EA022943B1 - Антагонисты рецепторов trpm8 - Google Patents

Антагонисты рецепторов trpm8 Download PDF

Info

Publication number
EA022943B1
EA022943B1 EA201391094A EA201391094A EA022943B1 EA 022943 B1 EA022943 B1 EA 022943B1 EA 201391094 A EA201391094 A EA 201391094A EA 201391094 A EA201391094 A EA 201391094A EA 022943 B1 EA022943 B1 EA 022943B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
τυβ
naphthalen
oxy
chloro
methyl
Prior art date
Application number
EA201391094A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391094A1 (ru
Inventor
Алессио Морикони
Джанлука Бьянкини
Лаура Брандолини
Андреа Арамини
Кьяра Либерати
Сильвия Боволента
Андреа Беккари
Симоне Лоренци
Original Assignee
Домпе Фармачеутичи С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Домпе Фармачеутичи С.П.А. filed Critical Домпе Фармачеутичи С.П.А.
Publication of EA201391094A1 publication Critical patent/EA201391094A1/ru
Publication of EA022943B1 publication Critical patent/EA022943B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Соединения, действующие в качестве селективных антагонистов катионного канала транзиторного рецепторного потенциала, подсемейство M, член 8 (здесь и далее обозначен как TRPM8), имеющие формулу (I), где R выбран из Н, Br, CN, NO, SONH, SONHR' и SONR', где R' выбран из линейного или разветвленного С-Салкила; X выбран из F, Cl, С-Салкила, NHи OH; Y выбран из О, CH, NH и SO; R1 и R2, независимо друг от друга, выбраны из Н, F и линейного или разветвленного С-Салкила; R3 и R4, независимо друг от друга, выбраны из Н и линейного или разветвленного С-Салкила; Z выбран из NR6 и R6R7N, где R6 и R7, независимо друг от друга, выбраны из Н и линейного или разветвленного С-Салкила; R5 обозначает остаток, выбранный из H и линейного или разветвленного С-Салкила; Het обозначает гетероарильную группу, выбранную из замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного N-метилпирролила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного фурила и замещенного или незамещенного пиридинила. Указанные соединения пригодны для предупреждения и лечения патологий, зависящих от активности TRPM8, таких как боль, воспаление, ишемия, нейродегенерация, инсульт, психиатрические расстройства, воспалительные состояния и урологические расстройства.

Description

Изобретение относится к новым производным нафтила, которые пригодны при лечении или профилактике заболеваний, связанных с активностью ТКРМ8 (катионного канала транзиторного рецепторного потенциала, подсемейство М, член 8), также известного как СМК-1 (холодовой и ментоловый рецептор), и, в частности, для предупреждения, снижения риска, облегчения и/или лечения воспаления, ишемии, боли, нейродегенерации, психиатрических расстройств, инсульта и урологических расстройств. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза указанных соединений и содержащих их фармацевтических композиций.
Предпосылки создания изобретения
Каналы транзиторного рецепторного потенциала (ТКР) представляют одну из крупнейших групп ионных каналов, которая подразделяется на 6 подсемейств (ТКРУ, ТКРМ, ТКР, ТКРС, ТКРР и ТКРМЬ). ТКР каналы являются катионселективными каналами, которые активируются некоторыми физическими (температура, осмотическое давление и механические стимулы) и химическими раздражителями. ТКРМ8, который был клонирован в 2002 году, является неселективным катионным каналом семейства ТКР, экспрессируемым на субпопуляции соматических сенсорных нервов в дорсальном корешковом ганглии и ганглии тройничного нерва, что вызывает возбуждение сенсорных нервов. Он активируется умеренно низкими температурами и синтетическими охлаждающими соединениями, такими как ментол, эвкалиптол и ицилин [МсКету Ό.Ό. е! а1., Иа!иге (2002) 416, 52-58; Ре1ет А.М. е! а1. Се11 (2002) 108, 705715]. Подобно некоторым другим ТКР-каналам ТКРМ8 также управляется электрическим напряжением [№1ш8 В. е! а1., ί. РБукю1. (2005) 567, 35-44]. Зависимость ТКРМ8 от напряжения характеризуется сильной наружной ректификацией при деполяризованном трансмембранном потенциале и быстрым потенциалзависимым закрытием при отрицательных мембранных потенциалах. Применение охлаждающих агентов и ментола сдвигает кривую активации в сторону более отрицательных потенциалов, повышая возможность для открытия канала и увеличивая входящие токи при физиологических мембранных потенциалах. В регуляции каналов также участвуют другие эндогенные факторы, такие как продукты фосфолипазы А2 [Уапбеп АЬее1е Р. е! а1., ί. ВюкС’Бет. (2006) 281, 40174-40182], эндоканнабиноиды |Эе Ре!госеШ« Ь. е! а1., Ехр.Се11. Кек. (2007) 313, 1911-1920] и Р1Р2 [КоБаск Т. е! а1., Иа!. Иеитокск (2005) 8, 626634].
