JPH07508502A - アンジオテンシン１１拮抗剤としての複素環式誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

アンジオテノノンＩＩ拮抗剤としての複素環式誘導体技術分野 二の発明は新規な複素環式誘導体およびその医薬的に許容可能な塩に関するもの である。更に詳細には、この発明は、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用等のような 医薬的活性を有する新規なキノリン、或いはナフチリジン誘導体およびその医薬 的に許容可能な塩、その製造方法、該誘導体またはその塩からなる医薬組成物、 並びに該誘導体およびその塩の医薬としての使用に関するものである。 従って、この発明の１つの目的は、アンノオテンンンＩＩレセプターの強力で選 択的な拮抗剤として有用な新規なキノリン、或いはナフチリジン誘導体およびそ の医薬的に許容可能な塩を提供することである。 この発明のもう１つの目的は上記キノリン、或いはナフチリジン誘導体またはそ の塩の製造方法を提供することである。 この発明の更なる目的は、活性成分として、上記キノリン、或いはナフチリジン 誘導体またはその医薬的に許容可能な塩からなる医薬組成物を提供することであ る。 この発明の更にもう１つの目的は、ヒトまたは動物のア／ジオテン／ノＩ＋介在 疾病、例えば高血圧症（例えば、本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等 の治療または予防に有用なアンジオテノンノＩ＋拮抗剤のような治療薬として上 記キノリン、或いはナフチリジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の使用 を提供することである。 発明の開示 この発明の複素環式誘導体は新規であり、式（１）で表わすことができる（式中 、Ｒは適当な置換基を有していてもよいキノリル或いはナフチリジニル、Ｒ１は 水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキノ、アミノまたはアノル アミノ、 Ｒ２、Ｒ１およびＲ４はそれぞれが水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、モノ−、ノー若しくはトリハロ（低 級）アルキル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは任 意にエステル化したカルホキ／であるか或いはＲ２とＲ１は一緒に結合して１． ３−ブタジエニレンを形成し、Ｒ５は水素またはイミノ保護基、 Ａは低級アルキレノ、 ＱはＣＨまたはＮ、 ＸはＮまたはＣＨ。 ＹはＮＨ＋ＯまたはＳｌ ｎはＯまたは１を意味する）。 この発明に従って、目的化合物（１）は次の方法によって製造することができる 。 災遺法１ （ＩＩ） またはその塩 又祿失λ （Ｉ−ａ） またはその塩 （ｌ　−ｂ） またはその場 製遺法良 またはその塩 製造彷」 （１−ｄ） またはその塩 （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ″、Ｒ８、Ａ、Ｑ、ＸＳＹおよびｎはそれぞ れ前と同じ意味であり、 Ｒ＝はオキソ（低級）アルキルまたはハロゲン、ＲＨはヒドロキシ（低級）アル キルまたは水素、Ｒ′、はイミノ保護基、および Ｒ６は酸残基を意味する）。 化合物（１）の適当な塩は慣用の非毒性で医薬的に許容可能な塩であり、そして それらには塩基との塩または酸付加塩、例えば無機塩基との塩、例えばアルカリ 金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金 属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；　有機塩 基との塩、例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、 ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ／ル アミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンンルエチレンジアミン塩等）；　無機酸付加塩（例 えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）；　有機カルボン酸または スルフォン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイノ 酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、ｐ−１ルエ ノスルフオン酸塩等）、　塩基性または酸性アミノ酸（例えば、アルギニノ、ア スパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等があり、そしてその好ましい例は酸付 加塩である。 この明細書の上記および以下の記載において、この発明の範囲内に含まれる種々 の定義の適当な例および説明を以下に詳細に説明する。 ：低級」とは、他に指示しない限り、１から６個の炭素原子、好ましくは１から ４個の炭素原子を意味する。 適当な「低級アルキル」および「低級アルキルチオ」中の低級アルキル部分とし ては１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル が挙げられ、それらの中で好ましいものとしては１から５個の炭素原子を有する アルキル等が挙げられる。 適当な「低級アルケニル」としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−ブ テニル、２−ペンテニル等が挙げられ、それらの中で好ましいものとしては、２ から４個の炭素原子を有するものが挙げられ、最も好ましいものとしてはビニル が挙げられる。 適当な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロ ビレ／、テトラメチレン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキサメチ レフ等の１から６個の炭素原子が挙げられ、それらの中で最も好ましいものとし てはメチレンが挙げられる。 適当な「ハロゲンｊとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 適当な「低級アルコキノ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキン、イソプ ロポキン、ブトキノ、イソブトキノ、ｔｅｒＬ−ブトキ／、ペンチルオキシ、ヘ キシルオキ７等のような直鎖または分枝鎖アルコキシが挙げられ、それらの中で 好ましいものとしてはＣ，−Ｃ，アルコキシが挙げられる。 「アノルアミノ」中の適当なアシル部分としては、カルバモイル、チオカルノく モイル、スルファモイル、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環式アシルが挙げ られ、それらの中で好ましいものとしては、低級アルカノイル（例えば、ホルミ ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル等）のような脂肪族アシ ルが挙げられる。 適当な−モノー、／−またはトリフ１口（低級）アルキル」□としては、クロロ メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ノクロロメチル、トリフルオロメ チル、トリフルオロメチルプロピル等が挙げられる。 適当な−ヒドロキシ（低級）アルキルＪとしては、ヒドロキシメチル、ヒドロキ シエチル等か挙げられる。 適当な一オキソ（低級）アルキル、としては、ホノベル、ホルミルメチル、ホル ミルエチル等が挙げられる。 適当なｒエステル化したカルボキン」としては、低級アルフキ／カルボニル（例 えば、メトキノカルボニル、エトキシカルボニル等）等が挙げられる。 適当な−イミノ保護基」としては、慣用のものが挙げられ、そしてその好ましい 例としては、モノ−（またはンーまたはトリー）フェニル−（低級）アルキルの ようなアル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等 ）、低級アルコキシカルボニルのようなアシル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル等）、低級アルカンスルフォニル（例えば、メシル等）、アレンスルフ ォニル（例えば、トンル等）、オキソ等が挙げられ、それらの中で最も好ましい ものとしてはトリチルが挙げられる。 「適当な置換基を有していてもよいキノリル或いはナフチリジニル」の適当な置 換基は、医薬の分野で使用される慣用の置換基であり、それぞれ上記で示した様 な低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキン、ヒドロキシ（低級）アルキル；カ ルボキシ、低級アルコキンカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）のよう な任會に、エステル化したカルボキシ；オキソ等が挙げられる。 適当な「酸残基」としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素） 、アシルオキシ（例えば、アセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシ等）等が挙 げられる。 「適当な置換基を有していてもよいキノリル或いはナフチリジニル」の特に好ま しい態様としては、次のものが挙げられる。 １−キノリル、４−（２−低級アルキル）キノリル、２−（４−低級アルキル） キノリル、１−（２−オキソ−４−低級アルキル）キノリル、２−低級アルキル ーｌ、５−ナフチリジン−４−イル。 この発明の目的化合物（１）を製造する方法を以下詳細に説明する。 灸遣法上・ 目的化合物（１）またはその塩は化合物（目）をテトラゾール基の形成反応に付 すことによって製造することかできる。 この反応は、金属アジドのようなシアノ基をテトラゾリル基に変換することがで きる慣用のもの、例えばアルカリ金属アジド（例えば、アジ化カリウム、アジ化 ナトリウム等）、アノ化トリ（低級）アルキルスズ（例えば、アジ化トリメチル スズ等）、アン化トリアリールスズ（例えば、アノ化トリフェニルスズ等）等の 試薬の存在下に行われる。 この反応は通常、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン等） 等、または１．３−ツメチル−２−イミダゾリジノン等のような塩基の存在下に 行われる。 この反応は通常、キルン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｉ。 ２−ンクロロエタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、ジメチ ルホルムアミドのような溶媒またはこの反応に悪い影響を与えない任意の他の溶 媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常加温または加熱下、好ましくは加熱下で行われ る。更に、Ｒ１がアミノである化合物（１）は対応するニトロ化合物を慣用の方 法で還元することによって製造することができ、モしてＲ１がアシルアミノであ る化合物（＋）は上記で得られたアミン化合物を慣用の方法でアンル化すること によって製造することができる。 そして更に、この反応の範囲内には反応中にかまたはこの方法の後処理段階でＲ ２、Ｒ１またはＲ４のンハロ（低級）アルキル基をオキソ（低級）アルキル基に 変換する場合も含まれる。 製遺法又 目的化合物（１−ｂ）またはその塩は化合物（１−ａ）またはその塩を還元する ことによって製造することができる。 