JPH01246277A - ジヒドロベンゾフラン誘導体 - Google Patents

ジヒドロベンゾフラン誘導体

Info

Publication number
JPH01246277A
JPH01246277A JP63072816A JP7281688A JPH01246277A JP H01246277 A JPH01246277 A JP H01246277A JP 63072816 A JP63072816 A JP 63072816A JP 7281688 A JP7281688 A JP 7281688A JP H01246277 A JPH01246277 A JP H01246277A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydroxymethyl
dichloro
compound
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63072816A
Other languages
English (en)
Inventor
Norio Takamura
高村　則夫
Kuniyuki Oda
小田　邦幸
Shinichi Kotado
古田土　真一
Isao Yamaguchi
勲 山口
Yoshiaki Akimoto
秋本　芳明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP63072816A priority Critical patent/JPH01246277A/ja
Publication of JPH01246277A publication Critical patent/JPH01246277A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は利尿作用及び尿酸排泄作用を有する新規ジヒド
ロベンゾフラン誘導体に関する。
（従来技術） 利尿剤は主として腎尿細管に作用し、水分や電解質の再
吸収を抑制し、それらの排泄を促進させる薬剤である。
このような利尿剤としてはクロロサイアザイド、ヒドロ
クロロサイアザイドの如きサイアザイド系利尿剤、フロ
セミド、エタクリン酸の如きループ利尿剤等が知られて
いる。しかしながら、従来用いられてきた利尿剤は一般
に高尿酸血症を合併しやすく、この過剰な尿酸が体内の
組織中に沈着することによって間質性腎炎や痛風等の疾
患を招来することが少なくなかった。そのため水分や電
解質の排泄を促進すると共に、尿酸の排泄をも促進する
利尿剤の開発が望まれていた。
（発明の構成及び効果） 本発明は下記−数式（１）で示されるジヒドロベンゾフ
ラン誘導体及びその塩に関する。
υ （但し、環Ａは置換基を有していてもよい５又は６置台
窒素複素単環式基、Ｘはハロゲン原子、Ｒはヒドロキシ
メチル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基を表す。） 本発明のジヒドロベンゾフラン誘導体及びその塩はいず
れも新規化合物であるとともに、優れた利尿作用及び尿
酸排泄促進作用を有する。例えば、−夜絶食させたラッ
トに生理食塩水を経口投与し、その１時間後に検体のカ
ルボキシメチルセルロース懸濁液を経口投与（投与量；
　１００　ｍｇ／ｋｇ）して尿量及び尿酸排泄量を調べ
たところ、本発明の化合物である６、７−ジクロロ−２
，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−５−（１−メ
トキシメチル−５−ピラゾリルカルボニル）ベンゾフラ
ン、６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（１−
メチル−５−ピラゾリルカルボニル）−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸等を投与した群は検体非投与群に比べて約
４倍の尿量増加を示し、また６、７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロ−５−（４−ピリジルカルボニル）−２−ベ
ンゾフランカルボン酸等を投与した群は検体非投与群に
比べて２倍以上の尿酸排泄量増加を示した。
本発明の有効成分であるジヒドロベンゾフラン誘導体（
Ｉ）の具体例としては、−数式（１）において、環Ａが
置換基を有していてもよいピラゾリル基、イミダゾリル
基、ピリジル基、チアゾリル基の如き５又は６置台窒素
複素単環式基であり；Ｘが塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子の如きハロゲン原子であり；Ｒがヒドロキシメチル
基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基で
ある化合物があげられる。
ここで、含窒素複素単環式基に置換しうる置換基として
は、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基
の如きアリール基、低級アルコキシ基置換低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基置換低級アルキル
基等があげられる。
これらの化合物のうち、好ましい化合物としては、−数
式（１）において、環Ａがハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基及び低級アル
コキシ−低級アルコキシ基置換低級アルキル基からなる
