JP2953670B2 - 複素環式キレート化剤 - Google Patents

複素環式キレート化剤

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JP2953670B2 JP2502171A JP50217190A JP2953670B2 JP 2953670 B2 JP2953670 B2 JP 2953670B2 JP 2502171 A JP2502171 A JP 2502171A JP 50217190 A JP50217190 A JP 50217190A JP 2953670 B2 JP2953670 B2 JP 2953670B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規なキレート化剤、特に複素環
式ポリアミン類、およびこれらの用途、特に医療の用途
に関する。
キレート化剤の医療への用途は、例えば、製剤調剤の
ための安定剤として、毒性の重金属種に対する解毒薬と
して、および診断法に用いる金属種（例えば、イオンま
たは原子）を投与するための診断薬として、例えば、Ｘ
−線、磁気共鳴画像形成（MRI）または超音波画像形成
またはシンチグラフィーについて、充分に確立されてい
る。
ポリアミンキレート化剤、例えば、アミノポリ−カル
ボン酸またはカルボン酸誘導体キレート化剤（以後APCA
と呼ぶ）およびこれらの金属キレート類は良く知られて
おり、例えばUS−Ａ−2407645（Bersworth）、US−Ａ−
2387735（Bersworth）、EP−Ａ−71564（Schering）、E
P−Ａ−130934（Schering）、EP−Ａ−165728（Nycomed
AS）、DE−Ａ−2918842（Rexolin Chemical AB）、DE
−Ａ−3401052（Schering）、EP−Ａ−258616（Saluta
r）、DE−Ａ−3633245（Schering）、EP−Ａ−263059
（Schering）、EP−Ａ−277088（Schering）およびDE−
Ａ−3633243（IDF）に記載されている。
かくして、例えばEP−Ａ−71564には、MRI用のコント
ラスト剤として好適であり、このコントラストが常磁性
種（例えば、Gd（III））の磁場の作用により達成され
るものである常磁性金属キレートについて述べられてお
り、ここで用いるキレート化剤はこの常磁性種の毒性の
低下と投与の容易化を助けるものとし、そしてこのため
のキレート化剤としてニトリロ三酢酸（NTA）、N,N,
N′,N′−エチレンジアミン−四酢酸（EDTA）、Ｎ−ヒ
ドロキシエチル−N,N′,N′−エチレンジアミン−三酢
酸（HEDTA）、N,N,N′,N″,N″−ジエチレントリアミン
−五酢酸（DTPA）およびＮ−ヒドロキシエチルイミノ−
二酢酸があるとしている。
EP−Ａ−71564に開示されている特定の金属キレート
類にはとりわけGd DTPAがあり、このもののMRIコントラ
スト剤としての使用が最近多くの注目を浴びている。DE
−Ａ−3401052（Schering）、およびUS−Ａ−4639365
（テキサス大）に言及されている1,4,7,10−テトラ−ア
ザシクロドデカン四酢酸（DOTA）のGd（III）ガドリニ
ウムキレートもまた、この点において最近注目を浴びて
きている。
Scheringは、EP−Ａ−71564、EP−Ａ−130934に記載
されたAPCAキレート化剤に関連して安定性、水溶性およ
び選択性を改良するために、窒素に付いたカルボキシア
ルキル基に対するアルキル、アルコキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキルまたはアルキルアミノカルボ
ニルアルキル基の部分的置換を提案したが、そこではど
のアミドの窒素もそれ自身、ポリヒドロキシアルキル基
をもっていてもよい。さらに最近、ScheringはEP−Ａ−
250358において、耐容性、安定性、溶解性、選択性を改
良するために、架橋したアルキレン鎖を含有するDTPA−
類似の構造を有する狭い範囲の化合物を提案した。すな
わち、EP−Ａ−250358は特定的にいくつかの2,6−ビス
−アミノメチル−１−ピペリジン化合物を開示してい
る。
しかしながら、すべてのこれまで知られるAPCAキレー
ト化剤およびそれらの金属のキレート類は毒性、安定性
または選択性に関する問題に遭遇しており、従って減少
された毒性、改良された安定性または改良された水溶性
を有する金属キレートを形成するポリアミンキレート化
剤に対する一般的で絶えざる要求が存在する。
Nycomedは欧州特許出願EP−Ａ−299795において、い
くつかのAPCAキレート化剤およびそれらのキレート類の
毒性は、アミンの窒素間のアルキレン架橋の１個または
それ以上に対する置換基として少なくとも１個の親水性
部分を導入することによって減少しうることを示唆して
いる。
さて発明者は、新規なクラスのポリアミンキレート化
剤を提案するものであって、このキレート化剤はその構
造内に５〜６員環の飽和複素環を取り入れたり、アミン
の窒素間のアルキレン架橋の上、または環内に親水性部
分を有するものである。
従って、１つの観点から見れば本発明は、次の式Ｉの
化合物またはそのキレート錯体または塩を提供するもの
である。
（ここでＸは、結合、酸素または硫黄原子または式CHR1
またはNR3の基を表し;R1の各々は同一または異なっても
よく、水素原子、式OR3またはNR3R3の基、または場合に
よりヒドロキシル基によりまたは式NR3R3またはCONR3R3
の基により置換されたＣ１〜８アルキルまたは（Ｃ
１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキル基を表し;R2の
各々は同一または異なってもよく、水素原子または場合
によりヒドロキシル基またはアルコキシ基でモノ−また
はポリ−置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ア
ルコキシ基を表し； R3の各々は同一または異なってもよく、水素原子、ま
たは場合によりモノ−、またはポリ−ヒドロキシル化さ
れたＣ１〜８アルキル基または式CH2Yの基を表し;Yは式
COZ、CON（OH）R4、POZ2またはSO2Zの基を表し；そして Ｚは式OR4、NR4R4の基、または を表し、 ここでR11は同一または異なってもよく、水素原子、
ヒドロキシル基または場合によりヒドロキシル化された
Ｃ１〜８アルキル基であり、ｓは０、１または２であ
り、そしてＷはCHR11、NR11基または酸素原子であるも
のとし;R4の各々は同一または異なってもよく、水素原
子または場合によりモノ−またはポリ−ヒドロキシル化
されたＣ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ
１〜８アルキルまたはポリ（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ
１〜８アルキル基を表す；ただし、ｓが０である場合に
生じる５員複素環において、ＷはCHR11基であるものと
し、Ｘが結合かまたは基CHR1を表す場合において少なく
とも１つの基R1またはR2は水素原子または非置換Ｃ
１〜８アルキル基以外のものを表すものとする）。
従って、例えば式Ｉの化合物Ｉにおいて、Ｚは式OR4
またはNR4の基を表し、そしてR4の各々は同一または異
なってもよく、水素原子または場合によりヒドロキシル
化されたアルキル基を表してもよい。
本発明の化合物において、他に断らない限りR1〜R4基
およびR11基におけるアルキルまたはアルキレン部分
は、直鎖のものであってもまたは分岐鎖のものであって
もよく、そして好ましくは炭素原子１〜６個、そして最
も好ましくは炭素原子１〜４個を含有する。置換基がそ
れ自身場合によりヒドロキシル基またはアルコキシ基で
置換される場合は、モノ置換またはポリ置換であってよ
く、ポリ置換の場合はアルコキシまたはヒドロキシル置
換基はアルコキシ基により担持されていてもよい。
本発明の化合物が１個またはそれ以上の親水性のR1ま
たはR2基をとり入れる場合、これらの基は炭素原子１〜
８個に、特に炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝
鎖の部分であることが好ましい。親水性の基としては、
アルコキシ、ポリアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、
ヒドロキシポリアルコキシ、ポリヒドロキシアルコキ
シ、ポリヒドロキシル化ポリアルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、ポリアルコキシアルキル、ヒドロキシル化アルコキ
