WO2003064400A1 - Procede permettant la production d'un compose 1,2,3-triazole - Google Patents

Procede permettant la production d'un compose 1,2,3-triazole Download PDF

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WO2003064400A1
WO2003064400A1 PCT/JP2003/001062 JP0301062W WO03064400A1 WO 2003064400 A1 WO2003064400 A1 WO 2003064400A1 JP 0301062 W JP0301062 W JP 0301062W WO 03064400 A1 WO03064400 A1 WO 03064400A1
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substituent
reaction
compound
general formula
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PCT/JP2003/001062
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Shohei Yasuda
Koreaki Imura
Yumiko Okada
Shinichiro Tsujiyama
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a 1,2,3-triazole compound useful as a raw material or an intermediate of a medicine.
  • 1,2,3-Triazole compounds are useful as pharmaceutical raw materials or intermediates.
  • this compound can be used as an intermediate for producing a tricyclic triazolobenzoazepine derivative useful as an antiallergic agent described in WO99 / 167770.
  • a general production method a method is known in which an acetylene compound or an olefin compound is reacted with an azide compound to form a 1,2,3-triazolyl ring by a cycloaddition reaction (H.Wamhoff). ; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, New York (1984), Vol 5, p705) o
  • the cycloaddition reaction between an olefin compound and an azide compound uses a special olefin compound having a leaving group such as a halogen or a hydroxyl group, and aromatizes the compound by an elimination reaction (H.Wamhoff; " Comprehensive Heterocyclic Chemistry “, Pergamon Press, New York (1984), Vol 5, p712).
  • a special olefin compound having a leaving group such as a halogen or a hydroxyl group
  • an elimination reaction H.Wamhoff; " Comprehensive Heterocyclic Chemistry ", Pergamon Press, New York (1984), Vol 5, p712).
  • conversion to a special olefin compound is required, so that the production process becomes longer, and it is necessary to use conditions such as high temperature and high pressure for the elimination reaction during aromatization. Can be disadvantageous in some respects.
  • Heterocycles vol. 51, p481 (1999) and J. Med. Chem., Vol. 26, p714 (1983) disclose a method of allowing an azide compound to act on an olefin compound having no leaving group. However, it is not an efficient method due to the low yield.
  • W 099/1 670 describes the conversion of olefin compounds to acetylene compounds.
  • a general conversion method is disclosed.
  • this conversion method requires a long manufacturing process and is economically disadvantageous.
  • an object of the present invention is to provide an efficient and inexpensive method for producing a 1,2,3-triazole compound.
  • the method according to the present invention is a method for producing a 1,2,3-triazole compound represented by the following general formula (I):
  • R 1 is an aryl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent or an alkoxy group which may have a substituent
  • R 2 represents a carboxylic acid protecting group
  • R 3 represents an alkali metal, a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent Represents an optionally substituted alkylsulfonyl group, an optionally substituted arylsulfonyl group or a trialkylsilyl group.
  • ⁇ alkyl '' and ⁇ alkoxy '' as a group or part of a group refer to groups wherein the group is linear, branched or cyclic, having 1 to 6 carbon atoms.
  • C means alkyl and alkoxy having preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the aryl group means a phenyl group or a naphthyl group.
  • the one or more substituents on the aryl group represented by R ′ include the following (a) to (n):
  • R 12 and R 13 may be the same or different and each is a hydrogen atom or a group — COR 16 (where R 16 is a hydrogen atom, 6 alkyl Or a phenyl group (this phenyl group may be substituted with a Ci-4 alkyl group or a Ci-6 alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a phenyl group)) ).
  • Examples of one or more substituents of the amino group represented by R 1 include an alkyl group, an aryl group, an acyl group (preferably an alkylcarbonyl group), and a sulfonyl group which may have a substituent.
  • Examples of the group include an alkyl group which may be substituted with a phenyl group).
  • a linear alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group
  • branched-chain alkyl groups e.g., isopropyl group, isobutanol butyl group, te rt - butyl group, 3-pentyl
  • cyclic C 3 - 7 alkyl group such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, Hexyl group.
  • R 1 is phenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 6-amino-3,4-dimethoxyphenyl, 3 , 4-Dimethoxy-phenylamino, ethoxyl and methoxyl groups, more preferably 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethyl Xylphenylamino and methoxyl groups.
