JPH05507474A - ６―アミノオクタヒドロインドリジントリオールの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ６−アミノオクタヒドロインドリジントリオールの誘導体 発明の背景 Ａ、化学 いくつかのオクタヒドロインドリジンの多官能性誘導体が天然の源から単離され ておヲ）、文献に記載されている。広範囲にｖ４ｉされたそのような化合物の一 つは、カスタノスペルマムオーストラーレ（Ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｕｍ　ａ ｕｓｔｒａｌｅ）の種子から草履され、以下の構造式を有するアルカロイドであ るカスタノスペルミンである。 系統命名ではこの化合物は以下のようにいくつかの方法で命名できる：［１Ｓ− （１α、６β、７α、８β。 ８ａβ）］−］オクタヒトロー１．６．７．８−インドリジンテトロールは（Ｉ ｓ、８５．７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−１，６，７，８−テトラヒドロキシインドリ ジン又は１．２，４．８−テトラデオキシ−１，４，８−ニトリロ−し−グリセ ａ−Ｄ−ガラクトーオクチトール、「カスタノスペルミン」という用語又は第一 の系統名が以下に記載されろ上記の基本構造を宵する化合物をさすのに使用され る。 Ｂ、Ｗ用件 ヘキソサミニダーゼ（β−Ｎ−７セチルーグルコサミニダーセ及Ｕβ−Ｎ−７セ チルーカラクトサミニダーゼ）は、脂質結合及び蛋白結合オリゴサツカライドの 末端に結合したβ−Ｎ−７セチルーへキンサミン類の加水分解を触媒することが わかっている。殆どの細胞表面！脂質類及び糖蛋白質類は細胞増殖、分化、及び 悪性の形質転換の間に変更され、そし・でこれにはそのようなヘキソサミニダー ゼで触媒された加水分解が関与し得る。細胞中のそのような構造的及び機能的な 変化は複数の場所で起こり得るものであり、呻瘍ＩＩＩ抱のグリコシダーゼ水準 における変化から生じ得ろ。制御されない細胞増殖、侵入力及び転移を究極的に 生しるｓ＊＊＋ｍによって表わされる挙動の変化の多くは、悪性腫瘍（［）中に おける細胞表面変化に帰するものとされてきた。特定していえば、化学物質又は ウィルスによるＩＩ胞の発癌性の形質転換に関連して、全細胞のりリゾームヒド ロラーゼ活性の増加がしばしば観測される。 より詳しくいえば、正常な又は腫瘍を有しているラットやマウスからの血清を使 用する試験において、５〜１０＠高いヘキソサミニダーゼ（β−Ｎ−７セチルー グルコサミニダーセ〉水準が、腫瘍を有している動物で観測される。［Ｒ，、， １，バーナツキ（Ｂｅｒｎａｃｋｉ）らＣａｎｃｅｒ　ａｎｄＭｅｔａｓｔａｓ ｉｓ　Ｒｅｖｉｅｗ　（Ｒと転移の評！１ｉｉ）４．８１（１９８５）コ。同様 に、β−Ｎ−７セチルーグルコサミニダーゼのより高い水準が肝臓、胃腸、人の 回腸の癌、乳癌及び産科的な癌を有する癌の患者の血清又は尿中に見出される。 ［Ｈ，Ｂ、ボスマン（Ｂｏｓｍａｎｎ）らＲｅｓ、Ｃｏ＋ｉｗｕｎ、Ｐａｔｈｏ ｌ、Ｐｈａｒｍａｌ、１２．４９９（１９７５）；Ｃ，Ｈ，口（Ｌｏ）等、Ｊ、 Ｍｅｄ、９．３１３　（１９７８）コ、従７て、これを基にしてヘキソサミニダ ーゼ類の阻筈は癌の治療に対する別の方法を提供するであろう。特にヘキソサミ ニダーゼの阻害剤である、２−７セトアミドグルカールがリューイス（Ｌｅνｉ ｓ）の肺癌穎胞を移植した雌のマウスの寿命を６３％増加させることがわかった （バーナツキ（Ｂｅｒｎａｃｋ　ｉ　）の９３ページ）。 本発明の記載 本発明はオクタヒドロインドリジンのある種の置換誘導体に関するものであり、 より詳しくは置換基がカスタノスペルミンの置換基と同じ位置にあフて、カスタ ノスペルミンの置換基と同し立体配置を有するオクタヒトロー１．フ、８−イン トリジントリオールの６−アミノ−置換誘導体に間するものである。詳しくは本 発明は次の一般式を有ずろ化合物に間する。 式中ＲはＣ＋−ｔＯアルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ″′及びＲ″ゝは独立に水素 （：＋−＋。アルカノイル又はベンゾイルである。 玉に述べたＣ１−１゜アルカノイル基は、直鎖又は分枝鎖であり得、ホルミル、 アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソアチリル、・＼キサノイル、オクタノ イル及びデカノイルで例示され得る。 上記化合物の製薬上受は入れられる酸との酸付加塩は、本発明の目的に対しアミ ンと均等である。