JP3059488B2 - ポリアザシクロアルカン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規ポリアザシクロアルカン化合物、その製
造方法及び大環状キレート試薬の製造におけるその使用
に関する。

背景技術 診断医学的撮像法の分野では、造影剤として常磁性金
属イオンの錯体が広く使用されている。ランタニド金属
イオン、特にGd（III）とDy（III）は、最も有効なMRコ
ントラスト増強剤であり、適切な生体分布と造影後の生
体除去を保証するために、極めて高い安定定数を持つキ
レート錯体として投与される。使用されるキレート試薬
のいくつかは直鎖ポリアミン構造をもつが（例えばSche
ringのGdDTPA製品Magnevistの場合のDTPAや、Nycomed I
magingのGdDTPA−BMA製品Omniscanの場合のDTPA−BM
A）、その他のキレート試薬は大環状ポリアミン構造を
持つ（例えばGuerbetのGdDOTA製品Dotaremの場合のDOTA
や、SquibbのGdHP−D03A製品ProHanceの場合のHP−D03
A）。

DOTA及びHP−DO3Aの1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン（シクレン（cyclen））ポリアミン骨格は、３又は
４個の環窒素がイオン化可能なペンダント金属配位結合
基（例えばカルボン酸基やホスホン酸基）を持つとりわ
け安定な一連のランタニド−キレーティング大環状キラ
ント（chelant）の基礎をなす。興味あるランタニドイ
オンは一般にIII状態にあるので、前記の酸基を３つ持
つシクレン系キラントは、電荷中性又は非イオン性キレ
ート錯体が生成する機会を提供する。造影剤組成物の種
々の副作用は高浸透圧に関係し、非イオン造影剤はその
組成物の総合オスモル濃度に低い寄与しか持たないの
で、これは重要なことである。

最近、ScheringとNycomed Salutarは、２つのシクレ
ン環が環窒素間の架橋によって結合しているキラントに
よる種々の「二重体型」大環状キレート化合物を提案し
た。一般に、これらのキラント中の残りの環窒素は金属
配位性の酸基を持ち、生成する錯体は２つの金属イオン
を保持するが、全体としてはやはり電荷中性になるだろ
う。

シクレンは、大環状環の形成後に環窒素が適切に置換
されるこのような大環状キレート試薬の製造におけるキ
ー中間体である。

したがって、例えば、シクレンをブロモ酢酸又はその
ｔ−ブチルエステルと反応させ、後者の場合は次いでエ
ステル切断を行なうことによって、DOTA（1,4,7,10−テ
トラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N−テトラ酢
酸）を製造することができる。

しかし、環窒素の一つが他の３つとは異なる置換基を
持つべき場合、シクレンの使用は、望ましくないＮ−置
換生成物の形成による収率の減少をもたらす。これを解
決する方法の一つは、残り３つの窒素を置換する前にシ
クレンを一置換することであり、もう１つの方法は、例
えばトリアミンをモノアミン、その置換基を保持する２
つのアミン試薬の１つと縮合することによって生成する
一置換シクレンから出発することである（例えばDischi
noら,InorgChem.30:1265（1991）、Pilchowskiら,Tetra
hedron 41:1956（1981）及びTweedleら（EP−Ａ−232
751及びEP−Ａ−292689）のＮ−モノ置換シクレン合
成の場合）。

本発明は、N,N′,N″−トリベンジルシクレン（この
化合物はそれ自体が新規化合物である）によって、とり
わけ簡単で融通のきく経路が、三酸置換シクレンを含む
キレート試薬の製造に提供されるという発見に基づく。

発明の概要 したがって、本発明の一つの側面は、式Ｉのトリベン
ジルシクレン化合物を提供する。

（式Ｉ） ［ここにＲは水素、若しくはヒドロキシ、アルコキシ又
はアリール基で置換されていてもよいC_1-12アルキル基
であるか、若しくはＲはC_2-25アルキレン鎖で隔てられ
たＮ、Ｓ、Ｏ又はＰを含有する両親媒性アラルキル基
（例えばポリアルキレンオキシド鎖）であるか、若しく
はＲは第２のトリベンジルシクレン基への架橋を提供す
る。ただし、Ｒはベンジルではないものとする。ＸはCH
R₁であるか、Ｒが水素である場合は、２つのＸ基がそれ
ぞれCO基を表してもよい。R₁は水素、若しくはヒドロキ
シ、アルコキシ又はカルボキシル基で置換されていても
よいC_1-6アルキル基、又はアルキル部分に１〜６個の炭
素を持つアラルキル基であり、そのアリール部分はアル
キル、アルコキシ、ヒドロキシ又はイソチオシアナート
基で置換されていてもよい。］ 発明の詳細な説明 式Ｉにおいて、アルキル又はアルキレン部分はいずれ
も、特に特定しない限り１〜12個、好ましくは１〜６個
の炭素を含有するのが適当であり、アリール基はいずれ
も、置換されていてもよいフェニル基を持つことが好ま
しい。

