KR19980702928A - 폴리아자시클로알칸 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 식 (I)의 트리벤질시클렌 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 DO3A, N-치환-1,4,7,10-테트라시클로도데칸-N',N,N'-트리아세트 산 및 포스폰 산 유사체의 제조에 유용하다:

(상기 식에서,R은 수소, 또는 히드록시, 알콕시 또는 아릴 기로 조건적으로 치환된 C_1-12알킬기 이거나 또는 R은 N, S, O 또는 P 가 개제된 C_2-25알킬렌 사슬, 예를 들어, 폴리알킬렌 옥사이드 사슬을 함유하는 양쪽성 아랄킬 기이고 또는 R이 벤질이 아니라는 조건하에서 이차 트리벤질시클렌 기에 다리를 부여하고; X는 CHR₁또는 R이 수소인 경우 두 개의 X 기들은 각각 CO기를 표시하며; 및 R₂는 수소, 선택적으로 히드록시, 알콕시 또는 카르복시 기에 의해 치환된 C_1-6알킬 기, 또는 알킬 분체에 1 내지 6 탄소수를 가지며 아릴 분체에서는 선택적으로 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 이소티오시아네이트 기에 의해 치환된 아랄킬 기이다).

Description

폴리아자시클로알칸 화합물

진단 의학 영상 분야에 있어서, 상자성(paramagnetic) 금속 이온의 착염은 콘트라스트 제제로서 폭 넓게 사용되고 있다. 란타나이드 계열의 금속 이온들, 특히 Gd(III) 및 Dy(III)는 가장 효과적인 MR 콘트라스트 증진제들로서, 적절한 생체분배 (biodistribution) 및 포스트-콘트라스트 생체제거(bioelimiation)을 나타내기 위해, 이들을 매우 높은 안정 상수를 가지는 킬레이트 착염으로 투여된다. 사용된 특정 킬레이트 제제는 선형 폴리아민 구조 (Schering의 GdDTPA 생성물 Magnevist에서와 같은 DTPA 및 Nycomed Imaging의 GdDTPA-BMA 생성물 Omniscan과 같은 DTPA-BMA)를 가지며, 다른 것들은 거대환형 폴리아민 구조, 예를 들어, Guerbert의 GdDOTA 생성물 Dotarem에서와 같은 DOTA 및 Squibb의 GdHP-D03A 생성물 ProHance에서와 같은 DOTA,를 가진다.

DOTA 및 HP-D03A의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌) 폴리아민 골격은 서너개의 고리 질소가 분지된, 하나의 이온화할 수 있는 금속 배위기를, 예를 들어, 카르복식 또는 포스폰 산 기를 지니는, 특히 안정한 란타나이드-킬레이트 거대환형 제제의 일정 범위에 대한 기본을 이룬다. 대상이 되는 란타나이드 계열의 이온들은 일반적으로 III 상태에 있기 때문에, 세 개의 그러한 산 기를 지니는 시클렌-체제의 킬란트 (킬레이트 제제)들은 중성 전하 또는 비이온성 킬레이트 착염을 생성하는 기회를 제공하게 된다. 이것은 매우 중요한 것으로 왜냐하면 콘트라스트 제제 조성물들의 부작용이 고삼투성과 연관이 있고 비이온성 콘트라스트 제제들은 상기 조성물의 전체적인 삼투 몰농도에 대한 공헌도가 크기 않기 때문이다.

최근, Schering 및 Nycomed Salutar는 두 개의 시클렌 고리들이 고리 질소사이에 있는 다리로 연결되어 있는 킬란트에서 다양한 이량체성 거대환형 킬레이트들을 제안하였다. 이러한 킬란트에서 남아있는 고리 질소는 일반적으로 금속 배위 산 기를 지니고 있어서 결과되는 착체가 두 개의 금속 이온들을 지니지만 전체적으로는 전하가 중성이다.

시클렌은 그러한 거대환형 킬레이트 제제를 제조하는 데 있어서 핵심 중간체로서, 상기 고리 질소들은 거대환형 고리 형성이 일어난 후에는 적절히 치환된다.

따라서, 예를 들어, DOTA (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N,N'-테트라아세트 산)를 시클렌과 브로모아세트 산 또는 이의 부틸 에스테르와 반응시킴으로써 생성할 수 있는 데, 후자의 경우는 에스테르 절단이 뒤따른다.

그러나 고리 질소들 중 하나가 다른 세 개와 다른 치환체를 지니고 있는 경우, 시클렌을 사용하면 바람직하지 못한 N-치환 생성물이 형성되기 때문에 수율 손실이 일어난다. 이것에 대한 하나의 접근 방안은 나머지 세 개 질소를 치환하기 전에 시클렌을 단일 치환하는 것이다; 다른 방안은 예를 들어 모노아민을 사용하여 트리아민을 응축함으로써 형성된 단일-치환된 시클렌으로부터 출발하는 것으로서, 두 개 아민 제제 중 하나는 치환 기를 지닌다 (예를 들어, Dischino 등의 N-단일 치환된 시클렌 합성에서와 같이, Inorg. Chem.30:1265 (1991), Pilchowski 등 Tetrahedron 41: 1956 (1981), 및 Tweedle 등 (EP-A-232 751 및 EP-S-292689)).

본 발명은 트리에시드 치환 시클렌을 함유하는 킬레이트 제제를 생성하기 위하여, 특히 간단하고도 유연한 경로가 자체로 신규인 화합물인, N,N'N-트리벤질-시클렌류를 통하여 제공된다는 발견에 기초하고 있다.

본 발명은 신규한 폴리아자시클로알칸 화합물류, 이의 제조 및 거대환형 킬레이트 제제의 제조에 사용하는 그의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 일면에 따르면, 다음 구조식 (I)의 트리벤질시클렌 화합물이 제공된다.

(상기식에서, R은 수소, 또는 히드록시, 알콕시 또는 아릴 기로 선택적으로 치환된 C_1-12알킬기 이거나 또는 R은 N, S, O 또는 P 가 개제된 C_2-25알킬렌 사슬, 예를 들어, 폴리알킬렌 옥사이드 사슬을 함유하는 양쪽성 아랄킬 기이고 또는 R이 벤질이 아니라는 조건하에서 이차 트리벤질시클렌 기에 다리를 부여하고; X는 CHR₁또는 R이 수소인 경우 두 개의 X 기들은 각각 CO기를 표시하며; 및 R₂는 수소, 선택적으로 히드록시, 알콕시 또는 카르복시 기에 의해 치환된 C_1-6알킬기, 또는 알킬 분체에 1 내지 6 탄소수를 가지며 아릴 분체에서는 선택적으로 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 이소티오시아네이트 기에 의해 치환된 아랄킬 기이다.)