  • preferred examples of the protecting group for the carboxylic acid represented by R 2 include methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, diphenylmethyl, 4-nitrobenzyl, tert-butyldimethylsilyl And triphenylsilyl, 2-phenylsulfonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-cyanoethyl and 2-trimethylsilylethyl groups, more preferably methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl, 4 -Methoxybenzyl, diphenylmethyl, 4-nitrobenzyl, tert-butyldimethylsilyl, triphenylsilyl, 2-phenylsulfonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-cyanoethyl, 2-trimethylsilylethyl Particularly preferably, it is an ethyl group
  • the substituent of the alkyl group, alkylsulfonyl group and arylsulfonyl group represented by R 3 may be a phenyl group (this phenyl group may be substituted by a nitro group or an alkoxy group). Good).
  • R 3 examples include methyl, ethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, P-methoxybenzyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, benzylsulfonyl, p-nitrobenzylsulfonyl, and p-methoxybenzylsulfonyl Phenyl, p-methoxyphenyl, p-nitrophenyl, naphthyl group, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triphenylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, alkali metal, and hydrogen atom.
  • the ratio of the compound is not particularly limited and may be determined as appropriate.
  • the azide compound of the general formula (III) is added to the compound of the general formula (II) in an amount of 0.5 to 20 mole equivalent. It is preferably used, more preferably 1 to 3 molar equivalents.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent at room temperature or by heating.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction.
  • Alkyl alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, alkyl ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diphenyl ether, methylene chloride, chloroform, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc.
  • Halogenated hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ketones such as acetone and 2-butanone; aprotic compounds such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile
  • a polar solvent or water can be used alone or as a mixture.
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, more preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is preferably from 10 minutes to 48 hours, more preferably from 2 hours to 15 hours.
  • the transition metal compound used in the reaction according to the present invention is preferably copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), iron bromide (111), iron chloride (111), iodide.
  • the method of the present invention is preferably used because it is carried out in the presence of an oxidizing agent to give the compound of the general formula (I) in a better yield.
  • oxidizing agents include halogenates such as chlorates, chlorites, bromates and iodates, and organic compounds such as persulfates, hydrogen peroxide, peracetic acid, and 4-methyl perbenzoate.
  • Metal oxides such as peracid, manganese dioxide and chromic acid are preferred, and more preferred are sodium chlorate and sodium bromate.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is preferably 0.1 to 5 molar equivalents, more preferably 0.4 to 1.5 equivalents, to the compound of the general formula (II).
  • oxygen can also provide the compound of the general formula (I) in a better yield, in which case the reaction is carried out under an oxygen atmosphere or in a reaction solution until the reaction is completed.
  • oxygen is ventilated.
  • the compound obtained by the production method of the present invention can be easily purified by a usual purification method such as recrystallization, chromatography, distillation and the like after performing a reaction termination treatment as required.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 1.8 with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oily substance was dried under reduced pressure to obtain ethyl 5- (3,4-dimethoxybenzoyl) 1,1,2,3-triazole-4-carboxylate (149 mg, 65%) each time.
  • reaction temperature was lowered to 5 ° C, and N, N-dimethyl ethyl 4- (3,4-dimethoxyphenol) -4-oxo-2-butenoate (2.50 g, 9.46 mmol) was obtained.
  • a chloroform solution (1 OmL) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 4 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water (75 mL), sodium nitrite (636 mg, 9.22 mmol 1) was added, the mixture was adjusted to 111.8 with 6 ⁇ [sulfuric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • a 5 wt% saline solution was added to the organic layer, and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 1N hydrochloric acid, and then subjected to a liquid separation operation.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added to the residue and evaporated under reduced pressure. The obtained crystals are washed with toluene, dried under reduced pressure, and ethyl 5- (3,4-dimethoxypentyl) —every 1,1,2,3-triazolyl-4-carboxylate (4.71,8) 1%).
  • reaction solution was poured into ice water (75 mL), sodium nitrite (1.00 g, 14.5 mmol) was added, and the mixture was adjusted to pH 1.8 with 2N hydrochloric acid.
  • a saturated saline solution was added to the organic layer, and the mixture was adjusted to 111.0 with 1 hydrochloric acid.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was dried under reduced pressure to give ethyl 1H-1,2,3-tria. Zol-4,5-dicarboxylate (5.96 g, 96%) was obtained.
  • reaction solution was poured into ice water, sodium nitrite (494 mg, 7.16 mmol) was added, and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 2N hydrochloric acid.