両親媒性鎖Ｒ基の一例は、基Ｌ−Ar（−AH）ｎ［ここ
に各ＬはC_2-25−アルキレンリンカーであり、そのうち
少なくとも１つのCH₂部分がX¹又は基X¹（CH₂CH₂X¹）_ｕ
（ｕは正の整数である）（例えばX¹CH₂CH₂X¹、X¹CH₂CH₂
X¹CH₂CH₂X¹、X¹CH₂CH₂X¹CH₂CH₂X¹CH₂CH₂X¹など）で置換
されており、Ｌは代謝可能な基Ｍによって中断されてい
てもよい。ただし、シクレン環に隣接するＬの末端はCH
₂であるものとし、Arに隣接するＬの末端はX¹又はX¹に
隣接するCH₂基若しくはX¹から1CH₂基離れたCH₂基である
ものとする（したがって例えばＬ−Ar結合はL¹−X¹−A
r、L¹−CH₂−Ar、L¹−X¹CH₂−Ar又はL¹−X¹CH₂CH₂−Ar
でありうる。ここにL¹はＬの残余部分である）。

各Arは、さらなるアリール環で置換されているか、若
しくはそれに縮合していてもよいアリール環である。

各AHはプロトン酸基（好ましくはオキシ酸（例ば炭
素、硫黄又はリンオキシ酸））又はその塩である。

各X¹はＯ、Ｓ、NR₂又はPR₂である。

各R₂は水素、アルキル又はアリールである。

ｎは正の整数（例えば１、２又は３）である。］であ
る。

式Ｉの化合物にカルボニルＸ基が存在する場合、例え
ばその化合物がＮ−結合LvCOCH₂又はLvCH₂CO基（ここに
Lvはハロゲン原子のような脱離基である）を持つアミン
が簡素する環化によって製造される場合は、その化合物
を、全てのＸがCH₂である式Ｉの類似化合物に容易に還
元することができる。

Ｒが水素である式Ｉの化合物は、ジアミン：ジアミン
又はモノアミン：トリアミン環化によって容易に製造で
きる。カルボニル基が存在する場合は、これらを還元す
ることができ、次いでそのトリベンジルシクレン生成物
を反応させて非水素Ｒ基を導入することができる。次に
脱ベンジル化とカルボキシルメチル化又はホスホノメチ
ル化によって、Ｒ−DO3A化合物（又はそのホスホン酸等
価体）を得る。この化合物は、所望であればさらに、脱
保護又はＲ基の除去と、所望であればそれに続く所望の
最終基による遊離環窒素の置換とによって、所望のDO3A
化合物に変換することができる。

本発明の著しい利点は、その脱ベンジル化段階の選択
性と、例えばTweedleら（前記）の置換DO3A合成で必要
な脱トシル化と比べて収率が高いこと、大環状最終生成
物の単離がより容易であること及び脱ベンジル化の商業
レベルでの実施がかなり容易であることにある。

もう１つの側面から見ると、本発明は、DO3A、Ｎ−置
換−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−Ｎ′,N″,N
−トリ酢酸及びそのホスホン酸類似体の製造に関する
式Ｉの化合物の使用を提供する。

さらにもう１つの側面から見ると、本発明は、次に挙
げる段階の少なくとも１つからなる式Ｉの化合物の製造
方法を提供する： （ａ）式IIのジアミン PhCH₂NHCHR₁CHR₁NHCH₂Ph （II） を式IIIのジアミン YN（CH₂Ph）CHR₁CHR₁NHY （III） （ここにＹはCH₂COLv又はCOCH₂Lvであり、Lvはハロゲン
原子又はOTs又はOMs基などの脱離基である）と反応させ
て、式IV又はＶの化合物を得る （ｂ）式VIのトリアミン Z₁NHCHR₁CHR₁N（Z₂）CHR₁CHR₁NHZ₃ （VI） を式VIIのモノアミン Z₄N（CHR₁COLv）_２ （VII） と反応させて、式VIIIの化合物 （式VIII） （ここにZ₁、Z₂、Z₃及びZ₄のうちの１つは水素原子であ
り、その他はベンジル基である） を得る （ｃ）式IV、Ｖ又はVIIIの化合物を式IXの化合物 （式IX） に還元する （ｄ）式IXの化合物を式Ｘの化合物 Lv−R¹ （Ｘ） （ここにLvは脱離基（例えばハロゲン原子、OMs基又はO
Ts基）であり、R¹は水素以外の基Ｒであるか、若しくは
Lv−R¹は、アミン窒素によって求核置換されて水素以外
のＮ−結合Ｒ基を与えうる環状又は不飽和化合物（例え
ばエポキシド）である） と反応させる （ｅ）式XIのモノアミン LvCHR₁CHR₁NR²CHR₁CHR₁Lv （XI） （ここにR²は基Ｒ又は窒素保護基（例ばMs）である） を式VIのトリアミン反応させて、必要であれば、得られ
るトリベンジルシクレン中のR²置換窒素を脱保護する。

式II及びVIの試薬は、エチレンジアミン又はジエチレ
ントリアミンをベンジル化試薬（例えば化合物PhCH₂L
v）と反応させるか、若しくはベンズアルデヒドと反応
させた後、そのイミノ生成物を接触還元することによっ
て製造できる。

式IIIの試薬は、エチレンジアミンを例えば式Ｉ及びI
Vの化合物について記述したようにベンジル化し、その
ベンジルアミン生成物を、例えばクロロアセチルブロミ
ド又はブロモアセチルクロリドその他のハロアセチルハ
ライド若しくは同等な二重に活性化された酢酸試薬との
反応などでアシル化することにより、製造できる。