식 (I)에서, 별다른 언급이 없으면, 임의의 알킬 또는 알킬렌 분체는 통상 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소를 함유하며 임의의 아릴 기는 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐기이다.

양쪽성 사슬 R 기의 한가지 예는 L-Ar(-AH)_n로서, 각 L은 C_2-25알킬렌 링커이며 여기서 적어도 하나의 CH₂분체는 X¹또는 기 X¹(CH₂CH₂X¹)_u(u는 양의 정수), 예를 들어 X¹CH₂CH₂X¹, X¹CH₂CH₂X¹CH₂CH₂X¹, X¹CH₂CH₂X¹CH₂CH₂X¹CH₂CH₂X¹, 등에 의해 치환되고 및 상기 식에서 L은 이화성 기 M에 의해 선택적으로 개제되어 있으나, 단, 시클렌 고리에 인접한 L의 말단은 CH₂이라는 조건과 Ar에 인접한 L의 말단은 X¹또는 기 X¹에 인접하거나 이로부터 하나의 CH₂를 개제한 CH₂기라는 조건(따라서, 예를 들어, L-Ar 결합은 L¹-X¹-Ar, L¹-CH₂-Ar, L¹-X¹CH₂-Ar 또는 L¹-X¹CH₂-Ar일 수 있고 여기서 L¹은 L의 잔기이다)이 있고;

각 Ar은 선택적으로 아릴 고리에 의해 치환되거나 또는 이에 더 융합된 아릴 고리이고;

각 AH는 양성자성 산기, 바람직하게는 산소산, 예를 들어, 탄소, 황 또는 인 산소산 또는 이의 염이고;

각 X¹은 O, S, NR₂, 또는 PR₂이고;

각 R₂는 수소, 알킬 또는 아릴이고;

및 n은 양의 정소, 예를 들어, 1, 2 또는 3이다.

식 (I)의 화합물에서, 카르보닐 X 기들이 존재할 때, 예를 들어, 화합물이 N-부착 LvCOCH₂또는 LvCH₂CO 기(여기서 Lv는 할로겐 원자와 같은 이탈기이다)를 가지는 아민을 참여시키는 고리화로 생성되는 경우, 상기 화합물은 모든 X기가 CH₂인 식 (I)의 유사 화합물로 용이히 환원될 수 있다.

R이 수소인 식 (I)의 화합물들은 디아민:디아민 또는 모노아민:트리아민 고리화로 쉽게 제조될 수 있다. 임의의 카르보닐 기들이 존재하는 경우, 이러한 것들은 환원될 수 있고 다음, 트리벤질 시클렌 생성물을 반응시켜 수소가 아닌 R 기를 도입할 수 있다. 탈벤질화 (Debenzylation) 및 카르복시메틸화 또는 포스포노메틸화는 R-DO3A 화합물 (또는 포스폰 산 동량체)을 생성하며 이는 바람직하게는 R 기의 탈보호 또는 제거를 통해 그런 다음, 바람직하게는 유리 고리 질소를 바람직한 최종 기와 치환함으로써 바람직한 DO3A로 더욱 전환될 수 있다.

본 발명의 특장점은 탈벤질화 단계의 선택성에 있고 또한, 예를 들어, Tweedle 등 (상기 인용문헌)의 치환된-DO3A 합성에서 요구되는 탈토실화보다 더 높은 수율, 거대환형 최종 산물을 분리하는데 있어서 더 용이함 및 탈벤질화의 상업적 수준 상에서 수행할 때의 상당히 더 용이하다는 데 있다.

본 발명의 다른 관점에서 볼 때, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 DO3A, N-치환-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N',N,N'-트리아세트 산류, 및 포스폰 산 유사체류를 제조하는 데 사용되는 용도로 제공한다.

본 발명의 또 다른 관점에서 볼 때, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조하는, 하기 단계들의 적어도 하나를 포함하는 방법을 제공한다:

(a) 식 (II)의 디아민을 식 (III)의 디아민과 반응시켜 식 (IV) 또는 (V)의 화합물을 생성하는 단계;

PhCH₂NHCHR₁CHR₁NHCH₂Ph (II)

YN(CH₂Ph)CHR₁CHR₁NHY (III)

(상기 식에서, Y는 CH₂COLv 또는 COCH₂Lv이고 Lv는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자, OTs 또는 OMs 기이다)

(b) 식 (III)의 트리아민을 식 (VII)의 모노아민과 반응시켜 식 (VIII)의 화합물을 생성하는 단계;

Z₁NHCHR₁CHR₁N(Z₂)CHR₁CHR₁NHZ₃(VI)

Z₄N(CHR₁COLv)₂(VII)

(상기식에서 Z₁, Z₂, Z₃및 Z₄중 하나는 수소원자이고 다른 것들은 벤질 기이다);

(c) 식 (IV), (V) 또는 (VIII)의 화합물을 환원시켜 식 (IX)의 화합물을 생성하는 단계;

(d) 식 (IX)의 화합물을 식 (X)의 화합물과 반응시키는 단계;

Lv-R¹(X)

(상기식에서 Lv는 이탈기 (예를 들어, 할로겐 원자 또는 OMs 또는 OTs 기)이고 R¹은 수소 외의 다른 R 기이고 또는 Lv-R¹이 환형 또는 불포화 화합물 (예를 들어, 에폭사이드)인 경우, 아민 질소에 의해 친핵적인 치환성으로 N-부착된 수소외 다른 R기를 생성한다)

(e) 식 (XI)의 모노아민을 식 (VI)의 트리아민과 반응 시키고, 필요하다면, 결과되는 트리벤질 시클렌에 R²-치환 질소를 탈보호시키는 단계.

LvCHR₁CHR₁NR²CHR₁CHR₁Lv (XI)

(상기식에서 R²는 기 R 또는 질소 보호기, 예를 들어, Ms이다)

식 (II) 및 (VI)의 제제는 에틸렌디아민 또는 디에틸렌트리아민을 벤질화 제제, 예를 들어, PhCH₂Lv와 또는 벤즈알데히드와 반응시킨 다음 이미노 생성물을 촉매적으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.

식 (III)의 제제는 에틸렌디아민을, 예를 들어, 식 (I) 및 (VI)의 화합물에서 설명된 바와 같이, 벤질화 시키고 및 벤질아민 생성물을 아실화, 예를 들어, 클로로아세틸브로마이드 또는 브로모아세틸클로라이드 또는 다른 할로아세틸할라이드 또는 이와 비교할만한 이중-활성 아세트 산 제제와의 반응을 통하여 아실화시킴으로써 생성될 수 있다.

식 (VII)의 이미노아세트 산 유도체는 통상적인 카르복실 산 활성 방법으로 제조될 수 있다.

