JP2022511287A - ｃ－ＭＹＣ標的剤としての置換複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

置換ピラゾール、置換ピリミジン及び置換トリアゾールを含む、置換複素環化合物が開示されている。本明細書に開示される置換複素環は、ｃ－ＭＹＣを阻害するのに有用であることが示され、癌及び細胞増殖性障害を治療するための治療薬として利用されうる。

Description

連邦政府が後援する研究又は開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ１２３４８４の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において特定の権利を有する。
背景
本発明の分野は、ｃ－ＭＹＣ標的化剤としての置換複素環化合物に関する。特に、本発明の分野は、癌などの細胞増殖疾患及び障害の治療のためのｃ－ＭＹＣ標的化剤としての置換ピラゾール、ピリミジン又はトリゾールに関する。
ｃ－ＭＹＣ癌遺伝子は調節解除されており、ヒトの癌の大部分において因果的役割を果たしており、ｃ－ＭＹＣ阻害は、複数のモデルにおいて腫瘍の成長又は生存に大きく影響する。ＭＹＣは、ヒトの癌に関与する最も一般的な癌遺伝子であり、すべての癌の最大半分まで過剰発現している。したがって、ｃ－ＭＹＣ阻害剤の開発は、最も魅力的な潜在的な抗癌戦略の１つである。残念ながら、小分子で転写因子を標的にすることは困難であるため、ｃ－ＭＹＣは現在「新薬開発に繋がらない」と考えられている。ここでは、ｃ－ＭＹＣを標的とする新しいアプローチを開示し、一連の新しい小分子阻害剤を開発した。これらの化合物は、ｃ－ＭＹＣによる細胞増殖を選択的に標的とし、ｃ－ＭＹＣのＤＮＡへの結合を妨害する。
要旨
ｃ－ＭＹＣ標的化剤として利用され得る置換複素環化合物は開示されている。置換複素環化合物としては、置換ピラゾール、置換ピリミジン及び置換トリアゾールを挙げることができる。開示された複素環化合物は、癌などの細胞増殖性障害を治療するための医薬組成物及び方法において使用されうる。
開示された置換複素環は、式Ｉを有する置換ピラゾールを含むことができる。
Figure 2022511287000001
 （上式中、Ｒ1は水素であり、又は、Ｒ1はアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０又は１であり、
ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1(ＣＨ2)n(Ｘ)p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2はアルキル基、アリール基 (例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ-ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
Ｒ3は水素、アルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ベンジル、ヒドロキシル、ハロ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ4は水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ4はアリール (例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ4は場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）により置換されており、
Ｒ5はアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル又はハロであり、
Ｒ6は水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ6 はアリール(例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ6は場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）により置換されており、又は、Ｒ6及びＲ5は一緒になって環構造を形成し、該環構造は以下の式
Figure 2022511287000002
 を有し、
Ｒ7 は水素又はハロであり、又は、Ｒ2はアルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基 (例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ7は１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
場合により、Ｒ4及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素であることを条件とし、
場合により、Ｒ5が水素であるならば、ｐは１でありかつｍは１であることを条件とし、そして、
場合により、Ｒ1(ＣＨ2)n(Ｘ)p－が水素、ヒドロキシル又はアルキルでありかつＲ5がヒドロキシルであるならば、ｍは１であり、又は、Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つは水素ではないことを条件とする）。
開示された式Ｉにおいて、Ｐｙｒは、２つの隣接しない二重結合を有するピラゾール環であり、例えば、置換ピラゾールは、式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）を有する：
Figure 2022511287000003
具体的には、置換ピラゾールは、式Ｉａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉ）又はＩｃ（ｉｉ）を有することができる。
Figure 2022511287000004
開示された化合物は、１つ以上の生物学的活性を示すことができる。開示された化合物は、ＭＹＣ／Ｍａｘ複合体のＤＮＡへの結合を阻害することができる（例えば、ＤＮＡゲルシフトアッセイにおいて）。開示された化合物は有意なＤＮＡ損傷を引き起こさない可能性がある（例えば、約０．００１μＭ、０．００５μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、１００μＭ又はそれを超える濃度でのｒＨ２ＡＸ染色アッセイにおいて）。開示された化合物は、ｃ－ＭＹＣを発現する細胞の増殖を阻害することができる（好ましくは、約１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ又はそれ未満の濃度で）。開示された化合物は、ｃ－ＭＹＣを発現しない細胞の増殖を阻害しない可能性がある（好ましくは、約０．００１μＭ、０．００５μＭ、０．０１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ及び１００μＭ又はそれを超える濃度で）。
開示された化合物及び適切な医薬キャリア、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物も開示されている。開示された医薬組成物は、それを必要とする対象に投与されたときに癌細胞の増殖を阻害するための有効量の化合物を含むことができる。
癌などの細胞増殖疾患及び障害を治療するための方法も開示されている。この方法は、開示された化合物又は開示された化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象、例えば、癌を有する対象に投与することを含むことができる。開示された化合物又は開示された化合物を含む医薬組成物は、細胞増殖性疾患及び障害を治療するために、場合により、組み合わせて、追加の治療薬と共に投与することができる。開示された方法によって治療される細胞増殖性疾患及び障害としては、限定するわけではないが、多発性骨髄腫、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌及び乳癌からなる群より選ばれる癌が挙げられる。
図１は、ｃ－ＭＹＣ阻害剤を同定するためのインシリコスクリーニングのためのスキームである。 図２は３２の化合物の相対的なＭＹＣ Ｅボックスルシフェラーゼ阻害活性である。 図３は、ＭＹＣ ＷＴ及びＫＯ線維芽細胞上の選択されたヒット化合物による成長阻害である。 図４は、Ｍｉｎ９（ＮＵＣＣ－０１７６２３４）で処置した後の細胞生存率である。 図５は、２００μＭの試験化合物の存在下での電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）である。 図６は、（Ｂ）２００μＭで試験化合物に結合したＤＮＡの相対値である。 図７は、（Ｃ）相対的なＭＹＣ／Ｍａｘ ＤＮＡ結合対化合物の濃度である。 図８は、ＤＮＡ損傷についてのｒＨ２ＡＸアッセイである。 図９は、ＮＵＣＣ－１７６２４２対ＮＵＣＣ－１７６２４８のインビトロ代謝である。 図１０は、５ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与後のマウスにおけるＮＵＣＣ－１７６２４２の薬物動態研究である。 図１１：Ｍｙｃ阻害剤３６１は、Ｍｙｃ依存性細胞株ＰＣ３の増殖を特異的に阻害するが、Ｍｙｃ非依存性細胞株ＰＣ１２の増殖を阻害しない。 図１２：Ｍｙｃ阻害剤３６１は、細胞生存率に影響を与える前に初期事象としてｃ－Ｍｙｃ転写活性を阻害する。 図１３：Ｍｙｃ阻害剤３６１は、細胞生存率に影響を与える前に初期事象としてｃ－Ｍｙｃ転写活性を阻害する。 図１４：ＭＹＣ阻害剤Ｍｉｎ９－Ｓ１は、ＭＹＣ転写プログラムを損なう。 図１５：Ｍｙｃ阻害剤３６１は、マウス前立腺癌同種移植モデルにおいて腫瘍体積を減少させる。 図１６：免疫療法とのＭｙｃ阻害剤３６１の組み合わせは、腫瘍の進行を有意に遮断する。 図１７：Ｍｙｃ阻害剤９７５及び０３１は、ＡＭＬマウス異種移植モデルにおいて、Ａｒａ－Ｃとの有意な相乗的抗腫瘍効果を示す。 図１８は、１０μＭの単一濃度での化合物２０１１９５のＮＣＩ６０プロファイリングである。 図１９は、１０μＭの単一濃度での化合物２００９７５のＮＣＩ６０プロファイリングである。 図２０は、１０μＭの単一濃度での化合物１９６３６１のＮＣＩ６０プロファイリングである。
詳細な説明
本発明は、本明細書において、以下及び本出願全体に記載されるように、幾つかの定義を使用して記載される。
文脈によって別段の指定又は指示がない限り、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、「１つ以上」を意味する。例えば、「化合物」は「１つ以上の化合物」を意味すると解釈されるべきである。
本明細書で使用されるときに、「約」、「ほぼ」、「実質的に」及び「有意に」は、当業者によって理解され、それらが使用される状況によってある程度変化する。それらが使用される文脈を考えると、当業者に明らかでないこれらの用語の使用がある場合に、「約」及び「ほぼ」は、特定の用語の±１０％以下を意味し、「実質的に」及び「有意に」とは、特定の用語の±１０％超を意味する。
本明細書で使用されるときに、「含む（include）」及び「含むこと(including)」という用語は、「含む(comprise)」及び「含むこと(comprising)」という用語と同じ意味を有し、これらの用語は、これらの遷移用語の次の列挙された要素だけに特許請求の範囲を限定しない「非限定的な」遷移用語である。「からなる(consisting of)」という用語は、「含む(comprising)」という用語に含まれるが、この遷移用語の次に列挙された要素のみに特許請求の範囲を限定する「限定的な」遷移用語として解釈されるべきである。「から本質的になる」という用語は、「含む(comprising)」という用語に含まれるが、この遷移用語の次の追加の要素を許容する「部分的に限定的な」遷移用語として解釈されるべきであるが、それらの追加の要素が特許請求の範囲の基本及び新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない場合のみである。
本明細書で使用されるときに、「対象」は、「患者」又は「個体」と交換可能であることができ、治療を必要とするヒト又は非ヒト動物であることができる動物を意味する。
「治療を必要とする対象」としては、現在開示されている置換ピラゾール、置換ピリミジン及び置換トリアゾールなどの置換複素環化合物による治療に応答する疾患、障害又は状態を有する対象を挙げることができる。例えば、「治療を必要とする対象」としては、癌などの細胞増殖性疾患、障害又は状態（例えば、多発性骨髄腫、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌及び乳癌のなどの癌）を有する対象を挙げることができる。「治療を必要とする対象」としては、ｃ－ＭＹＣ活性に関連する及び/又はｃ－ＭＹＣ活性を調節する薬剤の有効量を投与することによって治療されうる癌などの細胞増殖性疾患、障害又は状態を有する対象を挙げることができる。
本明細書で使用されるときに、「有効量」という語句は、特定の薬理学的応答を提供する薬物投与量であって、そのような治療を必要とする有意な数の対象に薬物が投与される投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される薬物の有効量は、そのような投与量が当業者によって治療上有効な量であると認められたとしても、本明細書に記載の状態／疾患の治療において常に有効であるとは限らない。
本明細書で使用されるときに、「調節する」という用語は、活性を減少又は阻害すること、及び/又は、活性を増加又は増大させることを意味する。例えば、ｃ－ＭＹＣ活性を調節することは、ｃ－ＭＹＣ活性を増加又は増大させること、及び/又は、ｃ－ＭＹＣ活性を減少又は阻害することを意味し得る。本明細書に開示される化合物は、ｃ－ＭＹＣ活性を調節するために投与されうる。
化学物質
新規化学物質及び化学物質の使用は本明細書に開示されている。化学物質は、当該技術分野で知られている用語を使用して記載されることができ、そして以下でさらに議論される。
本明細書で使用されるときに、アスタリスク「＊」又はプラス記号「＋」を使用して、任意のラジカル基又は置換基の結合点を指定することができる。
「アルキル」という用語は、本明細書で考えられるときに、すべての異性体形態の直鎖もしくは枝分かれアルキル基を含み、例えば、１～１２、１～１０又は１～６個の炭素原子の直鎖基もしくは枝分かれ基であり、本明細書で、それぞれＣ1-Ｃ12アルキル、Ｃ1-Ｃ10-アルキル及びＣ1-Ｃ6-アルキルと呼ばれる。
「アルキレン」という用語は、アルキル基の二価基(例えば、－（ＣＨ2）n－（式中、ｎは１～２０の整数などの整数である)を指す。例示のアルキレン基は－ＣＨ2ＣＨ2－である。
「ハロアルキル」という用語は少なくとも１つのハロゲンにより置換されたアルキル基を指す。－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨＦ2、－ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＦ2ＣＦ3などである。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用されるときに、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ原子）で置換されている「アルキル」基を指す。ヘテロアルキル基の１つのタイプは「アルコキシ」基である。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用されるときに、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は枝分かれ炭化水素を指し、例えば、２～１２、２～１０又は２～６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ基であり、本明細書で、それぞれ、Ｃ2－Ｃ12－アルケニル、Ｃ2－Ｃ10－アルケニル及びＣ2－Ｃ6－アルケニルと呼ばれる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用されるときに、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は枝分かれ炭化水素を指し、例えば、２～１２、２～１０又は２～６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ基であり、本明細書で、それぞれ、Ｃ2－Ｃ12－アルキニル、Ｃ2－Ｃ10－アルキニル及びＣ2－Ｃ6－アルキニルと呼ばれる。
「シクロアルキル」という用語は、３～１２、３～８、４～８又は４～６個の炭素の一価飽和環状、二環式又は橋掛け環状（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ4-8-シクロアルキル」と本明細書で呼ばれる。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、場合により、１つ以上の環位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル又はチオカルボニルにより置換されている。特定の実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない、すなわち、それは非置換である。
「シクロヘテロアルキル」という用語は、シクロアルカンの少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ及び/又はＳなどのヘテロ原子で置換された、３～１２、３～８、４～８又は４～６個の炭素の一価飽和環状、二環式又は橋掛け環状炭化水素基を指す。
「シクロアルキレン」という用語は、１つ以上の環結合で不飽和であるシクロアルキル基を指す。
「部分的に不飽和のカルボシクリル」という用語は、カルボシクリルの少なくとも１つの環が芳香族ではない、環原子間に少なくとも１つの二重結合を含む、一価の環状炭化水素を指す。部分的に不飽和のカルボシクリルは、環炭素原子の数によって特性化されうる。例えば、部分的に不飽和のカルボシクリルは、５～１４、５～１２、５～８又は５～６個の環炭素原子を含むことができ、したがって、それぞれ５～１４、５～１２、５～８又は５～６員の部分的に不飽和のカルボシクリルと呼ばれることができる。部分的に不飽和のカルボシクリルは、単環式カルボシクリル、二環式カルボシクリル、三環式カルボシクリル、橋掛けカルボシクリル、スピロ環式カルボシクリル又は他の炭素環系の形態であることができる。例示的な部分的に不飽和のカルボシクリル基としては、部分的に不飽和であるシクロアルケニル基及び二環式カルボシクリル基が挙げられる。特に明記しない限り、部分的に不飽和のカルボシクリル基は、場合により、１つ以上の環位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル又はチオカルボニルにより置換されている。特定の実施形態において、部分的に不飽和のカルボシクリルは置換されていない、すなわち、それは非置換である。
「アリール」という用語は、当該技術分野で認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の炭素環（環は「縮合環」である）を有し、環の少なくとも１つは芳香族であり、そして、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及び/又はアリールであることができる多環式環系を含む。特に明記しない限り、芳香環は、１つ以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＣＯ2アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、－ＣＦ3、－ＣＮなどにより置換されている。特定の実施形態において、芳香環は、１つ以上の環位置において、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル又はアルコキシルにより置換されている。特定の他の実施形態において、芳香環は置換されていない、すなわち、それは非置換である。特定の実施形態において、アリール基は６～１０員環構造である。
