CN103613601B - 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103613601B
CN103613601B CN201310571051.5A CN201310571051A CN103613601B CN 103613601 B CN103613601 B CN 103613601B CN 201310571051 A CN201310571051 A CN 201310571051A CN 103613601 B CN103613601 B CN 103613601B
Authority
CN
China
Prior art keywords
deoxidation
podophyllotoxin
amino
compound
purification
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310571051.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103613601A (zh
Inventor
汤亚杰
李建龙
赵巍
李红梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei University of Technology
Original Assignee
Hubei University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei University of Technology filed Critical Hubei University of Technology
Priority to CN201310571051.5A priority Critical patent/CN103613601B/zh
Publication of CN103613601A publication Critical patent/CN103613601A/zh
Priority to PCT/CN2014/085994 priority patent/WO2015070661A1/zh
Priority to US15/036,132 priority patent/US9828386B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN103613601B publication Critical patent/CN103613601B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用。本发明将具有刚性的芳香杂环化合物以及3‑氨基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑、2‑氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑、4‑甲基苯磺酰氯或4‑甲氧基苯磺酰氯的进一步磺酰胺化产物作为取代基团分别引入到鬼臼毒素或4′‑去甲基表鬼臼毒素C环4位得到抗肿瘤活性显著提高、毒副作用降低的式(Ⅴ)所示的鬼臼毒素类衍生物。体外肿瘤细胞活性抑制实验表明，本发明式(Ⅴ)化合物的抗肿瘤活性较鬼臼毒素或4′‑去甲基表鬼臼毒素的抗肿瘤活性有显著提高。

Description

硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及鬼臼毒素类衍生物及其合成方法，尤其涉及硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成和纯化方法，本发明进一步涉及它们在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼臼毒素类衍生物领域。
背景技术
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)，其结构如图1中式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示；鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素是从鬼臼毒素类植物（如：小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等）中提取的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物，因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们在临床的应用。
发明内容
本发明目的之一提供一类具有良好抗肿瘤活性的硫取代鬼臼毒素类衍生物；
本发明目的之二是提供一种制备或纯化上述硫取代鬼臼毒素类衍生物的方法；
本发明目的之三是将上述硫取代鬼臼毒素类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物。
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一类具有抗肿瘤活性的硫取代鬼臼毒素类衍生物或其盐，其结构式为式(Ⅴ)所示：
其中，R1选自
R2是氢或CH3。
此外，式（Ⅴ）化合物的酸成盐也当然包括在本发明的保护范围之内，优选的，所述的酸成盐包括盐酸盐或磷酸盐等酸成盐。
3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并恶唑是具有刚性的芳香杂环化合物，如式（Ⅲ）所示，以其作为取代基团有利于鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位β构型的形成，3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑和4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的进一步磺酰胺化产物是很多具有抗肿瘤活性药物合成的中间体，以其磺酰胺化产物作为取代基团，得到抗肿瘤活性进一步提高，毒副作用降低的鬼臼毒素类衍生物。
本发明目的之二是提供一种制备上述式(Ⅴ)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到鬼臼毒素的C环4位得到式（Ⅴ）化合物中的化合物1-14；
或者通过亲核取代反应，将3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位得到式（Ⅴ）化合物中的化合物19-31；
或者将化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）或4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯通过磺酰胺化反应，得到式（Ⅴ）化合物中的化合物15～18和化合物32～33；
或者将4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑进行反应，将反应产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯通过磺酰胺化反应，得到式（Ⅴ）化合物中的化合物34-35。
所述的亲核取代反应优选在以下条件下进行：将鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素溶于三氟乙酸中，再加入3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑，搅拌进行反应，即得；
所述的磺酰胺化反应优选为：将化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）或者4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应的产物分别和干燥的二氯甲烷混合，加入4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯，冰浴条件下再加入三乙胺，室温搅拌，即得。
其中，在亲核取代反应中，鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素与3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑或2-巯基苯并恶唑的摩尔比优选为1:1；
在磺酰胺化反应中，4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（3）以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）或者4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应的产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的摩尔比优选为1:2。
所述的搅拌为转速为50～800转/分钟真空搅拌，所述的反应温度为-20～20℃，所述的反应时间为1～6小时；优选的搅拌转速为600转/分钟，优选的反应温度为-10～10℃，优选的反应时间为1小时。
本发明还提供了一种上述硫取代鬼臼毒素类衍生物和其进一步磺酰胺化产物粗品制备及分离纯化的方法，包括：
(1)将硫醚化取代鬼臼毒素类衍生物粗产品倾入20～50倍体积的去离子水中，析出，过滤，收集滤饼，45℃烘干备用；
(2)待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得；
(3)将磺酰胺化鬼臼毒素类衍生物粗产品35℃旋转蒸发干燥后，依次使用硅胶柱层析和反相柱层析分离，即得。
优选的，所述的硅胶柱层析的分离方法包括：(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为40:1的氯仿和丙酮组成；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为60:1的甲醇和水组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶；
优选的，所述的凝胶柱层析分离方法包括：（1）凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；（2）将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于甲醇中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
体外BGC823、Hela、A549细胞活性抑制的测试表明，本发明式(Ⅴ)所示化合物的抗肿瘤活性较鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的抗肿瘤活性有显著提高。试验结果表明，本发明式(Ⅴ)化合物可制备成抗肿瘤药物，临床应用于抗肿瘤治疗。
本发明的另一目的在于提供一类药物组合物，由式(Ⅴ)所示的化合物和药学上可接受的载体配合而成，即将药学上可接受用量的式(Ⅴ)化合物与药学上可接受的载体配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一类适宜的药物组合物。通常该药物组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法，例如经皮给药。该药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服液或无菌胃肠外悬液等液体制剂形式。该组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。为了达到给药的一致性，本发明药物组合物优选为单剂形式。用于口服给药的单剂形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素，或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