シアルキル、ポリヒドロキシル化アルコキシアルキル、
ヒドロキシル化ポリアルコキシアルキルまたはポリヒド
ロキシル化ポリアルコキシアルキル基であってもよい。
然しながら、モノヒドロキシアルキルまたはポリヒドロ
キシアルキル基が好ましい。親水性基は、親水性を増加
させるのに役立ち、本発明のキレート化剤と共に形成す
る金属キレートの親油性を減少させるので、式Ｉの化合
物は少なくとも１個、好都合には１〜４個の、そして好
ましくは１、２または３個の親水性のR1またはR2基を含
有するのが好ましい。従って、本発明の化合物は親水性
基として、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ
チル、1,2−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロ
キシブチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキ
シエチルメトキシメチル、エトキシメチル、２−ヒドロ
キシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、（２−
ヒドロキシ−エトキシ）エチル等を包含する。
本発明による化合物中にある基Ｚが窒素の付いた複素
環である場合、特に次式を有するのが好ましい。
式Ｉの化合物において、基Ｙは好ましくはカルボン酸
またはアミド基、例えば次式 の基を表す（ここでR4は、アルキルまたはモノもしくは
ポリヒドロキシアルキル基、例えば、Ｃ１〜６アルキル
基、場合により１、２、３または４ヒドロキシ基を有す
るアルキル基である）。特に、末端のアミンの窒素、す
なわち、２個のCH2Y基を担持するものは、Ｙがアミドで
あるCH2Y基を担持することが好ましい。Ｙがカルボニル
基である場合、式Ｉの化合物は便利にはＹが−COOMを表
す塩またはキレート類を形成することができる（ここ
で、M+は一価陽イオンまたは多価陽イオンの一部分であ
り、例えばアンモニウムまたは置換アンモニウムイオン
または金属イオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属イオンである）。特にM+は、有機塩基、例えば
メグルミンまたはリジンから誘導される陽イオンである
ことが好ましい。このような塩またはキレート類におい
ては、カルボキシル基の１個またはそれ以上は（必ずし
も全てである必要はない）COOM基に変換されるものであ
る。
特に式Ｉの化合物におけるイオン−形成基Ｙの数は式
Ｉの化合物によってキレート化される金属種の原子価に
等しくなるように選ばれることが好ましい。従って、例
えば、Gd（III）がキレート化されるべき場合、式Ｉの
化合物（またはその塩）は３個のイオン−形成性のＹ
基、例えば、−COOH（または−COOM）を含有するのが好
ましい。このようにして金属キレートは、このような化
合物の濃縮した溶液においても浸透圧が低く、それらの
毒性がそのイオン同族体に比べ著しく低減されているこ
とから中性金属種として、好ましい形態で形成されるの
である。
全てのＹ基のカルボキシル基がこのような化合物のCO
OH基または塩もしくはアミドである式Ｉの化合物は、こ
のような化合物の金属キレート類を含有する組成物が容
易に、例えばオートクレーブ処理により滅菌することが
できるので特に好ましい。
本発明による特に好ましい化合物の中には、式Ｉの化
合物およびその金属キレート類と塩が包含される。ここ
でR1は水素原子、ヒドロキシル基、またはヒドロキシア
ルキル基を表し、R2は水素原子またはヒドロキシル化ア
ルキル基を表し、R3は水素原子または式CH2Yの基を表
し、Ｘは結合、酸素原子、場合によりヒドロキシル化さ
れたメチレン基または基NR3を表し、Ｙは式COZ基を表
し、Ｚはヒドロキシル基またはNHR4′基を表している
（ここでR4′は水素原子または場合によりヒドロキシル
化されたアルキル基を表す）。
本発明による特に好ましい化合物は次式の化合物およ
びその金属キレート類および塩を包含する （ここでR5はCH2COOHを表し、R6はCH2COOH、CH2CON（CH
3）CH2CHOHCH2OHまたはCH2CONHR7を表し、そしてR7はCH
3、CH2CHOHCH2OHまたはCH（CH2OH）２を表しており、NR
5R6は を表し、ここでＷは、酸素原子または基CH2またはCHOH
基を表し、ｓは０かまたは１であり、R11は水素である
か、またはｓが１であり、Ｗが酸素である場合に、各々
のR11はまたＣ１〜４ヒドロキシアルキル基を表しても
よい）。
本発明による特に好ましい化合物は、次式の化合物お
よびそのキレート類、例えばGd3+とのキレート類および
その塩類を包含する。
（ここでR15は、NHCH3またはＮ（CH3）CH2CHOHCH2OHで
ある）。
もう１つの観点から見ると、本発明はまた本発明の化
合物を調製するための方法を提供するものであり、その
方法は次の１つまたはそれ以上の工程からなっている： ａ） 式IIの化合物 （ここでＸ、R1およびR2は前に定義した通りであり、R
10は水素原子または基CH2Yであり、ここでＹは前に定義
した通りである。但し少なくとも１個の水素が窒素に結
合しているものとする） を窒素に結合している水素をCH2Y基で置換するのに役立
つ化合物、例えば式IIIの化合物 Ｌ−CH2−Ｙ （III） （ここでＬは求核性離脱基、例えば塩素、臭素または沃
素のようなハロゲン原子である）と反応させ；そして ｂ） 式Ｉの化合物をそのキレート錯体または塩に変換
させる。
式IIの化合物は、式IVの不飽和の出発化合物 （ここでR8はヒドロキシル基または式NR9 2の基を表し、
各々のR9は同一または異なっていてもよく、水素原子ま
たは場合によりヒドロキシル化されたアルキル基を表
す）から ｉ）複素環の接触還元、ii）アミド生成（必要な場
合）およびiii）アミド官能基のアミンへの還元（場合
により、式IIに示されるカルボキシル基の炭素をR2基で
置換することを含む）によって調製される。これらの方
法の段階は、この順序で実施する必要はない。
式Ｉの化合物を調製するためのスキームとして次のも
のが説明のために示される。
出発化合物（Ｉ）は、WahlstroemによるArkiv Kemi 1
1（1957）251に記載されている。接触還元によるアミド
化反応、還元反応およびアルキル化反応で化合物（５）
が生成されこれは本発明による化合物である。
出発化合物（６）は、EremevによるZh.Org.Chim.21
（1985）2239に記載されている。アルキル化反応で化合
物（７）が生成され、これは本発明による化合物であ
る。
出発化合物（８）は、WilliamsらによるJ.Org.Chem.3
7（1972）2963に記載されている。アミド化反応、還元
反応およびアルキル化反応で化合物（11）が生成されこ
れは本発明による化合物である。
出発化合物（12）は、ActonらによるJ.Wed.Chem.27
（1984）638に記載された化合物と類似した方法で調製
される。脱保護基化反応、加水分解反応、還元反応およ
びアルキル化反応で化合物（16）が生成されこれは本発
明による化合物である。
出発化合物（17）は、HermannらによるHelv.Chim.act
a 59（1976）626に記載されている。アミド化反応、還
元反応およびアルキル化反応で化合物（20）が生成さ
れ、これは本発明による化合物である。
酢酸残基以外のCH2Y部分の導入は、例えば次のように
行うことができる： ａ） ホスホン酸部分を導入するために、K.Moedritzer
らによるJ.Org.Chem.31（1966）1603に記載されている
α−アミノホスホン酸合成のための一般的方法を使用す
ることができる。
（ここで、R2 +NCH2Yは式Ｉの化合物である）。
ｂ） ヒドロキサム酸部分を導入するために、P.N.Turo
wskiらによるInirg.Chem.27（1988）474に記載されてい
るヒドロキサム酸への活性化酸誘導体変換のための一般
的方法を使用することができる。
（ここでR+N（CH2COOH）CH2Yは式Ｉの化合物である）。
ｃ） スルホン酸部分を導入するために、アミノ官能基
の例えばヨードメタンスルホン酸を用いるアルキル化反
応により合成を行うことができる。
上述したように、式IIの化合物を調製するための出発
物質は、便宜上不飽和の例えば、芳香族、複素環化合物
であってよい。芳香族複素環化合物の接触還元のための
方法は、NishikiらによるTetrahedron Letters 23（198
2）193およびKaiserによるJ.Org.Chem.49（1984）4203
およびその他に記載されている。
ヒドロキシル基のR3基またはR4基への変換は、慣用的
な方法、例えばアルキル化反応によって行うことができ
る。