「ヘテロシクリル」及び「複素環基」という用語は、当該技術分野で認識されており、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の３～１０員環構造、あるいは３～７員環であり、その環構造は１～４つの、窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を含む環構造を指す。ヘテロシクリル基における環原子の数は、５Ｃｘ-Ｃｘの命名法を使用して指定でき、ここで、ｘは環原子の数を指定する整数である。例えば、Ｃ3-Ｃ7ヘテロシクリル基は、窒素、酸素及び硫黄などの１～４個のヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の３～７員環構造を指す。「Ｃ3－Ｃ7」という呼称は、複素環が、環原子位置を占める任意のヘテロ原子を含めて、合計３～７個の環原子を含むことを示す。
「アミン」及び「アミノ」という用語は当該技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミン（例えば、一置換アミン又は二置換アミン）の両方を指し、ここで、置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル及びアリールが挙げられる。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は当該技術分野で認識されており、アルキル基に結合した酸素基を有する、上記で定義されたとおりのアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基はアルコキシであるか又はそれに類似しており、例えば、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニルなどのうちの１つによって表すことができる。
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用されるときに、基－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「オキソ」という用語は、二価の酸素原子－Ｏ－を指す。
「カルボキサミド」という用語は、本明細書で使用されるときに、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'を指し、ここで、Ｒ及びＲ'は、同じであっても又は異なっていてもよい。Ｒ及びＲ'は、例えば、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであることができる。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用されるときに、基－ＣＯＯＨ又はその対応する塩、例えば、－ＣＯＯＮａなどを指す。
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」又は「アミジル」という用語は、本明細書で使用されるときに、－Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）－、－Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）Ｒ3－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2の形態の基を指し、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、例えば、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン又はニトロである。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び/又は二重結合を含むことができ、したがって、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用されるときに、すべての幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心炭素原子の周りの置換基の配置及び/又は観察される旋光度に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」又は「＋」又は「－」で示されることができる。本発明は、これらの化合物及びそれらの混合物の様々な立体異性体を包含する。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法で（±）」と指定することができるが、当業者は、構造が暗にキラル中心を示しうることを認識するであろう。化学構造、例えば、一般的な化学構造のグラフィック表示は、特に明記しない限り、特定の化合物のすべての立体異性体を包含することが理解される。また、本明細書で考えられるのは、エナンチオピュアな化合物を含む、から本質的になる又はからなる組成物であり、その組成物は、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の所与の化合物の単一のエナンチオマー（例えば、少なくとも約９９％の所与の化合物のＲエナンチオマー）を含む、から本質的なる又はからなる。
Ｃ－ＭＹＣの生物学的活性を阻害するための置換複素環化合物及びその使用
本明細書に開示されるのは置換複素環化合物である。開示された複素環化合物は、ｃ－ＭＹＣの生物学的活性を阻害することが示されている。開示された置換複素環化合物としては、置換ピラゾール、置換ピリミジン及び置換トリアゾールが挙げられる。
幾つかの実施形態において、開示された置換複素環としては、式Ｉを有する置換ピラゾールを挙げることができる。
Figure 2022511287000005
 （上式中、Ｒ1は水素であり、又は、Ｒ1はアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置において、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール (例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０又は１であり、
ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1(ＣＨ2)ｎ（Ｘ）ｐ－は場合によりアルキルでＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2はアルキル基、アリール基 (例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ2は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
Ｒ3は水素、アルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ベンジル、ヒドロキシル、ハロ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ4は水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ4はアリール(例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ4は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）により置換されており、
Ｒ5はアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル又はハロであり、
Ｒ6は水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ6はアリール(例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ6は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）であり、又は、Ｒ6及びＲ5は一緒に下記式を有する環構造を形成し、
Figure 2022511287000006
 であり、
Ｒ7は水素又はハロであり、又は、Ｒ7はアルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
場合により、Ｒ4及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素であることを条件とし、
場合により、Ｒ5が水素である場合に、ｐは１でありかつｍは１であることを条件とし、そして、
場合により、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－が水素、ヒドロキシル又はアルキルでありかつＲ5がヒドロキシルである場合に、ｍは１であり又はＲ2及びＲ3のうちの少なくとも１つは水素ではないことを条件とする。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2及びＲ7のうちの少なくとも１つは、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2及びＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。開示された化合物の幾つかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ2は水素であり、又は、Ｒ7は水素である。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ2は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、そしてＲ7は水素である。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、ｍは０であり、そしてＲ2は水素であり、Ｒ7はアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。
開示の式Ｉにおいて、Ｐｙｒは２つの隣接していない二重結合を有するピラゾール環であり、例えば、置換ピラゾールは下記式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）:
Figure 2022511287000007
 を有する。
具体的には、置換ピラゾールはＩａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉ）又はＩｃ（ｉｉ）:
Figure 2022511287000008
 を有する。
幾つかの実施形態において、開示された置換複素環化合物は、式ＩＩを有する置換ピラゾールを含むことができる。
Figure 2022511287000009
 （上式中、
ＹはＣ又はＮであり、
Ｒ1は水素であり、又は、Ｒ1はアリール(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ1は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０又は１であり、
ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p-は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2はアルキル基、アリール基 (例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ-ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
Ｒ3は水素、アルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ベンジル、ヒドロキシル、ハロ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ4は水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ4はアリール (例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ4は場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）により置換されており、
Ｒ6は、水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ6は、アリール(例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ6は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）により置換されており、そして、
Ｒ7は、水素又はハロであり、又は、Ｒ7は、アルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
場合により、Ｒ4及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素であることを条件とし、
場合により、Ｒ5が水素である場合に、ｐは１でありかつｍは１であることを条件とし、そして、
場合により、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－が水素、ヒドロキシル又はアルキルでありかつＲ5がヒドロキシルである場合に、ｍは１であり、又は、Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つは水素ではないことを条件とする）。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2及びＲ7のうちの少なくとも１つはアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基 (例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ2及びＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ (例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。開示された化合物の幾つかの実施形態において、ｍは０であり、そしてＲ2は水素であり、又は、Ｒ7は水素である。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、そしてＲ7は水素である。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、ｍは０であり、そしてＲ2は水素であり、Ｒ7は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。
具体的には、置換ピラゾールは、式ＩＩａ:
Figure 2022511287000010
 を有することができる。
幾つかの実施形態において、開示された置換ピラゾールは、式ＩＩＩを有する置換ピリミジンを含むことができる。
Figure 2022511287000011
 （上式中、Ｒ1は水素であり、又は、Ｒ1はアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０又は１であり、
ＸはＯ、ＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2は、アルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
Ｒ4は、水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ4は、アリール(例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ4は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル (例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）により置換されており、
Ｒ5はアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル又はハロであり、そして
Ｒ7は、水素又はハロであり、又は、Ｒ7は、アルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている）。
これらの開示された置換ピリミジンの幾つかの実施形態において、Ｒ2及びＲ7のうちの少なくとも１つは、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2及びＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。開示された化合物の幾つかの実施形態において、ｍは０であり、そしてＲ2は、水素であり、又は、Ｒ7は水素である。
これらの開示された置換ピリミジンの幾つかの実施形態において、Ｒ2は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、そしてＲ7は水素である。
これらの開示された置換ピリミジンの幾つかの実施形態において、ｍは０であり、そしてＲ2は、水素であり、Ｒ7は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、Ｒ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。
具体的に、置換ピリミジンは式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ:
Figure 2022511287000012
 を有することができる。
幾つかの実施形態において、開示された複素環化合物としては、式ＩＶを有する置換ピラゾールを挙げることができる。
Figure 2022511287000013
 （上式中、Ｒ1は水素であり、又は、Ｒ1は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０又は１であり、
ＸはＯ、ＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
ＹはＮ又はＣであり、
ＺはＮ又はＣであり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ2は、水素又はハロであり、又は、Ｒ2は、アルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
Ｒ4は、水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ4は、アリール(例えば、フェニル)又はベンジルであり、Ｒ4は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル (例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）及びアルキルアリールオキシ（例えば、ベンジルオキシ）により置換されており、
Ｒ5は、アルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル又はハロであり、そして
