CN102131814A - 新型表鬼臼毒素的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺、烷基-脲或烷基-磺酰胺衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂在治疗中的用途 - Google Patents
新型表鬼臼毒素的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺、烷基-脲或烷基-磺酰胺衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂在治疗中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及在4-位被任选经取代的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺或烷基-脲或烷基-磺酰胺链取代的新型鬼臼毒素衍生物、其制备方法及其作为药物如抗癌剂的用途。式1,其中:-R代表氢或C1-4烷基,-A代表CO(CH2)n或CONH(CH2)n,其中n=2、3、4或5,-R1和R2如本文中所述。
Description
技术领域
本发明涉及在4-位被任选经取代的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺或烷基-磺酰胺或烷基-脲链取代的新型鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物、其制备方法及其作为药物,特别地作为抗癌剂的用途。
背景技术
本发明的化合物衍生自鬼臼霉素,鬼臼霉素是一种已知作为治疗癌症的治疗剂的天然木脂素(lignane)。其它合成衍生物,例如依托泊苷或替尼泊苷,属于治疗剂库(therapeutic arsenal)的一部分,特别是用于治疗小细胞肺癌。这些不同化合物通过抑制拓扑异构酶II的催化剂活性起作用。
因此,在4’-脱甲基鬼臼毒素主链的4β-位的烷基胺取代代表精胺或亚精胺烷基酰胺单元,或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基酰胺单元。同样地,该取代代表精胺或亚精胺烷基-磺酰胺单元,或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基磺酰胺单元。进一步,该取代代表精胺或亚精胺烷基脲单元,或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基脲单元。
已知4′-脱甲基表鬼臼毒素衍生物是2-拓扑异构酶抑制剂。它们的细胞毒素和抗肿瘤活性特别地采用依托泊苷,TOP 53(Drugs of the Future 1996,21,1136),GL 331(Medicinal Research Reviews,1997,17,367)和NK 611(Cancer Chemother.Pharmacol.1996,38,217和541)进行显示和揭示。已经描述了具有在鬼臼毒素的4β-位直接连接苄胺类型胺链的化合物(J.Med.Chem.1991,34,3346)。专利申请FR 2 810 321公开了用于治疗癌症的氨基甲酸酯-或硫代氨基甲酸酯-型鬼臼毒素衍生物。也已经描述了4β-位为酰胺的化合物(US 6 566 393;Acta Pharmaceutica Sinica(Yaoxue Xuebao),1993,28,422;Acta Chem.Scand.1993,47,1190;Anti-Cancer Drug Design 2001,16,305)。已经描述了在4β-位为脲的化合物(Heterocycles 1994,39,(1),361;J.Med.Chem.2002,45,2294)。
专利EP 0 876 374公开了使鬼臼毒素脱甲基化的方法,其容易地得到4’-脱甲基表鬼臼毒素,4’-脱甲基表鬼臼毒素是制备依托泊苷和替尼泊苷的合成中间体。
国际申请WO 03/082876公开了具有抗癌活性的鬼臼毒素的4β-4”-[{2”-苯甲酰基取代的}苯胺基]衍生物。
提供更有效治疗的需要促进了对具有不同作用机制的新分子的寻找,因此这种分子靶向目前治疗效果不好或不能治疗的肿瘤类型,并且避免了耐药性的问题。
这些新产物的获得也使得开发包括共同治疗的试验设计,其对于某些肿瘤更为有效。
本发明的新化合物提供了克服该问题的方式。
在专利申请WO 2005/100363中描述的化合物具有在鬼臼霉素单元的4β-位的乙酰胺结构部分,所述结构部分连接胺或多胺链。我们合成了具有烷基酰胺、脲或磺酰胺结构部分的其它衍生物,并证实了其细胞毒素和抗癌活性。
发明内容
本发明涉及通式1的化合物:
式1
其中:
R代表氢或C1-4烷基,
A代表CO(CH2)n,其中n=2、3、4或5,或
A代表CONH(CH2)n,其中n具有与如上所述相同的值,或
A代表SO2(CH2)n,其中n具有与如上所述相同的值,
R1=H或C1-4烷基,
R2=H或C1-4烷基,或
R2也可以为(CH2)m-NR3R4,其中R3=H或C1-4烷基,和m=2、3、4或5,
R4=H或C1-4烷基,或
R4也可以为(CH2)p-NR5R6,其中R5=H或C1-4烷基,和p=2、3、4或5,和
R6=H或C1-4烷基,或
R6也可以为(CH2)q-NH2,其中q=2、3、4或5,
排除其中A=CO(CH2)2,其中R1=R2=H的化合物。
如本发明定义的术语“C1-4烷基”指包含1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烃链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。因此,在整个说明书中,C3和C4烷基指直链和支链基团。
本发明还涉及其盐,特别是其药学可接受的水溶性盐,特别是其无机或有机酸加成盐,以及包含其的药物组合物,及其作为药物,特别是旨在用于治疗癌症的药物的用途。
在文献中和专利(Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993,24,134;WO2004/000859;US 2004/0106676;J.Med.Chem.2004,47,2365;Org.Biomol.Chem.2005,3,1074;WO 2004/073375;Bioorg.Med.Chem.2003,11,5135)中已经描述了鬼臼霉素的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺衍生物。它们的活性表明了对2-拓扑异构酶的抑制作用,和作为具有抗癌活性化合物的价值。然而,这些化合物的低水溶性使其难于使用。虽然分子中存在的碱性氮原子使其任选地可能制备可溶性盐,但是对于获得具有所需抗癌性质的活性化合物并不总是显而易见的。
除了专利申请WO2005/100363之外,其它文献并没有公开具有在4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素的4β-位通过间隔基接枝多胺链的任何化合物。
因此,本发明公开了衍生自鬼臼霉素的新型多胺衍生物。
本发明的化合物具有在4β-位用连接多胺链的脲单元取代的表鬼臼毒素结构,所述多胺链例如特别地是腐胺、精胺或亚精胺,以及其它多胺。同样地,该4β-位可以连接酰胺基团,无论后者连接或未连接具有2至5个碳原子的直链间隔基,然后连接至多胺例如腐胺、精胺或亚精胺或其它多胺。
该4β-位也可以被依次连接多胺链例如腐胺、精胺或亚精胺的磺酰胺乙基单元取代。多胺转运系统已经被用于靶向细胞毒素的多胺类似物(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1995,35,55;Medecine/Sciences 1996,12,745),但是似乎没有成功。
已经描述了具有接枝在吖啶的DNA插入单元上(J.Org.Chem.2000,65,5590;J.Med.Chem.2002,45,5098)或茚并异喹啉(J.Med.Chem.2003,46,5712)类型的多胺链的化合物。
本发明的化合物的性质是它们为DNA靶向剂,可成功地引起所述DNA损伤,其从定性和定量来看都不同于其它已知的抗癌化合物例如依托泊苷。
多胺链,例如腐胺、精胺或亚精胺的存在是有利的,因为其被癌细胞用于增殖的天然多胺的转运系统所识别(J.Cell.Physiol.1993,155,399;Annu.Rev.Biochem.1984,53,749)。这提供给本发明的化合物对于优选的癌细胞(相对于其它细胞)优选的传代方式。因此,本发明的化合物具有体外细胞毒素性质和体内抗癌性质。
而且,这些化合物的一个重要的优点是存在提供良好水溶性的胺功能团,其使得它们在剂型、给药、配药能力和体内生物利用度方面都很便利。因此,改善了药代动力学参数。
本发明的优选的化合物选自下述化合物:
酰胺系列:
化合物1:3-(2-二甲基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
化合物2:4-(2-二甲基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物3:3-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
化合物4:4-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物5:3-二甲基氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
化合物6:4-二甲基氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物7:5-二甲基氨基戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物8:3-(2-二乙基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
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化合物23:4-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
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化合物26:5-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物27:3-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
化合物28:3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
化合物29:3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
化合物30:3-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
化合物31:4-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物32:4-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物33:4-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物34:4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物35:5-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物36:5-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物37:5-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物38:5-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物55:5-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物56:4-氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺。
