KR20110041513A - 에피포도필로톡신의 새로운 (폴리)아미노알킬아미노알킬아미드, 알킬-우레아, 또는 알킬-술폰아미드 유도체, 이들 제조방법, 및 항암제로서의 치료적 용도 - Google Patents

에피포도필로톡신의 새로운 (폴리)아미노알킬아미노알킬아미드, 알킬-우레아, 또는 알킬-술폰아미드 유도체, 이들 제조방법, 및 항암제로서의 치료적 용도 Download PDF

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띠에리 엥브로
이브 겡앙스키
쟝-마끄 바르레
앙나 끄뤼끄진스키
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피에르 파브르 메디카먼트
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Abstract

본 발명은 선택적으로 치환된 (폴리)아미노알킬아미노알킬아미드 또는 알킬-술폰아미드 또는 알킬-우레아 사슬로 4-치환된 에피포도필로톡신의 신규 유도체, 이들 제조방법 및 이들의 항암제와 같은 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

에피포도필로톡신의 새로운 (폴리)아미노알킬아미노알킬아미드, 알킬-우레아, 또는 알킬-술폰아미드 유도체, 이들 제조방법, 및 항암제로서의 치료적 용도{NEW (POLY)AMINOALKYLAMINOALKYLAMIDE, ALKYL-UREA, OR ALKYL-SULFONAMIDE DERIVATIVES OF EPIPODOPHYLLOTOXIN, A PROCESS FOR PREPARING THEM, AND APPLICATION THEREOF IN THERAPY AS ANTICANCER AGENTS}
본 발명은 선택적으로 치환된 (폴리)아미노알킬아미노알킬아미드 또는 알킬-술폰아미드 또는 알킬-우레아 사슬로 4-치환된 포도필로톡신의 신규 유도체, 이들 제조방법 및 이들의 의약 특히 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 항암 치료제로 알려진 천연의 리그란, 포도필로톡신에서 유도된다. 에토포시드 또는 테니포시드와 같은 기타 합성 유도체들은 특히 소세포폐암 치료에 있어서의 치료제 일부이다. 이들 여러 화합물들은 토포이소머라제 II 촉매활성을 억제한다.
4’-데메틸포도필로톡신 골격 4ß-위치에서 알킬아민으로 치환되면 스페르민 또는 스페르미딘 알킬아미드 유닛, 더욱 포괄적으로는 (폴리)아미노알킬아미노알킬아미드 유닛을 나타낸다. 유사하게 이러한 치환은 스페르민 또는 스페르미딘 알킬-술폰아미드 유닛, 더욱 포괄적으로는 (폴리)아미노알킬아미노알킬술폰아미드 유닛을 나타낸다. 또한, 이러한 치환은 스페르민 또는 스페르미딘 알킬우레아 유닛, 더욱 포괄적으로는 (폴리)아미노알킬아미노알킬우레아 유닛을 나타낸다.
4’-데메틸에피포도필로톡신 유도체는 2-토포이소머라제 억제제로 알려져 있다. 이들의 세포독성 및 항암활성은 밝혀져 있으며, 특히 에토포시드, TOP 53 (Drugs of the Future 1996, 21, 1136), GL 331 (Medicinal Research Reviews, 1997, 17, 367), 및 NK 611 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 38, 217 and 541)에 대하여 그러하다. 포도필로톡신 4ß-위치에 직접 벤질아민-유형의 아민 연결 화합물들이 개시되어 있다 (J. Med. Chem. 1991, 34, 3346). 특허출원 FR 2 810 321은 항암치료에 유용한 카르바메이트- 또는 티오카르바메이트-유형의 포도필로톡신 유도체를 개시하고 있다. 4ß-위치에서의 아미드 화합물들도 개시되어 있다 (US 6 566 393; Acta Pharmaceutica Sinica (Yaoxue Xuebao), 1993, 28, 422; Acta Chem. Scand. 1993, 47, 1190; Anti-Cancer Drug Design 2001, 16, 305). 4ß-위치에서의 우레아 화합물이 기술되어 있다 (Heterocycles 1994, 39, (1), 361; J. Med. Chem. 2002, 45, 2294).
특허 EP 0 876 374는 포도필로톡신의 탈메틸화 방법을 개시하여, 에토포시드 및 테니포시드 제조 합성 중간체인 4’-데메틸에피포도필로톡신을 제공한다.
국제출원 WO 03/082876은 항암활성을 가지는 포도필로톡신의 4ß-4’’-[{2’’-벤조일 치환}아닐리노] 유도체를 개시한다.
더욱 효과적인 치료를 제공하기 위하여 다양한 작용 기전들을 가지고 이에 따라 현재 잘 치료되지 않거나 치료되지 않는 유형의 종양들을 표적하고 내성문제를 피할 수 있는 새로운 분자들이 요망된다. 이러한 신규 생성물들을 이용하면 일부 종양에 더욱 활성을 보이는 병용치료를 포함한 프로토콜을 개발할 수 있다.
본 발명에 의한 신규 화합물은 이러한 문제들을 해결할 수 있다.
특허출원 WO2005/100363에 기술된 화합물들은 포도필로톡신 유닛4ß-위치에 아세트아미드 구조를 가지며, 상기 구조는 아민 또는 폴리아민과 연결된다. 본 발명자들은 알킬아미드, 우레아 또는 술폰아미드 구조를 가지는 다른 유도체를 합성하였으며 이들의 세포독성 및 항암활성을 정리하였다.
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기에서:
R은 수소 또는 C1-4 알킬,
A는 CO(CH2)n, 이때 n = 2, 3, 4, 또는 5, 또는
A는 CONH(CH2)n, 이때 n은 상기와 동일한 값, 또는
A는 SO2(CH2)n, 이때 n은 상기와 동일한 값,
R1 = H, 또는 C1-4 알킬,
R2 = H, 또는 C1-4 알킬, 또는
R2는 (CH2)m-NR3R4, 이때 R3 = H, 또는 C1-4 알킬, 및 m = 2, 3, 4, 또는 5,
R4 = H, 또는 C1-4 알킬, 또는
R4는 (CH2)p-NR5R6, 이때 R5 = H, 또는 C1-4 알킬, 및 p = 2, 3, 4, 또는 5, 및
R6 = H, 또는 C1-4 알킬, 또는
R6은 (CH2)q-NH2, 이때 q = 2, 3, 4, 또는 5 이나, A= CO(CH2)2 일 때 R1=R2=H이다.
본 발명에서 정의되는 용어 <C1-4 알킬>는 포화, 선형 또는 분지형, 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 탄화수소를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, and t-부틸 작용기를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 걸쳐, C3 및 C4 알킬 작용기는 선형 및 분지형 작용기를 나타낸다.
본 발명은 또한 이들 염, 특히 약학적 허용가능한 수용성 염, 특히 무기산 및 유기산 부가염 및 이를 포함한 약학적 조성물, 및 의약 특히 암 치료 용도에 관한 것이다.
우레아, 아미드, 카르바메이트 또는 술폰아미드 포도필로톡신 유도체는 문헌 및 특허 (Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993, 24, 134; WO 2004/000859; US 2004/0106676; J. Med. Chem. 2004, 47, 2365; Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1074; WO 2004/073375; Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 5135)에 기재되어 있다. 이들 활성은 2-토포이소머라제에 대한 억제작용 및 항암활성을 가지는 화합물로서의 가치를 보인다. 그러나 이들 화합물은 낮은 수용성으로 인하여 사용이 어렵다. 분자에 존재하는 염기성 질소원자가 용해성 염 제조를 가능하게 하지만, 요청되는 항 종양 특성을 지닌 활성화합물이 달성될지는 명백하지 않다.
특허출원 WO2005/100363을 제외하고는 4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신의 4ß-위치에 간격자 (spacer)를 통하여 가지 연결된 (grafted) 폴리아민 사슬을 가지는 화합물이 문헌에 개시되어 있지 않다.
따라서 본 발명은 포도필로톡신에서 유도되는 새로운 폴리아민 유도체를 개시하는 것이다.
본 발명의 화합물은 4ß-위치에서 특히 푸트레신, 스페르민 또는 스페르미딘과 같은 폴리아민 또는 기타 폴리아민 사슬에 연결된 우레아 유닛으로 치환된 에피포도필로톡신 구조체를 가진다. 유사하게 이러한 4ß-위치는 아미드 작용기에 연결되며, 아미드는 2 내지 5개의 탄소원자를 가지는 선형 간격자에 연결되거나 되지 않고 푸트레신, 스페르민 또는 스페르미딘과 같은 폴리아민 또는 기타 폴리아민에 연결된다.
또한 4ß-위치는 술파미도에틸 유닛으로 치환될 수 있고, 이는 다시 푸트레신, 스페르민 또는 스페르미딘과 같은 폴리아민 사슬에 연결된다. 폴리아민 수송시스템은 이미 세포독성 폴리아민 유사체에 대하여 사용되고 있으나 (Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 55; Medecine/Sciences 1996, 12, 745), 성공적인 것으로 보이지 않는다.
아크리딘(J. Org. Chem. 2000, 65, 5590; J. Med. Chem. 2002, 45, 5098) 또는 인데노이소퀴놀린 (J. Med. Chem. 2003, 46, 5712) 유형의 DNA 삽입 유닛에 가지 연결된 폴리아민 사슬을 가지는 화합물들이 기술되어 있다.
본 발명에 의한 화합물 특성은 이들이 DNA 표적 제제이며 에토포시드와 같이 이미 알려진 다른 항암 화합물과 정성적 및 정량적으로 차이가 나도록 상기 DNA 내에서 성공적으로 손상을 유도하는 것이다.
폴리아민 사슬 예를들면 푸트레신, 스페르민 또는 스페르미딘이 존재하면 암세포가 증식에 이용하는 체내 폴리아민의 수송 시스템에 의해 인식되는 이점이 있다 (J. Cell. Physiol. 1993, 155, 399; Annu. Rev. Biochem. 1984, 53, 749). 이러한 사실로부터 우선적으로 본 발명의 화합물들에게 다른 세포에 비하여 암세포를 향한 바람직한 경로가 제공된다. 따라서 본 발명의 화합물들은 시험관내에서 세포독성 특성을 가지며 생체 내에서 항암특성을 보인다.