附图说明
图1 鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素的结构式。
图2 3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并恶唑的结构式。
图3 4-甲基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯的结构式。
图4 本发明硫醚化鬼臼毒素类衍生物的通式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
试验材料
1、鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素：均购自西安和霖生物工程有限公司；
2、3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巯基吡啶、2-巯基烟酸、2-巯基-6-甲基吡啶、4-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4-氨基-2-巯基嘧啶、4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、2-巯基苯并噻唑、2-巯基苯并咪唑和2-巯基苯并恶唑均购自阿拉丁试剂。
实施例1 4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(1)）的合成和纯化
(1)4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，116mg(1mmol)的3-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(3-氨基-1,2,4-三唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化：
(A)用正相硅胶柱(正相硅胶：中国青岛海洋化工有限公司，HG/T2354-92；分离系统：瑞士步琪等度快速色谱系统；色谱柱：瑞士步琪玻璃柱C-690，长460mm，内径15mm)或者相似极性柱分离；氯仿:丙酮=20:1系统作为洗脱液，上样量2ml，流速恒流1.0ml/min；每2ml洗脱液作为一个馏分进行收集。用正相硅胶薄层(德国莫克高效硅胶薄层)或相似极性薄层检视各馏分；氯仿：丙酮2:1系统作为展开剂，将Rf值0.5的馏分进行合并；将合并后的样品真空干燥，避光条件下保存于4℃的冰箱中作为供纯化样品。
(B)用凝胶柱层析(凝胶：Sephadex LH-20；分离柱：玻璃柱，长480mm，内径30mm)分离；将处理好的Sephadex LH-20凝胶湿法装柱，以甲醇平衡。将待纯化样品以溶于6ml甲醇中，以0.6ml/min的流速上样吸附，然后用600ml甲醇以0.6ml/min的流速洗脱，每10ml洗脱液收集1瓶，用正相硅胶薄层(德国莫克高效硅胶薄层)或相似极性薄层检视各馏分；氯仿:丙酮=2:1系统作为展开剂，将Rf值0.5的馏分进行合并；真空干燥后所得的白色粉末状样品为4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素。
化合物(1)4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C24H24N4O7S;513,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):12.154(s,1H)6.998(s,1H),6.420(s,1H),6.295(s,2H),5.939(d,J=6.9Hz,2H),5.228(d,J=2.7Hz,1H),4.883(s,2H),4.560(d,J=3.9Hz,1H),4.304(t,J=8.4Hz,1H),4.070(t,J=9.0Hz,1H),3.792(s,3H),3.734(s,6H),3.305-3.245(m,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.791,158.148,156.556,152.691(2C),147.975,147.262,137.144,136.842,132.620,129.658,110.519,110.026,108.958(2C),102.074,70.678,60.587,56.529(2C),47.837,43.614,41.887,37.609
实施例2 4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(2)）的合成和纯化
(1)4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，115mg(1mmol)的3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(2)4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C25H25N3O7S;512,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.013(s,1H),6.455(s,1H),6.310(s,2H),5.996(s,1H),5.447(d,J=0.9Hz,2H),5.318(s,1H),4.586(s,2H),4.313(t,J=2.4Hz,1H),4.019(t,J=6.9Hz,1H),3.807(s,3H),3.752(s,6H),3.276(s,2H),2.476(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.253,166.415,161.623,150.283(2C),148.251,147.825,137.203,135.006,133.285,127.605,110.287,109.100,108.519,108.003,101.569,71.175,61.793,56.289(2C),50.275,47.255,44.158,41.489,15.178
实施例3 4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(3)）的合成和纯化
(1)4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，133mg(1mmol)的2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(3)4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C24H23N3O7S2;530,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.976(s,1H),6.470(s,1H),6.282(s,2H),5.981(d,J=3.0Hz,2H),5.543(d,J=3.9Hz,1H),5.306(s,2H),5.593(d,J=4.8Hz,1H),4.469(t,J=8.4Hz,1H),4.070(t,J=9.3Hz,1H),3.801(s,3H),3.747(s,6H),3.307～3.143(m,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):177.596,168.895,167.893,152.833(2C),148.892,147.764,137.786,135.854,132.553,127.876,110.366,110.115,108.553(2C),101.858,70.897,60.898,56.421(2C),50.131,43.925,42.642,37.454
实施例4 4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(4)）的合成和纯化
(1)4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，132mg(1mmol)的2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(4)4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C25H24N2O7S2;529,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.233(s,1H),6.548(s,1H),6.367(s,2H),5.997(d,J=1.2Hz,2H),5.440(d,J=10.5Hz,1H),4.624(s,1H),4.322(d,J=4.2Hz,1H),4.230(t,J=10.2Hz,1H),3.806(s,3H),3.771(s,6H),3.057～2.891(m,2H),2.761(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.063,166.433,163.655,152.903(2C),148.250,147.849,137.198,135.136,133.103,127.935,110.368,109.180,108.178,108.603,101.936,71.742,61.005,56.423(2C),50.482,47.790,44.283,41.391,15.993
实施例5 4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(5)）的合成和纯化
(1)4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，111mg(1mmol)的2-巯基吡啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(5)4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C27H25NO7S;508,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.443(d,J=4.8Hz,2H),6.970(t,J=4.5Hz,1H),6.871(s,1H),6.369(s,1H),6.255(s,2H),5.846(d,J=5.1Hz,2H),5.369(d,J=3.0Hz,1H),4.523(d,J=4.5Hz,1H),4.289(t,J=7.8Hz,1H),3.762(t,J=9.0Hz,H),3.697(s,3H),3.662(s,6H),3.212～3.177(m,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.729,171.340(2C),157.728(2C),152.665(2C),148.258,147.547,137.143,135.888,132.597,127.729,117.702,110.366,110.031,108.358,101.789,77.132,70.939,60.898,56.338(2C),47.258,43.897,42.531,37.189
实施例6 4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(6)）的合成和纯化