Существует много прямых и косвенных доказательств роли активности канала ТКРМ8 при таких заболеваниях, как боль, ишемия и воспалительные заболевания. Также показано, что каналы ТКР преобразовывают рефлекторные сигналы, которые вовлечены в гиперактивный мочевой пузырь у пациентов с нарушенными или анормальными путями спинномозговых рефлексов |Эе Отоа! \У.С'.'. е! а1., Иго1оду (1997) 50, 36-52]. ТКРМ8 активируется температурой от 8 до 28°С и экспрессируется на первичных ноцицептивных нейронах, включая уротелий мочевого пузыря, ганглии задних корешков, А-дельтаволокна и С-волокна. Внутрипузырное введение ледяной воды или ментола также индуцируют опосредованный С-волокнами спинальный рефлекс мочеиспускания у пациентов со срочностью позывов и недержанием мочи [Еуетаебк е! а1., Иеиго1. Итобуп. (2008) 27, 264-73].
Кроме того, известно, что ТКРМ8 регулирует приток концентрации Са2+ в ответ на низкую температуру или фармакологические раздражители. В заключение, в недавней работе предполагается потенциальная роль ТКРМ8 при индуцируемой холодом астме и обострении астмы, предлагается также ТКРМ8 в качестве соответствующего объекта для контроля этих патологий [Хшд Н. е! а1., Мо1еси1аг Ра1пх (2008), 4, 22-30], но до сих пор отсутствует даже клиническое испытание объекта.
Непереносимость холода, индуцируемая химическим или термическим охлаждением, точно соответствует симптомам, наблюдаемым при клинических нарушениях в широком диапазоне, и, таким образом, обеспечивает веское обоснование для исследования и разработки новых ингибиторов ТКРМ8 в качестве новых антигипералгезивных или антиаллодинических агентов. Экспрессия канала в головном мозге, легких, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, кровеносных сосудах, предстательной железе и иммунных клетках обеспечивает дополнительную возможность для терапевтической модуляции патологий в широком диапазоне. Расстройства или заболевания, на которые, как доказано, влияет модуляция ТКРМ8, представляют собой хроническую боль, невропатическую боль, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию, послеоперационную боль, боль при остеоартрите, боль при ревматоидном артрите, раковую боль, невралгию, невропатии, повышенную чувствительность к боли, повреждение нерва, мигрень, головные боли, ишемию, нейродегенерацию, фибромиалгию, инсульт, психиатрические расстройства, включая чувство тревоги и депрессию; и воспалительные состояния, такие как зуд, синдром раздраженного кишечника; или респираторные заболевания, такие как астма, ХОБЛ и легочная гипертензия; урологические расстройства, такие как синдром болезненного мочевого пузыря, интерстициальный цистит, гиперактивность детрузора (гиперактивный мочевой пузырь), недержание мочи, нейрогенная детрузорная гиперактивность (гиперрефлексия детрузора), идиопатическая детрузорная гиперактивность (нестабильность детрузора), доброкачественная гиперплазия предстательной железы, расстройства нижних мочевых путей и симптомы нижних мочевых путей [№Бик В. е! а1. Зшепсе §ТКЕ (2005), 295, ге8; Уое!к Т. е! а1., Иа!. СБет. Бю1. (2005), 1, 85-92; Микетр О. е! а1., Иго1оду (2006), 6, 31-36; Ба//еп М. е! а1., ТБег. Α6ν. Ито1. (2009), 1, 33-42; №1шк В. е! а1., ВюсЫт. ВюрБук. Ас!а (2007), 1772, 805- 1 022943
12; Х^зепЬасП и. е! а1., ΒίοΙ. Се11. (2004), 96, 47-54; №1ш5 В. е! а1., РЬу8ю1. Кеу. (2007), 87, 165-217; РтоийГоо! С.1. е! а1., Сигг. Βίο1. (2006), 16, 1591-1605].
За последние несколько лет раскрыто несколько классов непептидных антагонистов ТРРМ8. В ХО 2006/040136, ХО 2007/017092, ХО 2007/017093, ХО 2007/017094 и ХО 2007/080109 описаны бензилоксипроизводные в качестве антагонистов ТКРМ8 для лечения урологических нарушений, в ХО 2007/134107 описаны соединения, несущие фосфор, в качестве антагонистов ТРРМ8 для лечения ТКРМ§-связанных расстройств, в ХО 2009/012430 описаны сульфонамиды для лечения заболеваний, связанных с ТРРМ8, в ХО 2010/103381 описано применение спироциклических производных пиперидина в качестве модуляторов ТРРМ8 для предупреждения или лечения ТРРМ8-связанных расстройств или заболеваний; и в ХО 2010/125831 описаны производные сульфамоилбензойной кислоты в качестве модуляторов рецепторов ТКРМ8 и их применение при лечении воспалительных, болезненных и урологических расстройств.
Однако антагонисты ТРРМ8, активно разрабатываемые для выбранных показаний, страдают такими недостатками, как низкая селективность, что дает побочные эффекты из-за вмешательства в системы других каналов, и неблагоприятный профиль РК/АОМЕТ, что может замедлить их дальнейшую разработку.
