JP2015534991A - グリコシダーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、グリコシダーゼを阻害する化合物およびその使用に関する。
広範囲な細胞タンパク質は、核と細胞質との両方において、O−グリコシドの結合を介して結合する単糖2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(β−N−アセチルグルコサミン)の付加により翻訳後に修飾される1。この修飾は、一般的にO結合型N−アセチルグルコサミンまたはO−GlcNAcと呼ばれる。β−N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)を、多くの核細胞質タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残基に、翻訳後に結合させることに関与している酵素は、O−GlcNAc転移酵素(OGT)である2〜5。糖タンパク質2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcアーゼ)6、7として公知の第2の酵素は、この翻訳後修飾を除去することによって、タンパク質を遊離し、これによってO−GlcNAc−修飾は、タンパク質の存続期間中に数回生じる動的サイクルとなる8。
2006年3月1日に出願され、2006年9月8日に国際公開第2006/092049号として公開された、国際特許出願番号PCT/CA2006/000300;2007年8月31日に出願され、2008年3月6日に国際公開第2008/025170号として公開されたPCT/CA2007/001554;2009年7月31日に出願され、2010年2月4日に国際公開第2010/012106号として公開されたPCT/CA2009/001087;2009年7月31日に出願され、2010年2月4日に国際公開第2010/012107号として公開されたPCT/CA2009/001088;2009年9月16日に出願され、2010年4月8日に国際公開第2010/037207号として公開されたPCT/CA2009/001302;2011年5月10日に出願され、2011年11月17日に国際公開第2011/140640号として公開されたPCT/CA2011/000548;2011年11月8日に出願され、2012年5月18日に国際公開第2012/061927号として公開されたPCT/CA/2011/001241;2011年11月8日に出願され、2012年5月18日に国際公開第2012/064680号として公開されたPCT/US2011/059668;および2011年12月21日に出願され、2012年6月28日に国際公開第2012/083435号として公開されたPCT/CA2011/001397は、O−GlcNAcアーゼの選択的阻害剤について記載している。
本発明は、部分的に、O−糖タンパク質2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcアーゼ)を阻害することが可能な新規の化合物を提供する。一部の実施形態では、O−GlcNAcアーゼは、哺乳動物のO−GlcNAcアーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトのO−GlcNAcアーゼである。
本発明は、O−GlcNAcアーゼ酵素によって、またはO−GlcNAc−修飾タンパク質レベルによって、直接的または間接的にモジュレートされる状態、例えば、O−GlcNAcアーゼ酵素の阻害により、またはO−GlcNAc−修飾タンパク質レベルの上昇により恩恵を受ける状態を処置する方法を提供する。このような状態として、限定されないが、緑内障、統合失調症、タウオパシー、例えば、アルツハイマー病、神経変性疾患、循環器疾患、炎症に関連する疾患、免疫抑制に関連する疾患およびがんを挙げることができる。1つ以上の本発明の化合物はまた、O−GlcNAcアーゼの欠損もしくは過剰発現またはO−GlcNAcの蓄積もしくは枯渇に関連する疾患もしくは障害、またはグリコシダーゼ阻害治療に応答する任意の疾患もしくは障害の処置において有用であり得る。このような疾患および障害として、限定されないが、緑内障、統合失調症、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病(AD)、またはがんを挙げることができる。このような疾患および障害はまた、酵素OGTの蓄積または欠損に関連する疾患または障害も挙げることができる。O−GlcNAc残基で修飾されているタンパク質を発現する標的細胞を保護または処置する方法もまた含まれており、このO−GlcNAc残基の修飾の異常調節は、疾患または病態を結果として生じ得る。「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、予防、および回復を含む。
本発明による化合物を含む医薬組成物、または本発明による使用のための医薬組成物は本発明の範囲内であると想定されている。一部の実施形態では、有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)、例えば、Aricept(登録商標)(Donepezil)、Exelon(登録商標)(Rivastigmine)、Razadyne(登録商標)(Razadyne ER(登録商標)、Reminyl(登録商標)、Nivalin(登録商標)、Galantamine)、Cognex(登録商標)(Tacrine)、Dimebon、Huperzine A、Phenserine、Debio−9902 SR(ZT−1 SR)、Zanapezil(TAK0147)、ガンスチグミン、NP7557など;
・NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、Namenda(登録商標)(Axura(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Ebixa(登録商標)、Memantine)、Dimebon、SGS−742、Neramexane、Debio−9902SR(ZT−1SR)など;
・ガンマ−セクレターゼ阻害剤および/またはモジュレーター、例えば、Flurizan(商標)(Tarenflurbil、MPC−7869、R−フルルビプロフェン)、LY450139、MK0752、E2101、BMS−289948、BMS−299897、BMS−433796、LY−411575、GSI−136など;
・ベータ−セクレターゼ阻害剤、例えば、ATG−Z1、CTS−21166、MK−8931など;
・アルファ−セクレターゼ活性化剤、例えば、NGX267など;
・アミロイド−β凝集および/または線維化阻害剤、例えば、Alzhemed(商標)など(3APS、Tramiprosate、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸)、AL−108、AL−208、AZD−103、PBT2、Cereact、ONO−2506PO、PPI−558など;
・タウ凝集阻害剤、例えば、メチレンブルーなど;
・微小管安定剤、例えば、AL−108、AL−208、パクリタキセルなど;
・RAGE阻害剤、例えば、TTP488など;
・5−HT1a受容体アンタゴニスト、例えば、Xaliproden、Lecozotanなど;
・5−HT4受容体アンタゴニスト、例えば、PRX−03410など;
・キナーゼ阻害剤、例えば、SRN−003−556、アムフリンダミド、LiCl、AZD1080、NP031112、SAR−502250など
・ヒト化モノクローナル抗−Aβ抗体、例えば、Bapineuzumab(AAB−001)、LY2062430、RN1219、ACU−5A5など;
・アミロイドワクチン、例えば、AN−1792、ACC−001など;
・神経保護薬、例えば、Cerebrolysin、AL−108、AL−208、HuperzineAなど;
・L−型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、MEM−1003など;
・ニコチン酸受容体アンタゴニスト、例えば、AZD3480、GTS−21など;
・ニコチン酸受容体アゴニスト、例えば、MEM3454、Nefiracetamなど;
・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマアゴニスト、例えば、Avandia(登録商標)(Rosglitazone)など;
・ホスホジエステラーゼIV(PDE4)阻害剤、例えば、MK−0952など;
・ホルモン補充療法、例えば、エストロゲン(Premarin)など;
・モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えば、NS2330、Rasagiline(Azilect(登録商標))、TVP−1012など;
・AMPA受容体モジュレーター、例えば、Ampalex(CX516)など;
・神経増殖因子またはNGF増強剤、例えば、CERE−110(AAV−NGF)、T−588、T−817MAなど;