還元には、例えば、アルカリ金属ホウ水素化物（例えば、ナトリウムホウ水素化 物等用こよる化学的還元、およびパラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素等） による触媒還元等が挙げられる。 この反応は通常、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパツール 等）、テトラヒドロフラノ、ジオキサン、ジメチルスルホキサイド、Ｎ、Ｎ−ツ メチルホルムアミドまたはそれらの混合物のような反応に悪い影響を与えない慣 用の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、そして反応は通常冷却下ないし加熱下で行われる。 製澁法刊 目的化合物（１−ｃ）またはその塩は化合物（１目）またはその塩を化合物（Ｉ Ｖ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は通常、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム等）、アルカ リ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等ン、ジ（低級〕 アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルアミン等）、トリ　（低級）アルキル アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはそ の誘導体（例えば、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等の ような塩基の存在下で行われる。 この反応は通常、ジオキサ／、ツメチルスルフォキサイド、ジメチルホルムアミ ド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、テトラヒドロフ ランのような溶媒または反応に悪い影響を与えない任意の他の溶媒中で行われる 。使用される塩基が液体である場合には、この塩基を溶媒として使用することも できる。反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温または加熱下で行われる 。 災澁法ユ 目的化合物（１−ｅ）またはその塩は化合物（１−ｄ）またはその塩をイミノ保 護基の除去反応に付すことによって製造することができる。 イミノ保護基を除去する適当な方法には、テトラゾリル基のイミノ保護基を除去 することができる慣用の方法、例えば加水分解、還元等が挙げられる。加水分解 は好ましくは塩基または酸の存在下で行われる。 適当な塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネ／ ラム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸 カルシウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸 水素カリウム等）、アルカリ金属酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ ム等）、アルカリ土類金属リン酸塩（例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カル シウム等）、アルカリ金属水素リン酸塩（例えば、リン酸水素二ナトリウム、す ／酸水素二カリウム等）等のような無機塩基、およびトリアルキルアミン（例え ば、トリメチルアミノ、トリエチルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチルキノリン ン、Ｎ−メチルモルフォリノ、１，５−ジアザビシクロＥ４．　３．　０コ　ノ ナン−５−オン、１，４−ジアザビンクロ［２，２，２］オクタン、１，５−シ アサビ／クロ［５，４，０］　ウンデセン−５等のような有機塩基が挙げられる 。 塩基を使用する加水分解はしばしば水中か若しくは親水性有機溶媒かまたはそれ らのｌ昆合溶媒中で行われる。 適当な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）および無機 酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）が挙げられる加水分解は通常、有機溶 媒、水またはそれらの混合溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、室温または加温若しくは加熱下で行われる。 出発化合物（Ｉ　＋）、（ＩＩＩ）および（ＴＶ）は新規であり、そして下記の 製造例若しくはそれに類似する方法または慣用の方法で製造することができる。 この発明の目的化合物（＋）は慣用の方法、例えば抽出、沈殿、分別結晶化、再 結晶、クロマトグラフィー等のような慣用の方法で単離しそして精製することが できる。 このようにして得られた目的化合物（１）は慣用の方法でその塩に変換すること ができる。 この発明の目的化合物（１）は血管拡張作用のようなアンンオテ〉ンン拮抗作用 を示し、そしてアンノオテノノノＩＩ拮抗物質として有用であり且つ高血圧症（ 例えば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等のような種々のアンジオテ ノ７ノ１１介在疾病に有効である。 更に、この発明の目的化合物は心臓疾患（例えば、狭心症、不整脈、心筋梗塞等 ）、高アルドステロン症、脳血管障害、老人性痴呆、眼疾！！！、　（例えば、 緑内障等１等の高療剤および／または予防剤として有用であり、そしてレニンア ンノオテ７ノノ系を試験する診断物質として有用である。 治療的または予防的投与では、この発明の目的化合物ｍは、経口、非経口、外用 および吸入投与Ｊこ適する有機または無機固体または液体賦形剤のような医薬的 に許容可能な担体との混合物中で活性成分として上記化合物を含有する慣用の医 薬製剤の形態で使用される。この医薬製剤は錠剤、顆粒、粉末、カプセルのよう な固体形態で、または溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、レモネート等の ような液体形態とすることができる。 必要な場合には、助剤、安定化剤、湿潤剤および他の通常使用される添加物、例 えば、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ ム、白陶土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン 、ピーナツオイル、オリーブオイル、カカオ脂、エチレングリコール等を上記製 剤中に含めることかできる。 化合物（１）の投与量は年令、患者の状態、疾病または状態の種類、適用すべき 化合物（１）の種類等によって変化しそしてまたそれらに依存する。一般に、１ 日当たり０．０１ｍｇから約５００ｍｇの間またはそれ以上の量を患者に投与す ることができる。この発明の目的化合物（＋）は疾病の治療に平均１回投与量約 ０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ５０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ１２０ｍｇ。 ５０ｍｇ、１００ｍｇを使用すればよい。

【実施例】

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細に説明する。 矢遣夕ｄ 水素化ナトリウム（１２５，６ｍｇ）を４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（ ５００ｍｇ）のツメチルホルムアミド（１０ｍｌＪ中に室温で窒素雰囲気下に加 える。混合物を室温で３０分間攪拌する。１−（４−プロモメチルフＪニル）− ４−クロロピロール−２〜カルボニトリル（９２８，４ｍｇ）を溶液に室温で加 え、反応混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物に酢酸エチルと水を加え、減 圧下に濾過する。濾液を分離し、分取した有機層を水（２回）および食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエーテルで洗浄して 、４−［４−（４−クロロ−２−／アノー１−ピロリル）へ７ジルオキ／］−２ −メチルキノリン（７６１ｍｇ）を白色固体として得る。 叩　２＋４−２１６℃ ＮＭＲ（ＤＶＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．６０　（３１１，ｓ）、　５．４８　 （２１１，ｓ）、　７．１１　（ＩＨ，ｓ）。 ７．４１（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝１．０ＩＩｚ）、７．５０　（ＩＩｌ、ｔ、Ｊ＝７ ．５Ｈｚ）、７．６１−７．９２　（７１１，１１１）、８D１５ （Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）製造器ス 水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ）を２−エチル−４−ヒドロキシキノリン（ ２９９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に室温で窒素雰囲下に加える 。混合物を室温で３０分間攪拌する。溶液に１−（４−ブロモメチルフェニルツ ー４−クロロビロール−２−カルボニトリル（５１０ｍｇ）を室温で加え、反応 混合物を室温で１時間攪拌する。酢酸エチルと水を混合物に加え、減圧下に濾過 して４−　［４−（４−クロロ−２−／アノー１−ピロリル）ペンジルオキシ］ −２−二チルキノリン（３９６，６ｍｇ）を得る。濾液を分離し、分取した有機 層を水（２回）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去 する。残渣をンイソプロピルエーテルで洗浄して目的化合物（１８３゜５ｍｇ） を白色固体として回収する。 ｍｐ　：　１８４−１８８．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６、δ）　＋　１．３２　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１ １ｚ）、　２．９０　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）A５．４９ （２！１．　ｓ）、　７．１０　（ｌｔｌ、　ｓ）、　７．４０　（ＩＩＩ、ｄ 、　Ｊ＝１．０ＩＩｚ）、　７．５０（ＩＩＩ、　ｄｔ、　i＝１．０１１ｚ　 ＆　７ ０Ｈｚ）、　７．６７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．７１　（ＩＩ Ｉ、　ｄｔ、　Ｊ＝１．０１１ｚ　＆　７．０１１ｚ）、７D８０　（２１１， ｄ。 Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．８３　（ＩＨｌｄ、　Ｊ＝１．０）［ｚ）、　７．９ ０　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝７．ＯＨｚ　＆　１．０Ｈｚ）、@８．１６ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４．ＯＨｚ　＆　１．０１１ｚ）製造例ユ ４−ヒドロキシ−２−プロピルキノリン（６００ｍｇ）をジメチルホルムアミド （１２ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解し、溶液に水素化ナトリウム（１２８゜８ｍ ｇ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、１−（４−ブロモエチルフェニ ル）−４−クロロピロール−２−カルボニトリル（９４７，２ｍｇ）溶液に加え る。