式VIIのイミノジ酢酸誘導体は、従来のカルボン酸活
性化法によって製造できる。

段階（ｃ）と（ｄ）のアミン置換反応とカルボニル還
元反応は、必要であるかもしれない脱保護段階と同様
に、従来の手段で行なうことができる。

各ＸがCHR₁である式Ｉの化合物の以降の反応は、標準
的なアミン置換法と脱ベンジル化法を用いて行なうこと
ができる。

脱ベンジル化は、例えば10〜1000psi、好ましくは30
〜200psiの水素圧、０〜200℃、好ましくは25〜120℃の
温度、パラジウム／チャコール又は白金/Cのような従来
の水素化触媒による接触水素化によって達成することが
好ましいだろう。脱ベンジル化はRylanderの「Catalyti
c hydrogeneration over platinum metals」Academic P
ress,1967,449−468頁に記述されている。

こに対し、Ｎ−置換−Ｎ′,N″,N−トリトシルシク
レンをＮ−置換シクレンに変換するために従来の従業者
らが使用する脱トシル化反応は、一般に、100℃の濃硫
酸で24時間の処理を必要とした。商業的規模では、この
ような高酸濃度条件と長い反応時間は極めて不都合であ
る。

脱ベンジル化したシクレンへの酸基（例えばカルボキ
シメチル基ホスホノメチル基）の付加は、やはり従来の
手法（例えばブロモ酢酸、ｔ−ブチル−ブロモアセテー
トとの反応、若しくはホルムアルデヒド及びホスホン酸
との反応と、必要であればそれに続く保護基の除去及び
所望であればアミド化）を用いて達成することができ
る。

したがって本発明は、酸基で三置換されたシクレン
（任意に所望のさらなる基で一置換されていてもよい；
例えばDO3A HA−DO3A又は他のヒドロキシアルキル−DO3
A類及DO3A−DO3A二量体など）を高収率で製造するため
の改善された経路を提供する。

また、ジアミン：ジアミン又はモノアミン：トリアミ
ン縮合を用いてＮ−ベンジル−シクレンを製造し、その
３つの空位環窒素を置換し、脱ベンジル化し、所望であ
れば空位環窒素を置換することによって、モノ／トリ−
ヘテロ−置換シクレンを製造することができる。したが
ってこの側面から見ると、本発明は、次に挙げる段階か
らなるDO3A又はDO3A類似体キレート試薬の製造方法をも
提供する。

（１） （ａ）式XIIのジアミン Z₁NHCHR₁CHR₁NH₂ （XII） を式XIIIのジアミン YNZ₂CHR₁CHR₁NHY （XIII） （ここにR₁とＹは上に定義した通りであり、Z₁とZ₂のう
ち一方は水素であり、他方はベンジル基である） と反応させるか、 （ｂ）式XIVのトリアミン Z₁NHCHR₁CHR₁NZ₂CHR₁CHR₁NH₂ （XIV） を式XV又はXVIのモノアミン Z₃N（CH₂COLv）_２ （XV） Z₃N（CHR₁CHR₁Lv）_２ （XVI） （ここにR₁とLvは既に定義した通りであり、Z₁、Z₂及び
Z₃のうちの１つはベンジル基であり、その他の２つは水
素原子である） と反応させ、 （ｃ）必要ならばこのようにして製造した環状ジオンを
還元してＮ−ベンジル−シクレンを得る； （２）そのＮ−ベンジル−シクレンを反応させて、非置
換環窒素に酸基（例えばカルボキシメチル基やホスホノ
メチル基）を導入する； （３）そのＮ−酸置換生成物を脱ベンジル化する； （４）所望であれば、脱ベンジル化した生成物をＮ−ア
ルキル化して、例えばヒドロキシ−アルキル基などを導
入する。

本発明方法に従って大環状テトラアザシクロアルカン
類を製造し、必要であれば環カルボニル基を還元した
後、一般にその生成物は、所望のキレート試薬を製造す
るために、Ｎ−アルキル化にかけられるであろう。所望
のアルキル又は置換アルキル基を大環状骨格に導入する
ためのＮ−アルキル化段階は、従来のアルキル化技術
［例えばアルキルハライドR²−Hal（ここにHalは塩素や
臭素のようなハロゲン原子であり、R²は、ヒドロキシ又
はアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、若
しくはカルボキシアミド基やカルボキシル基又はホスホ
ン酸基（任意にエステル基によって保護されていてもよ
い）のようなキラント部分によって置換されていてもよ
いアルキル基である）との反応を伴う技術］を用いて行
なうことができる。R²中のアルキル部分は１〜12個の炭
素原子を持つと都合がよく、キラント部分はα又はβ炭
素上にあることが好ましいだろう。保護されたキラント
基をこの方法で導入する場合は、後に、例えばエステル
切断などによってこれを脱保護し、金属化に利用できる
基を作ることができる。

前記大環状キレート試薬は、金属化型でも非金属化型
でも使用できる。後者の場合は、例えば癌治療などにお
ける治療薬として使用できる。

前記大環状キレート試薬の金属化は、例えばMR造影剤
に関する特許出願に記述されているような従来法で達成
することができる（例えばEP−Ａ−71564、EP−Ａ−130
934、EP−Ａ−165728、EP−Ａ−258616、WO−Ａ−86/06
605などを参照のこと）。

錯化させる金属イオンの選択は、そのキレート錯体の
意図する最終用途に依存するだろう。原子番号22〜32、
42〜44、49及び57〜83の金属（特にGd）のイオンがとり
わけ好ましい。

そのキレート化合物をMR造影剤として使用する場合
は、キレートされた金属種が、原子番号21〜29、42、44
又は57〜71の遷移金属又はランタニドの常磁性イオンで
あると都合がよい。Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn及びFeの錯
体はとりわけ好ましく、Gd³⁺、Mn²⁺及びDy³⁺は特に好ま
しいイオンである。MRIの造影剤として使用するには、
その常磁性金属種が非放射活性であると都合がよい。放
射活性は必要ではないし、望ましくもない特徴だからで
ある。

