CZ282873B6 - Způsob výroby derivátů N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu a jejich kovových komplexů - Google Patents
Způsob výroby derivátů N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu a jejich kovových komplexů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282873B6 CZ282873B6 CZ943015A CZ301594A CZ282873B6 CZ 282873 B6 CZ282873 B6 CZ 282873B6 CZ 943015 A CZ943015 A CZ 943015A CZ 301594 A CZ301594 A CZ 301594A CZ 282873 B6 CZ282873 B6 CZ 282873B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- carbon atoms
- optionally
- tetraazacyclododecane
- ether
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- -1 phenylene, phenyleneoxy Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- SYNVVSZZLHLYEB-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxysilicon Chemical compound CC(C)(C)O[Si] SYNVVSZZLHLYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCBMQXSGMDFCSC-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododecane;hydrochloride Chemical class Cl.C1CNCCNCCNCCN1 FCBMQXSGMDFCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical group 0.000 claims 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 17
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 10
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC2OC21 GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCNCCNCC1 FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 5
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJPGDQYKUYREK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)(C)OCC1C(O)CN1CCNCCNCCNCC1 OSJPGDQYKUYREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULYDPFYLCOXMBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2,3,4-trihydroxybutyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 ULYDPFYLCOXMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYFSGGAVTBSKBV-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)butane-1,2,4-triol;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.OCC(O)C(CO)N1CCNCCNCCNCC1 FYFSGGAVTBSKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QYCOQFHNZDDLQW-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.C1CNCCNCCNCCN1 QYCOQFHNZDDLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRAIEHCQDDIRTO-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propan-2-ol;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.CC(O)CN1CCNCCNCCNCC1 HRAIEHCQDDIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NXHUAYWRBFCZOA-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)butane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCNCCNCCNCC1 NXHUAYWRBFCZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 5S,6S-epoxy-15R-hydroxy-ETE Chemical group COCCOCCOCCOCCO ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADOUCHNEKPHCE-UHFFFAOYSA-N [Gd].OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)C(CO)O Chemical compound [Gd].OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)C(CO)O WADOUCHNEKPHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- VKWLPPSMIINPDP-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CNCCNCCNCCN1 VKWLPPSMIINPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob výroby derivátů N-.beta.-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a
N-.beta.-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy a jejich kovových komplexů, reakcí 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu, popřípadě ve formě jejich solí, za přítomnosti base s epoxidem obecného vzorce II.ŕ
Description
Způsob výroby derivátů N-[3-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-l,4,7,10-tetraazocyklododekanu a N-P-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-l,4,8,ll-tetraazacyklotetradekanu a jejich kovových komplexů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby derivátů Ν-β-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10tetraazocyklododekanu a Ν-β-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanu a jejich kovových komplexů.
Dosavadní stav techniky
Kvůli svému významu pro výrobu obrazotvomých diagnostik (DE OS 36 25 417), obzvláště NMR-diagnostik, je různými způsoby zkoumána výroba derivátů Ν-β-hydroxyalkyl-tri-Nkarboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a Ν-β-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11tetraazacyklotetradekanu, bez toho, že by byla dosud zjištěna uspokojivá cesta syntesy, obzvláště jejich způsob výroby v průmyslovém měřítku.
Pro výrobu tetraazamakrocyklů (deriváty 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo deriváty 1,4,8,11 tetraazacyklotetradekanu) s výše uvažovanou substitucí se podle stavu techniky postupuje v podstatě třemi různými cestami:
1) Vychází se ze dvou reaktantů, které se cyklisují pomocí z literatury známých metod [například Richman, Org. Synthesis 58, 86 (1978); Atkins, J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)] na tetraazamakrocyklus. Jeden zobou reaktantů obsahuje chráněný dusíkový atom a nese na konci řetězce dvě reaktivní skupiny (například atomy bromu, mesyloxyskupiny. tosyloxyskupiny, triflátové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny), které se z koncových dusíkových atomů druhého reaktantů, chráněné triazasloučeniny, jejíž ochranné skupiny se liší od ochranných skupin prvního reaktantů, nukleofilně vytěsní. Získá se tak tetrasubstituovaný tetraazamakrocyklus se třemi stejnými a jednou od nich odlišnou ochrannou skupinou. Ochranné skupiny se mohou nyní cíleně odštěpit a zavést požadované substituenty. Jako příklad je možno uvést reakci dvojsodné soli N',N',N-tris-(ptolylsulfonyl)diethylentriaminu [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984)] sNbis-(2-methansulfonyloxyethyl)trifenylmethylaminu v dimethylformamidu při teplotě 80 až 150 °C s následujícím odštěpením tritylové skupiny za kyselých podmínek. Výtěžky obou reakčních stupňů jsou všeobecně špatné. Po následující cílené monosubstituci pro zavedení substituentu R2 [Ciampolini, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 998 (1984); Kaděn, Helv. Chim. Acta 66, 861 (1983); Basefield, Inorg. Chem. 25, 4663 (1986)] se ochranné skupiny na třech dusíkových atomech odstraní, například pomocí alkalického kovu v amoniaku [Helv. Chim. SActa, 56, 2216 (1973 Helv. Chim. Acta 59, 1566 (1976); J. Org. Chem. 53, 3521 (1988)], lithiumaluminiumhydridu [F. Vógle, Liebigs Ann. Chem. 1344 (1977)], Red-AIR [E. H. Gold, J. Org. Chem. 37, 2208 (1972)], Na-Hg [m. Kellog, J. Org. Chem. 49, 110 (1984)], elektrolysy [M. Hesse, Helv. Chim. Acta 71 (1988), 7, 1708] nebo směsi kyseliny bromovodíkové, fenolu a ledové kyseliny octové [N. G. Lukyanenko, Synthesis, 1988, 355]. Následující trialkylace deriváty kyseliny halogenoctové vede konečně k tetrasubstituovanému tetraazamakrocyklů. Výše uváděné způsoby odštěpování ochranných skupin jsou všeobecně spojené se špatnými výtěžky, limitují velikosti vsázky se zřetelem na použité množství reagencií (například při natrium-amalgamové metodě) a nejsou především použitelné u substituentů, které nesou citlivé skupiny (například hydroxyalkylové skupiny.
2) Statistickou trisubstitucí nechráněného tetraazamakrocyklů se získá v jiném postupu tetraazamakrocyklus se třemi identickými zbytky (například tosylovou skupinou, benzoylovou skupinou nebo karboxyethylovou skupinou), přičemž vznikají také monosubstituované
- 1 CZ 282873 B6 a disubstituované produkty, které se musejí oddělit selektivním srážením, chromatografií a krystalisací (EP 232 751; EP 292 689). V obou těchto evropských patentových přihláškách se ve stupni statistické trisubstituce dosahuje výtěžku asi 23 %. To znamená, že se ztrácí 77% velmi drahého výchozího materiálu, 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu. Potom mohou navazovat následující stupně, popsané v odstavci 1). Objevují se zde všechny odborníkům známé nevýhody statistických reakcí, jako jsou výše uvedené nepatrné výtěžky a problémy s oddělováním (především při výrobě větších množství substance).
3) Twedle a spolupracovníci popisují v evropské patentové přihlášce EP 292 689, že když se vychází z nesubstituované makrocyklické sloučeniny, 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, může se přes tricyklický mezistupeň získat N-formylsloučenina. Tato sloučenina, nesoucí ještě tři nechráněné dusíkové atomy, se může nyní pomocí derivátů kyseliny halogenoctové trialkylovoat, deformylovat a potom převést na tetrasubstituovaný tetraazamakrocyklus. Počet reakčních kroků až do triskarboxymethyl-monoalkyl-tetraazamakrocyklu je však také v tomto postupu neuspokojivě vysoký. Dále se ukázalo, že tricyklický mezistupeň je extrémně citlivý vůči vodě, alkoholu a dimethylformamidu. Tyto látky se při velikých vsázkách nedají úplně odstranit, což vede ke ztrátám na výtěžku a činí problematickou použitelnost způsobu v pro vozním měřítku.