Ｒ7は水素又はハロであり、又は、Ｒ7 はアルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、 １，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ7は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている）。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2及びＲ7のうちの少なくとも１つはアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2及びＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ (例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。開示された化合物の幾つかの実施形態において、ｍは０であり、そしてＲ2は、水素であり、又は、Ｒ7は水素である。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2はアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、 １，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、そしてＲ7は水素である。
これらの開示された置換ピラゾールの幾つかの実施形態においいて、ｍは０であり、そしてＲ2は水素であり、そしてＲ7は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、 １，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。
幾つかの実施形態において、開示された置換複素環化合物は、式Ｖを有する置換トリアゾールを含むことができる。
Figure 2022511287000014
 （上式中、Ｒ1は水素であり、又はＲ1はアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
ｎは０、１又は２であり、
ｐは０又は１であり、
ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
ｍは０又は１であり、
Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2はアルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
Ｒ5はアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル又はハロであり、そして
Ｒ7は水素又はハロであり、又は、Ｒ7はアルキル基、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、場合により、Ｒ7は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている）。
これらの開示された置換トリアゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2及びＲ7のうちの少なくとも１つはアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基 (例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、 １，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2及びＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ (例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。開示された化合物の幾つかの実施形態において、ｍは０であり、Ｒ2は水素であり、又は、Ｒ7は水素である。
これらの開示された置換トリアゾールの幾つかの実施形態において、Ｒ2は、アリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ2は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、そしてＲ7は水素である。
これらの開示された置換トリアゾールの幾つかの実施形態において、ｍは０であり、そしてＲ2は水素であり、そしてＲ7はアリール基(例えば、フェニル)、ベンジル基、ヘテロアリール基(例えば、Ｎ－ピリジニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，３－ベンゾジオキソール－６－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル)、シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル)、シクロヘテロアルキル基(例えば、ピペリジニル、モルホリニル)であり、そしてＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アルコキシ(例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている。
本明細書に開示された化合物の式は、式が特定の立体異性体、エナンチオマー又はエピマーを示さない限り、化合物のすべての可能な立体異性体、エナンチオマー又はエピマーを包含すると解釈されるべきである。本明細書に開示される化合物の式は、それらの化合物の塩、エステル、アミド又は溶媒和物を包含すると解釈されるべきである。
Ｃ－ＭＹＣ活性を阻害するための開示された化合物の使用
開示された化合物は、１つ以上の生物学的活性を示すことができる。開示された化合物は、ＭＹＣ／Ｍａｘ複合体のＤＮＡへの結合を阻害することができる（例えば、ＤＮＡゲルシフティングアッセイにおいて）。幾つかの実施形態において、開示された化合物は、約１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ又はそれ以下の濃度で、ＭＹＣ／Ｍａｘ複合体のＤＮＡへの結合を、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％阻害する。開示された化合物は、有意なＤＮＡ損傷を引き起こさないことができる（例えば、約０．００１μＭ、０．００５μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ、１００μＭ、又はそれ以上の濃度でのｒＨ２ＡＸ染色アッセイにおいて）。開示された化合物は、ｃ－ＭＹＣを発現する細胞の増殖を阻害することができる（好ましくは、約１００μＭ、５０μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ又はそれ以下の濃度で、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％）。開示された化合物は、ｃ－ＭＹＣを発現しない細胞の増殖を阻害しないことができる（好ましくは、約０．００１μＭ、０．００５μＭ、０．０１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ及び１００μＭ又はそれ以上の濃度で、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、４％、３％、２％又はそれ以下である）。濃度範囲も本明細書で考えられ、例えば、０．００１μＭ、０．００５μＭ、０．０１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ及び１００μＭから選ばれる端点濃度によって限定される濃度範囲が考えられる。
開示された化合物は、ｃ－ＭＹＣを発現し、増殖がｃ－ＭＹＣの生物学的活性を阻害することによって阻害している癌細胞を含む、癌細胞の細胞増殖を阻害するのに有効であることができる。開示された化合物は、１つ以上のタイプの癌細胞の細胞増殖を阻害するのに有効であることができ、癌細胞として、ＭＭ．１Ｓなどの多発性骨髄腫、ＣＣＲＦ-ＣＥＭ、ＨＬ-６０（ＴＢ）、ＭＯＬＴ-４、ＲＰＭＩ－８２２６及びＳＲなどの白血病細胞、Ａ５４９/ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ-６２、ＨＯＰ-９２、ＮＣＩ-Ｈ２２６、ＮＣＩ-Ｈ２３、ＮＣＩ-Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ-Ｈ４６０及びＮＣＩ-Ｈ５２２などの非小細胞肺癌細胞、ＣＯＬＯ ２０５、ＨＣＣ-２９９８、ＨＣＴ-１１６、ＨＣＴ-１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２及びＳＷ-６２０、ＣＮＳ：ＳＦ-２６８、ＳＦ-２９５、ＳＦ-５３９、ＳＮＢ-１９、ＳＮＢ-７５及びＵ２５１などの結腸癌細胞、ＬＯＸ ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ-３Ｍ、Ｍ１４、ＭＤＡ-ＭＢ-４３５、ＳＫ-ＭＥＬ-２、ＳＫ-ＭＥＬ-２８、ＳＫ-ＭＥＬ-５、ＵＡＣＣ-２５７及びＵＡＣＣ-６２などの黒色腫癌細胞、ＩＧＲ-ＯＶ１、ＯＶＣＡＲ-３、ＯＶＣＡＲ-４、ＯＶＣＡＲ-５、ＯＶＣＡＲ-８、ＮＣＩ/ＡＤＲ-ＲＥＳ、ＳＫ-ＯＶ-３などの卵巣癌細胞、７８６-０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ-１、ＲＸＦ ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ-１０、ＵＯ-３１などの腎癌細胞、ＤＵ-１４５及びＰＣ-３などの前立腺癌細胞、及び、ＭＣＦ７、ＭＤＡ-ＭＢ-２３１/ＡＴＣＣ、ＭＤＡ-ＭＢ-４６８、ＨＳ ５７８Ｔ、ＢＴ-５４９、Ｔ-４７Ｄなどの乳癌細胞が挙げられる。
本開示の化合物による細胞増殖及びその阻害は、細胞生存率を評価するためにＭＴＴ、ＸＴＴ及びＭＴＳなどの色素を利用する比色分析を含む、当該技術分野で開示される細胞生存率方法によって評価することができる。好ましくは、開示された化合物は、選択されたアッセイにおいて、約１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ又はそれ以下よりも低いＩＣ50を有する。
開示された化合物は、血液悪性腫瘍、乳房、肺、膵臓及び前立腺悪性腫瘍を含む抗癌治療薬として製剤化されうる。開示された化合物はまた、抗炎症治療薬として製剤化されうる。
本明細書に開示される方法で利用される化合物は医薬組成物として製剤化されることができ、該組成物は、（ａ）治療有効量の本明細書に開示されるとおりの１つ以上の化合物、（ｂ）１つ以上の医薬上許容されるキャリア、賦形剤又は希釈剤を含む。医薬組成物は、約０．１～２０００ｍｇ（好ましくは約０．５～５００ｍｇ、より好ましくは約１～１００ｍｇ）の範囲で化合物を含むことができる。医薬組成物は、約０．１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは約０．５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約５０～約１００ｍｇ／ｋｇ体重）の日用量で化合物を提供するように投与されうる。幾つかの実施形態において、医薬組成物が対象に投与された後（例えば、投与後約１、２、３、４、５又は６時間後）、作用部位での化合物の濃度は、０．００１μＭ、０．００５μＭ、０．０１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０μＭ及び１００μＭから選ばれる末端点によって限定される濃度範囲（例えば、０．１μＭ～１．０μＭ）にあることができる。
開示された化合物及び開示された化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象を治療する方法で投与されうる。例えば、治療方法において、それを必要とする対象としては、癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌及び乳癌などの癌）などの細胞増殖性疾患、障害又は状態を有する対象を挙げることができる。
開示された治療方法の幾つかの実施形態において、対象は、対象の疾患又は障害を治療するために、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、週２回又は週３回、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０mg、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５ｍｇ、４７．５ｍｇ、５０ｍｇ、５２．５ｍｇ、５５ｍｇ、５７.５ｍｇ、６０ｍｇ、 ６２．５ｍｇ、６５ｍｇ、６７．５ｍｇ、７０ｍｇ、７２．５ｍｇ、７５ｍｇ、７７．５ｍｇ、８０ｍｇ、８２．５ｍｇ、８５ｍｇ、８７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇ以上の用量の化合物を投与されうる。幾つかの実施形態において、対象は、対象の疾患又は障害を治療するために、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、週２回又は週３回、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５ｍｇ、４７.５ｍｇ、５０ｍｇ、５２．５ｍｇ、５５ｍｇ、５７．５ｍｇ、６０ｍｇ、６２．５ｍｇ、６５ｍｇ、６７．５ｍｇ 、７０ｍｇ、７２．５ｍｇ、７５ｍｇ、７７．５ｍｇ、８０ｍｇ、８２.５ｍｇ、８５ｍｇ、８７．５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇ以下の用量の化合物を投与されうる。化合物の最小及び／又は最大用量としては、これらの開示された用量のいずれかを端点として有する用量範囲内に入る用量（例えば、２．５ｍｇ～２００ｍｇ）を挙げることができる。
幾つかの実施形態において、開示された治療方法において治療を達成するための化合物の最小用量レベルは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、１９００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、１５０００又は２００００ｎｇ／ｋｇ対象体重であることができる。幾つかの実施形態において、開示された治療方法において治療を達成するための化合物の最大用量レベルは、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、１９００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、１５０００又は２００００ｎｇ/ｋｇ対象体重以下であることができる。開示された治療方法において治療を達成するための化合物の最小及び／又は最大用量レベルとしては、これらの開示された用量レベルのいずれかを端点として有する範囲内にある用量レベル（例えば、５００～２０００ｎｇ／ｋｇ対象体重）を挙げることができる。
本明細書に開示される方法で利用される化合物は、あらゆる医薬上許容される剤形を利用することができるが、固体剤形の医薬組成物として製剤化することができる。例示的な固体剤形としては、限定するわけではないが、錠剤、カプセル、サシェ、ロゼンジ、粉末、ピル又は顆粒が挙げられ、固体剤形は、例えば、急速溶融剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、持続放出剤形、脈動放出剤形、混合即時放出及び制御放出剤形、又はそれらの組み合わせであることができる。
本明細書に開示される方法で利用される化合物は、キャリアを含む医薬組成物として製剤化されうる。例えば、キャリアは、タンパク質、炭水化物、糖類、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム及びデンプンゼラチンペーストからなる群より選ばれることができる。
本明細書に開示される方法で利用される化合物は、１つ以上の結合剤、充填剤、滑剤、懸濁剤、甘味料、香味剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤及び発泡剤を含む医薬組成物として製剤化されうる。充填剤としては、ラクトース一水和物、無水ラクトース及び様々なデンプンを挙げることができ、結合剤の例は、様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、Avicel（登録商標）PH101及びAvicel（登録商標）PH102などの微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、及びケイ化微結晶性セルロース（ProSolvSMCC（商標））である。圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含む適切な滑剤としては、Aerosil（登録商標）200などのコロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びシリカゲルを挙げることができる。甘味料の例としては、ショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム及びアクスルファムなどのあらゆる天然又は人工甘味料を挙げることができる。香味剤の例としては、マグナスイート（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、風船ガムフレーバー、フルーツフレーバーなどがある。防腐剤の例としては、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はブチルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール系化合物、又は、塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物を挙げることができる。
適切な希釈剤としては、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、及び、上述のいずれかの混合物などの医薬上許容される不活性充填剤を挙げることができる。希釈剤の例としては、Avicel（登録商標）PH101及びAvicel（登録商標）PH102などの微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、無水ラクトース及びPharmatose（登録商標）DCL21などのラクトース、Emcompress（登録商標）などの二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース及びブドウ糖を挙げることができる。
適切な崩壊剤としては、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン及び加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコレートナトリウム及びそれらの混合物が挙げられる。
発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩又は重炭酸塩などの発泡性対である。適切な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びアルギン酸、ならびに無水物及び酸性塩が挙げられる。適切な炭酸塩及び重炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、Ｌ-リジン炭酸塩及び炭酸アルギニンが挙げられる。あるいは、発泡性対の重炭酸ナトリウム成分のみが存在しうる。
本明細書に開示される方法で利用される化合物は、あらゆる適切な経路を介してデリバリーのための医薬組成物として製剤化されうる。例えば、医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所及び肺の経路を介して投与されうる。経口投与用の医薬組成物の例としては、カプセル、シロップ、濃縮物、粉末及び顆粒が挙げられる。幾つかの実施形態において、化合物は、経口投与用の組成物として製剤化される（例えば、植物油などの油中の５％ＤＭＳＯなどの溶媒中）。
