JP3565843B2 - Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−及びＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体及びその金属錯体の製法 - Google Patents
Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−及びＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体及びその金属錯体の製法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、請求の範囲に記載のＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−及びＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体及びその金属錯体の製法に関する。
画像形成診断剤（ドイツ特許公開（DE−OS）第3625417号明細書）、殊にNMR−診断剤の製造の重要性の故に、種々異なる方法でのＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−及びＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の製造が試みられているが、従来、満足しうる合成法、殊に工業規模での製造のための合成法は、発見できていない。
前記の置換型を有するテトラアザ大環状化合物（1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−誘導体又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体）の合成のために、従来技術では主として３つの異なる方法が行われている：
１）文献公知の方法［例えば、Richman,Org.Synthesis 58,86（1978）;Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268（1974）］により、開環されてテトラアザ大環状化合物となる２種の反応成分から出発する:2種の反応成分の一方は１個の保護された窒素原子を有し、その鎖端に、第２の反応成分である保護されたトリアザ化合物（その保護基は、第一の反応成分のそれとは異なる）の末端位にある窒素原子により、求核的に排除される２個の脱離基（例えば、臭素−、メシルオキシ−、トシルオキシ−、トリフレート−又はアルコキシカルボニル基）を有する。こうして、３個の同じ保護基及びそれらとは異なる１個の保護基を有する四置換されたテトラアザ大環状化合物が得られる。これらの保護基は、離脱することができ、所望の置換基を導入できる。例としては、ジメチルホルムアミド中、80〜150℃で、N,N',N"−トリス（ｐ−トリルスルホニル）ジエチレントリアミンのジナトリウム塩［Ciampolini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998（1984）］とＮ−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）トリフェニルメチルアミンとを反応させ、引続き、酸性条件下でトリチル基の離脱を行うことを挙げることができる。双方の反応工程の収率は、一般に悪い。引続き実施される、置換基R2の導入のためのモノ置換［Ciampolini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998（1984）;Kaden,Helv.Chim.Acta66,861（1983）;Basefield,Inorg.Chem.25,4663（1986）］の後に、３個の窒素原子に付いている保護基は、例えば、アンモニア中のアルカリ金属「Helv.Chim.Acta,56,2216（1973）;Helv.Chim.Acta,59,1566（1976）;J.Org.Chem.53,3521（1988）］、水素化アルミニウムリチウム［F.Voegle,Liebigs Ann.Chem.1344（1977）］、Red.−Al▲Ｒ▼［E.H.Gold,J.Org.Chem.37,2208,（1972）］、Na−Hg［M.Kellog,J.Org.Chem.49,110（1984）］、電気分解［M.Hesse,Helv.Chim.Acta71（1988），７,1708］又は臭化水素酸／フェノール／氷酢酸［N.G.Lukyanenko,Synthesis,1988,355］を用いて分離される。ハロゲン酢酸−誘導体を用いての、引き続くトリアルキル化は、最終的に、四置換されたテトラアザ大環状化合物をもたらす。保護基を分離するための前記の方法は、一般に悪い収率に結びついており、使用されるべき試薬量に関してバッチの大きさを限定し（例えば、ナトリウム−アマルガム法で）、かつ殊に不安定な基（例えば、ヒドロキシアルキル）を有する置換基の場合には使用できない。
２）保護されていないテトラアザ大環状化合物の統計的な三置換により、もう１つの方法で３個の同じ基（例えば、トシル−、ベンゾイル−、カルボキシエチル基）で置換されたテトラアザ大環状化合物が得られるが、その際、モノ及びジ置換された生成物も生じ、これらは、選択的な沈殿、クロマトグラフィー及び結晶化により分離すべきである（ヨーロッパ特許（EP）第232751号明細書、ヨーロッパ特許（EP）第292689号明細書）。この２つのヨーロッパ特許出願では、統計的な三置換の工程で、約23％の収率が得られる。このことは、非常に高価な出発物質である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの77％は消失することを意味している。次いで、これに続く工程を１）に既に記載と同様に続けることができる。統計的反応の、当業者に公知の全ての欠点、例えば前記の僅かな収率及び分離の問題（殊に、多大な物質量の製造の場合）の故に、この方法は、有利であるとは思われない。
３）Tweedle及びその協力者は、ヨーロッパ特許第292689号明細書に、置換されていない大環状化合物である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンから出発して、三環状中間体を経て、Ｎ−ホルミル化合物が得られることを記載している。この、なお３個の保護されていない窒素原子を有する化合物をハロゲン酢酸エステル−誘導体を用いてトリアルキル化し、脱ホルミル化し、四置換されたテトラアザ大環状化合物に変えることができる。だが、トリスカルボキシメチル−モノアルキル−テトラアザ大環状化合物に至るまでの反応工程の数は、この方法でも不満足な程度に多い。更に、三環状中間体は、水、アルコール及びジメチルホルムアミドに非常に不安定であることが判明している。これら物質は、大きいバッチの場合には、完全には、充分に除去できず、このことは、工業規模でのこの方法の使用可能性の際に問題となる、収率の損失をもたらす。
従って、従来は、例えば、重要なNMR−及びレントゲン−造影剤として役に立つ、トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−金属錯体のための鍵化合物とみなされる、所望の四置換されたテトラアザ大環状化合物のための満足しうる合成法をみつけることは成功していない。
従って、NMR−及びレントゲン−造影剤の高い需要及び前記の従来技術の欠点の故に、殊に多量の物質の反応のために好適である、この薬剤の製法を提供する課題が存在する。
この課題は、本発明の方法により解決される。
意外なことに、一般式I:
［式中、R1は、R3により置換されていてもよい、−（CH2）１〜６−COOY−基、
（ここで、R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、ベンジル−、ベンジルオキシアルキル−又はフェニル基であり、
Ｙは、水素原子及び／又は原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属イオン等価物である）を表し、
R2は、式：
の基を表し、
ｎは、２又は３の数であり、
R4及びR5は、相互に無関係にそれぞれ水素原子又は、１〜10個の酸素原子、フェニレン−、フェニレンオキシ−又はフェニレンジオキシ基で中断されていてよく、１〜３個のC1〜C6−アルキル、１〜３個のトリフルオロメチル−、１〜７個のヒドロキシ−、１〜３個のC1〜C7−アルコキシ−又は−（C6〜C10）Ar−（C1〜C6）−アルコキシ−、１〜２個のCO2R6−基（ここで、R6は、水素、C1〜C6−アルキル基、C6〜C10−アリール−又はC6〜C10−Ar（C1〜C4）−アルキル基である）及び／又は１〜２個の塩素−、臭素−、ニトロ−又はC1〜C6−アルコキシ基により置換されていてもよい１〜２個のフェノキシ−又はフェニル基により置換されていてよい、C1〜C20アルキル基を表し、その際、存在しうるヒドロキシ基又はカルボキシ基は、保護された形で存在してもよい］のＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−及びＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体は、次のように得られることを発見した：
その塩の形であっても良い、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンと式II;
［式中、R4及びR5は、前記の意味を有し、その際、場合により存在するヒドロキシ−又はカルボキシ基は、場合により保護されていてよい］のエポキシドとを塩基の存在で、極性溶剤中又は極性溶剤を用いずに、０〜220℃の温度で、0.5〜48時間かけて反応させ、不純物を分離し、所望の場合には、酸の添加により必要である場合には単離し、かつ所望の場合には塩基の存在で、場合によりR2中のヒドロキシ−又はカルボキシ基の保護の後に、極性溶剤中、−10℃〜170℃で、式III:
［式中、R3及びR6は、前記の意味を有し、
Ｘは、脱離基であり、
ｏ、ｐは、相互に無関係に０〜５の数であるが、その際、ｏ＋ｐ＜６であるべきである］の化合物と１〜100時間、反応させ、所望の場合には、保護基を離脱させ、かつこうして得られた式Ｉの生成物（ここで、Ｙは、水素である）を所望の場合には自体公知の方法で原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属酸化物又は金属塩少なくとも１種と反応させ、所望の場合には、更に存在する酸性水素原子を無機及び／又は有機塩基の陽イオン、アミノ酸又はアミノ酸アミドで置換させるか、もしくは相応する酸基の全部又は一部をエステル又はアミドに変え、かつこうして得られた錯体を単離する。
本発明の方法は、従来技術に比べて、多くの決定的な利点において優れている：
１）窒素保護基の使用を完全に回避できる。
２）不安定な基、例えばヒドロキシ基を有するテトラアザ大環状化合物が本発明の方法により、大規模に製造することもできる。
３）式IIのエポキシドとの反応に続く抽出工程は、副産物の完全な分離を可能にし、その結果、費用のかかるクロマトグラフィー分離又は選択的沈殿を実施する必要は無くなる。
４）本発明の方法は、従来技術の方法に比べて、かなり少ない工程数で、四置換された大環状化合物をもたらす。
５）第一反応工程において、エポキシドに対して最大でも当量の大環状化合物が使用でき、置換生成物が高い収率で得られる。その結果、非常に高価な出発物質である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの多大な損失を回避できる。
R1のカルボキシアルキル基は、非分枝又は分枝鎖であってよいが、その際、非分枝のカルボキシアルキル基が有利である。アルキル基の鎖の長さは、１〜６個の炭素原子、有利に１〜２個の炭素原子であってよい。
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基R6及びR3としては、直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルがこれに該当する。殊に有利なのは、メチル、エチル、ｔ−ブチルである。