式Ｉのアミド誘導体は、EP−Ａ−250358またはEP−Ａ
−299795と類似の方法によりオリゴ酸から調製すること
ができる。
Ｙがホスホン酸基である式Ｉの化合物は、式IIのアミ
ン類をホルムアルデヒド／亜リン酸との反応、例えばMo
edriterによるJ.Org.Chem.31（1966）1603に記載のよう
に反応させることによって合成することができる。同様
にｙがヒドロキサム酸またはスルホン酸基である式Ｉの
化合物は、ヨードメタンスルホン酸を用いるアミン還元
によってTurowskiらによるInorg.Chem.27（1988）474に
記載のように合成することができる。
式Ｉのキーラント（chelants）は、例えばいくつかキ
レートしうる基を有するポリリジンまたはポリエチレン
イミンのような器官特異性の生体分子またはバックボー
ンポリマーであっていくつかのキーラント基を有する高
分子または重合体に１つのｙまたはR1またはR2基に代え
て結合または連結基を置き換えることにより２官能性キ
ーラントまたはいくつかの独立したキーラント基を含有
する化合物の基礎として使用しうるものでありそしてそ
れ自身で高分子に結合して二官能性のポリキーラントを
生成しうる。このような式Ｉの化合物の高分子誘導体お
よびその金属キレートおよび塩も、更に本発明の態様を
形成するものである。
式Ｉ化合物の高分子またはバックボーンポリマーへの
連結は、任意の慣用的方法、例えばKrejcarekらの混合
酸無水物法（Biochmical and Biophysical Research Co
mmunications 77:581（1977）参照）、Hnatowichらの環
状酸無水物法（Science 220:613（1983）およびその他
参照）、Mearesらの骨格変化法（Anal.Biochem.142:68
（1984）およびその他参照）によるかおよびSchering
（EP−Ａ−331616参照）およびNycomedによるWO−Ａ−8
9/06979において例えば記載したような連結分子の使用
によって実施することができる。
塩とキレートの生成反応は、慣用的な方法で行うこと
ができる。
本発明のキレート剤は、解毒作用または金属キレート
生成における用途に対して特に好適であり、このキレー
トは、例えば生体内または生体外の磁気共鳴（MR）、Ｘ
−線または超音波診断（例えば、MR画像形成およびMR分
光学）、またはシンチグラム（放射能分布図）撮影のた
めのコントラスト剤中にまたはコントラスト剤としてあ
るいは放射線療法のための治療剤として使用できるので
あり、このような金属キレート類は本発明のさらに別の
態様を形成するものである。
重金属原子またはイオンを含有する本発明の化合物の
塩またはキレート錯体類は、特に診断用画像形成もしく
は治療に有用である。特に原子番号20〜32、42〜44、49
および57〜83の金属との塩または錯体が好ましい。
MR−診断用のコントラスト剤としての用途に対して
は、キレート化された金属種は特に常磁性種、その金属
は便宜的には遷移金属またはランタニド、好ましくは原
子番号、21〜29、42、44または57〜41を有することが好
適である。金属種がユーロピウム、ガドリニウム、ジス
プロシウム、ホルミウム、クロム、マンガンまたは鉄で
ある金属キレート類が特に好ましく、Gd3+、Mn2+および
Dy3+がとりわけ好ましい。このような用途に対して、便
宜的には放射能活性に関しては非放射性である常磁性金
属種であることが特徴的であるが、MR−診断用コントラ
スト剤として必要とされることもまた望まれることでも
ないのである。Ｘ線用または超音波用コントラスト剤と
しての用途のために、キレート化金属種は重金属種、例
えば非放射性金属で原子番号が37より大きく、50よりさ
らに大きい、例えばDy3+が好ましい。
シンチグラフィー（放射能分布図撮影）および放射線
療法における用途のためには、キレート化金属種は勿論
放射性であるべきであり、任意の従来の錯体化しうる放
射性金属同位元素、例えば、99mTC（テクネチウム）ま
たは111In（インジウム）を使用することができる。放
射線療法のためには、キレート剤は、例えば67Cu（銅）
を有する金属キレートの形態であってもよい。
重金属類の解毒化における用途のためには、キレート
剤は生理的に許容しうる対イオンを有する塩の形で、例
えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛また
はメグルミンの塩の形で、例えば亜鉛またはカルシウム
を有する式Ｉの化合物のキレートのナトリウム塩として
使用されなければならない。
金属キレートを通しての電荷を有している場合、例え
ば従来技術のGd DTPAの場合には、便宜的には生理学的
に許容しうる対イオンとの塩の形態、例えば無機酸また
は有機酸から誘導されるアンモニウム、置換アンモニウ
ム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオンま
たはアニオンの塩の形で使用されるであろう。
この発明の更に別の態様から見て、本発明は金属キレ
ートからなる診断剤または治療剤を提供するものであ
り、そのキレート化する本体は少なくとも１個の製薬用
のまたは動物（薬）用の担体または賦形剤と共に、また
はそれによる調剤への適用に、またはヒトか動物への用
途に対する製薬的調剤中に包含される本発明による化合
物の残基である。
もう１つの別の態様から見ると、本発明は生理学的に
許容しうる対イオンとの塩または弱い錯体の形の本発明
によるキレート剤からなる解毒剤を提供するものであ
り、少なくとも１個の製薬用のまたは動物用の担体また
は賦形剤と共に、またはそれによる調剤への適応に、ま
たはヒトか動物への用途のための製薬的調剤中に包含さ
れるものから構成されている。
本発明の診断剤および治療剤は、慣用の製薬または動
物用の調剤用助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、滲透圧調
節剤、緩衝剤、pH調節剤と共に調剤してもよく、非経口
または経腸投与、例えば外部排出管を有する体腔、例え
ば胃腸管、膀胱または子宮中への注射または注入もしく
は直接投与に適した形態にするのがよい。従って本発明
の薬剤は、従来の製剤用投与形態、例えば錠剤、カプセ
ル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、座薬等で
あってよい。然しながら、生理学的に許容しうる分散
媒、例えば注射用水での溶液、懸濁液および分散液が一
般に好ましい。
薬剤が非経口的投与のために調剤される場合、キレー
ト塩またはキレート剤塩をとり入れる分散媒は等張性か
またはいくらか高張性であるのが好ましい。
診断剤または治療剤が毒性の金属種、例えば重金属イ
オンのキレートまたは塩からなる場合、僅かなキレート
剤の過剰、例えばScheringによりDE−Ａ−3640708に論
ぜられているように、よりさらに好ましくはこのような
キレート剤のカルシウム剤の僅かな過剰を調剤内に包含
することは望ましい。
MR−診断のための検査で、本発明の診断剤がもしも溶
液、懸濁液または分散液の形態をとるならば、一般的に
金属キレートを当たり１マイクロモル〜1.5モルの範
囲の濃度で、好ましくは0.1〜700ミリモルの範囲の濃度
で含有される。然しながら、この診断剤は投与する前に
希釈するべく、より濃縮した形で供給することもでき
る。本発明の診断剤は便宜的には体重のkg当たり金属種
の10-3〜３ミリモルの用量、例えば体重のkg当たり約１
ミリモルジスプロシウムの量で投与するのがよい。
Ｘ−線検査のためには、コントラスト剤の用量は一般
により高くあるべきであり、シンチグラフィーによる検
査のためのその用量はMR診断に対するものよりは一般に
より低くあるべきである。放射線療法および解毒化のた
めには、慣用的な用量を使用するのがよい。
更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外
の動物のからだの増強された画像を形成させる方法を提
供するものであり、この方法は本発明による診断剤を前
記からだに投与することおよび少なくともその一部にお
いてＸ−線、MR−診断、超音波またはシンチグラフィー
の画像を形成させることよりなっている。
更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外
の動物のからだに熟練した放射線療法の方法を提供する
ものであり、この方法は本発明によるキレート剤を有す
る放射性金属種のキレートを前記からだに投与すること
よりなっている。
更に別の態様から見て、本発明はヒトまたはヒト以外
の動物のからだに行われる重金属の解毒化の方法を提供
するものであり、この方法は本発明によるキレート剤を
前記からだに生理学的に許容しうる対イオンを有する弱