本明細書に開示される方法で利用される化合物は、当該技術分野で周知の従来の手順に従って、活性成分を標準的な医薬キャリア又は希釈剤と組み合わせることによって調製される従来の剤形で投与することができる。これらの手順は、所望の製剤に適切なように、成分を混合、造粒し、圧縮すること又は溶解することを含むことができる。
化合物を含む医薬組成物は、あらゆる適切な経路、例えば、経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような製剤は、例えば、活性成分をキャリア又は賦形剤と連携させることによって、医薬の分野で知られているいずれかの方法によって調製することができる。
経口投与に適合された医薬組成物は個別単位として提示されることができ、例えば、カプセル又は錠剤、粉末又は顆粒、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、食用フォーム又はホイップ、又は、水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンである。
経皮投与に適合された医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触し続けることを意図した個別パッチとして提示されうる。例えば、活性成分は、イオン泳動によってパッチから送達されうる。
局所投与に適合された医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、含浸ドレッシング、スプレー、エアロゾル又は油として製剤化されることができ、保存剤、薬物浸透を補助する溶媒ならびに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化剤などの適切な従来の添加剤を含むことができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚への適用のために、医薬組成物は、好ましくは、局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に配合されるときに、化合物は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用されうる。あるいは、化合物は、水中油型クリーム基材又は油中水型基材を含むクリームに製剤化されうる。眼への局所投与に適合された医薬組成物としては、活性成分が適切なキャリア、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼薬が挙げられる。
キャリアが固体である鼻投与に適合された医薬組成物としては、経鼻吸入を行う（例えば、鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通した急速吸入による）方法で投与される粒子サイズ（例えば、２０～５００ミクロンの範囲）を有する粗い粉末が挙げられる。キャリアが液体であり、点鼻スプレー又は点鼻ドロップとして投与するのに適した製剤としては、活性成分の水溶液又は油溶液が挙げられる。
非経口投与に適合された医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性滅菌注射溶液、及び、懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、密封されたアンプル及びバイアルなどの単位用量又は複数用量の容器で提示されることができ、そして、使用直前に、無菌液体キャリア、例えば注射用の水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されうる。即時注射溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量提示形態であることができ、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン、打錠用潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ、崩壊剤、例えば、バレイショデンプン、又は、許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。錠剤は、通常の製薬慣行でよく知られている方法に従ってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの形態であることができ、又は、使用前に水又は他の適切なビヒクルとともに再構成するための乾燥製品として提示されうる。そのような液体製剤は従来の添加剤、例えば、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール、防腐剤、例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び、必要に応じて、従来の香味剤又は着色剤を含むことができる。
併用療法及び医薬組成物
開示された化合物又は開示された化合物を含む医薬組成物は、治療方法で投与されうる。例えば、開示された化合物又は開示された化合物を含む医薬組成物は、細胞増殖性疾患及び障害を治療する方法で投与されうる。開示された方法によって治療される細胞増殖性疾患及び障害としては、限定するわけではないが、多発性骨髄腫、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌及び乳癌からなる群より選ばれる癌を挙げることができる。
場合により、開示された化合物又は開示された化合物を含む医薬組成物は、細胞増殖性疾患及び障害を治療するために、場合により併用で、追加の治療薬とともに投与されうる。開示された方法の幾つかの実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、開示された化合物又は開示された化合物を含む医薬組成物とともに投与され、ここで、追加の治療薬は、開示された化合物又は開示された化合物を含む医薬組成物を投与する前に、それと同時に、又は、その後に投与される。幾つかの実施形態において、開示された医薬組成物は、開示された化合物を含み、さらに１つ以上の追加の治療薬、例えば、細胞増殖性疾患及び障害を治療するための１つ以上の追加の治療薬を含むように製剤化される。
幾つかの実施形態において、追加の治療薬としては、限定するわけではないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び非ホジキンリンパ腫などの白血病及びリンパ腫を治療するための治療薬を挙げることができる。
幾つかの実施形態において、追加の治療薬としては、限定するわけではないが、ＤＮＡの合成を阻害する代謝拮抗抗腫瘍薬を挙げることができる。ＤＮＡの合成を阻害する適切な代謝拮抗抗腫瘍剤としては、限定するわけではないが、ヌクレオシド及び/又はヌクレオチド誘導体を挙げることができる。適切なヌクレオシド及び／又はヌクレオチド誘導体としては、限定するわけではないが、シタラビンとも呼ばれるシトシンアラビノシド（ara-C）を挙げることができる。
例
以下の実施例は例示的なものであり、請求された主題の範囲を限定することを意図するものではない。
例１－Ｃ－ＭＹＣ ＤＮＡ結合活性の小分子阻害剤の同定
イントロダクション
ＭＹＣは、ヒトの癌において最も頻繁に増幅される癌遺伝子である。これは、多くの腫瘍組織学における腫瘍の開始及び維持の本質であると広く検証されている。多数の研究により、ＭＹＣの薬理学的ターゲティングが腫瘍の進行に直接影響を与えるという確固たる証拠が提供されている。一例は、ＭＹＣ-Ｍａｘヘテロ二量体化を防止するようにしてＭＹＣに競合的に結合するＭＹＣのドミナントネガティブペプチドであるＯｍｏＭＹＣである。ＯｍｏＭＹＣの発現は、インビトロ及びインビボの両方で癌細胞のＭＹＣ標的遺伝子の急速成長停止及びダウンレギュレーションを促進する。ＭＹＣの小分子阻害剤は、医薬品開発に最適な形態である。しかしながら、界面に明らかな結合領域がないために、小分子を介したＭＹＣ-Ｍａｘ相互作用の破壊は困難であった。これまでに、３０を超える小分子がインビトロでＭＹＣ阻害活性を示すことが報告されているが、おそらく薬物様特性が低いようなので、インビボ活性の証拠が欠如している。これらの化合物の中で、１００５８-ｆ４及び１００７５-Ｇ５は、それらの特異性及びＭＹＣ-Ｍａｘ結合を妨害する比較的明確なメカニズムがよく知られている。しかしながら、インビボ研究は、代謝が速いために、非常に残念なものであった。したがって、ＭＹＣを効果的に標的化するには、高い効力及び特異性ならびに好ましい薬物様特性を備えた新しいＭＹＣ阻害剤を開発することが重要である。
この目的のために、インシリコスクリーニングを実施して、ｃ-ＭＹＣのＤＮＡへの結合を阻害することができる化合物を同定した。これらの化合物は、最も活性なヒットを特定するために、幾つかの細胞ベースのアッセイで試験された。ベストヒットのMin-9（NUCC-176234）及びその関連類似体は、ｃ-ＭＹＣ/ＤＮＡ結合を防止することが示された。次に、一連の新規構造類似体を合成し、これらを同じｃ-ＭＹＣ関連アッセイで試験した。我々の新規化合物は、ｃ-ＭＹＣ/ＤＮＡ結合を阻害する優れた効力を示す。新しいアプローチを使用して開発した化合物は、１００５８-ｆ４などの既存の小分子よりも大幅に改善された薬物様特性を備えているため、ＭＹＣを標的とする治療法を開発するための優れた出発点となる。
結果
ｃ－ＭＹＣ／Ｍａｘ／ＤＮＡ三元複合体に通常の小分子リガンド結合ポケットがない場合に、複数の独立したインシリコアプローチを適用して、新しい小分子阻害剤を首尾よく同定する可能性を高めた（図１を参照されたい）。１０００万の化合物の薬物様ライブラリーのインシリコスクリーニングを実施した。ＰＡＩＮＳフィルタを使用して無差別及び非薬物様化合物を除去した後に、２つの異なるアプローチを適用してＺＩＮＣ化合物データベースをスクリーニングした。第一のアプローチは、ＤＮＡに結合したＭＹＣ/Ｍａｘの公開された結晶構造を使用する３層ドッキングプロトコルに基づく。文献で報告されているように推定リガンド結合部位を定義した後に、ドッキングツールを使用して化合物ライブラリーをスクリーニングした。第二のアプローチは、ＭＹＣを阻害すると報告されている３２の化合物を考慮したファルマコフォアモデルの構築と、このファルマコフォアに対するＺｉｎｃデータベースのスクリーニングに基づいた。構造ベースのスクリーニングから６９ヒット、リガンドベースのファルマコフォアスクリーニングから６０ヒットが得られ、２つのアプローチ間で３２の化合物が共通していた。
化合物を試験するために、ＭＹＣ転写活性に対するこれらの化合物（Ｍｉｎ－１～Ｍｉｎ－３２と呼ばれる）の効果を測定するために、ＭＹＣ Ｅ－Ｂｏｘルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてインシリコヒットを評価した。図２に示されるように、約１０の化合物は、２５μＭでポジティブコントロール１００５８-Ｆ４と比較して同等又はそれ以上の活性を有する（図２を参照されたい）。
次に、ＭＹＣノックアウトを有する細胞と比較して、ＭＹＣを発現する野生型細胞の増殖を選択的に阻害する化合物の能力を調べた。第一のスクリーニングアッセイの上位１３の活性化合物を試験した。図３は、最大選択性を備えた用量での野生型及びＭＹＣノックアウトラット線維芽細胞における各化合物による増殖阻害のグラフを示す。試験した化合物の半分超が、ＭＹＣ ＫＯ細胞と比較してＭＹＣ ＷＴに対してより優れた増殖阻害効果を示している。Ｍｉｎ９-Ｓ７（ＮＵＣＣ-０１７６２４８）は、有効濃度が低く（６μＭ）、特異性が高いために、非常に有望である。Ｍｉｎ９－Ｓ９（ＮＵＣＣ－０１７６２５０）も、許容可能な投与量（５０μＭ）で優れた選択性を示す。
Ｍｉｎ９（ＮＵＣＣ－０１７６２３４）はまた、ｃＭＹＣ野生型（ＷＴ）及びｃＭＹＣ ＫＯ系統に対する細胞生存率アッセイにおいて試験された。図４に示されるように、この化合物は、ＫＯ細胞よりもＷＴ系統の細胞生存率をはるかに大幅に低下させ、ｃＭＹＣに直接関連するメカニズムを示している。
また、電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）において、ＤＮＡへのＭＹＣ／Ｍａｘ結合に対するこれらの化合物の効果について、ベストヒット化合物Ｍｉｎ９（ＮＵＣＣ－０１７６２３４）及び新しく合成された類似体を試験した（図５ａ及び図５ｂを参照されたい）。活性化合物がＤＮＡへのＭＹＣ/Ｍａｘの結合を損なうものと期待していた。Ｍｉｎ９の幾つかの構造類似体を、ＭＹＣ‐ＤＮＡ結合を阻害するために複数の用量にわたって試験し、用量依存的な阻害を観察した（図５ｃを参照されたい）。
Ｍｉｎ９（ＮＵＣＣ－０１７６２３４）はまた、ｒＨ２ＡＸ染色アッセイにおいてＤＮＡ損傷を引き起こすその能力について試験された。ｃＭＹＣ標的化剤が有意なＤＮＡ損傷を引き起こすことは期待しなかった。しかしながら、ドキソルビシンなどのＤＮＡに対して直接作用する化合物は作用する。Ｍｉｎ９（ＮＵＣＣ－０１７６２３４）によるＤＮＡ損傷は本質的に観察されなかった（図６を参照されたい）。
ＮＵＣＣ－１７６２４２及びＮＵＣＣ－１７６２４８のインビトロ代謝は、マウス肝臓ミクロソーム及びマウスＳ９画分を使用して試験された（図９を参照されたい）。ＮＵＣＣ－１７６２４２は、おそらくピラゾール環のＮ－１窒素原子でのＳ９抱合が原因で、ＮＵＣＣ-１７６２４８と比較して、マウスＳ９画分により有意に代謝された。
ＮＵＣＣ－１７６２４２及びＮＵＣＣ－１７６２４８の薬物動態を、５ｍｇ／ｋｇの用量を静脈内投与し、血漿濃度対時間を測定することによってマウスで研究した（図１０を参照されたい）。ＮＵＣＣ-１７６２４２及びＮＵＣＣ-１７６２４８の観察インビボ代謝は、ＮＵＣＣ-１７６２４２及びＮＵＣＣ-１７６２４８について上記で試験された観察インビトロ代謝とよく相関していた。
化学
一般実験
すべての化学試薬は商業的供給業者から入手し、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。無水溶媒はSigma-Aldrichから購入し、必要なときに３Åモレキュラーシーブ上で乾燥させた。ＤＣＭ及びＴＨＦは、活性化アルミナ床を通過させることによって精製された。順相フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage KP-Sil50μmシリカゲルカラム及びACSグレードの溶媒をBiotage Isoleraフラッシュ精製システムで使用して実施した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、EM Reagent 0.25mmシリカゲル60F254プレートで実施し、ＵＶ光又はヨウ素蒸気により可視化した。液体クロマトグラフィー/質量分析（ＬＣＭＳ）は、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ、逆相ＢＥＨＣ１８カラム及びＬＣＭＳグレードの溶媒を使用したWaters Acquity-H UPLCシステムで行った。９５％水＋０．１％ギ酸/５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸から９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸/５％水＋０．１％ギ酸への２分間の勾配溶出に加えて、０．８５ｍＬ/分の流速でこの混合物を溶離液として使用してさらに１分間継続した。エレクトロスプレーの正及び負のイオン化（ＥＳＩ＋/ＥＳＩ－）について、総イオン電流トレースを得た。プロトン（1Ｈ）及び炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、直接クライオプローブ分光計を備えたBruker AvanceIIIで記録した。化学シフトをｐｐｍ（δ）で報告し、内部標準として残留非重水素化溶媒を使用して参照された。1ＨＮＭＲ及び13ＣＮＭＲの化学シフトは、小数点以下第２位まで報告される。プロトン結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表される。プロトンＮＭＲのスピン多重度を表すために、次の略語を使用した：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒｓ＝ブロード一重項、dd =二重項のダブレット、ｄｔ＝三重項のダブレット、ｑｕｉｎ＝五重項、ｔｔ＝三重項のトリプレット。幾つかの例において、13ＣＮＭＲスペクトルで重複するシグナルが発生した。
一般合成方法の代表的な例
Ａ．合成方法Ａ
Figure 2022511287000015
工程１．
１００ｍＬのアセトン中のフェノール（１当量）の溶液上に、ブロモアセトニトリル（１当量）を加え、続いて炭酸カリウム（１．５当量）を加えた。次に、溶液を６０℃で４．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した、３０ｍＬのＮａＨＣＯ3水溶液及び水を加えることにより、反応をクエンチした。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
工程２．
６．５ｍＬのベンゼン中のアセトニトリル－フェノキシ中間体（１当量）の冷氷浴溶液（１Ｍ溶液）上に、ジオキサン中のＨＣＬ溶液（１０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を１時間撹拌した後、１０ｍＬのジエチルエーテル中のレゾルシノール（１当量）及びＺｎＣｌ2（１当量）をゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃からＲＴまで１６時間撹拌した。得られた懸濁液を遠心分離し、固体を分離した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
工程３．
ＴＦＦＡ（５当量）及びピリジン（５当量）を含むＯ－フェノキシ－アセトフェノン（１ミリモル）の懸濁液を１２０℃で４時間加熱した。その後、r.t．まで冷却した。幾つかの例において、生成物は沈殿し、他の例において、水を加えて、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過しそして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
工程４．
５ｍＬのアセトン中のフェノキシ－クロメノン（１当量）、Ｋ2ＣＯ3（２当量）及びハロアルカン（１．１当量）の懸濁液（０．８Ｍ）を６０℃で１６時間加熱した。反応物を漏斗を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で研和し、乾燥するまで減圧下で乾燥させた。
工程５．
２ｍＬのＥｔＯＨ中の所望のヒドラジン（３当量）を含む上記のフェノキシクロメノン（１当量）の溶液（０．１Ｍ）を、７０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピラゾールを提供した。
例
NUCC-200683: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
NUCC-198411: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 6.92 (m, 3H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.52 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
NUCC-198406: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.7 Hz, 3H) ppm.