단계 (c) 및 (d)의 아민 치환 및 카르보닐 환원 반응들은 바람직하게는 탈보호 단계에서 할 수 잇는 통상적인 수단으로 수행될 수 잇다.

각 X가 CHR₁인 식 (I)의 화합물의 후속 반응은 정상적인 아민 치환 및 탈벤질화 방법을 사용하여 수행될 수 있다.

탈벤질화는 바람직하게는 촉매적 수소화, 예를 들어, 10 내지 1000 psi의 수소 압력, 바람직하게는 30 내지 200 psi, 0 내지 200℃의 온도, 바람직하게는 25 내지 125℃에서 그리고 팔라듐/차콜 또는 백금/C와 같은 통상적인 수소화 촉매 상에서 실시된다. 탈벤질화는 Rylander의 Catalytic hydrogeneration over platinum metals, Academic Press, 1967, page 449-468에 기술되어 있다.

이와 달리, 초기 작업자에 의해 N-치환-N',N,N'-트리토실시클렌을 N-치환 시클렌으로 옮기기 위해 사용된 탈토실화 반응은 일반적으로 100℃에서 24시간 동안 진한 황산으로 처리하는 것을 요구하였다. 상업적 수준 상에서, 그러한 높은 산 농도 조건 및 긴 반응 시간은 매우 불리하다.

산 기, 예를 들어, 카르복시메틸 또는 포스포노메틸 기를 탈벤질화된 시클렌 상에 부과하는 것은 통상적인 방법, 예를 들어, 브로모아세트 산, t-부틸-브로모아세테이트와의 반응 또는 포름알데히드 및 인산과의 반응 및 필요하다면, 임의의 보호기를 제거하고 바람직하게는 아미드화를 더 실시함으로써 수행될 수 있다.

따라서, 본 발명은 산 기에 의해 삼중-치환된 및 선택적으로 바람직한 또 다른 기, 예를 들어, DO3A HP-DO3A, 또는 다른 히드록시알킬-DO3A류는 물론 DO3A-DO3A 이량체에 의해 단일-치환된 시클렌을 고수율로 생성하는 향상된 경로를 제공한다.

유사하게, 디아민:디아민 또는 모노아민:트리아민 응축을 이용하여 N-벤질-시클렌을 생성할 수 있고, 세 개의 비어있는 고리 질소를 치환하고, 탈벤질화시키고, 필요하다면, 비어있는 고리 질소를 치환하여 모노/트리-헤테로-치환 시클렌을 생성할 수 있다. 따라서, 이러한 관점으로부터, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 DO3A 또는 DO3A 유사체 킬레이트 제제를 생성하는 방법을 제공한다:

(1) (a) 식 (XII)의 디아민을 식 (XIII)의 디아민과 반응시키는 단계;

Z₁NHCHR₁CHR₁NH₂(XII)

YNZ₂CHR₁CHR₁NHY (XIII)

(상기식에서, R₁및 Y는 상기 정의한 바와 같고, Z₁및 Z₂중 하나는 수소이고 나머지 다른 하나는 벤질 기이다)

(b) 식 (XIV)의 트리아민을 식 (XV) 또는 (XVI)의 모노아민과 반응시키는 단계;

Z₁NHCHR₁CHR₁NZ₂CHR₁CHRNH₂(XIV)

Z₃N(CH₂COLv)₂(XV)

Z₃N(CHR₁CHR₁Lv) (XVI)

(상기식에서, R₁및 Lv는 상기 정의한 바와 같고 Z₁, Z₂, 및 Z₃중 하나는 벤질기이고 나머지는 수소 원자이다) 및

(c) 필요하다면 생성된 시클릭 디온을 환원시켜 N-벤질-시클렌을 생성하는 단계;

(2) N-벤질-시클렌을 반응시켜 비치환된 고리 질소에서 산 기 (예를 들어, 카르복시메틸 또는 포스포노메틸 기)를 도입하는 단계;

(3) N-산 치환 생성물을 탈벤질화시키는 단계; 및

(4) 바람직하게는, 탈벤질화된 생성물을 N-알킬레이트화하여 히드록시-알킬 기를 도입하는 단계.

본 발명의 방법에 따른 거대환형 테트라아자시클로알칸의 생성 및 필요하다면 임의의 고리 카르보닐 기의 환원 후, 바람직한 킬레이트 제제를 생성하기 위해 상기 산물을 N-알킬화시킨다. 바람직한 알킬 또는 치환된 알킬기를 거대환형 골격에 도입하기 위한 N-알킬화 단계는 통상적인 알킬화 기술, 예를 들어, 알킬할라이드 R²-Hal (여기서, Hal은 염소 또는 취소와 같은 할로겐 원자이고 R²는 예를 들어 히드록시 또는 알콕시 기에 의해 또는 카르복시아미드 기 또는 카르복실 또는 포스폰 산 기 (선택적으로 에스테르 기에 의해 보호된)와 같은 킬란트 분체에 의해 선택적으로 치환된 알킬 기이다)와의 반응을 포함하는 기술에 의해 수행될 수 있다. R²에서의 알킬 분체는 통상적으로는 1 내지 12 개 탄소 원자를 함유하고 임의의 킬란트 분체는 바람직하게는 알파 또는 베타 탄소 상에 존재할 것이다. 보호된 킬란트 기가 이러한 형식으로 도입되는 경우, 이것은 후속적으로, 예를 들어, 에스테르 절단에 의해 탈보호되어 메탈화에 이용가능한 기를 생성한다.

거대환형 킬레이트 제제는 금속화된 또는 비금속화된 형태로 사용될 수 있다. 후자의 경우, 그것들은 예를 들어 치료제, 예를 들어, 암의 치료에 사용된다.

거대환형 킬레이트 제제의 금속화는 통상적인 방법, 예를 들어, MR 콘트라스트 제제와 관련된 특허 문헌에서 설명된 바와 같은 방법으로 수행될 수 있다 (참조, EP-A-71564, EP-A-130934, EP-A0165728, EP-A-258616, WO-A-86/06605, 등)

착염될 금속 이온들의 선택은 킬레이트 착염에 대하여 의도된 최종 용도에 달려있을 것이다. 특히 바람직한 것은 원자 번호 22 내지 32, 42 내지 44, 49 및 57 내지 83의 금속, 특히 Gd의 이온이다.

킬레이트가 MR 콘트라스트 제제로서 사용되는 경우, 킬레이트된 금속 종류는 전이 금속 또는 란타나이드 계열, 바람직하게는, 원자 번호 21 내지 29, 42, 44 또는 57 내지 71을 가지는 금속의 상자성 이온이다. Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn 및 Fe의 착염들은 특히 바람직하며, Gd³⁺, Mn²⁺및 Dy³⁺는 특히 바람직한 이온들이다. MRI에서 콘트라스트 제제로서 사용하기 위하여, 상기 상자성 금속 종은 방사성이 요구되지도 바람직하지도 않은 특성이기 때문에 비방사성인 것이 편리하다.

