JP2012502884A - 選択的グリコシダーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
で示される。
各R1は独立にHまたはC(O)R6であってよく;R2は非介在型置換基であってよく;R3は、H、C(O)R6、C(NR6)NR6 2または任意選択で置換されたアルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルもしくは分岐状アルキニルであってよく;R4は非介在型置換基であってよく;R5は、H、OR6、OC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6 2または任意選択で置換されたアルキルであってよく;各R6は任意選択で独立に非介在型置換基であってよい)
または薬学的に許容されるその塩を投与することによってO−GlcNAcaseを選択的に阻害するか、それを必要とする被験体のO−GlcNAcaseを阻害するか、O−GlcNAcのレベルを増大させるか、あるいは神経変性疾患、タウオパシー、癌またはストレスの治療を必要とする被験体の神経変性疾患、タウオパシー、癌またはストレスを処置する方法を提供する。上記状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認識機能障害を有する筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病(Bluit disease)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体17と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP−17)、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病(脳内の1型鉄蓄積を伴う神経変性)、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病(C型)、淡蒼球−橋脳−黒質退行変性、グアムのパーキンソン認知症複合、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、プリオン病(クロイツフェルト−ヤコブ病(CJD)、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠症およびクールー病を含む)、進行性スーパーコルチカル(supercortical)グリオーシス、進行性核上麻痺(PSP)、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病であってよい。ストレスは、心臓障害、例えば虚血;出血;血液量減少性ショック;心筋梗塞症;介入心臓学的手法;心臓バイパス術;線溶療法;血管形成術またはステント留置術によるものであってよい。
または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、神経変性疾患、タウオパシー、癌またはストレスを除くO−GlcNAcase媒介状態の治療を必要とする被験体の神経変性疾患、タウオパシー、癌またはストレスを除くO−GlcNAcase媒介状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、その状態は、炎症性またはアレルギー性疾患、例えばぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺炎(ILD)(例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に伴うILD);全身性アナフィラキシーもしくは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー;自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症(myastenia gravis)、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植の拒絶反応もしくは移植片対宿主疾患を含む移植片拒絶反応;炎症性腸炎、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎;脊椎関節症;強皮症;乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん;血管炎(例えば、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎);好酸球性筋炎(eosinphilic myotis)および好酸球性筋膜炎(eosiniphilic fasciitis);移植片拒絶反応、特に、これらに限定されないが、固形臓器移植、例えば心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓移植(例えば、腎臓と肺の同種移植);てんかん;疼痛;脳卒中、例えば脳卒中に続く神経防護作用であってよい。
の使用を提供する。その医薬品は、O−GlcNAcaseを選択的に阻害するため、O−GlcNAcのレベルを増大させるため、O−GlcNAcaseによって調節される状態を処置するため、神経変性疾患、タウオパシー、癌またはストレスを処置するためであってよい。
b)第2の試料を式(I)の化合物
と接触させ、c)第1および第2の試料中のO−GlcNAcaseの阻害のレベルを判定する(試験化合物が、式(I)の化合物と比較して、同等以上のO−GlcNAcase阻害を示す場合、その試験化合物はO−GlcNAcaseの選択的阻害剤である)ことによって、O−GlcNAcaseの選択的阻害剤をスクリーニングするための方法を提供する。