  • sodium nitrite (494 mg, 7.16 mmol) was added, and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 2N hydrochloric acid.
  • a saturated saline solution was added to the organic layer, and the mixture was adjusted to pH 1.5 with 1N hydrochloric acid, followed by liquid separation. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to about 2 OmL.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried under reduced pressure, and then dried with ethyl 5- (3,4-dimethoxyphenylcarbamoyl) 1,1,1-triazole-4-carboxylate at a time. (888 mg, 77%).

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Description

明 細 書
1 , 2 , 3—トリァゾール化合物の製造法 [発 明 の 背 景]
発明の分野
本発明は、 医薬の原料または中間体として有用な 1， 2， 3—トリァゾ一ル化 合物の新規な製造法に関する。
背景技術
1 , 2 , 3—トリアゾール化合物は医薬の原料または中間体として有用である。 例えば、 この化合物は、 W O 9 9 / 1 6 7 7 0に記載の抗アレルギー剤として有 用な三環性トリァゾロベンゾァゼピン誘導体の製造中間体として利用可能である。 その一般的な製造方法として、 アセチレン化合物またはォレフィン化合物とアジ ド化合物とを作用させ、 付加環化反応により 1 , 2， 3—トリァゾ一ル環を構築 する方法が知られている（H.Wamhoff ；" Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, New York( 1984) , Vol 5， p705 )o
アセチレン化合物とアジド化合物との付加環化反応は、 両化合物について置換 基が広範囲に許容されるものであるため、 汎用性が高い。
一方、 ォレフィン化合物とアジド化合物との付加環化反応は、 ハロゲン、 水酸 基などの脱離基を有する特殊なォレフィン化合物を用い、 脱離反応により芳香化 させるものである (H.Wamhoff ； "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" , Per gamon Press, New York( 1984) , Vol 5, p712)。 この付加環化反応を用いるには、 特殊なォレフィン化合物への変換を必要とするため、 製造工程が長くなり、 また、 芳香化する際の脱離反応には高温、 高圧等の条件を用いる必要もある点で不利と なることがある。
また、 Heterocycles, vol.51, p481 ( 1999) および J.Med. Chem.，vol .26， p714 ( 1983)には、 脱離基を有さないォレフィン化合物にアジド化合物を作用させる方 法が開示されているが、 低収率であることから、 効率的な方法とはいえない。
W 0 9 9 / 1 6 7 7 0号には、 ォレフィン化合物からアセチレン化合物への一 般的な変換法が開示されている。 しかし、 本変換方法は製造工程が長くなり、 経 済的に不利である。
したがって、 脱離基を有さないォレフィン化合物から 1 , 2 , 3 —トリァゾ一 ル化合物を、 効率的かつ安価に製造する方法が依然として求められていた。
[発 明 の 概 要]
本発明者らは、 今般、 触媒量の遷移金属化合物存在下、 脱離基を有さない一定 のォレフィン化合物と、 一定の置換基を有するアジド化合物とを直接反応させる ことにより、 1 , 2 , 3 _トリァゾ一ル化合物を効率よく製造できることを見い 出した。 さらに、 本反応を酸化剤存在下または酸素雰囲気下で行うことにより、 収率が向上することを見い出した。 本発明は、 これら知見に基づくものである。 したがって、 本発明は、 1， 2， 3 —トリァゾール化合物の効率的かつ安価な 製造法の提供をその目的としている。
すなわち、 本発明による方法は、 下記一般式 （ I ) で表される 1， 2， 3 —ト リアゾール化合物の製造法であって ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1は置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいアミノ 基、 置換基を有してもよいアルキル基または置換基を有してもよいアルコキシ基 を表し、 R 2はカルボン酸の保護基を表し、 R3はアルカリ金属、 水素原子、 置換 基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有し てもよいアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよぃァリ一ルスルホニル基ま たはトリアルキルシリル基を表す。 ） 一般式 （II) ：
Figure imgf000005_0001