킬레이트 착염이 X-선 또는 초음파 콘트라스트 제제로 사용되는 경우, 금속은 원자 번호 37 이상, 바람직하게는 50 이상을 가지는 비방사성 금속과 같은 중금속, 예를 들어 Dy³⁺이 바람직하다.

금속 착염이 신티그래프 또는 방사요법에 사용되는 경우, 킬레이트 금속 종은 당연히 방사성이어야 되며 임의의 통상적인 착체 가능한 방사성 동위원소, 예를 들어,⁹⁹⁰Tc 또는¹¹¹In이 사용될 수 있다. 방사요법용으로 킬레이트화된 금속은 예를 들어,¹⁵³Sm,⁶⁷Cu 또는⁹⁰Y일 수 있다.

본 명세서에서 인용된 모든 출판물은 참조물로 편입된다.

본 발명의 구체예들이 하기 비제한적 실시예을 참조하여 설명될 것이다.

실시예 1 : N-벤질에틸렌디아민 (1) 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 (2)

(a) 벤질클로라이드 및 에틸렌디아민을 수산화 나트륨의 존재하에서 1:1 또는 2:1 몰비로 반응시켜 (1) 및 (2)를 각각 생성하였다.

(b) 벤즈알데이드 및 에틸렌디아민수산화 백금 족 금속 (Ni, Ru 또는 Pd) 및 환원제 (수소와 같은) 존재하에서 1:1 또는 2:1 몰비로 반응시켜 (1) 및 (2)를 각각 생성하였다.

실시예 2 : N,N'-비스(클로로아세틸)-N-벤질에틸렌디아민 (3)

(a) 250 mL 플라스크에 (1) (7.53g, 50.1 mmol), 55mL CH₂Cl₂, 16.6g (120 mmol) K₂CO₃, 및 60 mL 물을 채웠다. 결과되는 두 개 상 용액을 약 5℃로 냉각하였다. 클로로아세틸클로라이드 (10mL, 126mmol)를 함유한 CH₂Cl₂50mL을 온도를 5 내지 10℃로 유지시키면서 상기 냉각된 용액에 적가하였다. 용액을 주위온도로 가온한 후, 수성 용액을 분리하고 CH₂Cl₂(2 x 25mL)로 세척하였다. 혼합된 CH₂Cl₂용액을 물로 세척하고 농축시켰다. 결과된 오일 (3)을 실시예 4(a)에서 직접 사용하였다.

¹³C NMR (CDC1₃) ;δ 38.09, 41.04, 42.38, 45.21, 51.73, 126.30,

127.70, 128.77, 135.30, 166.66, 168.33 .

(b) K₂CO₃3.5kg을 실온에서 물 10 리터에 용해하였다. 이것에 CH₂Cl₂10.6 리터와 (1) 1.6kg을 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 클로로아세틸클로라이드 3.0kg을 함유하는 CH₂Cl₂12.8 리터로 구성되는 별개의 용액을 만들었다. 이 클로로아세트클로라이드 용액을 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 상기 냉각된 혼합물에 서서히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. CH₂Cl₂상을 분리하고 물 상을 CH₂Cl₂더 세척한 후, 실시예 4(b)에서 직접 사용하였다. (CH₂Cl₂용액의 부피는 30 리터였다).

실시예 3: N,N'-비스(브로모아세틸)-N-벤질에틸렌디아민 (4)

오버헤드 교반기, 누두 깔때기 및 온도계를 구비한 2 리터들이 삼구, 둥근바닥 플라스크에 브로모아세틸 클로라이드, 69.89g(0.444mol), CH₂Cl₂750mL, 및 K₂CO₃62g (0.449mol)을 채웠다. 이 혼합물을 5 내지 10℃사이로 냉각한 후 온도를 약 10℃로 유지시키면서 (1) 28.99g을 함유한 CH₂Cl₂250mL을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10 내지 15℃사이에서 1/2 시간 교반하였다. 다음, 물 (20mL)을 조심스럽게 상기 냉각된 혼합물(5 내지 10℃)에 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂300 mL로 세척하고 유기층들을 모아서 탈 이온수 2 x 300 mL로 추출하였다. 유기층을 농축하고 생성물 (4)를 실시예 4(c)에 직접 사용하였다.

¹³C NMR (CDC1₃) ; δ 25.99, 28.74, 38.46, 45.10, 52.26, 126.30,

128.13, 129.14, 135.36, 166.30, 168.73 .

실시예 4: 1,4,7-트리벤질-1,4,7,10-테트라아자-2,9-디옥소시클로도데칸 (5)

(a) 질소 입구 및 환류 콘덴서를 구비한 2 리터들이 플라스크에 300 mL 아세트니트릴 (ACN)에 녹인 실시예 2(a)의 생성물 (3)으로 채웠다. (2) (10.2g, 42mmol), Na₂CO₃(70g, 0.66 mol) 및 625 mL ACN를 상기 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 3일간 재환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 많은 ACN을 감압하에서 제거하였다. 이 잔류물에 300mL CH₂Cl₂및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂로 세척하였다. 유기층들을 혼합하고 탈이온수로 수세하였다. 유기층을 농축하였다. 에틸 아세테이트로 생성물을 침전시키고 여과하여 모으고 새로운 에틸 아세테이트로 세척하였다. (5)의 수율 (m/e=471)은 67%였다.

(b) 실시예 2(b)의 생성물로부터 CH₂Cl₂21리터를 기압증류하여 분리하였다. 아세토니크릴 (ACN) 21 리터를 첨가하고 헤드 온도가 82℃가 될 때까지 증류를 계속하였다. ACN 120 리터, 무수 K₂CO₃6.7kg, 및 (2) 120 리터를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 6 시간 환류하였다. 용매 120 내지 130 리터를 증류 제거하였다. 잔류물에 물 27 리터를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃이하로 냉각하고 CH₂Cl₂53리터를 첨가하였다. 상들을 분리하고 물층을 CH₂Cl₂8리터로 추가 추출하였다. 유기층들을 혼합하고 CH₂Cl₂50 리터를 증류 제거하였다. 에틸 아세테이트 21 리터를 첨가하고 추가로 CH₂Cl₂11 리터를 증류 제거하였다. 이 용액을 20℃로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 (5)(m/e=471)를 생성하였다. 생성물은 2.5kg이었다 (수율 53%).