本発明は、直接間接を問わず、O−GlcNAcase酵素により、またはO−GlcNAc修飾タンパク質レベルにより調節される状態、例えば、O−GlcNAcase酵素の阻害によって、またはO−GlcNAc修飾タンパク質レベルの増大によって利益を受ける状態を処置する方法を提供する。そうした状態には、これらに限定されないが、タウオパシー、例えばアルツハイマー病、神経変性疾患、心臓血管性疾患、炎症に関連した疾患、免疫抑制に関連した疾患および癌が含まれる。本発明の化合物は、O−GlcNAcaseの欠乏もしくは過剰発現またはO−GlcNAcの蓄積もしくは減少に関連する疾患または障害、あるいは、グリコシダーゼ阻害治療に応答する任意の疾患または障害を処置するのにも有用である。そうした疾患および障害には、これらに限定されないが、神経変性障害、例えばアルツハイマー病(AD)および癌が含まれる。そうした疾患および障害は、酵素OGTの蓄積もしくは欠乏に関係する疾患または障害も含むことができる。その修飾の異常調節によって疾患または病変がもたらされる、O−GlcNAc残基によって修飾されたタンパク質を発現する標的細胞を保護または処置する方法も含まれる。本明細書で用いる「処置する(treating)」という用語は、治療、予防および改善を含む。
本発明によるかまたは本発明による使用のための化合物を含む医薬組成物は、本発明の範囲内であるものとする。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
・ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)、例えばAricept(登録商標)(Donepezil)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、Razadyne(登録商標)(Razadyne ER(登録商標)、Reminyl(登録商標)、Nivalin(登録商標)、ガランタミン)、Cognex(登録商標)(タクリン)、ジメボン、ヒューペルジンA、フェンセリン、Debio−9902SR(ZT−1SR)、ザナペジル(TAK0147)、ガンスチグミン、NP7557等;
・ NMDA受容体アンタゴニスト、例えばNamenda(登録商標)(Axura(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Ebixa(登録商標)、メマンチン)、ジメボン、SGS−742、Neramexane、Debio−9902SR(ZT−1SR)等;
・ γ−セクレターゼ阻害剤および/またはモジュレーター、例えばFlurizan(商標)(タレンフルビル、MPC−7869、R−フルルビプロフェン)、LY450139、MK0752、E2101、BMS−289948、BMS−299897、BMS−433796、LY−411575、GSI−136等;
・ β−セクレターゼ阻害剤、例えばATG−Z1、CTS−21166等;
・ α−セクレターゼ活性化因子、例えばNGX267等;
・ アミロイド−β凝集および/または線維化阻害剤、例えばAlzhemed(商標)(3APS、トラミプロセート、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸)、AL−108、AL−208、AZD−103、PBT2、Cereact、ONO−2506PO、PPI−558等;
・ タウ凝集阻害剤、例えばメチレンブルー等;
・ 微小管安定剤、例えばAL−108、AL−208、パクリタキセル等;
・ RAGE阻害剤、例えばTTP488等;
・ 5−HT1a受容体アンタゴニスト、例えばキサリプロデン、レコゾタン等;
・ 5−HT4受容体アンタゴニスト、例えばPRX−03410等;
・ キナーゼ阻害剤、例えばSRN−003−556、アムフリンダミド(amfurindamide)、LiCl、AZD1080、NP031112、SAR−502250等;
・ヒト化モノクローン抗−Aβ抗体、例えばバピネオズマブ(AAB−001)、LY2062430、RN1219、ACU−5A5等;
・ アミロイドワクチン、例えばAN−1792、ACC−001
・ 神経保護薬、例えばセレブロライシン、AL−108、AL−208、ヒューペルジンA等;
・ L型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、例えばMEM−1003等;
・ ニコチン性受容体アンタゴニスト、例えばAZD3480、GTS−21等;
・ ニコチン性受容体アゴニスト、例えばMEM3454、ネフィラセタム等;
・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト、例えばAvandia(登録商標)(ロシグリタゾン)等;
・ ホスホジエステラーゼIV(PDE4)阻害剤、例えばMK−0952等;
・ ホルモン補充療法、例えばエストロゲン(Premarin)等;
・ モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えばNS2330、ラサギリン(Azilect(登録商標))、TVP−1012等;
・ AMPA受容体モジュレーター、例えばAmpalex(CX516)等;
・ 神経成長因子またはNGF増強物質、例えばCERE−110(AAV−NGF)、T−588、T−817MA等;
・ 下垂体による黄体形成ホルモン(LH)の放出を防止する薬剤、例えばロイプロリド(leuoprolide)(VP−4896)等;
・ GABA受容体モジュレーター、例えばAC−3933、NGD97−1、CP−457920等;
・ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニスト、例えばSB−737552(S−8510)、AC−3933等;
・ ノルアドレナリン放出剤、例えばT−588、T−817MA等
が含まれる。