(II)
(式中 R R2は前記と同じ意味を示す。 ）で表される化合物と、 一般式 （III) ：
R3—— N3
(III)
(式中 R3は前記と同じ意味を示す。 ） で表されるアジド化合物とを遷移金属化 合物存在下で反応させることを含んでなるものである。
[発明の具体的説明]
本明細書において、 特に断らない限り、 基または基の一部としての 「アルキ ル」 および 「アルコキシ」 という語は、 基が直鎖状、 分枝鎖状、 または環状の炭 素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜 4、 のアルキルおよびアルコキシを意味する c 本明細書において、 ァリール基とはフエニル基またはナフチル基を意味する。 R'の表わすァリール基の 1または 1以上の置換基としては、 以下の （a) ~ (n) が挙げられる ：
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
( c ) 保護されていてもよい水酸基、
(d) ホルミル基、
(e) 2アルキル基、
(f ) C2-12アルケニル基、
(g) 2アルコキシ基、 (h) 基一 C = N— OR4 (ここで、 R4は、 水素原子、 d- 6アルキル基、 フエ 二ル^— 4アルキル基、 またはフエ二ル基を表す） 、
( i) 基- (CH2) m-OR5 (ここで、 mは 1〜4の整数を表わし、 R5は水素 原子、 Ci- 6アルキル基、 またはフエニル C i- 4アルキル基 （このフエニルアルキ ル基のベンゼン環上の一以上の水素原子は、 C卜4アルキル基で置換されてもよ い） を表わす） 、
( j ) 基— （CH2) k— COR6 (ここで、 kは 0~4の整数を表わし、 R6は、 水素原子、 または d-4アルキル基を表す） 、
(k) 基— （CH2) j-COOR7 (ここで、 jは 0〜4の整数を表わし、 R7は、 水素原子、 C , - 6アルキル基を表す） 、
( 1) 基— （CH2) p-NR8R9 (ここで、 pは 1~4の整数を表わし、 R8お よび R9は同一または異なっていてもよく、 （ 1) 水素原子、 （2) d 6アルキ ル基 （このアルキル基は、 アミノ基 （このアミノ基は d- 4アルキル基で置換さ れていてもよい） で置換されていてもよい） 、 （3) フエ二ル0卜 4アルキル基、
(4) 基— C0R14 (ここで、 R14は、 水素原子、 Ci- 4アルキル （このアルキ ル基はカルボキシル基で置換されていてもよい） を表す） 、 または （ 5) 基— S02R15 (ここで、 R15は、 d- 4アルキル基、 またはフエニル基 （このフエ二 ル基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） を表す） を表す） 、
(m) 基— （CH2)
Figure imgf000006_0001
(ここで、 qは 0〜 4の整数を表わし、 R1Qおよび R11は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 飽和または不飽和 の 5〜7員複素環 （この複素環はピリジン、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チア ゾール、 ピリミジン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピロリジン、 ビぺリジン、 テトラヒドロフランおよびォキサゾリンからなる群から選択される環である） 、 または d- 6アルキル基 （このアルキル基は、 飽和または不飽和の 5〜7員複素 環 （この複素環は、 ピリジン、 イミダゾール、 ォキサゾ一ル、 チアゾール、 ピリ ミジン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピロリジン、 ビぺリジン、 テトラヒド 口フランおよびォキサゾリンからなる群から選択される環である） で置換されて いてもよい） を表すか、 または R1Qと R11とは、 それが結合している窒素原子と 一緒になつて形成する飽和または不飽和の 5〜7員複素環 （この複素環は、 ピリ ジン、 イミダゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 ピリミジン、 フラン、 チオフ ェン、 ビロール、 ピロリジン、 ビぺリジン、 テトラヒドロフラン、 ォキサゾリン、 ピぺラジン、 モルホリン、 スクシンイミ ド、 インドール、 イソインドール、 フタ ルイミ ド、 ベンゾチアゾ一ルおよび 1 , 1ージォキソ—ベンゾチアゾールからな る群から選択される環であり、 また Cい 4アルキル基で置換されていてもよい） を表す） 、 および
(n)基一 NR12R13 (ここで、 R12および R13は同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 または基— COR16 (ここで、 R16は、 水素原子、 6アルキ ル基、 またはフエニル基 （このフエニル基は、 Ci- 4アルキル基、 または Ci-6ァ ルコキシ基 （このアルコキシ基はフエニル基で置換されていてもよい） で置換さ れていてもよい） を表す） 。
また、 R1の表わすァミノ基の 1または 1以上の置換基としては、 アルキル基 、 ァリール基、 ァシル基 （好ましくは、 アルキルカルボニル基） 、 および置換基 を有してもよいスルホニル基 （この置換基としてはフエニル基で置換されていて もよいアルキル基が挙げられる） が挙げられる。