キレート錯体をＸ−線又は超音波造影剤として使用す
る場合は、金属が37（好ましくは50）より大きい原子番
号を持つ非放射活性金属（例えばDy³⁺）のような重金属
であることが好ましい。

金属錯体をシンチグラフィー又は放射線療法に使用す
る場合、そのキレート金属種は当然放射活性でなければ
ならず、例えば^99mTc又は¹¹¹Inのような従来の錯化可能
な放射活性同位体を使用できる。放射線療法について
は、例えば¹⁵³Sm、⁶⁷Cu又は⁹⁰Yなどをキレート金属にす
ることができる。

本明細書で言及する全ての刊行物は参考文献として本
明細書の一部を構成する。

次に、本発明の実施態様を、以下の非制限的実施例を
参照して説明する。

実施例1:N−ベンジルエチレンジアミン１及びN,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン２ （ａ）塩化ベンジルとエチレンジアミンを1:1又は2:2の
モル比で水酸化ナトリウムの存在下に反応させて、それ
ぞれ１と２を得る。

（ｂ）ベンズアルデヒドとエチレンジアミンを1:1又は
2:1のモル比で白金族金属（Ni、Ru又はPdなど）及び還
元剤（水素など）の存在下に反応させて、それぞれ１と
２を得る。

実施例2:N,N′−ビス（クロロアセチル）−Ｎ−ベンジ
ルエチレンジアミン３ （ａ）250mLフラスコに１（7.53g,50.1mmol）、55mLのC
H₂Cl₂、16.6g（120mmol）のK₂CO₃及び60mLの水を入れ
た。得られた二相溶液を約５℃に冷却した。CH₂Cl₂50mL
中のクロロアセチルクロリド（10mL,126mmol）溶液を、
冷却した前記溶液に、温度を５〜10℃に維持しながら滴
下した。その溶液を周囲温度に温めた後、その水溶液を
分離し、CH₂Cl₂（２×25mL）で洗浄した。合わせたCH₂C
l₂溶液を水で洗浄し、濃縮した。得られた油状物３を実
施例４（ａ）に直接使用した。¹³C NMR（CDCl₃）：δ3
8.09、41.04、42.38、45.21、51.73、126.30、127.70、
128.77、135.30、166.66、168.33。

（ｂ）3.5kgのK₂CO₃を10リットルの水に周囲温度で溶解
した。これに10.6リットルのCH₂Cl₂と1.6kgの１を加え
た。その混合物を５℃に冷却した。別個に、CH₂Cl₂ 12.
8リットル中のクロロアセチルクロリド3.0kgからなる溶
液を調製した。このクロロアセチルクロリド溶液を、前
記の冷却した混合物に、温度を５〜10℃に維持しながら
ゆっくりと加えた。その添加が完了した後、その混合物
を室温に温めた。CH₂Cl₂相を分離し、水相を新たなCH₂C
l₂で洗浄した。合わせたCH₂Cl₂水で洗浄した後、実施例
４（ｂ）に直接使用した。（このCH₂Cl₂溶液の体積は30
リットルだった。） 実施例3:N,N′−ビス（ブロモアセチル）−Ｎ−ベンジ
ルエチレンジアミン４ オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計を装
着した2L三つ口丸底フラスコに69.86g（0.444mol）のブ
ロモアセチルクロリド、750mLのCH₂Cl₂及び62g（0.449m
ol）のK₂CO₃を入れた。その混合物を５〜10℃に冷却し
た後、CH₂Cl₂250mL中の1 28.99g（0.193mol）を、温度
を約10℃に維持しながらゆっくりと加えた。その反応混
合物を10〜15℃で1/2時間攪拌した。次に水（250mL）を
前記の冷却混合物（５〜10℃）に注意深く加えた。その
有機層を分離した。水層を300mLのCH₂Cl₂で洗浄し、有
機層を合わせ、２×300mLの脱イオン水で抽出した。そ
の有機層を濃縮し、その生成物４を実施例４（ｃ）に直
接使用した。¹³C NMR（CDCl₃）：δ25.99、28.74、38.
46、45.10、52.26、126.30、128.13、129.14、135.36、
166.30、168.73。

実施例4:1,4,7−トリベンジル−1,4,7,10−テトラアザ
−2,9−ジオキソシクロドデカン５ （ａ）窒素導入口と還流冷却器を装着した２リットルフ
ラスコに、アセトニトリル（ACN）300mLに溶解した実施
例２（ａ）の生成物３を入れた。２（10.2g,42mmol）、
Na₂CO₃（70g,0.66mmol）及び625mLの新たなACNをそのフ
ラスコに加えた。その混合物を３日間還流した。その混
合物を周囲温度に冷却し、ANCの大半を減圧下に除去し
た。その残渣に30mLのCH₂Cl₂と水を加えた。有機層を分
離した。水層を新たなCH₂Cl₂で洗浄した。有機層を合わ
せ、脱イオン水で洗浄した。その有機層を濃縮した。生
成物を酢酸エチルで沈殿させ、ろ過によって集め、新し
い酢酸エチルで洗浄した。５（m/e＝471）の収率は67％
だった。