式(I)の化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはO−GlcNAcase酵素の活性を調節する化合物のためのアッセイをスクリーニングするのに用いることができる。試験化合物がモデル基質からのO−GlcNAcのO−GlcNAcase依存性切断を阻害する能力は、本明細書で説明するかまたは当業者に公知の任意のアッセイを用いて測定することができる。例えば、当業界でも公知の蛍光またはUVベースのアッセイを用いることができる。「試験化合物」は天然由来または人工的由来の任意の化合物である。試験化合物は、これらに限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然由来の有機分子および核酸分子を含むことができる。試験化合物は、例えば、O−GlcNAcのO−GlcNAcase−依存性切断の阻害を妨害するか、式(I)の化合物によって誘発される任意の生物学的応答を妨害することによって、式(I)の化合物などの公知の化合物と「競合する」ことができる。
一般構造式Aを有する本発明の化合物を公知の合成方法121、122によって調製する。例えば、Liu、Liangら(スキーム1)の合成経路に従って、適切なアルデヒドを用いて公知の中間体2123を還元的アミノ化して所望のN−置換物質A121、122を得る。
一般構造式BおよびCを有する本発明の化合物も公知の合成方法121、122によって調製される。例えば、Liu、Liangら(スキーム2)の合成経路に従って、公知の中間体1124を適切なカルボン酸または酸クロリドでカップリングして所望のアミドB121、122を得る。Bを適切なアルデヒドで還元的アミノ化して所望のN−置換物質C121を得る。
一般構造式D、EおよびFを有する本発明の化合物をスキーム3に記載した順に従って調製する。したがって、中間体1124から出発して、適切なアルデヒドで還元的アミノ化して構造式Cを得る。Cを適切なカルボン酸または酸クロリドでカップリングして所望のアミドD121、122を得る。適切なアルデヒドを用いてDを第2の還元的アミノ化により構造式F121を得る。
一般構造式GおよびHを有する本発明の化合物をスキーム4に記載した順に従って調製する。したがって、中間体Dから出発して、適切なアルデヒドで還元的アミノ化して構造式Gを得る。続いて、Gを適切なアルデヒドで還元的アミノ化して構造式Hを得る。
一般構造式Lを有する本発明の化合物をスキーム5に記載した順に従って調製する。したがって、中間体2123から出発して、第2アミンをBoc−保護してIを得る。Iの第1アルコールを選択的にトシル化してJを得る。Jのトシル基を適切なアルコールで置換してKを得、Boc基をTFAで脱保護して所望の物質Lを得る。
一般構造式Q、RおよびTを有する本発明の化合物をスキーム6に記載した順に従って調製する。したがって、中間体Jから出発して、トシル基をアジド置換してMを得、次いで水素化してNを得る。適切なアルデヒドでNを還元的アミノ化してOを得、次いでこれをTFAで脱保護して所望の化合物Qを得る。あるいは、Oを適切なアルデヒドで第2の還元的アミノ化をしてPを得、次いでこれをTFAで脱保護してビス−アルキル化生成物Rを得る。中間体Nを適切なカルボン酸でカップリングしてSを得、次いでこれをTFAで脱保護して生成物Tを得る。
一般構造式Vを有する本発明の化合物をスキーム7に記載した順に従って調製する。したがって、中間体Jの適切なジアルキル亜鉛試薬との反応によりUを得る。次いでUのBoc基をTFAで脱保護して所望の構造式Vを得る。
O−GlcNAcase活性の阻害についてのKI値を測定するためのアッセイ
動態解析のための実験手順:基質(0.5mM)としてpNP−GlcNAcを用いて、PBS緩衝液(pH7.4)中で酵素反応を実施し、これを、Peltier温度調節器を備えたCary 3E UV−VIS分光光度計を用いて、37℃、400nmで連続的にモニターする。反応物を500μL石英キュベット中で約5分間予熱し、続いてシリンジで10μL酵素を加える(最終酵素濃度0.002mg/mL)。反応速度を、1分目と3分目の間の反応進行曲線の線形領域の線形回帰により測定する。それぞれの場合、KIの1/5〜5倍の阻害剤濃度範囲を使用する。
β−ヘキソサミニダーゼ活性の阻害についてのKI値を測定するためのアッセイ
動態解析のための実験手順:すべての酵素アッセイは、停止アッセイ手順を用いた400nmでの吸収測定により判定して放出4−ニトロフェノレートの量を測定することによって、37℃で3通り実施する。シリンジで酵素(3μL)を加えて反応物(50μL)の反応を開始させる。β−ヘキソサミニダーゼの時間依存アッセイにより、その酵素はアッセイの期間にわたって緩衝液(50mMクエン酸塩、100mM NaCl、0.1%BSA、pH4.25)中で安定であることが分かった。β−ヘキソサミニダーゼは、0.036mg/mLの濃度(基質として0.5mMの濃度でpNP−GlcNAcを含む)で使用する。阻害剤を5〜1/5倍のKIの範囲の5つの濃度で試験する。KI値はDixonプロットによるデータの線形回帰により判定する。
KI(β−ヘキソサミニダーゼ)/KI(O−GlcNAcase)
一般に、本明細書で説明する化合物は、約10〜100000の範囲の選択性比を示すはずである。したがって、多くの本発明化合物は、O−GlcNAcaseの阻害について、β−ヘキソサミニダーゼより高い選択性を示す。
Claims (32)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
R2は非介在型置換基であり;
R3は、H、C(O)R6、C(NR6)NR6 2または任意選択で置換されたアルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルもしくは分岐状アルキニルであり;
R4は非介在型置換基であり;
R5は、H、OR6、OC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6 2または任意選択で置換されたアルキルであり;
各R6は任意選択で独立に非介在型置換基であり;