(1)4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，155mg(1mmol)的2-巯基烟酸，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(6)4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C28H25NO9S;552,1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):8.686(s,1H),8.631(d,J=6.6Hz,1H),8.083(s,1H),7.649(s,1H),6.926(s,1H),6.476(s,1H),6.248(s,2H),5.947(s,2H),5.212(s,1H),4.852(s,2H),4.627(d,J=4.8Hz,1H),3.714(s,6H),3.693(s,3H),3.450(m,1H),3.160～3.136(m,1H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.425,161.078,154.551,150.555(2C),149.405,148.505,144.998,138.422,132.746,126.533,123.465,111.080,109.693,108.535(2C),103.514(2C),63.167,61.501(2C),57.031(2C),48.649,48.419,44.793(2C),32.151
实施例7 4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(7)）的合成和纯化
(1)4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，125mg(1mmol)的2-巯基-6-甲基吡啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(7)4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C28H27NO7S；522，1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):7.418(t,J=7.2Hz,1H),6.998(d,J=11.1Hz,1H),6.961(s,1H),6.915(d,J=7.2Hz,1H),6.472(s,1H),6.357(s,2H),5.967(d,J=7.2Hz,2H),5.529(d,J=3.0Hz,1H),4.608(d,J=2.4Hz,,1H),4.358(t,J=5.4Hz,1H),3.893(t,J=10.5Hz,1H),3.817(s,3H),3.780(s,6H),3.309～3.267(m,2H),2.508(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):175.158,158.686,157.138,152.786(2C),148.115,147.474,137.516,136.795,136.101,132.577,128.947,119.737,118.589,110.420,110.099,108.791(2C),101.663,71.337,60.978,56.574(2C),46.002,44.053,42.692,37.593,24.645
实施例8 4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(8)）的合成和纯化
(1)4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，111mg(1mmol)的4-巯基吡啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(8)4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C27H25NO7S；508，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.465(d,2H),7.142(d,J=4.5Hz,2H),6.915(s,1H),6.479(s,1H),6.293(s,2H),5.981(d,J=6.0Hz,2H),4.994(s,2H),4.598(s,1H),4.282(t,J=2.4Hz,1H),4.958(t,J=5.4Hz,1H),3.793(s,3H),3.746(s,6H),3.303(s,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.199,152.857(2C),150.066(3C),148.656,147.781,137.554,135.476,132.671,127.046,120.516(2C),110.275(2C),108.538(2C),101.948,69.726,60.984,56.502(2C),46.899,43.753,42.224,37.652
实施例9 4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(9)）的合成和纯化
(1)4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，112mg(1mmol)的2-巯基嘧啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(9)4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C26H24N2O7S；509，1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.406(d,J=4.4Hz,2H),7.537(t,J=5.2Hz,1H),6.958(s,1H),6.471(s,1H),6.345(s,2H),5.963(d,J=9.6Hz,2H),5.593(s,1H),4.596(s,1H),4.355(t,J=4.4Hz,1H),3.874(t,J=8.8Hz,1H),3.817(s,3H),3.768(s,6H),3.316～3.218(m,2H);13C NMR(400MHz,CDCl3,δ):174.75,158.00,152.64(2C),149.28(2C),147.95,147.31,136.51,135.70,132.43,128.49,121.58,120.45,109.86,108.43(2C),101.46,70.96,60.74,56.27(2C),45.74,44.21,42.54,37.17
实施例10 4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(10)）的合成和纯化
(1)4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，127mg(1mmol)的4-氨基-2-巯基嘧啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(10)4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C26H25N3O7S；524，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.048(d,J=6.0Hz,1H),6.976(s,1H),6.461(s,1H),6.334(s,2H),6.209(d,J=5.4Hz,1H),5.962(d,J=13.2Hz,2H),5.399(s,1H),5.028(s,2H),4.585(s,1H),4.375(t,J=6.9Hz,1H),3.950(t,J=9.3Hz,1H),3.808(s,3H),3.763(s,6H),3.242(s,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.953,170.536,162.630,156.102,152.754(2C),148.196,147.549,135.985(2C),132.637,128.220,110.467,110.101,108.694(2C),101.970,101.716,71.105,60.976,59.503(2C),46.909,44.011,42.576,37.315
实施例11 4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(11)）的合成和纯化
(1)4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，140mg(1mmol)的4,6-二甲基-2-巯基嘧啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(11)4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C28H28N2O7S；537，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.196(s,1H),6.775(s,1H),6.528(s,1H),6.377(s,2H),5.964(d,J=3.3Hz,2H),5.405(d,J=9.6Hz,1H),4.621(s,1H),4.345(t,J=7.8Hz,1H),4.242(t,J=9.6Hz,1H),3.795(s,3H),3.764(s,6H),3.016～2.912(m,2H),2.421(s,6H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.579,170.398,167.678(2C),152.846(2C),147.749(2C),135.380(2C),132.631,129.453(2C),116.768,110.011,109.610,107.806(2C),72.071,61.019,56.294(2C),47.848,46.502,44.354,41.491,24.110(2C)
实施例12 4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(12)）的合成和纯化
(1)4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，167mg(1mmol)的2-巯基苯并噻唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化：方法同实施例1。
化合物(12)4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C29H25NO7S2；564，1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):7.856(d,J=8.1Hz,1H),7.792(d,J=8.1Hz,1H),7.443(t,J=7.2Hz,1H),7.333(t,J=8.4Hz,1H),6.488(s,1H),6.383(s,1H),6.325(s,2H),5.978(d,J=6.0Hz,2H),5.766(d,J=3.9Hz,1H),4.623(t,J=5.1Hz,1H),4.464(t,J=8.1Hz,1H),3.976(t,J=7.2Hz,1H),3.805(s,3H),3.766(s,6H),3.356(m,1H),3.234～2.172(m,1H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.477,165.552,152.874(2C),148.690,148.188,147.756,137.659,135.525,132.987,128.343,127.241,126.558,125.079,121.913,121.523,110.254,109.292,108.678,108.204,101.872,70.995,60.968,56.547(2C),49.922,44.357,42.823,37.398