群から選ばれる基で置換されていてもよいピラゾリル基
、イミダゾリル基、ピリジル基又はチアゾリル基である
化合物があげられる。
より好ましい化合物としては、−数式（１）において環
Ａが１−低級アルキルー５−ピラゾリル基、１−（低級
アルコキシ−低級アルキル）−５−ビラゾリル基又はｌ
−低級アルキルー２−イミダゾリル基、２−ハロゲノ−
５−チアゾリル基又は４−ピリジル基の化合物であり、
このうち更に好ましい化合物としてはＸが塩素原子であ
り、Ｒがヒドロキシメチル基又はカルボキシル基である
化合物があげられる。
また、本発明の上記具体例において、他の好ましい化合
物群は、低級アルキル基及び低級アルコキシ基が炭素数
１〜６、とりわけ炭素数１〜４のアルキル基及びアルコ
キシ基の化合物である。
なお、本発明の化合物（Ｉ）は分子内に不斉炭素原子１
個を有するため２種の光学異性体が存在するが、本発明
はこれら２種の光学異性体及びその混合物のいずれをも
包含するものである。
本発明によれば、ジヒドロベンゾフラン誘導体（Ｉ）は
、 （Ａ）−数式 （但し、Ｒ１は保護されていてもよいヒドロキシメチル
基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を
表し、環Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。） で示されるアルコール化合物を酸化して一数式（但し、
Ｒ’、環Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物を製し、該化合物（ＩＩＩ）において、基Ｒ
１が保護されたヒドロキシメチル基である場合には、更
に保護基を除去して製造することができる。
また、目的化合物（１）のうち、−数式（但し、環Ａ及
びＸは前記と同一意味を有する。）で示されるアルコー
ル化合物は、 ＣＢ）−数式 （但し、環Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。）で示
されるフェノール化合物をエポキシ化した後、閉環反応
に付すことによって製することもできる。
更に、目的化合物（Ｉ）のうち、−数式（但し、環Ａ及
びＸは前記と同一意味を有する。）で示されるカルボン
酸化合物は、 （Ｃ）ジヒドロベンゾフラン化合物（１−Ａ）を酸化す
ることによって製することもできる。
更にまた、目的化合物（Ｉ）のうち、−数式（但し、Ｒ
２は低級アルキル基を表し、環Ａ及びＸは前記と同一意
味を有する。） で示されるカルボン酸エステル化合物は、ＣＤ）カルボ
ン酸化合物（Ｉ−Ｂ）をエステル化することにより製す
ることもできる。
以下、上記反応を詳細に説明する。
〔Ａ法及びＣ法〕　　アルコール化合Ｔｈ　（ｎ）又は
（１−Ａ）の酸化はの酸化反応は該化合物を酸化剤で処
理することにより実施することができる。
酸化剤としては、例えばクロム酸及び硫酸からなるジョ
ーンズ試薬、二酸化マンガン、無水クロム酸、過マンガ
ン酸カリウム、重クロム酸ピリジニウム塩等の如き金属
酸化剤を好適に用いることができ、Ａ法では更に、無水
酢酸−ジメチルスルホキシド、クロラニル、２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアツベンゾキノン、四酸化二窒素
等を、またＣ法ではパラジウム触媒存在下の酸素等も用
いることができる。本反応は適当な溶媒（メチレンクロ
リド、クロロホルム、ジメチルスルホキシド等）中冷却
〜加熱下に実施することができる。
Ａ法の反応で用いるアルコール化合物（ＩＩ）において
、１１７１が保護されたヒドロキシメチル基である場合
、保護基としては例えば、Ｌ−ブチルジメチルシリル基
、トリメチルシリル基の如き低級アルキルシリル基１、
メトキシメチル基、エトキシメチル基の如き低級アルコ
キシ置換低級アルキル基、ベンジル基の如きフェニル低
級アルキル基、テトラヒドロピラニル基等をいずれも適
宜用いることができる。
なお、Ａ法の酸化反応において原料化合物（■）として
Ｒ１がヒドロキシメチル基である化合物を用い、酸化剤
としてジョーンズ試薬を使用すれば、−挙に一般式（Ｉ
Ｉ［）においてＲ１がカルボキシル基である化合物とす
ることができる。
Ａ法の酸化反応により得られる化合物（Ｉ［［）におい
て、Ｒ１が保護されたヒドロキシメチル基である場合、
当該保護基の除去は、保護基の種類に応じ酸処理、塩基
処理、加水分解、還元等の常法により実施することがで
きる。
〔Ｂ法〕　フェノール化合物（ＩＶ）のエポキシ化は該
化合物を酸化剤で処理することにより実施することがで
き、これに続く閉環反応は酸化生成物を加熱することに
よって実施することができる。
本エポキシ化反応において、酸化剤としては、例えばメ
タクロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等を適宜使用
することができ、本反応は適当な溶媒（メチレンクロリ
ド、クロロホルム、酢酸等）中塗却下〜加熱下に実施す
ることができる。かくして得られるフェノール化合物（
ＩＶ）の了りル基部分が２，３−エポキシプロピル基に
変換された酸化物の閉環反応は溶媒（例えば、トルエン
、キシレン等）中又は無溶媒で加熱下に実施することが
できる。
〔Ｄ法〕　ベンゾフランカルボン酸化合物（ｒ−Ｂ）の
エステル化は、例えばジアゾ低級アルカン、低級アルカ
ノール又はハロゲン化低級アルキルを用い、脱酸剤（例
えば、水酸化アルカリ金属等）の存在下又は非存在下で
実施することができる。