Терапевтической областью, в которой существует особенно высокая потребность в разработке дополнительных антагонистов ТРРМ8, является область расстройств, связанных с урологией. Фактически, лекарственные средства и препараты, которые доступны для лечения недержания мочи и расстройств мочевой системы, характеризуются некоторыми побочными эффектами. Например, на данный момент терапия синдрома гиперактивного мочевого пузыря основана на препаратах, влияющих на механизмы периферического нейроконтроля или механизмы, действующие непосредственно на сокращение гладких мышц детрузора мочевого пузыря, при широком применении антихолинергических агентов. Эти препараты ингибируют парасимпатические нервы, оказывая прямое спазмолитическое действие на мышцы мочевого пузыря. Результатом этого действия является уменьшение внутрипузырного давления, увеличение вместимости и снижение частоты сокращений мочевого пузыря. Однако использование антихолинергических агентов связано с серьезными побочными эффектами, такими как сухость во рту, нарушение зрения, запор и расстройства ЦНС, что ухудшает общее соблюдение пациентом схемы лечения. Недостаточность фактического лечения подчеркивает потребность в новых, эффективных и безопасных препаратах с меньшим количеством побочных эффектов.
Краткое содержание изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили новый класс соединений, действующих в качестве селективных антагонистов катионного канала транзиторного рецепторного потенциала, подсемейство М, элемент 8 (далее называемого ТКРМ8), имеющих формулу
где К выбран из Н, Вг, СЫ, ЫО2, §О2ЫН2, §О2ЫНК' и §О2Ы(К')2, где К' выбран из линейного или разветвленного Ц-С4алкила;
X выбран из Р, С1, Ц-Сзалкила, ΝΗ2 и ОН;
Υ выбран из О, СН2, ЫН и §О2;
К1 и К2, независимо друг от друга, выбраны из Н, Р и линейного или разветвленного Ц-С4алкила;
К3 и К4, независимо друг от друга, выбраны из Н, линейного или разветвленного С1-С4алкила;
Ζ выбран из ΝΚ6 и Κ6Κ7Ν', где К6 и К7, независимо друг от друга, выбраны из Н, линейного или разветвленного Ц-С4алкила;
К5 обозначает остаток, выбранный из Н, линейного или разветвленного С1-С4алкила;
Не! обозначает гетероарильную группу, выбранную из замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного Ν-метилпирролила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного фурила и замещенного или незамещенного пиридинила.
Указанные соединения пригодны для лечения патологий, зависящих от активности ТКРМ8. Подробное описание фигур
На фиг. 1 представлена графическая схема 384-ячеечного планшета для разведения соединений, использованная для биологической оценки соединений по изобретению, как описано в примере 62, где в столбце 1 лунки содержат аналитический буфер плюс 0,5% ДМСО, в столбце 2 лунки попеременно содержат контроль с максимальным сигналом при первой инъекции (охлаждающий агент 10 при концентрации 100 мкМ, соответствующей ЕС100) и контроль с минимальным сигналом при первой инъекции (аналитический буфер плюс 0,5% ДМСО в конце); в столбцах 3-22 лунки содержат аналитический буфер плюс 0,5% ДМСО в конце, и к каждой из этих ячеек добавляют тестируемое соединение при 3 концентрациях; в столбце 23 лунки попеременно содержат контроль с максимальным сигналом при второй инъекции (аналитический буфер) и контроль с минимальным сигналом при второй инъекции (капсазепин при 50 мМ, что соответствует 1С10о); в столбце 24 лунки содержат капсазепин при 8 различных концен- 2 022943 трациях в двух экземплярах, как сообщается в примере 62.
На фиг. 2 представлена графическая схема 384-ячеечного планшета с активатором, используемая для биологической оценки соединений по изобретению, как описано в примере 62, где в столбце 1 лунки содержат охлаждающий агент 10 при 8 концентрациях доза-ответ в двух экземплярах при различных концентрациях, как сообщается в примере 62; в столбцах 2-24 лунки содержат охлаждающий агент 10 при ЕС80 (3-кратных концентрациях, самая высокая из которых равна 20 мкМ в конце).
На фиг. 3 показан график с конкретной кинетической кривой отклика, полученной в тесте, описанном в примере 62, для соединений из табл. I. Приведен сигнал, выраженный в относительных световых единицах (ось у), в зависимости от времени (секунды, ось х) после инъекции определенного количества контроля/тестируемых соединений. СА относится к фазе добавления соединения, тогда как ТА относится к фазе целевой активации, проводимой в присутствии агониста для увеличения максимального контрольного сигнала, с последующим введением ингибитора сравнения для полной отмены сигнала и регистрации минимального контрольного сигнала.