R1の表わすアルキル基の 1または 1以上の置換基としては、 直鎖状アルキル 基 （例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル 基、 n—へキシル基） 、 分岐鎖状アルキル基 （例えば、 イソプロピル基、 イソブ チル基、 t e rt—ブチル基、 3—ペンチル基） 、 および環状 C3- 7アルキル基 (例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシ ル基） が挙げられる。
R1の表わすアルコキシ基の 1または 1以上の置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 C3- 7シクロアルキル基、 フ Xニル基、 C! -4アルコキシ基、 フエノキシ基、 アミノ基 （このアミノ基は、 C 4アルキル基で置換されていて もよい） が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、 R1は、 フエニル、 3—メ トキシフヱニル、 4—メ トキシフエ二ル、 3， 4—ジメ トキシフエ二ル、 6—アミノー 3, 4—ジ メ トキシフエ二ル、 3, 4—ジメ トキシ一フエニルァミノ、 エトキシル、 メ トキ シル基であり、 より好ましくは、 3, 4—ジメ トキシフエ二ル、 3， 4—ジメ ト キシ一フエニルァミノ、 メ トキシル基である。
本発明において、 R 2の表わすカルボン酸の保護基の好ましい例としては、 メ チル、 ェチル、 t e r t—ブチル、 ベンジル、 4—メ トキシベンジル、 ジフエ二 ルメチル、 4—ニトロベンジル、 t e r t —ブチルジメチルシリル、 トリフエ二 ルシリル、 2—フエニルスルホニルェチル、 2—メ トキシカルボニルェチル、 2 —シァノエチル、 2—トリメチルシリルェチル基が挙げられ、 より好ましくは、 メチル、 ェチル、 t e r t—プチル、 ベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 ジフエ ニルメチル、 4—ニトロベンジル、 t e r t —ブチルジメチルシリル、 トリフエ ニルシリル、 2—フエニルスルホニルェチル、 2—メ トキシカルボニルェチル、 2—シァノエチル、 2—トリメチルシリルェチル基であり、 特に好ましくは、 ェ チル基である。
本発明において、 R 3が表すアルキル基、 アルキルスルホニル基、 およびァリ —ルスルホニル基の置換基としては、 フエニル基 （このフエ二ル基はニトロ基ま たはアルコキシ基により置換されていてもよい） が挙げられる。
R 3の好ましい例としては、 メチル、 ェチル、 ベンジル、 p—二トロベンジル、 P—メ トキシベンジル、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 ベンジルスルホ ニル、 p—ニトロべンジルスルホニル、 p—メ トキシベンジルスルホニル、 フエ ニル、 p—メ トキシフエ二ル、 p—ニトロフエニル、 ナフチル基、 トリメチルシ リル、 トリェチルシリル、 t e r t —ブチルジメチルシリル、 トリフエ二ルシリ ル、 t e r t—プチルジフエニルシリル、 アルカリ金属、 水素原子が挙げられ、 より好ましくは、 ナトリウム、 カリウム、 水素原子、 トリメチルシリル、 トリエ チルシリル、 t —ブチルジメチルシリル、 p—メ トキシベンジル、 トルエンスル ホニルであり、 特に好ましくはナトリウム、 水素原子である。
反応条件
本発明において、 化合物の割合は特に限定されず適宜決定されてもよいが、 一 般式 （I I ) の化合物に対して、 一般式 （I I I ) のアジド化合物を 0 . 5〜2 0モ ル当量使用することが好ましく、 より好ましくは 1〜3モル当量使用する。 反応 は、 適当な溶媒中、 室温あるいは加熱することによって行われる。 反応に使用さ れる溶媒としては、 反応の進行を妨げないものであれば特に限定されず、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ブ夕ノールなどのアルキルアルコ ール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジフエニルエーテルなどのアルキルェ —テル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 1, 2, 2—テトラクロロェタンな どのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水 素類、 アセトン、 2—ブ夕ノン等のケトン類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒あるいは水 などを単独もしくは混合して使用できる。 反応温度は、 _20°C〜溶媒の沸点が 好ましく、 より好ましくは 0°C〜溶媒の沸点である。 反応時間は 10分〜 48時 間が好ましく、 より好ましくは 2時間〜 15時間である。
遷移金属化合物
本発明による反応に用いられる遷移金属化合物は、 好ましくは、 塩化銅 （I)、 臭化銅 （I)、 ヨウ化銅 （I) 、 臭化鉄（111)、 塩化鉄（111)、 ヨウ化鉄（III)で あり、 より好ましくは塩化銅 （I)、 塩化鉄 （III) である。 また、 それそれの 水和物も使用することができる。