ただし、各R1がHであり、R2がHであり、R4がHであり、R5がOHである場合、R3は、H、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)(CH2)2CH3、C(O)(CH2)3CH3、C(O)(CH2)4CH3、C(O)(CH2)7CH3、C(O)(CH2)10CH3、C(O)C≡CH、C(O)CH=CH2、C(O)C(CH3)=CH2、C(O)(CH2)5OH、C(O)(1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル)、C(O)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)、C(O)CH2(3−インドリル)、C(O)(CH2)2(フェニル)、C(O)(2,3−ジクロロフェニル)、C(O)(2,3−ジヒドロキシフェニル)、C(O)(2,3−ジヒドロキシ−4−メチルフェニル)、C(O)(2−メチル−3−ニトロフェニル)、C(O)(2,3−ジメトキシフェニル)、C(O)(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)、C(O)(2,6−ジヒドロキシフェニル)、C(O)(2,3−ジメチルフェニル)、C(O)(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)、C(O)(2−ナフチル)、C(O)(4−ヒドロキシ−2−キノリル)、C(O)(4−ベンゾイルフェニル)、C(O)(6−クロロ−2H−クロメン−3−イル)、C(O)(1−ナフチル)、C(O)(フェニル)、C(O)(3−ジメチルアミノフェニル)、C(O)(4−ジメチルアミノフェニル)、C(O)(2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)、C(O)(7−ジエチルアミノ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)、S(O)2(1−ナフチル)、S(O)2(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)、S(O)2(フェニル)、S(O)2(CH2)7CH3、C(O)(CH2)5NHSO2(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)、(CH2)3NHSO2(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)、C(O)(CH2)2(3−インドリル)、C(O)(5−インドリル)、C(O)(CH2)(1−ナフチル)、C(O)(CH2)(2−ナフチル)、C(O)(2−メチルチオ(フェニル))、C(O)(E−(3−トリフルオロメチルフェニル−2−エテニル))、C(O)(E−(3−クロロフェニル−2−エテニル))、C(O)(E−(3−ブロモフェニル−2−エテニル))、C(O)(E−(4−メチルフェニル−2−エテニル))、C(O)(E−(4−ジメチルアミノフェニル−2−エテニル))、C(O)(E−(3−アセトキシ−4−メトキシフェニル−2−エテニル))、C(O)(E−(3−インドリル−2−エテニル))、C(O)(3−(1−ベンジルインドリル))、C(O)((9−オキソ−9H−フルオレン)−2−イル)、C(O)CH(CH2CH3)((CH2)4CH3)、C(O)CH2OH、C(O)(cis−4−アミノシクロヘキシル)、(CH2)3NH2、(CH2)6OHを除外するという条件であるか、または、各R1がHであり、R2がHであり、R3がC(O)CH3であり、R5がOHである場合、R4は、H、CH3、CH2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)5CH3、(CH2)6CH3、(CH2)7CH3、(CH2)8CH3、(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N3、(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NH2、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)5NH2、(CH2)6NH2、(CH2)7NH2、(CH2)8NH2、(CH2)8N3、(CH2)7N3、(CH2)6NHC(O)OtBu、(CH2)5NHC(O)OtBu、(CH2)4NHC(O)OtBu、(CH2)3NHC(O)OtBu、CH2(4−(ジメチルアミノ)フェニル)、1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル、CH2(5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)、CH2(4−ヒドロキシフェニル)、CH2(4−(2−ピリジル)フェニル)を除外するという条件であるか、または、各R1がHであり、R2がHであり、R3がC(O)CH3であり、R4がHである場合、R5はHおよびCH3を除外するという条件であるか、または、
各R1がHであり、R2がHであり、R3がC(O)((1,2−ジヒドロシクロブタベンゼン)−1−イル)であり、R5がOHである場合、R4は、H、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3、(CH2)5CH3、(CH2)6CH3、(CH2)7CH3、(CH2)8CH3、(CH2)9CH3、(CH2)10CH3、(CH2)11CH3を除外するという条件であるか、または、