또한 이들 화합물의 중요한 장점은 양호한 수용성을 제공하는 아민 작용기들이 존재하는 것이며, 이에 따라 제형, 투여, 조제 능력 및 체내 생물학적 이용도 측면에서 유리하다. 이에 따라 약물동태학적 인자들이 개선된다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 다음과 같은 화합물들로부터 선택된다:
아미드 시리즈:
화합물 1: 3-(2-디메틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00002
화합물 2: 4-(2-디메틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00003
화합물 3: 3-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00004
화합물 4: 4-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00005
화합물 5: 3-디메틸아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00006
화합물 6: 4-디메틸아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00007
화합물 7: 5-디메틸아미노펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00008
화합물 8: 3-(2-디에틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00009
화합물 9: 4-(2-디에틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00010
화합물 10: 3-(2-디에틸아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드
Figure pct00011
화합물 11: 4-(2-디에틸아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드
Figure pct00012
화합물 12: 3-(2-아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00013
화합물 13: 3-(3-아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00014
화합물 14: 3-(4-아미노부틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00015
화합물 15: 4-(3-아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00016
화합물 16: 4-(4-아미노부틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00017
화합물 17: 5-(4-아미노부틸아미노)펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00018
화합물 18: 3-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00019
화합물 19: 3-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00020
화합물 20: 3-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00021
화합물 21: 4-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00022
화합물 22: 4-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00023
화합물 23: 4-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00024
화합물 24: 5-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노} 펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00025
화합물 25: 5-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필아미노}펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00026
화합물 26: 5-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸아미노}펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00027
화합물 27: 3-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00028
화합물 28: 3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00029
화합물 29: 3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00030
화합물 30: 3-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00031
화합물 31: 4-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00032
화합물 32: 4-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00033
화합물 33: 4-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00034
화합물 34: 4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00035
화합물 35: 5-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00036
화합물 36: 5-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00037
화합물 37: 5-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00038
화합물 38: 5-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프타[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00039
화합물 55: 5-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00040
화합물 56: 4-아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드.
Figure pct00041
화합물 57: 5-아미노펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00042
화합물 58: 3-(5-아미노펜틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
Figure pct00043
우레아 시리즈:
화합물 39: 1-(4-아미노부틸)-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00044
화합물 40: 1-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00045
화합물 41: 1-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00046
화합물 42: 1-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00047
화합물 43: 1-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00048
화합물 44: 1-{2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-에틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00049
화합물 45: 1-{2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-에틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00050
화합물 46: 1-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00051
화합물 47: 1-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00052
화합물 48: 1-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00053
화합물 49: 1-[2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-에틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00054
화합물 50: 1-[3-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00055
화합물 64: 1-[4-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-부틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00056
화합물 65: 1-(5-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-펜틸)-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00057
화합물 66: 1-{3-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00058
화합물 67: 1-{4-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-부틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00059
화합물 68: 1-{4-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-부틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00060
술파미도 시리즈:
화합물 61: 2-(4-아미노펜틸아미노)-에탄술폰산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드
Figure pct00061
화합물 62: 2-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-에탄술폰산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00062
화합물 63: 2-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-에탄술폰산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00063
화합물 51: 2-(4-아미노부틸아미노)-에탄술폰산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드
Figure pct00064
화합물 52: 2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-에탄술폰산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00065
화합물 53: 2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-에탄술폰산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00066
화합물 54: 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-에탄술폰산 3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00067
화합물 59: 2-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필아미노}-에탄술폰산 3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00068
화합물 60: 2-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸아미노}-에탄술폰산 3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드.
Figure pct00069
및 이들의 무기산 및 유기산 부가염.
본 발명의 화합물들은 예를들면 화학식 1의 화합물들이며, 여기에서:
R는 수소원자 또는 C1-4 알킬,
A는 CO(CH2)n, CONH(CH2)n, 또는 SO2(CH2)n 이때 n = 2, 3, 4, 또는 5,
R1은 수소원자 또는C1-4 알킬,
R2은 수소원자 또는C1-4 알킬, 또는 (CH2)m-NR3R4, 이때 m = 2, 3, 4, 또는 5,
R3은 수소원자 또는C1-4 알킬,
R4은 수소원자 또는C1-4 알킬, 또는 (CH2)p-NR5R6, 이때 p = 2, 3, 4, 또는 5,
R5은 수소원자 또는C1-4 알킬, 및
R6은 수소원자 또는C1-4 알킬, 또는 (CH2)q-NH2, 이때 q = 2, 3, 4, 또는 5이나, A = CO(CH2)2 또는 A = SO2(CH2)3 및 R1=R2=H인 경우 그러하지 않다.
바람직하게는, R1 = H, R3 = H, 및 R5 = H이다. R은 바람직하게는 수소원자이다.
본 발명의 화합물들은 예를들면 화학식 1의 화합물들이며, 여기에서 A는 CO(CH2)n 또는 CONH(CH2)n 이때 n = 2, 3, 4, 또는 5이나, A = CO(CH2)2 및 R1=R2=H인 경우 예외이다.
본 발명의 화합물들은 예를들면 상기 정의된 화학식 1의 화합물들이며 여기에서 R=H이다.
본 발명의 화합물들은 예를들면 상기 정의된 화학식 1의 화합물들이며 여기에서 R = H 및 A=CO(CH2)n 이때 n = 2, 3, 또는 4일 때 R1 및 R2는 동시에 H가 아니다.
본 발명의 일 예는 상기 정의된 화학식 1의 화합물들에 관한 것이며 여기에서 R2 =(CH2)m-NR3R4, 바람직하게는 R4 =(CH2)p-NR5R6, 및 특히 m = 3 또는 4, 및 p = 3 또는 4, 예를들면 화학식 1의 화합물, 여기에서 R6 = H, C1-4 알킬, 또는 (CH2)q-NH2, 이때 q = 3이다.
본 발명은 특히 상기 화합물들 1 내지 50, 55 내지 58, 및 64 내지 68 및 이들의 무기산 또는 유기산 부가염으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 1의 화합물들에 관한 것이다.
특히 본 발명의 화합물은 상기 화합물들 14 내지 50, 및 64 내지 68 및 이들의 무기산 또는 유기산 부가염으로 이루어진 군에서 선택된다.
예를들면, 본 발명의 화합물들은 상기 화합물들 14, 16 내지 18, 21 내지 24, 27, 28, 31 내지 36, 39 내지 41, 44 내지 50, 54, 64 내지 68, 및 이들의 무기산 또는 유기산 부가염으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 의한 이성화 화합물들은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에서, 본원에서 사용되는 <약학적 허용가능한>이란 일반적으로 안전하고, 독성이 없으며 생물학적으로 또는 기타 바람직하며, 동물 및 인간의 약학적 적용에 편리한 약학적 조성물 제조에 유용하다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는, 화합물의 <약학적 허용가능한 염>이란 상기와 같이 약학적 허용가능하며 모 화합물의 바람직한 약리활성을 가지는 화합물의 염을 의미한다. 본 발명의 범위 내에서, 더욱 상세하게는 약학적 허용가능한 무기산 또는 유기산의 부가염을 의미한다.
약학적 허용가능한 산은 제한적이지는 않지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 및 술팜산을 포함한다. 본 발명에 의한 화합물들은 4-위치에 있는 측 사슬의 염기성 질소원자와 무기염 또는 유기염을 형성하여 수용성인 것에 특징이 있다.
본 발명의 다른 목적은 액상 및 고상 종양, 예를들면 흑색종, 대장암, 폐암, 전립선암, 방광암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 췌장암, 간암, 난소암, 백혈병 특히 림프종 및 골수종, 또는 ENT 암 및 뇌종양의 항암치료를 위한 화학식 1의 화합물 용도에 관한 것이다.
이들 화합물들은 통상 치료에 내성을 가지는 종양 치료를 위한 치료적 효능을 개선시키기 위하여 세포독성 또는 세포정지 제제 예를들면 백금유도체, 탁산, 빈카, 5-FU와 같은 다른 항암치료제와 병용하여 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 이들 화합물 제조방법을 제공하는 것이다. 본 방법은 초기물질로 화학식 2의 포도필로톡신을 포함한다. 특히 트리플루오로아세트산 또는 아세톤 및 물의 존재 하에서 한 쌍의 시약 메티오닌 (또는 디메틸설파이드)- 메탄술폰산에 의한 포도필로톡신의 탈메틸화 반응이 프랑스 특허 FR 2 742 439에 따라 적용되어 화학식 3의 4’-데메틸에피포도필로톡신을 얻는다. 본 화합물은 황산 또는 기타 강산 존재 하에서 화학식 Ra-CN의 유기 니트릴과, 여기에서 Ra = -(CH2)n-X 또는 CH=CH2, 이때 n = 3, 4, 또는 5 및 X는 할로겐 원자 예를들면 염소원자, 리터 반응에 의해 화학식 4의 화합물을 얻는다. 특히 유기 니트릴은 클로로아세토니트릴, 더욱 포괄적으로는 화학식 NC-(CH2)n-X의 할로게노알킬로니트릴이다.
따라서 화학식 4a의 아미드 중간체가 형성되며, 이때 n은 3 내지 5이다. 할로게노알킬로니트릴 대신 아크릴로니트릴이 반응되면, 화학식 4b의 비닐 아미드 중간체가 얻어진다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075

공지 중간체인 n = 1 및 X = Cl인 화학식 4a의 아미드 중간체는 특허출원 WO 2007/010007에 기재된 방법에 따라 아세트산 환류 중에 티오우레아 처리되어 우수한 수율로 화학식 6의 화합물 4ß-아미노-4-데옥시-4’-데메틸포도필로톡신, 이때 R = H, 이 얻어진다.
화학식 1의 아미드 화합물들, 여기에서 A = (CH2)n-X 및 R= H, 은 다음과 같이 제조된다:
화학식 4 (4a 또는 4b)의 중간체는 보호 형태의 아민 (모노아민, 디아민 또는 폴리아민) 특히 푸트레신, 스페르미딘, 또는 스페르민와 알킬화된다. 폴리아민은 여러 아민 작용기를 가지므로 양호한 반응 선택성을 위하여 자유 1차 아민 위치를 남겨두고 작용기들을 보호하여야 한다. 반응되지 않도록 이들 아민 작용기를 보호하는 벤질옥시카르보닐, 또는 t-부틸옥시카르보닐 그룹과 같은 보호기를 선택하는 것은 본 분야의 기술자 지식 범위에 있다.
예를들면, 벤질옥시카르보닐 (Z) 또는 t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 그룹에 의해 보호되는 스페르민이 기술된다. 유사하게 Z 또는 BOC 그룹에 의해 보호되는 스페르미딘이 기재된다.
따라서, 알킬화 반응은 화학식 4의 화합물 및 보호형태의 화학식 HNR1R2의 화합물 간 수행되며, 여기에서:
R1은 상기된 바와 같고,
R2a = C1-4 알킬, 아민-보호기, 또는 (CH2)m-NR3aR4a, 이때 m은 상기된 바와 같고,
R3a = C1-4 알킬, 또는 아민-보호기,
R4a = C1-4 알킬, 아민-보호기, 또는 (CH2)p-NR5aR6a, 이때p는 상기된 바와 같고,
R5a = C1-4 알킬, 또는 아민-보호기,
R6a = C1-4 알킬, 아민-보호기, 또는(CH2)q-NR7aR8a, 이때 q는 상기된 바와 같고,
R7a = H 또는 아민-보호기, 및
R8a = 아민-보호기이다.
아민 작용기를 보호하면 원하지 않은 부산물 합성이 방지되어 커플링 반응 동안 하나의 반응위치만이 존재할 수 있다.
하기 공개문헌들은 보호기를 가지는 여러 아민들 제조방법을 개시한다: 유기합성에서 보호기들 (Th. W. Greene, 2nd Ed, John Wiley and sons, 1991), 또는 Synthesis 2002, 15, 2195; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 699; Tet. Let. 1998, 39, 439 and 443; Tet. Let. 2001, 42, 2709; OPPI 1994, 26, 599; Synthesis 1994, 37; J. Org. Chem. 1998, 63, 9723; Tet. Let. 1994, 35, 2057, and 2061, J. Med. Chem. 2004, 47, 6055; J. Med. Chem. 2003, 46, 5712; Tet. Let. 1995, 36, 9401; Tet. 2000, 56, 2449.