(c) 오버헤드 교반기, 환류 콘덴서 및 온도계를 구비한 2 리터들이, 삼구 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드(DMF) 375 mL 및 K₂CO₃50g을 채웠다. 이 혼합물을 50℃로 가열하였다. 125 mL DMF로 희석한 N,N'-디벤질에틸렌디아민 46.3g (0.193 mol) 및 125 mL DMF로 희석한 실시예 3의 생성물 (4)를 탄산 칼륨을 함유한 가온된 DMF 현탁액에 1/2 시간 동안 첨가하였다. 결과된 현탁액을 6시간 가열하였다. 감압하에서 증류하여 상기 DMF 1/2을 제거하였다. 탈이온수 300 mL을 상기 용액에 첨가한 후, CH₂Cl₂300 mL을 첨가하였다. 결과물을 2 리터들이 분리 누두로 옮기고 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂100 mL로 세척하고 유기층들을 혼합하고 탈이온수 2 x 150 mL로 수세하였다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트로 생성물 (5)를 침전시키고, 여과하여 모으고 새로운 에틸 아세테이트로 세척하였다 (5) (m/e=471)의 수율은 47% 였다.

실시예 5 : 트리벤질시클렌 (6)

(a) 환류 콘덴서, 오버헤드 교반기 및 질소 입구를 구비한 1 리터들이 삼구, 둥근 바닥 플라스크에 (5) 10.0g (0.021mol) 및 THF 72 mL을 채웠다. 질소하에서 이 혼합물을 교반하였다. 5 내지 10℃로 냉각한 후, 1.0 M BH₃THF 176 mL을 현탁액에 첨가하였다 (참조: BH₃첨가 동안 H₂발생). 감압하에서 THF 236 mL을 제거한 후, 12 M HCl 25mL (0.3mol)을 조심스럽게 상기 용액에 첨가하였다 (참조: HCl 첨가동안 H₂가 발생, 용액을 약 30℃로 가온하고 거품을 냄). 탁하고, 산성인 혼합물을 3시간 환류하여 청정한 무색 용액을 생성하였다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후, 50% 수성 NaOH 25 mL를 사용하여 pH를 약 14로 조정하였다. 생성물을 CH₂Cl₂120 mL로 추출하였다. 수성층을 분리하고 CH₂Cl₂85mL로 세척하였다. 혼합한 유기층들을 물 2x50mL로 수세하였다. 다량의 CH₂Cl₂를 감압하에서 제거하여 조 생성물 (6) 9.4g을 생성하였다. 이 고체를 비등 아세토니트릴 약 40 mL에 용해하였다. 용액을 서서히 0℃로 냉각하였다. 결과된 침전물을 여과로 모으고 건조하여 무색 결정 생성물 (6) 6.1g을 산출하였다 (m/e=443). (6)의 수율은 (5) 대비 65% 였다.

(b) 환류 콘덴서, 오버헤드 교반기, 및 질소 입구를 구비한 1 리터들이, 삼구 둥근바닥 플라스크에 (5) 10.0g (0.021mol), NaBH₄7.45g (0.197 mol), 및 THF 300mL을 채웠다. 이 현탁액을 질소하에서 교반하였다. 별도의 플라스크에 메탄 술폰산 22g (0.23mol)을 냉각된 THF 100mL에 녹였다 (참조: 산을 THF에 용해하는 것은 발열성이다). 산 용액을 교반하면서 보로하이드라이드 현탁액에 서서히 첨가하였다 (참조: BH₃첨가동안 H₂발생. 이 현탁액은 산 첨가시 농후해지나 산 첨가 끝에서 약간 묽어진다). 결과된 현탁액을 질소하에서 12시간 환류하였다. 이 혼합물을 약 25℃로 냉각하고 H₂O 50mL (2.87mol)로 남아있는 BH₃를 조심스럽게 냉각한다 (참조: BH₃냉각시 상당한 H₂가 발생). 감압하에서 THF의 반을 제거한 후, 물 100 mL을 추가로 첨가하였다. 남아있는 THF를 증류 제거한 후, 12M HCl 50mL (0.6mol)을 상기 용액에 조심스럽게 가한다. 산성 혼합물을 3시간 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 50% 수성 NaOH로 pH를 12 내지 13으로 조정한다. 생성물을 CH₂Cl₂2x125mL로 추출하였다. 혼합된 유기 상들을 물 3x125mL로 수세하였다. 감압하에서 많은 CH₂Cl₂을 제거하여 조 생성물을 산출하였다. 이 고형물을 -5℃으로 서냉시켰다. 결과된 침전물을 여과하여 모으고 건조하여 무색의 결정성 트리벤질시클렌 (6) 7.1g (m/e=443)을 산출하였다. (5) 기준으로 수율은 75%이었다.¹H 및¹³C NMR로 측정 결과 샘플은 순수하였다.

실시예 6 : 1,14-디브로모-2,13-디옥소-3,12-디아자-6,9-디옥사-테트라데칸(7)

첨가 누두, 온도계 및 N₂입구가 구비된 500mL들이 둥근바닥 플라스크에 브로모아세틸 클로라이드 24.8g (160mmol), CH₂Cl₂300mL 및 K₂CO₃25g을 채웠다. 이 현탁액을 얼음조에서 5 내지 10℃로 냉각시킨 후 2,2'-(에틸렌디옥시)디에틸아민 10.1g(68mmol)을 함유한 CH₂Cl₂100mL을 냉각시키면서 (발열성) 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 교반한 후, 탈이온수 250mL을 첨가하였다. 유기 층을 농축 건조시키면서, 농후한 오일을 무색 고형물로 고형화시켰다. 조 고형물 (7)을 고온 에탄올로부터 재결정화시켰다. 결과된 결정성 고체를 모으고, 건조시키고 및¹H 및¹³C NMR 및 질량 분광분석으로 분석하였다 (m/e=391). (7)의 수율은 80% 였다.

실시예 7 : 1,14-비스(4,7,10-트리벤질-1,4,7,10-테트라아자시클로도데실)-2,13-디옥소-3,12-디아자-6,9-디옥사데트라데칸 (8)

(7)을 트리벤질시클렌 2 당량과 하기와 같이 반응시켰다. 환류 콘덴서를 구비한 100mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 트리벤질시클렌(6) 1.5g (3.4 mmol), (7) 0.661g (1.7mmol), 및 테트라메틸구아니딘 (TMG) 0.39g (3.4mmol)을 함유한 CH₂Cl₂50mL을 채웠다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 6시간 그 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 많은 DMF를 진공하에서 제거하였다. CH₂Cl₂/H₂O로부터 작업을 완수하여 농후한 밝은 황색 오일 생성물을 얻었다.¹H 및¹³C NMR 분광분석 결과(m/e=1114)는 오직 잔류 DMF로만 오염된 순수한 생성물 (8)과 일치하였다.