本反応は溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミド等）中塗却下〜加熱下に好適に進行する
。
上記の如くして得られるジヒドロベンゾフラン誘導体（
Ｉ）は酸又はアルカリで処理する等の常法によりその塩
とすることができる。
本発明のジヒドロベンゾフラン誘導体（１）及びその塩
は優れた利尿作用及び尿酸排泄促進作用を併せもつとい
う特徴を有するため、うっ血性心不全、種々の浮腫（例
えば、肝臓性、腎炎性、心臓性、妊娠性、リンパ性又は
薬物性浮腫等）、肺水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性腎
炎、痛風或いは高尿酸血症等の疾患の治療・予防に使用
することができる。
本発明のジヒドロベンゾフラン誘導体（Ｉ）は遊離型或
いはその塩の形のいずれの形でも医薬として使用するこ
とができ、化合物（Ｉ）の塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩の如
き鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩の如き有機
酸塩等を好適にあげることができる。
本発明の化合物は、経口的にも非経口的にも投与するこ
とができる。経口的に投与する場合には、そのまま又は
経口投与に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等の
医薬担体と共に医薬製剤として使用することができる。
このような医薬製剤は錠剤、カプセル剤、顆粒剤の如き
固型剤であってもよく、また溶液、懸濁液、乳液等の如
き液剤であってもよい。一方、非経口投与で用いる場合
、例えば注射剤等として使用することができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、投与
方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によって
も異なるが、通常１日当たり０．１〜３００■／ｋｇ、
とりわけ０．３〜１００■／　ｋｇであるが好ましい。
本発明の原料化合物（ＩＩ）は、例えば−数式（但し、
Ｘ及びＲ１は前記と同一意味を有する。）（但し、Ｙは
水素原子又はハロゲン原子を表し、環Ａは前記と同一意
味を有する。） で示される含窒素複素単環式化合物とを反応させ、環Ａ
がハロゲン原子で置換された５又は６責合窒素複素単環
式基である場合は、所望により更に接触還元によって脱
ハロゲン化することにより製することができる。
また、本発明の原料化合物（ＩＶ）は、例えば−般弐 υ （但し、環Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。）で示
される化合物とハロゲン化アリルとを反応させた後、加
熱することにより製することができる。
実施例１ （１）　　（１−メトキシメチル−５−ピラゾリル）〔
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）ベンゾフラン−５−イ
ル〕メタノール８．２ｇ、二酸化マンガン３７．７　ｇ
及びメチレンクロリド１８０ｄの混合物を室温で４．５
日間攪拌した後、反応液をろ過する。メチレンクロリド
で洗浄し、ろ液と洗液とを合わせ、溶媒を留去すること
により６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（１−メ
トキシ。
メチル−５−ピラゾリルカルボニル）ベンゾフラン６．
８７ｇを油状物として得る。
（２）本品６．８１ｇのメタノール６０−溶液に１０％
塩酸１２−を加え、室温で３０分間攪拌する。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐ）１８〜９と
した後、メタノールを留去する。残査を酢酸エチルで抽
出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム−酢酸エチル）で精製することにより６，
７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−５−（１−メトキシメチル−５−ピラゾリルカルボ
ニル）ベンゾフラン４゜４５ｇを得る。
ｍ、ｐ、８９〜９１℃ Ｍａｓｓ軸／ｅ）　　：　３５６　　（Ｍ”）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１ｉ）δ；　３．４１（ｓ、　３Ｈ）、　３．２
−３．５（ｍ＋　２Ｈ）。
３．９５（ｍ、　２Ｈ）、　５．１７（ｍ、　１８）、
　５．８８（ｓ、　２Ｈ）、　６．５３（ｄ、　１）１
．　Ｊ＝２１（ｚ）、　７．２０（ｓ、　１）１）、　
７．５６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例２〜１４ （１）対応する（ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メ
タノール化合物を実施例１−（１）と同様に処理するこ
とにより下記第１表記載の化合物を得る。
第１表 （但し、ｚ’＝ｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。）
（２）第１表記載の化合物を実施例１−（２）と同様に
処理することにより下記第２表記載の化合物を得る。
第２表 注）実施例２の目的物のＮＭＲ（ＣＤＣＩ　：Ｉ）δ：
１．４９（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ）、　３．２７（