NUCC-196355: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.48 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
NUCC-196342: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.06 (ddd, J = 8.3, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H) ppm.
NUCC-196295: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ppm.
Ｂ.合成方法Ｂ
Figure 2022511287000016
工程１．
高圧管中に入れられた、トリフルオロ酢酸無水物（１８．５０ｍＬ、１３１，５６ミリモル、４当量）中の１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５．００ｇ、３２．８９ミリモル、１当量）の懸濁液上に、２，２，２－トリフルオロ酢酸ナトリウム（９．８４ｇ、７２．３６ミリモル、２．２当量）を加え、システムに蓋をして、１１０℃で２４時間撹拌した。反応物を約７０℃に冷却し、次に２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。泡立ちが観察されなくなるまで、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を加えることにより混合物を中和した。層を分離させ、水相をより多くのＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次に、溶液を１００～１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに濃縮した。次に、フラスコに蓋をして、室温で１～２日間保持し、固体を得て、これをろ過し、真空下で乾燥させて、４．０９ｇの純粋物１を白色固体として５４％の収率で得た。
次に、得られた固体（４ｇ、１７．３１ミリモル、１当量）及びヨウ素（１７．５７ｇ、６９．２４ミリモル、４当量）の１１０ｍＬのＣＨＣｌ3中に溶液に、ピリジン（５．５９ｍＬ、６９．２４ミリモル、４当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、１２０ｍＬの飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで数回研和して、淡白色の固体を９０％の収率（５．５５ｇ、１５．６０ミリモル）で得た：融点２０５～２０６℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.36 (s, 1H) ppm。 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.8, 161.5, 156.0, 152.5 (q, 2J = 39.1 Hz), 128.1, 119.0, 118.6 (q, 1J = 272.2 Hz), 117.5, 114.7, 110.9 ppm。 LRMS (EI): C10H5F3IO3 + [M+H]+の質量計算=356.9、実測値= 357.1。
工程２．
７－ヒドロキシ－３－ヨード－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（１ｇ、２．８ミリモル、１当量）、ハロアルカン（３．４ミリモル、１．２当量）及びＫ2ＣＯ3（０．７７g、５．６ミリモル、２当量）の５ｍＬのアセトン中の懸濁液を６０℃で１６時間加熱した。反応物を漏斗を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で研和し、乾燥するまで減圧下で乾燥させた。
工程３．
上記のアルキル化クロメノン（０．３４ミリモル、１当量）、対応するボロン酸（０．３７ミリモル、１．１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（０．６８ミリモル、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２６ミリモル、０．０８当量）の、ＥｔＯＨ：水：トルエンの１：２：６の混合物３．５ｍＬ中の懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングした。次に、フラスコに蓋をして、混合物を９０℃で２時間加熱した。暗色の溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
工程４．
２ｍＬのＥｔＯＨ中の所望のヒドラジン（０．６ミリモル、３当量）を含む上述のクロメノン（０．２ミリモル、１当量）の溶液を、７０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピラゾールを提供した。
例
NUCC-201634: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 5H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.
NUCC-201632: 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm.
NUCC-201227: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.61 (dq, J = 7.9, 6.4 Hz, 2H), 1.33 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
NUCC-201226: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
NUCC-0201213: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 20.5, 2.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.13 - 3.71 (m, 5H), 1.78 - 1.31 (m, 5H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 7H) ppm.
NUCC-201208: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.71 - 1.43 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ppm.
NUCC-0201207: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.93 - 8.66 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 2H), 6.82 - 6.45 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.10 - 3.71 (m, 7H), 1.65 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.01 (m, 9H), 1.01 - 0.58 (m, 4H) ppm.
NUCC-201206: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 0.84 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 6H) ppm.
NUCC-0201205: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 43.1 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 6.74 - 6.48 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.83 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 - 1.06 (m, 8H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 4H) ppm.
NUCC-0201204: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.61 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.30 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
NUCC-0201201: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.74 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.95 (s, 2H), 2.90 (d, J = 37.0 Hz, 2H) ppm.
NUCC-0201198: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 7.89 (d, J = 40.7 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.06 (m, 7H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
NUCC-0201197: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 7.75 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ppm.
NUCC-0201196: 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.76 (s, 1H), 7.88 (d, J = 35.4 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.54 (dq, J = 37.9, 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 7H) ppm.
NUCC-0201195: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.63 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.59 (ddt, J = 32.4, 13.3, 6.6 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 7H) ppm.
NUCC-0201193: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.45 (m, 7H), 1.32 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 4H) ppm.
NUCC-0201192: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 2H), 8.87 (d, J = 77.5 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.40 (m, 10H), 1.40 - 1.07 (m, 7H), 0.83 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ppm.
NUCC-0201039: 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.22 - 4.99 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ 157.2, 135.8, 133.1, 128.6, 128.1, 127.9, 125.3, 101.3, 101.3, 69.1, 62.4, 13.3 ppm.
NUCC-0201037: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 48.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 1H), 7.17 (td, J = 5.1, 2.3 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 4.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm.
NUCC-0201036: 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.29 - 6.09 (m, 3H), 5.83 - 5.65 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 5.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.35 (s, 7H), 1.81 (s, 1H), 1.54 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, メタノール-d4) δ 161.71, 155.20, 134.93, 134.06, 131.66, 128.50, 126.96, 126.72, 126.63, 99.87, 67.78, 41.46 ppm.
NUCC-0201031: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 1H), 6.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 6.1, 4.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.59 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 0.99 - 0.65 (m, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.1, 135.8, 131.7, 127.9, 124.6, 122.5, 120.5, 109.9, 103.9, 100.9, 70.04, 49.6, 49.4, 49.2, 49.1, 48.9, 48.7, 48.57, 22.3, 10.2 ppm.
NUCC-0201027: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.80 (m, 3H), 6.80 - 6.66 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.2, 157.1, 131.6, 129.8, 129.7, 128.2, 124.5, 122.4, 115.6, 113.7, 109.3, 101.5, 69.7, 55.2, 34.6 ppm.
NUCC-0201025: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 39.3 Hz, 3H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.01 (q, J = 6.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.8, 156.9, 151.4, 142.1, 141.8, 139.5, 136.3, 136.2, 134.7, 132.4, 132.3, 132.04, 131.7, 131.5, 131.4, 131.2, 130.1, 130.05, 128.4, 128.4, 128.1, 126.6, 124.4, 122.3, 122.2, 121.5, 121.5, 121.5, 120.05, 115.7, 115.4, 109.5, 109.3, 105.4, 104.7, 104.2, 101.6, 69.3, 69.1, 37.7, 34.9, 34.8 ppm.
NUCC-200736: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm.
NUCC-200723: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.15 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H) ppm.
NUCC-200576: 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (s, 1H) ppm.
NUCC-200495: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ppm.
NUCC-198407: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) ppm.
NUCC-198399: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) ppm.
NUCC-198398: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H) ppm.
NUCC-198394: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H) ppm.
NUCC-198391: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 1H), 5.06 (s, 2H) ppm.
NUCC-198363: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.07 (s, 2H) ppm.
NUCC-196362: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H) ppm.
NUCC-196361: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.51, 151.53, 142.21, 141.91, 139.42, 134.56, 134.27, 134.05, 131.82, 131.74, 131.47, 131.41, 131.21, 131.08, 129.16, 128.92, 128.82, 128.33, 128.21, 124.42, 122.26, 122.19, 121.62, 120.05, 115.89, 115.77, 109.80, 107.55, 105.51, 105.30, 69.88 ppm.
NUCC-196344: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.43 (s, 3H) ppm.
Ｃ.合成方法Ｃ
Figure 2022511287000017
工程１．
１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノン（０．９２ｇ、６．０５ミリモル）及びｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０６１ｇ、０．２４２ミリモル）の溶液を９ｍＬのジクロロメタン中に導入し、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．６５５ｍｌ、１８．１４ミリモル、１当量）を加えた。次に、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液９ｍＬを加えることにより反応をクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１０）ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して濃縮した。その後、得られた固体を５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、シュウ酸エチルを加えた（１８．１５ミリモル、３当量）。得られた溶液を、１０ｍＬのエタノール中のナトリウムエトキシド（３０．３当量）の懸濁液上に滴下して加えた。添加後、反応物を９０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬのＨＣｌ３Ｍを加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して濃縮した。次に、得られた黄色の固体を、ジクロロメタン：ＴＨＦの１：１の混合物５０ｍＬ中に溶解し、ｐＴｓＯＨ（０．６ミリモル、１当量）を添加し、それを室温で１．５時間撹拌した。反応物を減圧下で直接濃縮した。最後に、得られた固体の溶液上に、７５ｍＬのＣＨＣｌ3中のヨウ素（２４ミリモル）、ピリジン（２４ミリモル、４当量）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、７５ｍＬの飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで数回研和した。
工程２．
３０ｍＬのアセトン中の２－カルボニル－クロメノン（３ミリモル）、ハロ-アルカン（３．６ミリモル、１．２当量）及びＫ2ＣＯ3（６ミリモル）の懸濁液を６０℃で１６時間加熱した。反応物を漏斗を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で研和し、乾燥するまで減圧下で乾燥させた。
工程３．
上記のアルキル化クロメノン（０．３４ミリモル、１当量）と、対応するボロン酸（０．３７ミリモル、１．１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（０．６８ミリモル、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２６ミリモル、０．０８当量）をＥｔＯＨ：水：トルエンの１：２：６の混合物３．５ｍＬ中に含む、懸濁液を、窒素ガスで１０分間バブリングした。次に、フラスコに蓋をして、混合物を９０℃で２時間加熱した。暗色の溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
工程４．
２ｍＬのＥｔＯＨ中の所望のヒドラジン（０．６ミリモル、３当量）を含む、上記のクロメノン（０．２ミリモル、１当量）の溶液を、７０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピラゾールを提供した。
工程５．
ＴＨＦ：水１：１の混合物０．５ｍＬ中のエチルエステルピラゾール（０．１ミリモル、１当量）の溶液上に、１０％ＮａＯＨ水溶液を滴下して加え、室温で２４分間撹拌した。反応物を濃縮乾燥させた。次に、得られた固体を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、ＴＳＴＵ（０．１ミリモル、１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２ミリモル）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。その後、アミン（０．２ミリモル）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応物を分取逆相ＨＰＬＣにより直接精製した。
例
NUCC-201224: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H) ppm.
NUCC-200973: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H) ppm.
NUCC-200558: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 7.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.15 (s, 3H) ppm.
Ｄ.合成方法Ｄ
Figure 2022511287000018
工程１．
適切なサイズのバイアルに、乾燥アセトン中の置換フェノール（１当量）、アリール／アルキル（１．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）を加え、６０℃で一晩撹拌した。完了したら、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。有機部分をＨ2Ｏ（２ｘ１０ ｍＬ）で洗浄する。合わせた水性部分をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗残留物を提供した。残留物をさらに精製して次の工程に使用した。
工程２．
適切なサイズのバイアルにおいて、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１当量）、工程１の生成物（１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（０．０５当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３当量）をジオキサン：Ｈ2Ｏ（１：１）の混合物中に入れた。バイアルをＮ2で１分間フラッシュし、１００℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）を使用してシリカプラグに通過させた。溶媒を蒸発させて、粗残留物を得た。所望の生成物を得るために、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。例：NUCC-0200813：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.7, 140.9, 135.3, 133.9, 132.5, 131.9, 128.8, 121.7, 118.9, 114.3, 113.7, 69.3, 63.3, 39.6.