各R1がHであり、R2がHであり、R3がHであり、R5がOHである場合、R4は、(CH2)3CH3、(CH2)9CH3、(CH2)7CH3および(CH2)8CH3を除外するという条件であるか、または、式(I)は以下の化合物:5−{[((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチレン}−1,3−ジメチル−ピリミジン−2,4,6−トリオン(CAS # 763122−23−2)、(2R,2’R,3R,3’R,4R,4’R,5R,5’R)−2,2’−[イミノビス(メチレン)]ビス[5−(ヒドロキシメチル)]−3,4−ピロリジンジオール(CAS # 231618−81−8)、(2R,3R,4R,5R)−1−ブチル−2−[(ジブチルアミノ)メチル]−5−(ヒドロキシメチル)−3,4−ピロリジンジオール(CAS # 172936−43−5)、(2R,3R,4R,5R)−2−(アジドメチル)−1−ブチル−5−(ヒドロキシメチル)−3,4−ピロリジンジオール(CAS # 172936−41−3)、メチル 2−(((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(CAS # 876751−91−6)、および(R)−α−アミノ−N−[[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジニル]メチル]−4−オキソ−1(4H)−ピリジンプロパンアミド(CAS # 876751−85−8)、(2R,3R,4R,5R)−2−(アジドメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−3,4−ピロリジンジオール(CAS # 765308−83−6)を除外するという条件である、化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R5がOHまたはOC(O)CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはC(O)CH3である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)で示される、請求項1に記載の化合物
各R8は独立にHまたはC(O)R11であり;
R9は非介在型置換基であり;
R10は非介在型置換基であり;
nは0〜10の整数であり;
各R11は任意選択で独立に非介在型置換基であり;
ただし、各R8がHであり、R10がHであり、n=0である場合、R9は、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3、(CH2)7CH3、(CH2)10CH3、C≡CH、CH=CH2、C(CH3)=CH2、(CH2)5OH、1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル、CH2(3−インドリル)、(CH2)2(フェニル)、2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,3−ジヒドロキシ−4−メチルフェニル、2−メチル−3−ニトロフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル、2,6−ジヒドロキシフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル、2−ナフチル、4−ヒドロキシ−2−キノリル、4−ベンゾイルフェニル、6−クロロ−2H−クロメン−3−イル、1−ナフチル、フェニル、3−ジメチルアミノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−3−イル、7−ジエチルアミノ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル、(CH2)5NHSO2(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)、(CH2)2(3−インドリル)、5−インドリル、CH2(1−ナフチル)、CH2(2−ナフチル)、2−メチルチオ(フェニル)、E−(3−トリフルオロメチルフェニル−2−エテニル)、E−(3−クロロフェニル−2−エテニル)、E−(3−ブロモフェニル−2−エテニル)、E−(4−メチルフェニル−2−エテニル)、E−(4−ジメチルアミノフェニル−2−エテニル)、E−(3−アセトキシ−4−メトキシフェニル−2−エテニル)、E−(3−インドリル−2−エテニル)、3−(1−ベンジルインドリル)、(9−オキソ−9H−フルオレン)−2−イル、CH(CH2CH3)((CH2)4CH3)、CH2OH、cis−4−アミノシクロヘキシルを除外するという条件であるか、または、各R8がHであり、R9がCH3であり、n=0である場合、R10は、H、CH3、CH2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)5CH3、(CH2)6CH3、(CH2)7CH3、(CH2)8CH3、(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2N3、(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NH2、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)5NH2、(CH2)6NH2、(CH2)7NH2、(CH2)8NH2、(CH2)8N3、(CH2)7N3、(CH2)6NHC(O)OtBu、(CH2)5NHC(O)OtBu、(CH2)4NHC(O)OtBu、(CH2)3NHC(O)OtBu、CH2(4−(ジメチルアミノ)フェニル)、1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル、CH2(5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル)、CH2(4−ヒドロキシフェニル)、CH2(4−(2−ピリジル)フェニル)を除外するという条件であるか、または、各R8がHであり、R9が(1,2−ジヒドロシクロブタベンゼン)−1−イルであり、n=0である場合、R10は、H、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3、(CH2)5CH3、(CH2)6CH3、(CH2)7CH3、(CH2)8CH3、(CH2)9CH3、(CH2)10CH3、(CH2)11CH3を除外するという条件であるか、または、式(II)は以下の化合物:メチル 2−(((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(CAS # 876751−91−6)、および(R)−α−アミノ−N−[[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジニル]メチル]−4−オキソ−1(4H)−ピリジンプロパンアミド(CAS # 876751−85−8)を除外するという条件である)。 - R8がHまたはC(O)CH3である、請求項4に記載の化合物。