い錯体または塩の形で投与することよりなっている。
なお更に別の態様から見て、また本発明はヒトまたは
ヒト以外の動物のからだに行われる画像形成、解毒化ま
たは放射線療法の方法において、用いる診断剤または治
療剤の製造において本発明による化合物の使用、特に金
属キレートの使用を提供するものである。
なお更に別の態様から見て、本発明は本発明の金属キ
レート類の調製方法を提供するものであり、そしてこの
方法は式Ｉの化合物またはその塩（例えば、ナトリウム
塩）またはそのキレートと、少なくとも僅かに溶ける該
金属の化合物、例えば塩化物、酸化物または炭酸塩とを
溶媒中で混合することよりなっている。
更になお別の態様から見て、本発明は本発明の診断剤
または治療剤の製造方法を提供するものであり、この方
法は本発明による金属キレートまたは生理学的に許容し
うるその塩を、少なくとも１個の製薬用のまたは動物用
の担体または賦形剤と共に混合することよりなってい
る。
なおその上の別の態様から見て、本発明は本発明の解
毒剤の調製方法を提供するものであり、この方法は本発
明によるキレート剤を、少なくとも１個の製薬用または
動物用の担体または賦形剤と共に生理学的に許容しうる
対イオンを有する塩の形で混合させることよりなってい
る。
上に述べた全ての資料の開示は、参考文献としてここ
組み入れられる。
本発明は更に次の非限定実施例によって説明される。
他に指示がない限り、ここに与えられた全ての比率およ
びパーセンテージは重量によるものであり、全ての度数
は摂氏で示される。
実施例 １ ４−ヒドロキシ−2,6−ピペリジンメタンアミンペンタ
酢酸 ａ） ケリダミック酸−ジエチルエステルの合成 エリダミック酸（chelidamic acid）25g（0.136モ
ル）とエタノール500mlとをこの懸濁液中に乾燥塩化水
素をバブルさせながら還流させた。得られた透明な溶液
を真空で濃縮し、水から結晶させ、白色結晶25.0g（77
％）を得た。融点、123〜124℃。13C−NMR（CDCl3）デ
ルタ＝14.01（CH3）;63.0（CH2）;118.31（CH）;162.95
（Ｃ＝０）。
ｂ） ケリダミック酸−ジアミド ケリダミック酸−ジエチルエステル3g（0.013モル）
を等部のメタノールと濃アンモニア水溶液の45ml中に溶
解し、圧力瓶中で100℃で72時間加熱した。得られた溶
液を濃縮し、釈アンモニア水溶液／メタノールから再結
晶させた。収量:1.3g（58％）、融点、330〜335℃。FAB
−MS:182（ｍ＋１）。
ｃ） ４−ヒドロキシピペリジンジカルボキサミド 無水エタノール（100ml）中のケリダミック酸ジアミ
ド（0.38g/2.1ミリモル）の溶液を65℃で３気圧の水素
圧力で５％ロジウム−カーボン（0.22g）の存在下に水
素化させた。17時間後、触媒を濾過して除去し、溶媒を
蒸発させた。残留物を水（50ml）に溶解した。懸濁液を
濾過し、濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を得た。収
量:0.21g（53.4％）。構造は13C−NMR（300MHz,DMSO−d
6）により確認された:35.33,55.58,65.31,166.57ppm。
ｄ） ４−ヒドロキシ−2,6−ピペリジンジメタンアミ
ン ４−ヒドロキシ−2,6−ピペリジンジカルボキサミド
（0.21g/0.11ミリモル）をテトラヒドロフラン（THF）
に溶解し、THF中のボラン溶液（20ml/1M/20ミリモル）
を加えた。混合物を一夜還流し、ついでメタノール（5m
l）を０℃で加えた。溶媒を除去した。再びメタノール
（5ml）を加え、溶液を乾固近くまで蒸発させた。残留
物を塩化水素ガスで飽和した乾燥エタノール（20ml）で
処理し、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、０
℃まで冷却した。結晶性生成物を集め、真空下に乾燥し
た。収量:0.21g（71％）。MS（IP 70 eV,CI−NH3）：
〔Ｍ＋１〕＝160。
ｅ） ４−ヒドロキシ−2,6−ピペリジンジメタンアミ
ンペンタ酢酸 ４−ヒドロキシ−2,6−ピペリジンジメタンアミン（1
0ミリモル）を水（10ml）に溶解した。pHを4M水酸化リ
チウムを用い、10に調整し、水（10ml）中のブロム酢酸
（55ミリモル）と水酸化リチウム（55ミリモル）との溶
液をその撹拌した混合物に周囲温度で徐々に添加した。
pHを水酸化リチウム水溶液でアルカリ側（８〜10）に保
ちながら、温度を漸次４時間かけて85℃まで昇温させ
た。溶液を周囲温度に冷却するにまかせ、濃臭化水素酸
で中和し、強カチオン交換体（AG 5W×４）に負荷し、6
Mアンモニア水溶液で溶出させた。溶出液を蒸発させた
後、粗製生成物を水に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合
物を得た。
実施例 ２ 3,5−チオモルホリノジメタンアミンペンタ酢酸 3,5−チオモルホリノジメタンアミン（10ミリモル）
（A.V.EremevによりZh.Org.Khim.21（1985）2239に記載
してあるように）水（10ml）に溶解させた。pHを4Mの水
酸化リチウムで10に調整し、ブロモ酢酸（55ミリモル）
と水酸化リチウム（55ミリモル）を水（10ml）に溶解し
た溶液を徐々にその撹拌した混合物に周囲温度で添加し
た。pHを水酸化リチウム水溶液でアルカリ側（８〜10）
に保ちながら、温度を４時間かけて85℃まで昇温させ
た。溶液を周囲温度に冷却し、濃臭化水素酸で中和し、
強カチオン交換体（AG 5W×４）に負荷させ、6Mアンモ
ニア水溶液で溶出させた。溶出液を蒸発させた後、粗製
生成物を水に溶解し、凍結乾燥させ、表題化合物を得
た。
実施例 ３ 2,6−ビス−アミノメチル−４−ヒドロキシ−N,N′,N″
−ペンタキスカルボキシメチル−ピペリジン ａ） ケリダミック酸ジエチルエステル ケリダミック酸（25g,0.136モル）の乾燥エタノール5
00ml中の懸濁液に乾燥塩化水素を懸濁液が透明になる迄
バブルさせた。濃縮させ、水から再結晶させ、白色結晶
25.0g（77％）を得た。融点、123〜124℃。NMRでその構
造を確認した。
ｂ） 2,6−ビスエチロキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−ピペリジン ａ）（20.0g,83.6ミリモル）からのジエステルを乾燥
エタノール（200ml）に溶解させた。溶液を10バールの
圧力でロジウム−アルミナ触媒（4.0g）存在下、67℃で
20時間水素化させた。冷却後、溶液を濾過し、蒸発さ
せ、黄色油を得る。その粗製油を逆相クロマログラフィ
ーで精製し、黄色油の10.8g（53％）を得た。FAB/MS:24
6（Ｍ＋１）。NMRでその構造を確認した。
ｃ） 2,6−ビス−アミノカルボニル−４−ヒドロキシ
−ピペリジン ｂ）（9.9g,40.5ミリモル）からのジエステルを乾燥
エタノール中の140mlの4Mアンモニア水溶液に溶解し、
オートクレーブ中に入れた。100℃で２時間撹拌した
後、溶液を冷却させ、白色沈殿を濾過し、乾燥エタノー
ルで洗浄した。真空下乾燥させ、白色固体5.6g（74％）
を得た。融点252〜256℃,FAB/MS:188（Ｍ＋１）。NMRで
その構造を確認した。
ｄ） 2,6−ビス−アミノメチル−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−トリ塩酸塩 ｃ）からのジアミド（5.5g,29.4ミリモル）を窒素
下、０℃でTHF中（590ml）の1Mボラン中に懸濁させた。
撹拌しながら１時間たった後、無色の溶液を一夜還流さ
せ、周囲温度に冷却した。メタノール（590ml）を注意
深く添加した。溶液を蒸発させ、透明な油分とし、メタ
ノール（257ml）と濃塩酸（11ml）を加えた。２時間還
流させた後、溶液を蒸発させ、残留物を200mlの蒸留水
に溶解した。水層を100mlのクロロホルムで２回洗浄
し、蒸発させ、白色結晶の表題化合物の6.8g（86％）を
得た。FAB/MS:160（Ｍ＋１）、268（M 3HCl）。NMRでそ
の構造を確認した。
ｅ） 2,6−ビス−アミノメチル−４−ヒドロキシ−N,
N′,N″−ペンタキス−カルボキシルメチル−ピペリジ
ン 別法A: ｄ）からのアミン塩酸塩（5.0g,18.6ミリモル）を窒
素下、乾燥アセトン中で乾燥炭酸カリウム（30.9g,223
ミリモル）と共に懸濁させ、30分間激しく撹拌した。ア
セトン20ml中のブロモ酢酸第３ブチルエステル（21.8g,
111.7ミリモル）の溶液を徐々に添加し、反応物を一夜
撹拌した。さらに炭酸カリウムの15gを加え、反応物を
３時間還流させた。冷却後、反応物を濾過し、濾液を蒸
発させ、褐色油とし、これをシリカゲルでのクロマトグ