아민-보호기들은 특히 Z 또는 BOC이다. 바람직하게는, 보호된 아민 에서의 모든 보호기들은 동일할 수 있다.
보호 아민 및 화학식 4의 화합물 간 알킬화 반응으로 화학식 5의 화합물이 생성되며 이어 아민-보호기들 (이러한 그룹들이 존재할 때)에 의해 보호된 아민 작용기의 탈보호화로 화학식 7a의 화합물이 얻어진다.
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
따라서, 아민-보호기들, 예를들면 BOC 또는 Z에 의한 선택적 보호에 따라, 본 분야의 기술자는 화학식 7a의 화합물들을 제조할 수 있다.
선택적으로, 본 발명에 의한 방법의 마지막 단계는 적당한 그룹에 의해 보호된 아민 작용기의 탈보호화이다.
이후 생성된 화합물들은 본 분야의 기술자에게 알려진 방법으로 반응혼합물에서 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 천연 포도필로톡신에서 유래되는 키랄 중심들을 가진다. 화학식 2의 화합물 (4’-DMEP)에서, 5, 5a, 8a, 및 9 위치들에 있는 수소원자들은 다음과 같은 입체화학을 가진다: H5α, H5aα, H8aß, H9ß. 화학식 3의 화합물에서, 비대칭 탄소 배열은 바람직하게는 다음과 같다: 5S, 5aS, 8aR, 9R.
화학식 10의 우레아 화합물들은 4’-페놀이 히드록실-보호기 Y 예를들면 벤질옥시카르보닐 그룹으로 보호된 화학식 4a의 4ß-클로로아세트아미도-4’-데메틸포도필로톡신 (n = 1, X = Cl)로부터 제조된다. 티오우레아 처리하면 R = H인 화학식 8의 아미노 화합물이 얻어지며, 이때 4’-위치에서 그룹은 보호기 Y 예를들면 그룹 Z (벤질옥시카르보닐)로 보호되며, R ≠ H인 화학식 8의 화합물은 US 7,378,419에 개시된 방법으로 생성될 수 있다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
화학식 8의 화합물 (특히 R = H인 경우)은 이소시아네이트, 예를들면 화학식 O=C=N-(CH2)n-X, 여기에서 X는 할로겐이며 n은 2 내지 5 CH2을 가지는 사슬인, 할로게노알킬이소시아네이트와 반응하여 화학식 9의 화합물이 생성된다 (Heterocycles 1994, 39, 361에 개시된 방법에 의함). 화학식 9의 중간체는 상기된 바와 같이 전통적인 알킬화 조건하에서 즉 트리에틸아민 및 KI 존재 하 DMF에서 실온 조건에서 보호된 모노, 디, 트리, 또는 테트라아민 (화학식 HNR1R2a)과 반응하여 화학식 10a의 화합물, 이어 포도필로톡신의 4’-위치 및 보호된 아민 작용기의 탈보호화로 화학식 10b의 화합물을 얻는다.
이후 생성된 화합물들은 본 분야의 기술자에게 알려진 방법으로 반응혼합물에서 분리될 수 있다.
우레아 화합물들은 화학식 8 (특히 R = H인 경우)의 화합물, 및 포스젠 또는 트리포스젠과 반응하여 비-분리, 활성 카르보닐화 중간체로 제조될 수 있다. 본 중간체는 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00085
.
본 중간체는 화학식 H2N-(CH2)n-NR1aR2a, 여기에서 R1a은 H, C1-4 알킬 또는 아민-보호기, 및 R2a 및 n은 상기된 바와 같은 (R2a = C1-4 알킬 또는 (CH2)m-NR3aR4a) 일 때 R1a ≠ H) 보호된 아민, 디아민 또는 폴리아민과 직접 반응하여 화학식 10c의 화합물을 얻으며, 나머지 합성방법은 상기와 같다 (아민 작용기 및 페놀의 탈보호화). 마지막 탈보호화 단계는 BOC 그룹인 경우 산 매질에서 또는 그룹 Z의 경우 촉매화 탈수소화에 의해 수행되어 A = CONH(CH2)n 인 화학식 1의 자유 폴리아민 화합물을 얻는다.
그러나, 포도필로톡신 할로게노알킬아미드에서 수행되는 폴리아민 알킬화는 단일 반응이 아니다. 본 전통적으로 사용된 알킬화의 반응조건은 알칼리 매질이다. 약 알칼리 반응물 예를들면 트리에틸아민 존재에서 반응을 수행하는 것이 중요하다. 반응물의 알칼리도로 인하여 2-위치에 있는 양성자 에피머화로 인한 부산물이 생성되어 화학식 11의 cis-락톤 유도체 즉 화학식 1의 이성질체가 생성된다. 그러나 정확한 크로마토그래피로 원하는 trans-락톤 유도체를 분리하는 것이 가능하다. 하기 예는 이러한 잠재적 에피머화를 방지하기 위한 대안을 보인다. 이것은 보호된 폴리아민 (화학식 12의 화합물, R1a 는 상기와 같다)에 알칸산 형성, 이어 생성물을 화학식 6의 4ß-아미노-4-데옥시-4’-데메틸포도필로톡신 (특히 R = H)와 아래 반응식에 따라 펩티드 커플링 하여 달성된다:
Figure pct00086
본 펩티드 커플링은 바람직하게는 TBTU 존재에서, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐 그룹으로 보호된 프로피온, 부티르 또는 펜탄 잔기를 가지는 폴리아민과 수행된다. 2개의 탄소원자를 가지는 산 중간체 (화학식 12, n=2)는 Tet. 2006, 62, 8332에 기재된 생성물과 동일한 방식으로 메틸아크릴레이트와의 축합으로 제조된다. n = 3 내지 5인 화학식 12의 산 중간체는 할로게노알킬에스테르-보호 아민의 통상적인 알킬화 및 이어 카르복실산으로의 비누화에 의해 제조된다. 화학식 7b의 화합물들의 보호된 아민 작용기 탈보호화 이후 화학식 7의 화합물이 얻어진다.
이후 생성된 화합물들은 본 분야의 기술자에게 알려진 방법으로 반응혼합물에서 분리될 수 있다.
술폰아미드 화합물들은 다음과 같이 제조된다:
화학식 8의 화합물 (특히 R = H인 경우)은 클로로에틸 술포닐 클로라이드와 반응하여, 비닐술폰아미드 중간체를 얻고, 이는 여러 보호된 폴리아민과 반응된다. 보호 그룹 Z인 경우 탄소상 백금 존재 하 전통적인 수소화 분해에 의해 또는 보호 그룹 BOC인 경우 산 매질에서 탈보호화가 이루어진다.
하기 비 제한적인 예는 적용된 방법을 보이는 것이다:
1- 중간체 제조:
중간체 I: 4-아미노-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 (화학식 6 여기에서 R = H)
Figure pct00087
본 화합물은 특허출원 WO 2007/010007에 기술된 바에 따라 제조된다.
단계 1: 리터 반응: 4ß-클로로아세트아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 (화학식 4a 여기에서 n = 1 및 X = Cl) 제조.
47.5 mL (0.75 mol) 클로로아세토니트릴 중의30g (0.075 mol)의 화학식 3인 4’-데메틸에피포도필로톡신 현탁액에, 0.5 mL 진한황산을 실온에서 적가한다. 혼합물은 이 온도에서 1시간 동안 교반되고 이때 용해 및 재침전이 관찰된다. 300 mL의 2-프로판올이 첨가된다. 침전물이 여과되고, 200 mL의 2-프로판올 및 물로 pH = 7까지 세척된다. 생성된 백색 고체는 진공 중 40°C에서 건조되어 32,9 g의 클로로아세트아미도 화합물 (화학식 4a, n = 1, X = Cl)이 93% 수율로 수득된다. Mp = .
단계 2: 4-아미노-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 (화학식 6 여기에서 R = H) 제조.
75 mL 빙초산 중의 상기 얻어진 17g (0.0358 mol)의 4ß-클로로아세트아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 현탁액이 교반되면서 80°C까지 가열된다. (0.0537 mol)의 티오우레아가 일 분량 첨가된다. 혼합물은 이 온도에서 1시간 반 동안 교반되고 이때 용해 및 재침전이 관찰된다. 반응혼합물은 여과되고 75 mL의 빙초산 및 디이소프로필 에테르로 세척된다. 생성된 백색 고체는 진공 중 40°C에서 건조되어 14.6g의 화학식 6인 화합물을 염산형태로 얻으며 93% 몰 수율에 상응한다. Mp >. 1H-NMR (DMSO) δ 8.63 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 7.23 (s, 1H, H5), 6.60 (s, 1H, H8), 6.18 (s, 2H, H2', H6'), 6.05 (d, 2H, J = 2.1 Hz, OCH2O), 4.73 (d, 1H, J = 4.5 Hz, H4), 4.56 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H1), 4,34 (m, 2H, H11a and H11b), 3.65 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, H2), 3.62 (s, 6H, 2xOCH3), 3.06 (m, 1H, H3).
중간체 II: 4β-아크릴아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 제조
Figure pct00088
화학식 5
10 mL 아크릴로니트릴 중의 3g (0.0075 mol)의 화학식 3인 4’-데메틸에피포도필로톡신 현탁액에, 진한황산 몇 방울을 실온에서 첨가한다. 혼합물은 이 온도에서 3시간 동안 교반되고 이때 용해 및 재침전이 관찰된다. 50 mL의 2-프로판올이 첨가된다. 침전물이 여과되고, 2-프로판올 및 물로 pH = 7까지 세척된다. 생성된 백색 고체는 진공 중 40°C에서 건조되어 2.64 g의 아크릴아미드 화합물이 수득된다. Mp = . TLC SiO2 (30:70 헵탄:AcOEt) Rf 0.25. 분석 C24H23NO3, H2O (MW = 471.464): 계산 C% 61.14, H% 5.63, N% 2.66; 실험: C% 60.84, H% 5.34, N% 2.97.
중간체 III: 4ß-클로로부티르아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 제조
Figure pct00089
단계 1: 4ß-클로로부티르아미도-4-데옥시포도필로톡신 제조
본 화합물은 포도필로톡신 및 4-클로로부티로니트릴에서 클로로아세토니트릴 및 4’-데메틸에피포도필로톡신 반응인 중간체 I의 제조 단계 1에 개시된 방법에 따라 제조된다. TLC SiO2 (9:1 CH2Cl2: 아세톤) Rf = 0.38, 수율 = 71%.
단계 2: 4ß-클로로부티르아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 (화학식 4a 여기에서 n = 3 및 X = Cl) 제조.
상기 단계 1에서 얻어진 4.46 g의 화합물은 21.16 mL 메탄 술폰산 중에 교반되면서 현탁된다. 1.93 g의 D,L-메티오닌이 첨가되고 2시간 교반이 유지된다. 반응혼합물을 교반하면서 물에 투하하면 침전물이 형성된다. 여과 및 중성에 이를 때까지 물로 세척, 건조 및 탈수하면, 2.26 g (수울 = 52%)의 탈메틸화 생성물을 얻는다. TLC SiO2 (9:1 CH2Cl2: 아세톤) Rf = 0.20. 생성물은 정제 없이 직접 다음 알킬화 단계에서 사용된다.
