CN108285455B - 4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了4β‑氨基取代鬼臼毒素类衍生物及其合成方法和应用，本发明将具有芳香杂环化合物蒽醌、喹唑啉、喹啉、吲哚、吲唑、嘧啶作为取代基团分别引入到鬼臼毒素或4′‑去甲基表鬼臼毒素C环4位得到式(V)所示的鬼臼类衍生物。体外肿瘤细胞活性抑制实验表明，本发明式(V)所示化合物大多数的抗肿瘤活性较鬼臼毒素类成药“依托泊苷”的抗肿瘤活性有显著提高。

Description

4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于鬼臼毒素类衍生物领域，具体涉及4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物及其制备方法，本发明还涉及所述4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)的结构如图1中式(I)和(II)所示，鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素是从鬼臼毒素类植物(如：桃儿七、山荷叶、八角莲等)中提取的具有广谱抗肿瘤活性的天然活性先导化合物，但强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了它们在临床的应用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类具有良好抗肿瘤活性的4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物；
本发明的目的之二是提供一种制备所述4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物的方法；
本发明的目的之三是将所述4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物应用于制备临床用抗肿瘤药物。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一类具有抗肿瘤活性的4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物或其药学上可接受的盐，所述鬼臼毒素类衍生物的结构式为(V)所示：
Figure BSA0000149839440000011
其中，R1选自
Figure BSA0000149839440000012
Figure BSA0000149839440000013
Figure BSA0000149839440000021
R2为氢或-CH3。
本发明采用的1-氨基蒽醌、2-氨基蒽醌、1，2-二氨基蒽醌、1，5-二氨基蒽醌、2，6-二氨基蒽醌、2，4-二氨基喹唑啉、6-氨基喹啉、5-氨基喹啉、5-氨基异喹啉、8-氨基喹啉、8-氨基喹哪啶、5-氨基吲唑、6-氨基吲唑、7-氨基吲唑、5-氨基吲哚、6-氨基吲哚、7-氨基吲哚、2-(2-氨基苯基)苯并咪唑和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶是芳香杂环化合物，如图2所示，以其作为取代基团有利于鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位β构型的形成，得到抗肿瘤活性进一步提高，毒副作用降低的鬼臼毒素类衍生物。
本发明提供的制备上述式(V)所示化合物的方法，包括以下步骤：
A.通过碘取代反应，在鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位引入碘，形成碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素，如图1式III和IV；
B.通过亲核取代反应，将反应单体引入所述碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位。
所述反应单体可以为1-氨基蒽醌、2-氨基蒽醌、1，2-二氨基蒽醌、1，5-二氨基蒽醌、2，6-二氨基蒽醌、2，4-二氨基喹唑啉、6-氨基喹啉、5-氨基喹啉、5-氨基异喹啉、8-氨基喹啉、8-氨基喹哪啶、5-氨基吲唑、6-氨基吲唑、7-氨基吲唑、5-氨基吲哚、6-氨基吲哚、7-氨基吲哚、2-(2-氨基苯基)苯并咪唑或N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶。
所述碘取代反应在以下条件下进行，将鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素溶于乙腈中，加入NaI或KI，再加入适量三氯化硼乙醚催化，搅拌进行反应，即得。
其中，所述鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素与NaI或KI的摩尔比可以为1∶1～1.5，例如1∶1～1.3，又如1∶1。
所述三氯化硼乙醚在冰浴条件下滴加，滴加完后在一定温度下搅拌反应。
所述的亲核取代反应在以下条件下进行，将所述反应单体与碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素溶于有机溶剂中，再加入适量的催化剂和缚酸剂，搅拌进行反应，即得。上述碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素为碘取代反应后，经旋干得到的产物。
其中，所述反应单体与碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素的摩尔比可以是3∶1～1∶1，例如1∶1。
在本发明中，所述有机溶剂可以为四氢呋喃、丙酮、氯仿、乙醇或乙腈，所述催化剂可以为BaCO3，所述缚酸剂可以为三乙胺或吡啶。
其中，所述亲核取代反应先在冰浴条件下反应，反应时间可以为0.5～5h，例如1～3h，然后在一定温度下反应，反应时间可以为5～72h，例如13～15h。
本发明中，碘取代反应和亲核取代反应中所述一定温度为15～40℃，例如20～30℃。
本发明中，所述碘取代反应搅拌转速可以为100～600转/分钟。
上述制备方法还包括：将亲核取代反应后的反应液过滤，滤液旋干后，使用硅胶柱层析或反相色谱柱制备分离，即得纯化的4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物产物。
优选的，所述的硅胶柱层析的分离方法包括：(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析，以洗脱剂装柱并平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为20∶1的氯仿和丙酮，或者35∶1的二氯甲烷和甲醇，或者1∶1的石油醚∶乙酸乙酯体系；反相色谱柱所选液相流动相的体积比为5∶5的乙腈和水，或者为6∶4的甲醇和水，或者为5∶5的甲醇和水，最优体系为乙腈∶水＝5∶5；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液或者流动相溶解，进行上样洗脱，收集洗脱液，将样品旋干，得纯化的4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物产物。
体外肺癌HepG2、宫颈癌Hela、肺癌A549、乳腺癌MCF7细胞活性抑制的测试表明，本发明制备的式(V)所示化合物的抗肿瘤活性较鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的抗肿瘤活性有显著提高。试验结果表明，本发明式(V)所示化合物可制备成抗肿瘤药物，临床应用于抗肿瘤治疗。
本发明提供的抗肿瘤药物组合物，包括有效量的式(V)所示的化合物或其盐和药学上可接受的载体，即将药学上可接受用量的式(V)化合物或其盐，与药学上可接受的载体配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一类适宜的药物组合物。通常该药物组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法，例如经皮给药。该药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服液或无菌胃肠外悬液等液体制剂形式。该组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。为了达到给药的一致性，本发明药物组合物优选为单剂形式。用于口服给药的单剂形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素，或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
附图说明
图1是鬼臼毒素、4′-去甲基表鬼臼毒素、I-鬼臼毒素和I-4′-去甲基表鬼臼毒素的结构式；
图2是1-氨基蒽醌、2-氨基蒽醌、1，2-二氨基蒽醌、1，5-二氨基蒽醌、2，6-二氨基蒽醌、2，4-二氨基喹唑啉、6-氨基喹啉、5-氨基喹啉、5-氨基异喹啉、8-氨基喹啉、8-氨基喹哪啶、5-氨基吲唑、6-氨基吲唑、7-氨基吲唑、5-氨基吲哚、6-氨基吲哚、7-氨基吲哚、2-(2-氨基苯基)苯并咪唑和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的结构式。
图3是本发明式(V)所示化合物。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案做进一步说明。
本发明所采用原料和设备若非特指，均可从市场购得或是本领域常用的，实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
试验材料
1、鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素：均购自西安和霖生物工程有限公司；
2、1-氨基蒽醌、2-氨基蒽醌、1，2-二氨基蒽醌、1，5-二氨基蒽醌、2，6-二氨基蒽醌、2，4-二氨基喹唑啉、6-氨基喹啉、5-氨基喹啉、5-氨基异喹啉、8-氨基喹啉、8-氨基喹哪啶、5-氨基吲唑、6-氨基吲唑、7-氨基吲唑、5-氨基吲哚、6-氨基吲哚、7-氨基吲哚、2-(2-氨基苯基)苯并咪唑和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶购自阿拉丁、百灵威、毕得医药试剂公司。
实施例1 4β-NH-(1-氨基蒽醌)鬼臼毒素化合物(1)的合成和纯化
(1)4β-NH-(1-氨基蒽醌)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件滴加三氟化硼乙醚0.45mL(3.57mmol)，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg(1mmol)的I-鬼臼毒素，223mg(1mmol)的1-氨基蒽醌溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g(5.08mmol)的BaCO3作为催化剂，0.5mL(3.61mmol)三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(1-氨基蒽醌)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(1-氨基蒽醌)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备两种方法分离纯化：
(A)用正相硅胶柱分离(正相硅胶：中国青岛海洋化工有限公司，0170021，300-400目)氯仿∶丙酮＝20∶1系统作为洗脱液，上样量4mL，流速恒流2.0ml/min；每5mL洗脱液作为一个馏分进行收集。用正相硅胶薄层(德国莫克高效硅胶薄层)或相似极性薄层检视各馏分；氯仿∶丙酮20∶1系统作为展开剂，将目标斑点对应的馏分进行合并；将合并后的样品旋干，即得4β-NH-(1-氨基蒽醌)鬼臼毒素，避光条件下保存于4℃的冰箱。
(B)反向色谱柱制备分离(色谱柱：YMC HPLC column，C-18，长20cm，内径15mm)；乙腈∶水＝5∶5为流动相，流速1.0mL/min，每次进样0.2mL，在保留时间为15min处，据液相色谱峰收集目标产物。将收集的包含目标产物的流动相，低温冷冻干燥，获得的红色粉末状样品即为4β-NH-(1-氨基蒽醌)鬼臼毒素。避光条件下保存于4℃的冰箱。