ラフにかけて黄色油の8.5gを得た。FAB/MS:730（Ｍ＋
１）。
これをメチレンクロリド100mlに溶解させ、トリフル
オロ酢酸100mlをゆっくりと添加した。３時間撹拌した
後、溶液を蒸発させ、油状とした。これをエーテル中で
周囲になじむまでの時間撹拌し、固体を濾過し、乾燥さ
せ、黄色の固体の5.3g（63％）を得た。FAB/MS:427（Ｍ
−Na）。
別法B: ｄ）からアミン塩酸塩（5.0g,18.6ミリモル）を水に
溶解させ、4M水酸化リチウム水溶液でpHを９に調整し
た。ブロモ酢酸（16.5g,118.7ミリモル）を水酸化リチ
ウムで注意深くリチウム塩に変換させ、撹拌しながら前
記アミンに加えた。pHは９〜10の間に保った。３時間
後、反応（物）を５時間で80℃まで加熱し、ついで室
温、pH9.5で一夜撹拌した。反応混合物を水中のDowex 5
0W×４イオン交換体を用い２時間処理した。その樹脂
（イオン交換体）を溶媒から分離し、水で洗浄し、１時
間25％アンモニア水溶液で処理した。樹脂を分離し、溶
液の方を濃縮させ、黄色の固体の4.6g（55％）を得た。
FAB/MS:450（Ｍ＋１）。
実施例 ４ 2,6−ビス−アミノメチル−４−ヒドロキシ−N,N′,N″
−トリス−カルボキシ−メチル−N,N″−ビス−メチル
−アミノカルボニルメチル−ピペリジン 実施例３のｅ）Ａからの固体（1.05g,2.2ミリモル）
を窒素下、乾燥ピリジン7.5mlに溶解させ、無水酢酸
（0.75ml,7.94ミリモル）を徐々に添加した。2.5時間
後、乾燥エーテル30mlを加え、沈殿を傾瀉により分離さ
せ、エーテルで洗浄した。固体をメチルアミン（水中40
％）30mlに加え、反応物を一夜撹拌した。蒸発させた
後、粗製生成物を蒸留水25mlに溶解し、pHを1M塩酸を用
いて3.0に調整した。エタノールとイソプロパノールの
1:1の混合物を沈殿が完全に出なくなるまで加えた。固
体を濾過し、乾燥させ、黄色の固体0.58g（56％）を得
た。FAB/MS:475（Ｍ）。
実施例 4.1 2,6−ビス−アミノメチル−４−ヒドロキシ−N,N′,N″
−トリス−カルボキシメチル−N,N″−ビス−ジメチル
アミノカルボニルメチル−ピペリジン ビス−ジメチルアミドは、実施例３のｆ）の記載と類
似した方法で同一量反応させることにより調製され0.62
g（56％）が得られた。FAB/MS:503（Ｍ）。
実施例 4.2 2,6−ビス−アミノエチル−４−ヒドロキシ−N,N′,N″
−トリス−カルボキシメチル−N,N″−ビス−（メチル
−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−アミノカルボニル
メチル−ピペリジン ビス−メチルアミノプロパンジオールアミドは実施例
３のｆ）の記載と類似した方法で、同一量反応させるこ
とにより水中の40％メチルアミンが加えられる点まで行
なって調製された。窒素下、乾燥ジメチルアセトアミド
中でアミンの20倍重量のメチルアミノプロパンジオール
（２当量）が添加され、反応は周囲温度で一夜撹拌して
行なった。溶媒を蒸発させ、黄色油を得た。これを実施
例４と類似した方法で処理した。FAB/MS:623（Ｍ＋
１）。
実施例 ５ 3,5−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,N″−ペンタキ
ス−カルボキシメチル−モルホリン ａ） ３−カルボキサミド−５−シアノ−４−ベンジル
モルホリン ベンジルアミン（19.3g,180ミリモル）を水（250ml）
に溶解した。6M塩酸を加えてpHを中性に調整した。水
（1500ml）を加え、溶液を氷／水混合物上で冷却した。
シアン化ナトリウム（17.6g,360ミリモル）を水（50m
l）に溶解させ、その溶液に加えた。2,2′−オキシビス
アセトアルデヒド（18.4g,180ミリモル）（J.Med.Chem.
17 638（1984）に従って調製）を水（200ml）に溶解さ
せ、ついで滴下して加えた。混合物を周囲温度で１時間
撹拌し、０℃で一夜静置した。白色沈殿が生じ、この沈
殿を濾過し、THF（50ml）で処理した。THF層を冷却し、
表題化合物が沈殿した。収量:10.4g（24％）。FAB/MS:2
46（Ｍ＋１）。
ｂ） 3,5−ビス−アミノメチル−４−ベンジルモルホ
リン リチウムアルミニウムヒドリド（10g,264ミリモル）
を200mlの乾燥THFに懸濁させ、窒素下、０℃に冷却し
た。乾燥THF（200ml）に溶解した３−カルボキサミド−
５−シアノ−４−ベンジルモルホリン（4.3g,17.6ミリ
モル）を滴下して加えた。混合物を48時間還流させ、つ
いで０℃に冷却し、水（10g）、15％水酸化ナトリウム
溶液（10g）および水（10g）を滴下して加えた。混合物
を周囲温度で30分間撹拌し、冷却し、蒸発乾固させた。
ついで6M塩酸を加え、混合物を蒸発乾固させた。粗製生
成物を無水エタノールから再結晶させ、塩酸塩として単
離した。収量:3.6g（59％）。FAB/MS:236（Ｍ＋１）。
ｃ ）3,5−ビス−アミノメチル−モルホリン 3,5−ビス−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン
（1.3g,5.5ミリモル）をメタノール（50ml）に溶解し
た。ギ酸アンモニウム（1.4g,22ミリモル）とパラジウ
ム−活性炭（10％,5g）を加えた。反応混合物を窒素
下、50℃で３時間撹拌した。ついで触媒を濾過し、数度
メタノールの小部分で洗浄し、溶液を蒸発乾固させた。
そのトリ−アミンをそのまま次の反応工程に使用した。
FAB/MS:146（Ｍ＋１）。
ｄ） 3,5−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,N″−第
３−ブチルペンタキス−カルボキシメチル−モルホリン 3,5−ビス−アミノメチル−モルホリン（0.36g,2.5ミ
リモル）、トリエチルアミン（TEA）（2.53g,25ミリモ
ル）およびブロモ酢酸第３ブチル（4.88g,25ミリモル）
をジクロロメタン中で一夜周囲温度で撹拌した。反応混
合物をクロロホロムで希釈し、水で３回洗浄した。有機
層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、表題化合物をシリカ
カラムで精製後単離した。溶媒、酢酸エチル。収量:0.9
0g（50％）。FAB/MS:717（Ｍ＋１）。
ｅ） 3,5−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,N″−ペ
ンタキス−カルボキシメチル−モルホリン ｄ）からの第３ブチルで保護されたペンタ酸（1.0g,
1.4ミリモル）をTFA（10ml）とジクロロメタン（10ml）
の混合物中に溶解し、周囲温度で一夜撹拌した。溶液を
濃縮し、ジエチルエーテルで処理した。表題化合物は白
色生成物として単離した。収量:0.87g（80％）、FAB−M
S:436（Ｍ＋１）。
実施例 ６ 3,5−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−カルボ
キシメチル−N,N″−ビス−メチル−カルバモイルメチ
ル−モルホリン ａ） 3,5−ビス〔１′−（Ｎ−メチル−2,6−ジオキソ
モルホリン）〕−モルホリン−４−酢酸 上述の実施例からのペンタ酸（0.16g,0.36ミリモル）
をピリジン（1.5ml）に溶解し、無水酢酸（0.14g,1.39
ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌
し、ジエチルエーテルに加えた。表題化合物を単離し
た。収量:0.10g（70％）。
ｂ） 3,5−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−
カルボキシメチル−N,N″−ビス（メチル−カルバモイ
ルメチル）−モルホリン 3,5−ビス−〔１′−（Ｎ−メチル−2,6−ジオキソモ
ルホリン）〕−モルホリン−４−酢酸（0.10g,0.25ミリ
モル）を０℃で少量ずつ水（10ml）中のメチルアミン
（40％）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で一夜撹拌
し、溶媒を蒸発させた。収量:0.112g（97％）。FAB/MS:
462（Ｍ＋１）。
実施例 6.1 2,6−ビス−アミノエチル−N,N′,N″−トリス−カルボ
キシメチル−N,N″−ビス（Ｎ−メチル−２′,3′−
ジヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル−モルホリ
ン DMA（2ml）に溶解した3,5−ビス−〔１′−（Ｎ−メ
チル−2,6−ジオキソモルホリン）〕−モルホリン−４
−酢酸（028g,0.64ミリモル）を窒素下、０℃でDMA（1.