・下垂体による黄体化ホルモン(LH)の放出を阻止する薬剤、例えば、ロイプロリド(leuoprolide)(VP−4896)など;
・GABA受容体モジュレーター、例えば、AC−3933、NGD97−1、CP−457920など;
・ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニスト、例えば、SB−737552(S−8510)、AC−3933など;
・ノルアドレナリン放出剤、例えば、T−588、T−817MAなど。
式(I)の化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはO−GlcNAcアーゼ酵素の活性をモジュレートする化合物についてのスクリーニングアッセイに使用することができる。モデル基質からのO−GlcNAcのO−GlcNAcアーゼ依存性切断を阻害する試験化合物の能力を、本明細書中に記載されているまたは当業者に公知の任意のアッセイを使用して測定することができる。例えば、当技術分野で公知の蛍光またはUVベースのアッセイを使用することができる。「試験化合物」は、任意の天然由来のまたは人工の化合物であり得る。試験化合物は、限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然有機分子、および核酸分子を含み得る。試験化合物は、例えば、O−GlcNAcのO−GlcNAcアーゼ依存性切断の阻害を妨げることにより、または式(I)の化合物で誘導された任意の生物学的応答を妨げることにより、式(I)の化合物などの公知の化合物と「競合する」ことができる。
略語
AcCl=塩化アセチル
Boc2O=ジ−tert−ブチルジカーボネート
BzCl=塩化ベンゾイル
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et3N=トリエチルアミン
Et2O=ジエチルエーテル
TFA=2,2,2−トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
実施例1
(3aS,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール
実施例2
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール
実施例3
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール
実施例4
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール
実施例5
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール
実施例40
(3aS,7aR)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−2−アミン骨格を含有する化合物の一般的な合成方法
(3aR,7aR)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−2−アミン骨格を含有する化合物の一般的な合成方法
O−GlcNAcアーゼ活性の阻害についてのKI値を決定するためのアッセイ
動力学的分析のための実験手順:ddH2O中に溶解した2mMの4−メチルウンベリフェリルN−アセチル−β−D−グルコサミニド二水和物(Sigma M2133)を基質として使用して、50mMのNaH2PO4、100mMのNaClおよび0.1%BSA(pH7.0)を含有する反応物中で酵素反応を行った。反応に使用した精製ヒトO−GlcNAcアーゼ酵素の量は0.7nMであった。様々な濃度の試験化合物を反応開始前に酵素に加えた。96ウェルプレート内で反応を室温で実施し、基質を添加することによって開始した。蛍光性生成物の生成は、検量線を作成するために使用した4−メチルウンベリフェロン(Sigma M1381)を用い、355nMで励起し発光を460nMで検出するTecan Infinite M200プレートリーダーを用いて、60秒ごとに45分間測定した。各濃度の試験化合物について、生成物の生成の勾配を求め、シグモイド用量反応曲線用の検量線フィッティングアルゴリズムを使用してプロットした。データの4パラメーターロジスティック曲線あてはめの値を決定した。
動力学的分析のための実験手順:ddH2O中に溶解した2mMの4−メチルウンベリフェリルN−アセチル−β−D−グルコサミニド二水和物(Sigma M2133)を基質として使用して、50mMのNaH2PO4、100mMのNaClおよび0.1%BSA(pH7.0)を含有する反応物中で酵素反応を行った。反応に使用した精製ヒトβ−ヘキソサミニダーゼ酵素の量は24nMであった。様々な濃度の試験化合物を反応開始前に酵素に加えた。96ウェルプレート内で反応を室温で実施し、基質を添加することによって開始した。蛍光性生成物の生成は、検量線を作成するために使用した4−メチルウンベリフェロン(Sigma M1381)を用い、355nMで励起し発光を460nMで検出するTecan Infinite M200プレートリーダーを用いて、60秒ごとに45分間測定した。各濃度の試験化合物について、生成物の生成の勾配を求め、シグモイド用量反応曲線用の検量線フィッティングアルゴリズムを使用してプロットした。データの4パラメーターロジスティック曲線あてはめの値を決定した。
KI(β−ヘキソサミニダーゼ)/KI(O−GlcNAcアーゼ)
細胞タンパク質からO−GlcNAcを除去するO−GlcNAcアーゼの阻害は、細胞におけるO−GlcNAc化タンパク質レベルの増加をもたらす。O−GlcNAc化タンパク質の増加は、RL−2などのO−GlcNAc化タンパク質に結合する抗体により測定することができる。O−GlcNAc化タンパク質:RL2抗体相互作用の量は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)手順で測定することができる。
見かけ浸透性(Papp)を決定するために、LLC−PK1細胞中の双方向輸送を評価した。LLC−PK1細胞は、強固な単層を形成することができ、したがってこれを使用することによって、基底側から先端側(B→A)および先端側から基底側(A→B)への化合物のベクトル輸送を評価することができる。
Claims (23)
- 式(I)の化合物:
XはOまたはSであり;
R1はOHであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はOHであるか、またはR1はFであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はFであるか、またはR1はHであり、R2はHであるか、またはR1はFであり、R2はFであり;
R3はHであり、R4はOHであるか、またはR3はOHであり、R4はHであり;
R5はH、FまたはOHであり;
R6は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル(水素およびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
R7は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(HおよびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
各R8は、H、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され、該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルまたはC1−6アルコキシは、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該2つのR8基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており;
R5がOHである場合、R6およびR7はF以外である)またはその薬学的に許容され得る塩。 - 表1に記載されている化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 以下の群:
(3aS,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6,7−ジオール;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)−7−フルオロ−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6−オール;
(3aS,5R,6S,7S,7aR)−7−フルオロ−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6−オール;
(3aS,5R,6S,7aR)−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6−オール;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6−オール;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6−オール;
(3aS,5S,6S,7S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6−オール;
(3aS,5S,6S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]オキサゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロピルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(メチルアミノ)−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−7−フルオロ−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7S,7aR)−7−フルオロ−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7aR)−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−7−フルオロ−5−(フルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−7−フルオロ−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7aR)−5−(ジフルオロメチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(アゼチジン−1−イル)−7−フルオロ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6−オール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(アリルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(メトキシ(メチル)アミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−((S)−ヒドロキシ(ピリジン−3−イル)メチル)−2−(メチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−チオピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール;
から選択される、請求項1に記載の化合物または先行の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩。 - プロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
- O−糖タンパク質2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcアーゼ)を選択的に阻害する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- O−GlcNAcアーゼと選択的に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(O−GlcNAc)の切断を選択的に阻害する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記O−GlcNAcアーゼが哺乳動物のO−GlcNAcアーゼである、請求項6に記載の化合物。
- 哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせて含む医薬組成物。
- O−GlcNAcアーゼを選択的に阻害することを必要とする被験体においてO−GlcNAcアーゼを選択的に阻害する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
XはOまたはSであり;
R1はOHであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はOHであるか、またはR1はFであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はFであるか、またはR1はHであり、R2はHであるか、またはR1はFであり、R2はFであり;
R3はHであり、R4はOHであるか、またはR3はOHであり、R4はHであり;
R5はH、FまたはOHであり;
R6は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル(水素およびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
R7は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(HおよびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
各R8は、H、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され、該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルまたはC1−6アルコキシは、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該2つのR8基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており;
R5がOHである場合、R6およびR7はF以外である)またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。 - O−GlcNAcのレベルを高めることを必要とする被験体においてO−GlcNAcのレベルを高める方法であって、有効量の式(I)の化合物:
XはOまたはSであり;
R1はOHであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はOHであるか、またはR1はFであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はFであるか、またはR1はHであり、R2はHであるか、またはR1はFであり、R2はFであり;
R3はHであり、R4はOHであるか、またはR3はOHであり、R4はHであり;
R5はH、FまたはOHであり;
R6は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル(水素およびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
R7は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(HおよびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
各R8は、H、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され、該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルまたはC1−6アルコキシは、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該2つのR8基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており;
R5がOHである場合、R6およびR7はF以外である)またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。 - O−GlcNAcアーゼによりモジュレートされる状態を処置することを必要とする被験体においてO−GlcNAcアーゼによりモジュレートされる状態を処置する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
XはOまたはSであり;
R1はOHであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はOHであるか、またはR1はFであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はFであるか、またはR1はHであり、R2はHであるか、またはR1はFであり、R2はFであり;
R3はHであり、R4はOHであるか、またはR3はOHであり、R4はHであり;
R5はH、FまたはOHであり;
R6は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル(水素およびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
R7は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(HおよびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