Doposud se tedy nepodařilo nalézt uspokojivý způsob výroby požadovaných tetrasubstituovaných tetraazamakrocyklů, které jsou považované za klíčové sloučeniny pro tri-Nkarboxyalkyl-kovové komplexy, sloužící jako cenné NMR- a rentgenové kontrastní látky.
Vzhledem k vysoké potřebě NMR- a rentgenových kontrastních látek a vzhledem k uváděným nevýhodám dosavadního stavu techniky, je tedy úkolem předloženého vynálezu vypracování způsobu výroby těchto činidel, který by byl vhodný především pro reakce větších množství látek.
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen vypracováním způsobu výroby derivátů Ν-β-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a Ν-β-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 značí popřípadě zbytkem R3 substituovanou skupinu -(CHíji-ó-COOY, přičemž
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou sku pinu, benzyloxy alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
Y značí vodíkový atom a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku atomového čísla 21 - 29,
31, 32, 37 - 39, 42 - 44, 49 nebo 57- 83,
-2CZ 282873 B6
OH
R2 značí skupinu -CH-CH-R5 ,
I
R4 n značí číslo 2 nebo 3 a
R4 a R5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, přerušenou popřípadě 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, nebo 1 až 2 zbytky -COOR6, přičemž
R6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, a/nebo 1 až 2 fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, popřípadě substituovanými 1 až 2 atomy chloru nebo bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž případně přítomné hydroxylové skupiny nebo karboxyskupiny se popřípadě vyskytují v chráněné formě, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat 1,4,7,10-tetraazacyklododekan nebo 1,4,8,11tetraazacyklotetradekan, popřípadě ve formě svých solí, za přítomnosti báze s epoxidem obecného vzorce II
O
(Π) ve kterém mají R4 a R5 výše uvedený význam, přičemž případně přítomné hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněné, v polárním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, při teplotě v rozmezí 0 °C až 220 °C po dobu 0,5 až 48 hodin, nečistoty se oddělí, podle potřeby, když je to nutné po přídavku kyselin se produkt isoluje a popřípadě se za přítomnosti báze nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R3
X-(CH2)o-CH-(CH2)p-COOR6 (III), ve kterém maj í R3 a R6 výše uvedený význam,
X značí reaktivní skupinu a o a p značí nezávisle na sobě čísla 0 až 5, přičemž musí být suma o + p < 6, popřípadě po chránění hydroxyskupin a karboxyskupin v R2, v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí -10 až 170 °C a po dobu 1 až 100 hodin, ochranné skupiny se popřípadě odštěpí
-3 CZ 282873 B6 a takto získaný produkt obecného vzorce I, ve kterém značí Y vodíkový atom, se podle potřeby nechá reagovat s oxidem kovu nebo kovovou solí prvku s atomovým číslem 21 -29, 31, 32, 37 39, 42 - 44, 49 nebo 57 - 83, pokud je potřeba, tak se ještě přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin, popřípadě se odpovídající kyselinové skupiny zcela nebo částečně převedou na estery nebo amidy a takto získaný komplex se isoluje.
Způsob podle předloženého vynálezu se se zřetelem na stav techniky vyznačuje mnoha výraznými výhodami:
1) Použití ochranných skupin dusíkových atomů je zcela vyloučeno.
2) Tetraazamakrocykly, které nesou citlivé skupiny, jako jsou například hydroxyskupiny, jsou vyrobitelné způsobem podle předloženého vynálezu i ve velkoprovozním měřítku.
3) Extrakční kroky v návaznosti na reakci s epoxidem obecného vzorce II umožňují úplné oddělení vedlejších produktů, takže odpadá nákladné chromatografícké dělení nebo selektivní srážení.
4) Způsob podle předloženého vynálezu vede při podstatně nižším počtu stupňů k tetrasubstituovaným makrocyklům než způsoby podle stavu techniky.
5) V prvním reakčním stupni se používá maximálně jeden ekvivalent makrocyklu v poměru k epoxidu a substituční produkt se získá ve vysokém výtěžku. Tak se vyloučí velká ztráta velmi drahého výchozího materiálu 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Způsoby syntesy tetrasubstituovaných derivátů 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, popisované v EP 485 045 a EP 448 191, probíhají za použití ochranných skupin dusíku přes alkylaci trisubstituovaných výchozích sloučenin. Způsob monoalkylace nesubstituovaného tetraazamakrocyklu a následující zavedení tři skupin R1 podle předloženého vynálezu vykazuje ve srovnání s těmito postupy výhody, uvedené v odstavcích 1) až 4).
Karboxyalkylová skupina R1 může být rozvětvená nebo nerozvětvená, přičemž nerozvětvené karboxyalkylové skupiny jsou výhodné. Délka alkylového řetězce může být 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 2 uhlíkové atomy.
Jako alkylové skupiny R6 a R3 přicházejí v úvahu přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina a terc.-butylová skupina. Obzvláště výhodná je methylová skupina, ethylová skupina a terc.-butylová skupina.
Jako výhodné zbytky R4 a R5 je možno uvést vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu. 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethylovou skupinu, 1(hydroxymethyl)ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isopentylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu, 3-hydroxybutylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-2methylbutylovou skupinu, 3-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 4-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu, 2-hydroxyisobutylovou skupinu, 3-hydroxyisobutylovou skupinu, 2,3,4-trihydroxybutylovou skupinu, 1,2,4-trihydroxybutylovou skupinu, pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, triethylenglykolmethyletherovou skupinu, tetraethylenglykolmethyletherovou skupinu a methoxybenzylovou skupinu, jakož i skupiny
-4CZ 282873 B6
-CH2-O-CuH22-OH,
-CH2-O-C6Hi4-O-(CH2CH2O)CH3, -CH2-O-C6H4-O-(CH2CH2O)-CH3,
-CH2-O-C6H4-O-C4H8-OH,
-(CH2CH2O)5-CH3,
-c9h18-cooh,
-c9h18-oh,
-ch2-o-c6h4-o-c6h12-cooh,
-CH2-O-C6H4-O-C4H8-O-CH2-CHOH-CH2OH,
-(CH2CH2-O)3-C5Hh,
-CH2-O-Ci0H20-COOH,
-CH2-O-C6H5-C1,
-CHi-O-CůHi-NO?,
-CH2-O-C6H3C12,
-CH2-O-C6H4-O-CH2-COOH, -CH2-O-C6H4-O-CH2-COOH a -CH2-O-C6H4-C5Hlt.
Výhodné arylové skupiny a aralkylové skupiny R6 jsou fenylová skupina, naftylová skupina a benzylová skupina.
Obzvláště výhodný zbytek R6 je vodíkový atom, methylová skupina nebo benzylová skupina.
Obzvláště výhodný zbytek R3 je vodíkový atom, alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzyloxymethylová skupina.
Karboxylové a/nebo hydroxylové skupiny, přítomné popřípadě v epoxidu obecného vzorce II, se vyskytují výhodně ve chráněné formě.
Jako ochranné skupiny kyselin, které značí také substituent R6, přicházejí v úvahu nižší alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy aarylalkokylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, n-butylová skupina, terc.-butylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, difenylmethylová skupina, trifenylmethylová skupina, bis-(p-nitrofenyl)methylová skupina, jakož i trialkylsilylové skupiny.
Odštěpování ochranných skupin se provádí způsoby pro odborníky známými, například hydrolysou, hydrogenolysou, alkalickým zmýdelněním esterů alkáliemi ve vodno-alkoholickém roztoku při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, kyselým zmýdelněním minerálními kyselinami, nebo v případě například terc.-butylesterů pomocí kyseliny trifluoroctové.
Jako ochranné skupiny hydroxyskupin přicházejí v úvahu například benzylová skupina, 4methoxybenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, tritylová skupina, difenylmethylová skupina, trimethylsilylová skupina, dimethyl-terc.-butylsilylová skupina a difenyl-terc.-butylsilylová skupina.
