WO2003082875A2 - Nouveaux derives de la podophyllotoxine, leur preparation e tleur application en therapeutique - Google Patents
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- WO2003082875A2 WO2003082875A2 PCT/FR2003/000983 FR0300983W WO03082875A2 WO 2003082875 A2 WO2003082875 A2 WO 2003082875A2 FR 0300983 W FR0300983 W FR 0300983W WO 03082875 A2 WO03082875 A2 WO 03082875A2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to podophyllotoxin derivatives, their preparation and their therapeutic application.
- R can represent a formula (A1), (A2), (B1), (B2), (B3), (C), (D1), (D2), (E1), (E2), (F1) or ( F2) set out below: R represents
- R3 represents a group - O (C1-C4) alkyl or a phenyl group which can be substituted by a substituent chosen from a halogen atom or a methoxy group
- R17 represents a pyridyl group, a group (C1-C4) alkyl or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, a group - NO 2 , a hydroxy group or a methoxy group, or else R represents
- R4 represents a (C1-C4) alkyl group, a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a group -OR5, where R5 represents a methyl group, a group -COCH 3 , a group Bn or a silyl group such as trimethyl or ter-butyl-dimethyl-silyl, where R6 represents a hydrogen atom or a group (C1 -C4) alkyl, and where p can take the value of 0, 1 or 2, or R represents
- R7 represents a hydrogen atom, a group -NO 2 , a hydroxy group, a group -OBn, a halogen atom, a group (C1-C4) alkoxy, a group -NH 2 , a group -NHCOCH 3 , or a group -NHBoc
- R8 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group
- n can take the value of 0, 1, 2 or 3 when m is equal to 0 and n equals 0 when m equals 1, or R represents
- z can take the value of 0 or 1, where, when R12 represents a hydrogen atom, R9 represents a methyl group, a group -OBn, a hydrogen atom, a methoxy group or a hydroxy group, R10 represents a group -OBn, a hydroxy group or a methoxy group and R11 represents a methoxy group, a group -OBn, a hydroxy group or a hydrogen atom, where R13 represents a group -CH 2 OH or -NHBoc, and where when R12 represents a group -OBn, a group -OAc or a hydroxy group, R9, R10 and R11 are hydrogen atoms, or else R represents
- R14 represents a hydroxy group or a hydrogen atom, or R represents
- R15 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group -NHAc, a group -NHBoc, a group -NHCOR ⁇ 8 , or a group
- R16 is a methyl group or a hydrogen atom
- R18 is a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group or a pyridazinyl group, these groups being able to be substituted by a hydroxy group, a group -OAc, a group ( C1-C2) alkoxy, an -OBn group or a silyl group such as trimethyl or ter-butyl-dimethyl-silyl
- R19 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group -NO 2 , a hydroxy group, a group -NH 2 , a group -NHAc or a methoxy group
- Z1 and Z2 are independently one on the other, a sulfur atom or a nitrogen atom.
- the compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
- the compounds of the invention may exist in the form of bases or of addition salts with acids.
- citric acid phosphoric acid
- hydrochloric acid hydrochloric acid
- alkyl group a linear or branched saturated aliphatic group; mention may in particular be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, etc. groups.
- halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
- R3 represents a group - O (C1-C4) alkyl or a phenyl group
- R16 is a methyl group or a hydrogen atom
- Z1 and Z2 are independently of each other a sulfur atom or a nitrogen atom.
- the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process which follows.
- the compound of formula (II) can be reacted, in the presence of: commercial acid corresponding to the acid which it is desired to use for the coupling reaction or acid prepared according to conventional organic chemistry methods, in a catalytic, stoichiometric amount or in the presence of a large excess of 4-pyridine dimethylaminopyridine (DMAP) or hydroxybenzotriazole (HOBT) and of a coupling agent used in classical peptide-type coupling reactions or to form esters such as EDCI (3- (3'-dimethylamino propyl) carbodiimidehydroch!
- DMAP 4-pyridine dimethylaminopyridine
- HOBT hydroxybenzotriazole
- the compound of formula (II) is reacted in the presence of the acyl chloride corresponding to the acid which it is desired to use for the coupling reaction (the acyl chloride being obtained according to the conventional methods of organic chemistry) in anhydrous dichloromethane or anhydrous chloroform in the presence of pyridine or triethylamine in stoichiometric amount, at a low temperature at first then leaving to return to room temperature to obtain the compound of formula (I).
- the compound of formula (II) is reacted, in the presence of the acid anhydride corresponding to the acid which it is desired to use for the coupling reaction in the presence of a base such as pyridine or triethylamine (the anhydride being obtained according to conventional methods of organic chemistry), at room temperature or at reflux of the organic solvent used depending on the degree of progress of the reaction (most often anhydrous dichloromethane or anhydrous chloroform), to obtain the compound of formula (I).
- the compound of formula (II) is podophyllotoxin, which can be obtained according to techniques known to a person skilled in the art or which is commercially available as follows: synthetic scheme
- the following examples illustrate the present invention.