ｍ、　２１１Ｌ　３．９０（ｍ、　２Ｂ）、　４．６６
（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ）、　５．０９（ｍ、　Ｌ
Ｈ）。
６．４３（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝２１（ｚ）、　　７．１
７（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．４６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２
Ｈｚ） 実施例９の目的物のＮＭＲ（ＣＤＣＩ　りδ；３．２９
（ｍ、　２Ｈ）、　３．８７（ｍ、　２Ｈ）、　５．１
３（ｍ、　ＬＨ）。
７．４５（ｓ、　ＬＨ）、　７．７４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝３Ｈｚ）、　８．０４（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ） 実施例１１の目的物のＮＭＲ（ＣＤＣｈ＋Ｄ門５ｏ−ｄ
６）δ；３．３３（ｄ−１ｉｋｅ、　２Ｈ）、　３．７
８（ｍ、　２Ｈ）、　５．０４（Ｉｌｌ。
１）１）、　７．３Ｈｓ、　１）１）、　７．８５（ｓ
、　ＩＨ）実施例１５ （１−メチル−５−ピラゾリル）（６，７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン
−５−イル）メタノール１００ｍｇ、二酸化マンガン７
９０ｍｇ及びメチレンクロリド５　ｍｌの混合物を室温
で４日間攪拌する。反応液をろ過し、メチレンクロリド
で洗浄後、ろ液と洗液と合わせ、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸
エチル）で精製することにより６．７−ジクロロ−２，
３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−５−（１−メチ
ルー５−ビラプリルカルボニル）ベンゾフラン２０ｍｇ
を得る。
ｍ、ｐ、１３８〜１３９℃ Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｅ）：　３２６　　（Ｍ”）実
施例１６〜１７ 対応する（ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタノー
ル化合物を実施例１５と同様に処理することにより下記
第３表記載の化合物を得る。
第３表 実施例１８ （１）２．３−ジクロロ−４−（１−メチル−５−ピラ
ゾリルカルボニル）フェノール８．３５　ｇ、臭化アリ
ル５．５９　ｇ及び炭酸カリウム１０．６４　ｇのアセ
トン１８０ｉ懸濁液を３時間還流する。反応液をろ過し
、ろ液より溶媒を留去する。残香をトルエンに溶解し、
活性炭処理後、溶媒を留去することにより、（２，３−
ジクロロ−４−アリルオキシフェニル）（１−メチル−
５−ピラゾリル）メタノン８．３６ｇを得る。
ｍ、ｐ、１１８〜１１９℃ （２）本島８．２０ｇのＮ、Ｎ−ジメチルアニリン８〇
−懸濁液をアルゴン雰囲気下、２００℃で２５時間攪拌
する。冷却後、反応液にエーテルを加え、５％水酸化ナ
トリウム水溶液で抽出する。抽出液をエーテルで洗浄後
、酢酸でｐＨ５〜６に調整し、クロロホルムで抽出し、
抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残香をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、６−
アリル−２゜３−ジクロロ−４−（ニーメチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）フェノール５．１６ｇヲ得る。
ｍ、　　ｐ、１４１〜１４３’Ｃ （３）本島５．１１ｇのメチレンクロリド１４〇−溶液
にメタクロロ過安息香酸４．２４ｇを加え、室温にて３
日間攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香をア
ルゴン気流下３０分間１００℃に加熱した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で
精製することにより６゜７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシメチル−５−（１−メチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）ベンゾフラン３．５１　ｇを得る
。
本島の物理恒数は実施例１５の目的物のそれと一致した
。
実施例１９ ６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ
メチル−５−（１−メトキシメチル−５−ビラプリルカ
ルボニル）ベンゾフラン２．６２　ｇのジメチルホルム
アミド４０ｍ１溶液に重クロム酸ピリジニウム塩１２．
１４　ｇを加え、室温で１７．５時間、５０℃で７時間
、更に室温で１６時間攪拌する。反応液を水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗した後、１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。この抽出液を酢酸
エチルで洗浄後、濃塩酸でｐ）Ｉを約３に調製し、析出
晶をろ取する。該結晶を水及びエーテルで順次洗浄した
後、減圧下に乾燥することにより６．７−ジクロロ−２