各R8は、H、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され、該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルまたはC1−6アルコキシは、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該2つのR8基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており;
R5がOHである場合、R6およびR7はF以外である)またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。 - 前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、ILDであって、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するILD、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫性疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T−細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、実質臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶、腎臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、腎臓同種異系移植、肺同種異系移植、てんかん、疼痛、線維筋痛、脳卒中、神経保護からなる群のうちの1つ以上から選択される、請求項13に記載の方法。
- 神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群から選択される状態を処置することを必要とする被験体において、神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群から選択される状態を処置する方法であって、有効量の式(I)の化合物:
XはOまたはSであり;
R1はOHであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はOHであるか、またはR1はFであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はFであるか、またはR1はHであり、R2はHであるか、またはR1はFであり、R2はFであり;
R3はHであり、R4はOHであるか、またはR3はOHであり、R4はHであり;
R5はH、FまたはOHであり;
R6は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル(水素およびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数までが必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
R7は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(HおよびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
各R8は、H、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され、該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルまたはC1−6アルコキシは、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該2つのR8基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており;
R5がOHである場合、R6およびR7はF以外である)またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。 - 前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体17と連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP−17)、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病(脳内の1型鉄蓄積を伴う神経変性)、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病(C型)、淡蒼球−橋−黒質変性、グアムのパーキンソン症候群認知症複合、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、プリオン病(クロイツフェルトヤコブ病(CJD)、変異型クロイツフェルトヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠症、およびクールー病を含む)、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺(PSP)、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害(MCI)、ニューロパシー(末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む)、または緑内障からなる群のうちの1つ以上から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記ストレスが心臓障害である、請求項15に記載の方法。
- 前記心臓障害が、虚血;出血;循環血液量減少性ショック;心筋梗塞;インターベンショナルカーディオロジー手法;心臓のバイパス手術;線溶療法;血管形成術;およびステント留置からなる群のうちの1つ以上から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物が、表1に記載されている化合物のうちの1つ以上からなる群から選択される、請求項11〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、前記被験体におけるO−GlcNAcのレベルを増加させる、請求項11〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記験体がヒトである、請求項11〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 薬品の調製における、有効量の式(I)の化合物:
XはOまたはSであり;
R1はOHであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はOHであるか、またはR1はFであり、R2はHであるか、またはR1はHであり、R2はFであるか、またはR1はHであり、R2はHであるか、またはR1はFであり、R2はFであり;
R3はHであり、R4はOHであるか、またはR3はOHであり、R4はHであり;
R5はH、FまたはOHであり;
R6は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル(水素およびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
R7は、H、F、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(HおよびF以外の各々は、フルオロおよび/またはOHにより置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
各R8は、H、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルおよびC1−6アルコキシからなる群から独立して選択され、該C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニルまたはC1−6アルコキシは、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該2つのR8基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、OHまたはメチルの1つ以上により置換基の1つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており;
R5がOHである場合、R6およびR7はF以外である)またはその薬学的に許容され得る塩の化合物の使用。 - 前記薬品が、O−GlcNAcアーゼを選択的に阻害するため、O−GlcNAcのレベルを増加させるため、O−GlcNAcアーゼによりモジュレートされる状態を処置するため、または神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置するためのものである、請求項22に記載の使用。
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