- the compounds are purified according to current purification techniques, namely an SDS 60 ACC silica column with a particle size of 3 ⁇ -70 ⁇ m, using most of the time, unless contraindicated, a mixture of Heptane-Ethyl acetate solvent in proportions which vary according to the type of reaction.
- Most of the synthesis intermediates are commercial or need to be prepared according to conventional methods of organic synthesis.
- the reaction medium is washed with water.
- the organic phase is then dried over MgSO, filtered and then concentrated under reduced pressure.
- An oil is then obtained which is separated by chromatography on silica gel with a mixture of heptane-ethyl acetate solvent (60-40) allowing the expected product to be isolated in the form of a whitish powder.
- Example 4 1r / -indole-2-carboxylic acid 8-oxo-9- (3,4, ⁇ -trimethoxy-phenyl) - ⁇ . ⁇ a. ⁇ ⁇ . ⁇ a. ⁇ -hexahydro-furoP ' ⁇ ' i ⁇ lnaphthop ⁇ - cGtl ⁇ ldioxol- ⁇ -ylester, [ ⁇ R- ( ⁇ , ⁇ a, 8a ⁇ , 9 ⁇ )]: (compound n ° 21 in the table)
- the reaction medium is washed with water.
- the organic phase is then dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure.
- An oil is then obtained which is separated by chromatography on silica gel with a mixture of heptane-ethyl acetate solvent (60-40) allowing the expected product to be isolated in the form of a slightly yellowish powder.
- the reaction medium is washed with water.
- the organic phase is then dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure.
- An oil is then obtained which is separated by chromatography on silica gel with a mixture of heptane-ethyl acetate solvent (60-40) allowing the expected product to be isolated in the form of a slightly yellowish powder.
- Step 2 Preparation of the acid derivative ⁇ 2 - [(pyrazine-2carbonyl) -amino] -thiazol-4-yl ⁇ - acetic ⁇ -oxo-9- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) - ⁇ , ⁇ a, 6, 8.8a, 9-hexahydro-furo [3 ', 4': 6.7] naphtho [2,3-d] [1, 3] dioxol- ⁇ -ylester, [ ⁇ R- (5a, ⁇ aa, 8ab, 9a )]:
- the disappearance of the starting materials is then monitored on a chromatographic plate on a thin layer of alumina oxide or silica. Once the reaction is complete after disappearance of the podophyllotoxin, the reaction medium is washed with water. The organic phase is then dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure. An oil is then obtained which is separated by chromatography on silica gel with a mixture of heptane-ethyl acetate solvent (60-40) allowing the expected product to be isolated in the form of a whitish powder.
- the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their cytotoxic effect.
- Tests consisted in measuring the cytotoxic activity in vitro of the compounds of the invention on human tumor cell lines of different origin and in particular the line A549, HT-29, KB, KB-VM4, KB-VP2, MDA- MB-231 and SK-N-SH.
- the cells are maintained in culture in a DMEM medium (Life Technologies) containing 10% of fetal wish serum (SVF) and 2 mM of L-Glutamine (Life Technologies).
- the cells are incubated in a DMEM medium (Life Technologies) containing 10% of FCS and 2 mM of L-Glutamine (Life Technologies). After 24 hours of incubation, the different compounds to be tested are added to the medium at different concentrations. The cells are incubated for 3 days at 37 ° C. in a humid oven under 6% CO 2 . Cell viability is analyzed by a colorimetric test measuring the activity of endogenous hexosaminidase.
- a solution containing the substrate for hexosaminidase (p-nitrophenyl-N-acetyl- ⁇ -D-glucosaminide (Sigma) at 3.76 mM, sodium citrate at 60 mM (pH 5), 0.26% Triton X-100), is deposited in each well.
- the cells are incubated at 37 ° C. for 60 minutes, then the enzymatic reaction is blocked by adding a buffer (pH 10.4) containing Glycine (50 mM) and EDTA (5 mM). The absorbance is then measured in a spectrophotometer at 405 nm.
- the activity is given by the concentration which inhibits cell survival by 50%.
- the IC 50 values of the most active compounds of the invention are between 10 nM and 100 nM.
- the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of anticancer drugs, these drugs find their use in therapy in particular in the treatment of colorectal, lung, ENT, breast or brain cancer.
- the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
- these pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
- Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
- compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
- the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
- Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
- the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
- the dose of active ingredient administered per day can reach 40 mg / kg, in one or more doses. Parenterally, it can reach 40 mg / kg / day and rectally 30 mg / kg / day. There may be particular cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
- the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
- a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
- the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials.
- the tablets can be made by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
- a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
- aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, may be used.
- the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its pharmaceutically acceptable salts.