，３−ジヒドロ−５−（１−メトキシメチル−５−ピラ
ゾリルカルボニル）−２−ベンゾフランカルボン酸１．
０３ｇを得る。
ｍ、ｐ、１６２〜１６４”Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　：　３７０　（Ｍ”）ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ：＋＋ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　３．３７（ｓ、
　３８）、３．３−３．７（ｍ。
２Ｈ）、　５．３８（ｔ−１ｉｋｅ、　ＬＨ）、　５．
８４（ｓ、　２Ｈ）、　６．５０（ｄ。
１、Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．１８（ｓ、　ＩＨ）、　
７．５４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）実施例２０〜３３ 対応する２−ヒドロキシメチル−ジヒドロベンゾフラン
化合物を実施例１９と同様に処理することにより下記第
４表記載の化合物を得る。
第　　４　　表 注）実施例２０の化合物のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
；１．４８（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．５８（
ｍ、　２Ｈ）、　４．６５（ｑ。
２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．３７（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ、　１０Ｈｚ）。
６．４４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．２０（ｓ
、　１８）、　７．４６（ｄ。
１）１．　Ｊ・２Ｈｚ） 、実施例２１の化合物のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；
１．５５（ｄ、　６１１．　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．５５
（ｍ、　２Ｈ）、　５．２−５．７（ｍ、　２Ｈ）、　
６．３９（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．１６（ｓ
、　ＬＨ）。
７．４８（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例２４の化合物のＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ；１．
１８（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６１（ｑ、２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．６４（ｍ、　２Ｈ）、　５．４５（ｍ、　ＬＨ）、
　５．９２（ｓ、　１８）。
６．４９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．１８（ｓ
、　ＩＨ）、　７．５６（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例２日の化合物のＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；３
．５７（ｍ、　２８）、　５．５４（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝７Ｈｚ、　９Ｈｚ）。
７．４３（ｓ、　ＩＨ）、　７．６２（ｍ、　２Ｈ）、
　８．８２（ｍ、　２Ｈ）実施例３４ ６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ
メチル−５−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル
）ベンゾフラン２．３９ｇのアセトン５〇−溶液に８Ｎ
ジョーンズ試薬７−を１５〜２０℃で５時間を要して徐
々に滴下し、室温で１時間攪拌する。反応液に水冷下イ
ソプロパツール５　ｍｌを滴下した後、ろ過する。ろ液
を濃縮し、残香に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜
１０に調整する。
この混合物を酢酸エチルで洗浄した後、水層を１０％塩
酸でｐＨ２として酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥し、炭素粉末で処理した後、？Ｍ縮する。析出晶
をろ取することにより６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロ−５−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）
−２−ベンゾフランカルボン酸１．１０ｇを得る。
ｍ、ｐ、１９５〜１９７℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３４０　　（Ｍ”）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ；３．６Ｈｍ、　２Ｈ）、　４．２１
（ｓ、　３Ｈ）。