酸化剤
本発明による方法は、 酸化剤存在下で実施することで、 より良好な収率で一般 式 （I) の化合物を与えることから、 その利用が好ましい。 酸化剤としては例え ば、 塩素酸塩、 亜塩素酸塩、 臭素酸塩、 ヨウ素酸塩等のハロゲンォキシ酸塩、 過 硫酸塩、 過酸化水素、 過酢酸や 4一クロ口過安息香酸等の有機過酸、 二酸化マン ガンやクロム酸等の金属酸化物が好ましく、 より好ましくは、 塩素酸ナトリウム、 臭素酸ナトリウムが挙げられる。 酸化剤の使用量は、 一般式 （II) の化合物に対 して 0. 1〜5モル当量が好ましく、 より好ましくは 0. 4〜1. 5当量を使用 する。 また、 酸素を使用することによってもより良好な収率で一般式 （I) の化 合物を得ることができ、 その場合には、 反応が完結するまで酸素雰囲気下あるい は反応液中に酸素の通気を行うのが好ましい。
本発明の製造方法によって得られた化合物は、 必要に応じた反応停止処理を実 施した後、 再結晶、 クロマトグラフィー、 蒸留等の通常の精製法により容易に精 製することができる。 [実 施 例]
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 これらは本発明を限定する ものではない。
実施例 1 ェチル 5— (3, 4—ジメ トキシベンゾィル） ー 1旦- 1 , 2, 3 —トリァゾール一 4—カルボキシレート
アジ化ナトリウム （ 74mg, 1. 1 mmo 1 )の N, N—ジメチルホルムァ ミ ド溶液 （ 1. OmL) に塩化銅 （ I) (7. 5 mg, 0. 075mmo 1) を 室温にて加えた。 この混合液に、 ェチル 4— (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） —4—ォキソ一 2—ブテネート （200mg， 0. 76 mmo 1) の N， N—ジ メチルホルムアミ ド溶液 （ 1. 5mL) を 5 °Cにて添加し、 反応液の温度を室温 まで昇温した後、 8時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で抽出した。 水層を 2N塩酸で pH l . 8に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶 媒を留去した。 得られた油状物質を減圧下乾燥し、 ェチル 5— (3, 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 1旦一 1， 2， 3—トリァゾール— 4—カルボキシレート ( 149mg, 6 5%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) : 6 1. 70 (3H, t) , 3. 90 (3 H, s) 5 3. 93 (3 H, s) ， 4. 28 ( 2 H, q) ， 6. 84 ( 1 H， d) , 7. 3 9 ( 1 Η, d d) , 7. 60 ( 1 Η, d) .
13C-NMR (CD C 13) : 5 1 3. 9， 56. 1， 5 6. 2， 62. 2， 1 09. 9, 1 10. 8， 126. 3, 12 9. 3 , 149. 1， 1 54. 3， 1 60. 1, 1 85. 8.
実施例 2 ェチル 5— (3, 4—ジメ トキシベンゾィル） — 1旦— 1 , 2, 3 —トリァゾ一ルー 4 _カルボキシレート
アジ化ナトリウム （ 1. 84 g, 28. 3mmo l) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド溶液 （4 OmL) に塩化銅 （I) ( 190mg, 1. 9 1mmo l) を 室温にて加え、 酸素雰囲気に置換した。 この混合液に、 ェチル 4— (3, 4- ジメ トキシフエ二ル） 一 4一ォキソ一 2—ブテノエ一ト （2. 50 g, 9. 46 mmo 1) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 1 OmL) を 5°Cにて 30分 間かけて添加した。 反応液の温度を室温まで昇温し、 3時間撹拌した。 その後、 5°Cまで反応温度を下げ、 ェチル 4— (3， 4ージメ トキシフエ二ル） —4— ォキソ一 2—ブテノエ一ト （2. 50 g, 9. 46mmo l) の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 （ 1 OmL) を添加し、 室温に昇温した後 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水 （75mL) に注ぎ、 亜硝酸ナトリウム （ 636 mg， 9. 22mmo 1) を加え、 6^[硫酸にて 111. 8に調節し、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層に 5wt %食塩水を加え、 1 N塩酸で pH l . 5に調製した後、 分液操作を行った。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣にトルエンを加え、 減圧下留去した。 得られた結晶をトルエン洗浄後、 減圧下乾燥し、 ェチル 5— (3， 4—ジメ トキシペンゾィル） — 1旦一 1， 2 , 3—トリァゾ一ル— 4—カルボキシレート （4. 7 1 , 8 1%) を得た。