化合物57:5-氨基戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]-间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物58:3-(5-氨基戊基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺。
脲系列:
化合物39:1-(4-氨基丁基)-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物40:1-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物41:1-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物42:1-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物43:1-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物44:1-{2-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-乙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物45:1-{2-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-乙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物46:1-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物47:1-{3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物48:1-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物49:1-[2-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-乙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物50:1-[3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物64:1-[4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丁基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物65:1-(5-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-戊基)-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物66:1-{3-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物67:1-{4-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丁基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
化合物68:1-{4-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丁基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。
磺酰胺系列:化合物61:2-(4-氨基戊基氨基)-乙磺酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物62:2-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-乙磺酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物63:2-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-乙磺酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物51:2-(4-氨基丁基氨基)-乙磺酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物52:2-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-乙磺酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物53:2-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-乙磺酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物54:2-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-乙磺酸3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物59:2-{3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基}-乙磺酸3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
化合物60:2-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}-乙磺酸3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺。
及其无机或有机酸加成盐。
本发明的化合物为例如通式1的化合物,其中:
-R代表氢原子或C1-4烷基,
-A代表CO(CH2)n、CONH(CH2)n或SO2(CH2)n,其中n=2、3、4或5,
-R1代表氢原子或C1-4烷基,
-R2代表氢原子或C1-4烷基,或者也可以为(CH2)m-NR3R4,其中m=2、3、4或5,
-R3代表氢原子或C1-4烷基,
-R4代表氢原子或C1-4烷基,或者也可以为(CH2)p-NR5R6,其中p=2、3、4或5,
-R5代表氢原子或C1-4烷基,和
-R6代表氢原子或C1-4烷基,或者也可以为(CH2)q-NH2,其中q=2、3、4或5。
排除其中A=CO(CH2)2或A=SO2(CH2)3,且R1=R2=H的化合物。
有利地,R1=H、R3=H和R5=H。R还可以优选地代表氢原子。
本发明的化合物为例如通式1的化合物,其中A代表CO(CH2)n或CONH(CH2)n,其中n=2、3、4或5,排除其中A=CO(CH2)2和R1=R2=H的化合物。
本发明的化合物为例如其中R=H的如上定义的通式1的化合物。
本发明的化合物为例如其中当R=H和A=CO(CH2)n(其中n=2、3或4)时,R1和R2不同时为H的如上定义的通式1的化合物。
本发明的一个特定具体实施方案涉及其中R2=(CH2)m-NR3R4,优选R4=(CH2)p-NR5R6,特别是m=3或4和p=3或4的例如上述定义的通式1的化合物,例如其中R6=H、C1-4烷基或(CH2)q-NH2(其中q=3)的通式1的化合物。
本发明特别地涉及选自上述的化合物1至50、55至58、64至68、或其无机或有机酸加成盐的式1的化合物。
更特别地,本发明的化合物可选自例如上述定义的化合物14至50、64至68或其无机或有机酸加成盐。
例如,本发明的化合物可以选自例如上述定义的化合物14、16至18、21至24、27、28、31至36、39至41、44至50、54、64至68或其无机或有机酸加成盐。
根据本发明的同分异构化合物都在本发明的范围之内。
在本发明中,如本文使用的“药学可接受的”指在用于制备药物组合物中其通常是安全、无毒的,并且不是生物学或其它方式不期望的,并且方便用于兽医和人类药物用途。如本文使用的术语化合物的“药学可接受的盐”指该盐为如本文定义的药学可接受的,并且其具有期望的母体化合物的药理学活性。在本发明的范围之内,其更特别地指药学可接受的无机或有机酸的加成盐。
药学可接受的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸和氨基磺酸。根据本发明的化合物的特征在于其通过与4-位侧链的碱性氮原子一起形成无机盐或有机盐而成为水溶性的。
本发明的一个进一步的目的是式1的化合物用于抗癌治疗液体肿瘤(liquid tumors)和实体瘤的用途,所述液体肿瘤和实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、白血球过多症特别是淋巴瘤和骨髓瘤、ENT癌和脑癌。
这些化合物可以与其它抗癌治疗剂联合使用,所述其它抗癌治疗剂可以是细胞毒素剂或细胞抑制剂,例如铂衍生物、紫杉烷、长春胺、5-FU,其对于治疗对常见治疗剂有耐受性的肿瘤的目的而言,可增强其疗效。
本发明的另一个目的是制备这些化合物的方法。该方法包括作为原料的式2的鬼臼霉素。特别地,根据在法国专利FR 2 742 439中描述的方法,使用通过反应物成对蛋氨酸(或二甲硫醚)-甲磺酸,或在三氟乙酸或丙酮和水的存在下,对鬼臼霉素的脱甲基反应,以得到式3的4′-脱甲基表鬼臼毒素。可以在硫酸或其它强酸的存在下,使该化合物与式Ra-CN的有机腈进行Ritter反应,其中Ra=-(CH2)n-X或-CH=CH2,其中n=3、4或5,X代表卤素原子,例如氯原子,以得到式4的化合物。所述有机腈可以特别地是氯乙腈,或者更通常是式NC-(CH2)n-X的卤代烷基腈。
因而,可形成式4a的中间体酰胺,其中n为3至5。当使用丙烯腈代替卤代烷基腈反应时,获得式4b的乙烯基酰胺中间体。
根据在专利申请WO 2007/010007中描述的方法,在回流的乙酸中,式4a(其中n=1和X=Cl)的酰胺中间体(其为一种已知的中间体)用硫脲进行处理,从而以极好的产率得到4β-氨基-4-脱氧-4’-脱甲基鬼臼霉素,式6的化合物(其中R=H)。
如下制备其中A=(CH2)n-X和R=H的式1的酰胺化合物:
式4(4a或4b)的中间体可以与以保护形式的胺(单胺、二胺或多胺)进行烷基化,所述胺特别地是腐胺、亚精胺或精胺。为了好的反应选择性,多胺具有一些胺功能基,以便它们能够被保护基保护,以保留游离伯胺的位置。选择保护基例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基以保护应当保留未反应的那些胺功能基是在本领域技术人员的知识范围内。
例如,描述了苄氧基羰基(Z)或叔丁氧基羰基(BOC)基团保护的精胺。同样地,描述了Z或BOC基团保护的亚精胺。
因此,应当在式4的化合物和以保护形式的式HNR1R2a的胺之间进行烷基化反应,其中:
-R1为如上定义的,
-R2a=C1-4烷基、胺保护基或(CH2)m-NR3aR4a,其中m为如上定义的,
-R3a=C1-4烷基或胺保护基,
-R4a=C1-4烷基、胺保护基或(CH2)p-NR5aR6a,其中p为如上定义的,
-R5a=C1-4烷基或胺保护基,
-R6a=C1-4烷基、胺保护基或(CH2)q-NR7aR8a,其中q为如上定义的,
-R7a=H或胺保护基,和
-R8a=胺-保护基。
保护的胺功能基适于防止合成不期望的副产物,使得在偶合反应期间,仅仅存在一个反应位点。