（ｂ）21リットルのCH₂Cl₂を実施例２（ｂ）の生成物か
ら大気蒸留によって除去した。21リットルのアセトニト
リル（ACN）を加え、ヘッド温度が82℃になるまで蒸留
を続けた。120リットルのACN、6.7kgの無水K₂CO₃及び2.
3リットルの２を加えた。その混合物を加熱して６時間
還流させた、120〜130リットルの溶媒を蒸留によって除
去した。その残渣に27リットルの水を加えた。その混合
物を40℃未満に冷却し、53リットルのCH₂Cl₂を加えた。
相を分離し、水を８リットルのCH₂Cl₂で逆抽出した。有
機相を合わせ、50LのCH₂Cl₂を蒸留によって除去した。2
1リットルの酢酸エチルを加え、さらに11リットルのCH₂
Cl₂を蒸留によって除去した。その溶液を20℃に冷却
し、沈殿した生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾
燥して５（m/e＝471）を得た、収量は2.5kg（収率53
％）だった。

（ｃ）オーバーヘッドスターラー、還流冷却器及び温度
計を装着した2L三つ口丸底フラスコに375mLのジメチル
ホルムアミド（DMF）と50gのK₂CO₃を入れた。その混合
物を50℃に加熱した。DMFで125mLに希釈した46.3g（0.1
93mmol）のN,N′−ジベンジルエチレンジアミンとDMFで
125mLに希釈した実施例３の生成物４を、前記DMF中の温
かい炭酸カリウム懸濁液に1/2時間かけて加えた。得ら
れた懸濁液を６時間加熱した。DMFの約1/2を減圧蒸留に
よって除去した。300mLの脱イオン水をその溶液加えた
後、300mLのCH₂Cl₂を加えた。その物質を2Lの分液漏斗
に移し、有機層を分離した。水層を100mLのCH₂Cl₂で洗
浄し、有機層を合わせ、２×150mLの脱イオン水で洗浄
した。その有機層を減圧下に濃縮した。生成物５を酢酸
エチルで沈殿させ、ろ過によって集め、新しい酢酸エチ
ルで洗浄した。５（m/e＝471）の収率は47％だった。

実施例5:トリベンジルシクレン６ （ａ）還流冷却器、オーバーヘッドスターラー及び窒素
導入口を装着した1L三つ口丸底フラスコに10.0g（0.021
mmol）の５と72mLのTHFを入れた。その混合物を窒素下
に攪拌した。５〜10℃に冷却した後、176mLの1.0M B
H₃.THFをその懸濁液に加えた「注:BH₃の添加中にH₂が発
生した］。得られた溶液を窒素下で12時間還流した。こ
の反応の進行中に白色固体が生成する。その混合物を約
25℃に冷却した後、残ったBH₃を64mLのH₂O（3.55mol）
で注意深くクエンチした（注:BH₂のクエンチ中にかなり
のH₂が発生した］。236mLのTHFを減圧下で除去した後、
25mLの12M HCl（0.3mol）をその溶液に注意深く加えた
［注:HClの添加中にH₂が発生したようだった。その溶液
は約30℃に温まり、発泡した］。その濁った酸性混合物
を３時間還流して、透明無色の溶液を得た。その溶液を
周囲温度に冷却した後、25mLの50％NaOH水溶液でpHを約
14に調節した。生成物を120mLのCH₂Cl₂で抽出した。水
相を分離し、85mLの新たなCH₂Cl₂で洗浄した。合わせた
有機層を２×50mLのH₂Oで洗浄した。そのCH₂Cl₂の大半
を減圧下に除去して、9.4gの粗製物６を得た。この固体
を約40mLの沸騰アセトニトリルに溶解した。その溶液を
ゆっくりと０℃に冷却した。得られた沈殿をろ過によっ
て集め、乾燥して、6.1gの無色の結晶性生成物６（m/e
＝443）を得た。６の収率は５に基づいて65％だった。

（ｂ）還流冷却器、オーバーヘッドスターラー及び窒素
導入口を装着した1L三つ口丸底フラスコに、10.0g（0.0
21mol）の５、7.45g（0.197mol）のNaBH₄及び300mLのTH
Fを入れた。その懸濁液を窒素下に攪拌した。別のフラ
スコで、22g（0.23mol）のメタンスルホン酸を100mLの
冷却したTHFに溶解した「注：この酸のTHFへの溶解は発
熱反応である］。その酸溶液を前記ボロヒドリド懸濁液
に攪拌しながらゆっくりと加えた［注:BH₃の添加中にH₂
が発生した。この懸濁液は酸の添加中に濃厚になるが、
最後の酸を加えるといくらか希薄になる］。得られた懸
濁液を窒素下に12時間還流した。その混合物を約25℃に
冷却した後、残ったBH₃を50mLにH₂O（2.87mol）で注意
深くクエンチした［注:BH₃のクエンチ中にかなりのH₂が
発生した］。減圧下にTHFの1/2を除去した後、水100mL
を追加した。残りのTHFの大半を蒸留によって除去した
後、その溶液に50mLの12M HCl（0.6mol）を注意深く加
えた。その酸性混合物を３時間還流した。その溶液を周
囲温度に冷却した後、50％NaOH水溶液でpHを12〜13に調
節した。生成物を２×125mLのCH₂Cl₂で抽出した。合わ
せた有機層を３×125mLのH₂Oで洗浄した。そのCH₂Cl₂の
大半を減圧下に除去して、粗製物を得た。その固体を約
35mLの沸騰アセトニトリルに溶解した、その溶液をゆっ
くりと−５℃に冷却した。得られた沈殿をろ過によって
集め、乾燥して、無色結晶性のトリベンジルシクレン６
（m/e＝443）7.1gを得た。収率は５に基づいて75％だっ
た。¹H NMRと¹³C NMRのよると、その試料は純粋だっ
た。