실시예 8 : 1,14-비스-91,4,7,10-테트라아자시클로도데실)-1,13-디옥소-3,12-디아자-6,9-디옥사테트라데칸 (9)

(a) 환류 콘덴서 및 N₂입구를 구비한 100mL 들이 둥근바닥 플라스크에 (8) 1.09g (0.98mmol) 및 에탄올 30mL 및 암모늄 포르메이트 1.133g을 채웠다. 이 플라스크를 질소로 15분간 정화하고 10% Pd/C 216mg을 첨가하였다. 반을 용액을 밤새 재환류하였다. 혼합물을 셀라이트 층(bed)로 통과시켜 여과하고 여과물을 농축하여 약간 황색을 띤 오일을 얻었다.¹H 및¹³C NMR 분광분석 결과(m/e=573)는 (9)와 일치하였다. (9)의 수율은 본질적으로 정량적이었다.

(b) 100mL 들이 오토클래이브 압력 반응기에 (8) 9.2g (8.3mmol), 에탄올 50mL, 및 10% Pd/C 3g을 채웠다. 반응기를 수소로 3시간 80℃에서 220psig로 가압하였다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을 약간 황색을 띤 오일로 농축하였다.¹H 및¹³C NMR 분광분석 결과는 (9)와 일치하였다. (9)의 수율은 본질적으로 정량적이었다.

실시예 9 : 1,14-비스-(4,7,10-트리스(카르복시메틸-벤질 에스테르)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데실)-2,13-디옥소-3,12-디아자-6,9-디옥사테트라데칸 (10)

환류 콘덴서를 구비한 250mL 둥근바닥 플라스크에 (9) 1.84g (3.2mmol), DMF 100mL, 벤질 브로모아세테이트 5.99g (25.7mmol) 및 TMG 2.95g (25.7mmol)을 채웠다. 반을 혼합물을 55℃에서 5시간 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 최초 부피의 약 반으로 농축하였다. CH₂Cl₂/H₂O으로부터 반응을 완료하여 잔류 DMF로 오염된 황색 오일로서 생성물 (10)을 얻었다.¹H 및¹³C NMR 분광분석 결과(m/e=1461)는 (10)과 일치하였다.

실시예 10 : 1,14-비스-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데실)-2,13-디옥소-3,12-디아자-6,9-디옥사테트라데칸 (11)

100mL 들이 오토클래이브 압력 반응기에 (10) 4.7g (3.2mmol), 50% 수성 THF 50mL 및 10% Pd/C 1g을 채웠다. 이 반응기를 수소로 3시간 80℃에서 220psig로 가압하였다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을 약간 황색을 띤 번들거리는 오일로 농축하였다.¹H 및¹³C NMR 분광분석 결과(m/e=922)는 (11)과 일치하였다. (11)의 수율은 본질적으로 정량적이었다.

실시예 11 : [1,14-비스-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데실)-2,13-디옥소-3,12-디아자-6,9-디옥사테트라데칸] Gd(III) 킬레이트 (12)

플라스크에 (11) 3.44g (3.7mmol) 및 탈이온수 200mL을 첨가하였다. 가돌리늄 아세테이트 3.01g(7.5mmol)을 40℃에서 첨가하였다. 용매를 제거하여 백색 고형물 (12) 4.65g을 산출하였다. 분석. 이론치 (계산치)

4. 75H₂O ; C 34.71(34.99) ; H 5.48(5.38) ; N 10.65(10.77) ;

GD 23.92(23.88)

실시예 12 : 1,4,7-테트라아지시클로도데칸 (13) (시클렌)

트리벤질시클렌 (2.0g, 4.5mmol), 에탄올 (50mL) 및 탄소상 10% Pd (1.0g)을 100mL들이 오토클래이브 압력 반응기에 넣었다. 이 반응기를 수소로 3시간 동안 80℃에서 100psig로 가압하였다. 이 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 농축하여 본질적으로 정량적인 수율로 순수한 (13)을 산출하였다.¹³C NMR(D₂O) : δ46.30.

실시예 13 : 1,4,7-트리스(카르복시메틸-tert-부틸 에스테르)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (14)

시클렌 35g (0.20mol) 및 소듐 아세테이트 50g (0.61mol)을 함유한 디메틸아세트아미드 (DMA) 600mL의 혼합물에 tert-부틸브로모아세테이트 (118.9g, 0.61mol)을 함유한 DMA 150mL 용액을 첨가하였다. 실온에서 19일동안 상기 혼합물을 교반한후, 침전된 생성물을 여과하여 모았다. 여과물을 농축하여 두 번째 수확된 생성물을 얻었다. 이들을 혼합하고 (118.5g), 클로로포름에서 녹이고 및 물로 수세하였다. 클로로포름을 감압하에서 제거하였다. 황색 오일에 에틸 아세테이트를 첨가하여 백색 고형물을 생성하고 이를 여과하여 모아서 에테르로 세척하였다. (14)의 수율은 67.4g (56%)이었다.

¹³C NMR of 14.HBr (CDCL₃) ; δ 28.08, 28.11, 47.41, 49.11, 51.25,

58.06, 80.97, 81.57, 169.52, 170.40 .

실시예 14 : 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (15)

트리플루오로아세트 산/CHCl₃(1:1) 약 400mL에 (14) 0.034mol을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반후, 용매을 감압하에서 제거하였다. 이 과정을 세 번 반복하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올(15mL)과 혼합하고 아세톤으로 1 리터로 희석하였다. 침전된 백색 고형물을 여과로 모으고 및 진공 건조하여 (15) 11.75g (99%)를 생성하였다.

¹³C NMR (D₂0) ; δ 43.00, 48.48, 49.67, 52.32, 53.94, 56.92, 170.77,

175.35 .

실시예 15 : 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-10-(2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (16)

(15) 194.0g (0.56mol)을 함유한 물 450 mL 용액에 충분한 NaOH를 첨가하여 pH를 12.0 내지 12.5로 조정하였다 (첨가시 온도를 30℃이하로 유지). 프로필렌 옥사이드 (65g, 1.12mol)을 상기 염기성 용액에 첨가하였다. 실온에서 6시간 방치한 후, 과량의 프로필렌 옥사이드 및 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 최소량의 메탄올로부터 침전시켜 (16)을 96% 수율로 수득하였다.

실시예 16 : [1,4,7-트리스(카르복시메틸)-10-(2-히드록시프로필)-1,4,7,10 -테트라아자시클로도데칸 가돌리늄 (17)

(16) 20.22g (0,05mol)을 함유한 물 100mL 용액에 Gd₂O₃9.54g (0.0263mol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 95℃에서 20시간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 생성물을 메탄올/아세톤으로부터 재결정화하여 백색 고형물로서 (17)을 56% 수율로 생성하였다.