5ml）中のＮ−メチル−アミノプロパン−2,3−ジオール
（0.14g,1.3ミリモル）の溶液に加えた。溶液を周囲温
度で一夜撹拌し、ジエチルエーテルとクロロホルムの混
合物に加えた。表題化合物を白色固体として単離した。
収量0.37g（95％）、FAB/MS:611（Ｍ＋１）。
実施例 6.2 2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−カルボ
キシメチル−N,N″−ビス−Ｎ′−メチル−（２′,
3′−ジヒドロキシプロピル）−カルバモイルメチル−
モルホリン DMA（1.5ml）に溶解した3,5−ビス−〔１′−（Ｎ−
メチル−2,6−ジオキソモルホリン）〕−モルホリン−
４−酢酸（0.30g,0.64ミリモル）をDMA（0.5ml）中の
２′−メチルアミノ−２−ヒドロキシ−ジエチルエーテ
ル（J.Chem.Soc.London 532（1947）に従って調製し
た）（0.038g,1.29ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下、
０℃で加えた。溶液を周囲温度で一夜撹拌し、ジエチル
エーテルとクロロホルムの混合物に加えた。表題化合物
を白色固体として単離した。収量:0.38（93％）。FAB−
MS:639（Ｍ＋１）。
実施例 ７ 2,5−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメ
チル−3,4−ジヒドロキシピロリジン ａ） 2,5−ビス−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ
キシピロリジン 2,5−ビス−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロキシ
ピロール（1.0g,4.1ミリモル）（Tetrahedron Letters
26 1839（1985）に従って調製した）を３％エタノール
性硫酸（50ml）に溶解させた。ロジウム−カーボン（５
％）（1.0g）を加え、還元反応を水素（9.4バール）
下、80℃で一夜行なった。触媒を濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。反応混合物を水中に溶解し、pHを炭酸ナトリウム
で調整し、ジクロロメタンで抽出した。粗製の混合物を
シリカによるクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を
単離した。収量:0.1g（10％）。FAB−MS:248（Ｍ＋
１）。
ｂ） 2,5−ビス−カルボキサミド−3,4−ジヒドロキシ
ピロリジン 2,5−ビス−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロキシ
ピロリジン（0.19g,0.78ミリモル）をアンモニア（60m
l）で飽和させたエタノール中に溶解し、オートクレー
ブ中、80℃で24時間加熱した。懸濁液を周囲温度まで冷
却した後、白色結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、真
空下乾燥させた。収量:0.07g（50％）。融点、220〜225
℃。FAB/MS:190（Ｍ＋１）。
ｃ） 2,5−ビス−メタンアミン−3,4−ジヒドロキシピ
ロリジントリ塩酸塩 2,5−ビス−カルボキサミド−3,4−ジヒドロキシピロ
リジン（0.07g,0.37ミリモル）をTHF（40ml,1M）中のボ
ランの溶液に溶解させた。混合物を一夜還流させ、つい
で０℃でメタノール（45ml）を加えた。溶媒を除去し
た。再び、メタノール（15ml）を加え、溶液を蒸発させ
た。残留物を乾燥エタノール（50ml）に溶解し、塩化水
素（ガス）で飽和し、１時間還流下加熱させた。懸濁液
を周囲温度に冷却した後、白色沈殿を濾過し、エタノー
ルで洗浄し、真空下乾燥させた。収量:0.07g（70％）。
融点、230〜240℃。FAB−MS:162（Ｍ＋１−3HCl）。
ｄ） 2,5−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボ
キシメチル−3,4−ジヒドロキシピロリジン ｃ）からのアミン塩酸塩（0.70g,0.26ミリモル）を窒
素下、乾燥炭酸カリウム（0.65g,4.68ミリモル）と共に
乾燥アセトン中で懸濁させ、30分間激しく撹拌した。ア
セトン1.5ml中のブロモ酢酸第３ブチル（0.61g,3.12ミ
リモル）の溶液を徐々に加え、反応物を50℃で一夜撹拌
した。冷却後、反応物を濾過し、濾液を蒸発させて油分
を得た。収量:0.02g。FAB/MS:733（Ｍ＋１）。油分を0.
5mlのメチレンクロリドに溶解し、0.5mlトリフルオロ酢
酸を徐々に加えた。２時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固
させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁させた。白色結
晶性生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空
下乾燥させた。収量:0.01g。FAB/MS:452（Ｍ＋１）。
実施例 ８ 2,3,5,6−テトラキス−アミノメチル−デカ−カルボキ
シメチルピラジン ａ） 2,3,5,6−テトラメトキシカルボニルピペラジン 乾燥エタノールの800ml中のテトラキス−メトキシカ
ルボニルピラジン（5.3g,16.9ミリモル）（J.Org.Chem.
37（19）,2963（1972）に従って調製した）の溶液を５
％パラジウム−チャーコールの10g存在下50バール、80
℃で16時間水素化した。冷却後、溶液を濾過し、蒸発さ
せ、かすかに黄色の結晶を得た。収量:4.8g（90％）、
融点、162〜163℃（文献値162〜163℃）。NMRによりそ
の構造を確認した。
ｂ） 2,3,5,6−テトラキス−アミノカルボニル−ピペ
ラジン ａ）からのテトラエステル（0.4g,1.3ミリモル）を乾
燥メタノール（50ml）に溶解し、液体窒素で冷却し、液
体アンモニア（10g,590ミリモル）を加えた。混合物を
閉じた反応器中で50℃において２日間乾燥した。溶媒を
蒸発させると白色粉末が残った。収量:0.308g（95
％）、融点、215〜220℃（分解）。NMRとIRによりその
構造を確認した。
ｃ） 2,3,5,6−テトラキス−アミノメチル−ピペラジ
ン 別法A: ｂ）からのテトラアミド（0.258g,1ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン150ml中に懸濁させた。新たに発生
させたボラン（三弗化硼素エーテラートと硼水素化ナト
リウムからの）を窒素下還流させながら徐々にその懸濁
液にバブルさせた。溶液が透明になった後（ほぼ２
日）、それを真空下濃縮し、残留物を注意深く加水分解
した。水分を真空下蒸留し去り、残留物を濃塩酸（20m
l）と共に100℃で30分間撹拌した。溶液を濃縮し乾固さ
せ、濃水酸化ナトリウム溶液（9ml）で処理し、再び乾
固するまで濃縮させた。残留物をクロロホルムで抽出
（30mlで６回）し、抽出液を乾燥させ、濾過し、濃縮さ
せて黄色油の69mg（34％）を得た。FAB/MS:203（Ｍ＋
１）。
別法B: ピラジンテトラカルボキサミド（2.58g,10ミリモル）
（J.Org.Chem.39（９）,1235（1974）に従って調製し
た）を乾燥テトラハイドロフランの500ml中に懸濁させ
た。新たに発生させたボロン（三弗化硼素エーテラート
と硼水素化ナトリウムからの）を窒素下還流させながら
徐々にその懸濁液にバブルさせた。溶液が透明になった
後（ほぼ、10日）それを冷却し、水を注意深く加えた。
濃塩酸を加え、混合物を真空下濃縮し、乾固させた。残
留物を200mlの水で溶解し、水酸化ナトリウムペレット
を添加してアルカリ性（pH12）とし、水溶液をクロロホ
ルムで連続的に（３日間）抽出した。クロロホルム層を
濃縮し、残留物を真空下蒸留し（Kugelrohr）、透明な
液体（沸点、60〜80℃/0.004ミリバール）の1.42g（65
％）を得た。FAB/MS:219（Ｍ＋１）。（ビス−ボロアミ
ン化合物）。NMRとIRによりその構造を確認した。この
油状物の0.3g（14ミリモル）を濃塩酸の5mlと共に100℃
で12時間撹拌し、真空下濃縮し、5mlの水に溶解し、水
酸化ナトリウムペレットでアルカリ性とし、得られたス
ラリーをクロロホルムで抽出した（10mlで６回）。乾燥
させた（硫酸ナトリウム）抽出液を濾過し、濃縮させて
黄色油の110mg（40％）を得た。
ｄ） 2,3,5,6−テトラキス−デカカルボキシメチル−
アミノメチル−ピペラジン ｃ）からのヘキサミン（0.2g,1ミリモル）を窒素下乾
燥アセトン中で乾燥炭酸カリウム（1.65g,12ミリモル）
と共に懸濁させ、30分間激しく撹拌した。アセトン1ml
中のブロモ酢酸第３ブチル（1,17g,6ミリモル）の溶液
を徐々に加え、反応物を一夜撹拌した。ほかの炭酸カリ
ウムの0.8gを加え、反応物を３時間還流させた。冷却
後、反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、褐色油を得た。
これをシリカによるクロマトグラフィーで精製した。油
分をメチレンクロリドの5mlに溶解し、トリフルオロ酢
酸5mlを徐々に加えた。２時間撹拌した後、溶液を蒸発
乾固させ、残留物を1M塩酸の5mlで処理した。水層をク
ロロホルムで洗浄し、蒸発乾固させた。
実施例 ９ 2,5−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメ
チル−３−ヒドロキシピロリジン ａ） 2,5−ビス−エトキシカルボニル−３−ヒドロキ
