JP2011529857A - 選択的グリコシダーゼインヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用に関する。
核と細胞質の両方の多様な細胞タンパク質は、O−グリコシド結合を介して結合する単糖2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(β−N−アセチルグルコサミン)の付加によって翻訳後修飾される1。この修飾は、一般にO結合N−アセチルグルコサミン又はO−GlcNAcと称される。多数の核細胞質タンパク質の特定のセリン及びスレオニン残基にβ−N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)を翻訳後連結させる酵素は、O−GlcNAcトランスフェラーゼ(OGT)である2〜5。O−GlcNAcアーゼ6,7として知られる第2の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、タンパク質を遊離させ、O−GlcNAc修飾をタンパク質の寿命期間中に数回起こる動的サイクルにする8。
本発明は、一つには、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物、該化合物のプロドラッグ、該化合物及びプロドラッグの使用、該化合物又は該化合物のプロドラッグを含む薬剤組成物、ならびにO−GlcNAcアーゼの欠乏若しくは過剰発現及び/又はO−GlcNAcの蓄積若しくは欠乏に関連した疾患及び障害を処置する方法を提供する。
本発明は、一つには、O−グリコプロテイン2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcアーゼ)を阻害する能力のある新規化合物を提供する。一部の実施形態においては、O−GlcNAcアーゼは、ラット、マウス、ヒトO−GlcNAcアーゼなどのほ乳動物O−GlcNAcアーゼである。一部の実施形態においては、βヘキソサミニダーゼは、ラット、マウス、ヒトβヘキソサミニダーゼなどのほ乳動物βヘキソサミニダーゼである。
本発明は、O−GlcNAcアーゼ酵素によって、又はO−GlcNAc修飾タンパク質レベルによって、直接又は間接的に調節される状態、例えば、O−GlcNAcアーゼ酵素の阻害、又はO−GlcNAc修飾タンパク質レベルの上昇が有利である状態を処置する方法を提供する。かかる状態としては、緑内障、統合失調症、タウオパチー、例えばAlzheimer病、神経変性疾患、循環器疾患、炎症に付随する疾患、免疫抑制に付随する疾患、及びがんが挙げられるが、それだけに限定されない。本発明の化合物は、O−GlcNAcアーゼの欠乏若しくは過剰発現又はO−GlcNAcの蓄積若しくは枯渇に関連した疾患又は障害、又はグリコシダーゼ阻害療法に反応する任意の疾患若しくは障害の処置にも有用である。かかる疾患及び障害としては、緑内障、統合失調症、Alzheimer病(AD)などの神経変性疾患、又はがんが挙げられるが、それだけに限定されない。かかる疾患及び障害は、酵素OGTの蓄積又は欠乏に関連した疾患又は障害も含み得る。O−GlcNAc残基によって修飾されるタンパク質を発現する標的細胞を保護又は処理する方法も含まれる。O−GlcNAc残基による修飾の調節不全は、疾患又は病状をもたらす。本明細書では「処置」という用語は、処置、防止及び回復を含む。
本発明による化合物を含む薬剤組成物、又は本発明による使用のための化合物を含む薬剤組成物は、本発明の範囲内であることが企図される。一部の実施形態においては、有効量の式(I)の化合物を含む薬剤組成物を提供する。
・Namenda(登録商標)(Axura(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Ebixa(登録商標)、メマンチン)、Dimebon、SGS−742、ネラメキサン、Debio−9902SR(ZT−1 SR)などのNMDA受容体拮抗物質、
・FlurizanTM(Tarenflurbil、MPC−7869、R−フルルビプロフェン)、LY450139、MK0752、E2101、BMS−289948、BMS−299897、BMS−433796、LY−411575、GSI−136などのガンマ−セクレターゼインヒビター及び/又は調節物質、
・ATG−Z1、CTS−21166などのベータ−セクレターゼインヒビター、
・NGX267などのアルファ−セクレターゼ賦活薬、
・AlzhemedTM(3APS、トラミプロセート、3−アミノ−1−プロパンスルホン酸)、AL−108、AL−208、AZD−103、PBT2、Cereact、ONO−2506PO、PPI−558などのアミロイドβ凝集及び/又は線維化インヒビター、
・メチレンブルーなどのタウ凝集インヒビター、
・AL−108、AL−208、パクリタキセルなどの微小管安定剤、
・TTP488などのRAGEインヒビター、
・キサリプロデン、Lecozotanなどの5−HT1a受容体拮抗物質、
・PRX−03410などの5−HT4受容体拮抗物質、
・SRN−003−556、amfurindamide、LiCl、AZD1080、NP031112、SAR−502250などのキナーゼインヒビター、
・Bapineuzumab(AAB−001)、LY2062430、RN1219、ACU−5A5などのヒト化モノクローナル抗Aβ抗体、
・AN−1792、ACC−001などのアミロイドワクチン、
・Cerebrolysin、AL−108、AL−208、Huperzine Aなどの神経保護薬、
・MEM−1003などのL型カルシウムチャネル拮抗物質、
・AZD3480、GTS−21などのニコチン受容体拮抗物質、
・MEM3454、ネフィラセタムなどのニコチン受容体作動物質、
・Avandia(登録商標)(Rosglitazone)などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマ作動物質、
・MK−0952などのホスホジエステラーゼIV(PDE4)インヒビター、
・エストロゲン(Premarin)などのホルモン置換療法、