そのような塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、燐酸などの酸との塩；有機カルホン酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール 酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸及びジヒドロキ シマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ 安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サルチル酸、４−アミノサルチル酸。 ２−フェノキン安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸なとの酸との塩 ；そして有機スルホン酸、例えはメタンスルホン酸及びｐ−）ルエンスルホン酸 との塩である。そのような塩は本発明のアミンと適当な酸から標準の手順によっ て得ることができる。 本発明の好ましい化合物はＲ′、ＲＩＩ及びＲ″ゝが水素である化合物である。 本発明の範囲内の、そして有用な特定の化合物のいくつかの例は以下のものであ る。 ［１５−（１α　、６　β　、　７ａ、　８　β　、８ａ　β　）　コ　−　６ −アセドアミトオクタヒドロー１．７．８−インドリジントリオール　７−アセ テート ［：ＩＳ−（ｌａ、　６　β　、　７ａ、　８　β　、８ａ　β　）　コ　−　 ６−アセドアミトオクタヒトロー１．７．８−インドリジントリオール　７−７ チレート ［：ＩＳ−＜１ａ、６β、７ａ、８β＋　８　ａβ）］−］６−アセドアミトオ クタヒトロー１７．８−インドリジントリオール　７−ベンゾエート ＥＬＳ−（１α、６β、７ａ、８β、８ａβ）］−］６−アセドアミトオクタヒ ドロー１７．８−インドリジントリオール　１．８−ジアセテート ［１５−（１α　、６　β　、　７ａ、　８　β　、８ａ　β　）　コ　−　６ −アセドアミトオクタヒドロー１．７．８−インドリジントリオール　１．８− ジベンゾエート［ＩＳ−（Ｉｆｆ、８β、７ａ、８β、８ａβ）］−］６−アセ ドアミトオクタヒドロー１７．８−インドリジントリオール　１，７．８−）ジ アセテート［１５−（ｌａ、６　β　、　７　α　、　８　β　、８ａ　β　） 　コ　−　６−７セトアミトオクタヒトロー１．７．８−インドリシントリオー ル　７−ベンゾエート　１．８−ジアセテート ＥＬＳ　−（１（！、６　β　、７ａ、８　β、８ａ　β）］−］６−プチラミ ドオクタヒトロー１７．８−インドリジントリオール 本発明のアミド類は式 の６−アミノオクタヒドロインドリジンと、式Ｒ−Ｘの酸ハロゲン化物、又は式 Ｒ２０の酸無水物（式中Ｒは上に定義の通りでありＸは塩素又は臭素である）と の、水　−の存在下での反２によって製造され、対応するアミドを与える。この アミドは次に更に同じ酸ハロゲン化物又は酸無水物と無水条件下で反応され、エ ステル混合物を与え、これらはクロマトグラフィーで分離される。酸ハロゲン化 物又は酸無水物の量の制御が、生じるエステル化の程度を決定し、大量ではより 多くのエステル化を与える。別の方法としてそのようなエステルは上で使用した アミノ出発物質の製造に対し、以下に記載されるものと類似の一連の標準の保護 及び脱保護反発によっても得ることができる。 上に示されたアミン出発物質は一般に電離形では使用されず、触媒として炭素状 パラジウムを用いて対応するアジドの接触的な水素添加によってその壜で製造さ れ、そして生じるアミンの溶液が上記のように使用される。 その場合にヒドロキシル基がエステル化されているアジドは、対のするエステル 生成物を与えるために使用することができるが、任意の７−エステルの場合には 、アシル基はアミンが形成されたときに窒素に移動し、遊離の７−ヒドロキシル 基を有する対すするアミドを与える。 上に述べたアミン／アジド出発物質は一連の反応でカスタノスペルミンから得ろ ことができるが、これらの反応で１−１７−及び８−ヒドロキシ基は種々の適当 な方法で保護され、一方６−ヒドロキシ官能基は望、むように変換される０例え ばカスタノスペルミンがピリジン中で塩化ベンゾイルと反応させられて、カスタ ノスペルミン６．７−ジベンゾエートを与える。このジベンゾエートは次に２− メトキシプロペン又はｌ−メトキシシクロヘキセン及び酸と反応させられ、１． ８−０−イソプロピリデン又は１．８−０−シクロへキシリデン基を導入し、そ して２つのへンゾエートエステル基は水酸化ナトリウムなとの塩基での加水分解 により又は触媒としてナトリウム又はカルシウムアルコキシドでのエステル交換 により除去される。生じる６、７−ジヒドロキシ化合物は第３級アミン、例えば トリエチルアミンの存在下でベンジロキシカルボニルクロライドと反応させられ 対応する６−０−ペンンロキシ力ルボニル化合物を与え、これはまだ遊離の７− ヒドロキシル基を含有している。 生しる７一ヒドａキシ化合物を次に第３級アミンの存在下で芳香族酸塩化物と反 応させて対応する７−エステルを得る。