실시예 17 : [1,4,7-트리스(카르복시메틸)-10-(10-(3,5-디카르복시페닐)-데실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸] (18)

환류 콘덴서를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 트리벤질시클렌 0.2mol, 10-(3,5-디카르복시페닐)-1-브로모데칸 0.2mol, DMF 1 리터, 및 테트라메틸구아니딘 (TMD) 0.2mol을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60-65℃에서 약 12-16시간 교반하였다. 많은 DMF를 진공하에서 제거하였다. CH₂Cl₂/H₂O로부터 작업을 완료하여 알킬화된 트리벤질시클렌 중간체를 생성하였다.

이 알킬화된 트리벤질시클렌 중간체를 하기와 같이 탈벤질화시켰다: 100mL 들이 오토클래이브 압력 반응기에 기질 약 10mmol, 에탄올 50mL, 및 10% Pd/C 3g을 채웠다. 반응기를 수소로 80℃에서 3시간 100-200psig로 가압하였다. 이 혼합물을 여과하여 촉매을 제거하고 여과물을 증발시켜 1-[10-(3,5-디카르복시페닐)-데실]-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸을 생성하였다.

1-[10-(3,5-디카르복시페닐)-데실]-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸의 수용액 (물 500mL에 0.16mol)에 소듐 클로로아세테이트 수용액 (물 68mL에 0.71mol)을 첨가하였다. 이 용액을 pH를 9-10으로 유지시키면서 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 pH를 수성 HCl로 2.5로 조절하였다. 결과된 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척하고 및 진공 건조하여 (18)을 얻었다.

실시예 (18) : [1,4,7-트리스(카르복시메틸)-10-(2-(1,3,4-트리히드록시부틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸] (19)

환류 콘덴서를 구비한 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 1 리터, 트리벤질시클렌 0.2mol 및 1,4-디히드록시-2-부텐 옥사이드 0.2mol을 채웠다. 이 반응 혼합물을 60-65℃에서 약 12-16 시간 교반하였다. CH₂Cl₂/H₂O로부터 작업을 완료하여 트리히드록시부틸 트리벤질시클렌 중간체를 생성하였다.

트리히드록시부틸 트리벤질시클렌 중간체를 하기와 같이 탈벤질화하였다:100mL 들이 오토클래이브 압력 반응기에 기질 약 10mmol, 에탄올 50mL, 및 10% Pd/C 3g을 채웠다. 반응기를 수소로 80℃에서 3시간 100-200psig로 가압하였다. 이 혼합물을 여과하여 촉매을 제거하고 여과물을 증발시켜 1-[2-(1,3,4-트리히드록시부틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸을 생성하였다.

1-[2-(1,3,4-트리히드록시부틸)]-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸 수용액 (물 500mL에 0.16mol)에 소듐 클로로아세테이트 수용액 (물 68mL에 0.71mol)을 첨가하였다. 이 용액을 pH를 9-10으로 유지시키면서 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 pH를 수성 HCl로 2.5로 조절하였다. 결과된 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척하고 및 진공 건조하여 (19)을 얻었다.

실시예 19 : 1-벤질-1,4,7,10-테트라아자-2,9-디옥소시클로도데칸 (20)

오버헤드 교반기, 환류 콘덴서 및 온도계를 구비한 2 리터들이, 삼구 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드(DMF) 375 mL 및 K₂CO₃50g을 채웠다. 이 혼합물을 50℃로 가열하였다. 125 mL DMF로 희석한 에틸렌디아민 (0.2 mol) 및 125 mL DMF로 희석한 실시예 3의 생성물 (4)를 탄산 칼륨을 함유한 가온된 DMF 현탁액에 1/2 시간 동안 첨가하였다. 결과된 현탁액을 6시간 가열하였다. 감압하에서 증류하여 상기 DMF 1/2을 제거하였다. 탈이온수 300 mL을 상기 용액에 첨가한 후, CH₂Cl₂300 mL을 첨가하였다. 결과물을 2 리터들이 분리 누두로 옮기고 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂100 mL로 세척하고 유기층들을 혼합하고 탈이온수 2 x 150 mL로 수세하였다. 유기층을 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트로 생성물 (20)을 침전시키고, 여과하여 모으고 새로운 에틸 아세테이트로 세척하였다.

실시예 20 : N-벤질시클렌 (21)

환류 콘덴서, 오버헤드 교반기 및 질소 입구를 구비한 1 리터들이 삼구, 둥근 바닥 플라스크에 (20) 10.0g (0.021mol) 및 THF 72 mL을 채웠다. 질소하에서 이 혼합물을 교반하였다. 5 내지 10℃로 냉각한 후, 1.0 M BH₃THF 176 mL을 현탁액에 첨가하였다. 결과된 용액을 질소하에서 12시간 재환류하였다. 이 반응 동안 백색 고형물이 형성되었다. 이 혼합물을 약 25℃로 냉각한 후, H₂O 64mL (3.55mol)로 잔류 BH₃를 조심스럽게 냉각하였다. 감압하에서 THF 236 mL을 제거한 후, 12 M HCl 25mL (0.3mol)을 조심스럽게 상기 용액에 첨가하였다. 탁하고, 산성인 혼합물을 3시간 환류하여 청정한 무색 용액을 생성하였다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후, 50% 수성 NaOH 25 mL를 사용하여 pH를 약 14로 조정하였다. 생성물을 CH₂Cl₂120 mL로 추출하였다. 수성층을 분리하고 CH₂Cl₂85mL로 세척하였다. 혼합한 유기층들을 물 2x50mL로 수세하였다. 다량의 CH₂Cl₂를 감압하에서 제거하여 (21)를 생성하였다.

Claims (6)

1. 식 (I)의 트리벤질시클렌

   상기식에서, Ph는 페닐이고;

   R은 벤질이 아닌 다른 것으로서, 수소, 또는 히드록시, 알콕시로 치환될 수 있는 C_1-12알킬기 또는 치환될 수 있는 페닐기이거나,

   R이 2차 트리벤질시클렌 기에 브리지를 형성시키고;

   X는 CHR₁또는 R이 수소인 경우 두 개의 X 기들은 각각 CO기를 표시하며; 및 R₂는 수소, 선택적으로 히드록시, 알콕시 또는 카르복시 기에 의해 치환된 C_1-6알킬 기, 또는 알킬 분체에 1 내지 6 탄소수를 가지며 아릴 분체에서는 선택적으로 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 이소티오시아네이트 기에 의해 치환된 아랄킬 기이다).
2. 제 1 항에 있어서, R은 양쪽성 기 L-Ar(-AH)_n이고 [여기서 각 L은 C_2-25알킬렌 링커이며 여기서 적어도 하나의 CH₂분체는 X¹또는 기 X¹(CH₂CH₂X¹)_u(u는 양의 정수)에 의해 치환되나, 단, 시클렌 고리에 인접한 L의 말단은 CH₂이라는 조건과 Ar에 인접한 L의 말단은 X¹또는 기 X¹에 인접하거나 이로부터 하나의 CH₂를 개제한 CH₂기라는 조건(따라서, 예를 들어, L-Ar 결합은 L¹-X¹-Ar, L¹-CH₂-Ar, L¹-X¹CH₂-Ar 또는 L¹-X¹CH₂-Ar일 수 있고 여기서 L¹은 L의 잔기이다)이 있고;