Hydroxyskupiny se mohou také vyskytovat například jako THP-ethery, a-alkoxyethylethery, MEM-ethery nebo jako estery s aromatickými nebo alifatickými karboxylovými kyselinami, jako je například kyselina octová nebo kyselina benzoová. V případě polyolů mohou být hydroxyskupiny chráněné také ve formě ketalů s například acetonem, acetaldehydem, cyklohexanonem nebo benzaldehydem.
-5CZ 282873 B6
Ochranné skupiny hydroxyskupin se mohou odštěpovat metodami, známými odborníkům z literatury, například hydrogenolysou, reduktivním štěpením lithiem a amoniakem, zpracováním etherů a ketalů kyselinami nebo zpracováním esterů alkáliemi (viz například Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons 1981).
Jako odštěpitelné skupiny je možno uvést všechny pro odborníky běžné odštěpitelné skupiny. Například je možno jmenovat acetát, brosylát, mesylát, nosylát, tosylát, trifluoracetát, trifluorsulfonát, chlor, brom nebo jod. Výhodné odštěpitelné skupiny jsou chlor a brom, obzvláště výhodný je chlor.
Jako výchozí sloučeniny se při způsobu podle předloženého vynálezu používají makrocyklické sloučeniny 1,4,7,10-tetraazacyklododekan nebo 1,4,8,11-tetraazocyklotetradekan nebo jejich soli.
Jako sloučeniny pro tvorbu solí přicházejí v úvahu všechny anorganické a organické kyseliny, které tvoří s uvedenými makrocykly stabilní soli. Jako příklad je možno uvést kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu p-toluensulfonovou.
Při výhodné formě provedení způsobu podle předloženého vynálezu se používají uvedené makrocykly ve formě hydrochloridů nebo sulfátů. Tyto se mohou získat způsoby, známými z literatury. Sulfát se může získat například podle Organic Synthesis, Vol. 58, 89, 1978. Je však v literatuře označován jako polyhydrosulfát, jehož obsah se musí po každé vsázce zjišťovat stanovením obsahu síry. Obsah kolísá mezi 3 a 4 ekvivalenty kyseliny sírové. Tetrahydrochlorid se může získat podle J. Amer. Chem. Soc., 96, 2268, (1974) nebo podle Recueíl des Traveaux de Pays Bas, 110, 124,(1991).
Molámí poměr makrocyklu ku epoxidu činí při způsobu podle předloženého vynálezu 1 : 1 až 1 : 2, přičemž je výhodný přebytek epoxidu.
Báze, používaná při reakci makrocyklu s epoxidem obecného vzorce II,
O
(Π) může být jedna z pro odborníky běžných anorganických nebo organických bází, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid bamatý, hydroxid vápenatý, pyridin nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridin. Výhodně se používá hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lithný, obzvláště výhodný je hydroxid sodný.
Když se má reakce provádět bez rozpouštědla, musí se nechat reagovat volné makrocyklické sloučeniny. Tyto se mohou získat podle Helv. Chim. Acta, 66, 863 (1983) ze sulfátů zpracováním bázemi.
Jako rozpouštědla jsou vhodná aprotická rozpouštědla, jako je například acetonitril, diethylkarbonát, diethylether, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dioxan, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran nebo tetramethylmočovina a jejich směsi, jakož i protická rozpouštědla, jako například alkoholy s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Jako příklady protických rozpouštědel je možno uvést methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, isobutylalkohol a terc.-butylalkohol.
-6CZ 282873 B6
Když jsou rozpouštědla, použitá pro tuto reakci, mísitelná s vodou, tak se po ukončení reakce před extrakcí destilativně odstraní.
Při dostatečné rozpustnosti reaktantů je možno pro reakce použít také relativně nepolárních aprotických rozpouštědel, jako je například benzen, toluen nebo uhlovodíky, jako je hexan.
Reakce s epoxidem obecného vzorce II se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 220 °C, výhodně v rozmezí teplota místnosti až 220 °C, obzvláště výhodně 50 až 150 °C. Reakční doba ve vždy odpovídajícím teplotním intervalu činí 5 až 48 hodin, výhodně 1 až 24 hodin, obzvláště výhodně 1 až 6 hodin.
Čištění monoalkylovaného produktu, prováděné po ukončení reakce, může probíhat extrakcí, popřípadě v několika stupních.
Výhodou způsobu podle předloženého vynálezu je to, že není nutná isolace monoalkylovaného produktu.
Když je však požadované odštěpení ochranných skupin a/nebo isolace produktu monoalkylace, je výhodné přidávat minerální nebo organické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová.
Následující reakce pro zavedení tří karboxyalkylových skupin se provádí reakcí se sloučeninou obecného vzorce III
R3
X-(CH2)o-CH-(CH2)p-COOR6 (III) v polárních rozpouštědlech, jako je například acetonitril, aceton, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, tetrahydrofuran nebo voda, nebo v alkoholech s délkou řetězce s až 8 uhlíkovými atomy, jak již bylo popsáno pro první reakci. Výhodný je dimethylformamid a voda.
Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 170 °C, výhodně 0 °C až 120 °C, obzvláště výhodně 40 °C až 100 °C.
Reakční doba je v rozmezí 1 až 100 hodin, výhodně v rozmezí 1 až 30 hodin, obzvláště výhodně 3 až 12 hodin.
Při obzvláště výhodné formě provedení je sloučenina obecného vzorce ΠΙ kyselina chloroctová.
Báze, používané při reakcí se sloučeninou obecného vzorce III jako látky vázající kyseliny, mohou být terciární aminy (například triethylamin, trimethylamin, N,N-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-nonen-5 (DBN), l,5-diazabicyklo[5.4.0]-undecen-5 (DBU)), nebo uhličitany, hydrogenuhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (například uhličitan, hydroxid nebo hydrogenuhličitan lithný, sodný, draselný, hořečnatý, vápenatý nebo bamatý). Obzvláště výhodně se používá hydroxid sodný.
Případně nutné zavádění nebo odštěpování ochranných skupin karboxylových nebo hydroxylových funkcí se provádí pomocí obvyklých metod, uvažovaných již výše v prvním reakčním kroku.
-7CZ 282873 B6
Výroba kovových komplexů podle předloženého vynálezu se provádí způsobem, uvedeným v německé zveřejněné přihlášce 34 01 052, při kterém se oxid kovu nebo sůl kovu (například dusičnan, octan, uhličitan nebo síran) prvků s atomovým číslem 21 - 29, 31, 32, 37 - 39, 42 - 44, 49 nebo 57 - 83 rozpustí nebo suspenduje ve vodě a/nebo nižším alkoholu (jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol) a nechá se reagovat s roztokem nebo suspensí ekvivalentního množství komplexotvomých ligandů a potom, pokud je to žádoucí, se přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází nebo aminokyselin.
Zavedení požadovaných kovových iontů se při tom může provádět jak před, tak také po odštěpením ochranných skupin případně přítomných hydroxylových nebo jiných funkčních skupin.
Neutralisace eventuelně ještě přítomných volných karboxylových skupin se provádí pomocí anorganických bází, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů, například lithných, sodných, draselných, hořečnatých nebo vápenatých a/nebo organických bází, jako jsou mimo jiné primární, sekundární nebo terciární aminy, například ethanolamin, morfolin, glukamin, N-methylamin a Ν,Ν-dimethylamin, jakož i bazických aminokyselin, jako je například lysin, arginin a omithin, nebo amidů původně neutrálních nebo kyselých aminokyselin.
Pro výrobu neutrálních komplexních sloučenin se může přidat například ke kyselým komplexním solím ve vodných roztocích nebo suspensích tolik požadované báze, aby se dosáhlo neutrálního bodu. Získaný roztok se může potom ve vakuu zahustit do sucha. Často je výhodné vysrážet vytvořené neutrální soli přídavkem s vodou mísitelných rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně), nižší ketony (aceton a podobně) a polární ethery (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobně) a takto získat dobře isolovatelné a dobře čistitelné krystalisáty. Jako obzvláště výhodné se ukázalo přidávání požadovaných bází do reakční směsi již během tvorby komplexu, čímž se ušetří jeden reakční krok.