４−ブロモベンゾイルクロライドはこの 反応で有利である。なぜならば、これは塩化ベンゾイルなどの酸塩化物よりも反 応性であるからである。しかし塩化ベンゾイル又は類似の酸ハａゲン化物も使用 することができる。 ケタール基は次にこの化合物をメタノール性塩化水素で処理することによって除 去することができ、生じる１゜８−ジヒドロキソ化合物はピリジン中で雑水酢酸 と反応させられ、対応する１、８−ジアセテートを得る。別の方法として、ケタ ール基は６−０−ヘンシロキシカルボニルエステルが形成された後に除去するこ とができ、生しる１、７．８−）ジヒドロキシ化合物はピリジン中で過剰の簾水 酢酸と反応させ、１，７．８−）ジアセテートを得る。いずれの場合にも遊離の ヒドロキシル基を有さないベンジルカーボネートが次にシクロヘキセンの存在下 で木炭上のパラジウム触媒を用いて水素添加させる。 これは対応する遊ｌｌ１６−ヒドロキシ化合物を与え、モしてもし４−ブロモヘ ンシェードが使用されるならば、臭素が同時に水素添加分解で除去される。６− ヒドロキシル基は次に塩化メタンスルホニルと反応させ、対応する６−メタンス ルホネートを与える。この６−スルホネートを次に２−ブタノン中のヨウ化ナト リウムと反応させ、対応する６−ヨウ化物を与え、これは反対の立体配置を有し ており、そしてこのヨウ化物を更にナトリウムアジドと反応させて所望の６−ア ジドを与え、ここでこのアジドの立体配置はカスタノスペルミン中のもともとの ６−ヒドロキシル基と同じである。このアジドを次に強塩基で、例えばメタノー ル中のナトリウムメトキシドで処理し、池の３つの位置におけろエステル基を除 去する。 本発明に従う化合物はそれらの薬理活性の結果有用である。従ってこれらは細胞 外及び細胞内の炭水化物代謝、グリコジルトランスフェラーゼ及びグルコシダー ゼをも阻害する。更にこれらは、糖蛋白及びキチンの生合成に影響を与え、そし て殺菌剤、静細菌剤、免疫調整剤及び殺虫剤として作用する。この化合物は更に ヘキソサミニダーゼ阻害剤として記載することができる。 上記性質に基づいて、本発明の化合物は次の病気の処置に使用できる。糖尿病前 期、胃炎、便秘症（Ｉｔ閉寡）、カリエス（骨瘍）、アテローム性動脈硬化症、 糖尿病、過リボ蛋白血症、又はヘキソサミニダーゼによって制御されるＩＬ 本発明の化合物によるヘキソサミニダーゼ活性の阻害は最終合計容量２００μｍ を有する反応混合物中で４−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−グルコサミニ ド基質を使用し、そして９６個のウェルのミクロプレートを使用する次の試験手 順によって実証することができる。 予備スクリーンにおいて試験化合物は対照試料と共に０゜１から１００μｇ／ｍ Ｌの濃度ｉｉＩ囲にわたって試験される。詳しく言えば、試験化合物は個々のウ ェルに加えられ合計容量１００μｌにされる。各ウェルに２５μｌの１Ｍクエン 酸ナトリウム緩衝液ｐＨ４，５と１０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ４，５中の２ ５μｌの酵素（１ｍμ）を加える。これらの物質を混合し、室温で１０分間培養 する０次ζ４：５０μｍ０１０ｍＭ基質（４−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル− β−グルコサミニド、シグマ＃Ｎ−９１３７６）が加えられ、混合物を３７℃で ３０分間培養する。反応を次に１００μｍの２％炭酸ナトリウムを加えることに よって停止させ、４−ニトロフェノールの放出による黄色をエリサリーダーで４ ０５μｍで読む、この子罐スクリーンで得た結果を次に試験し、そしてもし阻害 が起きたならばこの手順をより狭い範囲にわたっていくつかの濃度を用いて繰り 返し、ＩＣ５ｏのより正確な測定を与えろ、この方法でＣｌ５−＜１α、６β。 ７α、８β、８ａβ）ゴー６−アセドアミトオクタヒドロー１．７．８−インド リジントリオールが試験されたとき、これはＩ　Ｃ５ｏｉｆｉＯ、Ｉ　ｕ　ｇ／ ｍＬを人の胎盤と豚の胎盤からのへキソサミニダーゼの阻害に対し示した。 本発明は又、人を含めた哺乳１中のへキソサミニダーセ活性を阻害する方法に間 し、そのような阻害を必要とする対象の内部に有効量の本発明のオクタヒドロイ ンドリジンを投与することからなる０年齢、患者の体重と症状、関与するｑ４気 の性質とひどさを考慮し、そしてよく基礎が固まった熟練者の判断を使用するこ とによって、各個人の場合における投与量と投与計画に注意深い考慮がなされる へきであるが、適量は通常は１日当り、体重ｋ　ｇ当ｔ）約１　ナイシＦＪ　Ｉ 　Ｘ　１０’Ｓ　ｒ　Ｕ（７）！！［Ｉテアル。 ある場合には適当な効果はこれよりもより低い投与量で達成される一方、敗の場 合にはより多量の投与が必要である。 