实施例13 4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(13)）的合成和纯化
(1)4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，150mg(1mmol)的2-巯基苯并咪唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(13)4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C29H26N2O7S；547，1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):7.732(d,J=6.8Hz,1H),7.711(d,J=4.0Hz,1H),7.433(t,J=7.6Hz,1H),7.143(t,J=4.4Hz,1H),6.432(s,1H),6.122(s,1H),6.110(s,2H),5.664(d,J=6.0Hz,2H),5.541(d,J=3.2Hz,1H),4.528(t,J=5.2Hz,1H),4.254(t,J=9.6Hz,1H),4.006(t,J=5.2Hz,1H),3.811(s,3H),3.713(s,6H),3.134～2.112(m,2H);13C NMR(400MHz,CDCl3,δ):181.146,176.697,157.444(2C),146.645,146.158,145.236,137.345,135.634,131.934,127.478,126.521,125.445,124.129,120.664,120.123,109.184,108.197,107.863,107.004,101.652,71.258,61.028,57.827(2C),50.961,44.358,41.624,39.659
实施例14 4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(14)）的合成和纯化
(1)4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，151mg(1mmol)的2-巯基苯并恶唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(14)4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C29H25NO8S；548，1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):7.863(d,J=8.4Hz,1H),7.693(d,J=6.0Hz,1H),7.631(t,J=7.2Hz,1H),7.463(t,J=8.0Hz,1H),6.528(s,1H),6.467(s,1H),6.312(s,2H),5.858(d,J=6.8Hz,2H),5.226(d,J=3.6Hz,1H),4.538(t,J=5.2Hz,1H),4.852(t,J=8.8Hz,1H),3.958(t,J=7.6Hz,1H),3.842(s,3H),3.676(s,6H),3.335～2.178(m,2H);13C NMR(400MHz,CDCl3,δ):175.441,165.557,152.863(2C),148.668,148.111,147.743,137.668,135.511,132.979,128.325,127.258,126.569,125.014,121.916,121.589,109.225,109.110,108.678,108.214,101.852,71.005,61.084,51.627(2C),50.042,44.369,42.816,37.479
实施例15 4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(15)）的合成和纯化
(1)4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取515mg(1mmol)的4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(1)），382mg(2mmol)的4-甲基苯磺酰氯，真空干燥1h，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化：方法同实施例1。
化合物(15)4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C31H30N4O9S2；667，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.853(d,J=6.3Hz,2H),7.398(d,J=6.9Hz,2H),6.897(s,1H),6.479(s,1H),6.425(s,1H),6.265(s,2H),5.964(d,J=7.8Hz,2H),5.183(s,1H),4.531(s,1H),3.807(t,J=7.8Hz,1H),3.790(s,3H),3.758(s,6H),3.563(t,J=7.2Hz,1H),3.107(s,2H),2.450(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.647,162.345156.986,152.807(2C),148.527,147.633,147.414,135.652,133.663,132.534,130.596(2C),128.136(2C),127.512,110.441,110.087,108.588,108.436(2C),101.830,70.367,61.015,56.515(2C),47.348,43.876,42.376,37.304,22.104
实施例16 4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素的合成和纯化
(1)4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取515mg(1mmol)的4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(1)），414mg(2mmol)的4-甲氧基苯磺酰氯，真空干燥1h，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化：方法同实施例1。
化合物(16)4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C31H30N4O10S2；683，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.916(d,J=8.1Hz,2H),7.041(d,J=7.8Hz,2H),6.908(s,1H),6.427(s,1H),6.270(s,1H),5.995(s,1H),5.962(d,J=7.2Hz,2H),5.186(s,1H),4.541(s,1H),3.901(t,J=7.2Hz,1H),3.878(s,3H),3.806(s,3H),3.757(s,6H),3.626(t,J=4.8Hz,1H),3.122(s,2H),1.665(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.585,165.412,156.787,152.814(2C),148.528,147.640(2C),137.499,135.670,132.533,130.625(2C),127.620(2C),115.206(2C),110.475,110.083,108.593(2C),101.824,70.436,61.001,56.531(2C),56.244,47.436,43.882,42.393,37.322
实施例17 4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(17)）的合成和纯化
(1)4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取530mg(1mmol)的4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物（3）），382mg(2mmol)的4-甲基苯磺酰氯，真空干燥1h，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(17)4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C31H29N3O9S3；684，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.874(d,J=6.6Hz,2H),7.453(d,J=6.0Hz,2H),6.858(s,1H),6.319(s,1H),6.121(s,1H),6.013(s,2H),5.832(d,J=7.2Hz,2H),5.111(s,1H),4.521(s,1H),3.782(t,J=7.2Hz,1H),3.775(s,3H),3.737(s,6H),3.515(t,J=4.2Hz,1H),3.257(s,2H),2.360(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.653,161.313155.013,152.983(2C),149.372,147.674,147.248,134.237,133.238,132.513,130.574(2C),127.336(2C),127.014,109.423,109.002,108.636,108.126(2C),101.818,70.179,61.018,56.423(2C),47.368,43.237,42.169,37.125,21.853
实施例18 4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物(18)）的合成和纯化
(1)4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取530mg(1mmol)的4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素（化合物（3）），414mg(2mmol)的4-甲氧基苯磺酰氯，真空干燥1h，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(18)4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-鬼臼毒素：白色粉末，C31H29N3O10S3；700，1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.848(d,J=4.2Hz,2H),7.315(d,J=6.9Hz,2H),6.867(s,1H),6.478(s,1H),6.315(s,2H),6.164(d,J=5.2Hz,2H),5.310(s,1H),4.539(s,1H),4.141(t,J=9.6Hz,1H),3.972(t,J=9.3Hz,1H),3.873(s,3H),3.764(s,6H),3.183(s,2H),1.899(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.667,164.861,156.766,153.014(2C),149.586,147.613(2C),137.602,136.257,131.381,130.538(2C),125.616(2C),114.893(2C),109.487,109.013,108.604(2C),101.844,69.616,60.982,56.135(2C),56.012,47.216,43.971,42.643,32.533