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Abstract
L'invention concerne des dérivés de podophyllotoxine, de formule générale (I), dans laquelle R peut notamment représenter des groupes -CH2NHCOR2,-CH(OH)CH(Phe)(NHCOR3), des chaînes comportant des groupes pyrrole, imidazole, pyridine, pyrazine, indole, phényle, naphtalène, quinoline ou thiazole éventuellement substitués, à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Procédé de préparation et application en thérapeutique et notamment pour lutter contre le cancer.
Description
NOUVEAUX DÉRIVÉS DE LA PODOPHYLLOTOXINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de podophyllotoxine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
(I) dans laquelle
R peut représenter une formule (A1), (A2), (B1), (B2), (B3), (C), (D1), (D2), (E1), (E2), (F1) ou (F2) exposées ci-après : R représente
OH
(A1) ou (A2) où R2 représente un groupe
(B1) (B2)
où =X1— X2— représente =C— C— ; =C— C=C— , =N— C— ou =C— N=C— où R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe -OR5, où R5 représente un groupe méthyle, un groupe -COCH3, un groupe Bn ou un groupe silyle tel que le triméthyl ou ter-butyl-diméthyl-silyle, où R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et où p peut prendre la valeur de 0, 1 ou 2,
ou bien R représente
(C) où R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NO2, un groupe hydroxy, un groupe -OBn, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe -NH2, un groupe -NHCOCH3, ou un groupe -NHBoc, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, où n peut prendre la valeur de 0, 1 , 2 ou 3 lorsque m est égal à 0 et n est égal à 0 lorsque m est égal à 1, ou bien R représente
(D1) ou (D2)
où z peut prendre la valeur de 0 ou 1, où, lorsque R12 représente un atome d'hydrogène, R9 représente un groupe méthyle, un groupe -OBn, un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy, R10 représente un groupe -OBn, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy et R11 représente un groupe méthoxy, un groupe -OBn, un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, où R13 représente un groupe -CH2OH ou -NHBoc,
et où lorsque R12 représente un groupe -OBn, un groupe -OAc ou un groupe hydroxy, R9, R10 et R11 sont des atomes d'hydrogène, ou bien R représente
(E1) ou (E2)
où Y2 est un atome d'azote lorsque Y1 est un atome de carbone et Y2 est un atome de carbone lorsque Y1 est un atome d'azote ou bien Y1 et Y2 sont simultanément des atomes de carbone, et R14 représente un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, ou bien R représente
(F1) ou (F2) où R15 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -NHAc, un groupe -NHBoc, un groupe -NHCORι8, ou un groupe
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables on peut citer l'acide citrique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique ou encore l'acide malonique.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un groupe alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; on peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc.
- un atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode,
- « Bn » un groupe benzyle, • - « Ac » un groupe acétyle,
- « Boc » un groupe tert.butoxycarbonyle, - « Phe » un groupe phényle.
Parmi les composé de formule (I) objets de la présente invention on peut citer les composés préférés qui se définissent comme suit : R représente
(A1) ou (A2)
où R2 représente un groupe
ou bien R représente
(B1) (B2)
(B3)
OU =X1— X2— représente =C— C=C— , =N— C— ou =C— N=C— , où R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, où R6 représente un atome d'hydrogène, et où p prend la valeur de 0, ou bien R représente
(C)
où R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NO2, où R8 représente un atome d'hydrogène, et où n prend la valeur de 0 ou 1 et m est égal à 0,
ou bien R représente
(E1)
où Y2 est un atome d'azote et Y1 est un atome de carbone, et R14 représente un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, ou bien R représente
(F1) ou (F2) où R15 représente un groupe
Parmi ces derniers composés préférés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (I) suivants :
- Acide pyridine-2-carboxylique δ-oxo-Θ^SAδ-triméthoxy-phény -δ.δa.θ δa.θ- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c][1,3]dioxol-5-ylester, [5R-(5α,5aα,8aβ,9α)], (composé n° 5 du tableau)
Acide 3-hydroxy-pyridine-2-carboxylique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ.δa.θ.δ.δa.θ-hexahydro-furotS' 'iθJjnaphthop.S-c/ltl.Sjdioxol-δ-ylester, [δR-
(δα,δaα,δaβ,9α)], (composé n° 9 du tableau)
- Acide quinoline-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,3,δa,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c][1 ,3]dioxol-δ-ylester[δR-(δα,5aα,δaβ,9α)], (composé n° 46 du tableau)
- Acide pyrazine-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,δ,δa,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c |[1,3]dioxol-δ-ylester[δR-(δα,5aα,8aβ,9α)],
(composé n° 16 du tableau)
- Acide 1H-indole-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,8,8a,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c][1 ,3]dioxol-δ-ylester, [δR-(δ ,δaα,8aβ,9α)], (composé n° 2 du tableau)
- Acide (1/-/-indol-3-yl)-acétique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,8,8a,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1 ,3]dioxol-δ-ylester, [δR-(δα,δaα,8aβ,9α)], (composé n° 26 du tableau)