중간체 IV: 4β-브로모펜탄아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 제조
Figure pct00090
본 화합물은 중간체 I 단계 1인 4ß-클로로아세트아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신과 유사한 방법으로 제조되나, 해당 시약 즉 5-브로모부티로니트릴이 사용된다. 4ß-브로모펜탄아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신이 57% 수율로 얻어진다. TLC SiO2 (95:5 CH2Cl2:MeOH) Rf 0.28. 스펙트럼 특성 신호 1H-NMR (DMSO) δ 5.39 (t, 2H, J = 6.4Hz, CH2Br), 2.17 (t, 2H, J = 7.2Hz, CH2CO), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.66 (m, 2H, CH2).
2- 본 발명의 화합물 들 제조:
실시예 1: 3-디메틸아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드 또는 (4ß-디메틸아미노프로피온아미도)-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신) (화합물 5) 제조
500 mg의 4ß-아미노-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 (화학식 6), 및 146 mg의 3-디메틸아미노프로피온산은 50 mL 아세토니트릴에 용해되고, 0.21 mL 트리에틸아민과 함께 교반된다. 400 mg의 TBTU이 첨가되고 교반은 실온에서 6시간 계속된다. 반응혼합물은 물 (300 mL)에 투하되고 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출된다. 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발된다. 잔류물은 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피된다 (78:20:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH 용리액). 증발 후, 잔류물은 다시 분취용 HPLC (X Bridge OBD C18, 30x250mm, 10u) 구배 용리액 CH3CN / HCl 5mM (10/90 내지 80/20)으로 크로마토그래피된다. 분획물들은 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출, 건조, 및 증발된다. 잔류물은 에틸 에테르 중의 HCl 이소프로판올로 염화되고, 여과 및 건조되어 246 mg의 염산염을 백색 분말로 얻는다. 수율 = 37%. TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.38. NMR of the base: 1H-NMR (DMSO) δ 8.36 (d, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, OH), 6.76 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.24 (s, 2H, H2', H6'), 5.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz, OCH2O), 5.16 (dd, 1H, H4), 4.50 (d, 1H, J = 5 Hz, H1), 4.25 (t, 1H, H11a), 3,87 (t, 1H, H11b), 3.62 (s, 6H, OMe), 3.11 (dd, 1H, H2), 2,93 (m, 1H, H3), 2.42-2.55 (m, 2H, CH2N), 2.24-2.33 (m, 2H, CH2N), 2.12 (s, 6H, NMe2). 질량 스펙트럼 (APCI), m/z = 499, M-H+.
실시예 2: 4-디메틸아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드 또는 (4ß-디메틸아미노부티르아미도)-4’-데메틸-4-데속시포도필로톡신) (화합물 6) 제조
570 mg의 상기 중간체 III 용액이 25mL 아세토니트릴에서 0.28 mL (5 당량) 디메틸아민와 함께 12시간 동안 교반된다. 반응혼합물은 얼음에 투하되고 1N HCl 용액이 pH = 4까지 첨가된다. 메틸렌 클로라이드로 추출되고 수성상은 NaHCO3 용액으로 pH = 8로 알칼리화된다. 본 수성상은 CH2Cl2로 재추출되고, Na2SO4에서 건조, 여과 및 증발되어 100 mg의 오랜지 색상의 폼을 형성한다. HCl 이소프로판올 용액 (3N)을 첨가하면 염산염이 메틸에틸케톤에서 형성된다. 이후 염산염이 여과, 메틸에틸케톤 이어 에틸에테르로 세척된다. 건조하면, 얻어진 결정은 90 mg의 회백색 분말이다. TLC SiO2 (90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.47. Mp = . 1H-NMR (DMSO) δ 8.35 (d, 1H, NH), 6.75 (s, 1H, H5), 6.51 (s, 1H, H8), 6.20 (s, 2H, H2', H6'), 5.96 (d, 2H, J = 6.36 Hz, OCH2O), 5.15 (dd, 1H, H4), 4.47 (d, 1H, J = 5 Hz, H1), 4.26 (t, 1H, H11a), 3.68 (t, 1H, H11b), 3.59 (s, 6H, OMe), 3,34 (m, 2H, CH2N), 3.08 (dd, 1H, H2), 2,93 (m, 1H, H3), 2.72 (s, 6H, NMe2), 2.22 (m, 2H, CH2CO), 1,86 (m, 2H, CH2). 분석 C27H33ClN2O8, 계산 C% 55.43; H% 6.37; N% 6.06; 실험 C% 55.74, H% 6.01, N% 4.68.
실시예 3: 3-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드 또는 (4ß[-3-[2-(N-메틸-N,N-디메틸아미노-2-에틸)]프로피온아미드)]-4’-데메틸-4-데속시포도필로톡신) (화합물 3) 제조
200mg의 중간체 II는 20mL THF에 용해되고, 1.15 mL N,N,N’-트리메틸에틸렌디아민이 반응혼합물에 적가된다. 혼합물은 실온에서 12시간 교반되고, 증발되어 완전히 건조된다. 본s 단계에서 2-위치에서의 2 에피머들의 혼합물 (cis-락톤 및 trans-락톤)이 얻어진다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 90:10-0.5 용리액)로 70 mg의 2-에피머화 유도체 (cis-락톤)가 얻어진다. Mp = . 1H-NMR (DMSO) δ 8.41 (d, 1H, J = 8.96Hz, CONH), 8.29 (m, 1H, OH), 6.95 (s, 1H, H8), 6,89 (s, 1H, H5), 6.42 (s, 2H, H2', H6'), 6.01 (d, 2H, J = 4.04 Hz, OCH2O), 5.08 (dd, 1H, J = 6.6Hz, H4), 4,37 (s, 1H, H1), 4.28 (t, 1H, J = 9.2 Hz, H11a), 4.01 (dd, 1H, J = 4 Hz, J’ = 9.6, H11b), 3.79 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J’ = 10.8, H2), 3.69 (s, 6H, OMe), 3,32 (m, 3H, H3, COCH2), 2.63-2.27 (m, 6H, CH2N), 2.194 (s, 3H, NMe), 2.101 (s, 6H, NMe2).
실시예 4: 5-디메틸아미노펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드 또는 (4ß-디메틸아미노펜탄아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신) (화합물 7) 제조
상기 700 mg의 브롬화 중간체 IV는 질소 분위기에서 4일간 THF 중의 2M 디메틸아민 용액 3.3 mL에서 교반된다. 반응물은 얼음에 투하되고 HCl 용액이 (0.1N) pH = 7까지 첨가된다. 반응물은 에틸 아세테이트로 추출되고 Na2SO4에서 건조, 여과 및 증발 후 341 mg의 오일을 얻고 이는 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 (97:7:0.7 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) 200 mg의 순수 오일을 수득한다. 이소프로판올에 용해된 염기에 염산 에탄올 용액을 산성 pH까지 첨가하면 염산염이 형성된다. TLC SiO2 (90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.23. Mp 습체 = . 1H-NMR (DMSO) δ 8,38 (d, 1H, J = 8.56Hz, NH), 6.77 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.23 (s, 2H, H2', H6'), 5.99 (d, 2H, J = 12.4 Hz, OCH2O), 5.18 (dd, 1H, J = 8.16 Hz, J’ = 4.76 Hz, H4), 4.49 (d, 1H, J = 5.12 Hz, H1), 4.29 (t, 1H, J = 8 Hz, H11a), 3.73 (t, 1H, J = 10.34 Hz, H11b), 3.63 (s, 6H, OMe), 3.22(dd, 1H, J = 5.16 Hz, J’ = 14.3Hz, H2), 3,3 (t, 2H, J = 7.08 Hz, CH2N), 2.93 (m, 1H, H3), 2.71(s, 6H, NMe2), 2.20 (t, 2H, J = 6.88 Hz, CH2CO), 1.59 (m, 4H, CH2).
실시예 5: 5-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드 또는 4ß[5-[2-(N-메틸-N-디메틸아미노-2-에틸)]펜탄아미드)]-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 (화합물 55) 제조
본 화합물은 실시예 2 화합물과 동일한 방법으로 제조되나, 브롬화 중간체 IV 및 N,N,N’-트리메틸에틸렌디아민을 사용한다. 8a-에피머와 함께 4ß[5-[2-(N-메틸-N-디메틸아미노-2-에틸)]펜탄아미드)]-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신이 얻어진다. 플래시 크로마토그래피 (용리액 CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 95:5:0.5 이후 90:10-0.6)로 표제 화합물을 얻는다. 염산 에탄올을 첨가하면 이소프로판올에서 중염산염이 결정화된다. HPLC C8 대칭 (용리액 pH= 4에 이르도록 3.4g/L로 H3PO4 첨가된 80 KH2PO4 버퍼 / 20 CH3CN). 체류시간: 4.95 분. 1H-NMR (DMSO) δ 8,38 (d, 1H, J = 8.56 Hz, NH), 6.78 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.24 (s, 2H, H2', H6'), 6.00 (d, 2H, J = 11.3 Hz, OCH2O), 5.19 (dd, 1H, J = 8.15 Hz, J’ = 4.6 Hz, H4), 4.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz, H1), 4.29 (t, 1H, J = 8 Hz, H11a), 3.72 (dd, 1H, H11b), 3.63 (s, 6H, OMe), 3.53 (m, 2H, CH2N), 3.08-3.24 (m, 5H, CH2N, H2), 2.93 (m, 1H, H3), 2.84 (s, 6H, NMe2), 2.79 (s, 3H, NMe), 2.20 (t, 2H, J = 6.88 Hz, CH2CO), 1.69 (t, 2H,CH2), 1.57 (m, 2H, CH2).
실시예 6: 4-아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드 또는 (4ß-아미노부탄아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신) (화합물 56) 제조
단계 1: 50 mL 아세토니트릴 중의1 g의 화학식 6인 4ß-아미노-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 용액에0.40 mL 트리에틸아민과 함께 510 mg의 4-t-부톡시카르보닐 아미노 부티르산이 교반되며 첨가된다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1969). 800 mg의 TBTU가 첨가되고 실온에서 5시간 동안 계속 교반된다. 반응혼합물은 물에 투하되고, 에틸 아세테이트로 추출된다. 용매 증발 후, 잔류물은 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제된다 (구배 용리액은 순수 CH2Cl2 내지 90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH). X Bridge C18, OBD, 30x250mm, 10u, 용리액: 구배 10:90 CH3CN/H2O 내지 90:10 CH3CN/H2O 상의 분취 크로마토그래피에 의해 증발 후 순수 분취액인 460 mg의 무색 오일을 얻는다. 수율 = 31%. TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.20, 1H-NMR (DMSO) δ 8.25 (s, 1H, OH), 8.22 (d, 1H, J = 8 Hz, NH 아미드), 6.79 (m, 1H, NH 카르바메이트), 6.76 (s, 1H, H5), 6.52 (s, 1H, H8), 6.24 (s, 2H, H2', H6'), 6.00 (d, 2H, J = 13.2 Hz, OCH2O), 5.17 (dd, 1H, J = 8 Hz, J’ = 4.4 Hz, H4), 4.49 (d, 1H, J = 4.8 Hz, H1), 4.27 (t, 1H, J = 8 Hz, H11a), 3.74 (t, 1H, J = 9.6 Hz, H11b), 3.62 (s, 6H, OMe), 3.15 (dd, 1H, J = 14.4 Hz 및 J’ = 5.2 Hz, H2), 2.89-2.96 (m, 3H, H3 및 CH2N), 2.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CO), 1.62 (m, 2H, CH2), 1.36 (s, 9H, t-Bu).