実施例6:1.14−ジブロモ−2,13−ジオキソ−3,12−ジア
ザ−6,9−ジオキサ−テトラデカン７ 滴下漏斗、温度計及びN₂導入管を装着した500mL丸底
フラスコに24.8g（160mmol）のブロモアセチルクロリ
ド、300mLのCH₂Cl₂及び25gのK₂CO₃を入れた。その懸濁
液を氷槽中で５〜10℃に冷却した後、CH₂Cl₂100mL中の
2,2′−（エチレジオキシ）ジエチルアミン10.1g（68mm
ol）を冷却しながら滴下した（発熱反応）。その反応混
合物を周囲温度で１時間攪拌した後、250mLの脱イオン
水を加えた。有機層を水層から分離した。その水層を２
×200mLのCH₂Cl₂で洗浄した。全ての有機層を合わせ、
３×250mLの脱イオン水で洗浄した。有機層を濃縮乾固
すると、その濃厚な油状物が無色の固体に固化した。そ
の粗製固体７を熱エタノールから再結晶した。得られた
結晶性固体を集め、乾燥し、₁H NMR、¹³C NMR及び質
量分析（m/e＝391）で特徴づけた。７の収率は80％だっ
た。

実施例7:1,14−ビス（4,7,10−トリベンジル−1.4.7.10
−テトラアザシクロドデシル）−2,13−ジオキソ−3,12
−ジアザ−6,9−ジオキサテトラデカン８ ７を２等量のトリベンジルシクレンと次のように反応
させた。還流冷却器を装着した100mL丸底フラスコに1.5
g（3.4mmol）のトリベンジルシクレン６、0.661g（1.7m
mol）の７及びCH₂Cl₂50mL中のテトラメチルグアニジン
（TMG）0.39g（3.4mmol）を入れた。その反応混合物を5
5℃で６時間攪拌した後、周囲温度で終夜攪拌した。DMF
の大半を真空下に除去した。CH₂Cl₂/H₂Oからの後処理に
よって生成物を濃厚な淡黄色油状物として得た。¹H NM
R、¹³C NMR及び質量分析データ（m/e＝1114）は、残存D
MFのみが混入した純粋な生成物８と合致した。

実施例8:1,14−ビス−（1,4,7,10−テトラアザシクロド
デシル）−2,13−ジオキソ−3,12−ジアザ−6,9−ジオ
キサテトラデカン９ （ａ）還流冷却器とN₂導入口を装着した100mL丸底フラ
スコに1.09g（0.98mol）の８、30mLのエタノール及び1.
133gのギ酸アンモニウムを入れた。そのフラスコを窒素
で15分間パージし、216mgの10％Pd/Cを加えた。その反
応溶液を終夜還流した。その混合物をセライトのベッド
を通してろ過し、そのろ液を濃縮してわずかに黄色い油
状物を得た。¹H NMR、¹³C NMR及び質量分析データ（m/e
＝573）は９と合致した。９の収率は本質的に定量的だ
った。

（ｂ）100mLオートクレーブ圧力反応器に9.2g（8.3mmo
l）の８、50mLのエタノール及び3gの10％Pd/Cを入れ
た。その反応器を80℃で３時間、水素で220psigに加圧
した。その混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、わずかに
黄色い油状物を得た。¹H NMR、¹³C NMR及び質量分析デ
ータは９と合致した。９の収率は本質的に定量的だっ
た。

実施例9:1,14−ビス−（4,7,10−トリス（カルボキシメ
チル−ベンジルエステル）−1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデシル）−2,13−ジオキソ−3,12−ジアザ−6,9−
ジオキサテトラデカン10 還流冷却器を装着した250mL丸底フラスコに1.84g（3.
2mmol）の９、100mLのDMF、5.99g（25.7mmol）のブロモ
酢酸ベンジル及び2.95g（25.7mmol）のTMGを入れた。そ
の反応混合物を55℃に５時間加熱した。その混合物を最
初の体積の約1/2まで減圧下に濃縮した。その反応をCH₂
Cl₂/H₂Oから後処理して、生成物10を残存DMFが混入した
黄色油状物として得た。¹H NMR、¹³C NMR及び質量分析
データ（m/e＝1461）は10と合致した。

実施例10:1,14−ビス−（4,7,10−トリス（カルボキシ
メチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデシル）−2,
13−ジオキソ−3,12−ジアザ−6,9−ジオキサテトラデ
カン11 100mLオートクレーブ圧力反応器に4.7g（3.2mmol）の
10、50mLの50％THF水溶液及び1gの10％Pd/Cを入れた。
その反応器を80℃で３時間、水素で220psigに加圧し
た、その混合物をろ過し、そのろ液を濃縮してわずかに
黄色いガラス状の油状物を得た。¹H NMR、¹³C NMR及び
質量分析データ（m/e＝922）は11と合致した。11の収率
は本質的に定量的だった。

実施例11:［1,14−ビス−（4,7,10−トリス（カルボキ
シメチル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデシル）−
2,13−ジオキソ−3,12−ジアザ−6,9−ジオキサテトラ
デカン］Gd（III）キレート化合物12 フラスコに3.44g（3.7mmol）の11と200mLに脱イオン
水を入れた。3.01g（7.5mmol）の酢酸ガドリニウムを40
℃で加えた。溶媒を除去して4.55gの白色固体12を得
た。元素分析:C₃₆H₆₂N₁₀O₁₆Gd₂・4.75H₂Oに関する計算
値（実測値）:C 34.71（34.99）;H 5.48（5.38）;N 10.
65（10.77）;Gd 23.92（23.88）。