实施例19 4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(19)）的合成和纯化
(1)4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，116mg(1mmol)的3-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(3-氨基-1,2,4-三唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(19)4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C23H22N4O7S;499,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.041(s,1H)6.420(s,1H),6.315(s,2H),5.926(s,2H),5.224(s,1H),4.539(s,1H),4.297(t,J=1.2Hz,1H),4.076(t,J=6.0Hz,1H),3.710(s,6H),3.302(s,2H);13CNMR(300MHz,CDCl3,δ):175.889,157.117,156.325,148.584,147.406(2C),134.651,132.793,131.171,128.549,109.977,109.463,108.255(2C),101.710,70.597,55.563(2C),48.675,43.573,42.165,37.820
实施例20 4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(20)）的合成和纯化
(1)4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，115mg(1mmol)的3-巯基-5-甲基-1,2,4-三唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-4′-去甲基表脱氧-鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(20)4-S-(5-甲基-1,2,4-三氮唑-3)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C24H23N3O7S;498,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.015(s,1H)6.461(s,1H),6.318(s,2H),5.974(d,J=6.9Hz,2H),5.317(s,1H),4.582(s,1H),4.313(t,J=5.2Hz,1H),4.005(t,J=6.0Hz,1H),3.786(s,6H),3.259(s,2H),2.490(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.569,166.728,165.763,149.236,147.682,146.558(2C),134.270,133.782,131.048,127.261,109.892(2C),108.168(2C),101.914,70.948,56.637(2C),50.149,43.582,41.792,37.346,16.358
实施例21 4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(21)）的合成和纯化
(1)4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，132mg(1mmol)的2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(21)4-S-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C24H22N2O7S2;515,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.946(s,1H)6.477(s,1H),6.292(s,2H),5.981(d,J=4.2Hz,2H),5.725(d,J=4.2Hz,1H),4.598(d,J=4.5Hz,1H),4.479(t,J=8.1Hz,1H),3.902(t,J=6.3Hz,1H),3.779(s,6H),3.307(m,1H),3.184(d,J=5.1Hz,1H),3.138(d,J=5.1Hz,1H),2.757(s,3H);13CNMR(300MHz,CDCl3,δ):174.550,165.731,164.786,148.780,147.721,146.661(2C),134.263,133.204,130.798,126.990,110.240(2C),107.949(2C),101.936,71.012,56.667(2C),50.110,43.753,42.894,37.352,15.950
实施例22 4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(22)）的合成和纯化
(1)4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，111mg(1mmol)的2-巯基吡啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(22)4-S-(吡啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C26H23NO7S;494,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.620(d,J=5.6Hz,2H),7.310(s,1H),7.132(t,J=7.5Hz,1H),7.009(s,1H),6.528(s,1H),6.391(s,2H),6.025(d,J=8.4Hz,2H),5.487(d,J=7.5Hz,1H),4.663(d,J=7.2Hz,1H),4.424(t,J=5.1Hz,1H),3.910(t,J=9.0Hz,1H),3.846(s,6H),3.369(m,1H),3.313(d,J=4.2Hz,1H),3.267(d,J=4.2Hz,1H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.772,171.707,157.715(2C),148.349,147.611,146.674(2C),134.356,132.937,131.348,127.828,117.611,110.345(2C),110.023,108.330(2C),101.745,70.922,56.731(2C),47.393,43.845,42.767,37.204
实施例23 4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(23)）的合成和纯化
(1)4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，155mg(1mmol)的2-巯基烟酸，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(23)4-S-(3-吡啶甲酸-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C27H23NO9S;538,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.588(d,J=9.6Hz,1H),8.538(d,J=7.2Hz,1H),7.610(t,J=6.3Hz,1H),6.910(s,1H),6.476(s,1H),6.226(s,2H),5.957(d,J=4.2Hz,2H),5.187(d,J=6.3Hz,2H),4.953(s,6H),4.821(s,1H),3.429(m,1H),3.103(d,J=4.2Hz,1H),3.080(d,J=4.2Hz,1H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):173.243,167.585,158.906,148.913,147.714(2C),146.236,142.735,134.765,131.536,125.051,121.948,109.480,108.071,106.767(2C),101.858,61.407,55.487(2C),46.972,46.624,43.304,30.495
实施例24 4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(24)）的合成和纯化
(1)4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，125mg(1mmol)的2-巯基-6-甲基吡啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(24)4-S-(6-甲基-吡啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C27H25NO7S;508,1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):7.414(d,J=7.5Hz,1H),6.996(d,J=11.4Hz,1H),6.958(s,1H),6.914(d,J=7.2Hz,1H),6.469(s,1H),6.367(s,2H),5.968(d,J=9.3Hz,2H),5.521(s,1H),5.440(s,1H),4.594(s,1H),4.346(t,J=8.1Hz,1H),3.888(t,J=9.3Hz,1H),3.810(s,6H),3.253(m,2H),2.508(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.953,158.410,156.890,147.831(2C),147.170,146.368,136.520,134.059,132.497,131.329,128.685,119.442,118.317,110.101,109.834,108.146(2C),101.393,71.049,56.517(2C),45.728,43.617,42.548,37.273,24.401
实施例25 4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(25)）的合成和纯化