   각각의 Ar은 페닐로서 또다른 페닐 고리로 선택적으로 치환되어 있거나 그에 융합된 것이고;

   각각의 AH는 옥시산 또는 이의 염이고;

   각각의 X¹은 O, S, NR₂, 또는 PR₂이고;

   각각의 R₂는 수소, 치환가능한 알킬 또는 치환된 페닐이고;

   n은 양의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 1항에 있어서, 모든 X 기가 CH₂기인 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제 1 항의 식(I)에 따른 화합물을 제조하는 방법에 있어서,

   (a) 식 (II)의 디아민을 식 (III)의 디아민과 반응시켜 식 (IV) 또는 (V)의 화합물을 생성하는 단계;

   PhCH₂NHCHR₁CHR₁NHCH₂Ph (II)

   YN(CH₂Ph)CHR₁CHR₁NHY (III)

   (상기 식에서, Y는 CH₂COLv 또는 COCH₂Lv이고 Lv는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자, OTs 또는 OMs 기이다)

   (b) 식 (VI)의 트리아민을 식 (VII)의 모노아민과 반응시켜 식 (VIII)의 화합물을 생성하는 단계;

   Z₁NHCHR₁CHR₁N(Z₂)CHR₁CHR₁NHZ₃(VI)

   Z₄N(CHR₁COLv)₂(VII)

   (상기식에서 R₁은 1항에서 정의한 바와 같고; Z₁, Z₂, Z₃및 Z₄중 하나는 수소원자이고 다른 것들은 벤질 기이다);

   (c) 식 (IV), (V) 또는 (VIII)의 화합물을 환원시켜 식 (IX)의 화합물을 생성하는 단계;

   (상기식에서 R₁및 Ph는 1 항에서 정의한 바와 같다);

   (d) 식 (IX)의 화합물을 식 (X)의 화합물과 반응시키는 단계;

   Lv-R¹(X)

   (상기식에서 Lv는 이탈기이고 R¹은 (벤질기가 아닌 것으로서) 히드록시, 알콕시로 선택적으로 치환된 C_1-12알킬기 또는 선택적으로 치환된 페닐기이고 또는 R¹은 양쪽성 기 L-Ar(-AH)_n이고 (여기서 각 L은 C_2-25알킬렌 링커이며 여기서 적어도 하나의 CH₂분체는 X¹또는 기 X¹(CH₂CH₂X¹)_u(u는 양의 정수)에 의해 치환되나, 단, 시클렌 고리에 인접한 L의 말단은 CH₂이라는 조건과 Ar에 인접한 L의 말단은 X¹또는 기 X¹에 인접하거나 이로부터 하나의 CH₂를 개제한 CH₂기라는 조건(따라서, 예를 들어, L-Ar 결합은 L¹-X¹-Ar, L¹-CH₂-Ar, L¹-X¹CH₂-Ar 또는 L¹-X¹CH₂-Ar일 수 있고 여기서 L¹은 L의 잔기이다)이 있고;

   각 Ar은 페닐로서 또 다른 페닐 고리로 선택적으로 치환되어 있거나 그에 융합된 것이고;

   각 AH는 옥시산 또는 이의 염이고;

   각 X¹은 O, S, NR₂, 또는 PR₂이고;

   각 R₂는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; 및

   n은 양의 정수이다), 또는

   R¹이 이차 트리벤질시클렌 기에 다리를 부여하고; 또는

   Lv-R¹은 시클릭 또는 불포화 화합물로서 아민 질소에 의한 친핵성 치환으로 N-부착 R¹기를 생성한다);

   (e) 식 (XI)의 모노아민을 식 (VI)의 트리아민과 반응 시키고, 필요하다면, 결과되는 트리벤질 시클렌에 R²-치환 질소를 탈보호시키는 단계를 포함하는 방법.

   LvCHR₁CHR₁NR²CHR₁CHR₁Lv (XI)

   (상기식에서 R²는 히드록시, 알콕시로 선택적으로 치환된 C_1-12알킬기 또는 선택적으로 치환된 페닐기이고 또는 R²는 양쪽성 기 L-Ar(-AH)_n이고

   각 Ar은 페닐로서 또 다른 페닐 고리로 선택적으로 치환되어 있거나 그에 융합된 것이고;

   각 AH는 옥시산 또는 이의 염이고;

   각 X¹은 O, S, NR₂, 또는 PR₂이고;

   각 R₂는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; 및 n은 양의 정수이다)
5. (1) (a) 식 (XII)의 디아민을 식 (XIII)의 디아민과 반응시키는 단계;

   Z₁NHCHR₁CHR₁NH₂(XII)

   YNZ₂CHR₁CHR₁NHY (XIII)

   (상기식에서, R₁및 Y는 4 항에서 정의한 바와 같고, Z₁및 Z₂중 하나는 수소이고 나머지 다른 하나는 벤질 기이다), 또는

   (b) 식 (XIV)의 트리아민을 식 (XV) 또는 (XVI)의 모노아민과 반응시키는 단계;

   Z₁NHCHR₁CHR₁NZ₂CHR₁CHRNH₂(XIV)

   Z₃N(CH₂COLv)₂(XV)

   Z₃N(CHR₁CHR₁Lv) (XVI)

   (상기식에서, R₁및 Lv는 상기 정의한 바와 같고 Z₁, Z₂, 및 Z₃중 하나는 벤질기이고 나머지는 수소 원자이다) 및

   (c) 필요하다면 생성된 시클릭 디온을 환원시켜 N-벤질-시클렌을 생성하는 단계;

   (2) N-벤질-시클렌을 반응시켜 비치환된 고리 질소에서 산 기 (예를 들어, 카르복시메틸 또는 포스포노메틸 기)를 도입하는 단계;

   (3) N-산 치환 생성물을 탈벤질화시키는 단계; 및

   (4) 바람직하게는, 탈벤질화된 생성물을 N-알킬레이트화하여 히드록시-알킬 기를 도입하는 단계

   를 포함하는 DO3A 또는 DO3A 유사체 킬레이트제를 제조하는 방법.
6. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (4)에서 탈벤질화된 생성물은 N-알킬화되어 히드록시알킬 기를 도입하는 방법.