・NS2330、ラサギリン(Azilect(登録商標))、TVP−1012などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)インヒビター、
・Ampalex(CX516)などのAMPA受容体調節物質、
・CERE−110(AAV−NGF)、T−588、T−817MAなどの神経成長因子又はNGF増強剤、
・ロイプロリド(VP−4896)などの下垂体による黄体形成ホルモン(LH)放出を防止する薬剤、
・AC−3933、NGD97−1、CP−457920などのGABA受容体調節物質、
・SB−737552(S−8510)、AC−3933などのベンゾジアゼピン受容体逆作動物質、
・T−588、T−817MAなどのノルアドレナリン放出剤。
式(I)の化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはO−GlcNAcアーゼ酵素の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイに使用することができる。モデル基質からのO−GlcNAcのO−GlcNAcアーゼ依存性切断を阻害する試験化合物の能力は、本明細書に記載の、又は当業者に既知の、任意のアッセイによって測定することができる。例えば、当分野で公知の蛍光又はUVベースアッセイを使用することができる。「試験化合物」は、任意の天然に存在しているか又は人工的に得られた化学物質である。試験化合物としては、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然に存在している有機分子及び核酸分子が挙げられ得るが、それだけに限定されない。試験化合物は、例えば、O−GlcNAcのO−GlcNAcアーゼ依存性切断の阻害を妨害することによって、又は式(I)の化合物によって誘導される任意の生物学的反応を妨害することによって、式(I)の化合物などの公知化合物と「競合」することができる。
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明することを意図し、限定的に解釈されることを意図しない。
一般構造Dを有する本発明の化合物を、スキーム1に記載の順序で調製する。すなわち、MeOH中の触媒Pd/Cの存在下で公知中間体A121,122を水素化して、アミンBを得る。この材料を適切な酸塩化物とカップリングし、続いてメタノール中でナトリウムメトキシドを用いて脱保護して、所望の生成物Dを得る。あるいは、BからCへの転化は、ジクロロメタン中でEDCI、HOBt及びヒューニッヒ塩基の存在下でBと適切なカルボン酸との反応によっても実施することができる。
一般構造Gを有する本発明の化合物を、スキーム2に記載の順序で調製する。すなわち、NaBH(OAc)3の存在下で適切なアルデヒドを用いた中間体B(スキーム1)の還元的アミノ化によって第二級アミンEを得る。この材料を適切な酸塩化物とカップリングし、続いてメタノール中でナトリウムメトキシドを用いて脱保護して、所望の生成物Gを得る。あるいは、EからFへの転化は、ジクロロメタン中でEDCI、HOBt及びヒューニッヒ塩基の存在下でBと適切なカルボン酸との反応によっても実施することができる。
一般構造Iを有する本発明の化合物を、スキーム3に記載の順序で調製する。すなわち、中間体B(スキーム1)又はE(スキーム2)と適切なイソシアナートとの反応によって尿素Hを得る。次いで、メタノール中でナトリウムメトキシドを用いて脱保護して所望の生成物Iを得る。
一般構造Kを有する本発明の化合物を、スキーム4に記載の順序で調製する。すなわち、中間体B(スキーム1)又はE(スキーム2)とホスゲン、続いて適切な第二級アミンとの反応によって尿素Jを得る。次いで、メタノール中でナトリウムメトキシドを用いて脱保護して所望の生成物Kを得る。
一般構造Lを有する本発明の化合物を、スキーム5に記載の順序で調製する。すなわち、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて中間体B(スキーム1)又はE(スキーム2)を脱保護して所望の生成物Lを得る。
一般構造Nを有する本発明の化合物を、Furneaux等123及びスキーム6に記載の順序で調製する。この経路に従って、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて中間体M123を脱保護し、続いて(生成した中間体エポキシドへの)適切なアミンの求核付加によって所望の生成物Nを得る。
(化合物1:(N−((1S,6S,7R,8R,8aR)−1,7,8−トリヒドロキシ−オクタヒドロインドリジン−6−イル)アセトアミド)
(化合物24:N−((1S,6S,7R,8R,8aR)−1,7,8−トリヒドロキシ−オクタヒドロインドリジン−6−イル)プロピオンアミド)
(化合物2:N−((1S,6S,7R,8R,8aR)−1,7,8−トリヒドロキシ−オクタヒドロインドリジン−6−イル)ブチルアミド)
(化合物27:N−((1S,6S,7R,8R,8aR)−1,7,8−トリヒドロキシ−オクタヒドロインドリジン−6−イル)イソブチルアミド)
(化合物25:N−((1S,6S,7R,8R,8aR)−1,7,8−トリヒドロキシ−オクタヒドロインドリジン−6−イル)ペンタンアミド)
(化合物28:3−メチル−N−((1S,6S,7R,8R,8aR)−1,7,8−トリヒドロキシ−オクタヒドロインドリジン−6−イル)ブタンアミド)
(化合物26:N−((1S,6S,7R,8R,8aR)−1,7,8−トリヒドロキシ−オクタヒドロインドリジン−6−イル)ヘキサンアミド)
(化合物43:(1S,6S,7R,8R,8aR)−6−(エチルアミノ)−オクタヒドロインドリジン−1,7,8−トリオール)
(O−GlcNAcアーゼ活性阻害のK I 値を測定するアッセイ)
動態分析の実験手順:酵素反応を、PBS緩衝液(pH7.4)中でpNP−GlcNAc(0.5mM)を基質として用いて実施し、ペルチェ温度調節器を備えたCary 3E UV−VIS分光光度計を用いて37℃、400nmで連続的にモニターした。反応物を500μL石英キュベット中で約5分間予熱し、続いてシリンジを用いて酵素10μLを添加した(最終酵素濃度0.002mg/mL)。反応速度を、最初の1分から3分の間の反応進行曲線の直線領域の線形回帰によって求めた。KIの1/5から5倍のインヒビター濃度範囲を各場合で使用した。
(βヘキソサミニダーゼ活性阻害のK I 値を測定するアッセイ)
動態分析の実験手順:酵素学的アッセイはすべて、400nmにおける吸収測定によって求められる遊離4−ニトロフェノラートの量を測定することによって、停止アッセイ手順を用いて37℃で3連で実施する。反応(50μL)を、酵素(3μL)をシリンジで添加することによって開始する。βヘキソサミニダーゼの時間依存アッセイによって、酵素が緩衝液中でアッセイ期間中安定であることが判明した:50mMクエン酸、100mM NaCl、0.1%BSA、pH4.25。βヘキソサミニダーゼを0.036mg/mLの濃度で使用し、pNP−GlcNAcを基質として0.5mMの濃度で用いる。インヒビターをKIの5から1/5倍の範囲の5つの濃度で試験する。KI値は、Dixonプロットからデータの線形回帰によって求める。
KI(βヘキソサミニダーゼ)/KI(O−GlcNAcアーゼ)
のように定義する。
ウエスタンブロット分析:3T3−L1脂肪細胞を100μMの化合物1で16時間処理した。50mMベータMEを含む1%SDS 400μLを添加して細胞を収集し、これを10分間煮沸し、これらの溶解物を後続のウエスタンブロットに使用した。手短に述べると、試料をSDS−PAGE(10%ゲル)によって分離し、ニトロセルロース膜(Bio−Rad)に移し、0.1%Tween−20を含むPBS(PBS−T)中の1%ウシ血清アルブミン(BSA)により室温(RT)で1時間ブロックし、次いでPBS−T中の1%BSA中で提供される適切な一次抗体を用いて4℃で終夜プローブした(probe)。次いで、膜をPBS−Tで徹底して洗浄し、再度PBS−T中の1%BSAを用いて室温で30分間ブロックし、次いでPBS−T中の1%BSA中で提供される、上記一次抗体についての適切なHRP結合体化二次抗体を用いて室温でプローブした。最後に、膜を徹底して洗浄し、次いでSuperSignal West Pico Chemiluminesence基質を用いて現像した(develop)。
Claims (30)
- 式(I):
式中、
各R1は独立に非妨害性置換基であり、
R2はNR3 2であって、各R3は場合によっては独立に非妨害性置換基であり、
ただし、各R1がHであるときには、R2はNH(COCH3)、NH(CO(CH2)2CH3)、NH(ベンゾイル)、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH=CH2)、NH((CH2)3CH3)、NH(CH2CH(CH3)2)、NH(CH(CH3)(CH2CH3))、NH(CH(CH3)(CH2CH2CH3)、NH(ベンジル)、NH(CH2CH2OCH3)、N(CH2CH3)2、N(CH2CH3)((CH2)3CH3)、NH(CH2)7CH3、N(COCH3)(ベンジル)、N3及びN(CH2CH2OH)2ではなく、又は各R1がC(O)CH3であるときには、R2はNH(COCH3)、NH2、N3及びN(CH2CH3)2ではない、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 各R1が別のR1と結合して追加の環構造を形成してもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1がH又はC(O)CH3である、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記非妨害性置換基が、アルキル、分枝アルキル、アルケニル、分枝アルケニル、アルキニル、分枝アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル及びヘテロアリールアルキルニルからなる群の1個以上から選択され、その各々が1個以上のヘテロ原子又は追加の非妨害性置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記非妨害性置換基が、P、O、S、N、F、Cl、Br、I又はBから選択される1個以上のヘテロ原子を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記非妨害性置換基が場合によっては置換された、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1に記載の化合物の1個以上を除外するという条件での、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物がプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、O−グリコプロテイン2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシダーゼ(O−GlcNAcアーゼ)を選択的に阻害する、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物がO−GlcNAcアーゼに選択的に結合する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(O−GlcNAc)の切断を選択的に阻害する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記O−GlcNAcアーゼがほ乳動物のO−GlcNAcアーゼである、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物がほ乳動物のβヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬剤組成物。
- O−GlcNAcアーゼの選択的阻害を必要とする被験体においてO−GlcNAcアーゼを選択的に阻害する方法であって、該方法は、有効量の式(I):
式中、
各R1は独立に非妨害性置換基であり、