단계 2: 25 mL HCl 이소프로판올 () 존재 하에 25 mL CH2Cl2에서 단계 1에서 얻은 카르바메이트 중간체는 실온에서 4 시간 동안 교반된다. 증발 후 백색 침전물이 얻어지며 여과되고 에틸에테르로 세척되고 건조되면 275 mg의 염산염이 백색 분말로 얻어진다. 수율 67%. Mp = . TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.18, MS (ESI+) m/z = 485 (M-H+). 1H-NMR (DMSO) δ 8.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH 아미드), 8.27 (m, 1H, OH), 7.91 (m, 2H, NH2 and HCl), 6.77 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.24 (s, 2H, H2', H6'), 6.00 (d, 2H, J = 11.6 Hz, OCH2O), 5.19 (d, 1H, J = 4.4 Hz, H4), 4.52 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H1), 4,31 (t, 1H, J = 8 Hz, H11a), 3.74 (m, 1H, H11b), 3.63 (s, 6H, OMe), 3.17 (dd, 1H, J = 14 Hz and J’ = 4.8 Hz, H2), 2.95 (m, 1H, H3), 2.81 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2N), 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CO), 1.83 (m, 2H, CH2).
실시예 7: 5-아미노펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드 또는 (4ß-아미노pentan아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신) (화합물 57) 제조
본 화합물은 상기 실시예 6에서와 동일한 방법으로 제조되나, 5-t-부톡시카르보닐아미노펜탄산이 사용된다.
실시예 8: 실시예 6과 동일한 방법이나, 4-t-부톡시카르보닐 아미노 부티르산 대신 프로피온 사슬을 가지는 해당 보호된 디아미노-, 트리아미노- 또는 데트라아미노-산들이 사용되어 (이들은 공개문헌 Tetrahedron 2006, 62, 8335에서와 유사한 방법으로 메틸 아크릴레이트로 제조된다), 화학식 1의 화합물들 8, 10, 12, 13, 14, 29, 30, 27, 28, 58, 19, 20 및 18이 합성되었다 (여기에서 A = CO(CH2)n, n = 2).
실시예 9: 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-에탄술폰산 3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드 또는 (4-ß-2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-에탄술폰아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신) (화합물54) 제조
단계 1: 4-ß-비닐술폰일아미노-4’-벤질옥시카르보닐-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신 제조:
화학식 8인 500 mg의 4ß-아미노-4-데옥시-4’-벤질옥시카르보닐-4’-데메틸에피포도필로톡신은 0.4 mL 트리에틸아민과 함께 20 mL CH2Cl2 에 용해된다. 5 mL of CH2Cl2 중의 0.1 mL 2-클로로에탄술폰일 클로라이드가 -15°C 에서 교반되며 적가된다. 교반은 15 분 동안 계속된 후 혼합물이 주위온도가 되도록 방치되고, 교반은 4 시간 동안 계속된다. 이후 반응혼합물은 물에 투하되고 CH2Cl2로 추출된다. 유기상을 합치고 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발된다. 잔류물은 순수 헵탄 내지 순수 AcOEt의 구배로 용리되며 플래시 크로마토그래피로 정제된다. 얻어진 순수 분획물은 증발되어 220 mg의 폼을 얻는다. 수율 = 55%. TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.7, 1H-NMR (DMSO) δ 8.03 (d, 1H, J = 8.56 Hz, NH), 7.40 (m, 5H, Ar), 7.02 (dd, 1H, J = 16.36 Hz, J’ = 9.8 Hz, HC=), 6.91 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6,33 (s, 2H, H2', H6'), 6.15 (d, 1H, J = 16.4 Hz, HC=), 6.09 (d, 1H, J = 9.8 Hz, HC=), 6.01 (d, 2H, J = 11.3 Hz, OCH2O), 5.23 (s, 2H, CH2Ph), 4.67 (dd, 1H, J = 8.24 Hz, J’ = 4.4 Hz, H4), 4.59 (d, 1H, J = 5.4 Hz, H1), 4,31 (t, 1H, J = 8.04 Hz, H11a), 4.13 (t, 1H, H11b), 3.63 (s, 6H, OMe), 3.28 (dd, 1H, J = 5.36 Hz and J’ = 18.48 Hz, H2), 2.97 (m, 1H, H3).
단계 2: N1,N2,N3-트리벤질옥시카르보닐스페르민 첨가:
상기에서 얻어진 220 mg의 비닐 유도체는 10 mL 메탄올에 용해된다. 220 mg의 N1,N2,N3-트리벤질옥시카르보닐스페르민이 반응혼합물에 첨가되고, 실온에서 5일 동앙ㄴ 교반된다. 진공 증발 후, 물이 첨가되고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기상 건조, 여과 및 증발 후, 플래시 크로마토그래피로 정제된다 (순수 헵탄 내지 순수 AcOEt 이후90:9:1 AcOEt:MeOH:NH4OH로의 구배 용리). 70 mg의 테트라 보호된 첨가 화합물이 16 % 수율로 얻어진다 (trans-락톤 화합물). 다른 2-에피머 화합물도 수득된다 (cis-락톤 화합물).
trans-락톤 화합물 분석: TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.6. 분석 HPLC: X Bridge C8 4.6x250mm, 5u, 용리액: 80:20 CH3CN:H2O-KH2PO4 6.8g/L pH= 4, 유량 1mL/분, RRT = 3.55 분. MS (ESI+) m/z = 1094.
단계 3: 보호기들의 수소화분해:
상기 70 mg의 trans-락톤 유도체는 수소 분위기에서 10 mL 메탄올 및 5 mL CH2Cl2혼합물에 놓여진다. 0.25 mL HCl 이소프로판올이 50 mg의 10% 탄소상 백금과 함께 첨가된다. 5 시간 동안 격렬하게 교반된다. 촉매가 여과되고, 메탄올로 세척되고, 잔류물은 진공 증발되어 에틸 에테르로 취하여 염산염을 결정화시키고 이를 여과 및 진공 건조한다. 30mg의 결정은 염산염으로 수득된다 (수율 63%). Mp = . 분석 HPLC: X Bridge C8 4.6x250mm, 5u, 용리액: 15:85 CH3CN:H2O-KH2PO4 6.8g/L pH= 4, 유량 1mL/분, RRT = 14.08 분. MS (ESI+) m/z = 692 (M-H+).
실시예 10: 실시예 9와 유사한 방법으로, 해당 보호된 모노아민, 디아민, 트리아민 및 테트라아민을 사용하고 실시예 9 단계 1에서 제조된 4-ß-비닐술폰일아미노-4’-벤질옥시카르보닐-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신과 축합하여 화합물 51, 52, 53, 59, 60, 61, 62, 및 63가 합성된다.
실시예 11: 4-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드 또는 (4-ß-4-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-butyr아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신) (화합물 21) 제조
본 화합물은 하기 두 방법 중 하나에 따라 합성된다.
방법 1: 염소화 유도체 (중간체 III)의 알킬화:
본 화합물은 실시예 2와 유사한 방법으로 제조된다. 상기 제조된 염소화 중간체 III이 사용되며 트리벤질옥시카르보닐스페르민 (Tet. Let. 1998, 39, 439에 기재)와 축합되고 실시예 9 단계 3과 동일한 방법으로 수소화 분해하면 4-ß-4-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-부티르아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신이 얻어진다.
방법 2: 펩티드 커플링:
단계 1: 7.51 g의 트리벤질옥시카르보닐 스페르민 (트리Z-스페르민) (Tet. Let. 1998, 39, 439)이 교반되면서 150 mL 아세토니트릴에 용해된다. 2.1 mL 트리에틸아민 이어 2.25 g의 메틸 브로모부티레이트 이후 900 mg의 세슘 카보네이트가 첨가된다. 반응혼합물은 교반되면서 20시간 동안 환류된다. 반응물이 물에 투하되고 에틸 아세테이트 (3x200mL)로 추출되고, 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발된다. 잔류물은 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피된다 (순수 CH2Cl2 내지 70% CH2Cl2 및 30%의 9:1 MeOH:NH4OH 혼합물로 구배 용리). 의 스페르민 모노 알킬화 에스테르 유도체가 분리된다: 화학식 12a (메틸 에스테르, 여기에서 B = H)인 메틸 4-[3-(벤질옥시카르보닐-{4-[벤질옥시카르보닐-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)-아미노]부틸}-아미노)-프로필아미노]-부티레이트,
Figure pct00091
화학식 12a
TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf = 0.4. 기타 크로마토그래피 분취액은 스페르민의 디알킬화 유도체를 포함한다.
단계 2: 단계 1에서의 2.48 g의 본 모노 알킬화 중간체는0.45 mL 트리에틸아민과 함께 30 mL 아세토니트릴에 놓인다. 5 mL 아세토니트릴 중의 0.55 mL 벤질 클로로포르메이트가 실온에서 교반되면서 적가되며, 혼합물은 교반되면서 2시간 방치된다. 반응혼합물은 물에 투하되고 에틸 아세테이트로 추출, 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발된다. 플래시 크로마토그래피가 수행된다 (순수 CH2Cl2 내지 90% CH2Cl2 및 10% 9:1 MeOH:NH4OH로 이루어진 혼합물의 구배 용리). 0.95 g의 테트라 보호된 스페르민 유도체가 얻어진다: B = Z인 화학식 12a에 해당되는 무색 오일의 메틸 4-{벤질옥시카르보닐-[3-(벤질옥시카르보닐-{4-[벤질옥시카르보닐-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)-아미노]-부틸}-아미노)-프로필]-아미노}-부티레이트. 수율 32%. TLC SiO2 (90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf = 0.79. 1H-NMR (DMSO) δ 7.32 (m, 21H, NH and 4Ph), 5.03 and 5.00 (2s, 8H, benzyl CH2), 3.54 (m, 3H, OMe), 3.14 (m, 12H, CH2N), 2.97 (m, 2H, CH2N), 2.27 (m, 2H, CH2CO), 1.62-1.67 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2).
단계 3: 상기 에스테르 ()는 환류되며 1.7 mL 1N NaOH 존재 하에서 60 mL 50:50 MeOH:물 혼합물에서 1시간 교반된다. 냉각 후, 1N HCl로 pH = 2까지 산성화, 및 에틸 아세테이트로 추출하여, 해당 카르복실산을 얻는다: 정량 수율로 무색 오일의 4-{벤질옥시카르보닐-[3-(벤질옥시카르보닐-{4-[벤질옥시카르보닐-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로필)-아미노]-부틸}-아미노)-프로필]-아미노}-부티르산. TLC SiO2 (95:5 CH2Cl2:MeOH) Rf = 0.32. 1H-NMR (DMSO) δ 7.32 (m, 21H, NH and 4Ph), 4.99 and 5.04 (2s, 8H, benzyl CH2), 3.14 (m, 12H, CH2N), 2.97 (m, 2H, CH2N), 2.15 (m, 2H, CH2CO), 1.66 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 4H, CH2). ESI-MS m/z = 825 M-H+.
단계 4: 상기 중간체 I인 510 mg의 4ß-아미노-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신은 상기 단계에서 얻어진 950 mg의 산 및 0.34 mL 트리에틸아민 존재에서 20 mL 아세토니트릴에 용해된다. 370 mg의 TBTU가 일 분량 첨가되고 실온에서 2시간 계속 교반된다. 반응혼합물은 물로 투하되고 에틸 아세테이트로 추출, 유기용액은 b로 세척, 건조, 여과 및 증발된다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 (90:10 CH2Cl2:MeOH로 용리), 이후 분취용 HPLC (X Bridge, C18, 10u OBD, 30 x ), CH3CN:H2O이 10:90 내지 50:50의 구배 용리액으로 정제된다. 430 mg (수율 30%)의 보호된 스페르민 포도필로톡신 유도체가 얻어진다. 1H-NMR (DMSO) δ 8.23 (d, 1H, J = 8.16 Hz, NH), 7.32 (m, 4 Ph), 6.78(s, 1H, H5), 6.52 (s, 1H, H8), 6.23 (s, 2H, H2', H6'), 5.98 (d, 2H, J = 17.08 Hz, OCH2O), 5.19 (dd, 1H, H4), 4.99 and 5.03 (2s, 8H, CH2 benzyl), 4.49 (d, 1H, J = 4.8 Hz, H1), 4.29 (t, 1H, J = 7.2 Hz, H11a), 3.73 (m, 1H, H11b), 3.62 (s, 6H, OMe), 3.15 (m, 13H, CH2N and H2), 2.96 (m, 3H, CH2N and H3), 2.10 (m, 2H, CH2CO), 1.61-1.68 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 4H, CH2).
단계 5: 이렇게 정제된 테트라 벤질옥시카르보닐화 화합물 (430 mg)은 메탈올 (20 mL) 및 CH2Cl2 (10mL) 혼합물에 용해된다. 5 당량의 HCl 이소프로판올 용액이 첨가된다. 반응물은 8시간 격렬하게 교반되면서 10% 탄소상 백금 50 mg 존재에서 수소 분위기에 놓인다. 촉매는 여과, 메탄올로 세척 및 이후 여과액은 증발된다. 잔류물은 분취용 HPLC (column Xbridge C18, 10u, OBD, 30x250mm)로 5mM HCl 용액으로 용리하면서 크로마토그래피된다. 화합물 함유 분취액은 냉동 건조되어 115 mg의 백색 고체를 얻는다. Mp = . 분석 순도: 98.25 % (분석 HPLC Xbridge C8, 용리액 15:85 CH3CN:H2O-KHPO4 6.8g/l pH= 4에서).
1H-NMR (DMSO) δ 8.47(d, 1H, J = 8.28 Hz, NH), 6.78 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.23 (s, 2H, H2', H6'), 6.00 (d, 2H, J = 10.2 Hz, OCH2O), 5.19 (dd, 1H, J = 7.72 Hz, J’ = 4.68 Hz, H4), 4.49 (d, 1H, J = 4.96 Hz, H1), 4.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz, H11a), 3.75 (t, 1H, J = 9.8 Hz, H11b), 3.62 (s, 6H, OMe), 3.24 (dd, 2H, J = 14.28 Hz, J’ = 4.8 Hz, H2), 2.89-3.00 (m, 15H, H3 and CH2N), 2.29 (m, 2H, CH2CO), 1.88-2.08 (m, 6H, CH2), 1.73 (m, 4H, CH2).
실시예 12: 실시예 11에서 기재된 동일 방법으로, 펩티드 커플링에 의한 방법 2를 따라, 실시예 11 단계 1, 방법 2에 표기된 바와 같이, 에틸 브로모부티레이트 또는 에틸 브로모프로피오네이트로 해당 가지 연결된 보호 모노아민, 디아민, 트리아민 또는 테트라아민을 사용하여 하기 화학식 1의 화합물들이 제조된다 (여기에서 A = CO(CH2)n, n = 3, 4, 또는 5): 2, 4, 6, 15, 16, 17, 33, 34, 32, 31, 37, 38, 35, 36, 22, 23, 25, 26, 24, 9, 11, 55, 및 56. 보호화 (단계 2), 비누화 (단계 3), 커플링 (단계 4) 및 탈보호화 (단계 5) 단계들은 동일 방법으로 수행된다.
실시예 13: 1-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아 (화합물 48) 제조
단계 1: 4ß-클로로아세트아미도-4’-데메틸-4’-벤질옥시카르보닐-4-데옥시포도필로톡신 제조.
중간체 I의 단계 1에서 제조된 화학식 4a (X = Cl, n = 1)인 의 4ß-클로로아세트아미도-4’-데메틸-4-데옥시포도필로톡신은 400 mL의 THF에 용해되고 이후 10 mL의 피리딘이 첨가된다. 50 mL THF에 용해된 6.5 mL의 벤질 클로로포르메이트가 실온에서 교반되면서 첨가된다. 반응혼합물은 주위 온도에서 6시간 동안 교반된다. 반응이 끝나면, 용액은 300 mL 1N HCl에 투하되고 에틸 아세테이트 (2x200mL)로 추출된다. 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되어 27.9 g의 중간체 조질 화합물을 얻는다. TLC (95:5 CH2Cl2:MeOH) Rf = 0.29. 본 중간체는 직접 단계 2에서 사용된다.
단계 2: 4ß-아미노-4’-데메틸-4’-벤질옥시카르보닐-4-데옥시포도필로톡신 제조.
단계 1에서 제조된 27.9 g의 중간체는 120 mL 디메틸아세트아미드, 24 mL 아세트산 및 24 mL 물에 용해된다. 반응물은 교반되면서 80°C로 가열된다. 이 단계에서 티오우레아 (4.81 g)가 첨가되고, 이 온도에서 반응은 12시간 유지된다. 냉각 후, 반응혼합물은 서서히 NaHCO3 (500 mL) 포화용액에 투하된다. 이후 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출 및 유기상은 NaHCO3 포화용액 이어 NaCl 포화용액으로 세척한다. 유기상 분리, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발된다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피되어 (구배는 순수 헵탄, CH2Cl2 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH) 화학식 8인 13.8 g의 4ß-아미노-4’-데메틸-4’-벤질옥시카르보닐-4-데옥시포도필로톡신을 얻는다. 두 단계들의 수율 = 63%. TLC (95:5 CH2Cl2:MeOH) Rf 0.55.
단계 3: 1-{3-[4-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-t-부톡시카르보닐아미노부틸]-t-부톡시카르보닐아미노프로필}-3ß-[9-(4-벤질옥시카르보닐옥시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로 [3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아.
Figure pct00092
단계 2에서 얻은 500 mg의 중간체는30 mL CH2Cl2에 용해되고 0.13 mL 트리에틸아민과 함께 교반된다. 0°C에서 교반되면서, 20 mL CH2Cl2 중의 100 mg 트리포스젠 용액이 질소 분위기에서 첨가된다. 실온으로 상승시킨 후, 20 mL CH2Cl2중의 500 mg의 트리BOC 스페르민 (Tet. 2000, 56, 2449) 및 0.13 mL 트리에틸아민 용액이 적가된다. 반응혼합물은 실온에서 3시간 교반된다. 이후 반응혼합물은 NaHCO3 포화용액에 투하되고 CH2Cl2로 추출된다. 유기상은 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발된다. 잔류물은 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피되어 (순수 CH2Cl2 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH 용리액), 370 mg의 황색 오일을 얻는다. 수율 37%. TLC SiO2 (CH2Cl2:MeOH 90:10) Rf 0.65. 1H-NMR (DMSO) δ 7.4 (s, 5H, arom. H), 6.81 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6,35 (s, 2H, H2', H6'), 5.98 (d, 2H, J = 7 Hz, OCH2O), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 5.03 (dd, 1H, H4), 4.60 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H1), 4,32 (t, 1H, J = 7.6 Hz, H11a), 3.81 (t, 1H, J = 10Hz, H11a), 3.63 (s, 6H, OMe), 2.87 (m, 14H, H2, H3, CH2N), 1.56 (m, 2H, CH2), 1.37 (m, 33H, CH2, CH3).
단계 4: 1-{3-[4-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-t-부톡시카르보닐아미노부틸]-t-부톡시카르보닐아미노프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아 제조.
Figure pct00093
단계 3에서 얻은 740 mg의 보호 (트리BOC 및 4’O-벤질옥시카르보닐) 중간체는 20 mL 메탄올에 용해되고 100 mg의 10% 탄소상 백금과 2시간 수소분위기에서 격렬히 교반된다. 촉매 여거, 용액은 MeOH로 세척 및 증발하여 완전히 건조된다. 잔류물은 SiO2 상에서 플래시 (구배는 CH2Cl2 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH), 이어 20:80 CH3CN:H2O 내지 100% CH3CN 용리액을 이용하여 분취용 HPLC로 (X Bridge, OBD, C18, 10u, 30x250mm), 크로마토그래피된다. 에틸 아세테이트로 분취액 추출, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되어 무색 오일인 630 mg의 1-{3-[4-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-t-부톡시카르보닐아미노부틸]-t-부톡시카르보닐아미노프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아를 얻는다. 수율 97%. TLC SiO2 (90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf 0.58.
단계 5: 1-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아 제조.
Figure pct00094
상기 630 mg의 트리BOC 중간체는 10 mL HCl 이소프로판올 (3M)에 용해되고 실온에서 6시간 동안 교반된다. 반응물이 완전히 건조되도록 증발되고 에탄올로 취한다. 형성된 염산염 침전물을 여과, 무수 에탄올 및 에틸에테르로 세척한다. 391 mg의 염이 얻어지고 수율은 78 %이다. TLC SiO2 (40:40:20 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf = 0.55. Mp = . HPLC 순도 97% (분석 HPLC X Bridge, 15:85 CH3CN:H2O:6.8 g/l KH2PO4 - pH= 4, RT = 8.08). ESI-MS, m/z = 628 (M-H+). 분석 C32H45N5O8, 3HCl, 4.4 H2O = 813.39 계산 C% 52.14, H% 6.56, N% 9.50, found C% 51.89, H% 5.95, N% 9.58. 1H-NMR (DMSO, D2O) δ 6.82 (s, 1H, H5), 6.52 (s, 1H, H8), 6.24 (s, 2H, H2', H6'), 5.98 (d, 2H, J = 10 Hz, OCH2O), 5.01 (d, 1H, J = 4 Hz, H4), 4.51 (d, 1H, J = 4.8 Hz, H1), 4,35 (t, 1H, J = 8 Hz, H11a), 3.84-3,94 (m, H11a, H2O), 3.63 (s, 6H, OMe), 3.17 (m, 3H, H2, CH2N), 2.95 (m, 11H, H3, CH2N), 1.94 (m, 2H, CH2), 1.76 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 2H, CH2).
실시예 14: 실시예 13에서 기재된 동일 방법으로, 단계 3에 기재된 동일 방법을 따라 화합물 39, 40, 41, 42, 43, 47, 및 48이 얻어지나, 해당 보호 디아민, 트리아민 및 테트라아민이 사용된다. 탈보호화 단계는, 그룹 Z의 수소화 분해에 대하여는 단계 4에 기재된 바에 따라 또는 BOC 그룹 분해에 대하여는 단계 5에 기재된 바에 따라 수행된다.
실시예 15: 우레아 화합물 44, 45 및 49은 실시예 2에 따라 제조되나, 디메틸아민 대신 보호된 트리아민 또는 테트라아민을 사용한 알킬화 및 중간체 III 대신 1-클로로에틸-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아 유도체 (Heterocycles 1994, 39, 361에 개시)가 사용된다. 탈보호화 단계는 실시예 13, 단계 4 및 단계 5에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행된다.
실시예 16: 우레아 화합물 46, 47, 64, 65, 66, 67, 및 68은 실시예 13 단계 3에 기재된 방법에 따라 제조되나, 트리포스젠 대신 3-클로로프로필이소시아네이트, 4-클로로부틸이소시아네이트, 5-클로로펜틸이소시아네이트 (Bull.Soc.Chim.Fr. 1959, 611)를 사용하여 해당 알킬 우레아를 얻는다. 다음 단계들은 실시예 15에 표시된 바에 따라 수행된다.
실시예 17: 화합물 50: 1-[3-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아 역시 실시예 13에 기재된 방법에 따라 제조되나, 적합한 시약을 사용한다.
단계 1: (3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-[4-(tert-부톡시카르보닐-{3-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로필아미노]-프로필}-아미노)-부틸]-카르밤산t-부틸 에스테르 제조
Figure pct00095
100mL 아세토니트릴 중의 트리BOC 스페르민 (Tet. 2000, 56, 2449) (6g, 11.2 mmol, 1 당량) 용액에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 (3g, 11.2 mmol, 1 당량) 및 세슘 카르보네이트 (7.2g, 22.4 mmol, 2 당량)이 첨가된다. 반응물은 8시간 동안 교반되며 환류된다. 증발 후, 물 (400mL)에 투하하고 AcOEt (3x200mL)로 추출한다. 유기상은 NaCl 포화수용액으로 세척, 분리, Na2SO4로 건조 및 증발된다. 잔류물은 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피되며 순수 CH2Cl2 내지 CH2Cl2:MeOH:NH4OH (80:18:2)로 구배 용리되어 증발 후 2.31g의 무색 오일이 얻어진다 (수율 30%). TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf = 0.5. MS: m/z = 690 (M-H+).
단계 2: [3-(tert-부톡시카르보닐-{4-[tert-부톡시카르보닐-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-아미노]-부틸}-아미노)-프로필]-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로필]-카르밤산t-부틸 에스테르 제조
Figure pct00096
단계 1에서 얻어진 화합물 (2.31g, 3.3 mmol, 1 당량)은 교반되면서 50 mL THF에 용해된다. 10 mL THF 중의 BOC2O (, 3.7 mmol, 1.1 당량) 용액이 실온에서 적가된다. 4시간 동안 교반되고 이후 반응물은 물에 투하되고 AcOEt (3x100 mL)로 추출, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 증발된다. 잔류물은 순수 헵탄 내지 순수 AcOEt 용리액으로 플래시 크로마토그패피된다. 증발 후 1.49 g (수율 56%)이 얻어진다.
단계 3: (3-아미노프로필)-[3-(tert-부톡시카르보닐-{4-[t-부톡시카르보닐-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-아미노]-부틸}-아미노)-프로필]카르밤산t-부틸 에스테르 (아미노프로필 테트라BOC 스페르민) 제조
Figure pct00097
단계 2에서 얻어진 화합물 (1.49g, 1.88 mmol, 1 당량)은 히드라딘 하이드레이트(0.5 mL, 16.1 mmol, 8.5 당량) 존재에서 50 mL EtOH에서 6시간 동안 환류된다. 냉각 반응물은 여과, EtOH로 세척, 및 증발된다. 잔류물은 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피된다 (구배 용리액은 순수 CH2Cl2 내지 80:18:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH). 순수 분취액 증발 후, 1.09g의 무색 오일이 얻어진다 (수율 88%). TLC SiO2 (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) Rf = 0.34. MS: m/z = 660 (M-H+).
단계 4: 아미노프로필 테트라BOC 스페르민 및 4ß-아미노-4’-데메틸-4’-벤질옥시카르보닐-4-데옥시포도필로톡신와의 커플링.
Figure pct00098
실시예 13 단계 2에서 얻어진 4ß-아미노-4’-데메틸-4’-벤질옥시카르보닐-4-데옥시포도필로톡신 (0.88g, 1.6 mmol, 1 당량)은100 mL CH3CN에 용해되고 0.23 mL (1.6 mmol, 1 당량) 트리에틸아민과 함께 교반되며, 0°C로 냉각된다. 이후 트리포스젠 용액 (0.17g, 0.58 mmol, 0.35 당량)이 적가된다. 실온으로 상승시키고 30 mL CH2Cl2중의 단계 3에서 얻어진 중간체 화합물 아미노프로필 테트라BOC 스페르민 (1.09g, 1.6 mmol, 1 당량) 및 0.23 mL (1.6 mmol, 1 당량) 트리에틸아민 혼합물 용액이 적가된다. 3 시간 교반 후, 혼합물은 NaHCO3 용액에 투하되고, CH2Cl2 (3x100mL)로 추출된다. 유기상이 분리, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발되어 잔류물을 얻고 플래시 크로마토그래피로 정제된다 (구배는 순수 CH2Cl2 내지 90:10 CH2Cl2:MeOH). 증발 후1,37g (68%)의 보호된 우레아 유도체가 백색 폼으로 얻어진다. TLC SiO2 (95:5 CH2Cl2:MeOH) Rf = 0.62. 분석 HPLC: 칼럼 Xbridge C8, 5u, 4.6x250mm, 용리액 80:20 CH3CN:H2O, RRT = 7.7 분.
단계 5: 4’-위치의 탈보호화.
Figure pct00099
단계 4에서 얻어진 유도체 (1.37g)는 100mL MeOH 중에서 8시간 동안 격렬하게 교반되면서 50 mg의 10% 탄소상 백금으로 수소화 분해된다. 촉매 여거 및 여과액은 완전히 건조될 때까지 증발된다. 잔류물은 먼저 순수 헵탄 내지 순수 AcOEt 구배로 용리하여 SiO2 상에서 플래시, 이후50:50 CH3CN:H2O 내지 순수 CH3CN 구배로 용리하여 HPLC (X bridge C18 OBD 30x250mm)로 크로마토그래피된다. (수율 = 78%)의 4’-위치 보호된 화합물이 얻어진다. TLC SiO2 (95:5 CH2Cl2:MeOH) Rf = 0.33. 분석 HPLC: 칼럼 Xbridge C8, 5u, 4.6x250mm, 용리액 80:20 CH3CN:H2O, RRT = 4.7 분
단계 6: BOC 그룹 탈보호화를 통한1-[3-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아 제조.
Figure pct00100
단계 5에서 얻은 화합물 (0.95g, 0.72 mmol)은 10 mL CH2Cl2에 용해되고 4시간 동안 10 mL HCl-이소프로판올 (3M) 존재에서 교반된다. 생성 침전물은 여과되고 이후 Et2O로 세척되어 백색 분말의 0.6g (94%) 1-[3-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아이 얻어진다. Mp = . MS: m/z = 685 (M-H+).
3- 약리실험 :
실시예 18: 시험관내 약리시험:
세포독성시험이 적용된다. 본 시험은 A549 인간 세포주 (비-소세포폐암)에 대한 세포성장억제를 측정한다:
A549 종양 세포는 5% 소 태아 혈청이 첨가된 무 페놀 레드 RPMI 1640 배양액 (Seromed) (100ul/웰, 1.25x104 세포들/ml)이 있는 96-웰 플레이트에 놓인다. 37°C의 5% CO2 배양기에서 24시간 배양 후, 배양액은 실험 화합물을 함유한 것으로 대체되고 다시 48 시간 배양한다. 제조업자 (Packard, Rungis, France)안내서를 따라 ATP-lite-MTM 키트에 포함된 세포용해액, 발광효소 및 발광소를 이용하여 배양액에서 ATP 염석 후 발광을 측정하여 세포생존율이 평가된다. 각 실험은 6곳에서 최소한 3회 시럼되었다.
본 발명의 화합물들은 잠재적 세포독성을 보인다. 세포증식을 50% 저해하는 화합물 농도인 저해농도 50 (IC50)은 예를들면 화합물 21에 대하여: IC50 = 1.7x10-, 또는 화합물 48에 대하여: IC50 = 1.2x10-.
실시예 19: 생체내 약리시험:
실험적 P388 종양 모델. 사용 모델은 P388 생쥐 루케미아 (Tumor Models in Cancer Research. Teicher, B.A. ed., Humana Press Inc., Totowa, NJ. Pp. 23-40, 2002) 이며, (Classic in vivo cancer models: Three examples of mouse models used in experimental therapeutics. Current Protocols in Pharmacology Unit 5.24: 5.24.1-5.24.16, 2001)에 이미 개시된 바와 같이 DBA/2 생쥐 (DBA/2JIco 생쥐, Charles River)에 순차적 복강 이식하여 배양된 것이다.
실험은 이미 개시된 프로토콜 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41, 437-447)에 따라 수행된다. 즉 첫날 C2DF1 하이드리드 생쥐 (CD2F1/CrlBR, Charles River, St Aubin-les-Elbeuf, France)에 생쥐 당 106 P388 루케미아 세포를 정맥을 통하여 이식한다. 생쥐들을 치료 및 대조 케이지에서 임의 추출한 후, 종양 이식 후 1일째 실험 화합물들이 단일 주사로 복강 투여된다. 생쥐들은 매우 관찰되고 주마다 2회 체중 측정되고 모든 임상 반응이 기록된다. 생존율은 항암활성 평가에 사용되는 인자이다. 생존율 증가는 T/Csurvival 비율 (%)로 정의되며, 이는: (치료군의 중앙생존율 / 대조군의 중앙생존율) x 100에 해당된다. T/Csurvival 비율은 각 투여 마다 계산되며 가장 큰 수치는 달성된 최대 생존율 증가 (최대활성)를 나타내며, 이는 최고T/Csurvival 비율로 정의된다.
화합물들은 P388 루케미아를 가진 동물에 대하여 유의한 생존율 증가를 보인다.
예를들면, 실시예 11의 화합물 21은 0.16 mg/kg 투여량에서 최고 T/Csurvival 수치는 186 %이며, 이는 본 화합물로 동물 치료하면 동물 생존율을 86 % 증가시킨다는 것을 나타낸다. NCI (국립암기관) 기준에 의하면, T/Csurvival 수치는 최소한 120% (Semin. Oncol. 1981, 8, 349-361) 이상이면 유의한 것으로 간주된다.
본 화합물들의 최대 활성과 함께 체중 감소는 NCI 기준 (Ann. Oncol. 1994, 5, 415-422)에 의한 독성 역치보다 매우 낮다.
약어:
APCI 대기압 화학 이온화
BOCt-부틸옥시카르보닐
DMF디메틸포름아미드
DMSO디메틸술폭시드
ESI전자분무이온화
HPLC고성능액체크로마토그래피
Mp녹는점
MS질량 스펙트럼
NMR핵자기공명
Rf전개율
TBTU2-(lH-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF테트라히드로푸란
TLC박층크로마토그래피
Z벤질옥시카르보닐

Claims (15)

  1. 화학식 1의 화합물.
    Figure pct00101

    여기에서:
    R은 수소 또는 C1-4 알킬,
    A는 CO(CH2)n, 또는 CONH(CH2)n, 이때 n = 2, 3, 4, 또는 5,
    R1 = H, 또는 C1-4 알킬,
    R2 = H, C1-4 알킬, 또는 (CH2)m-NR3R4, 이때 m = 2, 3, 4, 또는 5,
    R3 = H, 또는 C1-4 알킬,
    R4 = H, C1-4 알킬, 또는 (CH2)p-NR5R6, 이때 p = 2, 3, 4, 또는 5,
    R5 = H, 또는 C1-4 알킬, 및
    R6= H, C1-C4 알킬, 또는 (CH2)q-NH2, 이때 q = 2, 3, 4, 또는 5,
    또는 이의 약학적 허용가능한 염이나, A = CO (CH2)2 이고 R1=R2=H인 화합물은 예외.
  2. 제1항에 있어서, R = H인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R = H 및 A = CO(CH2)n, 이때 n = 2, 3 또는 4 일 때, R1 및R2는 동시에 H가 아닌 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, m = 3 또는 4, p = 3 또는 4, 및 q = 3인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
    화합물 1: 3-(2-디메틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 2: 4-(2-디메틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 3: 3-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 4: 4-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 5: 3-디메틸아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 6: 4-디메틸아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 7: 5-디메틸아미노펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 8: 3-(2-디에틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 9: 4-(2-디에틸아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 10: 3-(2-디에틸아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 11: 4-(2-디에틸아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 12: 3-(2-아미노에틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드.
    화합물 13: 3-(3-아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 14: 3-(4-아미노부틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 15: 4-(3-아미노프로필아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 16: 4-(4-아미노부틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 17: 5-(4-아미노부틸아미노)펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 18: 3-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 19: 3-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 20: 3-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 21: 4-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 22: 4-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 23: 4-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸아미노}-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 24: 5-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 25: 5-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필아미노}펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 26: 5-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸아미노}펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 27: 3-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 28: 3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 29: 3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 30: 3-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 31: 4-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 32: 4-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 33: 4-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 34: 4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 35: 5-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 36: 5-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 37: 5-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 38: 5-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 39: 1-(4-아미노부틸)-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 40: 1-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 41: 1-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 42: 1-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 43: 1-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 44: 1-{2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-에틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 45: 1-{2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-에틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 46: 1-{4-[4-(4-아미노부틸아미노)-부틸아미노]-부틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 47: 1-{3-[3-(3-아미노프로필아미노)-프로필아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 48: 1-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 49: 1-[2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-에틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 50: 1-[3-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-프로필]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 55: 5-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 56: 4-아미노-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-부틸아미드,
    화합물 57: 5-아미노펜탄산 N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아미드,
    화합물 58: 3-(5-아미노펜틸아미노)-N-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-프로피온아미드,
    화합물 64: 1-[4-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-부틸]-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 65: 1-(5-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-펜틸)-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 66: 1-{3-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-프로필}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 67: 1-{4-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-부틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아,
    화합물 68: 1-{4-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-부틸}-3-[9-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사히드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-우레아, 및 이들의 무기산 또는 유기산 부가염.
  6. 제5항에 있어서, 화합물들 14 내지 50, 및 64 내지 68, 및 무기산 및 유기산을 가지는 이들의 부가염에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물.
  7. 의약 용도인 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 1의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 암 치료 용도, 및 특히 액상 및 고상 종양, 예를들면 흑색종, 대장암, 폐암, 전립선암, 방광암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 췌장암, 간암, 난소암, 백혈병 특히 림프종 및 골수종, ENT 암 및 뇌종양의 항암 치료 용도인, 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 의한 최소한 하나의 화학식 1인 화합물 및 경구 또는 비경구 투여에 적합한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  10. 액상 및 고상 종양, 예를들면 흑색종, 대장암, 폐암, 전립선암, 방광암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 췌장암, 간암, 난소암, 백혈병 특히 림프종 및 골수종, ENT 암 및 뇌종양의 항암 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 의한 화학식 1인 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 통상 치료에 내성을 가지는 종양 치료를 위한 치료적 효능을 개선시키기 위하여 세포독성 또는 세포정지 제제 예를들면 백금유도체, 탁산, 빈카, 또는5-FU와 같은 다른 항암치료제와 병용하여 사용되는, 화학식 1인 화합물의 용도.
  12. 다음 연속 단계들로 이루어지는, A = CO(CH2)n 및 R = H, 여기에서n은 제1항에서 정의되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 의한 화학식 1의 화합물 제조방법.
    (a) 다음 화학식 3의 화합물:
    Figure pct00102
    ,
    및 화학식 Ra-CN의 니트릴, 여기에서 Ra = -(CH2)n-X 또는 -CH=CH2, n은 3, 4 또는 5, 및 X는 할로겐 원자, 예를들면 염소원자, 와의 리터 반응 (Ritter reaction) 을 수행하여 다음 화학식 4의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00103
    ,
    (b) 화학식 HNR1R2a의 보호 형태인 아민, 여기에서:
    R1은 제1항에서 정의되며,
    R2a = C1-4 알킬, 아민-보호기, 또는 (CH2)m-NR3aR4a, 이때 m은 제1항에서 정의되며,
    R3a = C1-4 알킬, 또는 아민-보호기,
    R4a = C1-4 알킬, 아민-보호기, 또는 (CH2)p-NR5aR6a, 이때 p는 제1항에서 정의되며,
    R5a = C1-4 알킬, 또는 아민-보호기,
    R6a = C1-C4 알킬, 아민-보호기, 또는 (CH2)q-NR7aR8a, 이때 q는 제1항에서 정의되며,
    R7a = H 또는 아민-보호기, 및
    R8a = an 아민-보호기,
    및 전 단계에서 얻어진 화학식 4의 화합물와의 알킬화 반응을 수행하여 다음 화학식 5의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00104
    ,
    여기에서 R2a는 상기 정의되며 R1 및 n은 제1항에서 정의되며,
    (c) 선택적으로 아민-보호기들로 보호된 아민 작용기 탈보호화 수행하여 다음 화학식 5a의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00105
    ,
    여기에서 R1, R2 및 n은 제1항에서 정의되며, 및
    (d) 반응혼합물로부터 전 단계에서 얻어진 화합물을 분리하는 단계.
  13. 다음 연속 단계들로 이루어지는, A = CONH(CH2)n, 여기에서 n은 제1항에서 정의되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 의한 화학식 1의 화합물 제조방법.
    (a) 다음 화학식 8의 화합물:
    Figure pct00106
    ,
    여기에서 R은 제1항에서 정의되며 Y는 히드록실-보호기 예를들면 벤질옥시카르보닐,
    및 화학식 O=C=N-(CH2)n-X의 이소시아네이트, 여기에서 n은 제1항에서 정의되며 X는 할로겐 원자 예를들면 염소원자, 반응을 수행하여 다음 화학식 9의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00107
    ,
    (b) 제12항에서 정의된 화학식 HNR1R2a의 보호 형태의 아민
    및 전 단계에서 얻어진 화학식 9의 화합물과의 알킬화 반응을 수행하여 다음 화학식 10a의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00108
    ,
    여기에서 Y는 상기 정의되며, R2a는 제12항에서 정의되며 R1 및 n은 제1항에서 정의되며,
    (c) 전 단계에서 얻어진 화학식 10a의 화합물에서 페놀 작용기 탈보호화 및 선택적으로 아민-보호기들로 보호된 아민 작용기 탈보호화를 수행하여 다음 화학식 10b의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00109
    ,
    여기에서 R, R1, R2 및 n은 제1항에 정의되며, 및
    (d) 반응혼합물로부터 전 단계에서 얻어진 화합물을 분리하는 단계.
  14. 다음 연속 단계들로 이루어지는, A = CONH(CH2)n, 여기에서 n은 제1항에서 정의되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 의한 화학식 1의 화합물 제조방법.
    (a) 제13항에서 정의되는 화학식 8의 화합물 및 포스젠 또는 트리포스젠 반응을 수행하여 중간체 활성 카르보닐화 화합물을 얻는 단계,
    (b)화학식 H2N-(CH2)n-NR1aR2a의 보호 형태의 아민, 여기에서 R1a은 수소원자, C14 알킬, 또는 아민-보호기, 및 R2a는 제12항에서 정의되며, 단 R2a = C1-4 알킬 또는 (CH2)m-NR3aR4a 일 때 R1a은 H가 아니며,
    및 전 단계에서 얻어진 중간체 활성 카르보닐화 화합물과의 알킬화 반응을 수행하여 다음 화학식 10c의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00110

    여기에서 R 및 n은 제1항에서 정의되며, Y는 제13항에서 정의되며, 및 R1a 및 R2a은 상기 정의되며,
    (c) 전 단계에서 얻어진 화학식 10c의 화합물에서 페놀 작용기 탈보호화 및 선택적으로 아민-보호기들로 보호된 아민 작용기 탈보호화를 수행하여 제13항에서 정의된 화학식 10b의 화합물을 얻는 단계: 및
    (d) 반응혼합물로부터 전 단계에서 얻어진 화합물을 분리하는 단계.
  15. 다음 연속 단계들로 이루어지는, A = CO(CH2)n, 여기에서 n은 제1항에서 정의되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 의한 화학식 1의 화합물 제조방법.
    (a) 다음 화학식 6의 화합물:
    Figure pct00111
    ,
    여기에서 R은 제1항에서 정의되며,
    및 다음 화학식 12의 산과의 펩티드 커플링을 수행하여:
    Figure pct00112
    ,
    여기에서 R1a는 제14항에 정의되며, R2a는 제12항에 정의되며, 단 R2a = C1-4 알킬 또는 (CH2)m-NR3aR4a 일 때 R1a는 H가 아니며, n은 제1항에서 정의되며,
    다음 화학식 7b의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00113
    ,
    여기에서 R1a 및R2a은 상기 정의되며 R 및 n은 제1항에서 정의되며,
    (b) 선택적으로 아민-보호기들로 보호된 아민 작용기 탈보호화 수행하여 다음 화학식 7의 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00114
    ,
    여기에서 R, R1, R2 및 n은 제1항에서 정의되며, 및
    (c) 반응혼합물로부터 전 단계에서 얻어진 화합물을 분리하는 단계.
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