CN113214281B - 一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 - Google Patents

一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用属于化学制药技术领域，具体涉及一类鬼臼毒素衍生物及其在肿瘤抑制方面的应用。通过合成手段将相应苯磺酰胺苯丁酸与鬼臼毒素连接，获得相应酯类衍生物，体外抗肿瘤的活性研究表明，这类鬼臼毒素羧酸酯类衍生物对肿瘤细胞株有很强的抑制活性。

Description

一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物的合成及在抗癌药 物中的应用
一、技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。
二、背景技术
鬼臼毒素是一种具有显著细胞毒性的天然抗肿瘤活性成分，其主要来源于小檗科鬼臼属植物，因其还具有显著的抗菌、抗风湿、抗寄生虫和抗病毒等多种药理活性而广受国内外学者的关注。依托泊苷和替尼泊苷是鬼臼毒素主要的两个半合成糖基衍生物，被美国食品和药物管理局(FDA)先后批准用于各种类型癌症的治疗，然而，这些药物在长期临床治疗中经常出现诸如骨髓抑制、脱发和神经毒性等的毒副作用，这极大限制了它们的临床使用。
研究表明，4-苯基丁酸(4-PBA)是一种小分子脂肪酸，经FDA批准，是一种耐受良好的药物，用于尿素循环障碍和高氨血症患者。由于其在稳定蛋白构象、提高内质网折叠能力、促进蛋白运输等方面的作用，被认为是一种新型的化学伴侣，可以减少内质网应激。另外，苯丁酸还认为是肿瘤细胞生长抑制因子，是组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，能够通过多种途径促进细胞凋亡过程；苯丁酸也能够增强肿瘤细胞对药物的敏感性。
众所周知，磺胺类药物是一类抗菌谱广，以含磺酰胺结构为特征的药物，在临床上应用广泛。近年来，大量具有抗肿瘤活性的含磺胺类骨架的化合物屡见报道，如微管蛋白抑制剂ABT-751和碳酸酐酶抑制剂U-104均具有显著的抑制肿瘤生长的作用。
基于此，本发明将含有苯磺酰基及对氨基苯丁酸结构单元连接后，将其引入到鬼臼毒素中，设计合成了一系列苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物，以期获得高效、低毒的抗肿瘤药物。
三、发明内容
本发明需要解决的问题是提供一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制中的应用。
本发明的苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物结构式如式Ⅰ所示：
Figure GDA0003569576670000021
Figure GDA0003569576670000031
本发明的式Ⅰ结构苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物是通过鬼臼毒素与相应羧酸半合成得到活性功能化合物。
本发明通过体外肿瘤细胞抑制活性证明肿瘤细胞株MCF-7人乳腺癌细胞、HeLa人宫颈癌细胞、H460人大细胞肺癌细胞、A549人非小细胞肺癌细胞具有较强的抑制活性，其中化合物5z对A549具有最好的抑制活性，IC50值达到0.35μM，详见附图1、2、3、4。通过毒性实验证明了这一类化合物对人正常肝细胞(L02)毒副作用较低，且化合物5z对L02细胞毒性也较低，IC50值为227.77μM，明显优于鬼臼毒素，IC50值为9.42μM，详见附图5。
本发明与现有技术相比较其有益效果：
在本发明中，所获苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物与鬼臼毒素相比，具有明显的肿瘤细胞抑制活性，部分化合物对肿瘤细胞株的抑制活性明显优于其母体分子鬼臼毒素，并且毒副作用低。同时化合物5z对A549细胞具有最强抑制活性。本研究拟通过流式、western blot及激光共聚焦手段对药物作用机制进行深入探究。
四：附图说明
图1表示化合物1z-16z及鬼臼毒素对HeLa细胞增殖的抑制
图2表示化合物1z-16z鬼臼毒素对MCF-7细胞增殖的抑制
图3表示化合物1z-16z及鬼臼毒素对H460细胞增殖的抑制
图4表示化合物1z-16z及鬼臼毒素对A549细胞增殖的抑制
图5表示化合物1z-16z及鬼臼毒素对L02细胞增殖的抑制
图6表示化合物5z和鬼臼毒素对人非小细胞肺癌A549细胞凋亡诱导作用
五：具体实施方式
实例一：式Ⅰ类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物的制备
将5.58mmol的对氨基苯丁酸溶于20ml的水中，在室温条件下搅拌，用饱和碳酸钠溶液将PH调至8～9，继续搅拌直至酸完全溶解于水中。向该反应体系中加入6mmol的含不同取代基的苯磺酰氯，室温条件下搅拌过夜。反应结束后，向反应体系中逐滴滴加浓度为1mol/L的盐酸溶液至的PH为1～2，析出大量的固体，然后用布氏漏斗经真空抽滤，水洗，干燥得到的浅黄色固体，即得中间产物苯磺酰胺苯乙酸衍生物。该产物可以直接用于下一步化学合成，或者也可以通过在甲醇中重结晶来进一步纯化。
称取0.175mmol鬼臼毒素、0.035mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于30mL二氯甲烷中，边搅拌边将0.35mmol N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到反应体系中，在冰浴条件中，分别加入0.263mmol不同取代的苯磺酰胺苯丁酸继续搅拌反应8小时。用TLC法检测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝1:1～1:5)，确认反应进程。反应结束后，将该体系置于冰箱中冷冻过夜并过滤，以除去体系中未参与反应的含不同取代基的苯磺酰胺苯丁酸、DMAP和反应中产生的杂质。用旋转蒸发仪将所得滤液低温减压浓缩为5-6mL，以乙酸乙酯和石油醚(V:V＝1:2)的混合溶剂为展开剂，进行薄层层析，经分离得淡黄色的目标产物苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯衍生物。
相应化合物的理化数据如下：
化合物1z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04–7.98(m,1H),7.78–7.74(m,2H),7.55–7.50(m,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),5.99(d,J＝5.3Hz,2H),5.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,1H),4.35(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),4.22–4.18(m,1H),3.82(s,3H),3.70(s,6H),3.49–3.40(m,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.66–2.55(m,2H),2.44–2.38(m,1H),2.36–2.30(m,1H),1.94(tt,J＝13.5,6.7Hz,2H).
化合物2z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03–8.00(m,1H),7.71(dt,J＝7.3,3.1Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,2H),6.01–5.97(m,2H),5.86(d,J＝9.3Hz,1H),4.60(d,J＝4.4Hz,1H),4.33(dd,J＝9.1,7.3Hz,1H),4.21–4.16(m,1H),3.81(s,3H),3.71(s,6H),3.45(t,J＝10.2Hz,1H),2.83–2.74(m,1H),2.57(tt,J＝8.2,4.1Hz,2H),2.37(ddd,J＝21.1,10.7,5.4Hz,2H),1.94–1.87(m,2H).