Acide {2-[(pyrazine-2carbonyl)-amino]-thiazol-4-yl}-acétique 8-oxo-9-(3,4,δ- triméthoxy-phényl)-5,δa,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-cd[1 ,3]dioxol- δ-ylester, [δR-(5 ,δaα,8aβ,9α)], (composé n° 62 du tableau)
- Acide 1-oxy-nicotinique δ-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,8,8a,9- hexahydro-furo[3\4':6,7]naphtho[2,3-d][1 ,3]dioxol-δ-ylest.er, [δR-(δα,δaα,δaβ,9α)], (composé n° 20 du tableau)
Acide 7-nitro-1H-indole-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ,δa,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-cl[1 ,3]dioxol-δ-ylester, [δR-
(5α,δaα,δaβ,9α)], (composé n° 22 du tableau)
- Acide 3-pyridin-3-yl-acrylique 3-oxo-9-(3,4, 5-triméthoxy-phényl)-δ,δa, 6,8,8a, 9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c [1 ,3]dioxol-δ-ylester, [δR-(5α,δaα,8aβ,9α)], (composé n° 17 du tableau)
- Acide 4-hydroxy-quinoline-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ,δa,6,8,8a,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c |[1,3]dioxol-δ-ylester[δR- (δα,δaα,8aβ,9α)], (composé n° 49 du tableau)
- Acide 3-(1-méthyl-1f/-imidazol-4-yl)-acrylique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ,δa,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c/][1 ,3]dioxo!-δ-yIester, [δR-
(5α,δa ,8aβ,9α)], (composé n° 19 du tableau)
- Acide (2-1ry-indol-3-yl-acétylamino)-acétique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ,δa,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-cl[1,3]dioxol-δ-ylester[δR- (δα,δaα,8aβ,9α)], (composé n° 1 du tableau)
- Acide [(3S,2 ?)]3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phényl-propionique δ-oxo-9-(3,4,δ- triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c][1 ,3]dioxol- δ-ylester, [δR-(δα,δaα,8aβ,9α)], (composé n° 3 du tableau)
- Acide [(3S,2f?)]3-tett-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phényl-propionique 8-oxo- Θ^S^.δ-triméthoxy-phény -δ.δa.e.δ.δa.θ-hexahydro-furotS'^'iδ/jnaphthop.S- c ][1 ,3]dioxol-δ-ylester, [5R-(δα,δaα,,δaβ,9α)] (composé n° 4 du tableau).
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit.
Selon ce procédé et conformément au schéma de synthèse qui suit, on peut faire réagir le composé de formule (II), en présence : de l'acide commercial correspondant à l'acide que l'on désire utiliser pour la réaction de couplage ou acide préparé selon les méthodes classiques de la chimie organique, d'une quantité catalytique, stoechiométrique ou en présence d'un large excès de 4-pyridine diméthylaminopyridine (DMAP) ou d'hydroxybenzotriazole (HOBT) et d'un agent de couplage utilisé dans les réactions classiques de couplage de type peptidique ou
pour former des esters tel que l'EDCI (3-(3'-dimethylamino propyl)carbodiimidehydroch!oride ) ou la DCC (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) pour ne citer que les plus couramment utilisés dans la littérature, dans le dichlorométhane anhydre ou le chloroforme anhydre, à une température ambiante, pour obtenir le composé de formule (I).
Alternativement, on fait réagir le composé de formule (II), en présence du chlorure d'acyle correspondant à l'acide que l'on désire utiliser pour la réaction de couplage (le chlorure d'acyle étant obtenu selon les méthodes classiques de la chimie organique) dans le dichlorométhane anhydre ou le chloroforme anhydre en présence de pyridine ou triethylamine en quantité stochiométrique, à une température basse dans un premier temps puis en laissant revenir à température ambiante pour obtenir le composé de formule (I).
Encore alternativement on fait réagir le composé de formule (II), en présence de l'anhydride d'acide correspondant à l'acide que l'on désire utiliser pour la réaction de couplage en présence d'une base telle que la pyridine ou la triethylamine (l'anhydride étant obtenu selon les méthodes classiques de la chimie organique), à une température ambiante ou à reflux du solvant organique utilisé selon le degré d'avancement de la réaction (le plus souvent le dichlorométhane anhydre ou le chloroforme anhydre ), pour obtenir le composé de formule (I). Le composé de formule (II) est la podophyllotoxine, que l'on peut obtenir selon les techniques connues de l'homme du métier ou qui est disponible dans le commerce comme suit: schéma de synthèse
Exemple 1 Synthèse du dérivé acide pyridine-2-carboxylique 8-oxo-9-(3,4,5- triméthoxy-phénylJ-δjδa.e.S.δa.θ- exahydro-furoISΑ're lnaphthop^- cf][1,3]dioxol-5-ylester, [5R-(5α,5aα,8aβ,9 )]: (composé n°δ du tableau)
À une solution de 60 ml de dichlorométhane anhydre on additionne 246 mg d'acide pyridine-2-carboxylique (2 mmol). Une fois le composé dissous on additionne 122 mg de 4-dimethylaminopyridine (1mmol) ainsi que 333,4 mg de 1-(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2 mmol). La solution est agitée vigoureusement, une fois les produits dissous on observe que la solution vire au jaune foncé voire violet foncé, on additionne ensuite 414 mg de podophyllotoxine (1 mmol). On suit alors la disparition des produits de départ sur plaque chromatographique sur couche mince d'alumine oxyde ou de silice. Une fois la réaction terminée après disparition de la podophyllotoxine, le milieu réactionnel est lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO , filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient alors une huile que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de solvant heptane-acétate d'éthyle (60-40) permettant d'isoler le produit attendu sous forme d'une poudre blanchâtre.
Spectre de Masse (ESI / SM) : m/z = 641 [M+Na]+
Exemple 2 acide quinoline-2-carboxylique 8-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- δ.δa.β.S.δa.θ-hexa ydro-furotS'^'ie Jnapht op.S- Jtl.Sldioxol-δ-ylesterïδR- (δα,δaα,8aβ,9α)]: (composé n°46 du tableau)
À une solution de 60 ml de dichlorométhane anhydre on additionne 346 mg d'acide de quinoline-2-carboxylique (2 mmol). Une fois le composé dissous on additionne 122 mg de 4-dimethylaminopyridine (1mmol) ainsi que 383,4 mg de 1-(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2 mmol). La solution est agitée vigoureusement, une fois les produits dissous on observe que la solution vire à l'orange foncé voire violet foncé, on additionne ensuite 414 mg de podophyllotoxine (1 mmol). On suit alors la disparition des produits de départ sur plaque chromatographique sur couche mince d'alumine oxyde ou de silice. Une fois la réaction terminée après disparition de la podophyllotoxine, le milieu réactionnel est lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO , filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient alors une huile que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de solvant heptane-Acétate d'éthyle (60-40) permettant d'isoler le produit attendu sous forme d'une poudre blanchâtre.
Spectre de Masse (ESI / SM) : m/z = δ92 [M+Na]+
Exemple 3 Acide pyrazine-2-carboxylique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ.δa.β.δjSa.θ-hexahydro-furofS'^'iβ lnaphthoP.S-cqtl.Sl ioxol-δ-ylester, [δR- (δα,δaα,8aβ,9α)]: (composé n°16 du tableau)
À une solution de δO ml de dichlorométhane anhydre on additionne 248 mg d'acide de pyrazine-2-carboxylique (2 mmol). Une fois le composé dissous on additionne 122 mg de 4-dimethylaminopyridine (1mmol) ainsi que 383,4 mg de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2 mmol). La solution est agitée vigoureusement, une fois les produits dissous on observe que la solution vire au jaune, on additionne ensuite 414 mg de podophyllotoxine (1 mmol). On suit alors la disparition des produits de départ sur plaque chromatographique sur couche mince d'alumine oxyde ou de silice. Une fois la réaction terminée après disparition de la podophyllotoxine, le milieu réactionnel est lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient alors une huile que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de solvant heptane-acétate d'éthyle (60-40) permettant d'isoler le produit attendu sous forme d'une poudre blanchâtre.
Spectre de Masse (ESI / SM) : m/z = 643 [M+Na]+
Exemple 4 acide 1r/-indole-2-carboxylique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ.δa.θ^.δa.θ-hexahydro-furoP'^'iθ lnaphthop^-cGtl^ldioxol-δ-ylester, [δR- (δα,δa ,8aβ,9α)]: (composé n°21 du tableau)
À une solution de 50 ml de dichlorométhane anhydre on additionne 322 mg d'acide 1H-indole-2-carboxylique (2 mmol). Une fois le composé dissous on additionne 122 mg de 4-diméthylaminopyridine (1 mmol) ainsi que 383,4 mg de 1-(3- dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2 mmol). La solution est agitée vigoureusement, une fois les produits, on additionne ensuite 414 mg de podophyllotoxine (1 mmol). On suit alors la disparition des produits de départ sur plaque chromatographique sur couche mince d'alumine oxyde ou de silice. Une fois la réaction terminée après disparition de la podophyllotoxine, le milieu réactionnel est lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient alors une huile que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de solvant heptane-acétate d'éthyle (60-40) permettant d'isoler le produit attendu sous forme d'une poudre légèrement jaunâtre.