(1)4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，111mg(1mmol)的4-巯基吡啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(25)4-S-(吡啶-4)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C26H23NO7S;494,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.464(s,2H),7.148(d,J=6.9Hz,2H),6.912(s,1H),6.480(s,1H),6.305(s,1H),5.983(d,J=7.2Hz,1H),4.994(s,1H),4.590(s,1H),4.267(t,J=6.0Hz,1H),3.939(t,J=10.2Hz,1H),3.775(s,6H),3.289(s,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.278,149.898(2C),148.857,148.674,147.746,146.789(2C),134.550,132.890,130.865,126.996,120.539(2C),110.326,110.157,108.258(2C),101.942,69.712,56.742(2C),46.951,43.589,42.351,37.582
实施例26 4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(26)）的合成和纯化
(1)4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，112mg(1mmol)的2-巯基嘧啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(26)4-S-(嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C25H22N2O7S;495,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.468(d,J=7.2Hz,1H),7.599(t,J=6.9Hz,1H),7.253(d,J=7.8Hz,1H),7.122(t,J=6.0Hz,1H),6.998(s,1H),6.512(s,1H),6.388(s,2H),6.009(d,J=7.2Hz,2H),5.643(t,J=6.0Hz,1H),4.645(d,J=4.2Hz,1H),4.391(t,J=8.1Hz,1H),3.897(t,J=9.0Hz,1H),3.837(s,6H),3.359～3.240(m,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):175.170,158.169,149.399,148.178,147.469,146.617,136.854,134.157,132.823,131.404,128.566,121.896,120.562,110.316,110.118,108.131(2C),101.717,71.234,56.674(2C),46.031,43.845,42.852,37.317
实施例27 4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(27)）的合成和纯化
(1)4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，127mg(1mmol)的4-氨基-2-巯基嘧啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(27)4-S-(4-氨基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C25H23N3O7S;510,1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):7.873(d,J=5.4Hz,1H),6.929(s,1H),6.416(s,1H),6.308(s,2H),6.229(d,J=6.0Hz,1H),5.923(d,J=2.1Hz,2H),5.398(d,J=3.0Hz,2H),4.542(d,J=3.9Hz,2H),4.418(t,J=4.5Hz,1H),3.916(t,J=8.1Hz,1H)3.732(s,6H),3.341～3.235(m,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):176.106,169.748,163.635,154.857,148.217,147.507,147.296(2C),134.600,132.778,131.118,128.072,110.171,109.791,108.321(2C),101.773,101.667,71.450,56.095(2C),46.031,43.845,42.852,37.317
实施例28 4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(28)）的合成和纯化
(1)4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，140mg(1mmol)的4,6-二甲基-2-巯基嘧啶，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(28)4-S-(4,6-二甲基-嘧啶-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C27H26N2O7S;523,1HNMR(300MHz,CDCl3,δ):7.209(s,1H),6.783(d,J=0.9Hz,1H),6.540(s,1H),6.400(s,2H),5.954(s,2H),5.383(s,2H),4.623(s,1H),4.324～4.251(m,2H),3.802(s,6H),2.958(s,2H),2.432(s,6H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.611,170.426,167.669(2C),147.421,147.580,146.736(2C),133.906,132.809,130.840,129.489,116.758,110.005,109.569,107.572(2C),101.720,72.037,56.520(2C),47.939,46.490,44.155,41.411,24.080(2C)
实施例29 4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(29)）的合成和纯化
(1)4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，167mg(1mmol)的2-巯基苯并噻唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(29)4-S-(苯并噻唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C28H23NO7S2;550,1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.86(d,J=0.8Hz,1H),7.79(d,J=0.8Hz,1H),7.44(t,J=0.8Hz,1H),7.33(t,J=0.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.49(s,1H),6.34(s,2H),5.98(d,J=1.2Hz,2H),5.76(d,J=0.4Hz,1H),5.28(s,1H),4.61(d,J=0.4Hz,1H),4.44(t,J=0.8Hz,1H),3.97(t,J=0.8Hz,1H),3.79(s,6H),3.36(m,1H),3.21～3.17(m,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3,δ):172.88,163.25,151.35(2C),148.69,148.38,147.52,136.43,134.43,133.01,127.36,126.37,125.551,125.13,122.15,121.33,109.98,109.15,108.57,108.20,101.97,71.00,55.57(2C),50.01,42.14,41.92,34.57
实施例30 4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(30)）的合成和纯化
(1)4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，150mg(1mmol)的2-巯基苯并咪唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(30)4-S-(苯并咪唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C28H24N2O7S;533,1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.12(d,J=1.6Hz,1H),7.85(d,J=3.6Hz,1H),7.41(t,J=0.8Hz,1H),7.31(t,J=0.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.44(s,1H),6.35(s,2H),6.13(d,J=0.8Hz,2H),5.75(d,J=0.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.78(d,J=0.4Hz,1H),4.35(t,J=0.8Hz,1H),4.17(t,J=0.8Hz,1H),3.82(s,6H),3.63(m,1H),3.23～3.19(m,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3,δ):175.82,164.73,150.53(2C),147.96,147.31,147.02,136.55,134.36,132.98,127.03,126.55,125.48,125.01,122.00,121.34,110.98,110.15,109.59,108.15,102.04,70.90,56.48(2C),49.51,41.99,41.15,37.63
实施例31 4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(31)）的合成和纯化
(1)4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，151mg(1mmol)的2-巯基苯并恶唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(31)4-S-(苯并恶唑-2)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C28H23NO8S;534,1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.53(d,J=0.6Hz,1H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),7.16(t,J=0.4Hz,1H),7.01(t,J=0.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.44(s,1H),6.28(s,2H),6.06(d,J=0.4Hz,2H),5.82(d,J=0.4Hz,1H),5.26(s,1H),4.87(d,J=0.4Hz,1H),4.26(t,J=0.4Hz,1H),4.03(t,J=0.8Hz,1H),3.96(s,6H),3.78(m,1H),3.55～3.38(m,1H);13C NMR(400MHz,CDCl3,δ):178.64,168.59,155.92(2C),148.23,147.69,146.50,137.44,135.28,133.27,128.03,127.15,125.49,125.06,121.93,120.44,111.10,110.14,109.69,108.92,101.94,71.18,55.66(2C),48.33,42.17,41.29,36.55