化合物(1) 4β-NH-(1-氨基蒽醌)鬼臼毒素，C36H29NO9，红色粉末：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.04(d，J＝7.47Hz，1H)，8.24(m，2H)，7.75(m，3H)，7.65(d，J＝7.91Hz，1H)，7.08(d，J＝8.40Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.59(s，1H)，6.37(s，2H)，5.98(d，J＝6.94Hz，2H)，5.06(m，1H)，4.72(d，J＝4.51Hz，1H)，4.41(t，J＝7.77Hz，1H)，3.90(d，J＝10.06Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，6H)，3.26(dd，J＝14.11Hz，1H)，3.19-3.11(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ185.63，183.23，174.06，152.56，150.52，148.47，147.62，137.19，135.80，134.98，134.93，134.45，134.13，133.40，132.73，131.75，129.19，126.78，126.69，116.70，116.44，113.46，109.96，109.17，108.23，101.53，68.20，60.69，56.20，51.18，43.57，41.87，38.28.ESI-MS m/z：620.61[M+H]+
实施例2 4β-NH-(2-氨基蒽醌)鬼臼毒素化合物(2)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2-氨基蒽醌)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，223mg的2-氨基蒽醌溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2-氨基蒽醌)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2-氨基蒽醌)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(2)4β-NH-(2-氨基蒽醌)鬼臼毒素，C36H29NO9，红色粉末：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35-8.20(m，2H)，8.18(d，J＝8.56Hz，1H)，7.78-7.70(m，3H)，7.35(d，J＝2.52Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.60Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.55(s，1H)，6.31(s，2H)，5.98(d，J＝6.60Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.98(dd，J＝6.31Hz，1H)，4.64(d，J＝4.38Hz，1H)，4.47(dd，J＝10.49Hz，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，6H)，3.13-3.11(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.92，176.73，169.32，147.95，146.83，143.93，143.09，132.62，130.93，129.84，129.51，129.17，128.67，125.38，124.96，124.20，122.34，122.27，119.96，105.37，104.32，103.44，96.97，63.62，56.02，51.53，47.38，38.84，37.09，33.65.ESI-MS m/z：620.18[M+H]+
实施例3 4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)鬼臼毒素化合物(3)的合成和纯化
(1)4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，238mg的1，2-二氨基蒽醌溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(3) 4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)鬼臼毒素，C36H30N2O9，紫红色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝6.82Hz，1H)，8.00(d，J＝8.29Hz，1H)，7.90-7.64(m，5H)，7.09(d，J＝8.24Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.29(s，2H)，5.82(s，1H)，5.69(s，1H)，5.22(s，1H)，4.73-4.72(m，1H)，4.35(s，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，6H)，3.49(dd，J＝12.71Hz，1H)，3.20～3.08(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ187.05，182.19，174.75，152.75，148.15，146.47，141.16，140.23，134.20，133.50，133.66，133.32，133.10，132.10，130.62，128.91，126.79，125.05，121.00，113.54，119.71，108.69，108.47，111.16，101.27，67.97，61.00，56.45，52.75，41.50，37.64，29.94.ESI-MS m/z：635.18[M+H]+
实施例4 4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)鬼臼毒素化合物(4)的合成和纯化
(1)4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，238mg的1，5-二氨基蒽醌溶解于10mL丙酮中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的吡啶为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(4) 4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)鬼臼毒素，C36H30N2O9，红色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.01(d，J＝10.01Hz，1H)，7.68(d，J＝7.70Hz，1H)，7.62(t，J＝7.97Hz，1H)，7.53(d，J＝7.39Hz，1H)，7.44(d，J＝7.88Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.79(s，1H)，6.57(s，1H)，6.36(s，2H)，5.98(d，J＝8.26Hz，2H)，5.02(s，1H)，4.70(s，1H)，4.40(t，J＝7.90Hz，1H)，3.87(d，J＝9.82Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.80(m，6H)，3.25(d，J＝14.46Hz，1H)，3.16-3.06(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ186.00，185.04，174.28，150.79，150.38，148.47，147.62，146.45，136.50，135.71，135.49，134.81，134.11，131.95，130.53，129.39，122.22，116.68，116.10，115.27，113.67，113.34，110.01，109.26，108.00，101.54，68.33，56.50，56.50，51.23，43.48，42.06，38.34.ESI-MS m/z：635.19[M+H]+
实施例5 4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)鬼臼毒素化合物(5)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，166mg(1mmol)的KI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，238mg的2，6-二氨基蒽醌溶解于10mL氯仿中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(5) 4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)鬼臼毒素，C36H30N2O9，黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(d，J＝8.52Hz，1H)，8.09(d，J＝8.42Hz，1H)，7.43(d，J＝2.47Hz，1H)，7.36(d，J＝2.47Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.41Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.56Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.54(s，1H)，6.32(s，2H)，5.97(dd，J＝9.34Hz，2H)，4.98(dd，J＝7.29Hz，1H)，4.62(dd，J＝10.07Hz，2H)，4.47(dd，J＝10.33Hz，1H)，4.30(t，J＝6.73Hz，1H)，3.91(dd，J＝15.72Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.77(s，6H)，3.12(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ177.25，177.22，169.40，147.94，147.27，146.85，143.87，143.05，132.58，131.60，131.28，129.89，127.53，127.34，126.14，125.17，125.14，124.34，124.06，120.02，119.68，113.48，106.49，105.32，103.42，96.94，63.70，56.02，51.51，47.32，38.85，37.09，33.66.ESI-MS m/z：657.19[M+Na]+
实施例6 4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)鬼臼毒素化合物(6)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，166mg(1mmol)的KI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，160mg的2，4-二氨基喹唑啉溶解于10mL乙醇中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的吡啶为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(6) 4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)鬼臼毒素，C30H28N4O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(m，2H)，7.46(d，J＝6.31Hz，1H)，7.18(d，J＝6.951H)，6.84(s，1H)，6.44(s，1H)，6.32(s，2H)，5.88(d，J＝18.42Hz，2H)，5.47(d，J＝23.47Hz，3H)，5.47(s，3H)，4.58(d，J＝3.70Hz，1H)，4.47(m，1H)，3.95(t，J＝9.37Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，6H)，3.10(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.94，161.94，158.29，152.46，1487.96，147.21，146.41，133.89，133.59，132.21，130.75，130.09，122.03，121.94，109.73，109.32，107.89，101.34，69.78，60.65，56.15，49.78，43.74，41.86，38.14.ESI-MS m/z：555.56[M+H]-