Подробное описание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
и их фармацевтически пригодные соли, где
К выбран из Н, Вг, СЫ, ΝΟ2, §Ο2ΝΗ2, 8Θ2ΝΗΚ' и 8Θ2Ν(Κ')2, где К' выбран из линейного или разветвленного С1-С4алкила;
X выбран из Р, С1, С1-С3алкила, ΝΗ2 и ΟΗ;
Υ выбран из О, СН2, ΝΗ и §Ο2;
К1 и К2, независимо друг от друга, выбраны из Н, Р и линейного или разветвленного С1-С4алкила; КЗ и К4, независимо друг от друга, выбраны из Η и линейного или разветвленного С1-С4алкила;
Ζ выбран из ΝΚ6 и Κ6Κ7Ν+, где К6 и К7, независимо друг от друга, выбраны из Н и линейного или разветвленного С1-С4алкила;
К5 обозначает остаток, выбранный из Η, линейного или разветвленного С1-С4алкила;
Ис1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного Ν-метилпирролила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного фурила и замещенного или незамещенного пиридинила, и предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный пиррол-2-ил, замещенный или незамещенный N-метилпиррол-2-ил, замещенный или незамещенный тиофен-2-ил, замещенный или незамещенный фур-2-ил, замещенный или незамещенный пиридин-2-ил.
Согласно предпочтительным вариантам изобретения также в комбинации друг с другом в указанных выше соединениях, независимо друг от друга
К предпочтительно выбран из Η, Вг и ΟΝ, и еще более предпочтительно из Н и С^
X предпочтительно выбран из Р, С1 и С1-С3алкила, более предпочтительно из Р, С1 и С2Н5, еще более предпочтительно из Р и С1;
Υ предпочтительно выбран из -Ο-, СИ2, ΝΗ, §Ο2 и более предпочтительно из СИ2, Ο и §Ο2,
К1 и К2, независимо друг от друга, предпочтительно выбраны из Н, Р и СИ3, более предпочтительно из Н и СИ3;
КЗ и К4, независимо друг от друга, предпочтительно выбраны из Н и СИ3;
Ζ предпочтительно выбран из ΝΡ.6 и К6К71У+, где К6 и К7, независимо друг от друга, выбраны из Н и СИ3, более предпочтительно Ζ представляет собой ΝΗ;
К5 предпочтительно выбран из Н и СИ3 и более предпочтительно представляет собой Н.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, а также в комбинации со всеми указанными выше вариантами осуществления, если Ис1 представляет собой замещенный пирролил, замещенный Ν-метилпирролил, замещенный тиофенил или замещенный фурил, он предпочтительно замещен одним или более заместителями, выбранными из Р, С1, СИ3, ΝΗ2 и ΟΗ, и более предпочтительно из Р, С1 и СИ3, еще более предпочтительно из С1 и СИ3. Указанный заместитель предпочтительно находится в положении 5.
Предпочтительные соединения формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой соединения, перечисленные в табл.1, и конкретно
- 3 022943
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2илметил)этанаминийхлорид (1);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]этанаминийхлорид (2);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2ил)окси]этанаминий (3);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-хлортиофен-2ил)метил]этанаминий (4);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(тиофен-2илметил)этанаминий (5);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-(пиридин-2илметил)этанаминий (б);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(1-метил-1Н-пиррол-2ил)метил]этанаминий (7) ;
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)-2метилпропан-2-амин (8);
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Ц-[(5-метилфуран-2ил)метил]пропан-2-амин (9);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси] 2-метилпропан-2-амин (10);
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-хлортиофен-2ил)метил]-2-метилпропан-2-амин (11);
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Ы-(тиофен-2илметил)пропан-2-амин (12);
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-2илметил)пропан-2-амин (13);
1- [(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Ы-[(1-метил-1Нпиррол-2-ил)метил]пропан-2-амин (14);
2- [(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)пропан-1 амин (15);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]пропан-1-амин (16);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил) метил]-2-[(1-хлорнафталин-2ил)окси]пропан-1-амин (17);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-хлортиофен-2ил(метил]пропан-1-амин (18);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(тиофен-2-илметил)пропан1- амин (19);
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)пропан-2 амин (20) ;
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]пропан-2-амин (21);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-1-[(1-хлорнафталин-2ил)окси]пропан-2-амин (22);
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-[(5-хлортиофен-2ил)метил]пропан-2-амин (23);
1- [(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-(тиофен-2-илметил)пропан2- амин (24);
2- [(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Ν-(фуран-2илметил)этанамин (25);
- 4 022943
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]этанамин (26);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2ил)сульфонил]этанамин (27);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Ν-[(5-хлортиофен-2ил)метил]этанамин (28);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Ν-(тиофен-2илметил)этанамин (29);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Ν-(пиридин-2илметил)этанамин (30);
2- [(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Ν-[(1-метил-1Н-пиррол2-ил)метил]этанамин (31);
3- (1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-(фуран-2-илметил)пропан-1-амин (32);
3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]пропан-1-амин (33);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан1-амин (34)ί
3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-[(5-хлортиофен-2ил)метил]пропан-1-амин (35);
3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-(тиофен-2-илметил)пропан-1-амин (36) ;
3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-(пиридин-2-илметил)пропан-1-амин (37) ;