化合物3z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94–7.87(m,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),5.99(d,J＝5.5Hz,2H),5.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),4.22–4.19(m,1H),3.82(s,3H),3.70(s,6H),3.45(s,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.65–2.56(m,4H),2.44–2.32(m,2H),1.95(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.64–1.60(m,2H),0.90(dd,J＝7.3,4.4Hz,3H).
化合物4z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.89(t,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.65–7.62(m,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝11.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),6.00–5.98(m,2H),5.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,1H),4.36(dd,J＝9.1,7.3Hz,1H),4.23–4.19(m,1H),3.83(s,3H),3.69(s,6H),3.46(t,J＝10.4Hz,1H),2.81–2.73(m,1H),2.66–2.59(m,2H),2.45–2.39(m,1H),2.35–2.30(m,1H),1.84–1.76(m,2H).
化合物5z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),5.99(d,J＝5.3Hz,2H),5.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.1,7.3Hz,1H),4.23–4.18(m,1H),3.83(s,3H),3.70(s,6H),3.46(t,J＝10.1Hz,1H),2.93(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),2.69–2.55(m,2H),2.45–2.39(m,1H),2.37–2.28(m,1H),1.73–1.66(m,2H).
化合物6z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝47.5Hz,1H),7.82–7.79(m,1H),7.56–7.52(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),6.01–5.96(m,2H),5.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.3Hz,1H),4.35(dt,J＝18.1,9.1Hz,1H),4.21(t,J＝10.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.69(s,6H),3.45(t,J＝10.1Hz,1H),2.93(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),2.68–2.60(m,2H),2.44–2.39(m,1H),2.35–2.29(m,1H),1.81–1.75(m,2H).
化合物7z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.83–7.79(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(dd,J＝13.5,5.9Hz,2H),7.14–7.12(m,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,2H),6.00–5.97(m,2H),5.87(d,J＝9.3Hz,1H),4.60(t,J＝6.8Hz,1H),4.33(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),4.19(t,J＝10.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.71(s,6H),3.45(t,J＝10.2Hz,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.62–2.55(m,2H),2.42–2.33(m,2H),1.72(ddd,J＝14.1,13.4,7.4Hz,2H).
化合物8z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,3H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.55(s,1H),6.36(s,2H),5.99(d,J＝5.1Hz,2H),5.86(d,J＝9.1Hz,1H),4.61(d,J＝4.3Hz,1H),4.36(dd,J＝9.1,7.3Hz,1H),4.25–4.16(m,1H),3.83(s,3H),3.69(s,6H),3.42(d,J＝39.1Hz,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),2.69–2.63(m,1H),2.58(dt,J＝19.5,6.6Hz,1H),2.42(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.35–2.28(m,1H),1.94(ddd,J＝28.0,13.9,7.0Hz,2H).
化合物9z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22–8.17(m,1H),7.83(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.03(s,3H),6.92(q,J＝8.1Hz,2H),6.70(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,2H),5.99(d,J＝6.7Hz,2H),5.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.3Hz,1H),4.33(dt,J＝19.2,9.7Hz,1H),4.20(t,J＝10.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.71(s,6H),3.43(d,J＝26.9Hz,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),2.44–2.32(m,2H),1.93(dd,J＝14.2,6.8Hz,2H).
化合物10z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50–7.44(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,2H),5.99(dd,J＝8.0,0.9Hz,2H),5.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,1H),4.34(dd,J＝9.1,7.3Hz,1H),4.22–4.18(m,1H),3.81(s,3H),3.71(s,6H),3.45(t,J＝10.3Hz,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.64–2.56(m,2H),2.44–2.33(m,2H),1.96–1.90(m,2H).
