CN108484629A - 一种青蒿琥酯衍生物及其合成方法及应用 - Google Patents
一种青蒿琥酯衍生物及其合成方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种青蒿琥酯衍生物及其合成方法及应用。所述青蒿琥酯衍生物的合成方法主要包括以下步骤:取青蒿琥酯和3,5‑双三氟甲基苄溴置于第一有机溶剂中,在碱性条件下反应,所得反应物调至中性或酸性,再用第二有机溶剂萃取,收集有机相,洗涤,回收溶剂,得到目标物粗品;其中,第一有机溶剂为选自N,N‑二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃和三乙胺的一种或任意两种以上的组合。申请人的实验表明,本发明所述青蒿琥酯衍生物对某些肿瘤细胞株具有良好的增殖抑制活性,且合成方法简单。本发明所述青蒿琥酯衍生物的结构如下式(I)所示:
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种青蒿琥酯衍生物及其合成方法及应用。
背景技术
青蒿素是一种从传统中药黄花蒿(即青蒿)中得到的半倍萜内酯化合物。早在公元前340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中,首次描述了青蒿的退热功能,李时珍在《本草纲目》则注明其能“治疟疾寒热”。我国科学家屠呦呦使用乙醚在不超过60℃下从青蒿中分离出单体,命名为青蒿素,实验发现青蒿素对鼠疟和猴虐的虐原虫具有100%的抑制率。1986年,青蒿素获得一类新药证书。根据世界卫生组织统计数据,自2000年起,在撒哈拉以南的非洲地区,约2.4亿人口受益于青蒿素,其中150万人因青蒿素避免死于疟疾。2015年10月,屠呦呦因发现青蒿素获得了诺贝尔生理学或医学奖。
随着对青蒿素类化合物的研究不断深入,研究人员发现该类化合物除了抗疟疾以外还具有抗纤维化、抗血吸虫、抗心律失常等作用。但目前尚未见有2,4-双(三氟甲基)苄基青蒿琥酯及其合成和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一结构新颖的青蒿琥酯衍生物及其合成方法及应用。
本发明所述的青蒿琥酯衍生物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
本发明所述青蒿琥酯衍生物的合成方法,主要包括获得目标物粗品的步骤:取青蒿琥酯和3,5-双三氟甲基苄溴置于第一有机溶剂中,在碱性条件下反应,所得反应物调至中性或酸性,再用第二有机溶剂萃取,收集有机相,洗涤,回收溶剂,得到目标物粗品;其中,
所述的第一有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃和三乙胺的一种或任意两种以上的组合。
上述合成方法中,青蒿琥酯和3,5-双三氟甲基苄溴的摩尔比为化学计量比,在实际的操作中,青蒿琥酯和3,5-双三氟甲基苄溴的摩尔比通常可以是1:1-3.5。
上述合成方法中,当第一有机溶剂为两种或两种以上选择的组合时,它们之间的配比可以为任意配比。所述的第一有机溶剂在使用前最好先用分子筛进行脱水,从而更有利于反应的进行。第一有机溶剂的用量可根据需要确定,通常为能够溶解参加反应的原料即可,具体的,以0.1mmol的青蒿琥酯和0.1mmol的3,5-双三氟甲基苄溴为基准计算,全部原料所用第一有机溶剂的总用量一般为用5-30mL。
上述合成方法中,可以采用现有常用的碱性物质(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾等)来调节体系至碱性,优选是采用弱碱性物质来调节体系的pH值。上述碱性物质最好是经过干燥后不含水的。在本申请中,反应优选是在pH≤12的条件下进行,更优选是在pH=8-12的条件下进行,更优选是在pH=8-10的条件下进行,可以进一步减少副产物。
上述合成方法中,所述反应可以在冰浴、常温或加热条件下进行,优选在≤40℃条件下进行,为了进一步减少副反应的产物,更优选是在冰浴或常温条件下进行。反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。当反应在室温条件下进行时,通常控制反应的时间为20-40h。
上述合成方法中,通常采用稀盐酸来调节反应物至中性或酸性,优选是调节体系的pH=3-7。
上述合成方法中,所述的第二有机溶剂可以是现有技术中用于萃取的常规有机溶剂,具体可以是选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合,优选为乙酸乙酯。萃取后收集的有机相可以用水进行涤,优选是依次用5wt%碳酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液、水进行洗涤,之后用无水硫酸钠干燥后再回收溶剂(即在用无水硫酸钠干燥后进行过滤,滤液浓缩)。
上述合成方法制得的是式(I)化合物的粗品,可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析或重结晶来进行纯化,当采用硅胶柱层析纯化时,用于洗脱的洗脱剂为由体积比为1-10:1的石油醚与乙酸乙酯或二氯甲烷组成的混合溶剂;当采用重结晶进行纯化时,用于重结晶的溶剂为由甲醇或二氯甲烷与石油醚的组合物,其中甲醇或二氯甲烷与石油醚的体积比为1:5-20。