下述出版物公开了具有保护基的各种胺的制备:Protective Groups in Organic Synthesis(Th.W.Greene,第2版,John Wiley and sons,1991)或者Synthesis 2002,15,2195;Bull.Chem.Soc.Jpn.1998,71,699;Tet.Let.1998,39,439和443;Tet.Let.2001,42,2709;OPPI 1994,26,599;Synthesis 1994,37;J.Org.Chem.1998,63,9723;Tet.Let.1994,35,2057和2061,J.Med.Chem.2004,47,6055;J.Med.Chem.2003,46,5712;Tet.Let.1995,36,9401;Tet.2000,56,2449。
所述胺保护基可以特别地是Z或BOC。有利地,在保护的胺上的所有保护基都是相同的。
保护的胺和式4的化合物之间的烷基化反应得到式5的化合物,在通过胺保护基(当存在这样的基团时)保护的胺功能基脱保护之后,得到式7a的化合物。
因此,根据胺保护基例如BOC或Z的选择性保护的设定,本领域技术人员可以制备式7a的化合物。
任选地,根据本发明的方法的最后步骤是用合适的基团保护的胺功能基的脱保护。
然后,通过本领域技术人员熟知的技术从反应混合物分离得到的化合物。
本发明的化合物包含由天然存在的鬼臼霉素引起的手性中心。在式2(4’-DMEP)的化合物中,在5、5a、8a和9位的氢原子具有下述立体化学:H5α、H5aα、H8aβ、H9β。在式3的化合物中,不对称碳的构型有利地如下:5S、5aS、8aR、9R。
由式4a(n=1,X=Cl)的4β-氯乙酰氨基-4’-脱甲基鬼臼霉素制备式10的脲化合物,其中用羟基-保护基Y例如苄氧基羰基保护4’-苯酚。用硫脲处理,得到具有R=H的式8的氨基化合物,其中用保护基Y例如基团Z(苄氧基羰基)保护4,-位的基团,其中可以根据在US 7378419中公开的方法形成具有R≠H的式8的化合物。
然后,式8(特别地其中R=H)的该化合物与异氰酸酯反应,例如式O=C=N-(CH2)n-X的卤代烷基异氰酸酯,其中X代表卤素,n为具有2至5个CH2的链,以得到式9的化合物(根据在Heterocycles 1994,39,361中公开的步骤)。在常规烷基化条件下,即特别地在室温下,在DMF中,在三乙胺和KI的存在下,式9的该中间体与如上所述的保护的单、二、三或四胺(式HNR1R2a)反应,以得到式10a的化合物,在鬼臼霉素主链的4’-位和保护的胺功能基脱保护之后,得到式10b的化合物。
然后,通过本领域技术人员熟知的技术从反应混合物分离所得化合物。
所述脲也可以用式8的化合物(特别地其中R=H)和光气或三光气制备,以得到未分离的、活化的羰基化中间体。该中间体对应于下式:
该中间体进一步直接与式H2N-(CH2)n-NR1aR2a,其中R1a代表H、C1-4烷基或胺保护基且其中R2a和n为如上定义的(其中当R2a=C1-4烷基或(CH2)m-NR3aR4a时,R1a≠H)的保护的胺、二胺或多胺反应,以得到式10c的化合物,如上所述进行其余的合成(胺功能基和苯酚的脱保护)。然后,在基团BOC的情况下,在酸性介质中,或者在基团Z的情况下,进行催化氢化的最后的脱保护步骤得到通式1的游离多胺化合物,其中A=CONH(CH2)n。
然而,在鬼臼霉素卤代烷基酰胺上进行的多胺烷基化不是意义明确的反应。该常规使用的烷基化的处理条件是碱性介质。在弱碱性介质中,例如在三乙胺的存在下,进行所述反应很重要。根据该方法,介质的碱性可导致2-位的质子的差向异构化引起的副产物,从而得到式11的顺式-内酯衍生物,即式1的异构体。然而,精密的色谱使有可能分离期望的反式-内酯衍生物。下述实施例显示出防止这种可能的差向异构的另一种方法。这是通过在保护的多胺(式12的化合物,其中R1a为如上定义的)上形成链烷酸链,接着通过肽偶联将得到的产物与式6的4β-氨基-4-脱氧-4’-脱甲基鬼臼霉素(特别地其中R=H)偶联,反应图示如下:
有利地,在TBTU的存在下,优选地用苄氧基羰基保护的、且具有丙酸、丁酸或戊酸结构部分的多胺进行该肽偶联。通过如在Tet.2006,62,8332中描述的产物的类似方式,通过缩聚丙烯酸甲酯制备具有2碳结构部分的酸中间体(式12,n=2)。通过常规烷基化卤代烷基酯-保护的胺,然后将其皂化成羧酸,来制备其中n=3至5的式12的酸中间体。之后,获得式7b的化合物,以在保护的胺功能基脱保护之后得到式7的化合物。
然后,通过本领域技术人员熟知的技术从反应混合物分离所得化合物。
如下制备磺酰胺化合物:
式8的化合物(特别地,其中R=H)与氯乙基磺酰氯反应以得到乙烯基磺酰胺中间体,其与各种保护的多胺不同。在保护基Z的情况下,通过在钯碳的存在下的常规氢解,或者在保护基BOC的情况下,在酸性介质中,进行脱保护。
具体实施方式
下述非限制性实例阐述了使用的处理技术:
1-中间体的制备:
中间体I:4-氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素(式6,其中R=H)
如在专利申请WO 2007/010007中描述的制备该化合物。
步骤1:Ritter反应:式4a的4β-氯乙酰胺基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素(其 中n=1,X=Cl)的制备。
在室温下,向30克(0.075摩尔)的式3的4’-脱甲基表鬼臼毒素在47.5毫升(0.75摩尔)的氯乙腈中的悬浮液中滴加0.5毫升的浓硫酸。在该温度下,在搅拌下,静置该混合物1小时,在此期间,观察到溶解,接着再沉淀。加入300毫升的2-丙醇。过滤沉淀物,用200毫升的2-丙醇和水洗涤,直至pH=7。在40℃下,在真空中干燥所得白色固体,以得到32,9克式4a的氯乙酰胺化合物(n=1,X=Cl),即产率93%。Mp=240℃。
步骤2:4-氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素(式6,其中R=H)的制备。
将17克(0.0358摩尔)上述获得的4β-氯乙酰胺基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素在75毫升的冰醋酸中的悬浮液加热至80℃,同时搅拌。一次性加入4.2克(0.0537摩尔)的硫脲。在该温度下,在搅拌下,静置该混合物1小时30分钟,在此期间,观察到溶解,接着再沉淀。热过滤反应混合物,用75毫升的冰醋酸和二异丙醚洗涤。在40℃下,在真空下,干燥所得白色固体以得到14.6克以盐酸盐形式的式6的化合物,其对应于93%的摩尔产率。Mp>260℃。1H-NMR(DMSO)δ8.63(m,2H),8,32(m,1H),7.23(s,1H,H5),6.60(s,1H,H8),6.18(s,2H,H2′,H6′),6.05(d,2H,J=2.1Hz,OCH2O),4.73(d,1H,J=4.5Hz,H4),4.56(d,1H,J=5.2Hz,H1),4,34(m,2H,H11a和H11b),3.65(dd,1H,J=5.2Hz,H2),3.62(s,6H,2×OCH3),3.06(m,1H,H3)。
中间体II:4β-丙烯基酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素的制备
式5
在室温下,向3克(0.0075摩尔)的式3的4’-脱甲基表鬼臼毒素在10毫升的丙烯腈中的悬浮液中加入几滴浓硫酸。在该温度下,在搅拌下,静置该混合物3小时,在此期间,观察到溶解,接着再沉淀。加入50毫升的2-丙醇。过滤沉淀物,用2-丙醇和水洗涤,直至pH=7。在40℃下,在真空下干燥所得白色固体以得到2.64克的丙烯酰胺化合物。Mp=180℃。TLC SiO2(30∶70庚烷∶AcOEt)Rf0.25。分析C24H23NO3,H2O(MW=471.464):计算值C% 61.14,H% 5.63,N% 2.66;实测值:C% 60.84,H% 5.34,N% 2.97。
中间体III:4β-氯代丁酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素的制备
步骤1:4β-氯代丁酰氨基-4-脱氧鬼臼霉素的制备
根据在用于制备中间体I的步骤1中公开的用于氯乙腈与4’-脱甲基表鬼臼毒素反应的方法,由鬼臼霉素和4-氯丁腈制备该化合物。TLC SiO2(9∶1 CH2Cl2∶丙酮)Rf=0.38,产率=71%。
步骤2:4β-氯代丁酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素(式4a,其中n=3和X=Cl)的制备
在21.16毫升的甲磺酸中混悬4.46克在上述步骤1中获得的化合物。然后,加入1.93克的D,L-蛋氨酸,并维持搅拌2小时。将反应混合物倾倒到水中,同时搅拌,形成沉淀。过滤,并用水洗涤,直到得到中性,在干燥和脱水之后,得到2.26克(产率=52%)的脱甲基产物。TLC SiO2(9∶1 CH2Cl2∶丙酮)Rf=0.20。将该产物直接用于下述烷基化步骤中,无需纯化。
中间体IV:4β-溴代戊酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素的制备
以与中间体I的步骤1中4β-氯乙酰胺基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素类似的方式制备该化合物,但是使用相应反应物,即5-溴代丁腈。得到4β-溴代戊酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素,产率57%。TLC SiO2(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)Rf0.28。波谱特征信号1H-NMR(DMSO)δ5.39(t,2H,J=6.4Hz,CH2Br),2.17(t,2H,J=7.2Hz,CH2CO),1.79(m,2H,CH2),1.66(m,2H,CH2)。
2-本发明的化合物的制备:
实施例1:3-二甲基氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9- 六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰 胺或(4β-二甲基 氨基丙酰氨基)-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素)(化合物5)的制备
将500毫克式6的4β-氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素和146毫克的3-二甲基氨基丙酸溶于50毫升的乙腈和0.21毫升的三乙胺中,同时搅拌。加入400毫克的TBTU,继续在室温下搅拌6小时。将该反应混合物倾倒到水(300毫升)中,并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。经Na2SO4干燥有机相,过滤并蒸发。使残余物经过在SiO2上的快速色谱(用78∶20∶2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱)。在蒸发后,在制备HPLC(X Bridge OBD C18,30×250毫米,10μ)上再次层析残余物,梯度洗脱CH3CN/HCl 5mM(从10/90至80/20)。用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取级分,干燥,并蒸发。在乙醚中,用HCl异丙醇使残余物成盐,过滤并干燥以得到246毫克呈白色粉末状的盐酸盐。产率=37%。TLC SiO2(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.38。基本NMR(NMR ofthe base):1H-NMR(DMSO)δ8.36(d,1H,NH),8.28(s,1H,OH),6.76(s,1H,H5),6.53(s,1H,H8),6.24(s,2H,H2′,H6′),5.99(d,2H,J=8.4Hz,OCH2O),5.16(dd,1H,H4),4.50(d,1H,J=5Hz,H1),4.25(t,1H,H11a),3,87(t,1H,H11b),3.62(s,6H,OMe),3.11(dd,1H,H2),2,93(m,1H,H3),2.42-2.55(m,2H,CH2N),2.24-2.33(m,2H,CH2N),2.12(s,6H,NMe2)。质谱(APCI),m/z=499,M-H+。