工程３．
適切なサイズのバイアルに、工程２の生成物（１当量）及びＮａＢＨ4（１．２当量）をメタノール中に加え、室温で７時間撹拌する。完了したら、反応物を濃縮し、Ｈ2Ｏ中に懸濁した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を蒸発させて粗残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。
例
NUCC-0200813: 分取HPLC条件 (40-80%, 5 min, 50x30 mm, Rt = 3.74 min). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.7, 140.9, 135.3, 133.8, 132.5, 131.9, 128.8, 121.73, 118.9, 114.3, 113.7, 69.3, 63.3, 39.6 ppm.
工程４．
適切なサイズのバイアルに、工程２（１当量）の生成物、ＮＢＳ（５当量）を無水ＤＭＦ中に加え、試薬を室温で３日間撹拌する。完了したら、反応を水（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ、残留物をBiotage（５：１ Hex/EtOAc; １０ｇカラム）で精製した。収集された画分：１１～１４。例 NUCC-0200979: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.7, 140.2, 140.1, 139.8, 134.6, 133.6, 133.3, 129.1, 128.8, 123.1, 120.1, 119.4, 119.3, 116.3, 115.1, 93.7, 70.0, 38.8.
工程５．
適切なサイズのバイアルに、工程２（１当量）の生成物、Ｈ2Ｏ2（３０％水溶液、１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３当量）をＭｅＯＨ中に加え、室温で一晩撹拌した。完了したら、溶媒を蒸発させ、残留物を水（１ｍＬ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を蒸発させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。例 NUCC-0200816: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 4H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.58 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.6, 159.7, 142.6, 136.6, 134.4, 134.2, 132.8, 128.9, 128.8, 119.3, 117.8, 115.1, 104.9, 69.6, 37.5.
Ｅ．合成方法Ｅ
Figure 2022511287000019
工程１．
１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタノン（０．９２ｇ、６．０５ミリモル、１当量）及びＰ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０６１ｇ、０．２４２ミリモル、０．０４当量）の溶液を、９ｍＬのジクロロメタンに導入し、３,６-ジヒドロ－２Ｈ-ピラン（１．６５５ｍｌ、１８．１４ミリモル、３当量）を加えた。次に、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液９ｍＬを加えることにより反応物をクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１０）ｍＬで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。次に、赤みがかった油固体をＤＭＦ-ＤＭＡ（９．１ミリモル）に溶解し、９５℃で３時間加熱した。次いで、冷却し、減圧下に濃縮した。次に、得られた固体を、ジクロロメタン：ＴＨＦの１：１の混合物５０ｍＬ中に溶解し、ｐＴｓＯＨ（０．６ミリモル、１当量）を加え、それを室温で１．５時間撹拌した。反応物を減圧下で直接濃縮した。最後に、得られた固体の溶液上に、７５ｍＬのＣＨＣｌ3中のヨウ素（２４ミリモル、４当量）を加え、ピリジン（２４ミリモル、４当量）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、７５ｍＬの飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで数回研和した。
工程２．
３０ｍＬのアセトン中のクロメノン（３ミリモル、ｖ）、ハロアルカン（３．６ミリモル、１．２当量）及びＫ2ＣＯ3（６ミリモル）の懸濁液を、６０℃で１６分間加熱した。反応物を漏斗を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で研和し、乾燥するまで減圧下で乾燥させた。
工程３．
上記のアルキル化クロメノン（０．３４ミリモル、１当量）と、対応するボロン酸（０．３７ミリモル、１．１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（０．６８ミリモル、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２６ミリモル、０．０８当量）をＥｔＯＨ：水：トルエンの１：２：６の混合物３．５ｍＬ中に含む、懸濁液を、窒素ガスで１０分間バブリングした。次に、フラスコに蓋をして、混合物を９０℃で２時間加熱した。暗色の溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
工程４．
２ｍＬのＥｔＯＨ中の所望のヒドラジン（０．６ミリモル、３当量）を含む、上記のクロメノン（０．２ミリモル、１当量）の溶液を、７０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピラゾールを提供した。
例
NUCC-198359: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H) ppm.
NUCC-198322: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 3H), 5.05 (s, 2H) ppm.
NUCC-198318: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H).
NUCC-196350: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H) ppm.
NUCC-196348: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.06 (m, 7H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm.
Ｆ.合成方法Ｆ
Figure 2022511287000020
工程１.
２-フェニル酢酸誘導体（１０．５８ミリモル、１当量）及びレゾルシノール（１．１６５ｇ、１０．５８ミリモル、１当量）の混合物に、三フッ化ホウ素エーテラートＯＲＯＮ（４．０２ｍｌ、３１．７ミリモル、３当量）を加えた。バイアルを密封し、９０℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。得られた固体を２０ｍＬの水と２０ｍＬのジクロロメタンとの間で分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタン３ｘ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
工程２．
ＴＦＦＡ（５当量）及びピリジン（５当量）を含むＯ－フェノキシ－アセトフェノン（１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却した。幾つかの例において、生成物は沈殿し、他の例において、水を加えて、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
工程３．
５ｍＬのアセトン中の－クロメノン（０．５ミリモル、１当量）、Ｋ2ＣＯ3（１ミリモル）及びハロアルカン（０．６ミリモル）の懸濁液を、６０℃で１６時間加熱した。反応物を漏斗を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で研和し、乾燥するまで減圧下で乾燥させた。
工程４．
２ｍＬのＥｔＯＨ中の所望のヒドラジン（０．６ミリモル、３当量）を含む、上記のＯ－アルキル化クロメノン（０．２ミリモル）の溶液を、７０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピラゾールを提供した。
例
NUCC-198309: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 5H), 7.00 - 6.84 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm.
NUCC-198295: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.00 (s, 2H) ppm.
NUCC-196340: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm.
NUCC-196282: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) p.
Ｇ．合成方法Ｇ
Figure 2022511287000021
工程１．
高圧管に入れた、トリフルオロ酢酸無水物（１８．５０ｍＬ、１３１，５６ミリモル、４当量）中の１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５．００ｇ、３２．８９ミリモル、１当量）の懸濁液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸ナトリウム（９．８４ｇ、７２．３６ミリモル、２．２当量）を加え、システムに蓋をして、１１０℃で２４時間撹拌した。反応物を約７０℃に冷却し、次に２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。泡立ちが観察されなくなるまで、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を加えることにより混合物を中和した。層を分離し、水相をより多くのＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶液を１００～１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに濃縮した。次に、フラスコに蓋をして、室温で１～２日間保持し、固体を得て、これをろ過し、真空下で乾燥させて、４．０９ｇの純粋物１を白色固体として５４％の収率で得た。
次に、窒素雰囲気下の得られた固体（２ｇ、８．７０ミリモル、１当量）及びピリジン（２．８１ｍＬ、３４．８ミリモル、４当量）の１８ｍＬのＤＣＭ中の氷浴溶液上で、Ｔｆ2Ｏ（２．２０ｍＬ、１３．０６ミリモル、１．５当量）を１５分間滴下して加えた。次に、混合物を０℃から室温まで１６時間撹拌した。１５ｍＬの水を加えることにより反応物をクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１～４：１）によって精製して、化合物２を黄色の固体として９５％の収率（３．０ｇ）で提供した：融点４６～４８℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.20 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.4, 155.6, 152.4, 151. 4 (q, 2J (C,F) = 38.8 Hz), 128.2, 123.7, 120.1, 118. 5 (q, 1J (C,F) = 274.7 Hz), 112.9, 111.5, 111.4 ppm. HRMS (ESI):C11H5F6O5S+ [M+H]+の質量計算= 362.9756、実測値=362.9758.
工程２．
２－ＣＦ３－クロメノンの７位で異なるＰｄ触媒カップリング生成物を得るために、異なる条件に従った：
条件Ａ：アニリンカップリング：
４ｍＬのトルエン中のＣｓ2ＣＯ3（２０２ｍｇ、０．６２ミリモル、１当量）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ミリモル、０．１当量）及びＰｄＯＡｃ2（４．５ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０５当量）を含む、クロメノン－トリフラート（１５０ｍｇ、０．４１ミリモル、１当量）の懸濁液を窒素ガスで１０分間バブリングした。次に、フラスコに蓋をして、混合物を９０℃で１６時間加熱した。暗色の溶液を室温まで冷却し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び５ｍＬの水で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ2（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
条件Ｂ：フェノールカップリング：
４ｍＬのトルエン中のＫ2ＣＯ3（１１３ｍｇ、０．８２ミリモル、２当量）、ＪｏｎＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０４ミリモル、０．１当量）及びＰｄ2ｄｂａ3（１９ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０５当量））を含む、クロメノン－トリフラート（１５０ｍｇ、０．４１ミリモル、１当量）の懸濁液上で、窒素ガスを１０分間バブリングした。次に、フラスコに蓋をして、混合物を９０℃で１６時間加熱した。暗色の溶液を室温まで冷却し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び５ｍＬの水で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ 2（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
条件Ｃ：ビアリールクロメノンへのボロン酸カップリング：
クロメノントリフラート（１５０ｍｇ、０．４１ミリモル、１当量）と、対応するボロン酸（０．４６ミリモル、１．１当量）、Ｎａ2ＣＯ3（８７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２３ｍｇ、０．０３ミリモル、０．０８当量）をＥｔＯＨ：水：トルエンの１：２：６の混合物４ｍＬ中に含む、懸濁液を、窒素ガスで１０分間バブリングした。次に、フラスコに蓋をし、混合物を９０℃で２０分間加熱した。暗色の溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ2（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
工程３．
２ｍＬのＥｔＯＨ中の所望のヒドラジン（０．６ミリモル、３当量）を含む、上記の７官能化クロメノン（０．２ミリモル、１当量）の溶液を、７０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピラゾールを提供した。
例
NUCC-201223: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm.
NUCC-200721: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H) ppm.
NUCC-200681: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ppm.
NUCC-200679: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm.
NUCC-200559: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H) ppm.
NUCC-200492: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.81 (s, 3H) ppm.
NUCC-200491: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.62 (dq, J = 5.3, 2.2 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H) ppm.
Ｈ.合成方法Ｈ
Figure 2022511287000022
工程１．
高圧管に入れられた、無水トリフルオロ酢酸（１８．５０ｍＬ、１３１．５６ミリモル、４当量）中の１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５．００ｇ、３２．８９ミリモル、１当量）の懸濁液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸ナトリウム（９．８４ｇ、７２．３６ミリモル、２．２当量）を加え、システムに蓋をして、１１０℃で２４時間撹拌した。反応物を約７０℃に冷却し、次に２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。泡立ちが観察されなくなるまで、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を加えることにより混合物を中和した。層を分離し、水相をより多くのＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次に、溶液を１００～１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに濃縮した。次に、フラスコに蓋をして、室温で１～２日間保持し、固体を得て、これをろ過し、真空下で乾燥させて、４．０９ｇの純粋物１を白色固体として５４％の収率で得た。
工程２．
７－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（１ｇ、２．８ミリモル、１当量）、ハロアルカン（３．４ミリモル、１．２当量）及びＫ2ＣＯ3（０．７７ｇ、５．６ミリモル、２当量）の５ｍＬのアセトン中の懸濁液を６０℃で１６時間加熱した。反応物を漏斗を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を水で研和し、乾燥するまで減圧下で乾燥させた。
工程３．
ピラゾールの合成
２ｍＬのＥｔＯＨ中に所望のヒドラジン（０．６ミリモル、３当量）を含む、上記のクロメノン（０．２ミリモル、１当量）の溶液を７０℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピラゾールを提供した。
例
NUCC-198314: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm.
ピリミジンの合成
１０ ｍＬのＥｔＯＨ中で所望のベンズイミダミド（０．２６ミリモル、１．３当量）及び水酸化カリウム（０．６ミリモル、３当量）を含む、上記のクロメノン（０．２ミリモル、１当量）の溶液を８０℃で１４時間加熱した。溶液を５ｍＬの水で希釈し、３ｘ１５ｍＬのＥｔＯＡｃを抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル＝５：１～１：１）で直接精製して、所望のピリミジンを提供した。
例
NUCC-0200500: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 5.10 (s, 2H) ppm.