５．５５（ｍ、　ＬＨ）、　６．５９（ｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝２Ｈｚ）、　７．４７（ｓ、　ＩＨ）。
７．５５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例３５ ６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ
メチル−５−（２−ピリジルカルボニル）ベンゾフラン
４７０ｍｇを実施例３４と同様に処理することにより６
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジ
ルカルボニル）−２−ベンゾフランカルボン酸２４１ｍ
ｇを得る。
ｍ、ｐ、２２０〜２２４℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３０２　　（Ｍ”−ＣＩ）実施
例３６ （１−メチル−５−ピラゾリル）（６，７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン
−５−イル）メタノール１２０ｍｇを実施例３４と同様
（但し、ジョーンズ試薬は１．４−を使用した）に処理
することにより６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−
５−（１−メチル−５＝ビラプリルカルボニル）−２−
ベンゾフランカルボン酸４５ｍｇを得る。
本島の物理恒数は実施例３４の目的物のそれと一致した
。
実施例３７ ６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ブロ
モ−５−チアゾリルカルボニル）−２−ベンゾフランカ
ルボン酸０．３５　ｇのメタノール１０ｄ溶液にニトロ
ソメチルウレア１ｇから調製したジアゾメタンのエーテ
ル溶液を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を濃縮
し、残香に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒を留
去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
？容出液；酢酸エチルーヘキサン）にて精製することに
より、６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２
−ブロモ−５−チアゾリルカルボニル）−２−ベンゾフ
ランカルボン酸メチルエステル０．２９ｇを得る。ｍ、
ｐ、１３９〜１４１℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　４３５　　（Ｍ″）参考例１ （１）６．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチルベンゾフラン５．０４ｇのメチレンクロリ
ド溶液に１０℃以下で四塩化チタン２１．８　ｇ及びｎ
−ブトキシジクロロメタン９．０３　ｇを滴下する。こ
の混合物を室温で攪拌した後、濃塩酸及び氷水の混合物
中に注ぎ、有機層を分取する。該有機層を洗浄した後、
炭酸カリウム１１．５　ｇの水溶液及び硫酸水素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム塩０．３１　ｇを加え、−夜
攪拌する。有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残香をイソプロピルエーテルから結晶化することに
より６，７−ジクロロ−５−ホルミル−２，３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン４．５１　ｇを
得る。
ｍ、ｐ、１２１．５〜１２３℃ （２）本島１８ｇのジメチルホルムアミド溶液にイミダ
ゾール１０．９ｇ及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド１２．１ｇを加え、室温で攪拌する。反応液を水に注
ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、溶
媒を留去することにより６．７−ジクロロ−５−ホルミ
ル−２，３−ジヒドロ−２−１−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）ベンゾフラン２５．２ｇを得る。ｍ、ｐ
、３９〜４０℃（３）１−メトキシメチルピラゾール２
．６８　ｇのテトラヒドロフラン２０ｍ１溶液にアルゴ
ン雰囲気下＝５０“Ｃ以下で１．’６Ｍｎ−ブチルリチ
ウムーヘキサン溶液１５ｍ１を滴下し、−６０℃で１時
間攪拌する。この反応液に上記（２）で得た化合物７．
２０ｇのテトラヒドロフラン溶液を同温度で滴下し、−
６０℃〜室温で攪拌する。反応液に塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後、溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより（１−メトキシメ
チル−５−ピラゾリル）　〔６゜７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ベンゾフラン−５−イル〕メタノール８．２９ｇ
をジアステレオマーの混合物として得る。
Ｉ　　Ｒ’ｍａｘ　　　　　　（ｃｍ−’）　　　；　
　３　２　　ｂ　　Ｏ（ｂｒｏａｄ）参考例２ ジイソプロピルアミン５．０８　ｇのテトラヒドロフラ