- 前記非介在型置換基が、アルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、分岐状アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニルおよびヘテロアリールアルキニル(heteroarylalkylnyl)からなる群の1つまたは複数から選択され、そのそれぞれは、1つもしくは複数のヘテロ原子または追加の非介在型置換基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記非介在型置換基がP、O、S、N、F、Cl、Br、IおよびBから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記非介在型置換基が任意選択で置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 表1に示す化合物の1つまたは複数を除外するという条件である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- プロドラッグである、請求項1または4に記載の化合物。
- O−糖タンパク質2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcase)を選択的に阻害する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- O−GlcNAcaseと選択的に結合する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(O−GlcNAc)の切断を選択的に阻害する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記O−GlcNAcaseが哺乳動物のO−GlcNAcaseである、請求項12に記載の化合物。
- 哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的には阻害しない、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- O−GlcNAcaseを選択的な阻害を必要とする被験体のO−GlcNAcaseを選択的に阻害する方法であって、該被験体に有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法であって、
各R1は独立にHまたはC(O)R6であり;
R2は非介在型置換基であり;
R3は、H、C(O)R6、C(NR6)NR6 2または任意選択で置換されたアルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルもしくは分岐状アルキニルであり;
R4は非介在型置換基であり;
R5は、H、OR6、OC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6 2または任意選択で置換されたアルキルであり;
各R6は任意選択で独立に非介在型置換基である、方法。 - O−GlcNAcのレベルを高めることを必要とする被験体のO−GlcNAcのレベルを高める方法であって、該被験体に有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法であって、
各R1は独立にHまたはC(O)R6であり;
R2は非介在型置換基であり;
R3は、H、C(O)R6、C(NR6)NR6 2または任意選択で置換されたアルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルもしくは分岐状アルキニルであり;
R4は非介在型置換基であり;
R5は、H、OR6、OC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6 2または任意選択で置換されたアルキルであり;
各R6は任意選択で独立に非介在型置換基である、方法。 - O−GlcNAcaseによって調節される状態の治療を必要とする被験体におけるO−GlcNAcaseによって調節される状態を処置する方法であって、該被験体に有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法であって、
各R1は独立にHまたはC(O)R6であり;
R2は非介在型置換基であり;
R3は、H、C(O)R6、C(NR6)NR6 2または任意選択で置換されたアルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルもしくは分岐状アルキニルであり;
R4は非介在型置換基であり;
R5は、H、OR6、OC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6 2または任意選択で置換されたアルキルであり;
各R6は任意選択で独立に非介在型置換基である、方法。 - 前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺炎(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に伴うILD、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主疾患、炎症性腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、T細胞媒介乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、血管炎、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、腎臓同種移植、肺同種移植、てんかん、疼痛、脳卒中、神経防護作用からなる群の1つまたは複数から選択される、請求項19に記載の方法。