混合物を室温で１．５時間攪拌し、水中に注ぐ。溶液を酢酸エチルで抽出し 、分取した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を留去する。残渣をエーテルで洗浄して、４−　Ｃ４−（４−クロロ−２−シア ノ−１−ピロリル）ヘンノルオキシコ−２−プロピルキノリン（８９４゜Ｏｍｇ ）を白色固体として得る。 ｍｐ　：　１４９−１５３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９４　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１ １ｚ）、　１．６９−１．９０　（２１１，ｍ）。 ２．８４（２１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　５．５０　（２１１，ｓ）、 　７．１０　（ＩＩｌ、　ｓ）、　７．３９　（ＩＩＩ、　пA　Ｊ＝１．５１ １ｚ）。 ７．５０　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．６６　（２１１，ｄ、　Ｊ＝ ９．０１１ｚ）、　７．６２−７．９３　（２Ｈ，ｍ）、　V．７９ （２１１，ｄ、　Ｊ・９．０ＩＩｚ）、　７．８２　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝１ ．５１１ｚ）、　８．１５　（ＩＩＩ、　ｄ、Ｊ＝７．５１Pｚ） 製造化区 １−（４−ブロモメチルフェニル）−４−クロロピロール−２−カルボニトリル （１，５０ｇ）のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に攪拌しなが ら酢酸カリウム（９９６ｍｇ）を窒素雰囲気下に除々に加え、得られた混合物を 室温で２時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで稀釈し、水（３回）および飽和食 塩水で洗浄する。分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃 縮して、１−（４−アセトキシメチルフェニル）−４−クロロピロール−２−カ ルボニトリル（１，４１ｇ）を無色油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　２．１５　（３１１，ｓ）、　５．１６　（２ １１，ｓ）、　６．９１　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．５１Pｚ）。 ７．０４　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　７．４１　（２１１，ｄ、 　Ｊ＝９．０ＩＩｚ）、　７．５２　（２１１，ｄ、　Ｊ＝X．０Ｉｌｚ） 製造化ｊ １−（４−アセトキンフェニル）−４−クロロピロール−２−カルボニトリル（ １゜４０ｇのメタノール（１４ｍｌ）溶液に攪拌しながら炭酸カリウム（１，０ ６ｇ）を室温で加え、混合物を同温度で１５時間攪拌する。混合物を減圧濃縮し 、残渣を酢酸エチルで抽出する。分取した有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、４−クロロ−１−（４−ヒドロ キシメチルフェニル）ピロール−２−カルボニトリル（８２３ｍｇ）を白色固体 として得る。 ｍｐ　：　８９−９２　℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．８７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５．０１１ｚ） 、　４．７８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　６．９O （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　７．０４　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．５ １１ｚ）、　７．４２　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｘj。 ７．５３　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）製造例旦 ４−クロロ−１−（４−ヒドロキシメチルフェニルトリル（５６９ｍｇ）のＮ， 　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１　１ｍｌ）溶液に攪拌しながら水素化ナトリウ ム（９８ｍｇ）を室温で加える。混合物を同温で０．　５時間攪拌する。４−ク ロロ−キノリンを混合物に加え、混合物を１時間攪拌する。混合物を酢酸エチル と水で稀釈し、生成する沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、４−　［４−　 （４−クロロ−２−シアノ−１−ピロリル）ベンジルオキシコキノリンを白色固 体として得る。 叩＋９９−２０３℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　５．５＋　（２１１．ｓ）、　７．１７ 　（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝５．０Ｈｚ）。 ７、４０　（ＩＩｌ．　ｄ．　Ｊ＝１．５１１ｚ）、　７．５９　（ＩＩＩ，　 ｔ，　Ｊ＝８．０１１ｚ）、　７．６６　（２１１，　ｄ．@Ｊ＝９．０１１ｚ ）、　７。 ７７　（ＩＩＩ，　ｔ，　Ｊ＝８．０１１ｚ）、　７．７９　（２１１，ｄ．Ｊ ＝９．０１１ｚ）、　７．８３　（ＩＩｌ．　ｄ，　Ｊ＝１D５１１ｚ）、　７ ．９８ （ｉｌｌ，　ｄ．　Ｊ・８．ＯＩＩｚ／）、　８．２３　（ＩＨ．　ｄ，　Ｊ＝ ８．０１１ｚ）、　８．７６　（ＩＩＩ，　ｄ，　Ｊ＝５．nｌｌｚ） ｋ心健ヱ 水素化ナトリウム（１２５．６ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−２−メチルキノリノ （５００ｍｇ）のりメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に室温で窒素雰囲気下で 加える。混合物を室温で１　５時間攪拌する。２−（４−メタンスルホニルオキ ／メチル）−１．５−ジメチルピロール−３−カルボニトリル（９５６ｍｇ）を 溶液に室温で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、水中に注ぐ。溶液を酢酸 エチルで稀釈する。生成する沈殿を濾取して、４−　［４−　［３−ンアノー１ 。 ５−７メチルー２−ピロリル）ヘンンルオキシｊー２ーメチルキノリン（３　１ 　４．　Ｏｍｇ）を得る。濾液を分け、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を 合わせ水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムて乾燥し、溶媒を留 去する。残渣を７エチルエーテルで洗浄し、目的化合物（６　３　２．８ｍｇ） を回収する。 ｉｐ　：　１４８．５−１５０．５℃ ■Ｒ　（ＤｉｉｓＯ−ｄ６．δ）　：　２．２７　（３１１．　ｓ）、　２．６ ３　（３１１．　ｓ）、　３．５０　（３Ｈ，ｓ）。 ５、４６　（２１１．　ｓ）、　６．３６　（ＩＩｌ．　ｓ）、　７．　１２　 （ＩＩＩ，　ｓ）、　７．５１（ＩＩＩ，　ｄｔ，　Ｊ４．nＩｌｚ　＆　７． Ｏｌｌｚ）。 ７、５７　（２１１．　ｄ．　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．７１　（ＩＩｌ．　ｄ ｔ，　Ｊ＝１．０１１ｚ　＆　？．０１１ｚ）。 ７、７３　（２Ｈ．　ｄ．　Ｊ−９．０Ｈｚ）、　７．８８　（ｌｉｔ．　ｄｄ ，　Ｊ−７．ＯＨｚ　＆　１．ＯＨｚ）。 ８、　１７　（ＩＩｌ．　ｄｄ，　Ｊ＝７．　Ｏｌｌｚ　＆　１．　Ｏｌｌｚ） 製造但旦 水素化ナトリウム（１　２　５．　６ｍｇ）を４−ヒドロキシ−２−メチルキノ リン（５００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に室温、窒素雰囲気 下で加える。混合物を室温で１．５時間攪拌する。２−（４−メタンスルホニル オキ／メチル）−１−エチル−５−メチルキノリン（１．０ｇ）を溶液に室温で 加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、水中に注ぐ。溶液を酢酸エチル（２回 ）で抽出し、抽出液を水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し 、酢酸エチルと塩化メチレンの混液（１：、２）で溶出した両分を合わせ、溶媒 を減圧下に留去する。残渣をノイソプロビルエーテルで洗浄して、４−　［４− （３−シアノ−１−エチル−５−メチル−２−ピロリル）ペンンルオキシコー２ ーメチルキノリン（１．０１ｇ）を白色固体として得る。 ｍｐ　：　１３９−１４２℃ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２２　（３Ｈ．　ｔ．　Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、　２．３１　（３１１．　ｓ）、　２．７１　（３１１D　ｓ）。 ３、９０　（２Ｈ．　ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　５．３１　（２Ｈ，　ｓ）、　 ６．２３　（ＩＨ．　ｓ）、　６．７３　（ＩＨ，　ｓ）。 ７、４７　（１８，ｄｔ．　Ｊ＝１．Ｏｔｌｚ　＆　７．０Ｈｚ）、　７．４９ 　（２Ｈ．　ｄ．　Ｊ＝９．０Ｈｚ）。 ７、６２　（２Ｈ，ｄ．　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．６９　（Ｉｌｌ．　ｄｔ． 　Ｊ＝１．ＯＨｚ　＆　７．ＯＩｌｚ）。 ７、９８　（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝７．ＯＨｚ　＆　１．Ｏｌｌｚ）、　８．２４　 （Ｉｌｌ．　ｄｄ．　Ｊ＝７．ＯＨｚ　＆　１．ＯＨｚ）製造皿ユ 水素化ナトリウム（４　６．２ｍｇンを２−エチル−４−ヒドロキシキノリン＋ ’２００ｍｇ）のツメチルスルホキノド（４ｍｌ）中に室温で窒素雰囲気下に加 える。混合物を室温で３０分間攪拌する。溶液に２−（４−メタンスルホニルオ キシメチルフエニル）−１−エチル−５−メチルピロール−（３６７，６ｍｇ） を室温で加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌し、水中に注ぐ。溶液を酢酸エ チル（２回）で抽出する。抽出液を合わせ水（２回）および食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラム クロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液（１・２）で溶 出して、４−　［４−（３−ノアノー１−エチル−５−メチル−２−ピロリル） ベンジルオキ／］−２−エチルキノリン（４４４，１ｍｇ）を無定形油状物とし て得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　１．２２　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．０ＩＩｚ ）、　１．３９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ・７．５１１ｚ）、　２D３１ （３Ｈ，ｓ）、　２．９７　（２ｔ１．　