Toto se může například provádět tak, že se nechají reagovat komplexotvomé ligandy ve vodné suspensí nebo roztoku s oxidem nebo solí prvku, poskytujícího kovový iont a polovinou množství organické báze, potřebným k neutralisaci, vytvořená komplexní sůl se isoluje, pokud je zapotřebí, tak se čistí a potom se pro úplnou neutralisaci smísí s potřebným množstvím anorganické báze. Pořadí přídavku bází se může také obrátit.
Jinou možností dosažení neutrálních komplexních sloučenin je převedení zbylých kyselých skupin v komplexu zcela nebo částečně například na estery nebo amidy. Toto se může provést dodatečnou reakcí hotového komplexu (například úplnou reakcí volných karboxylových skupin s dimethylsulfátem). Když se zbývající kyselinové skupiny převedou na estery nebo amidy pouze částečně, mohou se tyto ještě zbylé volné kyselinové skupiny převést výše popsaným způsobem na svoje soli.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by byl tento na ně omezen.
Pro iontoměničovou chromatografii jsou používána různá provedení produktu AmberliteR firmy Rohm & Haas.
-8CZ 282873 B6
Příklad 1
Příklad la
Tetrahydrochlorid 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropy 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Ke 282,3 g (500 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekantetrasulfátu ve 1200 ml n-butylalkoholu se pod dusíkovou atmosférou přidá 120 g (3 mol) hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje a vznikající voda se azeotropicky oddestiluje. Potom se přikape 86,5 g (600 mmol) 4,4-dimethyl3,5,8-trioxabicyklo[5,l,0]-oktanu ve 200 ml butylalkoholu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem aještě jednou se smísí se 21,6 g (150 mmol) 4,4dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo[5,l,0]oktanu. Po dalších dvou hodinách zahřívání k varu pod zpětným chladičem se směs ochladí na teplotu místnosti. Potom se smísí s 1000 ml vody a míchá se po dobu 30 minut, načež se vytvořené fáze oddělí. Butanolová fáze se smísí se 250 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C a ve vakuu se zahustí na objem 200 ml. Potom se přidá 1000 ml absolutního methylalkoholu a po zahuštění se znovu přidá 500 ml absolutního methylalkoholu. Získaný roztok se ochladí směsí vody a ledu avysrážené krystaly se odsají. Tyto krystaly se promyjí jednou butylalkoholem a dvakrát methyl-terc.-butyletherem (MTB-ether) a usuší se. Produkt ztrácí při sušení kyselinu chlorovodíkovou.
Získá se takto 200,5 g (95 % teorie) tetrahydrochloridu 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxy-
| propyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu ve formě b | ílých krystalů. | ||
| Teplota tání: 214 - 216 °C Elementární analysa: Vypočteno: C 34,13 | H 7,64 | N 13,27 | Cl 33,59 |
| zjištěno: C 35,19 | H 7,85 | N 13,67 | Cl 29,61 |
| Příklad lb |
10-( 1 -hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklodekan
105,5 g (250 mmol) sloučeniny, získané podle příkladu la, se rozpustí ve 118,1 g (1,25 mol) kyseliny chloroctové, načež se pomocí hydroxidu draselného nastaví hodnota pH na 10. Reakční roztok se potom míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin a udržuje se hodnota pH v rozmezí 9-10. Potom se po přídavku 23,6 g kyseliny chloroctové míchá směs dalších 12 hodin za uvedených podmínek. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až na pH 0,8. Roztok se potom odpaří do sucha, získaný zbytek se smísí se 400 ml směsi methylalkoholu a ethylalkoholu 1:1a znovu se zahustí. Po opakování tohoto postupu se získaný zbytek smísí s 1000 ml methylalkoholu, míchá se po dobu 90 minut při teplotě 50 °C a ochladí se na teplotu 0 °C. Vysrážený chlorid draselný se dvakrát promyje methylalkoholem. Spojené filtráty se potom za vakua odpaří do sucha.
Získá se takto 176 g surového produktu, který se rozpustí ve 200 ml deionisované vody a nasadí se na sloupec se 2,7 1 AmberliteRAMB 252c. Tento sloupec se promyje deionisovanou vodou, dokud již v eluátu není zjistitelná žádná vodivost. Potom se produkt eluuje směsí vody a amoniaku. Frakce, obsahující produkt, se smísí a zahustí se do sucha.
-9CZ 282873 B6
Získá se takto 118 g (105,6 g produktu bez vody, 93 % teorie) 10-(l-hydroxymethyl-2,3dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Elementární analysa:
Vypočteno: C 47,98 H7,61 N 12,43 zjištěno: C 47,35 H 7,63 N 12,32
Obsah vody: 10,51 %.
Příklad lc
Gadolinium-komplex 10-( 1-hydroxymethy 1-2,3 -dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7, 10-tetraazacyklododekanu
118 g sloučeniny, získané podle příkladu lb, se rozpustí v 530 ml deionisované vody a potom se smísí se 44,5 g (123 mmol) gadoliniumoxidu. Tento roztok se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 95 °C, potom se ochladí a při teplotě místnosti se míchá se 30 ml kyselého iontoměniče (AmberliteR IR 120) a 30 ml bazického iontoměniče (AmberliteR IRA 67) po dobu jedné hodiny. Potom se roztok přefiltruje a filtrát se krátce povaří s aktivním uhlím. Po další filtraci se zahustí a krystalisuje se ze směsi ethylalkoholu a vody.
Získá se takto 105 g (74 % teorie) gadolinium-komplexu 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxy-
| propyl)-1,4,7-tris-karboxymethyl | -1,4,7,10-tetraazac | yklododekanu. | |
| Teplota tání: > 300 °C | |||
| Elementární analysa: | |||
| Vypočteno: C 35,75 | H5,17 | N 9,27 | Gd 26,0 |
| zjištěno: C 35,63 | H5,15 | N 9,25 | Gd 25,97. |
Příklad 2
Příklad 2a
10-( 1 -hydroxymethy 1-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 141,1 g (250 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekantetrasulfátu v 600 ml n-butylalkoholu se přidá 68 g (1,7 mol) hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje a voda se azeotropicky oddestiluje. Potom se přikape 55,0 g (382 mmol) 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo.[5,l,0]oktanu. Po ukončení přídavku se reakční směs vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 500 ml vody a míchá se po dobu 30 minut. Vytvořené fáze se oddělí a butanolová fáze se zahustí do sucha. Získaný zbytek se vyjme do 600 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se smísí s 95 g kyseliny chloroctové a hodnota pH se upraví na 10. Po přídavku 159 g uhličitanu sodného se směs zahřeje na teplotu 80 °C a míchá se při této teplotě po dobu 4 hodin. Potom se přidá 20 g kyseliny chloroctové a míchá se při teplotě 80 °C po dobu dalších 12 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0,8, zahřeje se na teplotu 60 °C a míchá se ještě po dobu jedné hodiny. Potom se zahustí do sucha, získaný zbytek
- 10CZ 282873 B6 se smísí se 400 ml směsi methylalkoholu a ethylalkoholu (1 : 1) a znovu se zahustí. Tento postup se zopakuje, získaný zbytek se vyjme do 1000 ml methylalkoholu, míchá se po dobu 90 minut při teplotě 50 °C a potom se ochladí na teplotu 0 °C. Vysrážený chlorid draselný se odsaje a dvakrát se promyje methylalkoholem. Spojené filtráty se ve vakuu odpaří do sucha. Výtěžek surového produktu činí 176 g. Tento surový produkt se rozpustí ve 200 ml deionisované vody a nanese se na sloupec se 2,7 1 AmberliteR AMB 252c, sloupec se promyje deionisovanou vodou, dokud již není v eluátu zjistitelná vodivost a potom se produkt eluuje směsí vody a amoniaku. Produkt obsahující frakce se spojí a zahustí se do sucha.
Získá se takto 105 g (93 % teorie) 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10 -tetraazacyklododekanu.
Elementární analysa:
Vypočteno: C 47,98 H7,61 N 12,43 zjištěno: C 47,15 H 7,72 N 12,39 (korigováno na vodu).
Obsah vody: 9,5 %.