Ｉ.合成方法Ｉ
Figure 2022511287000023
工程１～４．
上記の合成方法Ｂに記載されたものと同じである。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコ中において、乾燥アセトン中のマロン酸ジメチル（１．１当量）、臭化プロパルギル（１当量）、Ｋ2ＣＯ3（３当量）を室温で３６時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し（２回）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油を得て、これを静置すると固体に転化した（注：転化はＴＬＣ：Ｈ：ＥｔＯＡｃ:５：１、ｒｆ＝０．４２でモニターできた）。粗製物をＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１当量）とともに室温で４撹拌した。完了したら、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏに懸濁し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した（２回）。水性部分をＨＣｌ（２Ｎ、ｐＨ３まで）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、粗製黄色油を得た（注：ＬＣＭＳ：ｍ/ｚ＝１５７及び１７４（＋１８）を示す）。
工程６．
適切なサイズのバイアル中で、工程５（１当量）からの生成物、ＩＢＸ－ＳＯ3Ｋ（１．５当量）、ＮａＩ（０．２当量）、ＮａＮ3（３．３当量）を無水ＤＭＳＯ中にて氷冷水浴で５分間撹拌し、さらに６０℃で２時間加熱した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２５ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ２５ ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機部分を蒸発させて、黄色の残留物を得た。ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１：１）中のＬｉＯＨ（２当量）とともに粗製物を室温で２時間撹拌した（注：ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示すＳＭ及び生成物のダイマーシグナルを示す）。溶媒を蒸発させ、粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程７．
適切なサイズのバイアル中で、工程４からの生成物（１当量）、工程５からの生成物（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、ＤＩＥＡ（４当量）を無水ＤＣＭ中で３０℃にて６時間撹拌した。完了したら、溶媒を蒸発させて粗製残留物を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
例
NUCC_0201698: 分取HPLC: (25-90%, 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 4.3 min). UVmax = 222nm 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 17H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.09 - 2.75 (m, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 1H) ppm.
NUCC-0201694: 分取HPLC: (25-90%, 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 3.5 min). UVmax = 222nm 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.37 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.13 - 3.85 (m, 4H), 3.27 (dq, J = 34.6, 6.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.57 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.81 (s, 1H) ppm.
NUCC-0201695: 分取HPLC: (25-90%, 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 4.5-5 min). UVmax = 222nm 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.04 (dt, J = 30.2, 6.5 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (dt, J = 36.6, 6.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.05 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H) ppm.
NUCC-0201696: 分取HPLC: (25-90%, 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 4.6 min). UVmax = 222nm 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.85 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 3H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 13H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.19 - 3.93 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (ddd, J = 47.0, 13.7, 6.8 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.2, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 17.1, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 1.90 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz, 2H) ppm.
NUCC-0210697: 分取HPLC: (25-90%, 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 3.8-4.1 min). UVmax = 222nm 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.03 - 8.72 (m, 2H), 8.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.40 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.43 (m, 2H), 4.07 (ddd, J = 11.4, 8.8, 5.1 Hz, 3H), 3.71 - 3.41 (m, 2H), 2.95 - 2.59 (m, 3H), 2.45 (dq, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 1H) ppm.
Ｊ.合成方法Ｊ
Figure 2022511287000024
工程１～４．
上記の合成方法Ｂで記載されたものと同じである。
工程５．
適切なサイズのバイアル中で、アジド－ＰＥＧカルボン酸（１当量）を塩化チオニル（３９当量）とともに室温で３時間撹拌した。完了時に（LCMSは反応の完了を示すメチルエステルを示す）、過剰の塩化チオニルを蒸発させて粗製酸塩化物を得た。工程４からの生成物の溶液（１当量）を無水ＴＨＦに加えたものを、酸塩化物及びＴＥＡ（５当量）に加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を綿栓でろ過し、分取ＨＰＬＣ（５０ｘ３０、Ｃ１８、５０ｍＬ/分、Ｒｔ．３．３～３．６分）で精製し、さらに精製せずにカップリング工程に使用した（定量的収率を仮定）。
工程６．
適切なサイズのバイアルにおいて、工程５（１当量）からの生成物、ＣｕＳＯ4（５当量）、アスコルビン酸ナトリウム（５当量）、プロパルギル－ＣＲＢＮ（１当量）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１：１）中で室温にて一晩撹拌した。完了したら、反応混合物をＡＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。
例
NUCC-0201202: 分取HPLC (45-95% 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 3.2-3.7 min). UVmax=222 nm. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 5H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.04 - 4.79 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.84 - 3.45 (m, 13H), 3.04 - 2.51 (m, 5H), 2.23 - 1.95 (m, 4H), 1.57 (s, 4H) ppm.
NUCC-0201203: 分取HPLC (45-95% 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 3.25-4 min). UVmax=222 nm. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.78 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.42 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.07 - 4.79 (m, 4H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 - 3.32 (m, 20H), 3.01 - 2.53 (m, 5H), 2.26 - 1.93 (m, 4H), 1.58 (s, 4H) ppm.
NUCC_0201660: 分取HPLC (45-95% 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 4.25 min). UVmax=222 nm.
NUCC-0201702: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.37 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.39 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 4.89 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.81 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 7H), 3.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 1.85 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 2.2 Hz, 3H) ppm.
NUCC-0201703: 分取HPLC (20-80% 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 4.15 min). Uvmax= 222 nm.NMR-fidを開くことができない。
NUCC-0201704:分取HPLC (20-80% 50x30, C18, 50 mL/min, Rt= 4 min). Uvmax= 222 nm. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 33.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.41 (m, 4H), 3.02 - 2.64 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.84 (d, J = 22.7 Hz, 1H) ppm.
ＮＵＣＣ－１７６２４２及びＮＵＣＣ－１７６２４８のインビトロ代謝は、マウス肝臓ミクロソーム及びマウスＳ９画分を使用して試験された。ＮＵＣＣ－１７６２４２は、おそらくピラゾール環のＮ－１窒素原子でのＳ９結合が原因で、ＮＵＣＣ－１７６２４８と比較してマウスS9画分による有意な代謝であった。
ＮＵＣＣ－１７６２４２及びＮＵＣＣ－１７６２４８の薬物動態は、５ｍｇ ／ ｋｇの用量を静脈内投与し、血漿濃度対時間を測定することによってマウスで研究された。ＮＵＣＣ－１７６２４２及びＮＵＣＣ－１７６２４８の観察されたインビボ代謝は、ＮＵＣＣ－１７６２４２及びＮＵＣＣ－１７６２４８について上記で試験された観察されたインビトロ代謝とよく相関していた。
表
Figure 2022511287000025
Figure 2022511287000026
Figure 2022511287000027
Figure 2022511287000028
Figure 2022511287000029
Figure 2022511287000030
Figure 2022511287000031
Figure 2022511287000032
Figure 2022511287000033
Figure 2022511287000034
Figure 2022511287000035
Figure 2022511287000036
Figure 2022511287000037
Figure 2022511287000038
Figure 2022511287000039
Figure 2022511287000040
Figure 2022511287000041
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参考文献
[1] Huang M, Weiss WA. 2013. Neuroblastoma and MYNC. Cold Spring Harb Perspect Med 3: a014415.
[2] Roussel MF, Robinson GW. 2013. Role of MYC in medulloblastoma. Cold Spring Harb Perspect Med 3: a014308.
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[4] Schmitz R, Ceribelli M, et. al. 2014. Oncogenic mechanisms in Burkitt lymphoma. Cold Spring Harb Perspect Med 4: a014282.
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[7] S. Fletcher, E.V. Prochownik, Small-molecule inhibitors of the MYC oncoprotein, Biochim. Biophys. Acta (2014).
例２-生物学的アッセイ
増殖アッセイ（図１１）
Ｍｙｃレベルが高いＰＣ３前立腺癌細胞株及び、Ｍｙｃ－Ｍａｘ複合体に依存しない非機能性Ｍａｘタンパク質を含むＰＣ１２褐色細胞腫腫瘍細胞株を、ＡＴＣＣから段階的に導入した。細胞を９６ウェルプレートにウェルあたり１０００細胞でプレーティングし、翌日、様々な濃度のＭｙｃ阻害剤３６１を細胞に添加した。３日間の処置後に、３６１の新鮮な培地を再度添加し、処置後５日目にＭＴＳアッセイによって細胞生存率を測定した（図１１を参照されたい）。
Ｍｙｃ Ｅｂｏｘルシフェラーゼレポータアッセイ（図１２）
ＣＭＶプロモータ（MycCap-luc）又はc-Myc E-box-ルシフェラーゼレポータ（MycCap Ebox-luc）でルシフェラーゼを安定して発現するＭｙｃＣａｐ細胞を、９６ウェルホワイトウォールプレートにウェルあたり１００００細胞で播種した。３６１の段階希釈を、翌日処理した。４時間の処理で、１５０μｇ/ｍｌのルシフェリンをウェルに加えた直後にルミネセンスシグナルを決定した（図１２を参照されたい）。
細胞熱シフトアッセイ（ＣＥＴＳＡ）（図１３）
１５ｃｍの培養皿で７０～８０％コンフルエンスのＰＣ３細胞を、６μＭの３６１又はビヒクル（ＤＭＳＯ）で３０分間処理した。細胞を回収し、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、プロテイナーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充した１ｍＬのＰＢＳに懸濁した。この工程では、ＰＢＳは６μＭの３６１又はビヒクル（ＤＭＳＯ）を含んだ。細胞懸濁液を１００μｌの体積（約１００万細胞）を含む０．２ｍｌ ＰＣＲチューブ７～１０本に分配し、各チューブを温度ポイントに指定した。サンプルを、ＡＢ９６ウェルサーマルサイクラーで指定された温度で２分間加熱した。加熱後すぐにチューブを取り出し、室温で３分間インキュベートする。この３分間のインキュベーション後に、直ちに液体窒素で急速凍結し、－８０℃で保存した。細胞を溶解するために、ＬＮで３回の凍結融解サイクルを実行した。各解凍の後に、チューブを短時間ボルテックスする。細胞溶解物を収集し、沈殿及び凝集したタンパク質とともに細胞片を、サンプルを２０，０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離することにより除去した。細胞溶解サンプルは、ローディングバッファーを加えた後に９０℃で５分間煮沸し、ウエスタンブロット分析の準備が整った。ｃ-Ｍｙｃ抗体はＡｂｃａｍ（Ａｂ３２０７２）からのものである。データを３つの独立した実験から生成し、ｃ-Ｍｙｃタンパク質強度をＩｍａｇｅｌを介して定量化した（図１３を参照されたい）。
遺伝子発現プロファイリング分析（図１４）
ＰＣ３細胞を１０μＭのＭｉｎ９-Ｓ１で２４時間処理した。ＲＮＡｅａｓｙ Ｐｌｕｓミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１３４）を使用してｍＲＮＡを抽出した。遺伝子発現プロファイリングを、ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのＨＴＡ２．０を使用して分析した。Ｍｉｎ９-Ｓ１又はビヒクル（ＶＥＨ）で処理されたＰＣ３の転写プロファイルにおける４つのＭｙｃ依存性遺伝子シグネチャーセット（Zellerら、２００３; Ｓｃｈｕｈｍａｃｈｅｒら、２００１; Ｋｉｍら、２００６; Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒら、２００５）のＧＳＥＡは、Ｍｉｎ９-Ｓ１処理による発現のダウンレギュレーションと強い相関関係を示している。各セットの遺伝子数（ｎ）、正規化された濃縮スコア（ＮＥＳ）、統計的有意性の試験（ＦＤＲｑ値）を含む、Ｍｉｎ９-Ｓ１処理ＰＣ３細胞で抑制された遺伝子セットを表に示した（図１４を参照されたい）。
ＭｙｃＣａｐ ＦＶＢ同種移植モデル（図１５）
ＦＶＢマウスに、マウスの両脇腹の皮下に１００μｌのマトリゲル中の１ｘ１０6個のＭｙｃＣａｐ細胞を接種した。腫瘍サイズが平均サイズ１５０ｍｍ3に達したときに、マウスを腫瘍体積に基づいて２つの群にランダム化した。マウスに５０ｍｇ/ｋｇの３６１又はビヒクル（Ｖｅｈ）を１日２回腹腔内に２日間投与した。処置を１０日間中断し、さらに９日間、毎日７０ｍｇ/ｋｇの低用量で処置を開始した。実験中、腫瘍サイズを週に２回測定した（図１５を参照されたい）。
免疫療法とのＭｙｃ阻害剤３６１の併用（図１６）
ＭｙｃＣａｐ ＦＶＢ同種移植モデルを３６１（５０ｍｇ/ｋｇ）で２日間処置し、次いで、２日間の抗ＰＤ-１抗体（１００μｍ/日）で処置し、この４日間の処置サイクルを４サイクル維持した（図１６を参照されたい）。
ＡＭＬ異種移植モデルにおけるＡｒａ－ＣとのＭｙｃ阻害剤併用治療（図１７）
ＣＢ１７ ＳＣＩＤマウスに、ＰＢＳ及びマトリゲル（１：１）に懸濁された５×１０6の密度でＭＶ４１１細胞を接種した。腫瘍が約２００～５００ｍｍ3に達した後に、マウスを腫瘍体積に基づいて６つの異なる群にランダム化した。マウスを、ビヒクル、ＮＵ０３１、ＮＵ９７５単独、又は、シタラビン（Ａｒａ-Ｃ）との併用のいずれかで処置した。併用療法は、対照群と比較して有意差を示している（図１７を参照されたい）。