- 神経変性疾患、タウオパシー癌およびストレスからなる群から選択される状態の治療を必要とする被験体における神経変性疾患、タウオパシー癌およびストレスからなる群から選択される状態を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法であって、
各R1は独立にHまたはC(O)R6であり;
R2は非介在型置換基であり;
R3は、H、C(O)R6、C(NR6)NR6 2または任意選択で置換されたアルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルもしくは分岐状アルキニルであり;
R4は非介在型置換基であり;
R5は、H、OR6、OC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6 2または任意選択で置換されたアルキルであり;
各R6は任意選択で独立に非介在型置換基である、方法。 - 前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認識機能障害を有する筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体17(FTDP−17)と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病(脳内の1型鉄蓄積を伴う神経変性)、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病(C型)、淡蒼球−橋脳−黒質退行変性、グアムのパーキンソン認知症複合、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、プリオン病(クロイツフェルト−ヤコブ病(CJD)、変異型クロイツフェルト−ヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠症およびクールー病を含む)、進行性スーパーコルチカルグリオーシス、進行性核上麻痺(PSP)、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型認知症、ハンチントン病およびパーキンソン病からなる群の1つまたは複数から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記ストレスが心臓障害である、請求項21に記載の方法。
- 前記心臓障害が、虚血;出血;血液量減少性ショック;心筋梗塞症;介入心臓学的手法;心臓バイパス術;線溶療法;血管形成術およびステント留置術からなる群の1つまたは複数から選択される、請求項23に記載の方法。
- R1がHまたはC(O)CH3である、請求項17から24のいずれか一項に記載の方法。
- R2がN(CH3)2である、請求項17から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、表1に示す化合物の1つまたは複数からなる群から選択される、請求項17から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が前記被験体のO−GlcNAcのレベルを増大させる、請求項17から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項17から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬品が、O−GlcNAcaseを選択的に阻害する、O−GlcNAcのレベル増大させる、O−GlcNAcaseによって調節される状態を処置する、あるいは、神経変性疾患、タウオパシー、癌またはストレスを処置するためのものである、請求項30に記載の使用。
- O−GlcNAcaseの選択的阻害剤をスクリーニングするための方法であって、
a)第1の試料を試験化合物と接触させるステップと;
b)第2の試料を、式(I)の化合物であって、
各R1は独立にHまたはC(O)R6であり;
R2は非介在型置換基であり;
R3は、H、C(O)R6、C(NR6)NR6 2または任意選択で置換されたアルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アルケニル、分岐状アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルもしくは分岐状アルキニルであり;
R4は非介在型置換基であり;
R5は、H、OR6、OC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6 2または任意選択で置換されたアルキルであり;
各R6は任意選択で独立に非介在型置換基である、化合物
と接触させるステップと、
c)第1および第2の試料中のO−GlcNAcaseの阻害のレベルを測定するステップと
を含み、
該試験化合物が、式(I)の化合物と比較してO−GlcNAcaseの阻害と同等以上の阻害を示した場合、該試験化合物が該O−GlcNAcaseの選択的阻害剤である方法。
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WO2013000085A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
US9701693B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-07-11 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
JP6178843B2 (ja) | 2012-05-08 | 2017-08-09 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 透過性グリコシダーゼインヒビターおよびその用途 |
WO2014032185A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