有利なR4及びR5の基は、次のものである：水素、メチル−、エチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル−、１−（ヒドロキシメチル）エチル−、プロピル−、イソプロピル−、イソプロペニル−、２−ヒドロキシプロピル−、３−ヒドロキシプロピル−、2,3−ジヒドロキシプロピル−、ブチル−、イソブチル−、イソブテニル−、２−ヒドロキシブチル−、３−ヒドロキシブチル−、４−ヒドロキシブチル−、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル−、３−ヒドロキシ−２−メチルブチル−、４−ヒドロキシ−２−メチルブチル−、２−ヒドロキシイソブチル−、３−ヒドロキシイソブチル−、2,3,4−トリヒドロキシブチル−、1,2,4−トリヒドロキシブチル−、ペンチル−、シクロペンチル−、２−メトキシエチル−、ヘキシル−、デシル−、テトラデシル−、トリエチレングリコールメチルエーテル−、テトラエチレングリコールメチルエーテル−及びメトキシベンジル基並びに、
及び−CH2−Ｏ−C6H4−C5H11−基。
有利なアリール基及びアラルキル基R6は、フェニル−、ナフチル−及びベンジル基である。
殊に有利な基R6は、水素、メチル基又はベンジル基である。
殊に有利な基R3は、水素,C1〜C3−アルキル基又はベンジルオキシメチル基である。
エポキシドII中に場合により存在するカルボキシル−及び／又はヒドロキシ基は、有利には保護された形で存在する。
R6でもある酸保護基としては、低級C1〜C6−アルキル−、C6〜C10−アリール−及びC6〜C10−Ar（C1〜C4）−アルキル基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ジフェニルメチル−、トリフェニルメチル−、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基並びにトリアルキルシリル基がこれに該当する。
保護基の離脱は、当業者に公知の方法で、例えば加水分解、水素添加分解、水−アルコール溶液中、０〜50℃の温度でアルカリを用いるエステルのアルカリ性けん化、無機酸又は例えばｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いる酸性けん化で実施する。
ヒドロキシ保護基としては、例えばベンジル−、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル−、トリチル−、ジエフェニルメチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル−基がこれに該当する。
ヒドロキシ基は、例えばTHP−エーテル、α−アルコキシエチルエーテル、MEM−エーテル又は芳香族又は脂肪族カルボン酸、例えば酢酸又は安息香酸とのエステルとしても存在することができる。ポリオールの場合には、ヒドロキシ基は、例えばアセトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノン又はベンゾアルデヒドとのケタールの形でも、保護されうる。
ヒドロキシ保護基を当業者に公知の文献方法で、例えば水素添加分解、リチウム／アンモニアを用いての還元分解、エーテル及びケタールの酸処理又はエステルのアルカリ処理により、遊離させることができる（例えば、"Protective Groups in Organic Synthetics",T.W.Greene,John Wiley and Sons 1981参照）。
脱離基Ｘは、当業者に公知の脱離基であってよい。例えば、アセテート、ブロシレート、メシレート、ノシレート、トシレート、トリフルオロアセテート、トリフルオロスルホネート、塩素、臭素又はヨウ素を挙げられる。有利な脱離基は、塩素及び臭素であり、殊に有利には塩素である。
本発明の方法のための出発化合物としては、大環状化合物である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン又はそれらの塩が使用される。
塩形成剤としては、前記の大環状化合物と安定した塩を形成する全ての無機及び有機の酸がこれに該当する。例えば、燐酸、塩酸、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸を挙げられる。
有利な１方法では、前記の大環状化合物が塩酸塩又は硫酸塩として使用される。これらは、文献公知の方法により得ることができる。硫酸塩は、例えば、Organic Synthesis,Vol.58,89,1978により得ることができる。但し、この文献中には、これは、その含分を硫黄測定により、それぞれのバッチごとに測定すべき「ポリヒドロスルフェート」として記載されている。この含分は、硫酸３〜４当量で変動する。四塩酸塩は、J.Amer.Chem.Soc.,96,2268,（1974）又はRecueil des Traveaux de Pays Bas,110,124,（1991）により得ることができる。
大環状化合物とエポキシドとのモル比は、本発明の方法では、1:1〜1:2であり、その際、過剰なエポキシドが有利である。
大環状化合物と式II:
のエポキシドとの反応の際に使用される塩基は、当業者に公知の通常の無機又は有機の塩基であってよく、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、ピリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジンである。水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、殊に有利に、水酸化ナトリウムを使用するのが有利である。
溶剤を用いずに反応を実施すべき場合には、遊離の大環状化合物を反応させるべきである。これらは、例えばHelv.Chim.Acta,66,863（1983）の記載と同様に、硫酸塩を塩基処理することにより得ることができる。
溶剤としては、極性非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、炭酸ジエチル、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン又はテトラメチル尿素及びそれらの混合物並びにプロトン性溶剤、例えば１〜８個のＣ−原子を有するアルコールが好適である。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールが挙げられる。
反応用に使用される溶剤が水と混合可能な場合には、これを反応終了後、抽出前に、蒸留により除去する。
反応成分が充分に可溶性な場合には、比較的非極性の非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン又は炭化水素、例えばｎ−ヘキサンも反応用に使用することができる。
式IIのエポキシドとの反応を０℃〜220℃、有利に室温〜200℃、殊に有利に50℃〜150℃の温度で実施する。それぞれ相応する温度範囲内での反応時間は、５〜48−、有利に１〜24−、殊に有利に１〜６時間である。反応終了後に実施されるモノアルキル化生成物の精製は、例えば場合により数工程の抽出により行うことができる。
モノアルキル化生成物の単離が必要でないことは、本発明の方法の１利点である。
但し、モノアルキル化生成物の保護基の離脱及び／又は単離が所望される場合には、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸を添加するのが有利である。
３個のカルボキシアルキル基の導入のための引き続く反応は、極性溶剤、例えばアセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン又は水中で又は既に第一反応用に記載されている、８個までのＣ−原子を有する鎖長を有するアルコール中での一般式III:
の化合物との反応により行なう。ジメチルホルムアミド及び水が有利である。
反応を、−10℃〜170℃、有利に０℃〜120℃、殊に有利に40℃〜100℃の温度で実施する。
反応時間は、１〜100時間、有利に１〜30時間、殊に有利に３〜12時間である。
殊に有利な１方法では、式IIIの化合物は、クロル酢酸である。
式IIIの化合物との反応の際に酸吸収体として添加される塩基は、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］−ノネン−５（DBN）、1,5−ジアザビシクロ［5.4.0］−ウンデセン−５−（DBU）、アルカリ−アルカリ土類炭酸塩、−酸性炭酸塩又は−水酸化物、例えば、リチウム−、ナトリウム−、カリウム、マグネシウム−、カルシウム−、バリウム−炭酸塩、−水酸化物及び−酸性炭酸塩であってよい。水酸化ナトリウムを使用するのが殊に有利である。
カルボキシル−又はヒドロキシ官能基の保護基の導入又は離脱が必要である場合には、既に第一の方法工程のために記載の方法に従って行なう。
本発明の金属錯体の製造は、ドイツ特許出願公開第3401052号明細書に記載されている方法で行ない、ここで、原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を水及び／又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に溶かすか又は懸濁させ、かつ当量の錯体形成リガンドの溶液又は懸濁液と反応させ、かつ引続き、所望の場合には、存在する酸性水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンと置換させる。
この際、所望の金属イオンの導入は、場合により存在するヒドロキシ−又は他の官能基の保護基の離脱の後にも、前にも行なうことができる。
場合により、なお存在する遊離のカルボキシ基の中和は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基、例えば、水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩及び／又は有機塩機、例えば、殊に１級、２級及び３級アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−、及びN,N−ジメチルアミン並びに塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニン及びオルニチン又は中性又は酸性アミノ酸に由来するアミドを用いて行なう。
中性の錯化合物を製造するために、例えば水溶液又は懸濁液中の酸性錯塩に、中和点が達成される量の所望の塩基を添加する。引続き、得られた溶液を真空中で、濃縮乾燥させることができる。しばしば、形成された中性塩を水と混ざりうる溶剤、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール及びその他の低級アルコール）、低級ケトン（アセトン及びその他の低級ケトン）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン及びその他の極性エーテル）の添加により沈殿させ、容易に単離可能で、かつ良好に精製される結晶を得ることが有利である。所望の塩基を既に、反応混合物の錯体形成の間に添加し、それにより１反応工程を省くことが、殊に有利であることが判明した。
酸性錯化合物が比較的多い有利の酸基を含有する場合には、しばしば、無機又は有機の陽イオンを反対イオンとして含有する中性混合塩を製造することが有利である。
このことは、例えば、次のように操作することができる；水性懸濁液又は溶液中の錯体形成リガンドを金属イオンをもたらす元素の酸化物又は塩と、かつ中和のために必要な量の半量の有機塩基と反応させ、形成された錯塩を単離し、所望の場合には精製し、次いで、完全な中和のために必要量の無機塩基を添加する。塩基の添加順序は逆でもよい。
中性錯化合物にするためのもう１つの可能性は、錯体中に残留する酸基の全て又は一部分を、例えばエステル又はアミドに変えることである。これを引き続く反応（例えば、遊離のカルボキシ−基と硫酸ジメチルとの徹底的な反応）により、完成した錯体にすることができる。残留する酸基の一部分のみを、エステル又はアミドに変える場合には、次いで更に残留する遊離の酸基を前記と同様にその塩に変えることができる。
次の実施例は、本発明を詳述するものであるが、それを制限するものではない。
イオン交換クロマトグラフィーのために、Rohm ＆ Haas社の製品である、アンバーライト（Amberlite）▲Ｒ▼の種々タイプのものを使用する。
例 １
例 1a
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド
ｎ−ブタノール1200ml中の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラスルフェート282.3g（500ミリモル）に、水酸化ナトリウム120g（３モル）を窒素雰囲気下で添加する。この混合物を加熱し、かつ生じる水を共沸的に留去する。引続き、ブタノール200ml中の4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン86.5g（600ミリモル）を滴加する。反応溶液を還流下で２時間加熱し、再度、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン21.6g（150ミリモル）を添加する。更なる２時間の還流の後に、室温まで冷却する。反応混合物に水1000mlを添加し、かつ30分間撹拌する。相を分離させる。ブタノール相に濃塩酸250mlを添加し、70℃で１時間撹拌し、かつ真空中で濃縮して200mlにする。無水メタノール1000mlを添加する。濃縮の後に再度、無水メタノール500mlを添加する。この溶液を氷／水中で冷却させ、かつ沈殿する結晶を吸引濾過する。この結晶をブタノールを用いて１回、メチル−ｔ−ブチルエーテル（MTB−エーテル）を用いて２回洗浄し、かつ乾燥させる。乾燥の際に、生成物からHClが消失する。白色結晶としての10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド200.5g（理論量の95％）が得られる。
融点： 214℃〜216℃
元素分析：
計算値:C 34.13 Ｈ 7.64
Ｎ 13.27 Cl 33.59
測定値:C 35.19 Ｈ 7.85
Ｎ 13.67 Cl 29.61
例 1b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例1aで得られた化合物105.5g（250ミリモル）を水422ml中に溶かし、かつクロル酢酸118.1g（1.25モル）を添加する。水酸化カリウムを用いてpH＝10に調節する。反応溶液を70℃で４時間撹拌し、かつpH値を９〜10に保持する。次いで、クロル酢酸23.6gの添加の後に、更にこの条件下で、12時間撹拌する。室温までの冷却の後に、濃塩酸を用いてpH＝0.8までの酸性にする。この溶液を濃縮乾涸させ、残留物にメタノール／エタノール（1:1）の混合物400mlを添加し、かつ再度、濃縮させる。この処理を繰り返した後に、残留物にメタノール1000mlを添加し、50℃で90分間撹拌し、かつ０℃まで冷却させる。沈殿する塩化カリウムをメタノールを用いて２回洗浄する。集められた濾液を真空中で濃縮乾涸させる。粗生成物176gが得られる。これを脱イオン水200ml中に溶かし、アンバーライト▲Ｒ▼AMB252c2.7lを有するからむ上に施与する。このカラムを脱イオン水を用いて、溶離液に導伝率がもはや検出されなくなるまで洗浄する。引続き、生成物を水／アンモニアを用いて溶離させる。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮乾涸させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン118g（＝水不含の生成物105.6g、理論量の93％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値（水に対して修正）：
Ｃ 47.35 Ｈ 7.63
Ｎ 12.32
水含分:10.51％
例 1c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例1bから得られた化合物118gを脱イオン水530ml中に溶かし、酸化ガドリニウム44.5g（123ミリモル）を添加する。溶液を95℃まで２時間加温し、冷却し、かつそれぞれ酸性イオン交換体（アンバーライト▲Ｒ▼IR120）30ml及び塩基性イオン交換体（アンバーライト▲Ｒ▼IRA67）30mlと共に室温で１時間撹拌する。引続き、溶液を濾過し、かつ濾液を活性炭と共に短時間沸騰させる。再度濾過した後に、濃縮させ、かつエタノール／水から再結晶させる。
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体105g（理論量の74％）が得られる。
融点：＞300℃
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
測定値:C 35.63 Ｈ 5.15
Ｎ 9.25 Gd 25.97
例 ２
例 2a
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
ｎ−ブタノール600ml中の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラスルフェート141.1g（250ミリモル）に、水酸化ナトリウム68g（1.7モル）を添加する。混合物を加温し、共沸的に水を留去する。引続き、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ−［5,1,0］−オクタン55.0g（382ミリモル）を滴加する。滴加終了後に、還流下で１時間沸騰させる。その後、室温まで冷却し、水500mlを添加し、かつ30分間撹拌する。相を分離させ、かつブタノール相を濃縮乾涸させる。残留物を水600ml中に入れ、酢酸エチルを用いて３回抽出する。水相に、クロル酢酸95gを添加し、かつpH10にする。Na2CO3159gの添加の後に、80℃まで加温し、かつ４時間撹拌する。引続き、クロル酢酸20gを添加し、かつさらに80℃で12時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸を用いてpH0.8に調整し、60℃に加温し、かつ１時間後撹拌する。その後、濃縮乾涸させ、メタノール／エタノール（1:1）の混合物400mlを添加し、再度濃縮させる。この処理を繰返し、残留物をメタノール1000ml中に入れ、50℃で、90分間撹拌し、かつ０℃まで冷却する。沈殿した塩化カリウムを吸引濾過し、かつメタノールを用いて２回洗浄する。集められた濾液を真空中で濃縮乾涸させる。粗生成物の収量は、176gである。これを脱イオン水200ml中に溶かし、かつアンバーライト▲Ｒ▼AMB252c2.7lを有するカラム上に施与する。カラムを脱イオン水を用いて、溶離液に導伝率が検出され得なくなるまで洗浄する。引続き、生成物を水／アンモニアを用いて溶離させる。物質含有フラクションを集め、濃縮乾涸させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−105g（理論量の93％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値（水に対して修正）：
Ｃ 47.15 Ｈ 7.72
Ｎ 12.39
水含分:9.5％
例 2b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例2aで得られた化合物105gを脱イオン水500ml中に溶かし、かつ酸化ガドリニウム40.5gを添加する。引続き、例1cの記載と同様に操作する。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体109g（理論量の72％）が得られる。
融点：＞300℃
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
測定値:C 35.59 Ｈ 5.11
Ｎ 9.28 Gd 25.98
例 ３
例 3a
10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパン−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
ｎ−ブタノール600ml中のテトラアザシクロドデカンスルフェート124.0g（250ミリモル）に、水酸化ナトリウム56.1g（1.4モル）を添加する。混合物を加温し、かつ生じた水を共沸的に留去する。引続き、ブタノール100ml中の4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン43.25g（300ミリモル）を添加する。反応混合物を還流下で、１時間加熱し、再度水酸化ナトリウム8.25gを添加する。生じた水を留去し、引続き、再度、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン7.2gを添加する。還流下での30分間の加熱の後に、50℃まで冷却し、かつ脱イオン水400mlを添加する。40℃での15分間の後に、最初の水相を分離する。ブタノール相に、水300ml及び氷酢酸3.75mlを添加し、かつ15分間後撹拌する。次いで、第二の水相を分離する。その後、ブタノール相をそれぞれ水200ml及び氷酢酸3.75mlを用いて２回抽出し、かつ、水200mlを用いて１回撹拌抽出する。水相２〜５を集め、50％水酸化ナトリウム溶液12.5mlを添加し、かつ、それぞれブタノール150mlを用いて２回、それぞれブタノール100mlを用いて２回振出する。集められた洗浄ブタノール相をそれぞれ水100mlを用いて２回洗浄する。全てのブタノール相を集め、水300mlを添加し、撹拌下で、氷酢酸12.75mlを滴加する。30分間の撹拌の後に、水相を分離する。ブタノール相を、更にそれぞれ水200mlを用いて２回抽出する。集められた３水相を、それぞれ塩化メチレン100mlを用いて２回洗浄する。約100mlの試料を抜き、その含分をHPLCを介して、外部標準と比較して測定し、並びに乾燥させた試料の水含分を確定する。10−（６−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン61.3g（理論量の72％）が得られる。
水含分:4.8％
例 3b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
脱イオン水500ml中の、例3aから得られた粗生成物60.7g（192ミリモル）に、クロル酢酸72.7g（767ミリモル）を氷／水冷却及び窒素雰囲気下で添加する。その後、10モル水酸化ナトリウム溶液約42mlを用いて、pH−値＝9.5に調節する。反応溶液を70℃に加温するが、その際、10モル水酸化ナトリウム溶液の添加により、pH−値を9.1〜9.5に保持する。70℃での４時間後撹拌時間の間、このpH−値を保持する。反応混合物を30℃まで冷却し、濃HCl 97mlを用いてpH＝0.8まで酸性にし、60℃まで加熱し、かつこの温度で１時間、後撹拌する。引続き、真空中、この温度で濃縮乾涸させる。残留物に、それぞれMeOH/EtOH各310mlを２回添加し、かつそれぞれ再度、濃縮乾涸させる。次いで残留物に、メタノール620mlを添加し、かつ50℃で30分間撹拌し、氷／水中で冷却し、かつ吸引濾過し、NaCl−残留物を氷冷されたメタノールを用いて後洗浄する。濾液を真空中で濃縮乾涸させる。こうして得られた粗生成物を脱イオン水133ml中に溶かし、カラム（アンバーライト▲Ｒ▼AMB252c2.01）上に施与する。カラムを脱イオン水を用いて、溶離液中に23μＳの導伝率が検出されるまで洗浄する。引続き、生成物を水/NH3を用いて溶離させる。生成物を含有するフラクションを集め、かつ濃縮乾涸させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン68.2g（理論量の78％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値:C 47.63 Ｈ 7.93
Ｎ 12.57
例 3c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例3bから得られた化合物68.0gを脱イオン水306ml中に溶かし、酸化ガドリニウム24.65g（68.1ミリモル）を添加し、かつ95℃に加温する。この温度で45分間の後に、酸化ガドリニウム2.74gを追添加し、再度95℃で75分間撹拌し、活性炭2.04gを添加し、かつ熱時に濾過する。濾液をイオン交換体を介して、例1cと同様に精製し、かつ水／エタノールから再結晶させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体71.8g（理論量の78％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
測定値:C 35.67 Ｈ 5.19
Ｎ 9.27 Gd 25.99
例 ４
例 4a
10−（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラスルフェート141.1g（250ミリモル）をｎ−ブタノール600ml中に溶かし、かつ窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム68gを添加する。混合物を、加温し、かつ共沸的に水を留去する。引続き、プロピレンオキシド20.0g（350ミリモル）を滴加し、かつ添加終了の後に、１時間沸騰させる。その後、室温まで冷却し、水500mlを添加し、かつ30分間後撹拌する。これを分離し、ブタノール相に濃塩酸125mlを添加する。混合物を70℃まで加温し、１時間後撹拌し、かつ真空中で濃縮させ、100mlにする。無水メタノール500mlを添加する。再度の濃縮の後に、ｎ−ブタノール200mlを添加し、かつ混合物を氷／水中で冷却する。沈殿する結晶を吸引濾過し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテルを用いて２回洗浄する。乾燥後に（この際、生成物からHClが消失する）、白い結晶状の生成物70.5g（理論量の75％）が得られる。
融点:221℃〜224℃（分解）
元素分析：
計算値:C 35.12 Ｈ 8.04
Ｎ 14.89 Cl 37.69
測定値:C 37.23 Ｈ 8.36
Ｎ 15.68 Cl 32.61
例 4b
10−（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例 4aで得られた化合物53g（125ミリモル）を例1bと同様に反応させる。10−（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン56.5g（理論量の90％）が得られる。
元素分析：
計算値（水に対して修正）：
Ｃ 50.48 Ｈ 7.98
Ｎ 13.85
測定値:C 50.13 Ｈ 8.14
Ｎ 14.13
水含分:10.1％
例 ５
例 5a
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラヒドロクロリド192g（500ミリモル）から出発し、例1aと同様に操作して、10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド183g（理論量の71％）が得られる。
融点:213℃〜215℃（分解）
例 5b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例5aで得られた化合物105.5g（250ミリモル）から出発して、例1bと同様に操作して、10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン110g（理論量の97％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値:C 47.38 Ｈ 7.62
Ｎ 12.37
例 5c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例5bで得られた化合物110gから、例1cと同様に操作して、10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体98g（理論量の66％）が得られる。
融点：＞300℃
例 ６
10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンスルフェート（×3.2H2SO4）121.5g（250ミリモル）をｎ−ブタノール500ml中に懸濁させ、かつ水酸化ナトリウム48g（1.2モル）を添加する。混合物をゆっくりと加温し、生じた水を共沸的に留去する。蒸留の際に留去された量に相応する量のｎ−ブタノール中の、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ−［5,1,0］−オクタンの溶液を添加する。引続き、還流下で２時間加熱する。混合物を冷却し、かつ水300mlを添加する。ブタノール相を分離し、濃縮させる。残留物に水100mlを添加し、かつ再度濃縮させる。この処理を繰り返す。粗生成物135.1gが得られ、これを水600ml中に溶かし、かつ酢酸エチルを用いて洗浄する。集められた酢酸エチル相を水を用いて再洗浄し、全ての水相を集め、濃縮させる。粗生成物としての10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン117.0gが得られる。更なる反応を、例３の記載と同様に実施する。
例 ７
例 7a
10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンスルフェート（×3.2H2SO4）10kgを小片状の水酸化ナトリウム4kgと共に予め装入し、かつそこに、ｎ−ブタノール40lをポンプ導入する。撹拌及び窒素雰囲気下で加熱し、かつ生じた水を共沸的に留去する。引続き、ｎ−ブタノール20l中の4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン3.6kgの溶液を添加し、かつ撹拌及び窒素雰囲気下、還流下で１時間沸騰させる。引続き再度、ｎ−ブタノール71を留去し、かつ4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン0.6kgを添加する。撹拌及び窒素雰囲気下に、還流下での30分間の加熱の後に、40℃の内部温度まで冷却し、脱イオン水40lを添加する。相を分離し、かつ有機相に、氷酢酸300ml及び脱イオン水10lを添加する。20分後に再度、相を分離する。水性相に、50％水酸化ナトリウム100ml及びｎ−ブタノール10lを添加し、かつ20分間放置する。相を分離する。有機相を前の分離の際に得られたものと一緒にし、かつ濃縮させ、10lにする。引続き、脱塩水50lを添加し、混合物を45lの容量まで減少させる。混合物を20℃の内部温度まで冷却し、かつその間に、酢酸1lを添加する。塩化メチレン又は酢酸エステル10lの添加の後に、15分間撹拌し、かつ次いで20分間放置する。相を分離する。水性相を更にそれぞれ塩化メチレン10lを用いて２回抽出する。全ての塩化メチレン相を集め、脱塩水10lと共に15分間撹拌し、かつ約20分間放置する。相を分離し、かつ有機相を濃縮させ、約5lにする。水性相を前の分離の際に得られたものと一緒にし、かつ真空中、70℃の内部温度で、濃縮させ、40lにする。室温まで冷却した後、得られた溶液を次の反応に使用する。生成物の含分を、HPLCを介し、外部標準と比較される試料により測定する。含分は、4.22kg（理論量の65％）である。
例 7b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例7aから得られた、水性溶液中の10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン10kgを予め装入し、かつ脱塩水を用いて希釈し、801の総容量にする。クロル酢酸13.6kgを添加する。次いで、最大70℃の内部温度で、最大pH＝10のpH−値が達成されるまで、50％水酸化ナトリウム約81を添加する。バッチをこの温度で７時間撹拌する。pH−値を常にpH＝9.5に保持する。その後再度、クロル酢酸3.4kgを添加する。更に70℃で３時間撹拌し、かつこのpH−値を常に保持する。反応終了の後に、50℃まで冷却し、かつ濃塩酸約15lをpH＝１のpH−値が達成されるまで、添加するが、その際、内部温度は、60℃を上回るべきではない。この温度、真空中で、濃縮させる。残留物にメタノール40lを添加し、加温し、かつ窒素雰囲気下、還流下で、30分間加熱する。晶出された塩を分離し、メタノールを用いて洗浄する。集めらえた濾液を真空中で濃縮させ、脱イオン水80lを添加する。物質含有溶液を、通常の方法で準備されたイオン交換カラム（イオン交換体；アンバーライト▲Ｒ▼A252C、容量165l）上に施与し、かつ脱イオン水10lを用いてすすぐ。撹拌容器中で、脱イオン水600lに25％アンモニア溶液150lを添加し、こうして希釈されたアンモニアをイオン交換カラム上に施与し、50lフラクションに溶離液を集める。生成物含有フラクションを集め、まで濃縮させて50lにし、次いで、最大50℃のジャケット温度、真空中で濃縮させる。残留物を脱イオン水30l中に入れる。こうして得られた溶液を、直接次の工程に使用する。この反応過程で留去された溶剤は他の反応に再び使用することができる。
例 7c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例7bから得られた溶液を予め装入し、かつ場合により希釈して、24lの容量にする。次いで、酸化ガドリニウム2.3kgを添加する。混合物を撹拌下で90℃まで加温し、かつ場合によりpH−値を、酢酸約0.6lを用いて、pH＝６〜７に調節する。溶液が生じた時（不溶性の固体は、場合により濾別する）には、90℃で、１時間撹拌する。この間、このpH−値を保持する。反応の終了の後に、20℃まで冷却し、かつ活性炭0.3kgを添加する。20℃で、１時間撹拌し、活性炭を濾別する。活性炭を物質が含まれなくなるまで洗浄し、かつ溶液を数回濾過する。引続き、溶液を当業者に公知の方法で、イオン交換カラム上で、溶離液中に導電率が確認され得なくなるまで精製し、かつエタノール／水から再結晶させ、かつ乾燥させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体5.24kg（全工程を通じて、理論量の42％の総収率に相応）が得られる。
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
計測値:C 35.69 Ｈ 5.21
Ｎ 9.25 Gd 25.98
例 ８
例 8a:
10−（２−ヒドロキシ−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニ−４−イル）エチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例3aと同様に、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンスルフェート（×3.3H2SO4）124g（250ミリモル）を2,2−ジメチル−４−（2',3'−エポキシ）−プロポキシ−メチル−1,3−ジオキソラン50.45g（350ミリモル）と反応させる。10−（２−ヒドロキシ−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニ−４−イル）エチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン59.3g（理論量の75％）が得られ、これを直ちに、更に反応させる。
例 8b
10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例8aから得られた化合物59.3gを、例3bと同様に反応させる。10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン63.7g（理論量の75％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
計測値:C 47.21 Ｈ 7.64
Ｎ 12.92
例 8c
10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
例8bから得られた化合物68.0gを例3cと同様に反応させる。10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体89.3g（理論量の97％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
計測値:C 35.64 Ｈ 5.23
Ｎ 9.23 Gd 26.02
画像形成診断剤（ドイツ特許公開（DE−OS）第3625417号明細書）、殊にNMR−診断剤の製造の重要性の故に、種々異なる方法でのＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−及びＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の製造が試みられているが、従来、満足しうる合成法、殊に工業規模での製造のための合成法は、発見できていない。
前記の置換型を有するテトラアザ大環状化合物（1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−誘導体又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体）の合成のために、従来技術では主として３つの異なる方法が行われている：
１）文献公知の方法［例えば、Richman,Org.Synthesis 58,86（1978）;Atkins,J.Amer.Chem.Soc.96,2268（1974）］により、開環されてテトラアザ大環状化合物となる２種の反応成分から出発する:2種の反応成分の一方は１個の保護された窒素原子を有し、その鎖端に、第２の反応成分である保護されたトリアザ化合物（その保護基は、第一の反応成分のそれとは異なる）の末端位にある窒素原子により、求核的に排除される２個の脱離基（例えば、臭素−、メシルオキシ−、トシルオキシ−、トリフレート−又はアルコキシカルボニル基）を有する。こうして、３個の同じ保護基及びそれらとは異なる１個の保護基を有する四置換されたテトラアザ大環状化合物が得られる。これらの保護基は、離脱することができ、所望の置換基を導入できる。例としては、ジメチルホルムアミド中、80〜150℃で、N,N',N"−トリス（ｐ−トリルスルホニル）ジエチレントリアミンのジナトリウム塩［Ciampolini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998（1984）］とＮ−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）トリフェニルメチルアミンとを反応させ、引続き、酸性条件下でトリチル基の離脱を行うことを挙げることができる。双方の反応工程の収率は、一般に悪い。引続き実施される、置換基R2の導入のためのモノ置換［Ciampolini,J.Chem.Soc.Chem.Commun.998（1984）;Kaden,Helv.Chim.Acta66,861（1983）;Basefield,Inorg.Chem.25,4663（1986）］の後に、３個の窒素原子に付いている保護基は、例えば、アンモニア中のアルカリ金属「Helv.Chim.Acta,56,2216（1973）;Helv.Chim.Acta,59,1566（1976）;J.Org.Chem.53,3521（1988）］、水素化アルミニウムリチウム［F.Voegle,Liebigs Ann.Chem.1344（1977）］、Red.−Al▲Ｒ▼［E.H.Gold,J.Org.Chem.37,2208,（1972）］、Na−Hg［M.Kellog,J.Org.Chem.49,110（1984）］、電気分解［M.Hesse,Helv.Chim.Acta71（1988），７,1708］又は臭化水素酸／フェノール／氷酢酸［N.G.Lukyanenko,Synthesis,1988,355］を用いて分離される。ハロゲン酢酸−誘導体を用いての、引き続くトリアルキル化は、最終的に、四置換されたテトラアザ大環状化合物をもたらす。保護基を分離するための前記の方法は、一般に悪い収率に結びついており、使用されるべき試薬量に関してバッチの大きさを限定し（例えば、ナトリウム−アマルガム法で）、かつ殊に不安定な基（例えば、ヒドロキシアルキル）を有する置換基の場合には使用できない。
２）保護されていないテトラアザ大環状化合物の統計的な三置換により、もう１つの方法で３個の同じ基（例えば、トシル−、ベンゾイル−、カルボキシエチル基）で置換されたテトラアザ大環状化合物が得られるが、その際、モノ及びジ置換された生成物も生じ、これらは、選択的な沈殿、クロマトグラフィー及び結晶化により分離すべきである（ヨーロッパ特許（EP）第232751号明細書、ヨーロッパ特許（EP）第292689号明細書）。この２つのヨーロッパ特許出願では、統計的な三置換の工程で、約23％の収率が得られる。このことは、非常に高価な出発物質である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの77％は消失することを意味している。次いで、これに続く工程を１）に既に記載と同様に続けることができる。統計的反応の、当業者に公知の全ての欠点、例えば前記の僅かな収率及び分離の問題（殊に、多大な物質量の製造の場合）の故に、この方法は、有利であるとは思われない。
３）Tweedle及びその協力者は、ヨーロッパ特許第292689号明細書に、置換されていない大環状化合物である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンから出発して、三環状中間体を経て、Ｎ−ホルミル化合物が得られることを記載している。この、なお３個の保護されていない窒素原子を有する化合物をハロゲン酢酸エステル−誘導体を用いてトリアルキル化し、脱ホルミル化し、四置換されたテトラアザ大環状化合物に変えることができる。だが、トリスカルボキシメチル−モノアルキル−テトラアザ大環状化合物に至るまでの反応工程の数は、この方法でも不満足な程度に多い。更に、三環状中間体は、水、アルコール及びジメチルホルムアミドに非常に不安定であることが判明している。これら物質は、大きいバッチの場合には、完全には、充分に除去できず、このことは、工業規模でのこの方法の使用可能性の際に問題となる、収率の損失をもたらす。
従って、従来は、例えば、重要なNMR−及びレントゲン−造影剤として役に立つ、トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−金属錯体のための鍵化合物とみなされる、所望の四置換されたテトラアザ大環状化合物のための満足しうる合成法をみつけることは成功していない。
従って、NMR−及びレントゲン−造影剤の高い需要及び前記の従来技術の欠点の故に、殊に多量の物質の反応のために好適である、この薬剤の製法を提供する課題が存在する。
この課題は、本発明の方法により解決される。
意外なことに、一般式I:
（ここで、R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、ベンジル−、ベンジルオキシアルキル−又はフェニル基であり、
Ｙは、水素原子及び／又は原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属イオン等価物である）を表し、
R2は、式：
ｎは、２又は３の数であり、
R4及びR5は、相互に無関係にそれぞれ水素原子又は、１〜10個の酸素原子、フェニレン−、フェニレンオキシ−又はフェニレンジオキシ基で中断されていてよく、１〜３個のC1〜C6−アルキル、１〜３個のトリフルオロメチル−、１〜７個のヒドロキシ−、１〜３個のC1〜C7−アルコキシ−又は−（C6〜C10）Ar−（C1〜C6）−アルコキシ−、１〜２個のCO2R6−基（ここで、R6は、水素、C1〜C6−アルキル基、C6〜C10−アリール−又はC6〜C10−Ar（C1〜C4）−アルキル基である）及び／又は１〜２個の塩素−、臭素−、ニトロ−又はC1〜C6−アルコキシ基により置換されていてもよい１〜２個のフェノキシ−又はフェニル基により置換されていてよい、C1〜C20アルキル基を表し、その際、存在しうるヒドロキシ基又はカルボキシ基は、保護された形で存在してもよい］のＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−及びＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体は、次のように得られることを発見した：
その塩の形であっても良い、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンと式II;
Ｘは、脱離基であり、
ｏ、ｐは、相互に無関係に０〜５の数であるが、その際、ｏ＋ｐ＜６であるべきである］の化合物と１〜100時間、反応させ、所望の場合には、保護基を離脱させ、かつこうして得られた式Ｉの生成物（ここで、Ｙは、水素である）を所望の場合には自体公知の方法で原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属酸化物又は金属塩少なくとも１種と反応させ、所望の場合には、更に存在する酸性水素原子を無機及び／又は有機塩基の陽イオン、アミノ酸又はアミノ酸アミドで置換させるか、もしくは相応する酸基の全部又は一部をエステル又はアミドに変え、かつこうして得られた錯体を単離する。
本発明の方法は、従来技術に比べて、多くの決定的な利点において優れている：
１）窒素保護基の使用を完全に回避できる。
２）不安定な基、例えばヒドロキシ基を有するテトラアザ大環状化合物が本発明の方法により、大規模に製造することもできる。
３）式IIのエポキシドとの反応に続く抽出工程は、副産物の完全な分離を可能にし、その結果、費用のかかるクロマトグラフィー分離又は選択的沈殿を実施する必要は無くなる。
４）本発明の方法は、従来技術の方法に比べて、かなり少ない工程数で、四置換された大環状化合物をもたらす。
５）第一反応工程において、エポキシドに対して最大でも当量の大環状化合物が使用でき、置換生成物が高い収率で得られる。その結果、非常に高価な出発物質である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの多大な損失を回避できる。
R1のカルボキシアルキル基は、非分枝又は分枝鎖であってよいが、その際、非分枝のカルボキシアルキル基が有利である。アルキル基の鎖の長さは、１〜６個の炭素原子、有利に１〜２個の炭素原子であってよい。
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基R6及びR3としては、直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルがこれに該当する。殊に有利なのは、メチル、エチル、ｔ−ブチルである。
有利なR4及びR5の基は、次のものである：水素、メチル−、エチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル−、１−（ヒドロキシメチル）エチル−、プロピル−、イソプロピル−、イソプロペニル−、２−ヒドロキシプロピル−、３−ヒドロキシプロピル−、2,3−ジヒドロキシプロピル−、ブチル−、イソブチル−、イソブテニル−、２−ヒドロキシブチル−、３−ヒドロキシブチル−、４−ヒドロキシブチル−、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル−、３−ヒドロキシ−２−メチルブチル−、４−ヒドロキシ−２−メチルブチル−、２−ヒドロキシイソブチル−、３−ヒドロキシイソブチル−、2,3,4−トリヒドロキシブチル−、1,2,4−トリヒドロキシブチル−、ペンチル−、シクロペンチル−、２−メトキシエチル−、ヘキシル−、デシル−、テトラデシル−、トリエチレングリコールメチルエーテル−、テトラエチレングリコールメチルエーテル−及びメトキシベンジル基並びに、
有利なアリール基及びアラルキル基R6は、フェニル−、ナフチル−及びベンジル基である。
殊に有利な基R6は、水素、メチル基又はベンジル基である。
殊に有利な基R3は、水素,C1〜C3−アルキル基又はベンジルオキシメチル基である。
エポキシドII中に場合により存在するカルボキシル−及び／又はヒドロキシ基は、有利には保護された形で存在する。
R6でもある酸保護基としては、低級C1〜C6−アルキル−、C6〜C10−アリール−及びC6〜C10−Ar（C1〜C4）−アルキル基、例えばメチル−、エチル−、プロピル−、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル−、フェニル−、ベンジル−、ジフェニルメチル−、トリフェニルメチル−、ビス（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基並びにトリアルキルシリル基がこれに該当する。
保護基の離脱は、当業者に公知の方法で、例えば加水分解、水素添加分解、水−アルコール溶液中、０〜50℃の温度でアルカリを用いるエステルのアルカリ性けん化、無機酸又は例えばｔ−ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸を用いる酸性けん化で実施する。
ヒドロキシ保護基としては、例えばベンジル−、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル−、トリチル−、ジエフェニルメチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル−基がこれに該当する。
ヒドロキシ基は、例えばTHP−エーテル、α−アルコキシエチルエーテル、MEM−エーテル又は芳香族又は脂肪族カルボン酸、例えば酢酸又は安息香酸とのエステルとしても存在することができる。ポリオールの場合には、ヒドロキシ基は、例えばアセトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノン又はベンゾアルデヒドとのケタールの形でも、保護されうる。
ヒドロキシ保護基を当業者に公知の文献方法で、例えば水素添加分解、リチウム／アンモニアを用いての還元分解、エーテル及びケタールの酸処理又はエステルのアルカリ処理により、遊離させることができる（例えば、"Protective Groups in Organic Synthetics",T.W.Greene,John Wiley and Sons 1981参照）。
脱離基Ｘは、当業者に公知の脱離基であってよい。例えば、アセテート、ブロシレート、メシレート、ノシレート、トシレート、トリフルオロアセテート、トリフルオロスルホネート、塩素、臭素又はヨウ素を挙げられる。有利な脱離基は、塩素及び臭素であり、殊に有利には塩素である。
本発明の方法のための出発化合物としては、大環状化合物である1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン又はそれらの塩が使用される。