ＮＣＩ６０プロファイリング-ＮＣＩ６０細胞単回投与スクリーニング
一般的な説明
２００７年の初めの時点で、ＮＣＩ６０細胞スクリーンに提出されたすべての化合物を、最初に完全ＮＣＩ ６０細胞パネルで高い単一投与量（１０～５Ｍ）で試験する。最小数の細胞株で所定のしきい値阻害基準を満たす化合物のみを、完全な５回投与アッセイに進める。過去のＤＴＰスクリーニングデータの注意深い分析に基づいて、抗増殖活性を持つ化合物を効率的に捕捉するように、５回投与スクリーニングへの進行のしきい値阻害基準を選択した。追加のデータが利用可能になると、しきい値基準は更新されうる。
単回投与データの解釈
単回投与データは、処置された細胞の増殖率の平均グラフとして報告され、５回投与アッセイの平均グラフと外観が似ている。単回投与アッセイで報告される数値は、無薬物対照と比較した成長、及び時刻ゼロの細胞数と比較した増殖である。これにより、増殖阻害（０～１００の値）と致死性（０未満の値）の両方を検出できる。これは、以下に記載される５回投与アッセイの場合と同じである。例えば、値１００は、増殖阻害がないことを意味する。４０の値は、６０％の増殖阻害を意味する。値０は、実験の過程で正味の増殖がないことを意味する。－４０の値は、４０％の致死率を意味する。－１００の値は、すべての細胞が死んでいることを意味する。単回投与平均グラフからの情報は、COMPARE分析に利用可能である。
ＮＣＩ ６０細胞５回投与スクリーン（図１８、図１９及び図２０）
単回投与スクリーニングで有意な増殖阻害を示す化合物を、５つの濃度レベルで６０細胞パネルに対して評価する。
癌スクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、５％ウシ胎児血清及び２ｍＭＬ-グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で増殖させる。典型的なスクリーニング実験に関して、、個々の細胞株の倍加時間に応じて、５，０００～４０，０００細胞/ウェルの範囲のプレーティング密度で１００μＬの９６ウェルマイクロタイタープレートに細胞を接種する。細胞接種後に、マイクロタイタープレートを３７℃、５％ＣＯ2、９５％空気、１００％相対湿度で２４時間インキュベートした後に、実験薬を添加する。
２４時間後に、各細胞株の２つのプレートをＴＣＡでその場で固定して、薬物添加時（Ｔｚ）の各細胞株の細胞集団の測定値を表す。実験薬は、ジメチルスルホキシド中に望ましい最終最大試験濃度の４００倍で可溶化され、使用前に凍結保存される。薬物添加時に、凍結濃縮物のアリコートを解凍し、５０μｇ/ｍｌゲンタマイシンを含む完全培地で所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈する。追加の４倍、１０倍又１/２ｌｏｇ段階希釈を行って、合計５つの薬物濃度+対照を提供する。これらの異なる薬物希釈液の１００μｌのアリコートを、すでに１００μｌの培地を含む適切なマイクロタイターウェルに添加し、必要な最終薬物濃度をもたらす。
薬物添加後に、プレートを、３７℃、５％ＣＯ2、９５％空気及び１００％相対湿度でさらに４８時間インキュベートする。付着細胞の場合、冷ＴＣＡを添加してアッセイを終了する。５０μｌの冷５０％（ｗ/ｖ）ＴＣＡ（最終濃度、１０％ＴＣＡ）を穏やかに添加することにより、細胞をその場で固定し、４℃で６０分間インキュベートする。上澄みを捨て、プレートを水道水で５回洗浄し、風乾する。１％酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間インキュベートする。染色後に、1％酢酸で５回洗浄して未結合の色素を除去し、プレートを風乾する。続いて、結合したシミを１０ｍＭトリズマ塩基で可溶化し、自動プレートリーダーで５１５ｎｍの波長で吸光度を読み取る。浮遊細胞の場合、方法は同じであるが、５０μｌの８０％ＴＣＡ（最終濃度、１６％ＴＣＡ）を穏やかに加えることにより、ウェルの底に沈降した細胞を固定することによってアッセイを終了する。７つの吸光度測定値[時刻ゼロ、（Ｔｚ）、対照増殖、（Ｃ）、及び、５つの濃度レベル（Ｔｉ）での薬物の存在下での試験増殖]を使用して、各薬物濃度レベルで％増殖を計算する。増殖阻害率は次のように計算される。
Ti>/=Tzである場合の濃度について、[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100
Ti<Tzである場合の濃度について、[(Ti-Tz)/Tz] x 100
３つの投与応答パラメータを各実験薬剤について計算する。５０％の増殖阻害（ＧＩ５０）を、[（Ti-Tz）/（C-Tz）] x 100 = 50から計算し、これは、薬物インキュベーション中の対照細胞における正味のタンパク質増加を５０％減少させる薬物濃度である（ＳＲＢ染色により測定）。総増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらす薬物濃度は、Ti=Tzから計算される。処置後の細胞の正味の損失を示すＬＣ５０（薬物処置の開始時と比較して薬物処置の終了時に測定タンパク質が５０％減少される薬物の濃度）は、[（Ti-Tz）/ Tz]x100=-50から計算される。活性レベルに達する場合に、これら３つのパラメータのそれぞれについて値を計算する。しかしながら、効果に達していないか又は超えている場合、そのパラメータの値は、試験された最大又は最小濃度よりも大きい又は小さいとして表される。結果を図１８、図１９及び図２０に示す。
上記の記載において、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に対して様々な置換及び変更を行うことができることは当業者に容易に明らかであろう。本明細書に例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない１つ以上の要素、１つ以上の制限がない状態で適切に実施することができる。使用された用語及び表現は、記載の用語として使用され、限定ではなく、そのような用語及び表現の使用において、示され、記載された特徴又はその一部の均等形態を除外する意図はなく、本発明の範囲内で様々な変更が可能であることは認識される。したがって、本発明は特定の実施形態及び任意の特徴によって示されているが、本明細書に開示される概念の修正及び／又は変形は、当業者によってなされることができ、そのような修正及び変形は本発明の範囲内にあるものと考えられることを理解されたい。
幾つかの特許及び非特許参考文献への参照は本明細書でなされうる。引用された参考文献は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。引用文献の用語の定義と比較して、明細書の用語の定義に矛盾がある場合には、その用語は明細書の定義に基づいて解釈されるべきである。

Claims (23)

  1. 式Ｉ:
    Figure 2022511287000120
     （上式中、
    Ｒ1は水素であり、又は、Ｒ1はアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    ｎは０、１又は２であり、
    ｐは０又は１であり、
    ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1(ＣＨ2)n(Ｘ)p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
    ｍは０又は１であり、
    Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2はアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    Ｒ3は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ベンジル、ヒドロキシル、ハロ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルであり、
    Ｒ4は水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ4はアリール又はベンジルであり、Ｒ4は場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール(例えば、フェニル)、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ及びアルキルアリールオキシにより置換されており、
    Ｒ5はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル又はハロであり、
    Ｒ6は水素、アミノ、アルキルであり、又は、Ｒ6はアリール又はベンジルであり、Ｒ6は場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ及びアルキルアリールオキシにより置換されており、又は、Ｒ6及びＲ5は一緒になって環構造を形成し、該環構造は以下の式
    Figure 2022511287000121
     を有し、
    Ｒ7 は水素又はハロであり、又は、Ｒ7はアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ7は１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    ただし、Ｒ4及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素であることを条件とし、
    ただし、Ｒ5が水素であるならば、ｐは１でありかつｍは１であることを条件とし、そして、
    ただし、Ｒ1(ＣＨ2)n(Ｘ)p－が水素、ヒドロキシル又はアルキルであり、かつＲ5がヒドロキシルであるならば、ｍは１であり、又は、Ｒ2及びＲ3のうちの少なくとも１つは水素ではないことを条件とする）
    を有する化合物。
  2. Ｒ2及びＲ7のうちの少なくとも１つはアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、そしてＲ2及びＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. ｍは０であり、そしてＲ2は水素であり、又は、Ｒ7は水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2はアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、そしてＲ2は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、そして
    Ｒ7は水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. ｍは０であり、そしてＲ2は水素であり、そして
    Ｒ7はアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、そしてＲ7は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている、請求項１に記載の化合物。
  6. 式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）:
    Figure 2022511287000122
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｉａ（ｉ）、Ｉａ（ｉｉ）、Ｉｂ（ｉ）、Ｉｂ（ｉｉ）、Ｉｃ（ｉ）及びＩｃ（ｉｉ）：
    Figure 2022511287000123
     から選ばれる式を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. 式ＩＩ:
    Figure 2022511287000124
     （上式中、
    ＹはＣ又はＮであり、
    Ｒ1は水素又はアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    ｎは０、１又は２であり、
    ｐは０又は１であり、
    ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p-は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
    ｍは０又は１であり、
    Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2は、アルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    Ｒ3は水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ベンジル、ヒドロキシル、ハロ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルであり、
    Ｒ4は水素、アミノ、アルキル、アリール又はベンジルであり、Ｒ4は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ及びアルキルアリールオキシにより置換されており、
    Ｒ5はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びハロであり、
    Ｒ6は、水素、アミノ、アルキル、アリール又はベンジルであり、Ｒ6は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ及びアルキルアリールオキシにより置換されており、そして、
    Ｒ7は、水素又はハロであり、又は、Ｒ7は、アルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ7は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている）
    を有する、化合物。
  9. 式ＩＩａ：
    Figure 2022511287000125
     を有する、請求項４に記載の化合物。
  10. 式ＩＩＩ：
    Figure 2022511287000126
     （上式中、
    Ｒ1は水素又はアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    ｎは０、１又は２であり、
    ｐは０又は１であり、
    ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
    ｍは０又は１であり、
    Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2は、アルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    Ｒ4は、水素、アミノ、アルキル、アリール又はベンジルであり、Ｒ4は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ及びアルキルアリールオキシにより置換されており、
    Ｒ5はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びハロであり、そして
    Ｒ7は、水素又はハロであり、又は、Ｒ7は、アルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ7は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている）
    を有する化合物。
  11. 式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
    Figure 2022511287000127
     を有する請求項１０に記載の化合物。
  12. 式ＩＶ：
    Figure 2022511287000128
     （上式中、
    Ｒ1は水素又はアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    ｎは０、１又は２であり、
    ｐは０又は１であり、
    ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
    ＹはＣ又はＮであり、
    ＺはＣ又はＮであり、
    ｍは０又は１であり、
    Ｒ2は、水素又はハロであり、又は、Ｒ2は、アルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    Ｒ4は、水素、アミノ、アルキル、アリール又はベンジルであり、Ｒ4は、場合により、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ及びアルキルアリールオキシにより置換されており、
    Ｒ5は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びハロであり、そして
    Ｒ7は水素又はハロであり、又は、Ｒ7はアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ7は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている）
    を有する化合物。
  13. 式Ｖ：
    Figure 2022511287000129
     （上式中、
    Ｒ1は水素又はアリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ1は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    ｎは０、１又は２であり、
    ｐは０又は１であり、
    ＸはＯ又はＮＨであり、又は、Ｒ1（ＣＨ2）n（Ｘ）p－は、アルキルで場合によりＮ－置換されたＮ－ピペラジニルであり、
    ｍは０又は１であり、
    Ｒ2は水素又はハロであり、又は、Ｒ2はアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ2は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されており、
    Ｒ5はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びハロであり、そして
    Ｒ7は水素又はハロであり、又は、Ｒ7はアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はシクロヘテロアルキル基であり、場合により、Ｒ7は、１つ以上の位置で、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、アミド、ヒドラゾニル、カルボニル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルにより置換されている）
    を有する化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物及び適切な医薬キャリア、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  15. 請求項１４に記載の組成物を、癌を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
  16. 請求項８に記載の化合物及び適切な医薬キャリア、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  17. 請求項１６に記載の組成物を、癌を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
  18. 請求項１０に記載の化合物及び適切な医薬キャリア、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  19. 請求項１８に記載の組成物を、癌を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
  20. 請求項１２に記載の化合物及び適切な医薬キャリア、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  21. 請求項２０に記載の組成物を、癌を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
  22. 請求項１３に記載の化合物及び適切な医薬キャリア、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  23. 請求項２２に記載の組成物を、癌を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
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