxobenzothiazol, und optional durch C1-4-Alkyl substituiert ist; und
    • (n) -NR12R13, wobei R12 und R13, welche gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder -COR16 repräsentieren, wobei R16 ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl oder Phenyl, welches optional durch C1-4-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiert ist, in welchem die Alkoxygruppe optional durch Phenyl substituiert ist, repräsentiert.
  • Substituenten als ein oder mindestens zwei Substituenten für die Aminogruppe, repräsentiert durch R1, enthalten: Alkyl, Aryl, Acyl, vorzugsweise Alkylcarbonyl, und optional substituiertes Sulfonyl, z.B. Alkyl, optional substituiert durch Phenyl.
  • Substituenten als ein oder mindestens zwei Substituenten für die Alkylkgruppe, repräsentiert durch R1, enthalten: geradkettiges Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl; verzweigtkettiges Alkyl, z.B. Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl und 3-Pentyl; und cyclisches C3-7-Alkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Substituenten als ein oder mindestens zwei Substituenten für die Alkoxygruppe, repräsentiert durch R1, enthalten: Halogenatome, Hydroxyl, Cyano, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, C1-4-Alkoxy, Phenoxy und Amino, welches optional durch C1-4-Alkyl substituiert ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung repräsentiert R1 Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 6-Amino-3,4-dimethoxyphenyl, 3,4- Dimethoxyphenylamino, Ethoxyl oder Methoxyl, bevorzugter 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenylamino oder Methoxyl.
  • In der vorliegenden Erfindung enthalten bevorzugte Schutzgruppen der Carbonsäure, repräsentiert durch R2, z.B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4-Nitrobenzyl, tert-Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl, 2-Phenylsulfonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Cyanoethyl und 2-Trimethylsilylethyl, insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4-Nitrobenzyl, tert-Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl, 2-Phenylsulfonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Cyanoethyl und 2-Trimethylsilylethyl, insbesondere bevorzugt Ethyl.
  • In der vorliegenden Erfindung enthalten Substituenten für die Alkyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylgruppen, repräsentiert durch R3, Phenyl, welches optional mit Nitro oder Alkoxy substituiert ist.
  • Beispiele von bevorzugten Gruppen als R3 enthalten Methyl, Ethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Benzylsulfonyl, p-Nitrobenzylsulfonyl, p-Methoxybenzylsulfonyl, Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, Naphthyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl, tert-Butyldimhenylsilyl, Alkalimetall und ein Wasserstoffatom, besonders bevorzugt Natrium, Kalium, ein Wasserstoffatom, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, p-Methoxybenzyl und Toluolsulfonyl, insbesondere bevorzugt Natrium und ein Wasserstoffatom.
  • Reaktionsbedingungen
  • Während bei der vorliegenden Erfindung die Anteile der verwendeten Verbindungen nicht speziell limitierend sind und auf geeignete Art und Weise bestimmt werden können, beträgt die Menge der verwendeten Azidverbindung nach Formel (III) vorzugsweise 0,5 bis 20 Mol-Äquivalente, besonders bevorzugt 1 bis 3 Mol-Äquivalente, basierend auf der Verbindung nach Formel (II). Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das verwendbare Lösungsmittel in der Reaktion ist nicht speziell limitiert, soweit das Lösungsmittel den Fortgang der Reaktion nicht behindert. Beispiele hiervon enthalten: Alkylalkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol; Alkylether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan und Diphenylether; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform und 1,1,2,2-Tetrachlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol; Ketone, wie beispielsweise Aceton und 2-Butanon; aprotische polare Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Acetonitril; oder Wasser. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, besonders bevorzugt 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 10 Minuten bis 48 Stunden, bevorzugter 2 bis 15 Stunden.
  • Übergangsmetallverbindung
  • In der vorliegenden Erfindung ist die Übergangsmetallverbindung, welche in der Reaktion verwendet wird, vorzugsweise Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-iodid oder Eisen(III)-bromid, Eisen(III)-chlorid und Eisen(III)-iodid, be vorzugter Kupfer(I)-chlorid und Eisen(III)-chlorid. Darüber hinaus können Hydrate dieser Verbindungen auch verwendet werden.
  • Oxidationsmittel
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann, wenn es in der Anwesenheit eines Oxidationsmittels durchgeführt wird, Verbindungen nach Formel (I) in verbesserten Ausbeuten zur Verfügung stellen; daher ist die Verwendung eines Oxidationsmittels bevorzugt. Bevorzugte Oxidationsmittel enthalten z.B. Salze von Halogenoxysäuren, wie beispielsweise Chlorat, Chlorit, Bromat und Iodat, organische Persäuren, wie beispielsweise Persulfat, Hydrogenperoxid, Peressigsäure und 4-Chlorperbenzoesäure, und metallische Oxide, wie beispielsweise Mangandioxid und Chromsäure. Bevorzugter sind Natriumchlorat und Natriumbromat. Die Menge an verwendetem Oxidationsmittel beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 Mol-Äquivalente, bevorzugter 0,4 bis 1,5 Mol-Äquivalente, basierend auf der Verbindung nach Formel (II). Die Verwendung von Sauerstoff kann ebenfalls Verbindungen nach Formel (I) in verbesserten Ausbeuten zur Verfügung stellen. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise unter einer Sauerstoffatmosphäre durchgeführt, bis die Reaktion komplettiert ist; oder es wird alternativ die Einspeisung von Sauerstoff in die Reaktionslösung fortgeführt, bis die Reaktion komplettiert ist.