Příklad 2b
Gadolinium-komplex 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-l,4,7,
10-tetraazacyklododekanu
105 g sloučeniny, získané podle příkladu 2a se rozpustí v 500 ml deionisované vody a smísí se se
40,5 g gadoliniumoxidu. Potom se postupuje podle metody, popsané v příkladu lc.
Získá se takto 109 g (72 % teorie) gadolinium-komplexu 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Teplota tání: > 300 °C
Elementární analysa:
Vypočteno: C 35,75 H5,17 N 9,27 Gd 26,00 zjištěno: C 35,59 H5,ll N9,28 Gd 25,98.
Příklad 3
Příklad 3a
10-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Ke 124,0 g (250 mmol) tetraazacyklododekansulfátu v 600 ml n-butylalkoholu se přidá 56,1 g (1,4 mol) hydroxidu sodného, reakční směs se zahřeje a vznikající voda se azeotropicky oddestilovává. Potom se přidá 43,25 g (300 mmol) 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo[5,l,0Joktanu ve 100 ml butylalkoholu, reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny kvaru pod zpětným chladičem a potom se ještě jednou smísí s 8,25 g hydroxidu sodného. Vzniklá voda se oddestiluje a zbytek se potom ještě jednou smísí se 7,2 g 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo[5,l,0]oktanu. Po 30 minutách zahřívání pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí na teplotu
- 11 CZ 282873 B6 °C a smísí se se 400 ml deionisované vody. Po 15 minutách při teplotě 40 °C se první vodná fáze oddělí. Butanolová fáze se smísí se 300 ml vody a 3,75 ml ledové kyseliny octové a míchá se po dobu 15 minut. Potom se oddělí druhá vodná fáze. Dále se butanolová fáze dvakrát extrahuje vždy 200 ml vody a 3,75 ml ledové kyseliny octové a jednou se rozmíchá se 200 ml vody. Vodné fáze 2 až 5 se spojí, smísí se se 12,5 ml 50 % roztoku hydroxidu sodného a dvakrát se vytřepou vždy 150 ml a dvakrát vždy 100 ml butylalkoholu. Spojené promývací butanolové fáze se dvakrát promyjí vždy 100 ml vody. Všechny butanolové fáze se spojí, smísí se se 300 ml vody a za míchání se přikape 12,75 ml ledové kyseliny octové. Po třicetiminutovém míchání se vodná fáze oddělí, butanolová fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 200 ml vody a spojené tři vodné fáze se dvakrát extrahují vždy 100 ml methylenchloridu. Odebere se vzorek asi 100 ml, jehož obsah se stanoví pomocí HPLC proti externímu standardu a zjistí se obsah vody vysušeného vzorku.
Získá se takto 61,3 g (72 % teorie) 10-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10tetraazacyklododekanu.
Obsah vody: 4,8 %.
Příklad 3 b
10-( 1 -hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyI)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
K 60,7 g (192 mmol) surového produktu, získaného podle příkladu 3a, v 500 ml deionisované vody se za chlazení směsí ledu a vody a pod dusíkovou atmosférou přidá 72,7 g (767 mmol) kyseliny chloroctové, načež se hodnota pH upraví pomocí asi 42 ml 10 molámího roztoku hydroxidu sodného na 9,5. Reakční roztok se zahřeje na teplotu 70 °C a udržuje se při tom hodnota pH pomocí uvedeného roztoku hydroxidu sodného v rozmezí 9,1 až 9,5. Tato hodnota pH se udržuje potom během čtyřhodinového míchání při teplotě 70 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 30 °C a okyselí se na pH 0,8 pomocí 97 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se zahřeje na teplotu 60 °C a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se při této teplotě ve vakuu odpaří do sucha. Získaný zbytek se dvakrát smísí se vždy 310 ml směsi methylalkoholu a ethylalkoholu a vždy se opět zahustí do sucha. Tento zbytek se potom smísí se 620 ml methylalkoholu a při teplotě 50 °C se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 minut, načež se ochladí směsí ledu a vody, odsaje se a zbytek chloridu sodného se promyje ledovým methylalkoholem. Získaný filtrát se ve vakuu zahustí do sucha. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve 133 ml deionisované vody a nanese se na sloupec (2,0 1 AmberliteRAMB 252c). Sloupec se promývá deionisovanou vodou, dokud v eluátu není zjistitelná vodivost 23 gS, načež se produkt eluuje směsí vody a amoniaku. Produkt obsahující frakce se spojí a zahustí se do sucha.
Získá se takto 68,2 g (78 % teorie) 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7,10-tetraazocyklododekanu.
Elementární analysa:
Vypočteno: zjištěno:
C 47,98
C 47,63
H7,61
H 7,93
N 12,43
N 12,57.
- 12CZ 282873 B6
Příklad 3 c
Gadolinium-komplex 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-l,4,7, 10-tetraazacyklododekanu
68,0 g sloučeniny z příkladu 3b se rozpustí ve 306 ml deionisované vody, smísí se se 24,65 g (68,1 mmol) gadoliniumoxidu a zahřeje se na teplotu 95 °C. Po 45 minutách při této teplotě se přidá 2,74 g gadoliniumoxidu, míchá se dalších 75 minut při teplotě 95 °C, přidá se 2,04 g aktivního uhlí a za horka se zfiltruje. Získaný filtrát se čistí pomocí iontoměniče stejně, jako je popsáno v příkladě lc a krystalisuje se ze směsi vody a ethylalkoholu.
Získá se takto 71,8 g (78 % teorie) gadolinium-komplexu 10-(l-hydroxymethy 1-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Elementární analysa:
Vypočteno: C 35,75 H5,17 zjištěno: C 35,67 H5,19
N 9,27
N 9,27
Gd 26,00
Gd 25,99.
Příklad 4
Příklad 4a
T etrahydrochlorid 10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
141,1 g (250 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekantetrasulfátu se rozpustí v 600 ml n-butylalkoholu apod dusíkovou atmosférou se smísí se 68 g hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje a azeotropicky se oddestilovává voda. Potom se přikape 20,0 g (350 mmol) propylenoxidu a po ukončení přídavku se reakční směs vaří po dobu jedné hodiny. Dále se směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se s 500 ml vody a dále se míchá po dobu 30 minut. Vytvořené fáze se oddělí a butanolová fáze se smísí se 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se zahřeje na teplotu 70 °C, míchá se po dobu jedné hodiny a potom se ve vakuu odpaří na objem 100 ml. K tomuto zbytku se přidá 500 ml absolutního methylalkoholu a po dalším zahuštění se přidá 200 ml n-butylalkoholu a směs se ochladí směsí ledu a vody. Vysrážené krystaly se odsají a dvakrát se promyjí, dvakrát se promyjí methyl-terc.-butyletherem a usuší se (produkt při tom ztrácí chlorovodík).
Získá se takto 70,5 g (75 % teorie) produktu ve formě bílých krystalů.
| Teplota tání: 221 - 224 °C (rozklad) | |||
| Elementární analysa: | |||
| Vypočteno: C 35,12 | H 8,04 | N 14,89 | Cl 37,69 |
| zjištěno: C 37,23 | H 8,36 | N 15,68 | Cl 32,61 |
Příklad 4b
10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
- 13CZ 282873 B6 g (125 mmol) sloučeniny z příkladu 4a se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě lb. Získá se takto 56,5 g (90 % teorie) 10-(2-hydroxypropyl)-l,4,7-triisokarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Elementární analysa:
Vypočteno: C 50,48 H 7,98 zjištěno: C 50,13 H8,14
N 13,85
N 14,13.
Obsah vody: 10,1 %.
Příklad 5
Příklad 5 a
Tetrahydrochlorid 10-( l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Analogicky jako v příkladě la se vychází ze 192 g (500 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekantetrahydrochloridu a získá se 183 g (71 % teorie) tetrahydrochloridu 10-(l-hydroxymethyl-2,3dihydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Teplota tání: 213 - 215 °C (rozklad).