US9809537B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-11-07 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
AU2013337570B2 (en) | 2012-10-31 | 2018-01-18 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2024083820A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and composition for determining the level of o-glcnacylation in horses |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5451679A (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-19 | G. D. Searle & Co. | 2-chloro and 2-bromo derivatives of 1,5-iminosugars |
WO2003008379A1 (fr) * | 2001-06-08 | 2003-01-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Composes azasucre |
WO2007067515A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Academia Sinica | Novel five-membered iminocyclitol derivatives as selective and potent glycosidase inhibitors: new structures for antivirals and osteoarthritis therapeutics |
JP2007518814A (ja) * | 2004-01-20 | 2007-07-12 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | グリコシダーゼ阻害剤によるほ乳類での変性軟骨症の治療 |
JP2008531604A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | サイモン フレイザー ユニバーシティ | 選択的なグリコシダーゼインヒビター、インヒビターを作製する方法、およびインヒビターの使用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
FR2817472B1 (fr) * | 2000-12-06 | 2003-01-03 | Oreal | Composition de teinture d'oxydation a base de 1-(4-aminophenyl)pyrrolidines substituees au moins en position 2 et 3 et procede de teinture de mise en oeuvre |
-
2009
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5451679A (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-19 | G. D. Searle & Co. | 2-chloro and 2-bromo derivatives of 1,5-iminosugars |
WO2003008379A1 (fr) * | 2001-06-08 | 2003-01-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Composes azasucre |
JP2007518814A (ja) * | 2004-01-20 | 2007-07-12 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | グリコシダーゼ阻害剤によるほ乳類での変性軟骨症の治療 |
JP2008531604A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | サイモン フレイザー ユニバーシティ | 選択的なグリコシダーゼインヒビター、インヒビターを作製する方法、およびインヒビターの使用 |
WO2007067515A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Academia Sinica | Novel five-membered iminocyclitol derivatives as selective and potent glycosidase inhibitors: new structures for antivirals and osteoarthritis therapeutics |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013064435; J. Org. Chem. 58, 1993, 4809-4812 * |
JPN6013064438; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 20080207, 1922-1925 * |
JPN7013004831; Helvetica Chimica Acta Vol.87, 2004, 800-810 * |
Also Published As
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Vocadlo et al. | Li et al.(43) Pub. Date: May 23, 2013 |
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