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)-Νметилэтанамин (38);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)-Ν,Νдиметилэтанаминий йодид (39);
Ν-{2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этил}-1-(5-метилфуран-2ил)этанамин (40);
Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν' -(фуран-2-илметил)этан-1,2диамин (41);
Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν' -[(5-метилфуран-2-ил)метил]этан1,2-диамин (42);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-Ν' -(1-хлорнафталин-2-ил)этан1,2-диамин (43);
- 5 022943
К-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν'-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этан1,2-диамин (44);
Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν’-(тиофен-2-илметил)этан-1,2диамин (45);
Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν' -(пиридин-2-илметил)этан-1,2диамин (46);
Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν'-[(1-метил-1Н-пиррол-2ил)метил]этан-1,2-диамин (47);
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)этанамин (48) ;
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]этанамин (49);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-фторнафталин-2ил)окси]этанамин (50);
Ν-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-2-[(1-фторнафталин-2ил)окси]этанамин (51);
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(тиофен-2-илметил)этанамин (52);
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(пиридин-2илметил)этанамин (53);
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(1-метил-1Н-пиррол-2ил)метил]этанамин (54);
5-хлор-б-(2-[(пиридин-2-илметил)амино]этокси]нафталин-2карбонитрил (55);
5-хлор-б-(2-[(фуран-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2карбонитрил (56);
5-хлор-6-(2-{[(5-метилфуран-2ил)метил]амино]этокси)нафталин-2-карбонитрил (57);
5-хлор-6-(2—{[(5-хлорфуран-2ил)метил]амино}этокси)нафталин-2-карбонитрил (58);
5-хлор-б-(2-{[(5-хлортиофен-2ил)метил]амино}этокси)нафталин-2-карбонитрил (59);
5-хлор-б-{2-[(тиофен-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2карбонитрил (60);
2-[(1-этилнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)этанамин (61) ;
2,2-дифтор-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2илметил)этанамин (62) и
2-[(6-бром-1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2илметил)этанамин (63).
Особо предпочтительными соединениями формулы (I) по настоящему изобретению являются следующие:
- 6 022943
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2илметил)этанаминийхлорид {1) ;
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(тиофен-2илметил)этанаминий (5);
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(пиридин-2илметил)этанаминий (6) ;
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)-2метилпропан-2-амин (8);
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-2илметил)пропан-2-амин (13);
1- [(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Ц-[(1-метил-1Нпиррол-2-ил)метил]пропан-2-амин (14);
2- [(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Ν-(фуран-2илметил)этанамин (25);
3- (1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-(фуран-2-илметил)пропан-1-амин (32) ;
3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]пропан-1-амин (33);
Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан1-амин (34);
3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν-[(5-хлортиофен-2ил)метил]пропан-1-амин (35);
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илмегил)этанамин (48);
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(тиофен-2-илметил)этанамин (52);
2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(пиридин-2илметил)этанамин (53);
5-хлор-6-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]этокси]нафталин-2карбонитрил (55);
5-хлор-6-{2-[(тиофен-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2карбонитрил (60).
Наиболее предпочтительным соединением по изобретению является соединение 1
2-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -Ы-(фуран-2-илметил)этанаминийхлорид.
Как подробно описано в экспериментальной части, авторы настоящего изобретения обнаружили, что описанные выше соединения по изобретению являются сильными антагонистами активности ТКРМ8.
Как более подробно описано ниже, все перечисленные выше соединения демонстрируют антагонистическую активность при высокопроизводительном скрининге (НТ8) в клеточном исследовании относительно человеческих ТКРМ8.
Таким образом, второй целью настоящего изобретения являются описанные выше соединения формулы (I) для применения в качестве антагонистов ТКРМ8, предпочтительно человеческих ТКРМ8.
Активность одного из указанных соединений подтверждают также ίη νίνο на изоволюметрической модели мочевого пузыря, животной модели для оценки лекарственных препаратов, активных в отношении боли, вызываемой сокращениями мочевого пузыря.
Кроме того, как описано в экспериментальной части, соединения по изобретению демонстрируют высокую селективность в отношении ТКРМ8 по сравнению с соединениями прототипов и, следовательно, не демонстрируют побочных эффектов, вызываемых вмешательством в системы других каналов, наблюдаемых с другими соединениями ТКРМ8 предшествующего уровня.
Соответственно, третьей целью настоящего изобретения являются указанные выше соединения для применения в качестве лекарственных препаратов.
Четвертой целью настоящего изобретения являются указанные выше соединения для применения при предупреждении, снижении риска, облегчении и/или лечении заболевания, связанного с активностью ТКРМ8.
- 7 022943
Согласно настоящему изобретению предпочтительными заболеваниями, которые связаны с активацией ТКРМ8, являются боль, ишемия, нейродегенерация, инсульт, психиатрические расстройства и воспалительные заболевания, урологические расстройства, предпочтительно боль и урологические расстройства.