上の目的に本発明の（ヒ合物を使用する場合、活性成分は好ましくは製薬担体及 び約５から約９０重量％の本発明の化合物又はその製菓上受は入れられる塩を含 む組成物として活性成分は取り込まれる。Ｉｌｌ上上担体という用語は動物に内 部投与するために製薬上の活性化合物を処方するのに有用な既知の製薬上の賦形 剤を指し、使用条件下で実質的に無毒で非刺激性のものをいう。組成物は錠剤、 カプセル、エルキシル、シロップ、エマルジョン、分散剤、水和剤及び発泡粉末 、及び静脈内及び腹腔内注射に適した溶液の調製に対して知られた技術によって 製造することができ、望まれる組成物の特定の形態の製造に有用であることが知 られている適当な賦形剤を含有できる。適当な製薬上の担体及び処方技術は標準 の教科書、例えばペンシルバニア州イーストンのマツクバプリッシングカンパニ ーのレミントンズファーマステイ力ルサイエンシズ中に見ることができる。 次の実施例は本発明を説明するために与えられるが、いかなることがあっても制 限するものと解釈されるべきではない。 実＊例ＩＡ カスタノスペルミン＜１．８９ｇ＞を１０ｍＬのピリジンの攪拌溶液に加え、水 浴中で０℃に冷却した。混合物に塩化ベンゾイル３．０ｇ１ｉ：＊下し、生じる 懸濁液を７日間θ〜４℃で保った。水１０　ｍ　Ｌを加え、混合物を真空で蒸発 乾固した。生じる残留物を１＝１の水：酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、 相を分離した。水層を再度１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を一 緒にしシロップに濃縮したが、これは薄層クロマトグラフィ（１：　ｌ　酢酸エ チル：ヘキサン、シリカゲル、Ｒｆ＝０．４２及びＲｆ＝０．１１）によって２ つの主要な成分の混合物であることが示された。混合物を分離用の高圧液体クロ マトグラフィ（シリカゲル、ｌ：］酢酸エチル；ヘキサン）で分離し、１．９ｇ 　（４８％）のより極性の［ＩＳ−＜１ａ、６β、７ａ、８β、８ａβ）］−］ オクタヒトロー１．６．７．８−インドリジンテトロール６．７−ンヘンゾエー トを融点的７９〜８１℃の乾燥フオームとして得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ Ｄ２０）８１．５−２．３　（ｍ、５Ｈ）、３．０−３゜４　（ｍ、２Ｈ）、３ ．９　（ｔ、ＩＨ）、４．２　（ｍ、ＩＨＴ　ＣＩ一旦）、５．１５　Ｃｍ、Ｉ Ｈ，Ｃ６一旦）、５゜３　（ｔ、ＩＨ，Ｃｙ一旦）、７．４−８．０　（ｍ、１ ０Ｈ，アリール）、ＭＳ（Ｆ、ＡＢ−Ｘｅ＞３９８（ＭＨ＝）、３８０（ＭＨ“ −Ｈ２Ｏ）、２７６　（Ｍ＋（’−ＰｈＣ０２Ｈ）、より極性の少ない成分（Ｒ ｆ＝０．４２）が乾燥フオームとして単離され、融点が約７５〜７８℃であり、 これはＣｌ５−＜Ｉａ、６β、７ａ、８β、８ａβ）］−］オクタヒドロー１． ８，７．．８インドリジンテトロール　６．７．８−）リベンゾエートであった 。 実施例１Ｂ カスタノスペルミン（３８ｇ）を２５０ｍＬのとリジンに加え、混合物を０℃で 冷却する一方、２７．９ｇの塩化ベンゾイルを滴下した。この滴下が完了した後 に、混合物を室温で４時間攪拌し、次に再度θ℃に冷却した。 追加の２７．９ｇの塩化ベンゾイルを加え、混合物を室温で６日間攪拌した。２ ０ｍＬの水で希釈した後に混合物を真空で蒸発乾固しシロップ状の金色の残留物 を残し、これを激しく１．ＯＯｍＬの３Ｎ塩酸及び４００　ｍ　Ｌの塩化メチレ ンとともに攪拌した。形成した白色の無定形の固体ＣＬ　［Ｉ　Ｓ　−（Ｉ　ｃ ｔ　、　６β、７ａ、８β、８ａβ）］−オクタヒトロー１．，６．７．８−イ ンドリジンテトロール　６．７−シヘンゾエート塩酸塩であり、これは濾過て分 離されて乾燥され、融点２２９〜２３１’Ｃの固体を得た。 実施例２ ５、ＯｇのＣｌ５−Ｃ１ｃｔ、６β、７ａ、８β＋８ａβ）］−］オクタヒドロ ー１，６，７．８−インドリジンテトロール６．７−ンヘンゾエート塩酸塩、、 １００ｍＬの１．２−ジメトキシエタン、２２ｍＬの２−メトキシプロペン及び ０．２２ｇの４−トルエンスルホン酸モノハイドレートの混合物を攪拌しながら １．６時間還流して透明な溶液を得た０反発を２５℃に冷却し、３０ｒｎＬの飽 和炭酸水素ナトリウム水溶漬及び６０ｍＬの水で希釈した。このａ液を次に塩化 メチレンで２回抽出し一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶 媒を真空で蒸発させ、明るい緑色のフオームを得た。この物質はペンタンから再 結晶され、［ＩＳ−（１α、６β、７α、８β、８ａβ）コー１．８−０−イソ プロピリデンオクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール　６．