実施例12:1,4,7−テトラアザラシクロドデカン13（シク
レン） トリベンジルシクレン（2.0g,4.5mmol）、エタノール
（50mL）及び10％Pd/炭素（1.0g）を100mLオートクレー
ブ圧力反応器に充填した。その反応器を80℃で３時間、
水素で100psigに加圧した。その混合物をろ過して触媒
を除去し、ろ液を濃縮することにより、本質的に定量的
な収率で純粋な13を得た。¹³C NMR（D₂O）：δ46.30。

実施例13:1,4,7−トリス（カルボキシメチル−tert−ブ
チルエステル）−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン
14 ジメチルアセタミド（DNA）600mL中のシクレン35g
（0.20mol）と酢酸ナトリウム50g（0.61mol）の混合物
に、DMA 150mL中のブロモ酢酸tert−ブチル（118.9g,
0.61mol）溶液を加えた。その混合物を周囲温度で19日
間攪拌した後、沈殿した生成物をろ過によって集めた。
そのろ過を濃縮して、生物物の第２クロップを得た。合
わせたクロップ（118.5g）をクロロホルムに溶解し、水
で洗浄した。そのクロロホルムを減圧下で除去した。そ
の黄色油状物に酢酸エチルを加えて白色固体を得て、そ
れをろ過によって集め、エーテルで洗浄した。14の収量
は67.4g（56％）だった。14.HBrの¹³C NMR（CDCL₃）：
δ28.08、28.11、47.41、49.11、51.25、58.06、80.9
7、81.57、169.52、170.40。

実施例14:1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−1,4,7,
10−テトラアザシクロドデカン15 約400mLのトリフルオロ酢酸/CHCl₃（1:1）に、0.034m
olの14を加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を
減圧下に除去した。この工程を３回繰り返して黄色油状
物を得た。その油状物をメタノール（15mL）と混合し、
アセトンで１リットルに希釈した。沈殿した白色固体を
ろ過によって集め、真空乾燥して11.75g（99％）の15を
得た。¹³C NMR（D₂O）：δ43:00、48.48、49.67、52.3
2、53.94、56.92、170.77、175.35。

実施例15:1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−
（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン16 水450mL中の15 194.0g（0.56mol）の溶液に、NaOHを
加えてpHを12.0〜12.5に調節する（添加中は温度を30℃
未満に維持する）。この塩基性溶液にプロピレンオキシ
ド（65g,1.12mol）を加える。周囲温度で６時間の後、
過剰のプロピレンオキシドと溶媒を減圧下に除去する。
生成物を最小量のメタノールから沈殿させて16を96％の
収率で得る。

実施例16:［1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−
（２−ヒドロキシプロピル）−1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン］ガドリニウム17 水100mL中の16 20.22g（0.05mol）の溶液に9.54g
（0.0263mol）のGd₂O₃を加える。その懸濁液を95℃で20
時間攪拌する。溶媒を真空下に除去し、生成物をメタノ
ール／アセトンから再結晶し、白色固体の17を56％の収
率で得る。

実施例17:［1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−
（10−（3,5−ジカルボキシフェニル）−デシル）−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカン］18 還流冷却器を装着した丸底フラスコに0.2molのトリベ
ンジルシクレン（tribenzylcylen）、0.2molの10−（3.
5−ジカルボキシフェニル）−１−ブロモデカン、１リ
ットルのDMF及び0.2molのテトラメチルグアニジン（TM
G）を入れる。その反応混合物を60〜65℃で約12〜16時
間攪拌する。DMFの大半を真空下に除去する。CH₂Cl₂/H₂
Oからの後処理により、アルキル化トリベンジルシクレ
ン中間体を得る。

そのアルキル化トリベンジルシクレン中間体を次のよ
うに脱ベンジルする:100mLオートクレーブ圧力反応器に
約10mmolの基質、50mLのエタノール及び3gの10％Pd/Cを
入れる。その反応器を80℃で３時間、水素で100〜200ps
igに加圧する。その混合物をろ過して触媒を除去し、ろ
液をエバポレートして１−［10−（3,5−ジカルボキシ
フェニル）−デシル］−1,4,7,10−テトラアザシクロド
デカンを得る。

１−［10−（3,5−ジカルボキシフェニル）デシル］
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの水溶液（水50
0mL中0.16mol）にクロロ酢酸ナトリウムの水溶液（水68
mLクロロ酢酸ナトリウム0.71mol）を加える。その溶液
を、pHを９〜10に維持しながら80℃で終夜攪拌する。周
囲温度に冷却した後、溶液のpHをHCl水溶液で2.5に調節
する。得られた沈殿をろ過によって集め、アセトンで洗
浄し、真空乾燥して18を得る。

実施例18:［1,4,7−トリス（カルボキシメチル）−10−
（２−（1,3,4−トリヒドロキシブチル）］−1,4,7,10
−テトラアザシクロドデカン19 還流冷却器を装着した丸底フラスコに１リットルのア
セトニトリル、0.2molのトリベンジルシクレン及び0.2m
olの1,4−ジヒドロキシ−２−ブテンオキシドを入れ
る。その反応混合物を60〜65℃で約12〜16時間攪拌す
る。アセトニトリルの大半を真空下に除去する。CH₂Cl₂
/H₂Oからの後処理により、トリヒドロキシブチルトリベ
ンジルシクレン中間体を得る。