実施例 3 ェチル 5— (3， 4—ジメトキシベンゾィル） — 1旦— 1 , 2, 3 一トリァゾ一ルー 4—カルボキシレート
アジ化ナトリウム （ 1. 84 g， 28. 3mmo 1) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド溶液 （37. 5 mL) に塩化鉄 （III) ( 309 mg, 1. 9 Ommo 1) を室温にて加えた。 次いで、 酸素雰囲気下、 ェチル 4_ (3， 4ージメ ト キシフエニル） 一 4—ォキソ一 2—ブテノエート （2. 50 g, 9. 46 mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （25mL) を 5°Cで加え、 室温に昇 温した後、 3時間撹拌した。 その後、 反応液にェチル 4— (3, 4—ジメ トキ シフエ二ル） 一 4—ォキソ一 2—ブテノエート （2. 5 0 g, 9. 46 mmo 1) を室温にて加え、 さらに 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 亜硝酸ナトリウム （ 636mg， 9. 22 mmo 1) を加え、 1 N塩酸にて pH 2に調整した。 酢酸ェチルで抽出した後、 5wt %食塩水を加え、 1 N—塩酸で PH 2. 0に調製し、 分液操作を行った。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にトルエンを加え、 減圧下トルエンを留去し た。 得られた結晶を濾取し、 トルエンで洗浄後、 減圧下乾燥し、 ェチル 5— (3, 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 1旦ー 1 , 2, 3—トリァゾ一ル—4—力 ルポキシレート （5. 0 8 g, 88%) を得た。
実施例 4 ェチル 4一 （3, 4—ジメトキシベンゾィル） — 1 H— 1 , 2， 3 一トリアゾ一ルー 5—カルボキシレート
N, N—ジメチルホルムアミ ド （36mL) にアジ化ナトリウム （4. 87 g、 75mmo 1) と塩素酸ナトリウム （2. 90 g、 27mmo 1) と 37 %塩化 第二鉄水溶液 （1. 49g、 3mmo 1) を加えて 40 °Cに加熱した混合溶液に、 あらかじめ N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 36 mL) にェチル 4— ( 3， 4 ージメ トキシフエ二ル） 一 4—ォキソ一 2—ブテノエート （ 18 g、 68 mmo 1) を加え 50°Cで溶解した混合溶液を滴下した。 滴下後 40°Cで 1時間反応さ せた後、 更に 65 °Cで 1時間反応させた。 反応終了後、 5°Cに冷却し、 ァセトニ トリル （7mL) と亜硝酸ナトリウム （ 1. 18 g、 17 mmo 1) を水 （ 25 ml) に溶解させた水溶液を順次滴下し、 3M—硫酸水溶液で pHl. 5に調整 した。 5°Cで 1時間攪拌した後、 酢酸ェチル （198ml) を加えて分液した。 有機層を 5%食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ液を減 圧下濃縮すると結晶が析出し、 この濃縮残渣にトルエン （90mL) を加えて 5 °Cで 12時間結晶を熟成させた。 結晶をろ取した後、 トルエンで洗浄し、 減圧下 乾燥することで淡黄色粉末 17. 15 gが得られた （収率 82. 5%) 。
実施例 5 ェチル 1旦ー1, 2， 3—トリァゾール— 4， 5—ジカルボキシレ ート
アジ化ナトリウム （2. 83 g, 43. 5 mmo 1) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド溶液 （ 52. 5 mL) に塩化銅 （I) (288mg， 2. 91mmo 1) を室温にて加えた。 酸素雰囲気下、 フマル酸ジェチル （2. 50 g, 14. 51111110 1) の]^, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 5. OmL) を 5°Cにて加 え、 室温に昇温し、 12時間撹拌した。 その後、 反応液を 5°Cまで冷却し、 フマ ル酸ジェチル （2. 50 g, 14. 5 mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5. OmL) を加え、 反応液を室温に昇温し、 12時間撹拌した。 反応 終了後、 反応液を氷水 （75mL) に注ぎ、 亜硝酸ナトリウム （1. 00 g， 1 4. 5mmo l) を加え、 2N塩酸にて pHl. 8に調節した。 酢酸ェチルで抽 出した後、 有機層に飽和食塩水を加え、 1 塩酸で 111. 0に調整した後、 分 液操作を行った。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた油状物質を減圧下乾燥し、 ェチル 1H—1， 2， 3—トリア ゾールー 4, 5—ジカルボキシレート （5. 96 g, 96%) を得た。
Ή-NMR (CD C 13) : 61. 39 (6H, t ) , 4. 44 (4 H, q) . 実施例 6 ェチル 5_ (3, 4—ジメ トキシ—フエ二ルカルバモイル） 一 1旦 — 1 , 2， 3—トリァゾ一ル一 4—カルボキシレート