７ −ジヘンゾエートを融点的１３２〜１３３℃の白色の結晶とし・で得た（７８゜ ６％収率）。 ［ｌ５−（Ｉａ、８β、７ａ、８β、８ａβ）　］　−１゜８−０−イソプロピ リデンオクタヒドロ−１，６，７゜８−インドリジンテトロール　６．７−ジベ ンシエート（１１，０７ｇ、２５．３ｍｍｏ　Ｉ）をメタノール（１５０ｍＬ） に加え、室温で撹拌した。上のヌラリーに２５Ｉｌｉのナトリウムメトキシド（ メタノール中２５％溶ｗ１）を加え、混合物を窒素雰囲気下で２０時間攪拌した 。メタノール性溶液をカム状シロ・ツブに蒸発させ、ガム状シロップはフラッシ ュクロマトグラフィにかけられて（シリカゲル、溶離剤は８／２酢酸エチル／メ タノール）、乾燥したフオーム状の固体として［ｌ５−（１α、６β。 ７α、８β、８ａβ）コー１．８−０−イソプロピリデンオクタヒドロ−１，６ ，７，８−インドリジンテトロールを得た１５．２３ｇ、９０％）、”ＨＮＭＲ （ＣＤ　ＣＩ　り８１．３９　（８，３Ｈ）、、１．４１　（８，３Ｈ）、１． ９（ｍ、ＩＨ）、２．２５（ｍ、ＩＨ）、２゜８（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２ Ｈ）、３．２５（ｄｄ。 １）１）、３．５　（ｄｄ、ＩＨ）、３．６５　（ｔ、ＩＨ）。 ３．８　（ｍ、ＩＨ）、４．５　ｃｔ、１．Ｈ）−、ＭＳ　（ＣＩ−ＣＨａ）　 ２３０　（ＭＨ’″）。 実施例３ トリエチルアミン（１０，２ｇ、１０θｒｎｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチルアミ ノピリジン（０，３ｇ）を含有する塩化メチレン（３００ｍＬ＞中の、Ｃｌ５− （ｌａ。 ６β、７ａ、８β＋８ａβ）］−］１．８−０−イソプロピリデンオクタヒトロ ー１６．７．８−インドリジンテトロール（１１，Ｏｇ、４８ｍ、ｍｏｌ）の溶 液に滴下によりペンシルクロロホルメー）　（１７ｇ、１００ｍｍ０１）を加え た。１時間攪拌後、水（５０ａβ）を加え、相を分離した。有機層を飽和炭酸水 嚢ナトリウム水溶液（３００ａβ）でｒｆｃ浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 蒸発させてシロップ状の残留物を得た。残留物をフラッシュクコマドグラフィで Ｍｌしく１：１　酢酸エチル；ヘキサン）極性のより少ない成分として油状のｉ 、５−ｏ−イソプロピリデン−６，７−ジー０−カルボベンジルオキシーカスタ ノスベルミン（３，８ｇ、１６％）を得た。より極性の成分［１５−（Ｉα、６ β。 ７α、８β、８ａβ）コー１．８−０−イソプロピリデンオクタヒトロー１．Ｆ ｌ、７．８−インドリジンテトロール　６−ヘンシルカーボネート（１２，２ｇ 、７０％）が濃厚な油として曝離された−　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δｊ、 ４　（２８，２Ｘ３Ｈ）、１．９　（ｍ、ＩＨ）、２゜２　（ｍ、　１　）１） 　、　２．　８−２．　９　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．　０（ｍ＋　２８）、３ ．４（ｄｄ、ＩＨ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、ＩＨ）、４．８（ｍ、 ＩＨ）、５゜２　（ｓ、２Ｈ）、７．３−７．４　（ｍ、５Ｈ）、ＭＳ（Ｃｌ− ＣＨ，）３６４　（ＭＨ“）　、　３４８　（ＭＨ”−Ｈ２０）。 実施例４ 塩化メチレン５０　ｍ　Ｌ中の［］５−（１ｃｙ、６β、７４　（ｍ、５Ｈ）、 ７．５！５　（ｄ、２）！＞、７．９　（ｄ。 α、８β、８ａβ）コー１．８−０−イソプロピリデンオクタヒドロ−１，６， ７，８−イントリジンテトａ−ル　６−ベンジルカーボネート（１，４５ｇ、４ ｍｍ。 ｌ）の溶液にトリエチルアミン（０，６ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノピリジン（１００ｍｇ）及び４−プロモヘンゾイルクロライト（１，２７ｇ 、５．８ｍｍｏｌ）加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。水（２０ａβ＞の 添加の後、層を十分に混合して分離した。 有機層を塩水（２０ａβ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶Ｗｉ　（２０ａ β）で洗浄し、最後に乾燥したくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）。溶媒を有機層から蒸発させ るとシロップ状の残留物が得られ、これをエーテル（４０ａβ）に溶解した。