实施例32 4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(32)）的合成和纯化
(1)4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取501mg(1mmol)的4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(19)），382mg(2mmol)的4-甲基苯磺酰氯，真空干燥1h，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(32)4-S-[3-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C30H28N4O9S2;653,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.270(s,2H),7.891(d,J=7.8Hz,2H),7.523(t,J=7.5Hz,2H),6.941(s,1H),6.442(s,1H),6.223(s,2H),6.011(d,J=7.5Hz,2H),5.170(s,1H),4.467(d,J=5.1Hz,1H),3.935(t,J=6.6Hz,1H),3.444(t,J=8.7Hz,1H),3.332(s,6H),3.166(m,2H),2.403(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.573,162.728,158.578(2C),148.168,147.830,147.239(2C),144.325,139.520,135.479,133.903,133.298,131.146(2C),128.234(2C),110.258,110.129,109.229(2C),102.110,70.163,56.742(2C),47.275,43.336,41.971,37.287,21.897
实施例33 4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成和纯化
(1)4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取501mg(1mmol)的4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(19)），414mg(2mmol)的4-甲氧基苯磺酰氯，真空干燥1h，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物
(2)分离和纯化4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(33)4-S-[3-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,2,4-三氮唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C30H28N4O10S2;669,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.920(d,J=5.4Hz,2H),7.047(d,J=8.7Hz,2H),6.912(s,1H),6.432(s,1H),6.286(s,2H),5.967(d,J=7.5Hz,2H),5.907(s,1H),5.188(s,1H),4.526(s,1H),3.885(s,4H),3.797(s,6H),3.607(t,J=4.2Hz,1H),3.103(d,J=0.6Hz,2H),1.624(s,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.638,165.339,162.118,156.828,148.444,147.529,146.601(2C),137.654,134.221,132.646,131.098,130.522(2C),127.511,115.146(2C),110.348,110.025,108.126(2C),101.753,70.354,56.666(2C),56.188,47.297,43.654,42.444,37.182
实施例34 4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(34)）的合成和纯化
(1)4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，133mg(1mmol)的2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。以此粗产物为底物，继续加入382mg(2mmol)4-甲基苯磺酰氯，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物
(2)分离和纯化4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(34)4-S-[2-N-(4-甲基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C30H27N3O9S3;670,1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.826(d,J=5.6Hz,2H),7.330(d,J=5.6Hz,2H),6.971(s,1H),6.439(s,1H),6.273(s,2H),5.981(d,J=6.8Hz,2H),5.783(s,1H),5.466(s,1H),4.577(d,J=2.0Hz,1H),4.446(t,J=4.0Hz,1H),4.104(t,J=6.8Hz,1H),3.550(s,6H),3.233(d,J=7.2Hz,2H),2.447(s,3H);13C NMR(400MHz,CDCl3,δ):174.141,168.755,152.762,152.435(2C),148.324,147.452,144.519(2C),139.207,134.414,131.795,129.045,128.152(2C),127.070(2C),110.097,109.731,107.535(2C),101.616,70.596,55.861,55.841,49.626,43.557,42.098,37.096,21.503
实施例35 4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（化合物(35)）的合成和纯化
(1)4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，133mg(1mmol)的2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，真空干燥1h，在冰浴条件下以15ml三氟乙酸为溶剂，真空搅拌1～3h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系加入到20～50倍体积的去离子水中，过滤收集滤饼，洗涤干燥即得粗产物。以此粗产物为底物，继续加入414mg(2mmol)4-甲氧基苯磺酰氯，在冰浴条件下加入15ml二氯甲烷溶解，搅拌15min，继续加入三乙胺0.5ml搅拌反应1h，以氯仿丙酮为展开剂，检测反应终点。将反应体系于35℃旋转蒸发干燥即得粗产物。
(2)分离和纯化4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化，方法同实施例1。
化合物(35)4-S-[2-N-(4-甲氧基-苯磺酰胺-)-1,3,4-噻二唑-5-]-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素：白色粉末，C30H27N3O10S3;686,1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.900(d,J=8.4Hz,2H),6.984(s,3H),6.464(s,1H),6.273(s,2H),5.996(d,J=3.0Hz,2H),5.520(s,1H),5.586(s,1H),4.476(t,J=6.3Hz,1H),4.093(t,J=8.7Hz,1H),3.893(s,3H),3.581(s,6H),3.208(s,2H);13C NMR(300MHz,CDCl3,δ):174.557,169.070,164.009,152.949(2C),148.769,147.916,139.557,132.250,130.857(2C),129.265,127.588(2C),127.502,114.025(2C),110.528,110.187,108.026(2C),102.027,71.008,56.365(2C),55.996,50.082,43.997,42.547,37.543
试验例1本发明化合物抑制肿瘤细胞的活性试验
一、试验材料
1、供试化合物：实施例1～35所制备的化合物，分别编号为化合物（1）-（35）；
2、对照化合物：鬼臼毒素和4′-去甲表鬼臼毒素；购自西安和霖生物工程有限公司，纯度98%；依托泊苷；
3、细胞株：A549、BGC823、Hela细胞株以及人正常肝细胞购自武汉博士得生物科技有限公司；
二、试验方法
将对数生长期的A549、BGC823、Hela细胞株以及人正常肝细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5×104个/孔，将细胞接种于96孔培养板中，设置以下实验组别：
1个阴性对照组；35个同浓度的试验组（即：化合物（1）-化合物（35）组）；3个对照组：鬼臼毒素组、4′-去甲基表鬼臼毒素组和依托泊苷组。
每孔0.10mL细胞，用含有10%小牛血清的RPMI1640作为培养液，37℃、5%CO2及饱和湿度下培养24h接近长满时，弃去培养液，35个试验组分别加入含有同样量的化合物（1）-化合物（35）的10%小牛血清的RPMI1640培养液0.10M；鬼臼毒素组、4′-去甲基表鬼臼毒素组和依托泊苷组分别加入含有鬼臼毒素、4′-去甲基表鬼臼毒素或依托泊苷的10%小牛血清的RPMI1640培养液0.10M；鬼臼毒素、4′-去甲基表鬼臼毒素或依托泊苷的用量与化合物（1）-（35）的用量完全相同；阴性对照组加入终浓度为0.5%DMSO；各组均设3个复孔，继续培养48h，每孔加入5mg/ml的MTT10μl,37℃放置4h。每孔加入100μl DMSO，37℃摇床振荡30min，492nm测吸光度（OD），计算MTT比值＝药物组OD值/阴性对照组OD值。
三、试验结果
试验结果见表1。由表1可知，化合物（1）-（35）对Hela细胞株的抗肿瘤活性相比鬼臼毒素组、4′-去甲基表鬼臼毒素以及目前已做为抗肿瘤药物上市的鬼臼毒素类衍生物依托泊苷抗肿瘤活性均有明显提高。
表1硫取代鬼臼毒素类衍生物对体外肿瘤株以及对正常细胞株的IC50值

Claims (7)

1.具有抗肿瘤活性的硫取代鬼臼毒素类衍生物或其盐，其结构式为式(Ⅴ)所示：
其中，R1选自：
R2是氢或CH3。
2.一种制备权利要求1所述硫取代鬼臼毒素类衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
将化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素或4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯进行磺酰胺化反应；