アジ化ナトリウム （ 69 Omg, 10. 6 mmo 1 ) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド溶液 （ 5 OmL) に塩化銅 （ I ) (35 mg, 0. 35 mmo 1 ) を室 温にて加え、 酸素雰囲気に置換した。 5 °Cに混合溶液を冷却した後、 ェチル 4 一 （3, 4—ジメ トキシーア二リ ド） 一4—ォキソ一2—ブテノエート （ 1. 0 0 g, 3. 58mmo l) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （3 OmL) を 30分間かけて添加した。 反応液を室温まで昇温し、 2日間撹拌した。 反応終了 後、 反応液を氷水に注ぎ、 亜硝酸ナトリウム （494 mg， 7. 16mmo 1) を加え、 2N塩酸にて pH l. 5に調節した。 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層 に飽和食塩水を加え、 1 N塩酸で pH l. 5に調整した後、 分液操作を行った。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 溶媒を約 2 OmLにまで減圧下留 去した。 析出した固体を濾取し、 酢酸ェチルにて洗浄後、 減圧下乾燥させた後、 ェチル 5— (3, 4—ジメ トキシーフエ二ルカルバモイル） 一 1旦一 1， 2, 3—トリァゾールー 4一カルボキシレート （888mg, 77%) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) : 61. 24 ( 3 H, t ) ， 3. 74 (6 H, s) ， 4. 32 (2H， q) , 6. 94 ( 1 H, d) ， 7. 20 ( 1 H, dd) ， 7. 38 ( 1 H， d) ， 10. 70 ( 1 H， br-s) .
参考例 ェチル 5— (3, 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 1旦一 1， 2， 3— トリアゾール一4—カルボキシレート
アジ化ナトリウム （40mg, 0. 62mmo l) の N， N—ジメチルホルム アミ ド溶液 （5. OmL) にェチル 4— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 4 一ォキソ一 2—ブテノエ一ト （ 104mg, 0. 39 mmo 1) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド溶液 （3. OmL) を 5 °Cにて添加し、 温度を室温まで昇温し、 6時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に氷水 （ 1 OmL) を加え、 酢酸ェチルで 洗浄した後、 水層を 2N塩酸で pH l . 5に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶剤を留去した。 得られた油状 物質を減圧下乾燥し、 ェチル 5— (3， 4ージメ トキシベンゾィル） — 1旦— 1， 2, 3—トリアゾールー 4—カルボキレート （63 g, 収率 52%) を得 た。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I ) で表される 1， 2, 3—トリァゾール化合物の製造法で あって ：
Figure imgf000015_0001
(I)
(式中、 R1は置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよいアミノ 基、 置換基を有してもよいアルキル基または置換基を有してもよいアルコキシ基 を表し、 R2はカルボン酸の保護基を表し、 R3はアルカリ金属、 水素原子、 置換 基を有してもよいアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有し てもよいアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよぃァリ一ルスルホニル基ま たはトリアルキルシリル基を表す。 ）
一般式 (II) ：
Figure imgf000015_0002
(II)
(式中、 R1, R2は前記と同じ意味を示す。 ）で表される化合物と、 一般式（III)
R3—— N3
(III) (式中、 R3は前記と同じ意味を示す。 ） で表されるアジド化合物とを遷移金属 化合物存在下で反応させることを含んでなる、 方法。
2. 遷移金属化合物が塩化銅 （I) または塩化鉄 （III) である、 請求項 1 に記載の製造法。
3. 酸化剤存在下または酸素雰囲気下にて反応を行う請求項 1または 2に記 載の製造法。
4. 酸化剤が塩素酸ナトリウムまたは臭素酸ナトリウムである、 請求項 3に 記載の製造法。
5. が 3, 4—ジメ トキシフエ二ル基、 3， 4—ジメ トキシ一フエニル アミノ基、 メ トキシル基， R2がェチル基、 R3がナトリウム、 水素原子である、 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の製造法。
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