Spectre de Masse (ESI / SM) : m/z = 580 [M+Na]+
Exemple δ acide (1H-indol-3-yI)-acétique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxyphényl)- δ,δa,6,8,δa,9-hexahydro-furo^4^6 ]naphtho[2,3-ol[1,3]dioxol-δ-yIester, [5R- (δα,δaα,8aβ,9α)]: (composé n°26 du tableau)
À une solution de δO ml de dichlorométhane anhydre on additionne 360 mg d'acide de 1H-indole-3-acétique (2 mmol). Une fois le composé dissous on additionne 122 mg de 4-Dimethylaminopyridine (1 mmol) ainsi que 383,4 mg de 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2 mmol). La solution est agitée vigoureusement, une fois les produits dissous, on additionne ensuite 414 mg de podophyllotoxine (1mmol). On suit alors la disparition des produits de départ sur plaque chromatographique sur couche mince d'alumine oxyde ou de silice. Une fois la réaction terminée après disparition de la podophyllotoxine, le milieu réactionnel est lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée puis
concentrée sous pression réduite. On obtient alors une huile que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de solvant heptane-acétate d'éthyle (60-40) permettant d'isoler le produit attendu sous forme d'une poudre légèrement jaunâtre.
Spectre de Masse (ESI / SM) : m/z = 694 [M+Na]+
Exemple 6 acide {2-[(pyrazine-2carbonyl)-amino]-thiazol-4-yl}-acétique δ-oxo-9- (S^.δ-triméthoxyphénylJ-δjδa.θ.δ.δa.θ-hexahydro-furoP'^'iβ lnaphthop.S- d][1,3]dioxol-δ-yIester, [δR-(δα,δaα,δaβ,9α)]: (composé n°64 du tableau)
Etapel : Préparation du dérivé acide {2-[(pyrazine-2carbonyl)-amino]-thiazol-4-yl}- acétique ethyl ester
À une solution de 1,24g d'acide de 2-pyrazine carboxylic acid (10 mmol) dissous dans 100 ml de dichlorométhane anhydre on additionne 366 mg de 4- Dimethylaminopyridine (3 mmol) ainsi que 1,91g de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimide hydrochloride (10 mmol). La solution est agitée vigoureusement pendant une demi-heure, on additionne alors 930mg de éthyl 2-amino-4- thiazoleacétate(5 mmol) et on laisse à température ambiante pendant 24 heures. Au cours des 24 heures on suit la disparition du dérivé éthyl 2-amino-4-thiazoleacétate sur plaque de chromatographie sur couche mince, une fois la réaction terminée on évapore sous pression réduite le mélange réactionnel. On isole, le dérivé acide {2- [(yrazine-2carbonyl)-amino]-thiazol-4-yl}-acétique acid ethyl ester, par chromatographie sur colonne de silice, que l'on saponifie immédiatement selon les techniques usuelles de la chimie organique pour obtenir le dérivé acide {2- [(pyrazine-2carbonyl)-amino]-thiazol-4-yl}-acétique après purification.
Etape2 Préparation du dérivé acide {2-[(pyrazine-2carbonyl)-amino]-thiazol-4-yl}- acétique δ-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,8,8a,9-hexahydro-furo[3',4':6,7] naphto [2,3-d][1 ,3]dioxol-δ-ylester, [δR-(5a,δaa,8ab,9a)]:
À une solution de 528 mg d'acide {2-[(Pyrazine-2carbonyl)-amino]-thiazoi-4-yI}- acetique (2 mmol) dissous dans δO ml de dichlorométhane anhydre on additionne 122 mg de 4-dimethylaminopyridine (1 mmol) ainsi que 3δ3,4 mg de 1-(3-
dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiirnide hydrochloride (2mmol). La solution est agitée vigoureusement, une fois les produits dissous, on additionne ensuite 414 mg de podophyllotoxine (Immol). On suit alors la disparition des produits de départ sur plaque chromatographique sur couche mince d'alumine oxyde ou de silice. Une fois la réaction terminée après disparition de la podophyllotoxine, le milieu réactionnel est lavé à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient alors une huile que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de solvant heptane-acétate d'éthyle (60-40) permettant d'isoler le produit attendu sous forme d'une poudre blanchâtre.
Spectre de Masse (ESI / SM) : m/z = 683 [M+Na]+
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Tableau
(
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet cytotoxique.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité cytotoxique in vitro des composés de l'invention sur des lignées cellulaires tumorales humaines d'origine différentes et notamment la lignée A549, HT-29, KB, KB-VM4, KB-VP2, MDA-MB- 231et SK-N-SH.
Les cellules sont maintenues en culture dans un milieu DMEM (Life Technologies) contenant 10% de sérum de vœu fœtal (SVF) et 2 mM de L- Glutamine (Life Technologies).
Méthodologie
La méthodologie qui est décrite ci-après est notamment détaillée dans Landegren U. « Measurement of cell numbers by means of the endogenous enzyme hexosaminidase. Applications to détection of lymphokines and cell surface antigens. » Journal of Immunological Methods, 67, 379(1984).