Соединения по изобретению предпочтительно предназначены для применения при боли, выбранной из хронической боли, невропатической боли, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатию, послеоперационной боли, боли при остеоартрите, боли при ревматоидном артрите, раковой боли, невралгии, невропатии, фибромиалгии, повышенной чувствительности к боли, повреждения нерва, мигрени, головной боли, еще более предпочтительно соединения по изобретению предназначены для применения при хронической и невропатической боли, включая холодовую аллодинию.
Предпочтительно, указанное воспалительное заболевание выбрано из зуда, синдрома раздраженного кишечника и респираторных заболеваний, причем последние предпочтительно выбраны из легочной гипертензии, ХОБЛ и астмы.
Предпочтительно соединения по изобретению предназначены для применения при урологических расстройствах, выбранных из синдрома болезненного мочевого пузыря, интерстициального цистита, гиперактивности детрузора (гиперактивный мочевой пузырь), недержания мочи, нейрогенной гиперактивности детрузора (гиперфлексии детрузора), идиопатической детрузорной гиперактивности (нестабильности детрузора), доброкачественной гиперплазии предстательной железы, расстройства нижних мочевых путей и симптомов нижних мочевых путей.
Предпочтительно соединения по изобретению предназначены для применения при психиатрических расстройствах, выбранных из тревоги и депрессии.
Пятой целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных выше соединений формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или разбавителями.
Согласно предпочтительному варианту осуществления указанная фармацевтическая композиция предназначена для предупреждения, снижения риска, облегчения и/или лечения заболевания, связанного с активностью ТКРМ8.
Согласно варианту осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно из указанных выше соединений формулы I в качестве единственного активного ингредиента(ов). Согласно альтернативному варианту осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно из указанных выше соединений формулы I в сочетании по меньшей мере с одним другим активным ингредиентом.
Соединения по изобретению формулы (I) легко составлять в фармацевтические композиции, применяя обычные методики и используя эксципиенты, такие как описано в КешшдЮп Рйагтасеийса1 8с1спсс5 НапбЪоок Маск РиЪНкЫид, №\ν Уогк 18* еб., 1990.
Соединения по изобретению можно вводить посредством внутрипузырной инстилляции, внутривенной инъекции, болюса, в виде дерматологических препаратов (кремов, лосьонов, спреев и мазей), посредством ингаляции, а также перорально в виде капсул, таблеток, сиропов, препаратов с регулируемым высвобождением и подобного.
Согласно предпочтительному варианту осуществления также в комбинации с предшествующими вариантами осуществления фармацевтические препараты по изобретению могут представлять собой препараты для внутрипузырного, внутривенного, локального и перорального введения.
Шестой целью настоящего изобретения является терапевтический способ предупреждения, снижения риска, облегчения и/или лечения указанных заболеваний, связанных с активностью ТКРМ8, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.
Соединения по изобретению можно вводить в виде единственных активных ингредиентов или в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Средняя суточная доза зависит от нескольких факторов, таких как тяжесть заболевания, состояние, возраст, пол и масса пациента. Обычно дозу варьируют от 1 до 1500 мг соединений формулы (I) в день, необязательно разделив на несколько введений.
Как будет показано в экспериментальной части, соединения по изобретению имеют лучший фармакокинетический профиль по сравнению с другими антагонистами ТКРМ8 предшествующего уровня. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно получают способом, включающим взаимодействие аминного промежуточного соединения I (А)
где X, К1, К2, КЗ, К4 и Ζ имеют такие же значения, как в формуле (I), и Υ' означает О, СН2, ΝΗ и 8, с К5СО-Не1, где Не! и К5 имеют такие же значения, как в формуле (I), и последующее добавление к
- 8 022943 реакционной смеси мягкого восстановителя, предпочтительно боргидрида натрия, с получением, таким образом, соединения (ΙΒ)
которое соответствует конечному соединению формулы (I) в случае, когда Υ' означает О, СН2, ΝΗ; или в случае, когда Υ' означает 8, данный способ дополнительно предполагает конечное окисление, предпочтительно посредством т-СРВА (мета-хлорпербензойной кислоты), с получением соединения формулы (I), имеющей Υ, означающий 8О2.
Промежуточное соединение формулы (ΙΑ) обычно получают синтетическими способами, описанными в данной области. Например, промежуточные соединения (ΙΑ), в которых соответственно
Υ' означает О, получают, как описано в примере 1, примере 9 и примере 49;
Υ' означает 8, получают, как описано в примере 27;
Υ' означает СН2, получают, как раскрыто в примере 33;
Υ' означает ΝΗ2, получают, как описано в примере 41.
Изобретение проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Синтез предпочтительных соединений.
Соединения, перечисленные в табл. I, синтезированы по методикам, описанным в следующих примерах.
Материалы и способы.