冷 却しそしてゆっくりと蒸発させると［ｌ５−（１ａ　＋　８β、７ａ、　８β、 ８ａβ）］−１，８−０−イソプロピリデンオクタヒドロ−１，８，７，８−イ ンドリジンテトロール　６−ベンジルカーボネート　７−（４−ブロモベンゾエ ート）が無色の針状物として結晶化し、これを集めた（１．８３ｇ、８４％）、 ’ＭＭｌ３９−１４１℃、ＩＲ（ＫＢｒ）１７４４ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）；ＩＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩｆｆ）６１．２５　（ｓ、３Ｈ）。 １．３５　（ｓ、３Ｈ）、１．８−２．３　（ｍ、２Ｈ）。 ２．８−３．４（ｍ、５Ｈ）、３．９（ｔ、ＩＨ）、４゜５５（ｍ、ＩＨ）、５ ．０５（ｓ、２Ｈ）、５．１（ｍ。 ＩＨ，ＨＪ　、　５．３　（ｔ、、ＩＨ，Ｈ？）　、７．１−７゜２Ｈ）、７． １−７．９　（ｍ、９Ｈ，アリール）１Ｍ２１（）、　ＭＳ（ＣＩ−Ｃ）ｌ、＞ ５４６（ＭＨ”）、４８８　（ＭＨ”−ＣＨ３ＣＯＣＨ＊）　。 実施例５ メタノール２　Ｏｍ　Ｌ中の［ｌ５−（ｌａ、６β、７α。 ８β、８ａβ）］−］１．８−０−イソプロピリデンオクタヒトＣｌ１．８．７ ．８−イントリジンテトロール６−ベンジルカーボネート　７−（４−ブロモベ ンゾエート）（２，２ｇ、４．０：３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にメタノール（１ ０ａβ）中の乾燥塩化水素の飽和溶液を加え、混合物を室温で２時間保った。溶 媒を乾燥窒素の流れで蒸発させ、生じる残留物を酢酸エチルｌ　ＯｍＬと塩化メ チレン５０ｍＬの混合物中に溶解した。有機溶液を２度飽和炭酸水素ナトリウム 溶液２０　ｍ　Ｌで洗浄した。 有ｌ１層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥しゆっくりと蒸発させると無色の固体として ［ＬＳ−（１α、６β、７α、８β、８ａβ）コーオクタヒトロ−１，６，７， ８−インドリジンテトロール　６−ヘンシルカーボネート　？−（４−ブロモヘ ンシェード）が結晶化した（１．８４ｇ、９０％）、＠点１８１−４℃、ＩＲ（ ＫＢｒ）１７４４．１７１８ｃｍ　−電　（Ｃ＝Ｏ）　：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３）　６１．８−２．４（ｍ、５Ｈ）、３．２（ｍ、ＩＨ）、３゜４（ｄｄ、Ｉ Ｈ）、４．０（ｍ、ＩＨ）、４．４１５（ｍ。 ＩＨ）、５．０ｆ５　（ｓ、２Ｈ）、５．１−５．２　（ｍ。 Ｓ　（Ｃｌ−ＣＨ４）　５０８　（ＭＨ”″）　、４８８　（ＭＨ＝−Ｈ２０） 、３５４　（ＭＨ”−ＰｈＣＨ２−〇−ＣＯＯＨ）。 実施例６ ピリジン５ｍＬ中の［ＬＳ−（１ａ、６β、７ａ＋　８β、８ａβ）］−］オク タヒドロー１．６，７．８−インドリジンテトロール６−ベンジルカーボネート 　７−（４−ブロモベンゾエート）　（１５１０ｍｇ、　１　ｍｍｏ　りの溶液 に滴下により無水酢酸（１ａβ、１０．６ｍｍ。 ｌ）の溶液を滴下し・、混合物を攪拌下で３日問室温で保った。生じる混合物を 真空で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル１００ａβ中に再溶解した。有機溶液を 塩水５０ｍＬで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬで洗浄し、最後に 乾燥したＭｇＳＯ４で乾燥した。上記の抽出物から溶媒を蒸発させると、黄色味 を帯びた油、［１！３−　（ｌａ、８β、７ａ、８β、８ａβ）］−］オクタヒ ドロー１．８．７．８−インドリジンテトロール１８−ジアセテート　６−ベン ジルカーボネート　７−（４−ブロモベンゾエート）を得た（５００ｍｇ、８５ ％）、ＴＬＣで純粋（Ｒｐ＝０．３３、シリカゲルＴＬＣ，１：２　酢酸エチル ：ヘキサン）、ＩＲ（ＫＢｒ）１７５４ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）：’ＨＮＭＲ（ＣＤ ＣＬ３）δ１．８５　（ｑ、３Ｈ）、１．９０　（ｍ、ＩＨ）。 ２．０５　（ｓ、３Ｈ）、２．２−２．５　（ｍ、４Ｈ）。 ３、　２５　（ｄｄ、ＩＨ）　、３．　５　（ｄｄ、ＩＨ）　、５゜０５　（ｓ 、２ｆ（）　、５．　１　（ｍ、ＩＨ）　、５．　２５−５゜５０　（ｍ、３Ｈ ）　、７　、　Ｉ−７，３（ｍ、５Ｈ）　、７゜５−７．　６　（ｄ、２Ｈ）　 、７．　８　（ｄ、２Ｈ）　、　ＭＳ（Ｃｌ−ＣＨ，Ｉ）　５９０　ＣＭＦ（“ ）　、　５３０　（ＭＨ”−ＣＨ３Ｃｏ　□Ｈ）　。 ＊８１！ｆ？４　７ シクロヘキサン２５ｍＬを含有しているメタノール２５ｍＬ中の［１５−（Ｉα 、６β、７ａ、８β、８＆β）］−］オクタヒドロー１．６，７．