そのトリヒドロキシブチルトリベンジルシクレン中間
体を次のように脱ベンジルする:100mLオートクレーブ圧
力反応器に約10mmolの基質、50mLのエタノール及び3gの
10％Pd/Cを入れる。その反応器を80℃で３時間、水素で
100〜200psigに加圧する。その混合物をろ過して触媒を
除去し、ろ液をエバポレートして１−［２−（1,3,4−
トリヒドロキシブチル）］−1,4,7,10−テトラアザシク
ロドデカンを得る。

１−［２−（1,3,4−トリヒドロキシブチル）］−1,
4,7,10−テトラアザシクロドデカンの水溶液（水500mL
中0.16mol）にクロロ酢酸ナトリウムの水溶液（水68mL
中クロロ酢酸ナトリウム0.71mol）を加える。その溶液
を、pHを９〜10に維持しながら80℃で終夜攪拌する。周
囲温度に冷却した後、溶液のpHをHCl水溶液で2.5に調節
する。得られた沈殿をろ過によって集め、アセトンで洗
浄し、真空乾燥して19を得る。

実施例19:1−ベンジル−1,4,7,10−テトラアザ−2,9−
ジオキソシクロドデカン20 オーバーヘッドスターラー、還流冷却器及び温度計を
装着した2L三つ口丸底フラスコに375mLのジメチルホル
ムアミド（DMF）と50gのK₂CO₃を入れる。その混合物を5
0℃に加熱する。その温かいDMF中の炭酸カリウム懸濁液
に、DMFで125mLに希釈したエチレンジアミン（0.2mol）
とDMFで125mLに希釈した実施例３の生成物４を1/2時間
かけて加える。得られた懸濁液を６時間加熱する。DMF
の約1/2を減圧蒸留によって除去する。300mLの脱イオン
水をその溶液に加え、次いで300mLのCH₂Cl₂を加える。
その物質を2Lの分液漏斗に移し、有機層を分離する。水
槽を100mLのCH₂Cl₂で洗浄し、有機層を合わせ、２×150
mLの脱イオン水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮す
る。生成物20を酢酸エチルで沈殿させ、ろ過によって集
め、新しい酢酸エチルで洗浄する。

実施例20:N−ベンジルシクレン21 還流冷却器、オーバーヘッドスターラー及び窒素導入
口を装着した1L三つ口丸底フラスコに10.0g（0.021mo
l）の20と72mLのTHFを入れる。その混合物を窒素下に攪
拌する。５〜10℃に冷却した後、その懸濁液に176mLの
1.0M BH₃.THFを加える。得られた溶液を窒素下に12時
間還流する。この反応の進行中に白色固体が生成する。
その混合物を約25℃に冷却した後、残ったBH₃を64mLのH
₂O（3.55mol）で注意深くクエンチする。236mLのTHFを
減圧下に除去した後、その溶液に25mLの12M HCl（0.3m
ol）を注意深く加える。その濁った酸性混合物を３時間
還流して、無色透明の溶液を得る。その溶液を周囲温度
に冷却した後、25mLの50％NaOH水溶液でpHを約14に調節
する。生成物を120mLのCH₂Cl₂で抽出する。水層を分離
し、新しいCH₂Cl₂85mLで洗浄する。合わせた有機層を２
×50mLのH₂Oで洗浄する。CH₂Cl₂の大半を減圧下に除去
して21を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルズ、アラン レイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19807、ウェイン、466 デボン パーク ドライブ、ナイコムド アール アン ド ディー インク (56)参考文献 特開 平７−224050（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−502763（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−501141（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／4336（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 257/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉのトリベンジルシクレン。 （式Ｉ） ただし、Phはフェニルである。 Ｒはベンジルではなく、水素、又はヒドロキシ、アルコ
   キシ若しくはフェニル基で置換されていてもよいC_1-12
   アルキル基であるか、 又はＲは両親媒性基Ｌ−Ar（−AH）_ｎ（ただし、各Ｌは
   C_2-25−アルキレンリンカーであり、そのうち少なくと
   も１つのCH₂部分がX¹又は基X¹（CH₂CH₂X¹）ｕ（ｕは正
   の整数である）で置換されている。ただし、シクレン環
   に隣接するＬの末端はCH₂であるものとし、Arに隣接す
   るＬの末端はX¹又は基X¹に隣接するCH₂基若しくはX¹か
   ら1CH₂基離れたCH₂基であるものとする。 各Arは、さらなるフェニル環で置換されているか、又は
   それに縮合していてもよいフェニル環である。 各AHはオキシ酸又はその塩である。 各X¹はＯ、Ｓ、NR₂又はPR₂である。 各R₂は水素、置換されていてもよいアルキル又は置換さ
   れていてもよいフェニルである。 ｎは正の整数である。）であるか、 又はＲは第２のトリベンジルシクレン基への架橋を提供
   する。 ＸはCHR₁であるか、Ｒが水素である場合は、２つのＸ基
   がそれぞれCO基を表してもよい。R₁は水素、又はヒドロ
   キシ、アルコキシ若しくはカルボキシ基で置換されてい
   てもよいC_1-6アルキル基、又はアルキル部分に１〜６個
   の炭素を持つアラルキル基であり、そのアリール部分は
   アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はイソチオシアナ
   ート基で置換されていてもよいフェニル基である。
2. 【請求項２】全てのＸがCH₂基である請求項１に記載の
   化合物。