Příklad 5 b
10-( 1 -hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Analogicky jako v příkladě lb se ze 105,5 g (250 mmol) sloučeniny, získané podle příkladu 5a, získá 110 g (97 % teorie) 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Elementární analysa:
| Vypočteno: | C 47,98 H7,61 N 12,43 |
| zjištěno: | C 47,38 H 7,62 N 12,37. |
Příklad 5c
Gadolinium-komplex 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-l,4,7, 10-tetraazocyklododekanu
Analogicky jako v příkladě lc se ze 110 g sloučeniny z příkladu 5b získá 98 g (66 % teorie) gadolinium-komplexu 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl1,4,7, 10-tetraazacyklododekanu.
Teplota tání: > 300 °C.
- 14CZ 282873 B6
Příklad 6
10-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
121,5 g (250 mmol) 1,4,7,1O-tetraazacyklododekansulfátu (x 3,2 H20) se rozmíchá v 500 ml nbutylalkoholu a smísí se se 48 g (1,2 mol) hydroxidu sodného. Reakční směs se pomalu zahřeje a vznikající voda azeotropicky oddestiluje. Potom se přidá roztok 4,4-dimethyl-3,5,8trioxabicyklo[5,l,0' -oktanu v n-butylalkoholu v množství, které odpovídá při destilaci oddestilovanému množství. Potom se reakční směs zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem, ochladí se a smísí se se 300 ml vody. Butanolová fáze se oddělí a zahustí. Získaný zbytek se smísí se 100 ml vody a znovu se zahustí, přičemž tento postup se znovu opakuje. Získá se takto 135,1 g surového produktu, který se rozpustí v 600 ml vody a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se zpětně promyjí vodou a všechny vodné fáze se spojí a zahustí.
Získá se takto 117,0 g 10-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu jako surový produkt. Další reakce probíhají stejně, jako je popsáno v příkladě 3.
Příklad Ί
Příklad 7a
10-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan kg 1,4,7,10-tetraazacyklododekansulfátu (x 3,2 H2SO4) se společně se 4 kg hydroxidu sodného předloží do reaktoru a ke vsázce se přidá 40 1 n-butylalkoholu. Za míchání se pod dusíkovou atmosférou reakční směs zahřívá a vznikající voda se azeotropicky oddestilovává. Potom se přidá roztok 3,6 kg 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo-[5,l,0]-oktanu ve 20 1 nbutylalkoholu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Potom se znovu oddestiluje 7 1 n-butylalkoholu a přidá se 0,6 kg 4,4-dimethyl-3,5,8trioxabicyklo[5,1,0]-oktanu. Po 30 minutách zahřívání pod zpětným chladičem za míchání a pod dusíkovou atmosférou se reakční směs ochladí na vnitřní teplotu 40 °C a smísí se se 40 1 deionisované vody. Fáze se potom oddělí a organická fáze se smísí se 300 ml ledové kyseliny octové a 10 1 deionisované vody. Po 20 minutách se fáze znovu oddělí. Vodná fáze se smísí se 100 ml 50 % hydroxidu sodného a 10 1 n-butylalkoholu a nechá se stát po dobu 20 minut, načež se fáze znovu oddělí. Organická fáze se smísí s organickými fázemi z předchozích dělení a zahustí se na objem 10 1. Potom se tento zbytek smísí s 50 1 odsolené vody a objem této směsi se sníží na 45 1. Směs se nyní ochladí na vnitřní teplotu 20 °C a během toho se smísí s 1 1 kyseliny octové. Po přídavku 10 1 methylenchloridu nebo ethylesteru kyseliny octové a patnáctiminutovém míchání se nechá směs stát po dobu 20 minut a potom se fáze oddělí. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 10 1 methylenchloridu. Všechny methylenchloridové extrakty se spojí, míchají se potom s 10 litry odsolené vody po dobu 15 minut a nechají se stát asi 20 minut. Fáze se opět oddělí a organická fáze se zahustí na objem asi 5 1. Vodná fáze se spojí svodnými fázemi, získanými při předchozích děleních a zahustí se ve vakuu při vnitřní teplotě 70 °C na objem 40 1. Po ochlazení na teplotu místnosti se získaný roztok použije pro následující reakci. Obsah produktu se stanoví pomocí HPLC proti externímu standardu. Tento obsah činí 4,22 kg (65 % teorie).
- 15 CZ 282873 B6
Příklad 7b
10-( 1 -hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-l ,4,7,1O-tetraazacyklododekan kg 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl) -1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se předloží ve vodném roztoku tak, jak byl získán v příkladě 7a, zředí se odsolenou vodou na celkový objem 80 1 a přidá se 13,6 kg kyseliny chloroctové. Potom se při vnitřní teplotě maximálně 70 °C přidá asi 8 litrů 50 % hydroxidu sodného až do dosažení hodnoty pH 10. Vsázka se dále míchá po dobu 7 hodin při této teplotě a hodnota pH se udržuje stále na 9,5. Potom se ještě jednou přidá 3,4 kg kyseliny chloroctové a míchá se další 3 hodiny při teplotě 70 °C a za udržování konstantního pH. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu 50 °C a smísí se s asi 15 litry koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž vnitřní teplota by neměla přestoupit 60 °C, přičemž se dosáhne hodnoty pH 1. Při této teplotě se reakční směs zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se smísí se 40 1 methylalkoholu a zahřívá se pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 minut kvaru pod zpětným chladičem. Vykrystalisované soli se oddělí apromyjí se methylalkoholem. Spojené filtráty se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se smísí s 80 litry deionisované vody. Roztok substance se dá na obvyklým způsobem připravený sloupec iontoměniče (iontoměnič AmberliteR A-252 C, objem 165 1) a promyje se 10 1 deionisované vody. V míchané nádobě se smísí 600 1 deionisované vody se 150 1 25 % amoniaku a takto zředěný amoniak se vnáší na iontoměničový sloupec a jímá se eluát v padesáti litrových frakcích. Produkt obsahující frakce se spojí a zahustí se nejprve na objem 50 1 a potom se zahustí ve vakuu při maximální teplotě pláště 50 °C. Získaný zbytek se vyjme do 30 I deionisované vody. Takto získaný roztok se přímo používá v následujícím stupni. V průběhu reakce oddestilovávané rozpouštědlo je opět použitelné pro další reakce.
Příklad 7c
Gadolinium-komplex 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-l,4,7, 10-tetraazacyklododekanu
Předloží se roztok, získaný podle příkladu 7b a popřípadě se zředí na objem 24 litrů. Potom se přidá 2,3 kg gadoliniumoxidu, reakční směs se zahřeje za míchání na teplotu 90 °C a hodnota pH se popřípadě nastaví přídavkem asi 0,6 1 kyseliny octové na 6 až 7. Když vznikne roztok (nerozpustné pevné součásti se případně odstraní), míchá se tento po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C, přičemž během toho se udržuje daná hodnota pH. Po skončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C a přidá se 0,3 kg aktivního uhlí. Míchá se dále po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C a aktivní uhlí se potom odfiltruje. Aktivní uhlí se promyje až do nepřítomnosti substance a roztok se několikrát přefiltruje. Potom se tento roztok čistí pomocí iontoměničové chromatografie způsobem pro odborníky známým, až v eluátu není zjistitelná žádná vodivost, produkt se vykrystalisuje ze směsi ethylalkoholu a vody a usuší se.
Získá se takto 5,24 kg, což odpovídá celkovému výtěžku přes všechny stupně 42 % teorie, gadolidium-komplexu 10-(l-hydroxymethyl-2,32-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-l,4, 7,10-tetraazacyklododekanu.
Elementární analysa:
Vypočteno: zjištěno:
C 35,75
C 35,69
H5,17
H5,21
N 9,27
N 9,25
Gd 26,00
Gd 29,98.
- 16CZ 282873 B6
Příklad 8
Příklad 8a
10-(2-hydroxy-/2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl/-ethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 3a se nechá reagovat 124 g (250 mmol) 1,4,7,10tetraazacyklododekansulfátu (x 3,3 H2SO4) s celkem 50,45 g (350 mmol) 2,2-dimethyl-4-(2'3'epoxy)-propoxymethyl-l,3-dioxolanu. Získá se takto 59,3 g (75 % teorie) 10-(2-hydroxy-/2,2dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl/-ethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, který se ihned nechá dále reagovat.