ン溶液及び１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液
３１　、５　ｒｎｌから調製したリチウムジイソプロピ
ルアミドの溶液に一５７°Ｃ以下で２−ブロモピリジン
７．９２ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、−６０
゛Ｃ以下で攪拌する。これに参考例１−（２）で得た化
合物１５．０９　ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下し
、−６０℃〜室温で攪拌する。反応液を塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後、溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより（２−ブロモ−３
−ピリジル）〔６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ベンゾ
フラン−５−イル〕メタノール１２．８　ｇをジアステ
レ第２−の混合物として得る。
参考例３〜１６ （１）対応する含窒素複素単環式化合物とジヒドロベン
ゾフラン化合物とを参考例１−（３）又は参考例２と同
様に処理することにより下記第５表記載の化合物を得る
。
第　　５　　表 （但し、参考例３〜１２においてはｚ’＝ｔ−ブチルジ
メチルシリル基、参考例１３〜１６においてはＺ’＝Ｈ
を表す。） 参考例１７ （２−ブロモ−３−ピリジル）　　（６，７−ジクロロ
−２，３−ジヒドロ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）ベンゾフラン−５−イル〕メタノール７
．５ｇ、１０％パラジウム炭素１．０ｇ、粉末炭酸カリ
ウム４．０ｇ及びメタノールの混合物を常圧上接触還元
した後に濾過する。ろ液と洗液とを合わせて濃縮し、残
香に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を分取する
。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液と前記の酢酸エチ
ル層とを合わせて、水洗、乾燥後、溶媒を留去すること
により（３−ピリジル）（６，７−ジクロロ−２，３−
ジヒドロ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）ベンゾフラン−５−イル〕メタノール６．１２ｇを
得る。
参考例１８〜１９ 対応する２−ブロモ−５−チアゾリル体又は３−ブロモ
−４−ピリジル体を参考例１７と同様に処理することに
より下記化合物を得る。
（１８）（５−チアゾリル）［６，７−ジクロロ−２，
３−ジヒドｏ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）ベンゾフラン−５−イル）メタノール　　（ジ
アステレオマーの混合物）Ｉ　Ｒｖ　□、　　　（ｃｍ
−’）；　３２２０　（ｂｒｏａｄ）（１９）（４−ピ
リジル”）（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２
−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル〕メタノー
ル（ジアステレオマーの混合物）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、環Ａは置換基を有していてもよい５又は６員含
    窒素複素単環式基、Ｘはハロゲン原子、Ｒはヒドロキシ
    メチル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
    ル基を表す。） で示されるジヒドロベンゾフラン誘導体又はその塩。 ２、一般式（ I ）において、環Ａがハロゲン原子、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基
    及び低級アルコキシ低級アルコキシ基置換低級アルキル
    基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい５
    又は６員含窒素複素単環式基である請求項１記載の化合
    物又はその塩。 ３、一般式（ I ）において環Ａが１−低級アルキル−
    ５−ピラゾリル基、１−（低級アルコキシ−低級アルキ
    ル）−５−ピラゾリル基、１−低級アルキル−２−イミ
    ダゾリル基、２−ハロゲノ−５−チアゾリル基又は４−
    ピリジル基である請求項１記載の化合物又はその塩。 ４、一般式（ I ）において、Ｘが塩素原子、Ｒがヒド
    ロキシメチル基又はカルボキシル基である請求項３記載
    の化合物又はその塩。 ５、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロ
    キシメチル−５−（１−メトキシメチル−５−ピラゾリ
    ルカルボニル）ベンゾフラン又はその塩。 ６、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（１−
    メチル−５−ピラゾリルカルボニル）−２−ベンゾフラ
    ンカルボン酸又はその塩。 ７、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（４−
    ピリジルカルボニル）−２−ベンゾフランカルボン酸又
    はその塩。
JP63072816A 1988-03-25 1988-03-25 ジヒドロベンゾフラン誘導体 Pending JPH01246277A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63072816A JPH01246277A (ja) 1988-03-25 1988-03-25 ジヒドロベンゾフラン誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63072816A JPH01246277A (ja) 1988-03-25 1988-03-25 ジヒドロベンゾフラン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01246277A true JPH01246277A (ja) 1989-10-02

Family

ID=13500319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63072816A Pending JPH01246277A (ja) 1988-03-25 1988-03-25 ジヒドロベンゾフラン誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH01246277A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1490048A1 (en) * 2002-03-29 2004-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for preventing or treating respiratory disease

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1490048A1 (en) * 2002-03-29 2004-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for preventing or treating respiratory disease
EP1490048A4 (en) * 2002-03-29 2005-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0934311B1 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
CA1276633C (en) Imidazo-pyridine derivatives
WO2019089667A1 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
JPH026471A (ja) 抗炎症及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類
JPH02288868A (ja) 複素環式化合物およびその製造法
WO2002068419A1 (fr) Derive de pyridopyrimidine ou naphthyridine
JPH01211582A (ja) ベンゾジオキソール誘導体
JPS59108789A (ja) ペネム化合物の製法
JPS6110584A (ja) イミダゾイソキノリン化合物およびその製造方法
MXPA03002908A (es) Procedimientos para la preparacion de pantoprazol e intermedios del mismo.
JPH01246277A (ja) ジヒドロベンゾフラン誘導体
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
JPS63225359A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
JP2599610B2 (ja) ２β―置換メチルペニシリン誘導体の製造法
KR0132001B1 (ko) 신규한 치환된 이미다졸 유도체
EP0124384A1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole orthocondensé utiles pour la préparation de nouveaux médicaments et leur préparation
JPH01132582A (ja) テトラヒドロフランの２，４−二置換誘導体
US5932741A (en) Imidazole-5-carboxylic acid compounds
US5811444A (en) Compositions for reducing abnormal stimulation of endothelin receptors and novel compounds
JPH0233017B2 (ja)
JPS58167573A (ja) 新規な６−アリ−ル−４，５−ジヒドロ−３（２ｈ）−ピリダジノン、その製法及び用途
JP4434747B2 (ja) １，２，３−トリアゾール化合物の製造法
JPS58189176A (ja) １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
JPH01121269A (ja) １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
JPS5920286A (ja) β−ラクタム抗生物質の新規なカルボン酸エステル類