Спектры 1Н ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег АуаисеЗ 400. ЖХ-МС спектры регистрировали на приборе 8шуеуог (ТНЕКМО ΡΙΝΝΙΟΑΝ) в сочетании с ЬСО ЛЕСА ХР-РЬи8 (ТНЕРМО ΡΙΝΝΙΟΑΝ), оснащенном колонкой С18 РЬеиотеиех Оет1т. Элюирующая смесь состояла из буфера 10 мМ с рН 4,2 НСОО^Н4'/НСООН и СН3СИ и использовалась при градиенте от 90:10 до 10:90 со скоростью потока 0,100 мл/мин. Спектры ГХ-МС регистрировали на газовом хроматографе Тгасе ОС (ТНЕКМО ΡΙΝΝΙΟΑΝ) в сочетании с масс-спектрометром Тгасе Л8О (ТНЕКМО ΡΙΝΝΙΟΑΝ). Все эксперименты с микроволновым облучением проводили с использованием Вю1аде ΙηίΙίαΙοΓ 2,5.
Пример 1. Синтез 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Л-(фуран-2-илметил)этанаминийхлорида (1).
Получение промежуточных продуктов.
Трет-бутил(2-бромэтил)карбамат.
В колбу, содержащую 3 г (14,64 ммоль) 2-бромэтанамина, растворенного в 40 мл смеси 1/1 дихлорметана и воды, добавляют при перемешивании 3,2 г (14,64 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната (ВОС2О) и 1,2 г NаΗСО3. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Фазы разделяют и органические слои сушат над №28О4. Выпаривание растворителя дает трет-бутил(2бромэтил)карбамат (82% выход) в виде светлого масла, которое используют без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (СЛС13) δ: 5,20 до 4,80 (1Н, ушир.с), 3,62-3,34 (4Н, м), 1,47 (9Н, с).
-хлорнафталин-2-ол.
К охлажденному (0-5°С) раствору Ν-хлорсукцинимида (1,4 г, 10,4 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляют ΖιΟ14 (0,122 г, 5% моль) и затем 1,5 г (10,4 ммоль) нафталин-2-ола. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре до полного исчезновения исходных веществ, о чем судят по данным анализа ТСХ и ГХ. Смесь гасят насыщенным водным раствором ПН4С1 (30 мл) и переносят в делительную воронку. Две фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (3x10 мл), сушат над №-ь8О4 и упаривают в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией (петролейный эфир/этилацетат, 85:15) с получением 1-хлорнафталин-2-ола (1,4 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СЛС13) δ: 8,08 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,6 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,41 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,24 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=8,88 Гц).
ГХ-МС: т/ζ 178.
Трет-бутил{2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этил}карбамат.
К раствору 1-хлорнафталин-2-ола (1,68 ммоль) и К2СО3 (3,36 ммоль) в ацетоне добавляют третбутил(2-бромэтил)карбамат (1,85 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Когда ТСХ-контроль (смесь н-гексан/этилацетат 7:3) показывает исчезновение 1-хлорнафталин-2-ола, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 15 мл этилацетата и промывают водой (3x5 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над №-ь8О4. Выпаривание растворителя дает трет-бутил{2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этил}карбамат в виде серого твердого вещества (выход 77%), которое используют без дополнительной очистки.
- 9 022943 ’Н-ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 8,30 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,88 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,65 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,55 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 3,61-3,35 (4Н, м), 1,48 (9Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): μ/ζ==322,7 [М+Н+].
2-[(1 -хлорнафталин-2 -ил)окси] этанаминийхлорид.
В охлаждаемую (0°С) одногорлую колбу, содержащую раствор трет-бутил{2-[(1-хлорнафталин-2ил)окси]этил}карбамата в 4 мл этилового эфира, добавляют 5 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 2-[(1-хлорнафталин-2ил)окси]этанаминийхлорида в виде белого твердого вещества (выход 92%), которое является чистым по данным ТСХ и ЯМР анализа.
'II ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,14 (1Н, дд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,09 (3Н, ушир.с), 8,03-7,94 (2Н, м), 7,66 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 4,40 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 3,38-3,28 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 222,7 [М+Н+].
Синтез соединения 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2-илметил)этанаминийхлорид (1).
К раствору 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида (100 мг, 0,39 ммоль) в 10 мл МеОН добавляют К2СО3 (65 мг, 0,47 ммоль). Через 10 мин добавляют 48 мкл (0,58 ммоль) фуран-2карбальдегида. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют боргидрид натрия (15 мг, 0,39 ммоль) и оставляют реакционную смесь перемешиваться еще на 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, смесь разбавляют 10 мл СН2С12 и переносят в делительную воронку. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН 95:5) с получением 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2илметил)этанамина в виде коричневого масла (выход 63%). Масло оставляют перемешиваться с 4М диоксановым раствором НС1 на 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-(фуран-2-илметил)этанаминийхлорида в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 10,25 (2Н, ушир.с), 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7.45 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,79 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,41 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=5, 60 Гц), 4,53 (2Н, м), 3.46 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 302,7 [М+Н+]. Согласно аналогичной экспериментальной методике синтезируют следующие соединения.
Пример 2. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этанаминийхлорид (2).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-метилфуран-2-карбальдегида с выходом 70% в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (С1);О1)) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,56 (1Н, д, 1=3,37 Гц), 6,11 (1Н, кв.д, 1=0,9 Гц, 1=3,37 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,44 (2Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 2,31 (3Н, д, 1=0,9 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 316,8 [М+Н+].