实施例2:4-二甲基氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9- 六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺或(4β-二甲基 氨基丁酰氨基)-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素)(化合物6)的制备
搅拌570毫克的上述获得的中间体III在25毫升的乙腈和0.28毫升(5当量)的二甲胺中的溶液12小时。然后,将反应混合物倾倒在冰上,并加入1N HCl溶液至pH=4。用二氯甲烷进行萃取,然后,用NaHCO3溶液碱化水相至pH=8。再用CH2Cl2萃取该相,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,以得到100毫克的橙色泡沫状物。通过加入HCl异丙醇溶液(3N),在甲乙酮中形成盐酸盐。然后,过滤该盐酸盐,先用甲乙酮洗涤,接着用乙醚洗涤。一旦干燥,得到的结晶代表90毫克的黄白色粉末。TLC SiO2(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.47。Mp=169℃。1H-NMR(DMSO)δ8.35(d,1H,NH),6.75(s,1H,H5),6.51(s,1H,H8),6.20(s,2H,H2′,H6′),5.96(d,2H,J=6.36Hz,OCH2O),5.15(dd,1H,H4),4.47(d,1H,J=5Hz,H1),4.26(t,1H,H11a),3.68(t,1H,H11b),3.59(s,6H,OMe),3,34(m,2H,CH2N),3.08(dd,1H,H2),2,93(m,1H,H3),2.72(s,6H,NMe2),2.22(m,2H,CH2CO),1,86(m,2H,CH2)。分析C27H33ClN2O8,计算值C% 55.43;H% 6.37;N% 6.06;实测值C% 55.74,H% 6.01,N% 4.68。
实施例3:3-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5- 基]-丙酰胺或(4β[-3-[2-(N-甲基-N,N-二甲基氨基-2-乙基)]丙酰胺)]-4’-脱甲基-4- 脱氧鬼臼霉素)(化合物3)的制备
将200毫克的中间体II溶于20毫升的THF中,将1.15毫升的N,N,N’-三甲基乙二胺滴加引入到该反应混合物中。在室温下,搅拌该混合物12小时,然后蒸发至干。在该步骤中,获得2-位的2种差向异构体的混合物(顺式内酯和反式内酯)。快速色谱(用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 90∶10-0.5洗脱)得到70毫克的2-差向异构衍生物(顺式内酯)。Mp=178℃。1H-NMR(DMSO)δ8.41(d,1H,J=8.96Hz,CONH),8.29(m,1H,OH),6.95(s,1H,H8),6,89(s,1H,H5),6.42(s,2H,H2′,H6′),6.01(d,2H,J=4.04Hz,OCH2O),5.08(dd,1H,J=6.6Hz,H4),4,37(s,1H,H1),4.28(t,1H,J=9.2Hz,H11a),4.01(dd,1H,J=4Hz,J’=9.6,H11b),3.79(dd,1H,J=1.6Hz,J’=10.8,H2),3.69(s,6H,OMe),3,32(m,3H,H3,COCH2),2.63-2.27(m,6H,CH2N),2.194(s,3H,NMe),2.101(s,6H,NMe2)。
实施例4:5-二甲基氨基戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基 -5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]-间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺或(4β-二甲基氨基戊酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素)(化合物7)的制备
在氮气氛下,在THF中,搅拌在3.3毫升的2M二甲胺溶液中的700毫克上述获得的溴化中间体IV 4天。将介质倾倒在冰上,加入HCl溶液(0.1N)至pH=7。用乙酸乙酯萃取介质,在经Na2SO4干燥、过滤和蒸发之后,得到341毫克的油状物,然后,将其通过在SiO2上的快速色谱(97∶7∶0.7 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化得到200毫克的纯油状物。通过加入溶于异丙醇中的碱,用盐酸乙醇溶液调节至酸性pH,形成盐酸盐。TLC SiO2(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.23.发粘Mp=224℃。1H-NMR(DMSO)δ8,38(d,1H,J=8.56Hz,NH),6.77(s,1H,H5),6.53(s,1H,H8),6.23(s,2H,H2′,H6′),5.99(d,2H,J=12.4Hz,OCH2O),5.18(dd,1H,J=8.16Hz,J’=4.76Hz,H4),4.49(d,1H,J=5.12Hz,H1),4.29(t,1H,J=8Hz,H11a),3.73(t,1H,J=10.34Hz,H11b),3.63(s,6H,OMe),3.22(dd,1H,J=5.16Hz,J’=14.3Hz,H2),3,3(t,2H,J=7.08Hz,CH2N),2.93(m,1H,H3),2.71(s,6H,NMe2),2.20(t,2H,J=6.88Hz,CH2CO),1.59(m,4H,CH2)。
实施例5:5-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧 基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-酰胺或4β[5-[2-(N-甲基-N-二甲基氨基-2-乙基)]戊酰胺)]-4’-脱甲基-4- 脱氧鬼臼霉素(化合物55)的制备
以与制备实施例2的化合物相同的方式制备该化合物,但是使用溴化中间体IV和N,N,N’-三甲基乙二胺。获得包含其8a-差向异构体的4β[5-[2-(N-甲基-N-二甲基氨基-2-乙基)]戊酰胺)]-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素。快速色谱(用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱,首先为95∶5∶0.5,接着为90∶10-0.6)能够分离出标题化合物。通过加入盐酸乙醇,从异丙醇中结晶出二盐酸化物。HPLC C8对称(用在3.4克/升的80 KH2PO4缓冲液洗脱,通过加入H3PO4/20 CH3CN使pH=4)。保留时间:4.95分钟。1H-NMR(DMSO)δ8,38(d,1H,J=8.56Hz,NH),6.78(s,1H,H5),6.53(s,1H,H8),6.24(s,2H,H2′,H6′),6.00(d,2H,J=11.3Hz,OCH2O),5.19(dd,1H,J=8.15Hz,J’=4.6Hz,H4),4.50(d,1H,J=4.8Hz,H1),4.29(t,1H,J=8Hz,H11a),3.72(dd,1H,H11b),3.63(s,6H,OMe),3.53(m,2H,CH2N),3.08-3.24(m,5H,CH2N,H2),2.93(m,1H,H3),2.84(s,6H,NMe2),2.79(s,3H,NMe),2.20(t,2H,J=6.88Hz,CH2CO),1.69(t,2H,CH2),1.57(m,2H,CH2)。
实施例6:4-氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢 呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺或(4β-氨基丁酰氨 基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素)(化合物56)的制备
步骤1:向1克的式6的4β-氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素在50毫升的乙腈中的溶液中加入510毫克的4-叔丁氧基羰基氨基丁酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1969)与0.40毫升的三乙胺,同时搅拌。然后,加入800毫克的TBTU,并在室温下继续搅拌5小时。将该反应混合物倾倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。在蒸发溶剂之后,通过在SiO2上的快速色谱(梯度洗脱,从纯CH2Cl2至90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)纯化残余物。在X Bridge C18上的制备色谱,OBD,30×250毫米,10μ,洗脱:梯度从10∶90 CH3CN/H2O至90∶10 CH3CN/H2O,在蒸发纯级分之后,得到460毫克的无色油状物。产率=31%。TLC SiO2(90∶9∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.20,1H-NMR(DMSO)δ8.25(s,1H,OH),8.22(d,1H,J=8Hz,NH酰胺),6.79(m,1H,NH氨基甲酸酯),6.76(s,1H,H5),6.52(s,1H,H8),6.24(s,2H,H2′,H6′),6.00(d,2H,J=13.2Hz,OCH2O),5.17(dd,1H,J=8Hz,J’=4.4Hz,H4),4.49(d,1H,J=4.8Hz,H1),4.27(t,1H,J=8Hz,H11a),3.74(t,1H,J=9.6Hz,H11b),3.62(s,6H,OMe),3.15(dd,1H,J=14.4Hz和J’=5.2Hz,H2),2.89-2.96(m,3H,H3和CH2N),2.13(t,2H,J=7.2Hz,CH2CO),1.62(m,2H,CH2),1.36(s,9H,t-Bu)。
步骤2:在室温下,在25毫升的HCl异丙醇(3.3M)存在下,在25毫升的CH2Cl2中,搅拌在上述步骤1中获得的氨基甲酸酯中间体4小时。在蒸发之后,得到白色沉淀物,然后,将其过滤并用乙醚洗涤,并干燥以得到275毫克呈白色粉末的盐酸盐。产率67%。Mp=284℃。TLC SiO2(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.18,MS(ESI+)m/z=485(M-H+)。1H-NMR(DMSO)δ8.44(d,1H,J=7.6Hz,NH酰胺),8.27(m,1H,OH),7.91(m,2H,NH2和HCl),6.77(s,1H,H5),6.53(s,1H,H8),6.24(s,2H,H2′,H6′),6.00(d,2H,J=11.6Hz,OCH2O),5.19(d,1H,J=4.4Hz,H4),4.52(d,1H,J=5.2Hz,H1),4,31(t,1H,J=8Hz,H11a),3.74(m,1H,H11b),3.63(s,6H,OMe),3.17(dd,1H,J=14Hz和J’=4.8Hz,H2),2.95(m,1H,H3),2.81(t,2H,J=7.6Hz,CH2N),2.27(t,2H,J=7.2Hz,CH2CO),1.83(m,2H,CH2)。