塩形成剤としては、前記の大環状化合物と安定した塩を形成する全ての無機及び有機の酸がこれに該当する。例えば、燐酸、塩酸、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸を挙げられる。
有利な１方法では、前記の大環状化合物が塩酸塩又は硫酸塩として使用される。これらは、文献公知の方法により得ることができる。硫酸塩は、例えば、Organic Synthesis,Vol.58,89,1978により得ることができる。但し、この文献中には、これは、その含分を硫黄測定により、それぞれのバッチごとに測定すべき「ポリヒドロスルフェート」として記載されている。この含分は、硫酸３〜４当量で変動する。四塩酸塩は、J.Amer.Chem.Soc.,96,2268,（1974）又はRecueil des Traveaux de Pays Bas,110,124,（1991）により得ることができる。
大環状化合物とエポキシドとのモル比は、本発明の方法では、1:1〜1:2であり、その際、過剰なエポキシドが有利である。
大環状化合物と式II:
溶剤を用いずに反応を実施すべき場合には、遊離の大環状化合物を反応させるべきである。これらは、例えばHelv.Chim.Acta,66,863（1983）の記載と同様に、硫酸塩を塩基処理することにより得ることができる。
溶剤としては、極性非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、炭酸ジエチル、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン又はテトラメチル尿素及びそれらの混合物並びにプロトン性溶剤、例えば１〜８個のＣ−原子を有するアルコールが好適である。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールが挙げられる。
反応用に使用される溶剤が水と混合可能な場合には、これを反応終了後、抽出前に、蒸留により除去する。
反応成分が充分に可溶性な場合には、比較的非極性の非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン又は炭化水素、例えばｎ−ヘキサンも反応用に使用することができる。
式IIのエポキシドとの反応を０℃〜220℃、有利に室温〜200℃、殊に有利に50℃〜150℃の温度で実施する。それぞれ相応する温度範囲内での反応時間は、５〜48−、有利に１〜24−、殊に有利に１〜６時間である。反応終了後に実施されるモノアルキル化生成物の精製は、例えば場合により数工程の抽出により行うことができる。
モノアルキル化生成物の単離が必要でないことは、本発明の方法の１利点である。
但し、モノアルキル化生成物の保護基の離脱及び／又は単離が所望される場合には、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸を添加するのが有利である。
３個のカルボキシアルキル基の導入のための引き続く反応は、極性溶剤、例えばアセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン又は水中で又は既に第一反応用に記載されている、８個までのＣ−原子を有する鎖長を有するアルコール中での一般式III:
反応を、−10℃〜170℃、有利に０℃〜120℃、殊に有利に40℃〜100℃の温度で実施する。
反応時間は、１〜100時間、有利に１〜30時間、殊に有利に３〜12時間である。
殊に有利な１方法では、式IIIの化合物は、クロル酢酸である。
式IIIの化合物との反応の際に酸吸収体として添加される塩基は、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］−ノネン−５（DBN）、1,5−ジアザビシクロ［5.4.0］−ウンデセン−５−（DBU）、アルカリ−アルカリ土類炭酸塩、−酸性炭酸塩又は−水酸化物、例えば、リチウム−、ナトリウム−、カリウム、マグネシウム−、カルシウム−、バリウム−炭酸塩、−水酸化物及び−酸性炭酸塩であってよい。水酸化ナトリウムを使用するのが殊に有利である。
カルボキシル−又はヒドロキシ官能基の保護基の導入又は離脱が必要である場合には、既に第一の方法工程のために記載の方法に従って行なう。
本発明の金属錯体の製造は、ドイツ特許出願公開第3401052号明細書に記載されている方法で行ない、ここで、原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を水及び／又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に溶かすか又は懸濁させ、かつ当量の錯体形成リガンドの溶液又は懸濁液と反応させ、かつ引続き、所望の場合には、存在する酸性水素原子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンと置換させる。
この際、所望の金属イオンの導入は、場合により存在するヒドロキシ−又は他の官能基の保護基の離脱の後にも、前にも行なうことができる。
場合により、なお存在する遊離のカルボキシ基の中和は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基、例えば、水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩及び／又は有機塩機、例えば、殊に１級、２級及び３級アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−、及びN,N−ジメチルアミン並びに塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニン及びオルニチン又は中性又は酸性アミノ酸に由来するアミドを用いて行なう。
中性の錯化合物を製造するために、例えば水溶液又は懸濁液中の酸性錯塩に、中和点が達成される量の所望の塩基を添加する。引続き、得られた溶液を真空中で、濃縮乾燥させることができる。しばしば、形成された中性塩を水と混ざりうる溶剤、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール及びその他の低級アルコール）、低級ケトン（アセトン及びその他の低級ケトン）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン及びその他の極性エーテル）の添加により沈殿させ、容易に単離可能で、かつ良好に精製される結晶を得ることが有利である。所望の塩基を既に、反応混合物の錯体形成の間に添加し、それにより１反応工程を省くことが、殊に有利であることが判明した。
酸性錯化合物が比較的多い有利の酸基を含有する場合には、しばしば、無機又は有機の陽イオンを反対イオンとして含有する中性混合塩を製造することが有利である。
このことは、例えば、次のように操作することができる；水性懸濁液又は溶液中の錯体形成リガンドを金属イオンをもたらす元素の酸化物又は塩と、かつ中和のために必要な量の半量の有機塩基と反応させ、形成された錯塩を単離し、所望の場合には精製し、次いで、完全な中和のために必要量の無機塩基を添加する。塩基の添加順序は逆でもよい。
中性錯化合物にするためのもう１つの可能性は、錯体中に残留する酸基の全て又は一部分を、例えばエステル又はアミドに変えることである。これを引き続く反応（例えば、遊離のカルボキシ−基と硫酸ジメチルとの徹底的な反応）により、完成した錯体にすることができる。残留する酸基の一部分のみを、エステル又はアミドに変える場合には、次いで更に残留する遊離の酸基を前記と同様にその塩に変えることができる。
次の実施例は、本発明を詳述するものであるが、それを制限するものではない。
イオン交換クロマトグラフィーのために、Rohm ＆ Haas社の製品である、アンバーライト（Amberlite）▲Ｒ▼の種々タイプのものを使用する。
例 １
例 1a
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド
ｎ−ブタノール1200ml中の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラスルフェート282.3g（500ミリモル）に、水酸化ナトリウム120g（３モル）を窒素雰囲気下で添加する。この混合物を加熱し、かつ生じる水を共沸的に留去する。引続き、ブタノール200ml中の4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン86.5g（600ミリモル）を滴加する。反応溶液を還流下で２時間加熱し、再度、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン21.6g（150ミリモル）を添加する。更なる２時間の還流の後に、室温まで冷却する。反応混合物に水1000mlを添加し、かつ30分間撹拌する。相を分離させる。ブタノール相に濃塩酸250mlを添加し、70℃で１時間撹拌し、かつ真空中で濃縮して200mlにする。無水メタノール1000mlを添加する。濃縮の後に再度、無水メタノール500mlを添加する。この溶液を氷／水中で冷却させ、かつ沈殿する結晶を吸引濾過する。この結晶をブタノールを用いて１回、メチル−ｔ−ブチルエーテル（MTB−エーテル）を用いて２回洗浄し、かつ乾燥させる。乾燥の際に、生成物からHClが消失する。白色結晶としての10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド200.5g（理論量の95％）が得られる。
融点： 214℃〜216℃
元素分析：
計算値:C 34.13 Ｈ 7.64
Ｎ 13.27 Cl 33.59
測定値:C 35.19 Ｈ 7.85
Ｎ 13.67 Cl 29.61
例 1b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例1aで得られた化合物105.5g（250ミリモル）を水422ml中に溶かし、かつクロル酢酸118.1g（1.25モル）を添加する。水酸化カリウムを用いてpH＝10に調節する。反応溶液を70℃で４時間撹拌し、かつpH値を９〜10に保持する。次いで、クロル酢酸23.6gの添加の後に、更にこの条件下で、12時間撹拌する。室温までの冷却の後に、濃塩酸を用いてpH＝0.8までの酸性にする。この溶液を濃縮乾涸させ、残留物にメタノール／エタノール（1:1）の混合物400mlを添加し、かつ再度、濃縮させる。この処理を繰り返した後に、残留物にメタノール1000mlを添加し、50℃で90分間撹拌し、かつ０℃まで冷却させる。沈殿する塩化カリウムをメタノールを用いて２回洗浄する。集められた濾液を真空中で濃縮乾涸させる。粗生成物176gが得られる。これを脱イオン水200ml中に溶かし、アンバーライト▲Ｒ▼AMB252c2.7lを有するからむ上に施与する。このカラムを脱イオン水を用いて、溶離液に導伝率がもはや検出されなくなるまで洗浄する。引続き、生成物を水／アンモニアを用いて溶離させる。生成物を含有するフラクションを集め、濃縮乾涸させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン118g（＝水不含の生成物105.6g、理論量の93％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値（水に対して修正）：
Ｃ 47.35 Ｈ 7.63
Ｎ 12.32
水含分:10.51％
例 1c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例1bから得られた化合物118gを脱イオン水530ml中に溶かし、酸化ガドリニウム44.5g（123ミリモル）を添加する。溶液を95℃まで２時間加温し、冷却し、かつそれぞれ酸性イオン交換体（アンバーライト▲Ｒ▼IR120）30ml及び塩基性イオン交換体（アンバーライト▲Ｒ▼IRA67）30mlと共に室温で１時間撹拌する。引続き、溶液を濾過し、かつ濾液を活性炭と共に短時間沸騰させる。再度濾過した後に、濃縮させ、かつエタノール／水から再結晶させる。
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体105g（理論量の74％）が得られる。
融点：＞300℃
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
測定値:C 35.63 Ｈ 5.15
Ｎ 9.25 Gd 25.97
例 ２
例 2a
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