化合物11z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86–7.81(m,2H),7.69(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.59(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.14–7.10(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,2H),6.00(d,J＝7.5Hz,2H),5.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.60(d,J＝4.4Hz,1H),4.33(dd,J＝9.1,7.2Hz,1H),4.22–4.18(m,1H),3.80(s,3H),3.72(s,6H),3.60(s,1H),2.93(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.66–2.59(m,2H),2.46–2.37(m,2H),1.98–1.91(m,2H).
化合物12z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(t,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.98–6.95(m,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),5.99(dd,J＝6.4,1.0Hz,2H),5.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,1H),4.35(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),4.23–4.19(m,1H),3.82(s,3H),3.70(s,6H),3.46(s,1H),2.93(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.65–2.56(m,2H),2.45–2.39(m,2H),2.37(s,3H),1.93(dt,J＝19.9,6.3Hz,2H).
化合物13z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.56(t,J＝1.8Hz,1H),8.38(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(s,1H),6.54(s,1H),6.33(s,2H),5.98(dd,J＝6.1,5.1Hz,2H),5.84(d,J＝9.0Hz,1H),4.61(d,J＝4.2Hz,1H),4.38(dd,J＝9.2,7.3Hz,1H),4.24–4.19(m,1H),3.85(s,3H),3.64(s,6H),3.44(s,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),2.73–2.66(m,1H),2.61–2.55(m,1H),2.43–2.38(m,1H),2.26–2.20(m,1H),1.91(ddd,J＝21.6,14.2,7.8Hz,2H).
化合物14z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(t,J＝8.4Hz,2H),7.93(dd,J＝9.0,2.2Hz,2H),6.98(t,J＝6.5Hz,2H),6.92(t,J＝5.8Hz,2H),6.69(s,1H),6.55(s,1H),6.34(s,2H),6.00–5.98(m,2H),5.84(d,J＝9.0Hz,1H),4.61(d,J＝4.3Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,7.3Hz,1H),4.24–4.19(m,1H),3.85(s,3H),3.66(s,6H),3.45(t,J＝10.1Hz,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),2.73–2.66(m,1H),2.57(dt,J＝16.2,5.0Hz,1H),2.47–2.38(m,1H),2.30–2.22(m,1H),1.96–1.89(m,2H).
化合物15z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,1H),6.54(s,1H),6.35(s,2H),5.99(d,J＝5.5Hz,2H),5.84(d,J＝9.1Hz,1H),4.60(d,J＝4.2Hz,1H),4.35(dt,J＝12.7,6.4Hz,1H),4.21(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(s,6H),3.45(s,1H),2.92(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),2.73(s,3H),2.68–2.60(m,1H),2.60–2.52(m,1H),2.40(dt,J＝16.3,6.9Hz,1H),2.31–2.25(m,1H),1.98–1.89(m,2H).
化合物16z：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.99–6.96(m,2H),6.88(t,J＝5.9Hz,2H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),6.37(s,2H),5.98(dd,J＝5.2,4.2Hz,2H),5.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.60(d,J＝4.4Hz,1H),4.35(dd,J＝9.1,7.2Hz,1H),4.22–4.17(m,1H),3.81(d,J＝1.9Hz,6H),3.70(s,6H),3.50–3.42(m,1H),2.93(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.67–2.55(m,2H),2.46–2.39(m,1H),2.38–2.32(m,1H),1.94–1.90(m,2H).
实例二：式Ⅰ类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物的应用
以MCF-7、HeLa、H460、A549和L02人正常肝细胞株作为检测株，MTT比色法为检测方法，通过对式Ⅰ类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物体外肿瘤细胞抑制活性研究发现，部分衍生物具有明显的体外肿瘤细胞抑制活性。结果见附图1、2、3、4。
实例三：化合物5z显著诱导A549细胞凋亡
以不同浓度(0,0.5,1,2μM)化合物5z和PPT(2μM)分别作用于A549细胞，处理24h，收集细胞，离心，用PBS清洗细胞两遍；用PI/FITC双染试剂盒中的binding buffer重悬细胞，分别加入5μL FITC和10μL PI，避光染色15分钟，用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果见附图6。随着剂量增加，化合物5z能够明显的促进人非小细胞肺癌细胞的凋亡。
本发明所述苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物可制备成抗肿瘤药物。

Claims (3)

1.一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物结构式如下所示：
Figure FDA0003569576660000011
Figure FDA0003569576660000021
2.如权利要求1所述一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物的制备方法，其特征是将摩尔比1:1.5的鬼臼毒素和含不同取代基的苯磺酰胺苯丁酸溶解于二氯甲烷中，继续加入催化剂，TLC跟踪检测反应完全，经柱层析分离获得相应结构的鬼臼毒素羧酸酯类衍生物。
3.权利要求1所述一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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