实施例7:5-氨基戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9- 六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]-间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺或(4β-氨基戊酰 氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素)(化合物57)的制备
以与上述实施例6相同的方式制备该化合物,但是使用5-叔丁氧基羰基氨基戊酸。
实施例8:以与实施例6相同的方式,但是使用具有丙酸链的相应保护的二氨基-、三氨基-或四氨基-酸(其是以与出版物Tetrahedron 2006,62,8335中类似的方式用丙烯酸甲酯制备的),代替4-叔丁氧基羰基氨基丁酸,合成了式1的化合物8、10、12、13、14、29、30、27、28、58、19、20和18(其中A=CO(CH2)n,n=2)。
实施例9:2-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-乙磺酸3-[9-(4- 羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3] 间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺或(4-β-2-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨 基}-乙磺酰胺基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素)(化合物54)的制备
步骤1:4-β-乙烯基磺酰氨基-4’-苄氧基羰基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素的制备:
将500毫克的式8的4β-氨基-4-脱氧-4’-苄氧基羰基-4’-脱甲基表鬼臼毒素溶于20毫升的CH2Cl2和0.4毫升的三乙胺中。在-15℃下,滴加在5毫升的CH2Cl2中的0.1毫升的2-氯代乙磺酰氯,同时搅拌。继续搅拌15分钟,然后,静置该混合物至恢复环境温度,继续搅拌4小时。然后,将该反应混合物倾倒入水中,并用CH2Cl2萃取。混合有机相,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。通过快速色谱纯化残余物,用纯庚烷至纯AcOEt的梯度洗脱。蒸发获得的纯级分以得到220毫克的泡沫状物。产率=55%。TLC SiO2(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.7,1H-NMR(DMSO)δ8.03(d,1H,J=8.56Hz,NH),7.40(m,5H,Ar),7.02(dd,1H,J=16.36Hz,J’=9.8Hz,HC=),6.91(s,1H,H5),6.53(s,1H,H8),6,33(s,2H,H2′,H6′),6.15(d,1H,J=16.4Hz,HC=),6.09(d,1H,J=9.8Hz,HC=),6.01(d,2H,J=11.3Hz,OCH2O),5.23(s,2H,CH2Ph),4.67(dd,1H,J=8.24Hz,J’=4.4Hz,H4),4.59(d,1H,J=5.4Hz,H1),4,31(t,1H,J=8.04Hz,H11a),4.13(t,1H,H11b),3.63(s,6H,OMe),3.28(dd,1H,J=5.36Hz和J’=18.48Hz,H2),2.97(m,1H,H3)。
步骤2:N1,N2,N3-三苄氧基羰基精胺的加成:
将220毫克上述步骤获得的乙烯基衍生物溶于10毫升的甲醇中。将220毫克的N1,N2,N3-三苄氧基羰基精胺加入到该反应混合物中,并在室温下,继续搅拌5天。在真空下蒸发之后,加入水,并用乙酸乙酯萃取该混合物。在干燥有机相、过滤并蒸发之后,通过快速色谱(梯度洗脱,从纯庚烷至纯AcOEt,然后至90∶9∶1 AcOEt∶MeOH∶NH4OH)进行纯化。获得70毫克四重保护的加成化合物,即产率16%(反式内酯化合物)。也获得另外的2-差向异构体化合物(顺式内酯化合物)。
反式内酯化合物的分析:TLC SiO2(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.6。分析HPLC:X Bridge C8 4.6x250毫米,5μ,洗脱液:80∶20 CH3CN∶H2O-KH2PO46.8克/升pH=4,流速1毫升/分钟,RRT=3.55分钟。MS(ESI+)m/z=1094。
步骤3:保护基的氢解:
在氢气氛下,将70毫克上述获得的反式内酯衍生物置于10毫升的甲醇和5毫升的CH2Cl2的混合物中。也加入0.25毫升的HCl异丙醇和50毫克的10%钯碳。继续强力搅拌5小时。过滤催化剂,用甲醇洗涤,在真空下蒸发残余物,采用乙醚结晶盐酸盐,将其过滤并在真空下干燥。得到30毫克作为盐酸盐的结晶(产率63%)。Mp=191℃。分析HPLC:X Bridge C84.6x250毫米,5μ,洗脱液:15∶85CH3CN∶H2O-KH2PO4 6.8克/升pH=4,流速:1毫升/分钟,RRT=14.08分钟。MS(ESI+)m/z=692(M-H+)。
实施例10:以与实施例9类似的方式,可以使用相应保护的单胺、二胺、三胺和四胺,通过与在实施例9的步骤1中制备的4-β-乙烯基磺酰氨基-4’-苄氧基羰基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素缩聚合成化合物51、52、53、59、60、61、62和63。
实施例11:4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-N-[9-(4-羟基 -3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺或(4-β-4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨 基}-丁酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素)(化合物21)的制备
根据下述2种方法的任一种合成该化合物。
方法1:氯化衍生物(中间体III)的烷基化:
以与实施例2类似的方式制备该化合物。使用上述制备的氯化中间体III,并与三苄氧基羰基精胺(描述在Tet.Let.1998,39,439中)缩聚,从而在根据与实施利9的步骤3相同的方法氢解之后,得到4-β-4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丁酰氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素。
方法2:肽偶联:
步骤1:将7.51克的三苄氧基羰基精胺(三Z-精胺)(Tet.Let.1998,39,439)溶于150毫升的乙腈中,同时搅拌。加入2.1毫升的三乙胺,接着加入2.25克的溴代丁酸甲酯,然后加入900毫克的碳酸铯。回流该反应混合物20小时,同时搅拌。将介质倾倒入水中,用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取,经Na2SO4干燥有机相,过滤并蒸发。使残余物经在SiO2上快速色谱(梯度洗脱,从纯CH2Cl2至70%CH2Cl2和30%的9∶1MeOH∶NH4OH混合物的混合物)。分离2.48克所述精胺衍生物的单烷基化酯:式12a的4-[3-(苄氧基羰基-{4-[苄氧基羰基-(3-苄氧基羰基氨基丙基)-氨基]丁基}-氨基)-丙基氨基]-丁酸甲酯(呈甲酯,其中B=H),
式12a
TLC SiO2(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf=0.4。其它色谱级分包含所述精胺衍生物的二烷基化衍生物。
步骤2:将2.48克来自步骤1的单烷基化中间体置于30毫升的乙腈和0.45毫升的三乙胺中。在室温下,滴加在5毫升的乙腈中的0.55毫升的氯甲酸苄基酯,同时搅拌,并将该混合物置于搅拌下2小时。将该反应混合物倾倒入水中,用乙酸乙酯萃取,经Na2SO4干燥有机相,过滤并蒸发。进行快速色谱(梯度洗脱,从纯CH2Cl2至由90%CH2Cl2和10%9∶1 MeOH∶NH4OH组成的混合物)。获得0.95克四重保护的精胺衍生物:4-{苄氧基羰基-[3-(苄氧基羰基-{4-[苄氧基羰基-(3-苄氧基羰基氨基丙基)-氨基]-丁基}-氨基)-丙基]-氨基}-丁酸甲酯,对应于式12a,其中B=Z,呈无色油状物。产率32%。TLC SiO2(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf=0.79。1H-NMR(DMSO)δ7.32(m,21H,NH和4Ph),5.03和5.00(2s,8H,苄基CH2),3.54(m,3H,OMe),3.14(m,12H,CH2N),2.97(m,2H,CH2N),2.27(m,2H,CH2CO),1.62-1.67(m,6H,CH2),1.37(m,2H,CH2)。
步骤3:在1.7毫升的1N NaOH的存在下,将上述酯(0.95克)置于60毫升的50∶50 MeOH∶水混合物中回流搅拌1小时。在冷却之后,用1N HCl酸化至pH=2,并用乙酸乙酯萃取,得到相应羧酸:4-{苄氧基羰基-[3-(苄氧基羰基-{4-[苄氧基羰基-(3-苄氧基羰基氨基丙基)-氨基]-丁基}-氨基)-丙基]-氨基}-丁酸,呈无色油状物,具有定量产率。TLC SiO2(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)Rf=0.32。1H-NMR(DMSO)δ7.32(m,21H,NH和4Ph),4.99和5.04(2s,8H,苄基CH2),3.14(m,12H,CH2N),2.97(m,2H,CH2N),2.15(m,2H,CH2CO),1.66(m,6H,CH2),1.37(m,4H,CH2)。ESI-MS m/z=825M-H+。
步骤4:在950毫克从上述步骤获得的酸和0.34毫升的三乙胺存在下,将510毫克如上所述获得的中间体I,4β-氨基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素溶于20毫升的乙腈中。一次性加入370毫克的TBTU,并在室温下继续搅拌2小时。然后,将该反应混合物倾倒入水中,用乙酸乙酯萃取,用b洗涤有机溶液,干燥,过滤并蒸发。通过快速色谱(用90∶10 CH2Cl2∶MeOH洗脱),然后通过制备HPLC(X Bridge,C18,10μOBD,30×250毫米),从10∶90至50∶50的CH3CN∶H2O梯度洗脱,纯化残余物。得到430毫克(产率30%)的保护的精胺鬼臼霉素衍生物。1H-NMR(DMSO)δ8.23(d,1H,J=8.16Hz,NH),7.32(m,4Ph),6.78(s,1H,H5),6.52(s,1H,H8),6.23(s,2H,H2′,H6′),5.98(d,2H,J=17.08Hz,OCH2O),5.19(dd,1H,H4),4.99和5.03(2s,8H,CH2苄基),4.49(d,1H,J=4.8Hz,H1),4.29(t,1H,J=7.2Hz,H11a),3.73(m,1H,H11b),3.62(s,6H,OMe),3.15(m,13H,CH2N和H2),2.96(m,3H,CH2N和H3),2.10(m,2H,CH2CO),1.61-1.68(m,6H,CH2),1.37(m,4H,CH2)。
步骤5:将如此纯化的四苄氧基羰基化化合物(430毫克)溶于甲醇(20毫升)和CH2Cl2(10毫升)的混合物中。加入5当量的HCl异丙醇溶液。在50毫克的10%钯碳的存在下,在强力搅拌下,将介质置于氢气氛下8小时。过滤催化剂,用甲醇洗涤,然后蒸发滤液。在制备HPLC(柱Xbridge C18,10μ,OBD,30×250毫米)上层析残余物,用5mM HCl溶液洗脱。冷冻干燥包含所述化合物的级分,得到115毫克的白色固体。Mp=229℃。分析纯度:98.25%(分析HPLC Xbridge C8,用15∶85 CH3CN∶H2O-KHPO46.8克/升(pH=4)洗脱)。