实施例7 4β-NH-(6-氨基喹啉)鬼臼毒素化合物(7)的合成和纯化
(1)4β-NH-(6-氨基喹啉)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，166mg(1mmol)的KI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，144mg的6-氨基喹啉溶解于10mL乙腈中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(6-氨基喹啉)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(6-氨基喹啉)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(7) 4β-NH-(6-氨基喹啉)鬼臼毒素，C31H28N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d，J＝3.26Hz，1H)，7.91(t，J＝8.44Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.28Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.02Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.65(d，J＝2.43Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.33(s，2H)，5.96(d，J＝6.47Hz，2H)，4.83(m，1H)，4.62(d，J＝4.74Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.28(d，J＝5.96Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，6H)，3.18(dd，J＝14.04Hz，1H)，3.13-3.04(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.56，152.63，148.40，147.71，146.79，145.34，143.38，137.31，134.99，133.88，131.88，130.85，130.03，121.79，120.86，117.92，109.96，109.16，108.31，102.56，101.60，68.82，60.75，56.29，52.62，43.57，42.01，38.62.ESI-MS m/z：541.18[M+H]+
实施例8 4β-NH-(5-氨基喹啉)鬼臼毒素化合物(8)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基喹啉)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，144mg的5-氨基喹啉溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基喹啉)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基喹啉)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(8) 4β-NH-(5-氨基喹啉)鬼臼毒素，C31H28N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.84(d，J＝3.63Hz，1H)，8.16(d，J＝8.45Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.29(dd，J＝8.53Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.56(d，J＝6.87Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.32(s，2H)，5.94(d，J＝4.58Hz，2H)，4.91(t，J＝4.43Hz，1H)，4.69(d，J＝5.04Hz，1H)，4.61(d，J＝4.89Hz，1H)，4.41(t，J＝7.98Hz，1H)，3.90(dd，J＝10.34Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，6H)，3.24(dd，J＝14.03Hz，1H)，3.13-3.04(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.50，152.60，150.30，149.14，148.42，147.76，142.86，137.20，135.02，132.12，130.10，130.04，128.68，119.73，119.59，117.92，109.98，109.17，108.22，103.95，101.61，68.92，60.75，56.25，52.62，43.59，42.09，38.56.ESI-MS m/z：541.56[M+H]+
实施例9 4β-NH-(5-氨基异喹啉)鬼臼毒素化合物(9)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基异喹啉)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，144mg的5-氨基异喹啉溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基异喹啉)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基异喹啉)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(9) 4β-NH-(5-氨基异喹啉)鬼臼毒素，C31H28N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.16(s，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.70(d，J＝4.1Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.50(s，1H)，6.34(s，2H)，5.95(t，2H)，4.90(t，1H)，4.64(t，2H)，4.43(t，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(m，6H)，3.27(dd，J＝12.0Hz，1H)，3.16-3.09(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.50，152.94，152.63，148.52，147.83，142.39，141.75，137.26，134.97，135.15，129.97，127.79，125.49，117.49，113.17，110.06，109.10，108.26，106.89，101.65，68.81，60.76，56.28，52.56，43.59，42.09，38.60.ESI-MS m/z：563.56[M+Na]+
实施例10 4β-NH-(8-氨基喹啉)鬼臼毒素化合物(10)的合成和纯化
(1)4β-NH-(8-氨基喹啉)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，144mg的8-氨基喹啉溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(8-氨基喹啉)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(8-氨基喹啉)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(10) 4β-NH-(8-氨基喹啉)鬼臼毒素，C31H28N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(dd，J＝4.0Hz，1H)，8.08(dd，J＝4.0Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.59(d，J＝7.52Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.55(s，1H)，6.45(d，J＝6.77Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.92(dt，J＝4.71Hz，2H)，4.87(dd，J＝6.39Hz，1H)，4.66(d，J＝4.98Hz，1H)，4.43(t，J＝7.99Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.74Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.77(s，6H)，3.27(dd，J＝14.08Hz，1H)，3.16-3.07(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.50，152.59，148.24，147.58，147.29，144.05，137.67，137.22，136.14，135.32，131.83，130.48，128.74，127.42，121.83，115.34，109.81，109.51，108.37，104.10，101.46，68.95，60.76，56.28，52.23，43.68，42.08，39.00.ESI-MS m/z：541.56[M+H]+
实施例11 4β-NH-(8-氨基喹哪啶)鬼臼毒素化合物(11)的合成和纯化
(1)4β-NH-(8-氨基喹哪啶)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，158mg的8-氨基喹哪啶溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(8-氨基喹哪啶)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(8-氨基喹哪啶)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(11) 4β-NH-(8-氨基喹哪啶)鬼臼毒素，C32H30N2O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝8.38Hz，1H)，7.32(t，J＝7.88Hz，1H)，7.27(d，J＝8.40Hz，1H)，7.10(d，J＝7.77Hz，1H)，6.56(m，2H)，6.48(d，J＝5.95Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.96(s，2H)，4.87(dd，J＝6.42Hz，1H)，4.68(d，J＝4.96Hz，1H)，4.42(t，J＝8.02Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.84(s，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，6H)，3.33(dd，J＝14.08Hz，1H)，3.16-3.07(m，1H)，2.64(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.82，156.31，152.59，148.17，147.54，143.57，137.22，136.98，136.17，135.34，131.87，130.68，126.71，126.28，122.64，115.19，109.83，109.64，108.37，104.12，101.46，69.02，60.76，56.29，52.16，43.73，42.16，39.02，25.17.ESI-MS m/z：555.20[M+H]+
实施例12 4β-NH-(5-氨基吲唑)鬼臼毒素化合物(12)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基吲唑)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，133mg的5-氨基吲唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基吲唑)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基吲唑)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(12) 4β-NH-(5-氨基吲唑)鬼臼毒素，C29H27N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.76(s，1H)，6.75-6.73(m，2H)，6.69(d，J＝4Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.33(s，2H)，5.93(dd，J＝6.0Hz，2H)，4.68(s，1H)，4.58(d，J＝4.0Hz，1H)，4.42(t，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，6H)，3.20(dd，J＝14.0Hz，1H)，3.08-2.99(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.05，152.57，148.16，147.57，142.36，137.17，135.40，135.26，133.25，131.66，130.83，129.90，118.12，111.33，109.87，109.13，108.29，101.51，98.04，69.12，60.75，56.25，53.36，43.58，41.97，38.77.ESI-MS m/z：530.54[M+H]+
实施例13 4β-NH-(6-氨基吲唑)鬼臼毒素化合物(13)的合成和纯化
(1)4β-NH-(6-氨基吲唑)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，133mg的6-氨基吲唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(6-氨基吲唑)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(6-氨基吲唑)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(13) 4β-NH-(6-氨基吲唑)鬼臼毒素，C29H27N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.71(s，1H)，6.73(m，2H)，6.64(d，J＝4Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.30(s，2H)，5.91(dd，J＝4.90Hz，2H)，4.64(s，1H)，4.52(d，J＝4.0Hz，1H)，4.37(t，1H)，3.91(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78(m，6H)，3.24(dd，J＝14.0Hz，1H)，3.04(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.15，152.50，148.56，147.77，142.46，137.24，135.30，135.21，133.29，131.62，130.82，129.94，118.02，111.13，109.85，109.12，108.25，101.50，98.01，69.10，60.74，56.25，53.34，43.51，42.04，38.79.ESI-MS m/z：530.52，[M+H]+.
实施例14 4β-NH-(7-氨基吲唑)鬼臼毒素化合物(14)的合成和纯化
(1)4β-NH-(7-氨基吲唑)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，133mg的7-氨基吲唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(7-氨基吲唑)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(7-氨基吲唑)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(14) 4β-NH-(7-氨基吲唑)鬼臼毒素，C29H27N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(d，J＝4.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.73(m，2H)，6.62(d，J＝4.01Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.30(s，2H)，5.85(dd，J＝6.0Hz，2H)，4.65(s，1H)，4.51(d，J＝4.10Hz，1H)，4.40(t，1H)，3.92(m，1H)，3.72(s，3H)，3.79(m，6H)，3.22(dd，J＝14.0Hz，1H)，3.05-2.99(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.95，152.27，148.36，147.47，142.32，137.12，135.41，135.20，133.21，131.59，130.80，129.82，118.10，111.28，109.84，109.10，108.22，101.50，98.08，69.10，60.79，56.28，53.39，43.58，42.05，38.79.ESI-MS m/z：530.53，[M+H]+.
实施例15 4β-NH-(5-氨基吲哚)鬼臼毒素化合物(15)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基吲哚)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，132mg的5-氨基吲哚溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基吲哚)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基吲哚)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(15) 4β-NH-(5-氨基吲哚)鬼臼毒素，C30H28N2O7，黑色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.40(d，J＝8.05Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.71(s，1H)，6.52(d，J＝12.11Hz，2H)，6.44(s，1H)，6.37(s，1H)，6.35(s，2H)，5.96(dd，J＝5.20Hz，2H)，4.82(dd，8.1，16.2Hz，1H)，4.70(d，.J＝.35Hz，1H)，4.35(t，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，6H)，3.16(dd，J＝12.0Hz，1H)，3.04-2.93(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.25，148.04，147.38，146.64，139.74，137.22，134.01，131.62，131.41，130.58，122.79，121.82，120.95，109.85，109.17，108.05，102.45，101.47，92.76，69.27，56.52，53.47，43.45，42.11，38.80.ESI-MS m/z：529.55，[M+H]+.
实施例16 4β-NH-(6-氨基吲哚)鬼臼毒素化合物(16)的合成和纯化
(1)4β-NH-(6-氨基吲哚)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，132mg的6-氨基吲哚溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(6-氨基吲哚)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(6-氨基吲哚)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(16) 4β-NH-(6-氨基吲哚)鬼臼毒素，C30H28N2O7，黑色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.43(d，J＝8.45Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.77(s，1H)，6.5(d，J＝36.31Hz，2H)，6.43(s，2H)，6.36(s，1H)，6.33(s，2H)，5.93(dd，J＝5.70Hz，2H)，4.81(dd，10.08，20.04Hz，1H)，4.68(d，J＝.35Hz，1H)，4.34(t，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，6H)，3.18(dd，J＝14.0Hz，1H)，3.03-2.94(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.25，148.08，147.48，146.44，149.94，137.12，134.06，131.69，131.11，130.88，122.29，121.62，120.89，109.80，109.17，108.07，102.41，101.45，92.75，69.26，56.50，53.32，43.42，42.01，38.82.ESI-MS m/z：529.52[M+H]+
实施例17 4β-NH-(7-氨基吲哚)鬼臼毒素化合物(17)的合成和纯化
(1)4β-NH-(7-氨基吲哚)鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，132mg的7-氨基吲哚溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(7-氨基吲哚)鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(7-氨基吲哚)鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(17) 4β-NH-(7-氨基吲哚)鬼臼毒素，C30H28N2O7，黑色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.42(d，J＝8.25Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.74(s，1H)，6.48(d，J＝16.30Hz，2H)，6.40(s，1H)，6.34(s，1H)，6.30(s，2H)，5.91(dd，J＝4.70Hz，2H)，4.81(d，12.04Hz，1H)，4.65(d，J＝.35Hz，1H)，4.32(t，1H)，4.09-3.97(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78(s，6H)，3.15(dd，J＝14.0Hz，1H)，3.05-2.96(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.05，148.02，147.44，146.43，139.84，137.42，134.16，131.62，131.10，130.85，122.27，121.60，120.86，109.81，109.13，108.00，102.40，101.44，92.72，69.23，56.47，53.3.，43.46，42.00，38.76.ESI-MS m/z：529.54，[M+H]+.
实施例18 4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-鬼臼毒素化合物(18)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，209mg的2-(2-氨基苯基)苯并咪唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(18) 4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-鬼臼毒素，C35H31N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.34(d，J＝4Hz，1H)，9.42(d，J＝4Hz，1H)，7.66(d，J＝4Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.31(dd，J＝12.0Hz，2H)，7.16(m，2H)，6.77(d，J＝12.0Hz，2H)，6.75-6.73(m，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.89(s，1H)，5.83(s，1H)，4.95(dd，J＝8Hz，1H)，4.67(d，J＝4.0Hz，1H)，4.35(t，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.75(s，6H)，3.36(dd，J＝14.0Hz，1H)，3.12～3.03(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.17，152.57，151.76，148.16，147.38，147.23，142.89，137.00，135.70，132.89，131.34，131.26，130.55，127.52123.20，122.07，119.01，116.23，111.35，110.68，110.47，109.61，109.56，108.37，101.36，69.00，60.81，56.25，51.48，43.72，42.21，38.98.ESI-MS m/z：606.20[M+H]+
实施例19 4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)-鬼臼毒素化合物(19)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)-鬼臼毒素的合成：取414mg(1mmol)的鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-鬼臼毒素；取524mg的I-鬼臼毒素，277mg的2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)-鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)-鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(19) 4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)-鬼臼毒素，C38H35N5O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.62(d，J＝4.70Hz，1H)，8.42(d，J＝5.12Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.01Hz，1H)，7.69(d，J＝2.21Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.94Hz，1H)，7.09(d，J＝4.29Hz，2H)，7.03(d，J＝8.15Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.47(s，1H)，6.31(s，2H)，6.24(dd，J＝8.13Hz，1H)，5.87(d，J＝16.22Hz，2H)，4.68(t，J＝4.42Hz，1H)，4.52(d，J＝4.89Hz，1H)，4.32(t，J＝7.93Hz，1H)，4.07(d，J＝4.62Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.79(s，1H)，3.74(s，6H)，3.07(dd，J＝14.01Hz，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.28(s，3H).13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ174.99，162.68，160.40，158.82，152.49，151.49，148.40，148.01，147.41，146.61，138.37，137.09，135.29，134.33，132.32，131.65，131.28，130.88，123.48，116.74，109.78，109.26，108.36，108.29，107.17，104.55，101.43，69.23，60.74，56.23，52.89，43.57，41.72，38.71，17.14.ESI-MS m/z：674.71[M+H]+
实施例20 4β-NH-(1-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(20)的合成和纯化
(1)4β-NH-(1-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，223mg的1-氨基蒽醌溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(1-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(1-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(20)4β-NH-(1-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C35H27NO9，红色粉末：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.04(d，J＝7.47Hz，1H)，8.24(m，2H)，7.75(m，3H)，7.65(d，J＝7.91Hz，1H)，7.08(d，J＝8.40Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.59(s，1H)，6.37(s，2H)，5.98(d，J＝6.94Hz，2H)，5.06(m，1H)，4.72(d，J＝4.51Hz，1H)，4.41(t，J＝7.77Hz，1H)，3.90(d，J＝10.06Hz，2H)，3.78(s，6H)，3.26(dd，J＝14.11Hz，1H)，3.19-3.11(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ185.63，183.23，174.06，152.56，150.52，148.47，147.62，137.19，135.80，134.98，134.93，134.45，134.13，133.40，132.73，131.75，129.19，126.78，126.69，116.70，116.44，113.46，109.96，109.17，108.23，101.53，68.20，56.20，51.18，43.57，41.87，38.28.ESI-MS m/z：606.59[M+H]+
实施例214β-NH-(2-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(21)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，223mg的2-氨基蒽醌溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(21) 4β-NH-(2-氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C35H27NO9，红色粉末：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30-8.17(m，3H)，7.82-7.73(m，2H)，7.39(s，1H)，6.93-6.91(m，1H)，6.75(s，1H)，6.50(s，1H)，6.32(s，2H)，5.96(d，J＝9.0Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.97(s，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，1H)，3.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.11(s，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ184.05，181.75，174.52，151.99，148.82，147.97，146.74，135.88，134.56，134.37，134.17，133.68，132.49，130.41，129.20，127.35，127.26，124.75，110.31，109.32，108.01，101.95，68.66，56.72，52.31，43.65，42.16，38.57.ESI-MS m/z：606.59[M+H]+
实施例22 4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(22)的合成和纯化
(1)4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，166mg(1mmol)的KI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，238mg的1，2-二氨基蒽醌溶解于10mL丙酮中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(22)4β-NH-(1，2-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C35H28N2O9，紫红色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(d，J＝6.89Hz，1H)，8.16(d，J＝6.57Hz，1H)，7.79(d，J＝8.21Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，6.78-6.73(m，2H)，6.18(d，J＝7.72Hz，2H)，5.79(s，1H)，5.67(s，1H)，5.48(s，1H)，5.07(m，1H)，4.88(m，1H)，4.37(t，J＝7.79Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.91(dd，J＝11.14Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.15(dd，J＝14.05Hz，1H)，3.03-2.95(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ186.14，182.18，174.58，148.15，147.40，146.42，141.91，140.21，134.80，134.03，133.66，133.35，133.13，132.20，130.44，128.91，126.79，126.61，121.00，113.54，111.16，109.63，109.16，107.70，101.43，68.58，56.48，52.03，43.24，42.02，38.19.ESI-MS m/z：621.61[M+H]+
实施例23 4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(23)的合成和纯化
(1)4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，166mg(1mmol)的KI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，238mg的1，5-二氨基蒽醌溶解于10mL氯仿中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的吡啶为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(23)4β-NH-(1，5-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C35H28N2O9，红色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.99(d，J＝7.64Hz，1H)，7.68(d，J＝7.43Hz，1H)，7.60(t，J＝7.97Hz，1H)，7.51(d，J＝7.39Hz，1H)，7.42(d，J＝7.88Hz，1H)，6.98(d，J＝8.47Hz，1H)，6.90(d，J＝8.23Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.55(s，1H)，6.36(s，2H)，5.96(d，J＝10.18Hz，2H)，5.44(s，1H)，5.00(dd，J＝7.45Hz，1H)，4.67(d，J＝4.65Hz，1H)，4.35(t，J＝7.89Hz，1H)，3.87(t，J＝10.39Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.22(dd，J＝14.12Hz，1H)，3.15～3.06(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ186.00，185.04，174.28，150.79，150.38，148.47，147.62，146.45，136.50，135.71，135.49，134.81，134.11，131.95，130.53，129.39，122.22，116.68，116.10，115.27，113.67，113.34，110.01，109.26，108.00，101.54，68.33，56.50，51.23，43.48，42.06，38.34.ESI-MS m/z：619.17[M+H]-
实施24 4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(24)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，238mg的2，6-二氨基蒽醌溶解于10mL乙醇中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的吡啶为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(24)4β-NH-(2，6-二氨基蒽醌)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C35H28N2O9，黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝8.52Hz，1H)，8.11(d，J＝8.42Hz，1H)，7.43(d，J＝2.57Hz，1H)，7.39(d，J＝2.37Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.40Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.56Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.54(s，1H)，6.32(s，2H)，5.97(dd，J＝9.34Hz，2H)，4.98(dd，J＝7.29Hz，1H)，4.62(dd，J＝10.07Hz，2H)，4.47(dd，J＝10.33Hz，1H)，4.30(t，J＝6.73Hz，1H)，3.91(dd，J＝15.72Hz，2H)，3.77(s，6H)，3.12(m，2H).13C NMR(100MHz9CDCl3)：δ178.25，177.52，167.40，147.94，147.27，146.85，143.87，143.05，132.58，131.60，131.28，129.89，127.53，127.34，126.14，125.17，125.14，124.34，124.06，120.02，119.68，113.48，106.49，105.32，103.42，96.94，63.70，51.51，47.32，38.85，37.09，33.66.ESI-MS m/z：643.60[M+Na]+
实施例25 4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(25)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，166mg(1mmol)的KI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，160mg的2，4-二氨基喹唑啉溶解于10mL乙腈中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的吡啶为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(25)4β-NH-(2，4-二氨基喹唑啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C29H26N4O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(m，1H)，7.52(d，J＝6.31Hz，1H)，7.44(d，J＝6.951H)，7.15(m，1H)，6.82(s，1H)，6.40(s，1H)，6.31(s，2H)，5.88(s，1H)，5.78(s，1H)，5.60(s，1H)，5.41(s，1H)，4.54(s，1H)，4.45(s，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.73(s，6H)，3.07(m，2H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ175.17，161.81，158.44，151.79，1487.96，147.21，146.41，133.89，133.59，132.21，130.75，130.09，122.03，121.94，109.73，109.32，107.89，101.42，69.95，56.39，49.85，43.61，42.04，38.16.ESI-MS m/z：543.53[M+H]+
实施例26 4β-NH-(6-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(26)的合成和纯化
(1)4β-NH-(6-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，144mg的6-氨基喹啉溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(6-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(6-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(26)4β-NH-(6-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C30H26N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d，J＝3.26Hz，1H)，7.91(t，J＝8.44Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.28Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.02Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.65(d，J＝2.43Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.33(s，2H)，5.96(d，J＝6.47Hz，2H)，4.83(m，1H)，4.62(d，J＝4.74Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.28(d，J＝5.96Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.74(s，6H)，3.18(dd，J＝14.04Hz，1H)，3.13-3.04(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.50，152.53，148.39，147.41，146.59，145.30，143.31，137.31，134.96，133.85，131.82，130.80，130.00，121.78，120.86，117.90，109.91，109.12，108.30，102.57，101.58，68.81，56.26，52.60，43.55，42.01，38.62.ESI-MSm/z：549.18[M+Na]+
实施例27 4β-NH-(5-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(27)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，144mg的5-氨基喹啉溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(27) 4β-NH-(5-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C30H26N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.89(m，1H)，8.36(d，J＝8.45Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.44(dd，J＝8.55Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.65(d，J＝7.53Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.34(s，2H)，5.97(d，J＝4.83Hz，2H)，4.94(t，J＝4.56Hz，1H)，4.81(d，J＝4.57Hz，1H)，4.65(d，J＝4.93Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.89(m，1H)，3.79(s，6H)，3.28(dd，J＝14.03Hz，1H)，3.15～3.06(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.47，148.59，147.81，146.49，143.05，134.18，132.42，130.32，131.85，129.67，119.42，118.25，110.13，109.02，107.92，104.66，103.95，101.68，68.73，56.50，52.70，43.43，42.22，38.40.ESI-MS m/z：527.19[M+H]+
实施例28 4β-NH-(5-氨基异喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(28)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基异喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，144mg的5-氨基异喹啉于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基异喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基异喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(28) 4β-NH-(5-氨基异喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C30H26N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.16(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.70(d，J＝4Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.50(s，1H)，6.35(s，2H)，5.96(t，2H)，4.90(t，1H)，4.64(t，2H)，4.41(t，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.76(m，6H)，3.25(dd，J＝12.0Hz，1H)，3.14-3.09(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.56，152.93，148.55，147.81，146.50，142.39，141.71，134.18，132.34，130.40，129.92，127.79，125.49，117.54，113.17，110.10，109.03，107.95，106.91，101.65，68.81，56.50，52.59，43.43，42.21，38.53.ESI-MS m/z：559.53[M+K]+
实施例29 4β-NH-(8-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(29)的合成和纯化
(1)4β-NH-(8-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，144mg的8-氨基喹啉溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(8-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(8-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(29)4β-NH-(8-氨基喹啉)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C30H26N2O7，淡黄色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(d，J＝3.16Hz，1H)，8.08(d，J＝8.06Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.14(d，J＝8.16Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.60(d，J＝7.59Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.46(d，J＝6.68Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.91(dt，J＝8.36Hz，2H)，5.69(s，1H)，4.86(dd，J＝5.98Hz，1H)，4.63(d，J＝4.87Hz，1H)，4.43(t，J＝7.95Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.78(s，6H)，3.27(dd，J＝14.05Hz，1H)，3.15～3.06(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.88，148.19，147.50，147.2，146.47，144.05，137.65，137.20，134.08，132.02，130.79，130.46，128.76，127.45，121.82，115.30，109.67，109.47，108.04，104.11，101.43，68.96，56.48，52.19，43.48，42.16，38.90.ESI-MS m/z：549.53[M+Na]+
实施例30 4β-NH-(8-氨基喹哪啶)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(30)的合成和纯化
(1)4β-NH-(8-氨基喹哪啶)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，158mg的8-氨基喹哪啶溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(8-氨基喹哪啶)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(8-氨基喹哪啶)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
分别使用硅胶柱层析和色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(30) 4β-NH-(8-氨基喹哪啶)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C31H28N2O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.38Hz，1H)，7.34(t，J＝7.88Hz，1H)，7.29(d，J＝8.40Hz，1H)，7.13(d，J＝7.77Hz，1H)，6.56(m，2H)，6.50(d，J＝5.95Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.96(s，2H)，4.87(dd，J＝6.42Hz，1H)，4.68(d，J＝4.96Hz，1H)，4.42(t，J＝8.02Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.84(s，1H)，3.78(s，6H)，3.33(dd，J＝14.08Hz，1H)，3.16-3.07(m，1H)，2.64(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.87，156.30，152.57，148.11，146.40，143.52，137.10，136.16，136.17，135.34，132.05，130.68，126.71，126.28，122.64，115.19，109.83，109.64，108.37，104.12，101.46，69.02，56.29，52.16，43.73，42.16，39.02，25.17.ESI-MSm/z：539.18[M+H]-
实施例31 4β-NH-(5-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(31)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，133mg的5-氨基吲唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(31)4β-NH-(5-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C28H35N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.9(s，1H)，7.33(d，J＝8.84Hz，1H)，7.75(m，2H)，6.69(d，J＝1.65Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.69(d，J＝4Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.34(s，2H)，5.94(dd，J＝6.0Hz，2H)，4.68(t，J＝4.44Hz，1H)，4.58(d，J＝4.92Hz，1H)，4.41(t，J＝7.94Hz，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.87(d，J＝5.26Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.20(dd，J＝13.99Hz，1H)，3.07-2.99(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.10，148.16，147.57，146.51，142.39，135.34，134.13，133.32，131.86，130.81，130.67，123.91，118.14，111.27，109.89，109.08，108.01，101.50，98.06，69.10，56.49，53.38，43.40，42.07，38.69.ESI-MS m/z：516.51[M+H]+
实施例32 4β-NH-(6-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(32)的合成和纯化
(1)4β-NH-(6-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，133mg的6-氨基吲唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(6-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(6-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(32)4β-NH-(6-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C28H35N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.31(d，J＝8.80Hz，1H)，7.68(m，2H)，6.62(d，J＝4.65Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.49(d，J＝4Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.32(s，2H)，5.91(dd，J＝4.30Hz，2H)，4.61(t，J＝4.44Hz，1H)，4.50(d，J＝4.92Hz，1H)，4.42(t，J＝3.94Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.85(d，J＝4.26Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.25(dd，J＝11.99Hz，1H)，3.05-2.99(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.20，148.06，147.54，146.44，142.32，135.14，134.03，133.22，131.80，130.71，130.59，123.82，118.10，111.27，109.99，109.02，108.00，101.47，98.08，69.13，56.45，53.42，43.45，42.17，38.73.ESI-MS m/z：516.55，[M+H]+.
实施例33 4β-NH-(7-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(33)的合成和纯化
(1)4β-NH-(7-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，133mg的7-氨基吲唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(7-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(7-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(33)4β-NH-(7-氨基吲唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C28H35N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.28(d，J＝3.84Hz，1H)，6.69(d，J＝4Hz，1H)，7.68(m，2H)，6.61(d，J＝3.95Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.51(s，1H)，6.30(s，2H)，5.91(dd，J＝4.5Hz，2H)，4.62(t，J＝4.10Hz，1H)，4.59(d，J＝4.22Hz，1H)，4.40(t，J＝7.94Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.87(d，J＝4.96Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.21(dd，J＝11.99Hz，1H)，3.04-2.97(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.18，148.10，147.51，146.50，142.32，135.31，134.03，133.30，131.79，130.71，130.64，123.85，118.19，111.20，109.84，109.00，108.05，101.45，98.01，69.18，56.44，53.32，43.45，42.05，38.73.ESI-MS m/z：516.57，[M+H]+.
实施例34 4β-NH-(5-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(34)的合成和纯化
(1)4β-NH-(5-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，132mg的5-氨基吲哚溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(5-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(5-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(34) 4β-NH-(5-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C29H26N2O7，黑色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(s，1H)，7.42(d，J＝8.06Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.74(s，1H)，6.50(s，1H)，6.41(m，2H)，6.33(s，2H)，5.95(dd，J＝4.2Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.61(d，J＝4.03Hz，1H)，4.54(d，J＝4.20Hz，1H)，4.30(t，1H)，4.11-3.95(m，1H)，3.81(s，1H)，3.79(s，6H)，3.18(dd，J＝12.05Hz，1H)，3.05-2.90(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.15，148.10，147.42，146.40，139.96，137.21，134.16，131.72，131.23，130.92，122.33，121.52，120.82，109.76，109.14，108.12，102.45，101.45，92.65，69.22，56.49，53.35，43.45，42.06，38.75.ESI-MS m/z：515.53，[M+H]+.
实施例35 4β-NH-(6-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(35)的合成和纯化
(1)4β-NH-(6-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，132mg的6-氨基吲哚溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(6-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(6-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(35) 4β-NH-(6-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C29H26N2O7，黑色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.42(d，J＝8.36Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.77(s，1H)，6.5(s，1H)，6.45(m，3H)，6.35(s，2H)，5.93(dd，J＝6.0Hz，2H)，5.53(s，1H)，4.65(d，J＝3.73Hz，1H)，4.57(d，J＝4.91Hz，1H)，4.34(t，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.79(s，1H)，3.77(s，6H)，3.18(dd，J＝14.0Hz，1H)，3.03-2.94(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.25，148.08，147.48，146.44，149.94，137.1，134.06，131.69，131.11，130.88，122.29，121.62，120.89，109.80，109.17，108.07，102.41，101.45，92.75，69.26，56.50，53.32，43.42，42.01，38.82.ESI-MS m/z：515.52[M+H]+
实施例36 4β-NH-(7-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(36)的合成和纯化
(1)4β-NH-(7-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，132mg的7-氨基吲哚溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(7-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(7-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(36) 4β-NH-(7-氨基吲哚)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C29H26N2O7，黑色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.40(d，J＝8.32Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.74(s，1H)，6.46(s，1H)，6.40(m，2H)，6.32(s，2H)，5.91(dd，J＝4.0Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.62(d，J＝4.13Hz，1H)，4.51(d，J＝4.87Hz，1H)，4.32(t，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.80(s，1H)，3.78(s，6H)，3.16(d，J＝12.0Hz，1H)，3.05-2.97(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.15，148.02，147.44，146.35，139.94，137.12，134.26，131.79，131.20，130.78，122.22，121.60，120.84，109.76，109.17，108.02，102.46，101.40，92.57，69.36，56.52，53.36，43.45，42.04，38.72.ESI-MS m/z：515.56，[M+H]+.
实施例37 4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-4′去甲基表鬼臼毒素化合物(37)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，209mg的2-(2-氨基苯基)苯并咪唑溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(37) 4β-NH-(2-(2-氨基苯基)苯并咪唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C34H29N3O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.12(d，J＝4Hz，1H)，9.39(d，J＝4Hz，1H)，7.64(d，J＝4Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.17(m，1H)，6.77(d，J＝12.0Hz，2H)，6.73-6.69(m，1H)，6.51(s，1H)，6.38(s，2H)，5.89(s，2H)，5.58(s，1H)，4.94(dd，J＝8Hz，1H)，4.66(d，J＝4Hz，1H)，4.35(t，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.76(s，6H)，3.33(dd，J＝16.0Hz，1H)，3.12～3.01(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.21，151.67，147.98，147.31，147.25，146.43，142.90，134.00，132.79，131.56，131.30，131.05，130.54，127.41，123.23，122.12，119.08，116.20，111.27，110.72，110.41，109.64，109.51，108.07，101.33，68.98，56.47，51.49，43.54，42.31，38.88.ESI-MS m/z：592.60[M+H]+
实施例38 4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)4′-去甲基表鬼臼毒素化合物(38)的合成和纯化
(1)4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)4-(3-吡啶)嘧啶)-4′-去甲基表鬼臼毒素的合成：取400mg(1mmol)的4′-去甲基表鬼臼毒素，149mg(1mmol)的NaI，干燥1h后，溶解在10mL乙腈中，在0℃冰浴条件下滴加三氟化硼乙醚0.45mL，室温600转/分钟搅拌1h，旋干获得I-4′-去甲基表鬼臼毒素；取510mg的I-4′-去甲基表鬼臼毒素，277mg的2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶溶解于10mL四氢呋喃中，加入1g的BaCO3作为催化剂，0.5mL的三乙胺为缚酸剂，0℃冰浴条件600转/分钟搅拌2h后，27℃室温600转/分钟搅拌14h，氯仿和丙酮20∶1体系为展开剂监测反应终点。
(2)过滤除去催化剂BaCO3，滤液旋干，即得粗品4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)4′-去甲基表鬼臼毒素。
(3)分离和纯化4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)-4-(3-吡啶)嘧啶)4′-去甲基表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析或色谱柱制备分离纯化，方法同实施例1。
化合物(38) 4β-NH-(2-(5-氨基-2-甲苯基)4-(3-吡啶)嘧啶)-4′-去甲基表鬼臼毒素，C37H33N5O7，白色粉末：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.63(d，J＝4.78Hz，1H)，8.42(d，J＝5.16Hz，1H)，8.28(d，J＝8.01Hz，1H)，7.65(d，J＝2.04Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.96Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝5.21Hz，1H)，7.03(d，J＝8.15Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.47(s，1H)，6.32(s，2H)，6.24(dd，J＝9.37Hz，1H)，5.88(d，J＝15.25Hz，2H)，4.68(t，J＝4.68Hz，1H)，4.52(d，J＝4.85Hz，1H)，4.32(t，J＝7.97Hz，1H)，4.08(m，1H)，4.00(m，1H)，3.75(s，6H)，3.06(dd，J＝13.99Hz，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.28(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ175.11(C-12)，162.66，160.41，158.81，151.36，148.31，147.99，147.36，146.59，146.51，138.33，134.45，134.13，132.59，131.86，131.27，130.88，130.66，123.65，116.97，109.79，109.22，108.32，108.02，107.29，104.73，101.41，69.25，56.44，52.87，43.39，41.85，38.71，17.14.ESI-MS m/z：660.68[M+H]+
试验例1 本发明化合物抑制肿瘤细胞的活性试验
一、试验材料
1、供试化合物：实施例1～30所制备的化合物，分别编号为化合物1～30；
2、对照化合物：依托泊苷；
3、细胞株：肝癌HepG2、宫颈癌Hela、肺癌A549、乳腺癌MCF7细胞株以及人正常肝细胞HL7702购自武汉博士得生物科技有限公司；
二、试验方法
将对数生长期的HepG2、Hela、A549、MCF 7细胞株以及人正常肝细胞HL7702，1500rpm离心5分钟，弃上清，适量胰酶消化后，用适量培养液(HepG2、Hela和HL7702细胞用含有10％小牛血清双抗RPMI1640培养液，A549、MCF 7细胞用含有10％小牛血清的双抗高糖DMEM培养液)悬浮，调整细胞浓度至1.5×104个/孔，将细胞接种于96孔培养板中，设置以下实验组别：
1个空白阴性对照组；30个同浓度的试验组(即：化合物1～30组)；1个对照组：依托泊苷。
每孔0.10mL细胞悬浮液，37℃、5％CO2及饱和湿度下培养12h接近细胞密度70％时，弃去培养液。30个试验组每组加入至少包含6个浓度梯度化合物的培养液(HepG2、Hela和HL7702细胞用含有10％小牛血清双抗RPMI1640培养液，A549、MCF 7细胞用含有10％小牛血清的双抗高糖DMEM培养液)0.10mL，化合物(1)～化合物(30)组浓度一致；依托泊苷组用量与化合物(1)～(30)完全相同；阴性对照组加入终浓度为0.5％DMSO的培养液(HepG2、Hela和HL7702细胞用含有10％小牛血清双抗RPMI1640培养液，A549、MCF 7细胞用含有10％小牛血清的双抗高糖DMEM培养液)，各组均设3个复孔，继续培养48h。每孔加入5mg/ml的MTT100μl，37℃放置4h。每孔加入100μl的DMSO，37℃摇床振荡10min，492nm测吸光度(OD)，计算MTT比值＝药物组OD值/阴性对照组OD值。
三、试验结果
试验结果见表1。由表1可知，化合物(1)～(30)中大部分对HepG2、Hela、A549、MCF7细胞株的抗肿瘤活性相比目前已做为抗肿瘤药物上市的鬼臼类衍生物“依托泊苷”抗肿瘤活性有明显提高。
表1 4β-氨基取代鬼臼类衍生物对体外肿瘤株以及对正常细胞株的IC50值
Figure BSA0000149839440000301
Figure BSA0000149839440000311

Claims (9)

1.一种式(Ⅴ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003350963820000011
其中，当R2为H时，R1选自
Figure FDA0003350963820000012
Figure FDA0003350963820000013
当R2为-CH3时，R1选自
Figure FDA0003350963820000014
Figure FDA0003350963820000015
其中，*为这些结构与氮原子的附接点。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.通过碘取代反应，在鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位引入碘，形成碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素；
B.通过亲核取代反应，经由以下反应单体将R1引入所述碘代4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，所述反应单体选自1,2-二氨基蒽醌、1,5-二氨基蒽醌、2,6-二氨基蒽醌、2-(2-氨基苯基)苯并咪唑或N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶；
或者经由以下反应单体将R1引入所述碘代鬼臼毒素的C环4位，所述反应单体选自1,2-二氨基蒽醌、1,5-二氨基蒽醌、2,6-二氨基蒽醌、5-氨基吲唑、6-氨基吲唑、7-氨基吲唑、5-氨基吲哚、6-氨基吲哚、7-氨基吲哚、2-(2-氨基苯基)苯并咪唑或N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碘取代反应在以下条件下进行，将鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素溶于乙腈中，加入NaI或KI，再加入三氯化硼乙醚，搅拌，所述鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素与NaI或KI的摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，三氯化硼乙醚在冰浴条件下滴加，滴加完后一定温度下搅拌反应。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应在以下条件下进行，将所述反应单体与碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素溶于有机溶剂中，再加入催化剂和缚酸剂，搅拌，所述反应单体与碘代鬼臼毒素或碘代4′-去甲基表鬼臼毒素的摩尔比是3：1～1:1，所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、氯仿、乙醇或乙腈，所述催化剂为BaCO3，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应先在冰浴条件下反应，然后在15～40℃反应。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括：将亲核取代反应后的反应液过滤，滤液旋干后，使用硅胶柱层析或反相色谱柱制备分离，得纯化的4β-氨基取代鬼臼毒素类衍生物产物。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包括有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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