８−インドリ ジンテトロール１，８−ジアセテート　６−ヘンシルカーボネート　７−（４− ブロモベンゾニー））（２，８ｇ、４゜７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ； ／Ｃ（３００ｍｇ）とエタノール（２ｍＬ）の混合物を加えた。生じる混合物を 攪拌し、還流下で６時間加熱した。冷却後溶液をセライトを通して濾過し、燻液 を蒸発乾固した。生じる残留物を酢酸エチル２０　ＯｍＬ中に溶解し、飽和炭酸 水素ナトリウム溶液５０ｍＬで２度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し・真 空で蒸発して［１Ｓ−（１α、６β。 ７α、８β、８ａβ）コーオクタヒトロ−１，６，７゜８−インドリジンテトロ ール　１．８−ジアセテート７−ベンゾエートを油とし・て生じた（１．６２ｇ 、９１％）、［Ｒ（ＫＢｒ）１７３８ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌｑ）δ１．８　（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３８）　、１．　７−２．　５　 （ｍ、Ｆ＞Ｈ）　、３．　０　−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、ＩＨ）、４ ．８−５゜４　（ｍ、３Ｈ）　、７．　３−７．　８　（ｍ、３Ｈ）　、７．　 ９−８．　１　（ｍ、２Ｈ）　：ＭＳ　（ＣＩ−ＣＨａ）　３７８　（ＭＨ“） 　、３８０　（ＭＨ”−Ｈ，Ｏ）　、３　１　８　（ＭＴ（”−ＣＨｓＣＯ２Ｈ ）　− 実施ＩＭ８ トルエチルアミン１．０ｍＬを含有している塩化メチレンとテトラヒドロフラン の２＋１ｆＨ合物３０　ｍ、　Ｌ中のｃｘｓ　−（１（！、６β、７ａ、８β、 ８ａβ）コーオクタヒドロ−１，６，７，８−イントリジンテトロール】、８− ジアセテート　７−へンゾエート（０，８０［。 ２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニルの溶Ｆ＆（０，５ｍＬ、６． ５ｍｍｏ＋）を滴下した。３０分間攪拌後、反応混合物を塩化メチレン３０ｍＬ で希釈し、塩水１００ｍＬ″Ｑ洗浄し、飽和Ｉｊ２酸水素ナトリウム溶液１００ ｍＬで洗浄し、再度塩水１００ｍＬで洗浄した。 有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し真空で蒸発させ、油として６−メタンスルホネート を得た。粗生成物を２−ブタノール２５　ｍ　Ｌ中に再溶解し、ヨウ化ナトリウ ム（１，Ｏｇ、６．６７ｍｍｏ＋）を加えて混合物を還流下に攪拌しながら４時 間加熱し、それによって全てのメタンスルホネートが極性のより低い物質に変換 された（１：２酢酸エチル：ヘキサン、シリカゲルＴＬＣ）、混合物を冷却し蒸 発乾固させた。残留物を２０ｍＬの塩水を含有している酢酸エチル１００ｍＬ中 に溶解し・た、有機層を連続してＩＯ％重ｑ硫酸ナトリウム溶ｐ　５０　ｍ　Ｌ 、飽和炭酸水素ナトリウム溶Ｒ５０ｍ　Ｌ及び塩水５０　ｍ　Ｌで洗浄した。　 Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥後有機溶液を原発させて、油（０，７９ｇ、８６％）と して６−ジオキシ−６−ヨート化合物を得た。粗ヨード誘導体をナトリウムアジ ド（０，２ｇ）を含有しているジメチルホルムアミド１０ｍＬ中に溶解した６混 合Ｓを撹拌し・、８５〜９０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル １００ｍＬで希釈し、５０％飽和塩水で洗浄した（２ｒｌＯＯｍＬ）、有機層を ａ縮し・、フラッシュクロマトグラフィで精製し、油として６β−アシド−６− デオキシ誘導体、すなわち［ＬＳ−＜１ａ、６β、７ａ、８β、８ａβ）］−］ ６−アジトオクタヒトロー１．７８−インドリジントリオール　１．８−ジアセ テート　７−ベンゾエートを得た（０．４９ｇ、７５％）ｅ　ＩＲ（ＫＢｒ）２ １０６ｃｍ−’（−Ｎ３）、１７４０ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）：”ＨＮＭＲ（ＣＤ　 ＣＩ　ｔ）δ１．８　（ｓ、３Ｈ）、２．０　（ｓ。 ３Ｈ）、１．９−２．４　（ｍ、５Ｈ）、３．０−３．９（ｍ、３Ｈ）、５．ｔ −５，７（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．６　（ｍ、３Ｆ（）、７．８−８．１　（ ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ　（Ｃｌ−ＣＨ，ｔ）４０３　（ＭＨ’″）、３６０　（ＭＨ”−Ｉ（Ｎ３ ）、３４３　（ＭＨ”　Ｃ）１３ｃＯ２Ｈ）。 実権例９ メタノール中の［ｌ５−（Ｉα、６β、７α、８β。 ８＆β）］−］６−７シトオクタヒトロー１．７８−インドリジントリオール　 １，８−ジアセテート　７−ベンソニー）　（０，４９ｇ）の溶液にメタノール 中の２５％ナトリウムメトキシドの２滴を加え、混合物を室温で１８時間攪拌し 、た。反応混合物を蒸発乾固し、水１０ｍＬ中に再溶解した。水ＬＷ液を酢酸エ チル（各々２０　ｍ　Ｌ）で２回洗浄し、１０％ｐｄ／Ｃ（１００ｍ、ｇ）と混 合した。混合物を２．７気圧で１８時間水水素加し濾過した。 ［１５−（１（！、６β、７ａ、８β、８ａβ）］　−］６−アミツオクタヒト ロー１．７８−インドリジントリオールを含有している透明な水性の燻液をアセ トン１０ｍＬで希釈し、そして無水酢酸５滴を加えた。−２日間室温で攪拌後、 混合物を真空で蒸発乾固し、残留物をメタノール中に再溶解し、そしてフラッシ ュクロマトグラフィにかけ（シリカゲル、溶離剤（３／７）メタノール／酢酸エ チル）、無色の固体として［：ｌ５−（１α、６β。 ７α、８β、８ａβ）］−］６−アセドアミトオクタヒドロー１７．８−インド リジンテトロールを得た（２１５ｍｇ、８３％）、、＠点１９９−２０３℃（分 解を伴う）、ｒＲ（ＫＢｒ）３６００−３１００ｃｍ−’（ｂ　ｒ、−０Ｈ）、 １６３６ｃｍす（−Ｃ＝Ｏ）　；ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）６１．６−１．８　（ｍ 、ＩＨ）、１．９−２．１（ｍ、Ｆｉｇ）、２．１５−２．４　（ｍ、２Ｈ）、 ３．０−３．１５　（ｍ、２Ｈ）、３．４　（ｔ、Ｊ６．７＝１０Ｈ２＋　ＩＨ ，Ｈ７）　、３．６５　ｃｔ、、Ｊ７．５＝９Ｈ２，ＩＨ９Ｈｓ）、３．８５　 （ｍ、ＩＨ９Ｈｅ）　、４．４　（ｍ、ＩＨ９Ｈ＋）、　ＭＳ（Ｃ１−ＣＨ，＞ ２３１（ＭＨ”）、２１３　（ＭＨ＝−Ｈ２Ｏ）、この化合物は次の構造式を有 して要約書 ６−アミノ−オクタヒトロー１．７．８−インドリジントリオールのアミド及び エステル誘導体が記載される。 これらの化合物はカスタノスペルミンから、適当なヒドロキシ官能基を７ミノ官 能基と置き換え、一方他のヒドロキシル基を保護することによって製造される。 これらの化合物はへキソサミニダーゼ阻害剤として有用である。 国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＲはＣ１−１０アルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ′′′は独立に 水素、Ｃ１−１０アルカノイル又はベンゾイルである］の化合物。
2. ２．［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−６−アセトアミドオクタ ヒドロ−１，７，８−インドリジントリオールである請求項１に記載の化合物。
3. ３．ヘキソサミニダーゼ活性の阻害を必要としている患者に有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＲはＣ１−１０アルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ′′′は独立に 水素、Ｃ１−１０アルカノイル又はベンゾイルである］の化合物を内部投与する ことからなる哺乳類のヘキソサミニダーゼ活性を阻害する方法。
4. ４．化合物が［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−６−アセトアミ トオクタヒドロ−１，７，８−インドリジントリオールである請求項３に記載の 方法。
5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＲはＣ１−１０アルカノイルであり、Ｒ′、Ｒ′′及ひＲ′′′は独立に 水素、Ｃ１−１０アルカノイル文はベンゾイルである〕の化合物を製造する方法 において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｒ−Ｘの酸ハロゲン化物又は式Ｒ２Ｏの酸無水物から選択されるア シル化剤、［式中Ｒは上に定義の通りでありＸは塩素又は臭素である］と水の存 在下で反応させて本発明の対応するアミドを与え、続いて更に同じ酸ハロゲン化 合物又は酸無水物と無水条件下で反応させ、本発明のエステルを得ることからな る方法。
6. ６．［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−６−アミノオクタヒドロ −１，７，８−インドリジントリオールを水の存在下で無水酢酸と反応させるこ とからなる［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−６−アセトアミド オクタヒドロ−１，７，８−インドリジントリオールを製造する請求項５に記載 の方法。