本发明还包括上述青蒿琥酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物,该药物组合物中含有治疗上有效剂量的上述青蒿琥酯衍生物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比,本发明提供了一种结构新颖的青蒿琥酯衍生物及其合成方法和应用,申请人的试验表明,它对某些肿瘤细胞株具有良好的增殖抑制活性,具有较好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。此外,本发明所述衍合物的合成方法简单、反应条件温和,成本低廉。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
取500mg青蒿琥酯(1.01mmol)溶于5mL DMF中,加入418mg(3.03mmol)无水碳酸钾在室温下搅拌5分钟(此时,溶液的pH=8),再加入930mg 3,5-双三氟甲基苄溴(3.03mmol),在室温反应30小时。所得反应物倒入过量的稀盐酸(1mmol/L)中(此时,体系的pH=7),再加入适量乙酸乙酯进行萃取,有机相依次用5%碳酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液、水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到无色油状物。所得油状物上硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=5:1,体积比),得到白色固体产物95mg(产率15.4%)。
对本实施例所得白色固体产物进行表征:
1)核磁氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.83(s,2H),5.81(d,J=9.9Hz,1H),5.44(s,1H),5.26(d,J=2.7Hz,2H),2.85–2.75(m,3H),2.75–2.69(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.39(td,J=14.1,3.9Hz,1H),2.09–2.00(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.76(ddd,J=17.0,13.4,3.5Hz,2H),1.63(dt,J=13.8,4.4Hz,1H),1.56–1.46(m,1H),1.43(s,3H),1.40–1.27(m,3H),1.04(t,J=10.9Hz,1H),0.98(d,J=6.1Hz,3H),0.84(d,J=7.1Hz,3H).
2)核磁碳谱:13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.69,170.94,138.42,132.08,131.81,128.02,122.10,104.45,92.31,91.51,80.08,64.75,51.57,45.24,37.27,36.21,34.09,31.78,29.12,28.81,25.88,24.57,21.93,20.16,11.92.
3)高分辨质谱:ESI-MS m/z:611M+H]+。
因此,可确定上述白色固体产物为本申请目标化合物2,4-双(三氟甲基)苄基青蒿琥酯,其化学结构式如下式(I)所示:
实施例2
重复实施例1,不同的是:
将青蒿琥酯和3,5-双三氟甲基苄溴的摩尔比改为1:1.5;在柱层析时,洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比改为3:1。得到白色固体产物65mg(产率10.5%)。
对本实施例所得产物进行核磁氢谱、碳谱、电喷雾质谱分析,确定本实施例所得产物为目标产物。
实施例3
重复实施例1,不同的是:
在柱层析时,洗脱剂中石油醚和二氯甲烷的体积比改为1:1。得到白色固体产物21mg(产率3.4%)。
对本实施例所得产物进行核磁氢谱、碳谱、电喷雾质谱分析,确定本实施例所得产物为目标产物。
实施例4
重复实施例1,不同的是:
用THF代替DMF,在萃取时,用二氯甲烷代替乙酸乙酯,洗涤时仅用水洗涤多次。得白色固体产物22.5mg(产率3.6%)。
对本实施例所得产物进行核磁氢谱、碳谱、电喷雾质谱分析,确定本实施例所得产物为目标产物。
实施例5
重复实施例1,不同的是:
将青蒿琥酯和3,5-双三氟甲基苄溴的摩尔比改为1:1,用三乙胺代替DMF,用无水碳酸钠调节体系的pH=12,反应在冰浴条件下进行,反应的时间为20小时,所得反应物倒入过量的稀盐酸(1mmol/L)中(此时,体系的pH=5);采用重结晶来对油状物进行纯化,用于重结晶的溶剂为由二氯甲烷和石油醚按1:5的体积比组成的混合物。得到白色固体产物5.3mg(产率0.85%)。
对本实施例所得产物进行核磁氢谱、碳谱、电喷雾质谱分析,确定本实施例所得产物为目标产物。
实施例6
重复实施例1,不同的是:
将青蒿琥酯和3,5-双三氟甲基苄溴的摩尔比改为1:2,用吡啶和DMF的组合物(其中吡啶和DMF的体积比为4:1)代替DMF,用无水碳酸氢钠调节体系的pH=10,反应在40℃条件下进行,反应的时间为30小时,所得反应物倒入过量的稀盐酸(1mmol/L)中(此时,体系的pH=6);采用重结晶来对油状物进行纯化,用于重结晶的溶剂为由甲醇和石油醚按1:10的体积比组成的混合物。得到白色固体产物32.5mg(产率5.3%)。
对本实施例所得产物进行核磁氢谱、碳谱、电喷雾质谱分析,确定本实施例所得产物为目标产物。
实验例1:本发明所述青蒿琥酯衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验:
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人膀胱癌细胞T-24、人卵巢癌细胞SK-OV-3、人肝癌细胞株Hep G2、人胃癌细胞MGC80-3、人正常肝细胞HL-7702等共15种细胞株。
所有肿瘤细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内,置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养;人正常细胞株则培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的DMEM培养液内。
2、待测化合物的配制
所用的2,4-双(三氟甲基)苄基青蒿琥酯为本发明实施例1所得产物,由柱层析提纯所得,纯度≥95%,将其DMSO储液(浓度为0.001mol/mL)通过RMPI1640/DMEM培养基依次稀释成五个浓度梯度,
分别为20、10、5、2.5、1.25μmol/mL,其中助溶剂DMSO终浓度≤1%。首先测试20μmol/mL的目标产物对于肿瘤细胞增殖的抑制率,视为初筛结果;再分别测试不同梯度浓度下目标产物对各种肿瘤细胞的增殖抑制程度,用以拟合计算半数抑制浓度,即IC50值。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞,经胰蛋白酶消化后,用含10%小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液,以每孔180μL接种于96孔培养板中,使待测细胞密度至1000~10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充);
(2)5%CO2,37℃孵育24h,换上无血清RMPI1640/DMEM培养基继续培养,至细胞单层铺满孔底,每孔加入一定浓度梯度的药物20μL,每个浓度梯度设4个复孔;
(3)5%CO2,37℃孵育48小时,倒置显微镜下观察;
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS,即0.5%MTT),继续培养4~8h;
(5)终止培养,小心吸去孔内培养液,每孔加入100μL DMSO充分溶解甲瓒沉淀,振荡器混匀后,在酶标仪用波长为570nm,参比波长为450nm测定各孔的光密度值;
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值),来判断活细胞数量,OD值越大,细胞活性越强。
利用公式:
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。其测试结果如以下表1所示。
表1:化合物在20μmol/L时对不同肿瘤细胞株的生长抑制率(%)
对于在初筛浓度下抑制率超过50%的某些细胞株,进一步通过SPSS软件对五个浓度梯度的抑制率数据进行拟合,求出产物对不同肿瘤株的半数抑制浓度(IC50值,单位μmol/L),青蒿琥酯衍生物对于不同细胞株的IC50值如表2所示。
表2:化合物对各细胞株的IC50值(μM)
从体外抗肿瘤活性测试结果来看,该青蒿琥酯衍生物对人膀胱癌细胞T-24、人卵巢癌细胞SK-OV-3、人宫颈癌细胞Hela三种细胞株都表现出显著的增殖抑制活性,其中对于Hela细胞活性最高。
综上所述,本发明所述化合物总体表现出了相当的体外抗肿瘤活性,并对于不同细胞株有一定的选择性,具有较好的潜在药用价值,有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
Claims (10)
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述化合物的合成方法,其特征在于:主要包括以下步骤:取青蒿琥酯和3,5-双三氟甲基苄溴置于第一有机溶剂中,在碱性条件下反应,所得反应物调至中性或酸性,再用第二有机溶剂萃取,收集有机相,洗涤,回收溶剂,得到目标物粗品;其中,
所述的第一有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃和三乙胺的一种或任意两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述反应在pH≤12的条件下进行。
4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述反应在pH=8-12的条件下进行。
5.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述反应在≤40℃条件下进行。
6.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述反应在冰浴或常温条件下进行。
7.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的第二有机溶剂为选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的合成方法,其特征在于:还包括纯化步骤:具体是将制得的目标物粗品进行柱层析或重结晶以得到纯化后的目标产物。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物,含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
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