Les cellules sont incubées dans un milieu DMEM (Life Technologies) contenant 10% de SVF et 2 mM de L-Glutamine (Life Technologies). Après 24 heures d'incubation, les différents composés à tester sont ajoutés dans le milieu à différentes concentrations. Les cellules sont incubées pendant 3 jours à 37°C dans une étuve humide sous 6% de CO2. La viabilité cellulaire est analysée par un essai colorimétrique mesurant l'activité de l'hexosaminidase endogène. Après lavage des cellules au PBS, une solution contenant le substrat de l'hexosaminidase (p- nitrophényl-N-acétyl-β-D-glucosaminide (Sigma) à 3,76 mM, citrate de sodium à 60 mM (pH 5), Triton X-100 à 0,26%), est déposée dans chaque puits. Les cellules sont mises à incuber à 37°C pendant 60 minutes, puis la réaction enzymatique est bloquée par addition d'un tampon (pH 10,4) contenant de la Glycine (50 mM) et de l'EDTA (5 mM). L'absorbance est ensuite mesurée dans un spectrophotomètre à 405 nm.
Résultats
L'activité est donnée par la concentration qui inhibe de 50% la survie cellulaire.
Les Cl50 des composés de l'invention les plus actifs sont comprises entre 10 nM et 100 nM.
Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité anticancéreuse.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments anticancéreux, ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement du cancer colorectal, du poumon, de la sphère ORL, du sein ou cérébral.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 40 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Par voie parentérale, elle peut atteindre 40 mg/kg/jour et par voie rectale 30 mg/kg/jour. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par
différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parentérale, on peut utiliser des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Claims
1. Composé répondant à la formule (I)
(A1) ou (A2) où R2 représente un groupe
où =X1— X2— représente =C— C— ; =C— C=C— , =N— C— ou =C— N=C— où R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe -OR5, où R5 représente un groupe méthyle, un groupe -COCH3, un groupe Bn ou un groupe silyle tel que le triméthyl ou ter-butyl-diméthyl-silyle, où R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et où p peut prendre la valeur de 0, 1 ou 2, ou bien R représente 
(C) où R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NO2, un groupe hydroxy, un groupe -OBn, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe -NH2, un groupe -NHCOCH3, ou un groupe -NHBoc, où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, où n peut prendre la valeur de 0, 1 , 2 ou 3 lorsque m est égal à 0 et n est égal à 0 lorsque m est égal à 1,
où z peut prendre la valeur de 0 ou 1 , où, lorsque R12 représente un atome d'hydrogène, R9 représente un groupe méthyle, un groupe -OBn, un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy, R10 représente un groupe -OBn, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy et R11 représente un groupe méthoxy, un groupe -OBn, un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, où R13 représente un groupe -CH2OH ou -NHBoc, et où lorsque R12 représente un groupe -OBn, un groupe -OAc ou un groupe hydroxy, R9, R10 et R11 sont des atomes d'hydrogène, ou bien R représente
(F1) ou (F2) où R15 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe -NHAc, un groupe -NHBoc, un groupe -NHCOR18, ou un groupe
-NO2, un groupe hydroxy, un groupe -NH2, un groupe -NHAc ou un groupe méthoxy, et où Z1 et Z2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome de soufre ou un atome d'azote, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente
(A1) ou (A2) où R2 représente un groupe
ou bien R représente
(B1) (B2)
(B3) où =X1— X2— représente =C— C=C— , =N— C— ou =C— N=C— , où R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, où R6 représente un atome d'hydrogène, et où p prend la valeur de 0,
ou bien R représente
(C) où R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NO2, où Rδ représente un atome d'hydrogène, et où n prend la valeur de 0 ou 1 et m est égal à 0,
ou bien R représente
(E1) où Y2 est un atome d'azote et Y1 est un atome de carbone, et R14 représente un groupe hydroxy ou un atome d'hydrogène, ou bien R représente
(F1) ou (F2) où R15 représente un groupe 
où R16 est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, et où Z1 et Z2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome de soufre ou un atome d'azote, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi
- Acide pyridine-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-5,5a,6,δ,8a,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c][1,3]dioxol-5-ylester, [5R-(5α,5aα,8aβ,9α)],
- Acide 3-hydroxy-pyridine-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- 5,5a,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-o [1,3]dioxol-5-ylester, [5R-
(5α,5aα,δaβ,9 )],
- Acide quinoline-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-δ,5a,6,δ,δa,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-cl[1,3]dioxol-δ-ylester[5R-(5α,5aα,δaβ,9α)],