ｎ−ブタノール600ml中の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラスルフェート141.1g（250ミリモル）に、水酸化ナトリウム68g（1.7モル）を添加する。混合物を加温し、共沸的に水を留去する。引続き、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ−［5,1,0］−オクタン55.0g（382ミリモル）を滴加する。滴加終了後に、還流下で１時間沸騰させる。その後、室温まで冷却し、水500mlを添加し、かつ30分間撹拌する。相を分離させ、かつブタノール相を濃縮乾涸させる。残留物を水600ml中に入れ、酢酸エチルを用いて３回抽出する。水相に、クロル酢酸95gを添加し、かつpH10にする。Na2CO3159gの添加の後に、80℃まで加温し、かつ４時間撹拌する。引続き、クロル酢酸20gを添加し、かつさらに80℃で12時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸を用いてpH0.8に調整し、60℃に加温し、かつ１時間後撹拌する。その後、濃縮乾涸させ、メタノール／エタノール（1:1）の混合物400mlを添加し、再度濃縮させる。この処理を繰返し、残留物をメタノール1000ml中に入れ、50℃で、90分間撹拌し、かつ０℃まで冷却する。沈殿した塩化カリウムを吸引濾過し、かつメタノールを用いて２回洗浄する。集められた濾液を真空中で濃縮乾涸させる。粗生成物の収量は、176gである。これを脱イオン水200ml中に溶かし、かつアンバーライト▲Ｒ▼AMB252c2.7lを有するカラム上に施与する。カラムを脱イオン水を用いて、溶離液に導伝率が検出され得なくなるまで洗浄する。引続き、生成物を水／アンモニアを用いて溶離させる。物質含有フラクションを集め、濃縮乾涸させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−105g（理論量の93％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値（水に対して修正）：
Ｃ 47.15 Ｈ 7.72
Ｎ 12.39
水含分:9.5％
例 2b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例2aで得られた化合物105gを脱イオン水500ml中に溶かし、かつ酸化ガドリニウム40.5gを添加する。引続き、例1cの記載と同様に操作する。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体109g（理論量の72％）が得られる。
融点：＞300℃
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
測定値:C 35.59 Ｈ 5.11
Ｎ 9.28 Gd 25.98
例 ３
例 3a
10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパン−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
ｎ−ブタノール600ml中のテトラアザシクロドデカンスルフェート124.0g（250ミリモル）に、水酸化ナトリウム56.1g（1.4モル）を添加する。混合物を加温し、かつ生じた水を共沸的に留去する。引続き、ブタノール100ml中の4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン43.25g（300ミリモル）を添加する。反応混合物を還流下で、１時間加熱し、再度水酸化ナトリウム8.25gを添加する。生じた水を留去し、引続き、再度、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン7.2gを添加する。還流下での30分間の加熱の後に、50℃まで冷却し、かつ脱イオン水400mlを添加する。40℃での15分間の後に、最初の水相を分離する。ブタノール相に、水300ml及び氷酢酸3.75mlを添加し、かつ15分間後撹拌する。次いで、第二の水相を分離する。その後、ブタノール相をそれぞれ水200ml及び氷酢酸3.75mlを用いて２回抽出し、かつ、水200mlを用いて１回撹拌抽出する。水相２〜５を集め、50％水酸化ナトリウム溶液12.5mlを添加し、かつ、それぞれブタノール150mlを用いて２回、それぞれブタノール100mlを用いて２回振出する。集められた洗浄ブタノール相をそれぞれ水100mlを用いて２回洗浄する。全てのブタノール相を集め、水300mlを添加し、撹拌下で、氷酢酸12.75mlを滴加する。30分間の撹拌の後に、水相を分離する。ブタノール相を、更にそれぞれ水200mlを用いて２回抽出する。集められた３水相を、それぞれ塩化メチレン100mlを用いて２回洗浄する。約100mlの試料を抜き、その含分をHPLCを介して、外部標準と比較して測定し、並びに乾燥させた試料の水含分を確定する。10−（６−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン61.3g（理論量の72％）が得られる。
水含分:4.8％
例 3b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
脱イオン水500ml中の、例3aから得られた粗生成物60.7g（192ミリモル）に、クロル酢酸72.7g（767ミリモル）を氷／水冷却及び窒素雰囲気下で添加する。その後、10モル水酸化ナトリウム溶液約42mlを用いて、pH−値＝9.5に調節する。反応溶液を70℃に加温するが、その際、10モル水酸化ナトリウム溶液の添加により、pH−値を9.1〜9.5に保持する。70℃での４時間後撹拌時間の間、このpH−値を保持する。反応混合物を30℃まで冷却し、濃HCl 97mlを用いてpH＝0.8まで酸性にし、60℃まで加熱し、かつこの温度で１時間、後撹拌する。引続き、真空中、この温度で濃縮乾涸させる。残留物に、それぞれMeOH/EtOH各310mlを２回添加し、かつそれぞれ再度、濃縮乾涸させる。次いで残留物に、メタノール620mlを添加し、かつ50℃で30分間撹拌し、氷／水中で冷却し、かつ吸引濾過し、NaCl−残留物を氷冷されたメタノールを用いて後洗浄する。濾液を真空中で濃縮乾涸させる。こうして得られた粗生成物を脱イオン水133ml中に溶かし、カラム（アンバーライト▲Ｒ▼AMB252c2.01）上に施与する。カラムを脱イオン水を用いて、溶離液中に23μＳの導伝率が検出されるまで洗浄する。引続き、生成物を水/NH3を用いて溶離させる。生成物を含有するフラクションを集め、かつ濃縮乾涸させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン68.2g（理論量の78％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値:C 47.63 Ｈ 7.93
Ｎ 12.57
例 3c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例3bから得られた化合物68.0gを脱イオン水306ml中に溶かし、酸化ガドリニウム24.65g（68.1ミリモル）を添加し、かつ95℃に加温する。この温度で45分間の後に、酸化ガドリニウム2.74gを追添加し、再度95℃で75分間撹拌し、活性炭2.04gを添加し、かつ熱時に濾過する。濾液をイオン交換体を介して、例1cと同様に精製し、かつ水／エタノールから再結晶させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体71.8g（理論量の78％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
測定値:C 35.67 Ｈ 5.19
Ｎ 9.27 Gd 25.99
例 ４
例 4a
10−（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラスルフェート141.1g（250ミリモル）をｎ−ブタノール600ml中に溶かし、かつ窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム68gを添加する。混合物を、加温し、かつ共沸的に水を留去する。引続き、プロピレンオキシド20.0g（350ミリモル）を滴加し、かつ添加終了の後に、１時間沸騰させる。その後、室温まで冷却し、水500mlを添加し、かつ30分間後撹拌する。これを分離し、ブタノール相に濃塩酸125mlを添加する。混合物を70℃まで加温し、１時間後撹拌し、かつ真空中で濃縮させ、100mlにする。無水メタノール500mlを添加する。再度の濃縮の後に、ｎ−ブタノール200mlを添加し、かつ混合物を氷／水中で冷却する。沈殿する結晶を吸引濾過し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテルを用いて２回洗浄する。乾燥後に（この際、生成物からHClが消失する）、白い結晶状の生成物70.5g（理論量の75％）が得られる。
融点:221℃〜224℃（分解）
元素分析：
計算値:C 35.12 Ｈ 8.04
Ｎ 14.89 Cl 37.69
測定値:C 37.23 Ｈ 8.36
Ｎ 15.68 Cl 32.61
例 4b
10−（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例 4aで得られた化合物53g（125ミリモル）を例1bと同様に反応させる。10−（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン56.5g（理論量の90％）が得られる。
元素分析：
計算値（水に対して修正）：
Ｃ 50.48 Ｈ 7.98
Ｎ 13.85
測定値:C 50.13 Ｈ 8.14
Ｎ 14.13
水含分:10.1％
例 ５
例 5a
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラヒドロクロリド192g（500ミリモル）から出発し、例1aと同様に操作して、10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン テトラヒドロクロリド183g（理論量の71％）が得られる。
融点:213℃〜215℃（分解）
例 5b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例5aで得られた化合物105.5g（250ミリモル）から出発して、例1bと同様に操作して、10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン110g（理論量の97％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
測定値:C 47.38 Ｈ 7.62
Ｎ 12.37
例 5c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例5bで得られた化合物110gから、例1cと同様に操作して、10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体98g（理論量の66％）が得られる。
融点：＞300℃
例 ６
10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンスルフェート（×3.2H2SO4）121.5g（250ミリモル）をｎ−ブタノール500ml中に懸濁させ、かつ水酸化ナトリウム48g（1.2モル）を添加する。混合物をゆっくりと加温し、生じた水を共沸的に留去する。蒸留の際に留去された量に相応する量のｎ−ブタノール中の、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ−［5,1,0］−オクタンの溶液を添加する。引続き、還流下で２時間加熱する。混合物を冷却し、かつ水300mlを添加する。ブタノール相を分離し、濃縮させる。残留物に水100mlを添加し、かつ再度濃縮させる。この処理を繰り返す。粗生成物135.1gが得られ、これを水600ml中に溶かし、かつ酢酸エチルを用いて洗浄する。集められた酢酸エチル相を水を用いて再洗浄し、全ての水相を集め、濃縮させる。粗生成物としての10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン117.0gが得られる。更なる反応を、例３の記載と同様に実施する。
例 ７
例 7a
10−（６−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパニ−５−イル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンスルフェート（×3.2H2SO4）10kgを小片状の水酸化ナトリウム4kgと共に予め装入し、かつそこに、ｎ−ブタノール40lをポンプ導入する。撹拌及び窒素雰囲気下で加熱し、かつ生じた水を共沸的に留去する。引続き、ｎ−ブタノール20l中の4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン3.6kgの溶液を添加し、かつ撹拌及び窒素雰囲気下、還流下で１時間沸騰させる。引続き再度、ｎ−ブタノール71を留去し、かつ4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ［5,1,0］−オクタン0.6kgを添加する。撹拌及び窒素雰囲気下に、還流下での30分間の加熱の後に、40℃の内部温度まで冷却し、脱イオン水40lを添加する。相を分離し、かつ有機相に、氷酢酸300ml及び脱イオン水10lを添加する。20分後に再度、相を分離する。水性相に、50％水酸化ナトリウム100ml及びｎ−ブタノール10lを添加し、かつ20分間放置する。相を分離する。有機相を前の分離の際に得られたものと一緒にし、かつ濃縮させ、10lにする。引続き、脱塩水50lを添加し、混合物を45lの容量まで減少させる。混合物を20℃の内部温度まで冷却し、かつその間に、酢酸1lを添加する。塩化メチレン又は酢酸エステル10lの添加の後に、15分間撹拌し、かつ次いで20分間放置する。相を分離する。水性相を更にそれぞれ塩化メチレン10lを用いて２回抽出する。全ての塩化メチレン相を集め、脱塩水10lと共に15分間撹拌し、かつ約20分間放置する。相を分離し、かつ有機相を濃縮させ、約5lにする。水性相を前の分離の際に得られたものと一緒にし、かつ真空中、70℃の内部温度で、濃縮させ、40lにする。室温まで冷却した後、得られた溶液を次の反応に使用する。生成物の含分を、HPLCを介し、外部標準と比較される試料により測定する。含分は、4.22kg（理論量の65％）である。
例 7b
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例7aから得られた、水性溶液中の10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン10kgを予め装入し、かつ脱塩水を用いて希釈し、801の総容量にする。クロル酢酸13.6kgを添加する。次いで、最大70℃の内部温度で、最大pH＝10のpH−値が達成されるまで、50％水酸化ナトリウム約81を添加する。バッチをこの温度で７時間撹拌する。pH−値を常にpH＝9.5に保持する。その後再度、クロル酢酸3.4kgを添加する。更に70℃で３時間撹拌し、かつこのpH−値を常に保持する。反応終了の後に、50℃まで冷却し、かつ濃塩酸約15lをpH＝１のpH−値が達成されるまで、添加するが、その際、内部温度は、60℃を上回るべきではない。この温度、真空中で、濃縮させる。残留物にメタノール40lを添加し、加温し、かつ窒素雰囲気下、還流下で、30分間加熱する。晶出された塩を分離し、メタノールを用いて洗浄する。集めらえた濾液を真空中で濃縮させ、脱イオン水80lを添加する。物質含有溶液を、通常の方法で準備されたイオン交換カラム（イオン交換体；アンバーライト▲Ｒ▼A252C、容量165l）上に施与し、かつ脱イオン水10lを用いてすすぐ。撹拌容器中で、脱イオン水600lに25％アンモニア溶液150lを添加し、こうして希釈されたアンモニアをイオン交換カラム上に施与し、50lフラクションに溶離液を集める。生成物含有フラクションを集め、まで濃縮させて50lにし、次いで、最大50℃のジャケット温度、真空中で濃縮させる。残留物を脱イオン水30l中に入れる。こうして得られた溶液を、直接次の工程に使用する。この反応過程で留去された溶剤は他の反応に再び使用することができる。
例 7c
10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体
例7bから得られた溶液を予め装入し、かつ場合により希釈して、24lの容量にする。次いで、酸化ガドリニウム2.3kgを添加する。混合物を撹拌下で90℃まで加温し、かつ場合によりpH−値を、酢酸約0.6lを用いて、pH＝６〜７に調節する。溶液が生じた時（不溶性の固体は、場合により濾別する）には、90℃で、１時間撹拌する。この間、このpH−値を保持する。反応の終了の後に、20℃まで冷却し、かつ活性炭0.3kgを添加する。20℃で、１時間撹拌し、活性炭を濾別する。活性炭を物質が含まれなくなるまで洗浄し、かつ溶液を数回濾過する。引続き、溶液を当業者に公知の方法で、イオン交換カラム上で、溶離液中に導電率が確認され得なくなるまで精製し、かつエタノール／水から再結晶させ、かつ乾燥させる。10−（１−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体5.24kg（全工程を通じて、理論量の42％の総収率に相応）が得られる。
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
計測値:C 35.69 Ｈ 5.21
Ｎ 9.25 Gd 25.98
例 ８
例 8a:
10−（２−ヒドロキシ−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニ−４−イル）エチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例3aと同様に、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンスルフェート（×3.3H2SO4）124g（250ミリモル）を2,2−ジメチル−４−（2',3'−エポキシ）−プロポキシ−メチル−1,3−ジオキソラン50.45g（350ミリモル）と反応させる。10−（２−ヒドロキシ−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラニ−４−イル）エチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン59.3g（理論量の75％）が得られ、これを直ちに、更に反応させる。
例 8b
10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
例8aから得られた化合物59.3gを、例3bと同様に反応させる。10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン63.7g（理論量の75％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 47.98 Ｈ 7.61
Ｎ 12.43
計測値:C 47.21 Ｈ 7.64
Ｎ 12.92
例 8c
10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体
例8bから得られた化合物68.0gを例3cと同様に反応させる。10−（2,3,4−トリヒドロキシブチル）−1,4,7−トリスカルボキシメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム−錯体89.3g（理論量の97％）が得られる。
元素分析：
計算値:C 35.75 Ｈ 5.17
Ｎ 9.27 Gd 26.00
計測値:C 35.64 Ｈ 5.23
Ｎ 9.23 Gd 26.02
Claims (14)
- 一般式I:
［式中、R1は、R3により置換されていてもよい、−（CH2）１〜６−COOY−基、
（ここで、R3は、水素原子、C1〜C6アルキル基、ベンジル−、ベンジルオキシアルキル−又はフェニル基を表し、
Ｙは、水素原子及び／又は原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属イオン等価物を表す）を表し、
R2は、式：
の基を表し、
ｎは、２又は３の数であり、
R4及びR5は、相互に無関係にそれぞれ水素原子又は１〜10個の酸素原子、フェニレン−、フェニレンオキシ−又はフェニレンジオキシ基により中断されていてよく、１〜３個のC1〜C6−アルキル、１〜３個のトリフルオロメチル−、１〜７個のヒドロキシ−、１〜３個のC1〜C7−アルコキシ−又は−（C6〜C10）Ar−（C1〜C6）−アルコキシ−、１〜２個のCO2R6−基（ここで、R6は、水素、C1〜C6−アルキル基、C6〜C10−アリール−又はC6〜C10−Ar（C1〜C4）−アルキル基である）及び／又は１〜２個の塩素−、臭素−、ニトロ−又はC1〜C6−アルコキシ基により置換されていてよい１〜２個のフェノキシ−又はフェニル基により置換されていてよいC1〜C20アルキル基を表し、その際、存在しうるヒドロキシ基又はカルボキシ基は、保護された形で存在してもよい］のＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−又はＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体を製造する方法において、塩基の存在で、極性溶剤中又は極性溶剤を用いずに、その塩の形であっても良い、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンと式II;
［式中、R4及びR5は、前記の意味を有し、その際、場合により存在するヒドロキシ−又はカルボキシ基は、場合により保護されていてよい］のエポキシドとを、０〜220℃の温度で、0.5〜48時間かけて反応させ、不純物を分離し、所望の場合には、酸の添加により必要である場合には単離し、場合によりR2中のヒドロキシ−又はカルボキシ基の保護の後に、かつ所望の場合には塩基の存在で、極性溶剤中で、式III:
［式中、R3及びR6は、前記の意味を有し、
Ｘは、脱離基であり、
ｏ、ｐは、相互に無関係に０〜５の数であるが、その際、ｏ＋ｐ＜６であるべきである］の化合物と−10℃〜170℃で、１〜100時間かけて、反応させ、所望の場合には保護基を離脱させ、かつこうして得られた式Ｉの生成物（ここで、Ｙは水素である）を所望の場合には、原子番号21〜29、31、32、37〜39、42〜44、49又は57〜83の元素の金属酸化物又は金属塩少なくとも１種と反応させ、所望の場合には、なお存在する酸性水素原子を無機及び／又は有機塩基の陽イオン、アミノ酸又はアミノ酸アミドにより置換させるか、もしくは相応する酸基により全部又は一部をエステル又はアミドに変え、かつこうして得られた錯体を単離することを特徴とする、Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−又はＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の製法。 - 出発物質として、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの無機又は有機塩基の塩を使用する、請求項１に記載の方法。
- 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンの塩酸塩又は硫酸塩を使用する、請求項２に記載の方法。
- 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの塩酸塩又は硫酸塩を使用する、請求項２に記載の方法。
- エポキシドとの反応のための塩基は、水酸化リチウム、−ナトリウム、−カリウムである、請求項１に記載の方法。
- R4及びR5は、相互に無関係に水素又は１〜４個のヒドロキシ基により置換されていてよいC1〜C4アルキル基である、請求項１に記載の方法。
- R4は、水素、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、かつR5は、メチル基、ヒドロキシメチル基又は1,2−ジヒドロキシエチル基である、請求項１に記載の方法。
- エポキシドと1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン又は1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンとの比は、1:1〜2:1である、請求項１に記載の方法。
- エポキシドとの反応のための溶剤は、極性であるか、又は極性でかつプロトン性である、請求項１に記載の方法。
- 溶剤は、ｎ−ブタノールである、請求項９に記載の方法。
- エポキシドとの反応を、室温〜200℃の温度で実施する、請求項１に記載の方法。
- エポキシドとの反応を、50℃〜150℃の温度で実施する、請求項１に記載の方法。
- 式IIIの化合物において、R3は、水素であり、かつｏ＝ｐ＝０である式IIIの化合物を使用する、請求項１に記載の方法。
- 反応をワンポット法で実施する、請求項１に記載の方法。
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