シピロリジン 2,5−ビス−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロキシ
ピロール（1.0g,4.1ミリモル）を３％エタノール性硫酸
（50ml）に溶解させた。ロジウム−カーボン（５％）
（1.0g）を加え、還元反応を水素圧（9.4バール）下、8
0℃で一夜行なった。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ
た。反応混合物を水に溶解し、炭酸ナトリウムでpHを調
整し、ジクロロメタンで抽出した。粗製混合物をシリカ
によるクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を単離し
た。収量:0.2g（21％）、FAB−MS:232（Ｍ＋１）。
ｂ） 2,5−ビス−カルボキサミド−３−ヒドロキシピ
ロリジン 2,5−ビス−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシピ
ロリジン（0.02g,0.08ミリモル）をアンモニア（30ml）
で飽和したエタノールに溶解させ、オートクレーブ中で
80℃において24時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。収
量:0.01g（53％）。FAB−MS 174（Ｍ＋１）。
ｃ） 2,5−ビス−メタンアミノ−３−ヒドロキシピロ
リジン−トリ塩酸塩 2,5−ビス−カルボキサミド−３−ヒドロキシピロリ
ジン（0.15g,0.37ミリモル）をTHF（40ml,1M）中のボラ
ンの溶液に溶解させた。混合物を一夜還流させ、ついで
メタノール（35ml）を０℃で加えた。溶媒を除去し、メ
タノール（15ml）を再び加え、溶液を蒸発させた。残留
物を塩化水素ガスで飽和したエタノール（50ml）に溶解
させ、２時間還流下加熱した。懸濁液を周囲温度に冷却
した後白色結晶性生成物を濾過し、エタノールで洗浄
し、真空下乾燥した。収量:0.07g（41％）。FAB−MS 14
6（Ｍ＋１−3HCl）。
ｄ） 2,5−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボ
キシメチル−３−ヒドロキシピロリジン ｃ）（0.26ミリモル）からのアミン塩酸塩を窒素下、
乾燥炭酸カリウム（4.68ミリモル）と共に乾燥アセトン
中に懸濁させ、激しく30分間撹拌した。アセトン1.5ml
中のブロモ酢酸第３ブチル（3.12ミリモル）の溶液を徐
々に加え、反応物を50℃で一夜撹拌した。冷却後、反応
物を濾過し、濾液を蒸発させ、油分とした。この油分を
メチレンクロリドの20ml中に溶解させ、トリフルオロ酢
酸の20mlを徐々に加えた。２時間撹拌した後、溶液を蒸
発乾固させ、残留物を1M塩酸の20mlに溶解させた。水層
をクロロホルムで洗浄し、蒸発乾固させ表題化合物を得
た。
実施例 10 2,6−ビス−アミノメチル−４−ヒドロキシ−N,N′,N″
−トリス−カルボキシメチル−N,N″−ビス−メチルア
ミノカルボニルメチル−ピペリジンのガドリニウム（II
I）のキレートのナトリウム塩 実施例3e）Ａからのペンタ酸（1.0g,2.12ミリモル）
を水中に溶解させ、pHを1M水酸化ナトリウムで3.5に調
整し、酸化ガドリニウム（0.67g,1.06ミリモル）を加え
た。懸濁液を還流下24時間反応させ、濾過し、濾液を蒸
発乾固させ、黄色固体の1.2g（95％）を得た。FAB/MS:6
25（Ｍ＋Na）。
実施例 11 2,6−ビス−アミノ−メチル−N,N′,N″−トリス−カル
ボキシメチル−４−ヒドロキシ−N,N″−ビス−メチル
アミノカルボニルメチル−ピペリジンのジスプロシウム
（III）キレートのジナトリウム塩 出発物質の同量を実施例10に記載したように酸化ジス
プロシウムと反応させた。収量：黄色固体の1.3g（96
％）。FAB/MS:653（Ｍ＋2Na）。
実施例 12 3,5−ビス−アミノメチル−ペンタキス−カルボキシメ
チル−モルホリンのガドリニウム（III）キレートのジ
ナトリウム塩 3,5−ビス−アミノメチル−モルホリン−ペンタ酢酸
（0.20g,0.23ミリモル）を水（5ml）に溶解させ、pHを1
M水酸化ナトリウムで５に調整し、酸化ガドリニウム（I
I）（0.086g,0.23ミリモル）を加えた。懸濁液を90℃で
一夜撹拌し、濾過し、アセトンで沈殿させ表題化合物を
得た。収量:0.255g（94％）。FAB−MS:635（Ｍ＋１）。
実施例 13 2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−カルボ
キシメチル−N,N″−ビス−（メチル−カルバモイルメ
チル−モルホリンのガドリニウム（III）キレート ビスアミド6b）（0.16g,0.20ミリモル）を水（10ml）
に溶解させ、pHを1M水酸化ナトリウムで５に調整し、酸
化ガドリニウム（III）（0.036g,0.10ミリモル）を加え
た。懸濁液を90℃で一夜撹拌し、濾過し、アセトンで沈
殿させ、表題化合物を得た。収量:0.10g（80％）。FAB
−MS:617（Ｍ＋１）。
実施例 14 3,5−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,N″−ペンタキ
ス−カルボキシメチルモルホリンのジスプロシウム（II
I）キレートのジナトリウム塩 5e）のペンタ酸（0.20g,0.23ミリモル）を水（5ml）
に溶解させ、pHを1M水酸化ナトリウムで５に調整し、酸
化ジスプロシウム（III）（0.086g,0.23ミリモル）を加
えた。懸濁液を90℃で一夜撹拌し、濾過し、アセトンで
沈殿させ、表題化合物を得た。収量:0.246g（94％）。F
AB−MS:641（Ｍ＋１）。
実施例 15 2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−カルボ
キシメチル−４−ヒドロキシ−N,N″−ビス−メチルカ
ルバモイルメチル−ピペリジンのビスマス（III）キレ
ート 塩化ビスマスの溶液（0.12g,0.38ミリモル,4ml）を水
酸化ナトリウムで中和し、続いて沈殿を遠心分離し、沈
殿を水（4ml）中に再び懸濁させて水酸化ビスマスの中
性懸濁液を調製した。この懸濁液をビスアミド（0.176
g,0.37ミリモル）（実施例４）の水（4ml）中の中性溶
液に加え、混合物を４時間還流した。透明溶液を蒸発さ
せ、表題化合物を白色固体として単離した。
実施例 16 3,5−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,N″−ペンタキ
ス−カルボキシメチル−モルホリンのペンタナトリウム
塩を含有する溶液の調製 ペンタ酸（1.30g,3ミリモル）（実施例5eから）を水
（15ml）に溶解させ、pHを1M水酸化ナトリウムを注意深
く加えて７に調整した。水を20ml加え、溶液を濾過し、
ついで20mlのバイアルに入れた。バイアルをオートクレ
ーブで処理した。溶液は3,5−ビス−アミノメチル−N,
N,N′,N″,N″−ペンタキス−カルボキシメチル−モル
ホリンのペンタナトリウム塩の0.15ミリモルをml当り含
有していた。溶液は、重金属、例えば鉛の急性または慢
性中毒の治療のために使用される。
実施例 17 3,5−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,N″−ペンタキ
ス−カルボキシメチル−モルホリンのテクネチウムキレ
ートを含有するバイアル バイアルに3,5−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,
N″−ペンタキス−カルボキシメチル−モルホリン（4m
g）（実施例５）と塩化錫（II）（0.22mg）を乾燥粉末
として充填した。
0.9％の滅菌塩化ナトリウム中のパーテクネテートと
しての99mTcの溶液を使用の前に加えるべきである。3,5
−ビス−アミノメチル−N,N,N′,N″,N″−ペンタキス
−カルボキシメチル−モルホリンのテクネチウムキレー
トは、例えば脳および腎臓のような器官のシンチグラフ
ィー検査のために使用される。また、このキレートは腎
機能の研究に対しても有用である。
実施例 18 2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−ペンタキス−カ
ルボキシメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジンの亜鉛キ
レートのトリナトリウム塩を含有する溶液の調製 ペンタ酸（0.90g,2ミリモル）（実施例３）と炭酸亜
鉛（II）（0.25g,2ミリモル）を水（15ml）中で12時間
還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、pHを1M水酸化
ナトリウムを注意深く加えて６に調整した。水を加え、
容積を20mlとなるようにし、溶液を濾過し、ついで20ml
のバイアルに入れた。バイアルをオートクレーブ処理し
た。溶液はml当りトリナトリウム塩としての亜鉛キレー
トの0.1ミリモルを含有していた。
溶液は重金属による急性または慢性中毒、特にプルト
ニウムのような放射性金属の治療のために使用すること
ができる。
実施例 19 2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−カルボ
キシメチル−N,N″−４−ヒドロキシ−ビス−メチルア
ミノ−カルボニルメチル−ピペリジンのガドリニウム
（III）キレートを含有する溶液の調製 2,6−ビス−アミノメチル−４−ヒドロキシ−N,N′,
N″−トリス−カルボキシメチル−N,N″−ビス−メチル
アミノ−カルボニルメチル−ピペリジン（6.06g,10ミリ
モル）（実施例10）を蒸留水の20mlに溶解させた。溶液
を濾過し、20mlのバイアル中に入れ、オートクレーブ処
理をした。溶液はml当りガドリニウム0.5ミリモルを含
有していた。
実施例 20 2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−カルボ
キシメチル−N,N″−４−ヒドロキシ−ビス−メチル−
カルバモイル−ピペリジンのガドリニウム（III）キレ
ートと2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−
カルボキシメチル−N,N″−４−ヒドロキシ−ビス−メ
チル−カルバモイル−ピペリジンのカルシウムキレート
のナトリウム塩の５％を含有する溶液の調製 2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,N″−トリス−カル
ボキシメチル−N,N″−４−ヒドロキシ−ビス−メチル
−カルバモイルメチルピペリジン（0.22g,0.5ミリモ
ル）（実施例４）と酸化カルシウム（0.028g,0.5ミリモ
ル）を水（10ml）中で12時間還流させた。混合物を周囲
温度に冷却し、pHを1M水酸化ナトリウムで注意深く加え
て6.5に調整した。2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,
N″−トリス−カルボキシメチル−N,N″−４−ヒドロキ
シ−ビス−メチル−カルバモイルメチル−ピペリジンの
ガドリニウム（III）キレート（6.06g,10ミリモル）を
加え、水を添加して20mlの全容積とし、溶液を濾過し、
20mlのバイアルに入れた。バイアルはオートクレーブ処
理をした。溶液は、2,6−ビス−アミノメチル−N,N′,
N″−トリス−カルボキシメチル−N,N″−４−ヒドロキ
シ−ビス−メチル−カルバモイルメチル−ピペリジンの
ガドリニウム（III）キレートの0.5ミリモルをml当り含
有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 241/20 241/20 265/30 265/30 265/32 265/32 279/12 279/12 Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 Ａ (72)発明者 クラーヴエネス，ヨー ノールウエー国エン―0276 オスロ２. シヨイエンテラツセ15 (72)発明者 クラエウトヴルスト，クラエウス・デイ ーテル ノールウエー国エン―1320 スタベツ ク．トリユード ヴアングヴエアイエン 35セー (72)発明者 ロングヴエード，ポール ノールウエー国エン―1457 ヘルヴイー ク．ホーヴドンスヴエアイ11 (56)参考文献 特開 昭63−5077（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/14 C07D 211/42 - 211/46 C07D 241/20 C07D 265/30 - 265/32 C07D 279/12 A61K 43/00 A61K 49/00 - 49/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉの化合物 またはそのキレート錯体または塩。 ここでＸは、結合、酸素または硫黄原子、または式CHR1
    またはNR3の基を表し； R1の各々は同一または異なってもよく、水素原子、式OR
    3またはNR3R3の基または、場合によりヒドロキシル基に
    よりまたは式NR3R3またはCONR3R3の基により置換された
    Ｃ１〜８アルキル基または（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ
    １〜８アルキル基を表し； R2の各々は同一または異なってもよく、水素原子または
    場合によりヒドロキシル基またはＣ１〜８アルコキシ基
    でモノ−またはポリ−置換されたＣ１〜８アルキルまた
    はＣ１〜８アルコキシ基を表し； R3の各々は同一または異なってもよく、水素原子、場合
    によりモノ−、またはポリ−ヒドロキシル化されたＣ
    １〜８アルキル基または式CH2Yの基を表し； Ｙは式COZ、CON（OH）R4、POZ2またはSO2Zの基を表し； Ｚは式OR4またはNR4R4の基を表し； R4の各々は同一または異なってもよく、水素原子または
    場合によりモノ−またはポリ−ヒドロキシル化されたＣ
    １〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８ア
    ルキルまたはポリ（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８ア
    ルキル基を表す；ただし、Ｘが結合かまたはCHR1基を表
    す場合において、少なくとも１つの基R1またはR2は、水
    素原子または非置換Ｃ１〜８アルキル基以外のものを表
    すものとする。
  2. 【請求項２】Ｚが式OR4またはNR4 2を表し、R4の各々は
    同一または異なってもよく水素原子または場合によりヒ
    ドロキシル化されたアルキル基を表す請求項１記載の式
    Ｉの化合物またはそのキレートまたは塩。
  3. 【請求項３】R1が水素原子、ヒドロキシル基またはヒド
    ロキシル化されたアルキル基を表し、R2が水素原子また
    はヒドロキシル化されたアルキル基を表し、R3は水素原
    子または式CH2Yの基を表し、Ｘが結合、酸素原子、場合
    によりヒドロキシル化されたメチレン基または基NR3を
    表し、Ｙは式COZの基を表し、Ｚはヒドロキシル基また
    は基NHR4′（ここでR4′は水素原子または場合によりヒ
    ドロキシル化されたアルキル基である）を表すものであ
    る請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその金属キレー
    トまたは塩。
  4. 【請求項４】次式 （ここでR5はCH2COOHを表し、R6はCH2COOH、CH2CON（CH
    3）CH2CHOHCH2OHまたはCH2CONHR7を表し、R7はCH3、CH2
    CHOHCH2OHまたはCH（CH2OH）２を表す） を有する請求項１記載の化合物またはその金属キレート
    または塩。
  5. 【請求項５】各Ｙ基がカルボキシル基またはその塩また
    はアミドである請求項１〜４のいずれかに記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】式Ｉの化合物の金属キレートまたはその塩
    である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】イオン形成性の基Ｙの数が、キレート化さ
    れる金属種の原子価に等しくなるように選ばれるもので
    ある請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】キレート金属種が原子番号の21〜29、42、
    44または57〜71を有する常磁性金属イオンである請求項
    ６または７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】前記常磁性金属イオンがEu、Gd、Dy、Ho、
    Cr、MnおよびFeから選ばれる請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】前記常磁性金属イオンがGd3+、Mn2+およ
    びDy3+から選ばれる請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】キレート金属種が37より大きい原子番号
    を有する重金属イオンである請求項６または７に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】キレート金属種が放射性金属イオンであ
    る請求項６または７に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】次記工程： ａ） 式II （ここでＸ、R1およびR2は請求項１に定義した通りであ
    り、R10は水素原子または基CH2Yであり、ここでＹは請
    求項１に定義した通りであり、但し少なくとも１個の水
    素が窒素に結合しているものとする）の化合物を 式III Ｌ−CH2−Ｙ （III） （ここでＬは求核性離脱基である）の化合物と反応させ
    て式Ｉの化合物を得、そして ｂ） 得られた式Ｉの化合物をそのキレート錯体または
    塩に変換させる工程 の少なくとも１つからなる請求項１の化合物の製造方
    法。
  14. 【請求項１４】請求項１〜12のいずれか１項に記載の生
    理学的に許容しうる金属キレートまたはその生理学的に
    許容しうる塩と少なくとも１種の製薬用または動物薬用
    の担体または賦形剤とを含む、Ｘ線、MR、超音波または
    シンチグラフィー用画像形成剤からなる診断剤。
  15. 【請求項１５】請求項１〜５のいずれか１項に記載の生
    理学的に許容しうる対イオンを有する弱い錯体または塩
    の形態をしたキレート剤と少なくとも１種の製薬用また
    は動物薬用の担体または賦形剤とからなる重金属解毒
    剤。
  16. 【請求項１６】請求項12に記載の化合物と少なくとも１
    種の製薬用または動物薬用の担体または賦形剤とからな
    る放射線治療剤。
  17. 【請求項１７】前記式Ｉの化合物またはその塩またはキ
    レートを少なくとも僅かに溶解する前記金属の化合物と
    ともに溶媒中で混合することからなる請求項請求項１〜
    12に記載の金属キレートの製造方法。
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