或者将4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑进行反应，将反应产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯进行磺酰胺化反应。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的磺酰胺化反应为：将化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素或者4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应的产物分别和干燥的二氯甲烷混合，加入4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯，冰浴条件下再加入三乙胺，室温搅拌，即得。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：在磺酰胺化反应中，4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脱氧-鬼臼毒素以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素或者4′-去甲基表鬼臼毒素与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑反应的产物分别与4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的摩尔比为1:2。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，包括：
将磺酰胺化鬼臼毒素类衍生物粗产品旋转蒸发干燥后，依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的硅胶柱层析的分离方法包括：(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂是由体积比为40:1的氯仿和丙酮组成；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂是由体积比为60:1的甲醇和水组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶；
所述的凝胶柱层析分离方法包括：(1)凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于甲醇中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
7.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于：包括治疗上有效量的权利要求1所述的式(Ⅴ)所示的化合物和药学上可接受的载体。
CN201310571051.5A 2013-11-15 2013-11-15 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用 Active CN103613601B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310571051.5A CN103613601B (zh) 2013-11-15 2013-11-15 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用
PCT/CN2014/085994 WO2015070661A1 (zh) 2013-11-15 2014-09-05 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用
US15/036,132 US9828386B2 (en) 2013-11-15 2014-09-05 Sulfur-substituted podophyllotoxin derivative, synthesis method thereof, and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310571051.5A CN103613601B (zh) 2013-11-15 2013-11-15 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103613601A CN103613601A (zh) 2014-03-05
CN103613601B true CN103613601B (zh) 2017-01-11

Family

ID=50164330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310571051.5A Active CN103613601B (zh) 2013-11-15 2013-11-15 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9828386B2 (zh)
CN (1) CN103613601B (zh)
WO (1) WO2015070661A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108285456B (zh) * 2017-09-22 2022-02-08 汤亚杰 4-硫取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用
CN111454308A (zh) * 2019-01-21 2020-07-28 湖北工业大学 替尼泊苷类衍生物及其制备方法和应用
CN111138443B (zh) * 2019-12-23 2022-04-22 上海金和生物制药有限公司 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法
CN113214281B (zh) * 2021-05-19 2022-05-17 济宁市第一人民医院 一类苯磺酰胺苯丁酸鬼臼毒素酯类衍生物的合成及在抗癌药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI307341B (en) * 2002-10-11 2009-03-11 Plantaceutica Inc Anticancer compounds
CN102757443B (zh) * 2011-04-27 2014-10-29 汤亚杰 硫取代鬼臼类衍生物及其生物转化和分离纯化方法
CN102757442B (zh) * 2011-04-27 2015-06-24 汤亚杰 硫取代鬼臼类衍生物及其合成方法和应用
CN102432622B (zh) * 2011-11-16 2014-07-23 常州大学 4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN103613601A (zh) 2014-03-05
US20160264592A1 (en) 2016-09-15
WO2015070661A1 (zh) 2015-05-21
US9828386B2 (en) 2017-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105121432B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
CN103613601B (zh) 硫取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用
CN102875564B (zh) 具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
CN104193737B (zh) 一种利伐沙班杂质的合成方法
US20200216462A1 (en) 4-Sulfur Substituted Podophyllotoxin Derivative and Preparation Method Therefor and Use Thereof
CN112441952B (zh) 一种大麻二酚-3-磺酸及其制备方法和应用、大麻二酚衍生物
CN110452283B (zh) 一种抗肿瘤季铵盐类衍生物及其制备方法及应用
CN102234283A (zh) 4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用
CN103601732A (zh) 具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
CN106317068A (zh) 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN103351394B (zh) 具有抗肿瘤活性的酰胺取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
CN103613600B (zh) 具抗肿瘤活性的苯胺基鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
CN102757442B (zh) 硫取代鬼臼类衍生物及其合成方法和应用
CN102875565B (zh) 具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
CN106967143A (zh) 结构新颖的pyxinol衍生物及其制备方法和用途
CN103351395B (zh) 具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
TW202246219A (zh) ＦＸＩａ抑制劑化合物雜質、其製備方法及其用途
CN106966986A (zh) N‑苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
TW202021972A (zh) 三并環類化合物的晶型及其應用
CN108285455B (zh) 4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用
CN104356127B (zh) 含n双杂环酰胺类化合物及其作为免疫抑制剂的应用
CN116332950A (zh) 一种吲唑取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用
CN107602615B (zh) 喹啉酮磷酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN101613391B (zh) 3-(d-吡喃葡萄糖基)噻唑衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160229

Address after: 430068 Key Laboratory of fermentation engineering, Ministry of education, Hubei University of Technology, 28, Hongshan, Wuhan, Hubei

Applicant after: Hubei Industry University

Address before: 430068 Wuchang City, Hubei Province, South Lake District, Lee House, special pier No. 1

Applicant before: Tang Yajie

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant