CN109879875B - 异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 - Google Patents

异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用，属药物化学技术领域。该化合物的结构如式(I)所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，式(I)；其中，n=1或2；Z=NH或O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。本发明化合物对人肺癌A549、人肝癌HepG2、人结肠癌HT29、人结肠癌HCT116和均具有优良的抗肿瘤活性。所发明化合物对人肺癌A549、人肝癌HepG2、人结肠癌HT29、人结肠癌HCT116抑制活性均优于对照药物顺铂。本发明在制备抗肿瘤药物方面有广阔的应用前景。

Description

异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用。
背景技术
癌症是当今世界严重威胁人类生命与健康的重要疾病(卫生部卫生统计中心发布的《2006年中国卫生事业发展情况统计公报》、《2007年中国卫生事业发展情况统计公报》、《2008年中国卫生事业发展情况统计公报》)。癌症已经成为全世界人类的最大致死原因。在中国肺癌已成为致死率极高的癌症。化学疗法是目前治疗肺癌的重要方法。研究和开发抗新型的抗肿瘤药物特别是抗肺癌的药物对减轻或治疗肺癌患者的病痛具有重要的现实意义。
异喹啉母体结构在天然产物和化学合成药物中都很常见。天然异喹啉化合物结构类型较多，其中具有良好生物活性简单结构的化合物包括Doryphornine(Chern,M.-S.；Li,W.R.Tetrahedron Lett.2004,45,8323)、Ruprechstyril(Pettit,G.R.；Meng,Y.；Herald,D.L.；Graham,N.K.A.；Pettit,R.K.；Doubek,D.L.J.Nat.Prod.2003,66,1065)、Dorianine(Shamma,M.；Foy,J.E.Tetrahedron Lett.1975,16,2249)、Thalactamine。具有异喹啉结构的化合物具有广泛的生物活性如有抗疟活性的小檗碱(Vennerstrom,J.L.；Klayman,D.L.J.Med.Chem.1988,31,1084)；抗肿瘤活性的Fredericamycin A(Boger,D.L.；Hueter,O.；Mbiya,K.；Zhang,M.J.Am.Chem.Soc.1995,117,11839.)、22-Hydroxyacuminatine(Xiao,X.S.；Antony,S.；Pommier,Y.；Cushman,M.J.Med.Chem.2006,49,1408)kibdelone C(Ratnayake,R.；Lacey,E.；Tennant,S.；Gill,J.H.；Capon,R.J.Chem.Eur.J.2007,13,1610)等。由于异喹啉优良的药理活性，近年来异喹啉研究成为研究热点，合成结构新颖的异喹啉类化合物备受合成化学家和药物学家的重视。有大量构筑异喹啉的方法，包括异喹啉分子内氧化重排(Zhang,A.H.；Jiang,N.；Gu,W.；Ma,J.；Wang,Y.R.；Song,Y.C.；Tan,R.X.Med.Chem.Commun.2010,16,14479)、Gabriel-Coleman重排(Semple,J.E.；Rydzewski,R.M.；Gardner,G.J.Org.Chem.1996,61,7967)、Heck偶联反应(Sunderland,P.T.；Dhami,A.；Mahon,M.F.；Jones,L.a.；Tully,S.R.；Lloyd,M.D.；Thompson,A.S.；Javaid,H.；Martin,N.M.；Threadgill,M.D.Org.Biomol.Chem.2011,9,881)、Bischler-Napierals反应(Wu,F.；Büttner,F.H.；Chen,R.；Hickey,E.；Jakes,S.；Kaplita,P.；Kashem,M.；Kerr,S.；Kugler,S.；Paw,Z.；Prokopowicz,A.；Shih,C.；Snow,R.；Young,E.；Cywin,C.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,3235)、异氰环化(Dou,D.；Viwanathan,P.；Li,Y.；He,G.；Alliston,K.R.；Lushington,G.H.；Brown-Clay,J.D.；Padmanabhan,R.；Groutas,W.C.J.Comb.Chem.2010,12,836)、Friedel-Crafts反应(Walker,E.R.；Leung,S.Y.；Barrett,A.G.M.Tetrahedron Lett.2005,46,6537.)、酰胺和炔烃(Yao,T.；Larock,R.C.J.Org.Chem.2005,70,1432)或者羰基化合物加成(Roth,J.；Madoux,F.；Hodder,P.；Roush,W.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2628)、Diels-Alder反应(Gutierrz,A.J.；Shea,K.J.；Svoboda,J.J.J.Org.Chem.1989,54,4335)、环合RCM(ring-closingmetathesis)(Lebrun,S.；Couture,A.；Deniau,E.；Grandclaudon,P.TetrahedronLett.2011,52,1481)、多组分反应MCR(Meng,T.；Zhang,Z.X.；Hu,D.Y.；Lin,L.P.；Ding,J.；Wang,X.；Shen,J.K.T J.Comb.Chem.2007,9,739)及其他方法。国内外已有许多喹啉类化合物的专利报道。
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已报道的异喹啉衍生物的合成方法通常具有路线长且总的收率不高，底物范围局限性较大或使用昂贵有毒的重金属催化剂等，因此建立一条简洁、高效构建异喹啉骨架的方法在开发研究高效、低毒的抗肿瘤药物方面具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用；该类化合物具有抗肿瘤活性，特别是抗实体瘤活性，更准确地说是抗肺癌、肝癌、结肠癌具有十分优异的活性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
异喹啉衍生物，该化合物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002024702160000031
式(I)；其中，n＝1或2；
Z＝NH或O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。
本发明同时提供上述异喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
第一步：将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺在无溶剂条件下加热研磨反应，TLC跟踪，待反应完全后，将反应混合物加入到非质子性溶剂中，在碱性条件下室温反应，反应结束后，纯化，得到Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物；
Figure BDA0002024702160000032
其中，n＝1或2；
Z＝NH；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子；
第二步：将Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物加入到乙醇中，滴加稀盐酸后加热回流反应，待反应结束后，纯化，得到Z＝O的式(I)结构的异喹啉衍生物；
Figure BDA0002024702160000033
其中，n＝1或2；
Z＝O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。
进一步，优选的是，式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺的摩尔比为＝1.2:1～1:1。
进一步，优选的是，加热研磨温度为100～150℃，反应时间为5～30分钟；在非质子性溶剂中室温反应时间为0.5～3小时。
进一步，优选的是，所述的非质子性溶剂为1,4-二氧六环或乙腈；式(III)结构的杂环烯酮缩胺的摩尔与非质子性溶剂的体积比为1mmol:10～20mL；碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠；式(III)结构的杂环烯酮缩胺的摩尔与碱的摩尔比为1:1～2。
进一步，优选的是，Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物摩尔与乙醇的体积比为1mmol:5～15mL，加热回流反应时间为8～20小时。
进一步，优选的是，所述的稀盐酸的质量浓度为10％～20％，Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物摩尔与稀盐酸的体积比为1mmol:1～3mL。
本发明同时提供上述异喹啉类衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用。
进一步，优选的是，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、抗肝癌或抗结肠癌药物。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明利用简单易得的原料如式(II)所示结构与如式(III)所示结构出发，合成目标化合物(I)。本发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。
对本发明的化合物进行针对人类肿瘤细胞株实验：人肺癌(A549)，人肝癌(HepG2)、人结肠癌(HT29)，人直-结肠癌(HCT116)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(测试方法参考文献:J.Med.Chem.2001,44,1594；CancerRes.1987,47,936；Immunol.Methods 1983,65,55；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,48)。
化合物1～6共6个化合物对人肺癌(A549)的0.57<IC50<8.47μmol/L，比阳性对照药物顺铂的IC50＝15.32μmol/L要小，证明体外抗人肺癌细胞活性优于顺铂；同样，化合物1～6对人肝癌(HepG2)的3.25<IC50<8.92μmol/L，比阳性对照药物顺铂的IC50＝9.94μmol/L要小，证明体外抗人肝癌(HepG2)活性优于顺铂；化合物1～6人结肠癌(HT29)的2.16<IC50<5.89μmol/L，比阳性对照药物顺铂的IC50＝12.78μmol/L要小，证明体外抗人结肠癌(HT29)活性优于顺铂；化合物1～6人直-结肠癌(HCT116)的0.9<IC50<5.42μmol/L,比阳性对照药物顺铂的IC50＝8.74μmol/L要小，证明体外抗人直-结肠癌(HCT116)活性优于顺铂。化合物1～6对四种肿瘤细胞都具有比阳性对照药物顺铂更优的抗肿瘤活性。
本发明用多卤代间苯二甲腈与杂环烯酮缩胺反应简洁，高效的合成了异喹啉类衍生物，对研究开发肿瘤药物具有重要意义，在制备抗肿瘤药物方面有广阔的运用前景。
附图说明
图1为化合物1的核磁共振氢谱图。
图2为化合物1的核磁共振碳谱图。
图3为化合物4的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
合成本发明的异喹啉类衍生物方如下：
本发明提供一种异喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
第一步：将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺在无溶剂条件下加热研磨反应，TLC跟踪，待反应完全后，将反应混合物加入到非质子性溶剂中，在碱性条件下室温反应，反应结束后，纯化，得到Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物；
Figure BDA0002024702160000051
其中，n＝1或2；
Z＝NH；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子；
无溶剂加热研磨温度为100～150℃，反应时间为5～30分钟。反应完全后停止加热。将反应液转入圆底烧瓶中加入非质子性溶剂，加入适量碱，室温下反应，反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后纯化；所述的纯化包括后处理和柱色谱分离。柱色谱分离的具体方法为：冷却至室温后加入水和有机溶剂(乙酸乙酯或二氯甲烷)进行萃取，萃取后取有机层干燥除水后，浓缩干燥后，经柱色谱分离，即得Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物。
反应中，对于1摩尔的式(III)化合物，式(II)化合物用量为1～1.2摩尔。研磨反应过程采用TLC检测跟踪，
优选，在非质子性溶剂中室温反应时间为0.5～3小时。
优选，非质子性溶剂为1,4-二氧六环或乙腈，(每毫摩尔原料III，非质子性溶剂用量为10～20毫升)；碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠(每毫摩尔原料III，碱用量为1～2毫摩尔)。
优选，采用的干燥剂为无水硫酸钠；干燥时间为1h，但不限于此。
优选，浓缩干燥后，用丙酮溶解后加入硅胶拌样后上样进行柱色谱分离。
柱色谱分离采用的洗脱剂不作具体规定，优选为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂；优选，石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂＝1:1～1:4。
式(II)的化合物是公知的，是可商购的。
式(III)的化合物是公知的，或者可按照公知的方法制备。
本发明从多卤代间苯二甲腈(II)和易得原料杂环烯酮缩胺类化合(III)出发，合成一系列新的异喹啉类衍生物(I)(Z＝NH)。
第二步：将Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物加入到乙醇中，滴加稀盐酸后加热回流反应，待反应结束后，纯化，得到Z＝O的式(I)结构的异喹啉衍生物；
得到所述Z＝O的式(I)结构的异喹啉衍生物的纯化方法为：用饱和碳酸钠溶液或饱和碳酸氢钠溶液调节至反应液pH＝7～12后，加入水、有机溶剂萃取，取有机相，浓缩后经柱色谱分离，得到所述Z＝O的式(I)结构的异喹啉衍生物。
Figure BDA0002024702160000061
其中，n＝1或2；
Z＝O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。
优选，所述的稀盐酸的质量浓度为10％～20％，Z＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物摩尔与稀盐酸的体积比为1mmol:1～3mL。
优选，＝NH的式(I)结构的异喹啉衍生物摩尔与乙醇的体积比为1mmol:5～15mL，加热回流反应时间为8～20小时。
纯化的柱色谱分离采用的洗脱剂均不作具体规定，优选为乙酸乙酯/石油醚的混合溶剂；优选，石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂＝1:1～1:4。
本发明从多卤代间苯二甲腈(II)和易得原料杂环烯酮缩胺类化合(III)出发，合成一系列新的异喹啉类衍生物(I)(Z＝O)。
本发明同时提供上述异喹啉类衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用。
优选，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、抗肝癌或抗结
对本发明的化合物进行人类肿瘤细胞株实验：肺癌(A549)、肝癌(HepG2)、结肠癌(HT29)、结肠癌(HCT116)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(测试方法参考文献:J.Med.Chem.2001,44,1594；Cancer Res.1987,47,936；Immunol.Methods 1983,65,55；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,48)。
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤肺癌有明显的活性，其中部分发明化合物的抗肺癌活性均优于阳性对照药物顺铂。表明所发明化合物将有较好的抗肿瘤药物前景。
本发明化合物的日给药剂量为0.01mg-10mg/kg。优选的日给药剂量为约0.2mg至2mg/kg体重，对于体重约70kg的患者来说，采用在24小时内单次剂量给药约14mg至约140mg的活性物质。该剂量范围可进行调整以获得更好的治疗效果。本发明的活性化合物可通过口服、静脉内给药、肌内给药、皮下给药等方式给药。
本发明的化合物可与其它用于导致肿瘤退化的试剂组合给药，以协同增加所述化合物的抗肿瘤效果。可用于本发明的化合物可分别与不同抗癌药物，如：顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、紫杉酚、长春新碱、羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康组合给药(组合给药比例1：10～10：1)
本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种发明的化合物与可药用的混合物。
口服组合物包含适用于口服给药的胶囊、片剂、丸剂、悬浮液或糖浆。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。实施例中的制备方案仅为优选方案，但本发明并不局限于优选制备方案。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。
第一部分本发明化合物的合成
实施例1：9-氯-6,8-二氟-7-甲腈-5-亚氨基-10-硝基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-b]异喹啉(化合物1)合成:在研钵中加入5-氯-2,4,6-三氟-1,3-苯二腈(1毫摩尔，0.215克)和2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1毫摩尔，0.129克)，充分研细后，于加热套上边研边加热至150℃下反应30分钟，反应的混合物由无色变成深黄色，用20毫升1,4-二氧六环转移到50毫升圆底烧瓶中，并加入叔丁醇钾(1毫摩尔，0.11克)室温下反应3小时，停止反应。用水淬灭反应，用二氯甲烷(2×20mL)萃取2次，合并有机相后干燥半小时，减压蒸馏浓缩有机相，柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:4)得黄色固体,产率95％。熔点：242～244℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝3.89～3.92(m,2H,NCH2),4.09～4.12(m,2H,NCH2),9.10(br,1H,NH),9.65(br,1H,NH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝44.0,45.6,88.5,108.2,109.4,112.5,137.3,148.3,154.1,159.1(d,J＝219Hz),160.8(d,J＝214Hz)。
实施例2：6,8,9-三氟-7-甲腈-5-亚氨基-10-硝基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-b]异喹啉(化合物2)合成:在研钵中加入2,4,5,6-四氟-1,3-苯二腈(1.2毫摩尔，0.240克)和2-(硝基亚甲基)咪唑啉啶(1毫摩尔，0.129克)，充分研细后，于加热套上边研边加热至100℃下反应5分钟，反应的混合物由无色变成深黄色，用10毫升N,N-二甲基甲酰胺转移到25毫升圆底烧瓶中，并加入叔丁醇钠(2毫摩尔，0.192克)室温下反应30分钟后，停止反应。用水淬灭反应，用二氯甲烷(2×20mL)萃取2次，合并有机相后干燥半小时，减压蒸馏浓缩有机相，柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)得黄色固体，产率92％。熔点:203～205°℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝4.37～4.44(m,2H,NCH2),4.56～4.62(m,2H,NCH2),9.47(br,1H,NH),10.04(br,1H,NH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝39.9,40.1,87.9(d,J＝21.3Hz),105.4,106.7,108.8,127.7,139.9(d,J＝249Hz),148.2,150.7,153.2,157.8。
高分辨质谱C12H5F3N5O2[(M-H-)],理论值308.0400实测值308.0398。
实施例3：7,9,10三氟-8-甲腈-6-亚氨基-11-硝基-1,3,4,6-四氢-2H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉(化合物3)合成:在研钵中加入2,4,5,6-四氟-1,3-苯二腈(1.1毫摩尔，0.220克)和2-(硝基亚甲基)六氢嘧啶(1毫摩尔，0.143克)，充分研细后，于加热套上边研边加热至120℃下反应20分钟后，用15毫升1,4-二氧六环转移到50毫升圆底烧瓶中，并加入叔丁醇钾(2毫摩尔)室温下反应1小时后停止反应。用水淬灭反应，用二氯甲烷(2×20mL)萃取2次，合并有机相后干燥半小时，减压蒸馏浓缩有机相，柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体,产率90％。熔点:182～183℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝2.02～2.19(m,2H,CH2),3.55～3.65(m,2H,NCH2),3.97～4.02(m,2H,NCH2),9.58(br,1H,NH),10.30(br,1H,NH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝19.1,38.6,43.1,87.6(t,J＝20Hz),105.9,107.0,108.7,127.0,139.0(d,J＝10Hz),140.9(d,J＝8Hz),150.3,152.3(d,J＝13Hz),156.7(d,J＝259Hz)。
高分辨质谱C13H7F3N5O2[(M-H-)],理论值322.0557；实测值322.0552。
实施例4：9-氯-6,8-二氟-7-甲腈-10-硝基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-b]异喹啉(化合物4)合成:将9-氯-6,8-二氟-7-甲腈-5-亚氨基-10-硝基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-b]异喹啉(1毫摩尔，0.325克)加入圆底烧瓶中加入15毫升乙醇后，室温下滴加3.0毫升10％的盐酸后，加热回流反应20小时，冷却后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取2次，合并有机相后干燥半小时，减压蒸馏浓缩有机相，柱层析分离提纯柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)，得黄色固体产品,产率90％。熔点：258～260℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝3.880～3.92(m,2H,NCH2),4.13～4.17(m,2H,NCH2),9.76(br,1H,NH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 500仪):δ＝44.1,44.6,88.6,108.1,109.6,111.3(d,J＝16Hz),138.5,152.7,155.2,160.5(d,J＝265Hz),161.9(d,J＝271Hz)。
高分辨质谱C19H10ClF3N5O2[M-H]-,理论值327.0018实测值327.0120.。
实施例5：6,8,9-三氟-7-甲腈-10-硝基-5-氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-b]异喹啉(化合物5)合成:将6,8,9-三氟-7-甲腈-5-亚氨基-10-硝基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,2-b]异喹啉固体(1.0毫摩尔,0.308克)加入圆底烧瓶中，加入5毫升乙醇，再滴加2毫升20％盐酸后，加热回流反应8小时，冷却后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取3次，合并有机相后干燥半小时，减压蒸馏浓缩有机相，柱层析分离提纯柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得黄色固体产品,产率95％。熔点:199～201℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝3.54～3.62(m,2H,NCH2),3.72～3.85(m,2H,NCH2),9.20(br,1H,NH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝44.5,45.3,89.02(t,J＝16.3Hz),107.3,107.8,109.5,130.1,140.4(d,J＝246Hz),153.5(d,J＝261Hz),153.0,155.7,160.2(d,J＝269Hz)。
高分辨质谱C12H4F3N4O3[(M-H-)],理论值309.0240；实测值,309.0246。
实施例6：7,9,10三氟-8-甲腈-11-硝基-6-氧代-1,3,4,6-四氢-2H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉(化合物6)合成:将7,9,10三氟-8-甲腈-6-亚氨基-11-硝基-1,3,4,6-四氢-2H-嘧啶并[1,2-b]异喹啉(1毫摩尔，0.322克)固体加入圆底烧瓶中，加入10毫升乙醇，1毫升15％的盐酸后，加热回流反应10小时，冷却后，用水淬灭反应，用二氯甲烷(2×20mL)萃取2次，合并有机相后干燥半小时，减压蒸馏浓缩有机相，柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1:1.5)，得黄色固体产品,产率85％。熔点：200～202℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝2.04～2.19(m,2H,CH2),3.65～3.69(m,2H,NCH2),4.04～4.08(m,2H,NCH2),10.07(br,1H,NH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜,Bruker AM 600仪):δ＝19.9,40.8,41.0,89.0(t,J＝19Hz),106.5,109.0,110.0,130.2,140.5(d,J＝246Hz),150.8,153.4(dd,J＝263Hz J＝15Hz),157.2,160.8(d,J＝270Hz)。
高分辨质谱C13H6F3N4O3[(M-H-)],理论值323.0397；实测值323.0395。
第二部分本发明化合物的抗肿瘤效果
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤肺癌有明显的活性。所发明实施的6个化合物的IC50值。
对本发明的化合物进行针对人类肿瘤细胞株实验：人肺癌(A549)，人肝癌(HepG2)、人结肠癌(HT29)，人直-结肠癌(HCT116)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(测试方法参考文献:J.Med.Chem.2001,44,1594；CancerRes.1987,47,936；Immunol.Methods 1983,65,55；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,48)。
根据表一中数据可看出，对于本发明涉及的式(I)结构化合物，当式(I)中的n对化合物的活性影响不大。而X，Y对活性有一定影响，当X＝F，Y＝Cl时，化合物的活性较好，如化合物1，4。
化合物1～6共6个化合物对人肺癌(A549)的0.57<IC50<8.47μmol/L，比阳性对照药物顺铂的IC50＝15.32μmol/L要小，证明体外抗人肺癌细胞活性优于顺铂；同样，化合物1～6对人肝癌(HepG2)的3.25<IC50<8.92μmol/L，比阳性对照药物顺铂的IC50＝9.94μmol/L要小，证明体外抗人肝癌(HepG2)活性优于顺铂；化合物1～6人结肠癌(HT29)的2.16<IC50<5.89μmol/L，比阳性对照药物顺铂的IC50＝12.78μmol/L要小，证明体外抗人结肠癌(HT29)活性优于顺铂；化合物1～6人直-结肠癌(HCT116)的0.9<IC50<5.42μmol/L，比阳性对照药物顺铂的IC50＝8.74μmol/L要小，证明体外抗人直-结肠癌(HCT116)活性优于顺铂。化合物1～6对四种肿瘤细胞都具有比阳性对照药物顺铂更优的抗肿瘤活性。
表一 本发明的代表性化合物对人源肿瘤细胞株的细胞毒素活性
Figure BDA0002024702160000111
Figure BDA0002024702160000121
注：表中IC50值单位为μmol/L。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.异喹啉衍生物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，式(I)；
式(I)；其中，n=1或2；
Z=NH或O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。
2.权利要求1所述的异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺在无溶剂条件下加热研磨反应，TLC跟踪，待反应完全后，将反应混合物加入到非质子性溶剂中，在碱性条件下室温反应，反应结束后，纯化，得到Z=NH的式(I)结构的异喹啉衍生物；
Figure 132244DEST_PATH_IMAGE002
其中，n=1或2；
Z=NH；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子；
第二步：将Z=NH的式(I)结构的异喹啉衍生物加入到乙醇中，滴加稀盐酸后加热回流反应，待反应结束后，纯化，得到Z=O的式(I)结构的异喹啉衍生物；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中，n=1或2；
Z=O；X为氟原子或氯原子；Y为氟原子或氯原子。
3.根据权利要求2所述的异喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于，式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的杂环烯酮缩胺的摩尔比为=1.2:1~1:1。
4.根据权利要求2所述的异喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，加热研磨温度为100~150℃，反应时间为5~30分钟；在非质子性溶剂中室温反应时间为0.5~3小时。
5.根据权利要求2所述的异喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂为1,4-二氧六环或乙腈；式(III)结构的杂环烯酮缩胺的摩尔与非质子性溶剂的体积比为1mmol:10~20mL；碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠；式(III)结构的杂环烯酮缩胺的摩尔与碱的摩尔比为1:1~2。
6.根据权利要求2所述的异喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于，Z=NH的式(I)结构的异喹啉衍生物摩尔与乙醇的体积比为1mmol:5~15mL，加热回流反应时间为8~20小时。
7.根据权利要求2所述的异喹啉类衍生物的合成方法，其特征在于，所述的稀盐酸的质量浓度为10%~20%，Z=NH的式(I)结构的异喹啉衍生物摩尔与稀盐酸的体积比为1mmol:1~3mL。
8.权利要求1所述的异喹啉类衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用。
9.根据权利要求8所述的异喹啉类衍生物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、抗肝癌或抗结肠癌药物。
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