Příklad 8b
10-(2,3,4-trihydroxybutyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
59,3 g sloučeniny, získané podle příkladu 8a, se nechá reagovat analogicky, jako je uvedeno v příkladu 3b. Získá se takto 63,7 g (75 % teorie) 10-(2,3,4-trihydroxybutyl)-l,4,7triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Elementární analysa:
Vypočteno: C 47,98 H 7,61 N 12,43 zjištěno: C 47,21 H 7,64 N 12,97.
Příklad 8c
Gadolinium-komplex 10-(2,3,4-trihydroxybutyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
68,0 g sloučeniny, získané podle příkladu 8b, se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě 3c. Získá se takto 89,3 g (97 % teorie) gadolinium-komplexu 10-(2,3,4-trihydroxybutyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10 -tetraazacyklododekanu.
Claims (14)
1. Způsob výroby derivátů Ν-β-hydro xyalky l-tri-N-karboxyalky 1-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a Ν-β-hydro xyalky l-tri-N-karboxyalky 1-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu obecného vzorce I ve kterém (I) ve kterém
R1 značí popřípadě zbytkem R3 substituovanou skupinu -(CPBKé-COOY, přičemž
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupí nu, benzyloxy alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo fenylovou skupinu a
Y značí vodíkový atom a/nebo ekvivalent kovového iontu prvku atomového čísla 21 - 29, 31, 32, 37 - 39, 42 - 44, 49 nebo 57 - 83,
OH
I
R2 znáči skupinu -CH-CH-R5 ,
I
R4 n značí číslo 2 nebo 3 a
R4 a R5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, přerušenou popřípadě 1 až 10 kyslíkovými atomy, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 uhlíkovými atomy, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, nebo 1 až 2 zbytky -COOR6, přičemž
R6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
- 18CZ 282873 B6 a/nebo 1 až 2 fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, popřípadě substituovanými laž 2 atomy chloru nebo bromu, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 uhlíkovými ato my, přičemž případně přítomné hydroxylové skupiny nebo karboxyskupiny se popřípadě vyskytují v chráněné formě jako benzylether, 4-methoxybenzylether, 4-nitrobenzylether, tritylether, difenylmethylether, trimethylsilylether, dimethyl-tbutylsilylether, difenyl-t-butylsilylether, ΊΉΟether, α-alkoxyethylether nebo MEM-ether, nebo jako estery s aromatickými nebo alifatickými karboxylovými kyselinami, popřípadě jako alkylestery, arylestery nebo arylalkylestery se vždy 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 1,4,7,10-tetraazacyklododekan nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan, popřípadě ve formě svých solí, za přítomnosti báze s epoxidem obecného vzorce II
O (Π) ve kterém mají R4 a R5 výše uvedený význam, přičemž případně přítomné hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněné výše uvedenými skupinami, v polárním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, při teplotě v rozmezí 0 °C až 220 °C po dobu 0,5 až 48 hodin, nečistoty se oddělí, podle potřeby, když je to nutné po přídavku kyselin se produkt isoluje a popřípadě se za přítomnosti báze nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R3
I
X-(CH2)o-CH-(CH2)p-COOR6 (III), ve kterém mají R3 a R6 výše uvedený význam,
X značí reaktivní skupinu ze skupiny zahrnující acetylát, brosylát, mesylát, nosylát, tosylát, trifluor acetát, chlor, brom a jod a o a p značí nezávisle na sobě čísla 0 až 5, přičemž musí být suma o + p < 6, popřípadě po chránění hydroxyskupin a karboxyskupin výše uvedenými skupinami v R:, v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí -10 až 170 °C a po dobu 1 až 100 hodin, ochranné skupiny se popřípadě odštěpí a takto získaný produkt obecného vzorce I, ve kterém značí Y vodíkový atom, se podle potřeby nechá reagovat s oxidem kovu nebo kovovou solí prvku s atomovým číslem 21 -29, 31, 32, 37 - 39, 42 - 44, 49 nebo 57 - 83, pokud je potřeba, tak se ještě přítomné kyselé vodíkové atomy substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin, popřípadě se odpovídající kyselinové skupiny zcela nebo částečně převedou na estery nebo amidy a takto získaný komplex se isoluje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použijí soli 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu s anorganickými nebo organickými kyselinami.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí hydrochloridy nebo sulfáty 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu.
- 19CZ 282873 B6
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí hydrochloridy nebo sulfáty 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že báze pro reakci s epoxidem jsou hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nároku 1 za vzniku sloučeniny I ve které: R4 a R5 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou 1 až 4 hydroxyskupinami.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin definovaných v nároku 1 za vzniku sloučeniny vzorce I ve kterém: R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a R5 značí methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo 1,2-dihydroxyethylovou skupinu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr epoxidu ku tetraazamakrocykluje 1 : 1 až 2 : 1.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo pro reakci s epoxidem je polární nebo polární a protické.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je n-butylalkohol.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 200 °C.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující při teplotě v rozmezí 50 až 150 °C.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující III, ve kterém značí R3 vodíkový atom a o = p = 0.
14. Způsob podle nároku 1, vyznačující nádobě.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4218744A DE4218744C2 (de) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| PCT/EP1993/001362 WO1993024469A1 (de) | 1992-06-04 | 1993-05-28 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N-β-HYDROXYALKYL-TRI-N-CARBOXYALKYL-1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECAN- UND N-β-HYDROXYALKYL-TRI-N-CARBOXYALKYL-1,4,8,11-TETRAAZACYCLOTETRADECAN-DERIVATEN UND DEREN METALLKOMPLEXE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301594A3 CZ301594A3 (en) | 1995-08-16 |
| CZ282873B6 true CZ282873B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=6460555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ943015A CZ282873B6 (cs) | 1992-06-04 | 1993-05-28 | Způsob výroby derivátů N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu a jejich kovových komplexů |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5386028A (cs) |
| EP (1) | EP0643705B1 (cs) |
| JP (1) | JP3565843B2 (cs) |
| KR (1) | KR100269081B1 (cs) |
| AT (1) | ATE178321T1 (cs) |
| CA (1) | CA2137243C (cs) |
| CZ (1) | CZ282873B6 (cs) |
| DE (2) | DE4218744C2 (cs) |
| DK (1) | DK0643705T3 (cs) |
| ES (1) | ES2131582T3 (cs) |
| GR (1) | GR3030604T3 (cs) |
| HU (1) | HU213951B (cs) |
| IL (1) | IL105807A (cs) |
| NO (1) | NO302232B1 (cs) |
| SK (1) | SK281901B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993024469A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| FR2725449B1 (fr) * | 1994-10-05 | 1996-12-27 | Air Liquide | Derives de polyazacycloalcanes, leurs complexes metalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes |
| GB9504922D0 (en) * | 1995-03-10 | 1995-04-26 | Nycomed As | Process |
| AU5928396A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Monsanto Company | Process for preparing substituted polyazamacrocycles |
| DE69635460T2 (de) | 1995-06-26 | 2006-08-10 | Chelator Llc, Concord | Methode zur Hemmung des Wachstums von Bakterien oder Pilzen mit einem Komplexbildner |
| US5608061A (en) * | 1995-08-02 | 1997-03-04 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
| US5834456A (en) * | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
| DE19652386A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden |
| US6045776A (en) * | 1996-12-04 | 2000-04-04 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metal-complex carboxylic acid amides |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
| IT1292128B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici |
| IT1292130B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| EP1641770A4 (en) * | 2003-07-08 | 2008-12-31 | Univ Hong Kong | SYNTHESIS OF TRIS-N-ALKYLATED 1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANES |
| CN102245559B (zh) | 2008-11-07 | 2015-05-27 | 麻省理工学院 | 氨基醇类脂质和其用途 |
| DE102009053171B4 (de) * | 2009-11-04 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
| US9238716B2 (en) | 2011-03-28 | 2016-01-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Conjugated lipomers and uses thereof |
| JP6096757B2 (ja) | 2011-04-21 | 2017-03-15 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | 高純度ガドブトロールの製造 |
| KR102596685B1 (ko) | 2011-10-27 | 2023-11-01 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, ｎ-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체 |
| WO2015117911A1 (en) * | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Agfa Healthcare | Process for purifying 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid |
| KR101693400B1 (ko) * | 2014-09-17 | 2017-01-05 | 에스티팜 주식회사 | 칼코부트롤의 제조방법 |
| KR101653064B1 (ko) * | 2014-12-26 | 2016-09-09 | 에스티팜 주식회사 | 가도부트롤의 제조방법 |
| FI3310764T3 (fi) | 2015-06-19 | 2023-07-18 | Massachusetts Inst Technology | Alkenyylillä substituoidut 2,5-piperatsiinidionit ja niiden käyttö koostumuksissa agenssin kuljettamiseksi subjektille tai soluun |
| BR112019006066A2 (pt) | 2016-09-27 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | método para produzir a forma cristalina de modificação a de calcobutrol |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| EP4083026A1 (en) * | 2018-07-10 | 2022-11-02 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the preparation of 2,2',2''-(10-((2r,3s)-1,3,4-trihydroxy butan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid and its complexes |
| KR101979836B1 (ko) * | 2019-01-02 | 2019-05-21 | 동국생명과학 주식회사 | 칼코부트롤의 제조방법 |
| WO2024030772A1 (en) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Portland State University | High relaxivity contrast agents and stereoselective preparation |
| CN118702638A (zh) * | 2024-06-13 | 2024-09-27 | 上海凌凯科技股份有限公司 | 1,4,7,10-四氮十二烷衍生物、制备方法及其在合成钆络合物中的应用 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860576A (en) * | 1972-04-26 | 1975-01-14 | Dow Chemical Co | N-substituted-tetra-azacyclotetradecanes |
| US4085106A (en) * | 1976-01-07 | 1978-04-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bicyclic and tricyclic trisaminomethanes |
| NO149961C (no) * | 1981-06-01 | 1984-07-25 | Borregaard Ind | Fremgangsmaate for fremstilling av n-(2-hydroksyetyl)-derivater av makrocykliske polyaminer, inneholdende flere nitrogenatomer i 1,4-forhold i ringen |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| US5006643A (en) * | 1987-06-24 | 1991-04-09 | The Dow Chemical Company | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes |
| US4994560A (en) * | 1987-06-24 | 1991-02-19 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies |
| US5064956A (en) * | 1987-06-24 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles |
| ES2013978A4 (es) * | 1988-06-24 | 1990-06-16 | Dow Chemical Co | Compuestos de enlace ionico bifuncionales macrociclicos, complejos de ellos y sus anticuerpos conjugados |
| PH31170A (en) * | 1988-10-31 | 1998-03-20 | Dow Chemical Co | Chelants possesing ortho ligating functionality and complexes thereof. |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| JP2930709B2 (ja) * | 1988-12-22 | 1999-08-03 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | モノ―ｎ―アルキル化ポリアザ大員環の製造方法 |
| BR8907282A (pt) * | 1988-12-23 | 1991-03-12 | Dow Chemical Co | Processo para preparar complexos de metal funcionalizados com isotiocianato |
| ATE133165T1 (de) * | 1989-02-10 | 1996-02-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Aza-macrozyklen und verfahren zu deren herstellung |
| US5053503A (en) * | 1989-02-17 | 1991-10-01 | Centocor | Chelating agents |
| FR2644453A1 (fr) * | 1989-03-20 | 1990-09-21 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees |
| US5064802A (en) * | 1989-09-14 | 1991-11-12 | The Dow Chemical Company | Metal complex compounds |
| NZ236267A (en) * | 1989-12-22 | 1992-12-23 | Squibb & Sons Inc | 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| AU625529B2 (en) * | 1989-12-22 | 1992-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPH06340556A (ja) * | 1990-06-18 | 1994-12-13 | Dow Chem Co:The | イメージング剤としての大環状アミノホスホン酸錯体の使用 |
| MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
| IT1243801B (it) * | 1990-08-29 | 1994-06-28 | Bracco Ind Chimica Spa | Intermedi per agenti chelanti con simmetria prefissata, e procedimentoper la loro preparazione |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
-
1992
- 1992-06-04 DE DE4218744A patent/DE4218744C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-11 US US08/016,452 patent/US5386028A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-25 IL IL10580793A patent/IL105807A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 KR KR1019940704411A patent/KR100269081B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 AT AT93912835T patent/ATE178321T1/de active
- 1993-05-28 DK DK93912835T patent/DK0643705T3/da active
- 1993-05-28 JP JP50021394A patent/JP3565843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 HU HU9403464A patent/HU213951B/hu unknown
- 1993-05-28 DE DE59309488T patent/DE59309488D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 SK SK1487-94A patent/SK281901B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 EP EP93912835A patent/EP0643705B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 CA CA002137243A patent/CA2137243C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-28 CZ CZ943015A patent/CZ282873B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 WO PCT/EP1993/001362 patent/WO1993024469A1/de active IP Right Grant
- 1993-05-28 ES ES93912835T patent/ES2131582T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-05 NO NO19944691A patent/NO302232B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-23 GR GR990401687T patent/GR3030604T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2137243C (en) | 2005-09-20 |
| KR100269081B1 (ko) | 2000-10-16 |
| JP3565843B2 (ja) | 2004-09-15 |
| KR950701918A (ko) | 1995-05-17 |
| ES2131582T3 (es) | 1999-08-01 |
| WO1993024469A1 (de) | 1993-12-09 |
| ATE178321T1 (de) | 1999-04-15 |
| NO302232B1 (no) | 1998-02-09 |
| US5386028A (en) | 1995-01-31 |
| SK148794A3 (en) | 1995-07-11 |
| DK0643705T3 (da) | 1999-10-25 |
| IL105807A (en) | 1998-12-06 |
| SK281901B6 (sk) | 2001-09-11 |
| DE59309488D1 (de) | 1999-05-06 |
| CA2137243A1 (en) | 1993-12-09 |
| EP0643705A1 (de) | 1995-03-22 |
| HUT71263A (en) | 1995-11-28 |
| IL105807A0 (en) | 1993-09-22 |
| HU213951B (en) | 1997-11-28 |
| NO944691D0 (no) | 1994-12-05 |
| JPH07507067A (ja) | 1995-08-03 |
| GR3030604T3 (en) | 1999-10-29 |
| DE4218744C2 (de) | 1997-11-06 |
| DE4218744A1 (de) | 1993-12-09 |
| EP0643705B1 (de) | 1999-03-31 |
| HU9403464D0 (en) | 1995-03-28 |
| CZ301594A3 (en) | 1995-08-16 |
| NO944691L (no) | 1994-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282873B6 (cs) | Způsob výroby derivátů N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazocyklododekanu a N-beta-hydroxyalkyl-tri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu a jejich kovových komplexů | |
| US6042810A (en) | Process for the preparation of macrocyclic chelants and the chelates thereof with paramagnetic metal ions | |
| JP5204724B2 (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸及びその誘導体の調製のための方法 | |
| JP3471836B2 (ja) | モノ−ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造方法、ならびに診断および治療用の金属錯体の製造方法 | |
| CZ237493A3 (en) | Process for preparing novel metal complexes of n-beta-hydroxyalkyltri -n- carboxyalkyltri-1,4,7,10-tetraazacyclododeca and n-beta-hydroxyalkyltri -n- carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives | |
| EP1877389B1 (en) | Synthesis of cyclen derivatives | |
| US5587451A (en) | Process for preparing polyazamacrocycles | |
| CZ20031641A3 (cs) | Lithiové komplexy N-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, jejich výroba a použití | |
| CN114845998A (zh) | 受保护的do3a的制备 | |
| WO1998032744A1 (en) | Process for manufacturing fluconazole | |
| RU2828009C1 (ru) | Получение защищенного do3a | |
| KR20020004957A (ko) | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 | |
| KR100701420B1 (ko) | 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130528 |