ｑ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　３．９ １　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．０１１ｚ）、　５．３４　（Q１１，ｓ）、　６ ゜ ２５　（Ｉｌｌ、　ｓ）、　６．７４　（ｌｉｔ、　ｓ）、　７．４７　（ＩＨ ，ｄｔ、Ｊ＝１．０ＩＩｚ　＆　７．０ＩＩｚ）、７．４９@（２Ｈ，ｄ、　Ｊ ＝ ９．０１１ｚ）、　７．６２　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）。 ７．６９　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１．０ｔｌｚ　＆　７．０ｌｌｚ）、　７．９ ８　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝７．０ＩＩｚ　＆　１．０１１ｚj。 ８．２５　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝７．ＯＨｚ　＆　１．０１１ｚ）製造込上旦 製造例３と同様にして下記化合物を得る。 ４−　［４−（２−クロロ−４−シアノ−１−メチル−３−ピロリル）ベンジル オキシコ−２−二チルキノリン ｍｐ　：　１９８−２０２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．３２　（３１１，ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ） 、　２．８９　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．７O （３１１，ｓ）、　５．４３　（２＋１．　ｓ）、　７．１１　（ＩＨ，ｓ）、 　７．４２−７．６２　（３Ｈ，ｍ）、　７．６２−７．７T　（３１１゜ ｍ）、　７．８２−７．９３　（２Ｈ，ｍ）、　８．１４　（ＩＩｌ、　ｄ、　 Ｊ：９．０１１ｚ）Ｋ遺伝上上 ４−りｏｏ−１−（４−メチルフェニル）ピロール−２−カルボニトリル（１０ ，８ｇ）、アノ化ナトリウム（１２，９ｇ）　、）リエチルアミン・塩酸塩（３ ４，２ｇ）および１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１００ｍｌ）を窒 素雰囲気下に１３５℃で１５時間攪拌する。混合物を氷水と塩酸で洗浄する。水 層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出液 塩化メチレン−メタノール＝９　：　１）に対して、４−クロロ−１−（４−メ チルフェニル）−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ピロール（９゜４２ｇ ）を得る。 ＮＭＲ（Ｄに（資）−６６、δ）　＋　２．３７　（３１１，ｓ）、　６．９２ 　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　７．１７　（２８，пA　Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）、　７．２６　（２１１，ｄ、　Ｊ＝８．０１１ｚ）、　７．４７ 　（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ）製直冊上呈 ４−クロロ−１−（４−メチルフェニル）　−２−（ＬＨ−テトラゾール−５− イル）ピロール（５，２４ｇ）、トリフェニルメチルクロリド（５，９１ｇ）、 トリエチルアミン（３，０ｍ１）、塩化メチレン（５０ｍｌ）を窒素雰囲気下に 混合する。反応混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテ ルで洗浄して、４−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−２−（１−トリチル −Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロール（１０，０５ｇ）を無定形固体と し又置皿上ユ ４−クロロ−１−（４−メチルフェニル’）−２−（１−トリチル−ＩＨ−テト ラゾール−５−イル）ピロール（５，３５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３ ，９８ｇ）および２，２°−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロ ニトリル（３４５ｍｇ）の塩化メチレン（５４ｍｌ）中温合物を３時間還流し、 室温まで冷却し、濾過する。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピルエーテル で粉砕して、５−ブロモ−１−（４−ブロモメチルフェニル）−４−クロロ−２ −（１−トリチル−ＩＨ−テトラゾール−イル）ピロール（５，２４ｇ）を得る 。 ｒｎｐ：　１８０−１８２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　４．３９　（２１１，ｓ）、　６．８２−７． ４２　（２１１１，ｍ）製釦殊貝 製造例１と同様にして１−（４−ブロモメチルフェノール）−４−クロロピロー ル−２−カルボニトリルと２−ヒドロキシ−４−メチルキノリンを反応させて下 記の２つの化合物を得る。 ｍ　２−　Ｃ４−（４−クロロ−２−シアノ−１−ピロリル）ペンジルオキシコ −４−メチルキノリン。 ｍｐ　：　１５９−１６０．５℃ ＮＭＲ（Ｃ酊３．δ）　：　２．６４　（３１１，ｓ）、　５．６０　（２１１ ，ｓ）、　６．８３　（ＩＩｌ、　ｓ）、　６．９１　（ＩhＩ、　ｄ。 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、　７．０３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：０．５１１ｚ）、　７．３ ８−７．４９　（ＩＩｌ、ｍ）、　７．４３　（２１１，ｄAＪ＝９ ０１１ｚ）、７．５８−７．７２　（ＩＩｌ、ｍ）、７．６７　（２１１，ｄ、 Ｊ＝９．０ｔｌｚ）、７．８５　（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝６．O．０ ５Ｈｚ）、　７．９０（ｌｉｔ、　ｄｄ、　６．０．０．５１１ｚ）（２）１− 　（４−（４−クロロ−２−／アノー１−ピロリル）ベンジルオキシ］−４−メ チル−２−キノリン ｍｐ　：　１８６−１８７．５℃ ■Ｒ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．５３　（３Ｈ，ｓ）、　５．６］　（２１＋ 、　ｂｓ）、　６．７０　（ｌｉｔ、　ｓ）、　６．８８　iＩＨ。 ｄ、　Ｊ＝０．５Ｈｚ）、　６．９８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝０．５１１ｚ）、　 ７．１９−７．３１　（２１１，ｍ）、　７．３５　（４ＨCｓ）、　７゜ １８　（１＋１．　ｄｔ、　Ｊ−０，５，７，０＋１ｚ）、　７．７７　（ＩＨ ，ｄｄ、　Ｊ＝７．０．０．５１１ｚ）実施Ｐμ ４−１４−（４−クロロ−２−ノアノー１−ピロリル）ペンジルオキシコー２− メチルキノリンｔ９９２．３ｍｇ）、トリメチルチンアンド（１，６４ｇ）およ び、キンレンｊ１０ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、１２５℃で１８時間攪拌す る。室温まで冷却後、メタノール（１５ｍｌ）および、濃硫酸（０，５ｍ１）を 混合物に加え、室温で３０分間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣にメタノー ルを加える。ＩＮ水酸化ナトリウムを溶液がｐＨ４になるまで加え、減圧濃縮す る。残渣を水およびエタノールで洗浄し、トリフェニルメチルクロリド（５１５ ，８ｍｇ）およびピリノン（５ｍｌ）を窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で １５時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで 洗浄して、４−［４−［４−クロロ−２−（１−）リチルーＩＨ−テトラゾール ー５−イル）−１−ピロリルコペンジルオキシ］　−２−メチルキノリノ（５４ ３，６ｍｇ）を白色固体として得る。 ｍｐ　：　１９１−１９３℃（ｄｅｃ、　）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６．δ）　 ：　２．６０　（３１１，ｓ）、　５．３６　（２１１，ｓ）、　６．７８−６ ．９１　（６１１，ｍ）A　６．９７ （ｌｉｔ、　ｄ、　Ｊ＝１．０ＩＩｚ）、　７．１０　（ｌＩｌ、　ｓ）、　７ ．１９−７．３７　（１２１１，ｍ）。 ７．３８−７．５３（３１１，ｍ）、　７．６８　（Ｉｌｌ、　ｔ、　Ｊ＝７． ５１１ｚ）、　７．８６　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝７．５１Pｚ）。 ８．０２（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）犬施冊ス ４−４４−　［４−クロロ−２−（１−トリチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル）−１−ピロリル〕ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン（５２４ｍｇ）、 ４Ｎ塩酸／１．４−ノオキサン（５ｍｌ）および水（０，４ｍ１）を窒素雰囲気 下で混合する。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣をメタノール で洗浄する。残渣にＩＮ水酸化ナトリウム（７１０，４ｍ１）およびメタノール （１０ｍｌ）を加え、７０℃で溶解させる。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で洗 浄する。残渣にＩＮ水酸化ナトリウム（７８７ｍｌ）および、水（２ｍｌ）を加 え、７０℃で溶解させる。混合物をミリポアフィルタ−で濾過し、凍結乾燥して 、４−　Ｃ４−Ｃ４−クロロ−２−（１−１−リチルーＩＨ−テトラゾールー５ −イル）−１−ピロリル］へノンルオキシコー２−メチルキノリンのナトリウム 塩（２７５，１ｍｇ）を固形物として得る。 ＮｖＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　２．６２　（３１１，ｓ）、　５．３６　 （２１１，ｓ）、　６．３９　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ−１，OＨｚ）。 ７．０９　（ｌｌｉ、　ｓ）、　７．１９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．０Ｈｚ）、 　７．２４　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）。 ７．４８（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１．０ＩＩｚ　＆　７．５１ｉｚ）、　７．５１ （２＋１．　ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。 ７．６９（ＩＨ，ｄｔ、　ｂｌ、０１１ｚ　＆　７．、）＋１２）、　７．８５ 　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．５．　１．０１１ｚ）。 ８．１２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．５．　１．０１１ｚ）火施冊立 ４−　［４−（４−クロロ−２−シアノ−１〜ピロリル）ベンジルオキシ］−２ −エチルキノリン（５７８，２ｍｇ）　、）ツメチルチンアジド（９２０゜５ｍ ｇ）およびトルエン（６ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合する。反応混合物を１２０ ℃で１４時間攪拌する。室温まで冷却後、メタノールと濃硫酸（０゜３ｍ１）を 混合物に加え、室温で工時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノー ルに溶解する。ＩＮ水酸化ナトリウムを溶液がｐ　Ｈ４になるまで加える。反応 混合物を減圧濃縮する。残渣を７リカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し 、メタノールと塩化メチレンの混液（１：６）で溶出する。得られた固体をノア ン化メチルおよび熱エタノールで洗浄して、４−　［４−［（４−クロロ−２− （ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリル］ベンジルオキシ］＝２−エ チルキノリンを得る。 ｍｐ　：　１９８−２０１　’Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　１．３３　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５ １１ｚ）、　２．９０　（２１１，Ｑ、　Ｊ４．５１１ｚ）A５．４４ （２１１，ｓ）、　６．８２　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．０ＩＩｚ）、　７． １３　（ＩＩｌ、　ｓ）、　７．３５（２１１，ｄ、　Ｊ＝X．０ＩＩｚ）、７ ．４７ （ｌｉｔ、　ｄ、Ｊ＝１．０ＩＩｚ）、　７．５１　（ＩＩｌ、　ｄｔ、　Ｊ＝ １．０ｌｌｚ　＆　７．０１１ｚ）。 ７．６１　（２１１，ｄ、　Ｊ：９．０１１ｚ）、　７．７１　（ＩＩＩ、　ｄ ｔ、Ｊ４．０Ｉｌｚ　＆　７．０ＩＩｚ）　。 ７．８９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．ＯＨｚ　＆　１．０１１ｚ）、　８．１３ 　（ＩＩｌ、　ｄｄ、　Ｊ４．０１１ｚ　＆　１．０１１ｚj 火施猶止 １−　［４−［４−クロロ−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロ リル］ヘンンルオキシ］−２−エチルキノリン（３２６，５ｍｇ）、ＩＮ水酸化 ナトリウム（７５７，２ｍ１）および水（１ｍｌ）を合わせ、８０℃で３分間攪 拌する。混合物をミリポア濾過し、凍結乾燥して、４−　［４−［４−クロロ− ２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリル］ヘンジルオキシ］−２ −二チルキノリンのナトリウム塩を得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．０２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　 ２．５０　（２ｔ１．　ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 ４．３５　（２１１，ｓ）、　６．０３　（Ｉｌｌ、　ｓ）、　６．１０　（Ｉ Ｉｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．０１１ｚ）、　６．４３−６．５７@（３１１，ｍ）。 ６．５９　（ｌｔｌ、　ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　６．７２　（２１１，ｄ、　 Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．０１　（ＩＬ　ｔ、　Ｊ＝７．OＨｚ）、　７ ２６　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝７．０）Ｉｚ）、　７．４１　（ＩＩＩ、　ｄ、 　Ｊ＝７．０１１ｚ）叉施伝ｉ ４−［４−（４−クロロ−２−シアノ−１−ピロリル）ベンジルオキシクー２− プロピルキノリン（８５９，４ｍｇ）、トリメチルチンアジド（１，３２ｇ）及 びキルン（１６ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合する。混合物を１２０℃で２０時間 攪拌する。室温まで冷却後、メタノールと濃塩酸を混合物に加え、室温で１時間 攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解させる。ＩＮ水酸化ナ トリウムを溶液がｐＨ４になるまで加え、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルを使 用するカラムクロマトグラフィに付し、メタノールと塩化メチレンの混液（１： ９）で溶出し、アセトニトリルで処理して固化させて４−　［４−［４−クロロ −２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１〜ピロリル］ベンジルオキ７〕− ２−プロピルキノリン（４８９，４ｍｇ）を灰白色固体として得る。 叩＋　１５１．５−１５６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６、δ）　＋　０．９６　（３１１，ｔ、Ｊ＝７．５１１ ｚ）、　１．７０−１．９３　（２１１，ｍ）。 ２．８８　（２１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　５．４６　（２１１，ｓ） 、　６．８９　（ｌｆｔ、　ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ）。 ７、１６　（ｉｌｌ、　ｓ）、　７．３６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０ｌｌｚ） 、　７．４８　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ）。 ７．５３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．６２　（２１１，ｄ、　Ｊ ＝９．０Ｈｚ）、　７．７３　（ＩＩ（、ｔ、　Ｊ＝８．０gｚ）、　７゜ ９２　（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　８．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８． ０Ｈｚ）犬施皿且 １−　［４−［４−クロロ−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロ リル１ヘンンルオキシ］−２−プロピルキノリン（４８９，８ｍｇ）　、ＩＮ水 酸化ナトリウム（１，１ｍ１）および水（３ｍｌ）を混合し、８０℃で溶解させ る。混合物を濾過し、濾液を室温で２時間放置する。固形物を濾取して、４−［ ４−［４−クロロ−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリル］へ ンノルオキシ］−２−プロピルキノリン（１８９，９ｍｇ）を白色固体として得 る。 ｍｐ　：　１７２−１７８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６、δ）　＋　０．９７　（３Ｎ、ｔ、　Ｊ＝７．５１１ ｚ）、　１．７０−１．９２　（２１１，ｍ）。 ２．８５　（２１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　５．３９　（２１１，ｓ） 、　６．３９　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ）。 ７．０９　（ＩＩＩ、ｓ）、７．１８　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ） 、　７．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０ｌｌｚ）。 ７．４２−７．５９　（３１１，ｍ）、７．７０　（ＩＩｌ、ｔ、Ｊ＝８．０１ １ｚ）、７．８７　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝８．０１１ｚ）、８D１１ （ＩＨ，ｄ、８．０Ｉｌｚ） 実施型ヱ ４−　Ｃ４−（４−クロロ−２−シアノ−１−ピロリル）ヘンジルオキシコキノ リン（５６８，７ｍｇ）　、）ツメチルチンアジド（９７５，９ｍｇ）およびキ シレン（１０ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合する。混合物を１２０℃で１７時間攪 拌し、室温まで冷却後、混合物にメタノールと濃塩酸を加え、室温で１時間攪拌 する。混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解させる。ＩＮ水酸化ナトリ ウムを溶液がｐＨ〜４になるまで加え、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付し・、メタノールと塩化メチレンの混！　（１：　５）で 溶出し、アセ）・ニトリルで処理して、・Ｉ−［４−［４−クロロ−２−（ＩＨ −テトラゾール−５−イル）−１−ピロリル］ヘンシルオキシ］キノリン（８０ ，３ｍｇ）を定形固体として得る。残渣を／リカケルを使用する薄層クロマトグ ラフィーに付し、アンモニア、メタノールおよびクロロホルムの混液（４・２５ ：６５）で展開Ｌ、ノエチルエーテルで洗浄して、目的化合物（４３，７ｍｇ） を回収する。 ｍｐ　：　２１３−２１６℃ Ｎ５ＩＲｔＤ＼ＩｓＯ−ｄ６．　δ’）　：　５．４７　（２Ｈ，ｓ’）、６． ９４　（ＩＨ９ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。 ７．１９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５．０Ｈｚ）、　７．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ 　＝９．０Ｈｚ）、　７．４９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１D５Ｈｚ）。 ７．５９　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　８．０Ｈｚ）、　７．６１　（２Ｈ，ｄ、　 Ｊ　＝　９．ＯＨｚン、　７．７７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　W．０Ｈｚ）。 ７．９８　、ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８．０Ｈｚ）、　８．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ 　＝　８．０Ｈｚ）、　８．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　T．０Ｈｚ） 宋施皿旦 ＋−Ｈ４−］］４−クロロー２−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリ ル［へ７シルオキシ］キノリン（３７，７ｍｇ）　、ＩＮ水酸化ナトリウム１９ ３．８ｍしおよび水ｆ１ｍｌ）を混合し、８０℃で溶解する。混合物をミリボア 濾過し、濾液をｌ束結乾燥して、４−　［４−［４−クロロ−２−（ＬＨ−テト ラゾール−５−イル）−１−ピロリル］ペンジルオ牛シコキノリンのナトリウム 塩（４１，６ｍｇ）を淡黄色固体として得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　５．４０　（２１１，ｓ）、　６．３８ 　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ）。 ７、１５　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５．０１ｌｚ）、　７．１７　（ＩＩＩ、　 ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　７．２４　（２１１，ｄ、　Ｊ≠X．０１１ｚ）、 　７゜ ５１　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９゜０Ｈｚ）、　７．５６　（ＩＩＩ、　ｔ、　Ｊ ＝８．０１１ｚ）、　７．７６　（ＩＩＩ、　ｔ、　Ｊ＝８D０ｌｌｚ）、　７ ．９６ （ＩＨｌｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　８．２１　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝８．０１ １ｚ）。 ８．７６　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５．０１１ｚ）実施冊立 ４−　ｊ４−　（３−：＞アノ−１，５−ジメチル−２−ピ岨ノル）ベンジルオ キシ］−２−メチルキノリン（９００ｍｇ）　、）ツメチルチンアンド（１゜５ １ｇ）およびキシレノ（９ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合する。混合物を１２０℃ で４６時間攪拌する。室温まで冷却後、メタノールと濃塩酸（０，５ｍ１）を溶 液に室温で３０分間かけて加える。混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノールに懸 濁させる。１Ｎ水酸化ナトリウムを混合物がｐ１］５になるまで加え、減圧濃縮 する。残渣をノリ力ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー ルとクロロホルムの混液（１：１０〜１．５）で溶出する。目的化合物を含む画 分を合わせ、溶媒を減圧下に留去する。残渣をアセトニトリルで洗浄して、４− （、＋−：１．　５−ツメチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２− ピロリル：へ７ジルオキシコー２−メチルキノリン（７１３，０ｍｇ）を灰白色 固体して得る。 ｍ＋）　＋　１８９−１９４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３０　（３１１，ｓ）、　２．７９　 （３１１，ｓ）、　３．３６　（３Ｈ，ｓ）。 ５．５７　（２）１．ｓ）、６．４３　（Ｉ）１．　ｓ）、７．４４　（ＩＮ、 ｓ）、７．４６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ＞。 ７．６８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ’９．０１１ｚ）、７．７０　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ４． ０１Ｉｚ　＆　７．５Ｈｚ）。 ７．９１　（Ｉｆ（、ｄｔ、Ｊ＝１．ＯＨｚ　＆　７．５Ｈｚ）、８．１０　（ ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ　＆　１．０Ｈｚ）、８．２８（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ ＝７．５Ｈｚ　＆　１．ｏｔｌｚ）去施雌上旦 ４−　［４−［１，５−ジメチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２ −ピロリル］ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン（７０４，３ｍｇ）　、Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム（１，７２ｍ１）　、水（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍ ｌ）を合わせ、９０℃で溶解させる。混合物をミリボア濾過し、濾液を減圧濃縮 する。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解させ、ミリボア濾過する。濾液を凍結乾燥し て、Ｉｌ−［４−［１，５−ジメチル−３−（ＩＩ（−テトラゾール−５−イル ）−２−ピロリルコペンジルオキシコー２−メチルキノリンのナトリウム塩（６ ゜２９ｍｇ）を灰白色粉末として得る。 ＮＭＲ（Ｄ捌−ｄ６．δ）　＋　２．２７　（３１１，ｓ）、　２．６３　（３ １１，ｓ）、　３．３７　（３１１，ｓ）。 ５、３７　（２１１，ｓ）、　６．１７　（ＩＩｌ、　ｓ）、　７．１２　（Ｉ Ｉｌ、　ｓ）、　７．４８　（ＩＩＩ、　ｄｔ、　Ｊ＝１．O１１ｚ　＆ ７．０ｌｌｚ）、　７．４９　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｉｌｚ）、　７．５ ３　（２１１，ｄ、Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．６９　（ＩhＩ、　ｄｔ、　Ｊ ＝１゜ ＯＨｚ　＆　７．０ＩＩｚ）、　７．８６　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．０Ｉ Ｉｚ　＆　１．０１１ｚ）、　８．１４　（１！Ｉ、　ｄｄA　Ｊ＝７．０１１ ｚ　＆　ｌ。 Ｑｌｌｚ） 叉鬼伝±土 ４−１４−　（３−シアノ−１−エチル−５−メチル−２−ピロリル）ペンジル オキシコ−２−メチルキノリン（９９０ｍｇ）、トリメチルチンアジド（１６、 ｇ）及びキンレノ（］００ｍ１を窒素雰囲気下で混合する。混合物を１２０℃で ４６時間攪拌する。室温まで冷却後、メタノールと濃塩酸（０，５ｍ１）を溶液 に室温で加え、室温で３０分間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノー ルに溶解させる。ＩＮ水酸化ナトリウムを溶液がｐＨ５になるまで滴下し、減圧 下に濃縮する。残渣を７リカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、メタノ ールと塩化メチレノの混液（１：　１０）で溶出し、目的化合物を含む両分を合 わせ、溶媒を減圧下に留去する。残渣をアセトニトリルで固化させて、４−［４ ，−［１〜エチル−５−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２− ピロリル］ベアノルオキシコー２−メチルキノリノ（９８９，０ｍｇ）を灰白色 固体として得る。 ｍｐ　：　１９２−２０１　℃ Ｎｉ１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０９　（３８，ｔ、Ｊ＝７．０１１ ｚ）、　２．３３　（３１１，ｓ）、　２．６６　（３１１Cｓ）。 ３．８２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　５．４７　（２Ｈ，ｓ）、　６ ．３９　（ＩＨ，ｓ）、　７．１４　（Ｉｆｔ。Ｓ）。 ７．４４　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．５３　（ＩＨ，ａｔ、 　Ｊ＝１．０ＩＩｚ　＆　７．０Ｈｚ）、　７．６７　（２g，ｄ、　Ｊ＝９゜ ０１１ｚ）、７．７３　（ＩＩＩ、　ｄｔ、　Ｊ＝１．０ＩＩｚ　＆　７．０Ｉ Ｉｚ）、　７．８９　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．０ＩＩ噤@＆ １．０１（ｚ）、　８．１９　（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．０ｌｌｚ　＆　１ ．０ｔｌｚ）叉施伍上又 ４−［ｌｌ−［１−エチル−５−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル ）−２−ピロリル］ペンジルオキシコー２−メチルキノリン（９７０ｍｇ）、Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム（２，２９ｍ１）　、水（５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ ）を合わせ、９０℃で溶解する。混合物をミリボア濾過し、濾液を減圧濃縮する 。残渣を水（１０ｍ　ｌ　）に溶解させ、凍結乾燥して、４−　［４−［１−エ チル−５−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ペ ン力しオキシ］−２−メチルキノリンのナトリウム塩（９５５，２ｍｇ）を灰白 色粉末として得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）・０．３２　（３１１，ｂｔ）、　１．８８　（３１１， ｓ）、　２．２５　（３１１，ｓ）。 ２．９７　（２Ｈ１ｂｍ）、　４．３２　（２１１，ｓ）、　５．９３　（ｌｆ ｔ、　ｓ）、　６．２７　（ＩＩＩ、　ｓ）、　６．５４　iＩｔｌ、　ｔ。 Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　６．７９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）、　６．８ ９　（２ｔｌ、　ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　６．９４　（Ｉ撃戟Aｔ、　Ｊ＝ ７．０１１ｚ）、　７．２２　（ＩＨｏｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．３９　 （ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）実施伍上旦 ・】−［・１−（３−シアノ−１−エチル−５−メチル−２−ピロリル）ペンジ ルオキシ］−２−二チルキノリン（４３２，８ｍｇ）　、トリメチルチンアジド （６７５，５ｍｇ）およびキシレン（５ｍｌ）を窒素雰囲気下で合わせる。混合 物を１２０℃で４８時間攪拌する。室温まで冷却後、メタノールと濃塩酸（０゜ ５ｍ１）を溶液に室温で加え、室温で３０分間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、 残渣をメタノールに溶解させる。ＩＮ水酸化ナトリウムを溶液がｐＨ５になるま で滴下し、減圧濃縮する。残渣を７リカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ ーに付す。塩化メチレン、次いでメタノールと塩化メチレンの混液（１゜］０） で溶出し、目的化合物を含む両分を合わせ、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢 酸エチルで固化させて、２−エチル−４−［４−［１−エチル−５−メチル−， ３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ベンジルオキシ］キノ リ／（３６２，３ｍｇ）を灰白色固体として得る。 叩　１８８．５−１９５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０９　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．０１ １ｚ）、　１．３２　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）A　２．３２ （３１１，ｓ）、　２．９２　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　３．８ １　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．０１１ｚ）、　５．４９（２P１，ｓ）、　６． ３８ （Ｉｌｌ、　ｓ）、　７．１６　（ｌｉｔ、　ｓ）、　７．４２　（２１１，ｄ 、　Ｊ−９，０１１ｚ）。 ７．５３　（Ｉｌｌ、　ｄｔ、　Ｊ・１．０ｌｌｚ　＆　？、０Ｉｌｚ）、　７ ．６６　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｉｌｚ）、　７．７３@（ＩＩＩ、　ｄｔ 、　Ｊ＝ １．０１１ｚ　＆　７．０ＩＩｚ）、　７．９２　（ＩＩｌ、　ｄｄ、　Ｊニア 、０ＩＩｚ　＆　１．ｏｌｌｚ）、　８．２０　（ＩＩＩ、@ｄｄ、　Ｊ＝７． ０１１ｚ　＆ １、０１ｌｚ） 実施皿上ユ ・１−１・１−１１−エチル−５−メチル−３−（＋１−１−テトラゾール−５ −イル）−２−ピロリル］ベノノルオキシコー２−メチルキノリン（３４３゜６ ｍｇ）、ＩＮ水酸化ナトリウム（０，７８５ｍ１）および水を合わ也８０℃で溶 解させる。混合物をミリボア濾過し、濾液を凍結乾燥して、４−１４−　［１− エチル−５−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−２−ピロリル］ ヘンノルオキ／］−２−メチルキノリンのナトリウム塩（３３１，９ｍｇ）を庚 白色粉末として得る。 ＮＭＲ（ＤｌｉＳＯ−ｄ６．δ）　＋　１．０３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０ｔ ｌｚ）、　１．３４　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）B ２．２８　（３Ｈ，ｓ）、　２．９１　（２）１．　ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 　３．７７　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　５．４P　（２Ｌ ｓ）、　６．１５　（ＩＨ，ｓ）、　７．１１　（ＩＩｌ、　ｓ）、　７．４４ 　（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．５２　（ｉ撃戟A　ｄｔ、Ｊ＝ １．０１１ｚ　＆　７．０Ｈｚ）、　７．５４　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０１ ｌｚ）、　７．７０　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１．０ｔｌｚ　普@７．０Ｈｚ）。 ７．８９　（ｌｉｔ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．０１１ｚ　＆　１．０Ｈｚ）、　８． １８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．０１ｌｚ　＆　１．ｏｌＩｚj 太延冊上旦 実施例３と同様にして下記化合物を得る。 ４−　：４−　＋２−クロロ−１−メチル−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル）−３−ピロリル］ペンジルオキシ］−２−エチルキノリンｍｐ　：　１３３ −１３７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３３　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１ １ｚ）、　２．９１　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）A　３．７４ （３１１，ｓ）、　５．４１　（２１１，ｓ）、　７．１２　（ＩＩｌ、　ｓ） 、　７．３５　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）、７．S５−７．６３ （４１１，ｍ）、　７．７０　（Ｉｆｔ、　ｄｔ、　Ｊ＝９．０１１ｚ　＆　１ ．０１１ｚ）、７．８９　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝９．０１Pｚ）、　８．１４ 　（ＩＩＩ。 ｄ、　Ｊ＝９．０ｌｌｚ） 去施芭上旦 実施例４と同様にして下記化合物を得る。 −１−Ｅ４１２−クロロ−１−メチル−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル） ＝３−ピロリルコベンジルオキシコー２−エチルキノリンｍｐ　：　１６５−１ ７１　℃ ＮＭＲ（ｏ２ｏ、δ）　：　１．０２　（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、 　２．４７　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）。 ２．９４　（３Ｈ，ｓ）、　４．３９　（２１１，ｓ）、　６．０７　（ＩＩｌ 、　ｓ）、　６．６４　（ＩＩＩ、ｔ、　Ｊ＝９．０Ｉｌｚj、６．７３−６゜ ８８　（３１１，ｍ）、６．８８−７．００　（２１１１ｍ）、　７．０８　（ ＩＩｌ、　ｔ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．３３−７．５R　（２１１，ｍ） 実施例」ニー 水素化ナトリウム（］、１１５ｍｇを２−エチル−４−ヒドロキシ−１，５−ナ フチリジン（５００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に室温で窒素 雰囲気下に加える。混合物を３０分間室温で攪拌し、２−ブロモ−１−（４−ブ ロモチルフェニル）−３−クロロ−５−（１−トリチル−ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）ピロール（１，６７ｇ）を溶液に加える。混合物を室温で１．５時間 攪拌し、水中に注ぐ。水溶液を酢酸エチル（２回）で抽出し、分取した有機層を 水（２回）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する 。残渣をノリカケルを使用するフラノツユカラムクロマトグラフィーに付す。 酢酸エチルで溶出し、目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下に留去する 。残渣をジエチルエーテルで固化して、’４−［４−２−ブロモ−３−クロロ− ５−Ｌ’１−ｔ−リチルーＩＨ−テトラゾールー５−イル）ニー１−ピロリル］ ベン／ルオキシコ−２−エチル−１，５−ナフチリジン（５２９，５ｍｇ）を灰 白色固体として得る。 叩：　１６９−１７３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ） 、　２．９１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　５．R８ （２１１，ｓ）、　６．８０−７．３７　（２０Ｈ，ｍ）、　７．４３　（２１ １，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．６３　（Ｉｌｌ、　рпAＪ＝９ ０１１ｚ　＆　５．０１１ｚ）、　８．３１　（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝９．０ Ｉｌｚ　＆　０．５１１ｚ）、８．９３　（ＩＩＩ、　ｄｄA　Ｊ：５．０１１ ｚ＆　０゜ ５１１ｚ） 叉施夕り胆 ４−［４−［２−ブロモ−３−クロロ−５−（１−トリチル−ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル）−１−ピロリルコペンジルオキシコー２−エチル−１，５−ナフ チリジン（５２５，３ｍｇ）、エタノール（５ｍｌ）および濃塩酸（１，５ｍ１ ）を混合し、９０℃で１０分間、室温で３０分間攪拌する。減圧下に固形物を濾 取する。メタノール（１５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（６５５，３ｍ１）を 混合し、９０℃で１０分間、０℃で１時間攪拌する。 沈殿物を濾取して、４−［４−［２−ブロモ−３−クロロ−５−（ＩＨ−テトラ ゾール−５−イル）−１−ピロリル］ベンジルオキシコー２−エチル−１，５− ナフチリジン（１５１，６ｍｇ）を薄黄色固体として得る。 ｍｐ　＋　１９！ｒ２０２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、　３．０３　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　５．T７ （２Ｈ，ｓ）、　７．１８　（ＬＨ，ｓ）、　７．４５　（２Ｈ１ｄ、　Ｊ＝９ ．０１１ｚ）、　７．４９　（ＩＨ，ｓ）。 ７．７２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．８５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ ＝８．５Ｈｚ　＆　４．０Ｈｚ）、８．３９　（ＬＨ，ｄ、@Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）、　８．９４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．０Ｈｚ）実施量［ ４−［４−［２−ブロモ−３−クロロ−５−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル） ＝１−ピロリル］ベノジルオキシ］−２−エチル−１，５−ナフチリジン（１４ ４，８ｍｇ）。 ＩＮ水酸化ナトリウム（２８３，６ｍ１）、水（２ｍｌ）およびエタノール（２ ｍｌ）を９０℃で溶解する。混合物はミリボア濾過し、濾液を減圧濃縮する。残 渣を水（４ｍｌ）に溶解し凍結乾燥して、４−［４−［２−ブロモ−３−クロロ −５−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリル］ベンジルオキシ］− ２−エチル−１，５−ナフチリジンのナトリウム塩（１４４，９ｍｇ）を灰白色 固体として得る。 ｍｐ　＋　１９５−２０２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３４　（３＋１、ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ ）、　２．９４　（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　T．４２　（２１１ ゜ ｓ）、　６．６０　（ＩＨ，ｓ）、　７．３０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ ）、　７．３２　（ＩＨ，ｓ）。 ７．６１　（２１１，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．７２　（ｌｔｌ、　ｄｄ 、　Ｊ＝８．ＯＨｚ　＆　４．０Ｈｚ）、　８．２７　（１W，ｄｄ。 Ｊ＝８．ＯＨｚ　＆　１．５１１ｚ）、　８．８６　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝ ４．０ＩＩｚ　＆　１．５１１ｚ）実加遼旧設 実施例１と同様にして下記目的化合物を得る。 ２−［４−［４−クロロ−２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリ ル］ベンジルオキシ］−４−メチルキノリン 叩＋　１６４−１６８．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）・２．６２　（３１１，ｓ）、　５．４７　（２ １１，ｓ）、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝０．５Ｈｚ）B ７．００　（ＩＩｌ、　ｓ）、　７．１６　（ＩＩｌ、ｄ、　Ｊ＝０．５１１ｚ ）、　７．１９　（２１１，ｄ、　Ｊ鴨、０ＩＩｚ）、　７D４６　（２１１， ｄ。 Ｊ：９．０１１ｚ）、　７．３９−７．５２　（ＩＩｌ、　ｍ）、　７．６９　 （Ｉｌｌ、　ｄｔ、　Ｊ＝０．５．７．０１ｌｚ）、　７．W１　（ＩＩＩ、　 ｄｄ。 Ｊ＝７．０．０．５１１ｚ）、　７．９８　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．０． ０．５１１ｚ）。 大知性孔 実施例２と同様にして下記目的化合物を得る。 ２−［４−［４−クロロ−２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリ ル］−へ／ンルオキシ］−４−メチルキノリンのナトリウム塩ｍｐ　＋　１２２ −１２８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．６１　（３ｔ１．　ｓ）、　５．４７ 　（２１１，ｓ）、　６．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝０．５gｚ）。 ７．００　（ＩＨ，ｓ）、　７．１４　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝０．５１１ｚ） 、　７．１８　（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．S０−７．５１ （ｉｌｌ、ｍ）、　７．４４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）、　７．６７ 　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝０．５．７．０Ｈｚ）、　７．８１@（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝７．０．０．５Ｈｚ）、　７．９８　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．０，０．５ ｔｌｚ）。 実加屑旧字 実施例１と同様にして下記目的化合物を得る。 １−［４−［４−クロロ−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリ ル］ベンノル］−４−メチル−２−キノロン ｍｐ　：　２３０−２３６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　２．５２　（３１１，ｓ）、　５．５５　 （２１１，ｂｓ）、　６．６５　（ＩＩＩ、　ｓ）、　６．V１　（ｌｔｌ。 ｄ、　Ｊ＝０．５Ｈｚ）、　７．２０　（４Ｈ，ｓ）、　７．２９　（ＩＩｌ、 　ｄｔ、　Ｊ＝０．５．７．０Ｈｚ）、　７．３５　（ＩＨCｄ、　０゜ ５１１ｚ）、　７．４３　（Ｉｌｌ、ｄｄ、　Ｊ＝７．０１１ｚ）、　７．５６ 　（Ｉｌｌ、　ｄｔ、　Ｊ＝０．５．７．０１１ｚ）、　７D８３　（ＩＩＩ、 　ｄｄ。 Ｊ・７．０．０．５１１ｚ）。 火加屑旧良 実施例２と同様にして下記目的化合物を得る１−［・１−［・１−クロロ−２− （ＩＩｌ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリル〕ヘン刀し］−４−メチル −２−キノ口／のナトリウム塩ｍｐ　：　２４３−２・１５℃ ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ６．　δ）　：　２．４９　（３１１，ｓ）、　５．５ １　（２１１，ｂｓ）、　６．３３　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊjア、０１１ｚ）。 ６．６４　（ＩＩｌ、　ｓ）、　７．０８　（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝０．５１１ ｚ）、　７．１２　（４１１，５）、　７．２７　（ＩＩｌAｔ、　Ｊニア。 ０１１ｚ）、　７．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．０１１ｚ）、　７．５５　（ ＩＩｌ、　ｔ、　Ｊ＝７．０１１ｚ）、　７．８１　（ＩＩ戟A　ｄ、　Ｊ＝７ ゜ ０Ｈｚ） 閑　静　ｆｆｌ　杏　報　失 □＝　ＰＣＴ／ＪＰ　９３１００１３３

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは適当な置換基を有してい てもよいキノリル或いはナフチリジニルＲ１は水素、ハロゲン、ニトロ、低級ア ルキル、低級アルコキシ、アミノまたはアシルアミノ、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキ ル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、モノ−、ジ−若しくはトリハロ（低級 ）アルキル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは任意 にエステル化したカルボキシであるか或いは Ｒ２とＲ３は一緒に結合して１，３−ブタジエニレンを形成し、Ｒ５は水素また はイミノ保護基、 Ａは低級アルキレン、 ＱはＣＨまたはＮ、 ＸはＮまたはＣＨ、 ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、 ｎは０または１である］で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
2. ２．Ｒが低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ ル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルから選ばれた置換基で置換されて いてもよいキノリルあるいはナフチリジニルである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒが低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ ル、および低級アルコキシカルボニルから選ばれた置換基で置換されていてもよ いキノリルあるいはナフチリジニル、 Ｒ１が水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは 低級アルカノイルアミノ、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキ ル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、モノ−、ジ−若しくはトリハロ（低級 ）アルキル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、カルボキ シまたは低級アルコキシカルボニル、 Ｒ５が水素またはモノ−、ジ−若しくはトリフェニル（低級）アルキルである請 求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒ１およびＲ４はそれぞれが水素、ＱおよびＸはそれぞれがＣＨである請求 項３記載の化合物。
5. ５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項４記載の化合物。
6. ６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは適当な置換基を有していてもよいキノリル或いはナフチリジニル、 Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは アシルアミノ、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれが水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、モノ−、ジ−若しくはトリハロ（低 級）アルキル、オキソ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは任 意にエステル化したカルボキシであるか或いはＲ２とＲ３は一緒に結合して１， ３−ブタジエニレンを形成し、Ｒ５は水素またはイミノ保護基、 Ａは低級アルキレン、 ＱはＣＨまたはＮ、 ＸはＮまたはＣＨ、 ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、 ｎは０または１である］で示される化合物または医薬として許容されるその塩の 製造法であって、 ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前と 同じ意味）で示される化合物をテトラゾール基の形成反応に付して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞ れ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、またはｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前と 同じ意味、Ｒ４■はオキソ（低級）アルキル又はハロゲンを意味する）で示され る化合物またはその塩を還元反応に付して、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前と 同じ意味、Ｒ■はヒドロキシ（低級）アルキルまたは水素を意味する）で示され る化合物またはその塩を得るか、または ｃ）式： Ｒ−ＯＨ （式中、Ｒは前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｘ、およびＹはそれぞれ前と同じ意味、Ｒ６は酸残基を意味す る）で示される化合物またはその塩と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｘ、およびＹはそれぞれ 前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るかまたはｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前と 同じ意味、Ｒ■■はイミノ保護基を意味する）で示される化合物またはその塩を イミノ保護基の脱離反応に付して、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前と 同じ意味）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記複素環式 誘導体の製造法。
7. ７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を実質的に無毒 性の担体または賦形剤と混合してなる医薬組成物。
8. ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、ヒトまたは 動物に投与することからなるアンジオテンシンＩＩ介在疾病の治療または予防方 法。
9. ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容される塩を、ヒトまたは動物 に投与することからなる高血圧症または心不全の治療または予防方法。
10. １０．請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩の医薬とし ての用途。
11. １１．アンジオテンシンＩＩ拮抗剤としての請求項１に記載の化合物または医薬 として許容されるその塩の用途。
12. １２．アンジオテンシンＩＩ介在疾病の治療または予防するための医薬製造とし ての請求項１に記載の化合物の用途。
13. １３．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を実質的に無 毒性の担体または賦形剤と混合してなる医薬組成物の製造方法。