  • Optional nach einer Reaktionsbeendigungsbehandlung kann die Verbindung, welche durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, auf einfache Art und Weise durch konventionelle Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Umkristallisieren, Chromatographie und Destillieren, gereinigt werden.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele illustriert, welche nicht dafür gedacht sind, als eine Begrenzung der Erfindung zu dienen.
  • Beispiel 1: Ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat
  • Kupfer(I)-chlorid (7,5 mg, 0,075 mMol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung (1,0 ml) von Natriumazid (74 mg, 1,1 mMol) in N,N-Dimethylformamid gegeben. Eine Lösung (1,5 ml) von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butenat (200 mg, 0,76 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde zu dieser gemischten Lösung bei 5°C gegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 8 Stunden gerührt wurde. Nach der Komplettierung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in Eiswasser geschüttet, und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1,8 durch die Zugabe von 2 N Salzsäure eingestellt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Das so erhaltene Öl wurde im Vakuum getrocknet, um Ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat (149 mg, 65%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1, 70 (3H, t), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, q), 6,84 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,60 (1H, d) 13C-NMR (CDCl3): δ 13,9, 56,1, 56,2, 62,2, 109,9, 110,8, 126,3, 129,3, 149,1, 154,3, 160,1, 185,8
  • Beispiel 2: Ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat
  • Kupfer(I)-chlorid (190 mg, 1,91 mMol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung (40 ml) von Natriumazid (1,84 g, 28,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid gegeben, und die Luft in dem System wurde durch Sauerstoff ersetzt. Eine Lösung (10 ml) von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butenoat (2,50 g, 9,46 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde zu dieser gemischten Lösung bei 5°C über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 3 Stunden gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionstemperatur auf 5°C erniedrigt und die Lösung (10 ml) von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butenoat (2,50 g, 9,46 mMol) in N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 4 Stunden lang gerührt wurde. Nach der Komplettierung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in Eiswasser (75 ml) geschüttet, und Natriumnitrit (636 mg, 9,22 mMol) wurde hierzu gegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,8 durch die Zugabe von 6 N Schwefelsäure eingestellt und wurde mit Ethylacetat extrahiert. Zu der organischen Schicht wurden 5 Gew.-% Lauge gegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,5 durch die Zugabe von 1 N Salzsäure eingestellt, gefolgt von einer Trennung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Toluol wurde zu dem Rest zugegeben, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden mit Toluol gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, um Ethyl-5- (3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat (4,71 g, 81%) zu ergeben.
  • Beispiel 3 Ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat
  • Eisen(III)-chlorid (309 mg, 1,90 mMol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung (37,5 ml) von Natriumazid (1,84 g, 28,3 mMol) in N,N-Dimethylformamid gegeben. Eine Lösung (25 ml) von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butenoat (2,50 g, 9,46 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde zu dieser gemischten Lösung bei 5°C unter Sauerstoffatmosphäre gegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 3 Stunden lang gerührt wurde. Danach wurde Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butenoat (2,50 g, 9,46 mMol) zu der Reaktionslösung bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde für weitere 4 Stunden gerührt. Nach der Komplettierung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in Eiswasser geschüttet, und Natriumnitrit (636 mg, 9,22 mMol) wurde hierzu gegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 2 durch die Zugabe von 1 N Salzsäure eingestellt und wurde mit Ethylacetat extrahiert; und 5 Gew.-% Lauge wurden dann zugegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 2,0 durch die Zugabe von 1 N Salzsäure eingestellt, gefolgt von einer Trennung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Toluol wurde zu dem Rest gegeben, und das Toluol wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Toluol gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, um Ethyl-5-(3,4- dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat (5,08 g, 88%) zu ergeben.
  • Beispiel 4 Ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat
  • Natriumazid (4,87 g, 75 mMol), Natriumchlorat (2,90 g, 27 mMol) und 37% wässerige Eisenchloridlösung (1,49 g, 3 mMol) wurden zu N,N-Dimethylformamid (36 ml) gegeben, die gemischte Lösung wurde auf 40°C erhitzt und eine gemischte Lösung, welche vorher durch Zugabe von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butenoat (18 g, 68 mMol) zu N,N-dimethylformamid (36 ml) und anschließendem gegenseitigen Auflösen bei 50°C erhalten wurde, wurde tropfenweise hierzu gegeben. Nach der Komplettierung der tropfenweisen Zugabe wurde eine Reaktion bei 40°C 1 Stunde lang laufen gelassen, und eine Reaktion wurde weiter bei 65°C für 1 Stunde laufen gelassen. Nach der Komplettierung der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf 5°C gekühlt und Acetonitril (7 ml) und eine wässerige Lösung von Natriumnitrit (1,18 g, 17 mMol) in Wasser (25 ml) wurden sukzessive tropfenweise hierzu gegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,5 durch die Zugabe einer 3 M wässerigen Schwefelsäurelösung eingestellt. Die Mischung wurde bei 5°C 1 Stunde lang gerührt und Ethylacetat (198 ml) wurde dann hierzu gegeben, gefolgt von einer Trennung. Die organische Schicht wurde dreimal mit 5%iger Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um Kristalle auszufällen. Toluol (90 ml) wurde zu dem Rest der Konzentration gegeben und die Kristalle wurden bei 5°C 12 Stunden lang zur Reife gebracht. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, anschließend mit To luol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 17,5 g eines leichtgelben Pulvers zu erhalten (Ausbeute 82,5%).