1H-NMR(DMSO)δ8.47(d,1H,J=8.28Hz,NH),6.78(s,1H,H5),6.53(s,1H,H8),6.23(s,2H,H2′,H6′),6.00(d,2H,J=10.2Hz,OCH2O),5.19(dd,1H,J=7.72Hz,J’=4.68Hz,H4),4.49(d,1H,J=4.96Hz,H1),4.29(t,1H,J=7.8Hz,H11a),3.75(t,1H,J=9.8Hz,H11b),3.62(s,6H,OMe),3.24(dd,2H,J=14.28Hz,J’=4.8Hz,H2),2.89-3.00(m,15H,H3和CH2N),2.29(m,2H,CH2CO),1.88-2.08(m,6H,CH2),1.73(m,4H,CH2)。
实施例12:以与实施例11描述的相同的方式,按照肽偶联的方法2,制备下述式1的化合物(其中A=CO(CH2)n,n=3、4或5):2、4、6、15、16、17、33、34、32、31、37、38、35、36、22、23、25、26、24、9、11、55和56,使用已经接枝的相应保护的单胺、二胺、三胺或四胺(例如在实施例11的步骤1中方法2所显示的)与溴代丁酸乙酯或溴代丙酸乙酯。以同样的方式进行保护(步骤2)、皂化(步骤3)、偶联(步骤4)和脱保护(步骤5)步骤。
实施例13:1-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧 杂环戊烯-5-基]-脲(化合物48)的制备
步骤1:4β-氯乙酰胺基-4’-脱甲基-4’-苄氧基羰基-4-脱氧鬼臼霉素的制备
将19.6克在中间体I的步骤1中制备的式4a(X=Cl,n=1)的4β-氯乙酰胺基-4’-脱甲基-4-脱氧鬼臼霉素溶于400毫升的THF中,然后加入10毫升的吡啶。然后,在室温下,加入溶于50毫升的THF中的6.5毫升的氯甲酸苄基酯,同时搅拌。在环境温度下,搅拌该反应混合物6小时。在反应结束时,将该溶液倾倒入300毫升的1N HCl中,然后,用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。经Na2SO4干燥有机相,过滤并蒸发,得到27.9克的中间体粗化合物。TLC(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)Rf=0.29。将该中间体直接用于步骤2中。
步骤2:4β-氨基-4’-脱甲基-4’-苄氧基羰基-4-脱氧鬼臼霉素的制备
将27.9克上述步骤1中制备的中间体溶于120毫升的二甲基乙酰胺、24毫升的乙酸和24毫升的水中。将其加热至80℃,同时搅拌。在该步骤,加入硫脲(4.81克),并将该反应维持在该温度12小时。在冷却之后,将该反应混合物慢慢地倾倒入饱和的NaHCO3溶液(500毫升)中。然后,用乙酸乙酯(200毫升)萃取,先用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相,接着用饱和NaCl溶液洗涤。分离有机相,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。使残余物经过快速色谱(梯度,纯庚烷、CH2Cl2至90∶10 CH2Cl2∶MeOH)以得到13.8克式8的4β-氨基-4’-脱甲基-4’-苄氧基羰基-4-脱氧鬼臼霉素。2个步骤的产率=63%。TLC(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)Rf0.55。
步骤3:1-{3-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-叔丁氧基羰基氨基丁基]-叔丁氧基羰基氨基丙基}-3β-[9-(4-苄氧基羰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲的制备
将500毫克在上述步骤2中获得的中间体在搅拌下溶于30毫升的CH2Cl2和0.13毫升的三乙胺中。在0℃搅拌下,在氮气氛下,加入100毫克的三光气在20毫升的CH2Cl2中的溶液。在达到室温之后,滴加500毫克的三BOC精胺(Tet.2000,56,2449)和0.13毫升的三乙胺在20毫升的CH2Cl2中的溶液。在室温下,搅拌该反应混合物3小时。然后,将该反应混合物倾倒入饱和的NaHCO3溶液,之后,用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥有机相,过滤并蒸发。使残余物经过在SiO2上的快速色谱(用纯CH2Cl2至90∶10 CH2Cl2∶MeOH洗脱),得到370毫克的黄色油状物。产率37%。TLC SiO2(CH2Cl2∶MeOH 90∶10)Rf0.65。1H-NMR(DMSO)δ7.4(s,5H,芳族H),6.81(s,1H,H5),6.53(s,1H,H8),6,35(s,2H,H2′,H6′),5.98(d,2H,J=7Hz,OCH2O),5.23(s,2H,CH2Ar),5.03(dd,1H,H4),4.60(d,1H,J=5.2Hz,H1),4,32(t,1H,J=7.6Hz,H11a),3.81(t,1H,J=10Hz,H11a),3.63(s,6H,OMe),2.87(m,14H,H2,H3,CH2N),1.56(m,2H,CH2),1.37(m,33H,CH2,CH3)。
步骤4:1-{3-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-叔丁氧基羰基氨基丁基]-叔丁氧基羰基氨基丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]-间二氧杂环戊烯-5-基]-脲的制备。
将740毫克在上述步骤3中获得的保护的(三BOC和4’O-苄氧基羰基)中间体与100毫克的10%钯碳溶于20毫升的甲醇中,同时搅拌,并在氢气氛下,强力搅拌2小时。从该溶液中过滤出催化剂,用MeOH洗涤,然后蒸发至干。使残余物经过在SiO2上的快速色谱(梯度,从CH2Cl2至90∶10 CH2Cl2∶MeOH),接着经过制备HPLC(X Bridge,OBD,C18,10μ,30×250毫米),用20∶80 CH3CN∶H2O至100% CH3CN洗脱。萃取包含乙酸乙酯的级分,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到630毫克呈无色油状物的1-{3-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-叔丁氧基羰基氨基丁基]-叔丁氧基羰基氨基丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。产率97%。TLC SiO2(90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf0.58。
步骤5:1-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲的制备
将630毫克的上述三BOC溶于10毫升的HCl异丙醇(3M)中,然后在室温下置于搅拌下6小时。将介质蒸发至干,然后,用乙醇收集。过滤形成的盐酸盐沉淀物,用无水乙醇和乙醚洗涤。获得391毫克的盐,即产率78%。TLC SiO2(40∶40∶20 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf=0.55。Mp=166℃。HPLC纯度97%(分析HPLC X Bridge,15∶85 CH3CN∶H2O∶6.8克/升KH2PO4-pH=4,RT=8.08)。ESI-MS,m/z=628(M-H+)。分析C32H45N5O8,3HCl,4.4 H2O=813.39计算值C% 52.14,H% 6.56,N% 9.50,实测值C% 51.89,H% 5.95,N% 9.58。1H-NMR(DMSO,D2O)δ6.82(s,1H,H5),6.52(s,1H,H8),6.24(s,2H,H2′,H6′),5.98(d,2H,J=10Hz,OCH2O),5.01(d,1H,J=4Hz,H4),4.51(d,1H,J=4.8Hz,H1),4,35(t,1H,J=8Hz,H11a),3.84-3,94(m,H11a,H2O),3.63(s,6H,OMe),3.17(m,3H,H2,CH2N),2.95(m,11H,H3,CH2N),1.94(m,2H,CH2),1.76(m,2H,CH2),1.68(m,2H,CH2)。
实施例14:以与在实施例13中描述的相同的方式,可以按照如在步骤3中描述的相同步骤制备化合物39、40、41、42、43、47和48,但是使用相应保护的二胺、三胺和四胺。如在步骤4中对于基团Z的氢解所描述的,或者如在步骤5中对于BOC基团的裂解所描述的,进行脱保护步骤。
实施例15:根据实施例2通过烷基化制备脲化合物44、45和49,但是使用保护的三胺或四胺代替二甲胺,使用1-氯乙基-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲衍生物(公开在Heterocycles 1994,39,361中)代替中间体III。以与在实施例13的步骤4和步骤5中描述的相同的方式进行脱保护步骤。
实施例16:根据在实施例13的步骤3中描述的步骤,制备脲化合物46、47、64、65、66、67和68,但是使用3-氯代异氰酸丙酯、4-氯代异氰酸丁酯、5-氯代异氰酸戊酯(Bull.Soc.Chim.Fr.1959,611)代替三光气,得到相应烷基脲。如实施例15所显示的进行下述步骤。
实施例17:化合物50:也根据在实施例13中公开的方法的原理,制备1-[3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,但是使用合适的反应物。
步骤1:(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-[4-(叔丁氧基羰基-{3-[3-(1,3-二氧基-1,3-二氢异吲哚-2-基)丙基氨基]-丙基}-氨基)-丁基]-氨基甲酸叔-丁基酯的制备
加入三BOC精胺(Tet.2000,56,2449)(6克,11.2毫摩尔,1当量)在100毫升的乙腈中的溶液与N-(3-溴代丙基)邻苯二甲酰亚胺(3克,11.2毫摩尔,1当量)和碳酸铯(7.2克,22.4毫摩尔,2当量)。搅拌回流该介质8小时。在蒸发之后,将其倾倒入水(400毫升)中,用AcOEt(3×200毫升)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相,分离,经Na2SO4干燥并蒸发。使残余物经过在SiO2上的快速色谱,用纯CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(80∶18∶2)梯度洗脱,以在蒸发之后得到2.31克的无色油状物(产率30%)。TLC SiO2(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf=0.5。MS:m/z=690(M-H+)。
步骤2:[3-(叔丁氧基羰基-{4-[叔丁氧基羰基-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-氨基]-丁基}-氨基)-丙基]-[3-(1,3-二氧基-1,3-二氢异吲哚-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备
将在上述步骤1中获得的化合物(2.31克,3.3毫摩尔,1当量)溶于50毫升的THF中,同时搅拌。然后,在室温下,滴加BOC2O(0.8克,3.7毫摩尔,1.1当量)在10毫升的THF中的溶液。继续搅拌4小时,然后,将介质倾倒入水中,并用AcOEt(3×100毫升)萃取,干燥(NaSO4),过滤并蒸发。使残余物经过快速色谱,用从纯庚烷至纯AcOEt的梯度。在蒸发之后,得到1.49克(产率56%)。
步骤3:(3-氨基丙基)-[3-(叔丁氧基羰基-{4-[叔丁氧基羰基-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-氨基]-丁基}-氨基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯(氨基丙基四BOC精胺)的制备
在水合肼(0.5毫升,16.1毫摩尔,8.5当量)的存在下,在50毫升的EtOH中回流上述步骤2的化合物(1.49克,1.88毫摩尔,1当量)6小时。将冷却的介质过滤,用EtOH洗涤,并蒸发。使残余物经过在SiO2上的快速色谱(梯度洗脱,纯CH2Cl2至80∶18∶2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)。在蒸发纯级分之后,得到1.09克的无色油状物(产率88%)。TLC SiO2(90∶9∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)Rf=0.34。MS:m/z=660(M-H+)。
步骤4:氨基丙基四BOC精胺与4β-氨基-4’-脱甲基-4’-苄氧基羰基-4-脱氧鬼臼霉素的偶联。
将在实施例13的步骤2中获得的4β-氨基-4’-脱甲基-4’-苄氧基羰基-4-脱氧鬼臼霉素(0.88克,1.6毫摩尔,1当量)溶于100毫升的CH3CN和0.23毫升(1.6毫摩尔,1当量)的三乙胺中,同时搅拌,并冷却至0℃。然后,滴加三光气(0.17克,0.58毫摩尔,0.35当量)的溶液。然后,在达到室温之后,滴加在上述步骤3中获得的中间体化合物氨基丙基四BOC精胺(1.09克,1.6毫摩尔,1当量)和0.23毫升(1.6毫摩尔,1当量)的三乙胺的混合物在30毫升的CH2Cl2中的溶液。在搅拌3小时之后,将该混合物倾倒入NaHCO3溶液中,用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。分离有机相,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发以得到残余物,将其通过快速色谱(从纯CH2Cl2至90∶10 CH2Cl2∶MeOH的梯度)纯化。在蒸发之后,得到1,37克(68%)呈白色泡沫状的保护的脲衍生物。TLC SiO2(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)Rf=0.62。分析HPLC:柱Xbridge C8,5μ,4.6x250毫米,用80∶20 CH3CN∶H2O洗脱,RRT=7.7分钟。
步骤5:4′-位的脱保护
在强力搅拌下,用在100毫升的MeOH中的50毫克的10%钯碳氢解在步骤4中获得的衍生物(1.37克)8小时。过滤催化剂,并将滤液蒸发至干。首先,通过在SiO2上的快速色谱纯化残余物,用纯庚烷至纯AcOEt梯度洗脱,然后,通过HPLC(X bridge C18 OBD 30×250毫米)纯化,用从50∶50 CH3CN∶H2O至纯CH3CN梯度洗脱。得到0.95克(产率=78%)在4′-位脱保护化合物。TLC SiO2(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)Rf=0.33。分析HPLC:柱Xbridge C8,5μ,4.6x250毫米,用80∶20 CH3CN∶H2O洗脱,RRT=4.7分钟。
步骤6:经由BOC基团的脱保护进行1-[3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲的制备。
在10毫升的HCl-异丙醇(3M)的存在下,将在上述步骤5中获得的化合物(0.95克,0.72毫摩尔)溶于10毫升的CH2Cl2中,同时搅拌4小时。过滤得到的沉淀物,然后用Et2O洗涤,得到0.6克(94%)白色粉末状的1-[3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]-萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲。Mp=213℃。MS:m/z=685(M-H+)。
3-药理学试验:
实施例18:体外药理学试验:
使用细胞毒性试验。其测定A549人系(非小细胞肺癌)的细胞生长抑制:
将A549肿瘤细胞培养在96孔板的RPMI 1640培养基中,该培养基不含酚红(Seromed),向其中加入5%的胎牛血清(100微升/孔,1.25×104个细胞/毫升)。在5%CO2的恒温箱中,在37℃下,培养24小时之后,将培养基用包含试验化合物的培养基代替,之后将板再培养48小时。按照制造商的指南(Packard,Rungis,France),通过使用包括在ATP-lite-MTM试剂盒中的细胞溶解剂、荧光素酶和虫荧光素(luciferine)溶液测量在从培养基中盐析出ATP之后的荧光,来评价细胞存活。测试每个试验条件至少三次,一式六份。
结果显示出本发明的化合物具有有效的细胞毒素性质。抑制浓度50(IC50),其为试验的化合物提供50%的细胞增殖抑制的浓度,例如对于化合物21为:IC50=1.7×10-9M,或对于化合物48为:IC50=1.2×10-8M。
实施例19:体内药理学试验:
试验性P388肿瘤模型。使用的模型是P388鼠白血病(Tumor Models in Cancer Research.Teicher,B.A.ed.,Humana Press Inc.,Totowa,NJ.Pp.23-40,2002),其是通过连续腹膜内移植而保持在DBA/2小鼠中(DBA/2JIco小鼠,Charles River),如之前公开的(经典的体内癌症模型:三个用于试验性治疗的小鼠模型的实例。Current Protocols in Pharmacology Unit 5.24:5.24.1-5.24.16,2001)。
根据之前公开的试验设计(Cancer Chemother.Pharmacol.1998,41,437-447)进行实验。这包括在第零天以每只小鼠106个P388血病细胞将其静脉内植入C2DF1杂种小鼠(CD2F1/Cr1BR,Charles River,St Aubin-les-Elbeuf,France)。在随机将动物装入治疗组和对照组笼中之后,在第1天,在肿瘤移植之后的第二天,以通过腹腔途径单一注射给药待试验的化合物。然后,每天监测动物,每周称重两次,并记录任何临床反应。存活率是用于评价抗肿瘤活性的参数。存活率的增加定义为T/C存活比例(%),其对应于:(治疗组的存活率中值/对照组的存活率中值)×100。对于每个剂量计算T/C存活比例,获得的最大值表示达到的存活率的最大增长(最大活性),其定义为最佳T/C存活比例。
结果显示出所述化合物引起患有P388白血病的动物的存活率显著增加。
作为一个实例,实施例11的化合物21显示在0.16毫克/千克剂量的最佳T/C存活值为186%,表明用该化合物处理动物得到动物的存活率增加86%。实际上,根据NCI的标准(National Cancer Institute),如果T/C存活值至少高于120%,则认为其是显著的(Semin.Oncol.1981,8,349-361)。
根据NCI的标准,与化合物的最佳活性相关的动物体重的相对损失远低于毒性阈值(Ann.Oncol.1994,5,415-422)。
缩写:
APCI 大气压化学电离
BOC 叔丁氧基羰基
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ESI 电喷雾电离
HPLC 高效液相色谱
Mp 熔点
MS 质谱
NMR 核磁共振
Rf 比移值(Frontal ratio)
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟化碳
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Z 苄氧基羰基
Claims (15)
2.根据权利要求1的通式1的化合物,其特征在于R=H。
3.根据权利要求1或2的通式1的化合物,其特征在于当R=H和A=CO(CH2)n时,R1和R2不同时为H,其中n=2、3或4。
4.根据权利要求1至3中任意项的通式1的化合物,其特征在于m=3或4,p=3或4,和q=3。
5.根据权利要求1至4中任意项的通式1的化合物,其特征在于其选自下述化合物:
化合物1:3-(2-二甲基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物2:4-(2-二甲基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物3:3-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物4:4-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物5:3-二甲基氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物6:4-二甲基氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物7:5-二甲基氨基戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物8:3-(2-二乙基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物9:4-(-二乙基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物10:3-(2-二乙基氨基丙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物11:4-(2-二乙基氨基丙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物12:3-(2-氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物13:3-(3-氨基丙基氨基)N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物14:3-(4-氨基丁基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物15:4-(3-氨基丙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物16:4-(4-氨基丁基氨基)N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物17:5-(4-氨基丁基氨基)戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物18:3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物19:3-{3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基}-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物20:3-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物21:4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物22:4-{3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基}-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物23:4-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物24:5-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物25:5-{3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基}戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物26:5-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物27:3-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物28:3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物29:3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物30:3-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物31:4-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物32:4-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物33:4-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物34:4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物35:5-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物36:5-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物37:5-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物38:5-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物39:1-(4-氨基丁基)-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物40:1-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物41:1-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物42:1-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物43:1-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物44:1-{2-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-乙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物45:1-{2-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-乙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物46:1-{4-[4-(4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物47:1-{3-[3-(3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物48:1-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物49:1-[2-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-乙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物50:1-[3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丙基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物55:5-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物56:4-氨基-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺,
化合物57:5-氨基戊酸N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺,
化合物58:3-(5-氨基戊基氨基)-N-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺,
化合物64:1-[4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-丁基]-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物65:1-(5-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}-戊基)-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物66:1-{3-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丙基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物67:1-{4-[3-(4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丁基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
化合物68:1-{4-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丁基}-3-[9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3′,4′:6,7]萘并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲,
或其无机或有机酸加成盐。
6.根据权利要求5的通式1的化合物,其特征在于其选自化合物14至50、64至68或其无机或有机酸加成盐。
7.根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物,其用作药物。
8.根据权利要求7的式1的化合物,其用作旨在用于治疗癌症,特别地用于抗癌治疗液体肿瘤和实体瘤的药物,所述液体肿瘤和实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、白血球过多症特别是淋巴瘤和骨髓瘤、ENT癌和脑癌。
9.一种药物组合物,其特征在于其包含至少一种根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物和适于口服或肠胃外给药的赋形剂。
10.根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物在制备旨在用于抗癌治疗液体肿瘤和实体瘤的药物中的用途,所述液体肿瘤和实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、白血球过多症特别是淋巴瘤和骨髓瘤、ENT癌和脑癌。
11.根据权利要求10所述的用途,其特征在于式1的化合物与其它抗癌治疗剂联合使用,所述其它抗癌治疗剂可以是细胞毒素剂或细胞抑制剂,特别地使用铂衍生物、紫杉烷、长春胺或5-FU,对于治疗对常见治疗剂有耐受性的肿瘤的目的而言,其特别地增强了疗效。
12.一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法,其中A=CO(CH2)n和R=H,其中n为如权利要求1中所定义,该方法包括下述连续步骤:
(a)下式3的化合物:
式3
和式Ra-CN的腈进行Ritter反应,其中Ra=-(CH2)n-X或-CH=CH2,n代表3、4或5,X代表卤素原子如氯原子,以得到下式4的化合物:
式4
(b)以保护形式的式HNR1R2a的胺,其中:
-R1为如权利要求1中所定义,
-R2a=C1-4烷基、胺保护基或(CH2)m-NR3aR4a,其中m为如权利要求1中所定义,
-R3a=C1-4烷基或胺保护基,
-R4a=C1-4烷基、胺保护基或(CH2)p-NR5aR6a,其中p为如权利要求1中所定义,
-R5a=C1-4烷基或胺保护基,
-R6a=C1-C4烷基、胺保护基或(CH2)q-NR7aR8a,其中q为如权利要求1中所定义,
-R7a=H或胺保护基,和
-R8a=胺保护基,
和由前述步骤获得的式4的化合物进行烷基化反应,以得到下式5的化合物:
式5
其中R2a为如上所定义,R1和n为如权利要求1中所定义,
(c)任选地使得由胺保护基保护的胺功能基脱保护,以得到下式5a的化合物:
式5a
其中R1、R2和n为如权利要求1中所定义,和
(d)从反应混合物中分离由前述步骤得到的化合物。
13.一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法,其中A=CONH(CH2)n,其中n为如权利要求1中所定义,该方法包括下述连续步骤:
(a)下式8的化合物:
式8
其中R为如权利要求1中所定义,Y代表羟基-保护基如苄氧基羰基,
与式O=C=N-(CH2)n-X的异氰酸酯反应,其中n为如权利要求1中所定义,X代表卤素原子如氯原子,以得到下式9的化合物:
式9,
(b)如权利要求12所定义的以保护形式的式HNR1R2a的胺与由前述步骤获得的式9的化合物进行烷基化反应,以得到下式10a的化合物:
式10a,
其中Y为如上所定义,R2a为如权利要求12中所定义,R1和n为如权利要求1中所定义,
(c)使由前述步骤获得的式10a的化合物中的苯酚功能基脱保护,和任选地使其中的由胺保护基保护的胺功能基脱保护,以得到下式10b的化合物:
式10b,
其中R、R1、R2和n为如权利要求1中所定义,以及
(d)从反应混合物中分离由前述步骤得到的化合物。
14.一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法,其中A=CONH(CH2)n,其中n为如权利要求1中所定义,该方法包括下述连续步骤:
(a)如权利要求13中所定义的式8的化合物与光气或三光气反应,以得到中间体活化的羰基化化合物,
(b)以保护形式的式H2N-(CH2)n-NR1aR2a的胺,其中R1a代表氢原子、C1-4烷基或胺保护基,R2a为如权利要求12中所定义,条件是当R2a=C1-4烷基或(CH2)m-NR3aR4a时,R1a不代表H,
与由前述步骤获得的中间体活化的羰基化化合物进行烷基化反应,以得到下式10c的化合物:
式10c
其中R和n为如权利要求1中所定义,Y为如权利要求13中所定义,R1a和R2a为如上所定义,
(c)使由前述步骤获得的式10c的化合物中的苯酚功能基脱保护,和任选地使其中的由胺保护基保护的胺功能基脱保护,以得到如权利要求13中所定义的式10b的化合物,以及
(d)从反应混合物中分离由前述步骤得到的化合物。
15.一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法,其中A=CO(CH2)n,其中n为如权利要求1中所定义,该方法包括下述连续步骤:
(a)下式6的化合物:
式6
其中R如权利要求1中所定义,
与下式12的酸进行肽偶联:
式12,
其中R1a为如权利要求14中所定义,R2a为如权利要求12中所定义,条件是当R2a=C1-4烷基或(CH2)m-NR3aR4a时,R1a不代表H,n为如权利要求1中所定义,
以得到下式7b的化合物:
式7b,
其中R1a和R2a为如上所定义,R和n为如权利要求1中所定义,
(b)任选地使得由胺保护基保护的胺功能基脱保护,以得到下式7的化合物:
式7,
其中R、R1、R2和n为如权利要求1中所定义,以及
(c)从反应混合物中分离由前述步骤得到的化合物。
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