- Acide pyrazine-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-δ,5a,6,δ,δa,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c |[1)3]dioxol-5-ylester[5R-(5α,5aα,δaβ,9α)],
- Acide 1H-indole-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,3,δa,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-o][1 ,3]dioxol-5-ylester, [5R-(5α,5aα,δaβ,9α)],
- Acide (1 -lndol-3-yI)-acétique 8-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-5,5a,6,8,δa,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3- /J[1,3]dioxol-5-ylester, [5R-(5α,5aα,δaβ,9α)], Acide {2-[(pyrazine-2carbonyI)-amino]-thiazol-4-yl}-acétique 8-oxo-9-(3,4,δ- triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-cI[1,3]dioxol- 5-ylester, [5R-(5α,5aα,δaβ,9α)],
- Acide 1-oxy-nicotinique 8-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,8,δa,9- hexahydro-furoβ'.^ejjnaphthoβ.S-oΗ Sjdioxol-δ-ylester, [5R-(δα,5aα,δaβ,9α)],
Acide 7-nitro-1 -/-indole-2-carboxylique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)- δ.δa.θ.δ.δa.θ-hexahydro-furotS'^'^ jnaphtho^.S-c lfl.Sjdioxol-δ-ylester, [5R- (δα,δa ,8aβ,9α)],
- Acide 3-pyridin-3-yl-acrylique 8-oxo-9-(3,4,δ-triméthoxy-phényl)-δ,δa,6,δ,δa,9- hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c][1,3]dioxol-δ-ylester, [5R-(δα,5aα,δaβ,9α)],
- Acide 4-hydroxy-quinoline-2-carboxylique δ-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- 5,δa,6,δ,δa,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]naphtho[2,3-c/l[1,3]dioxol-δ-ylester[δR- (5 ,5ao ,8aβ,9 )],
- Acide 3-(1-méthyl-1ry-imidazol-4-yl)-acrylique 8-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- 5,5a,6,8,δa,9-hexahydro-furo[3\4':6,7]naphtho[2,3-o\][ ,3]dioxol-δ-ylester, [6R-
(5α,5aα,8aβ,9 )],
- Acide (2-1r7-indol-3-yl-acétylamino)-acétique 8-oxo-9-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- 5,5al6,8,8al9-hexahydiO-furO[3\4^6>7]naphtho[2l3-c/|[1,3]dioxol--5-ylester[5R- (δα,δaα,8aβ,9α)],
- Acide [(3S,2f?)] 3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phényl-propionique 8-oxo-9-(3,4,δ- triméthoxy-phény -δ.δa.δ.δ.δa.θ-hexahydro-furoP'^'iejjnaphthop^-c/Itl.Sjdioxol- δ-ylester, [δR-(δα,δaα,8aβ,9α)],
- Acide [(3S,2R)] 3-tet -butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phényl-propionique 8-oxo- θ^S^.δ-triméthoxy-phény -δ.δa.e.δ.Sa.θ-hexahydro-furofS'^'iejjnaphthop.S- d][1 ,3]dioxol-δ-ylester, [δR-(δα,5aα,8aβ,9α)] à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir la podophyllotoxine avec un acide de formule
5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le cancer.
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisé en ce que le cancer est un cancer colorectal, du poumon, de la sphère ORL, du sein ou cérébral.
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Cited By (11)
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|---|---|---|---|---|
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| CN105250265A (zh) * | 2015-08-27 | 2016-01-20 | 遵义医学院 | 鬼臼毒素靛红类衍生物在抗白血病药物中的应用及制备方法 |
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| GUPTA R S ET AL: "SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITIES OF THE C-4 ESTERS OF 4'-DEMETHYLEPIPODOPHYLLOTOXIN" ANTI-CANCER DRUG DESIGN, BASINGSTOKE, GB, vol. 2, no. 1, août 1987 (1987-08), pages 13-23, XP008011840 ISSN: 0266-9536 * |
| LEIGHTON, JOSEPH ET AL.: "Effects of Podophyllotoxin Derivative on Tissue Culture Systems in Which Humanc Cancer Invades Normal Tissue" CANCER RESEARCH, vol. 17, 1957, pages 336-44, XP002226466 * |
| PAN J ET AL: "SYNTHESIS AND ANTITUMOUR ACTIVITY OF NEW DERIVATIVES OF PODOPHYLLOTOXIN" CURRENT SCIENCE, XX, XX, vol. 72, no. 4, 25 février 1997 (1997-02-25), pages 268-271, XP008011839 ISSN: 0011-3891 * |
| WANG, YAN-GUANG ET AL: "New spin labeled analogs of podophyllotoxin as potential antitumor agents" LIFE SCIENCES (1997), 61(5), 537-542, XP002226465 * |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1643987A4 (fr) * | 2003-07-01 | 2008-07-09 | California Pacific Med Center | Derives de podophyllotoxine |
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| EP1643987A2 (fr) * | 2003-07-01 | 2006-04-12 | California Pacific Medical Center | Derives de podophyllotoxine |
| CN100334090C (zh) * | 2005-02-02 | 2007-08-29 | 南京医科大学 | 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用 |
| CN102875565A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-16 | 湖北工业大学 | 具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104672249A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海医药工业研究院 | 鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| KR20150111688A (ko) * | 2014-03-26 | 2015-10-06 | 한국원자력의학원 | 포도필로톡신 아세테이트를 유효 성분으로 포함하는 방사선치료 증진제 |
| KR101579054B1 (ko) | 2014-03-26 | 2015-12-21 | 한국원자력의학원 | 포도필로톡신 아세테이트를 유효 성분으로 포함하는 방사선치료 증진제 |
| CN104557962A (zh) * | 2014-12-17 | 2015-04-29 | 江苏科技大学 | 鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用 |
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