  • Beispiel 5 Ethyl-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxylat
  • Kupfer(I)-chlorid (288 mg, 2,91 mMol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung (52,5 ml) von Natriumazid (2,83 g, 4,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid gegeben. Eine Lösung (5,0 ml) von Diethylfumarat (2,50 g, 14,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurden zu der Mischung bei 5°C unter einer Sauerstoffatmosphäre gegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 12 Stunden lang gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionslösung auf 5°C gekühlt und eine Lösung (5,0 ml) von Diethylfumarat (2,50 g, 14,5 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde hierzu gegeben und die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 12 Stunden lang gerührt wurde. Nach der Komplettierung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in Eiswasser (75 ml) geschüttet, und Natriumnitrit (1,0 g, 14,5 mMol) wurden hierzu gegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,8 durch die Zugabe von 2 N Salzsäure eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Gesättigte Lauge wurde dann zu der organischen Schicht gegeben und die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,0 durch die Zugabe von 1 N Salzsäure eingestellt, gefolgt von einer Trennung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Das so erhaltene Öl wurde unter reduziertem Druck getrocknet, um Ethyl-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxylat (5,96 g, 96%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,39 (6H, t), 4,44 (4H, q)
  • Beispiel 6 Ethyl-5-(3,4-dimethoxyphenylcarbamoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat
  • Kupfer(I)-chlorid (35 mg, 0,35 mMol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung (50 ml) von Natriumazid (690 mg, 10,6 mMol) in N,N-Dimethylformamid gegeben, und die Luft in dem System wurde durch Sauerstoff ersetzt. Diese gemischte Lösung wurde auf 5°C gekühlt und eine Lösung (30 ml) von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyanilid)-4-oxo-2-butenoat (1,00 g, 3,58 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten hierzu gegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 2 Tage lang gerührt wurde. Nach der Komplettierung der Reaktion wurde die Reaktionslösung in Eiswasser geschüttet und Natriumnitrit (494 mg, 7,16 mMol) wurde hier zugegeben. Die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,5 durch die Zugabe von 2 N Salzsäure eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Gesättigte Lauge wurde dann zu der organischen Schicht gegeben und die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 1,5 durch die Zugabe von 1 N Salzsäure eingestellt, gefolgt von einer Trennung. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen auf ca. 20 ml unter reduziertem Druck entfernt. Der präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet, um Ethyl-5-(3,4-dimethoxyphenylcarbamoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat (888 mg, 77%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,24 (3H, t), 3,74 (6H, s), 4,32 (2H, q), 6,94 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 10,70 (1H, br-s)
  • Referenzbeispiel Ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat
  • Eine Lösung (3,0 ml) von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butenoat (104 mg, 0,39 mMol) in N,N-Dimethylformamid wurde zu einer Lösung (5,0 ml) von Natriumazid (40 mg, 0,62 mMol) in N,N-Dimethylformamid bei 5°C gegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erhöht, bevor die Reaktionslösung 6 Stunden lang gerührt wurde. Nach der Komplettierung der Reaktion wurde Eiswasser (10 ml) über die Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1,5 durch Zugabe von 2 N Salzsäure eingestellt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Das so gewonnene Öl wurde im Vakuum getrocknet, um Ethyl-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat (63 mg, Ausbeute 52%) zu ergeben.

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung einer 1,2,3-Triazolverbindung, repräsentiert durch die Formel (I):
    Figure 00180001
    wobei R1 optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Amino, optional substituiertes Alkyl oder optional substituiertes Alkoxy repräsentiert; R2 repräsentiert eine Schutzgruppe der Carbonsäure; und R3 repräsentiert ein Alkalimetall, ein Wasserstoffatom, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Alkylsulfonyl, optional substituiertes Arylsulfonyl oder Trialkylsilyl, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: Zur Reaktion bringen einer Verbindung, welche durch die Formel (II) repräsentiert ist:
    Figure 00180002
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Azidverbindung, repräsentiert durch die Formel (III): R3-N3 (III)wobei R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Übergangsmetallverbindung.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Übergangsmetallverbindung Kupfer-(I)-chlorid oder Eisen-(III)-chlorid ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels unter Sauerstoffatmosphäre durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Oxidationsmittel Natriumchlorat oder Natriumbromat ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenylamino oder Methoxyl repräsentiert, R2 Ethyl repräsentiert und R3 Natrium oder ein Wasserstoffatom repräsentiert.
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