R2はNR3 2であって、各R3は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。 - O−GlcNAcレベルの上昇を必要とする被験体においてO−GlcNAcレベルを上昇させる方法であって、該方法は、有効量の式(I):
式中、
各R1は独立に非妨害性置換基であり、
R2はNR3 2であって、各R3は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。 - 処置を必要とする被験体においてO−GlcNAcアーゼによって調節される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式(I):
式中、
各R1は独立に非妨害性置換基であり、
R2はNR3 2であって、各R3は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。 - 前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、Sjogren症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、Crohn病、潰よう性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、T細胞媒介性乾せん、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝移植拒絶、腎臓移植拒絶、すい臓移植拒絶、腎臓同種移植、肺同種移植、てんかん、とう痛、脳卒中、神経保護からなる群の一つ以上から選択される、請求項17に記載の方法。
- 処置を必要とする被験体において神経変性疾患、タウオパチー、がん及びストレスからなる群より選択される状態を処置する方法であって、該方法は、有効量の式(I):
式中、
各R1は独立に非妨害性置換基であり、
R2はNR3 2であって、各R3は場合によっては独立に非妨害性置換基である、方法。 - 前記状態が、Alzheimer病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、好銀性グレイン認知症、Bluit病、大脳皮質基底核変性症(CBD)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、Down症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、17番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、Gerstmann−Straussler−Scheinker病、Guadeloupeanパーキンソニズム、Hallevorden−Spatz病(脳の鉄沈着を伴う神経変性1型)、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、Niemann−Pick病(C型)、淡蒼球橋黒質変性、グアムのパーキンソニズム認知症複合、Pick病(PiD)、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、(Creutzfeldt−Jakob病(CJD)、変異型Creutzfeldt−Jakob病(vCJD)、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた)プリオン病、進行性超皮質性神経こう症、進行性核上性麻ひ(PSP)、Richardson症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、Huntington病、及びParkinson病からなる群の一つ以上から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記ストレスが心障害である、請求項19に記載の方法。
- 前記心障害が、虚血、出血、血液量減少性ショック、心筋梗塞、心血管インターベンション手順、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成術及びステント留置からなる群の一つ以上から選択される、請求項21に記載の方法。
- R1がH又はC(O)CH3である、請求項15から22のいずれか一項に記載の方法。
- R2がNH(COCH3)である、請求項15から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、表1に記載の化合物の1種類以上からなる群より選択される、請求項15から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が前記被験体におけるO−GlcNAcレベルを増加させる、請求項15から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項15から26のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬品の調製における、有効量の式(I):
式中、
各R1は独立に非妨害性置換基であり、
R2はNR3 2であって、各R3は場合によっては独立に非妨害性置換基である、使用。 - 前記医薬品が、O−GlcNAcアーゼを選択的に阻害するため、O−GlcNAcレベルを増加させるため、O−GlcNAcアーゼによって調節される状態を処置するため、又は神経変性疾患、タウオパチー、がん若しくはストレスを処置するためのものである、請求項28に記載の使用。
- O−GlcNAcアーゼの選択的インヒビターをスクリーニングする方法であって、該方法は、
a)第1の試料を試験化合物と接触させる工程、
b)第2の試料を式(I):
式中、
各R1は独立に非妨害性置換基であり、
R2はNR3 2であって、各R3は場合によっては独立に非妨害性置換基である、工程、
c)該第1及び第2の試料中のO−GlcNAcアーゼの阻害レベルを決定する工程
を含み、
該試験化合物が式(I)の化合物と比較して同等以上のO−GlcNAcアーゼの阻害を示す場合に、該試験化合物がO−GlcNAcアーゼの選択的インヒビターである、方法。
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