Пример 3. М-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминий (3).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-хлорфуран-2-карбальдегида с выходом 72% в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР ι(Ίλ()Ι)ι δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,76 (1Н, д, 1=3,55 Гц), 6,39 (1Н, д, 1=3,35 Гц), 4,54-4,46 (4Н, м), 3,58 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+ ): т/ζ 337,2 [М+Н+].
Пример 4. 2-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -N-[(5 -хлортио фен-2-ил)метил] этанаминий(4).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-хлортиофен-2-карбальдегида с выходом 78% в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР ι(Ίλ()Ι)ι δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,62 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 4,61 (2Н, с), 4,51 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 3,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 353,3 [М+Н+].
Пример 5. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]^-(тиофен-2-илметил)этанаминий (5).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и тиофен-2-карбальдегида с выходом 72% в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (С1);О1)) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,40-7,35 (1Н, м), 7,14 (1Н, дд, 1=3,50 Гц, 1=5,30 Гц), 4,70 (2Н, с), 4,51 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3,60 (2Н, т, 1=5,6 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 318,8 [М+Н+].
Пример 6. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]^-(пиридин-2-илметил)этанаминий (6).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и пиридин-2-карбальдегида с выходом 81% в виде белого твердого вещества.
- 10 022943
Ή-ЯМР (ΟΌβΟΌ) δ: 8,72 (1Η, м), 8,20 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=1,70 Гц, 1=7,78 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,75-7,68 (1Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,42 (2Н, м), 4,70 (2Н, с), 4,58 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 3,71 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 313,8 [М+Н+].
Пример 7. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Л-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этанаминий (7).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 1-метил-1Н-пиррол-2карбальдегида с выходом 83% в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С.П3ОО) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,93-7,83 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,40 (2Н, м), 6,78 (1Н, дд, 1=1,80 Гц, 1=2,60 Гц), 6,40 (1Н, дд, 1=1,80 Гц, 1=3,72 Гц), 6,10 (1Н, дд, 1=2,60 Гц, 1=3,72 Гц), 4,55-4,45 (4Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,61 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 315,8 [М+Н+].
Пример 8. Л-{2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этил}-1-(5-метилфуран-2-ил)этанамин (40).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 1-(5-метилфуран-2-ил)этанона с выходом 34% в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (С1ГО1)) δ: 8,15 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,86-7,73 (2Н, м), 7,56 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,47-7,32 (2Н, м), 6,10 (1Н, д, 1=3,45 Гц), 5,85 (1Н, кв.д, 1=1,28 Гц, 1=3,45 Гц), 4,25 (2Н, т, 1=5,30 Гц), 3,91 (1Н, кв, 1=7 Гц), 2,95 (2Н, т, 1=5,30 Гц), 2,18 (3Н, д, 1=1,28 Гц), 1,42 (3Н, д, 1=7 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 330,7 [М+Н+].
Пример 9. Синтез 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Л-(фуран-2-илметил)-2-метилпропан-2-амина (8).
Получение промежуточных продуктов.
Общий синтез бромэтиламино-Л-ВОС-производных.
16,4 ммоль соответствующего этаноламина добавляют при помощи капельной воронки к 7 мл (52 ммоль) охлаждаемой на льду 48% водной бромистоводородной кислоты. Затем смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, неочищенный продукт повторно растворяют в 40 мл дихлорметана и добавляют 3,2 г (14,64 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната (ВОС2О). Наконец, добавляют при перемешивании 1н. раствор ЛаОН до рН 10.
Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Фазы разделяют и органические слои сушат над Ла28О4. Выпаривание растворителя дает бромамины в виде бледного масла, которое используют без дополнительной очистки. Получают следующие промежуточные соединения:
трет-бутил(2-бромопропилат)карбамат выход 81%;
Ή-ЯМР (СО3С1) δ: 3,92 (1Н, м), 3,2 (2Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,36 (3Н, д, 1=7,08 Гц); трет-бутил(1-бром-2-ил)карбамат выход 73%;
Ή-ЯМР (СО3С1) δ: 3,96 (2Н, м), 3,31 (1Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,30 (3Н, д, 1=7,08 Гц); трет-бутил(1-бром-2-метилпропан-2-ил)карбамат выход 57%;
Ή-ЯМР (СО3С1) δ: 3,80 (2Н, с), 1,48 (9Н, с), 1,40 (6Н, с).
1-[(1-Хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амин.
К раствору 1-хлорнафталин-2-ола (1,5 ммоль) и С§2СО3 (3 ммоль) в ацетонитриле добавляют третбутил(1-бром-2-метилпропан-2-ил)карбамат (3 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Когда контроль ТСХ (смесь н-гексан/этилацетат 7:3) показывает исчезновение 1-хлорнафталин-2-ола, выпаривают растворитель в вакууме и остаток растворяют в 15 мл этилацетата, промывают водой (3x5 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над №-ь8О.-|. Выпаривание растворителя дает трет-бутил{1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан2-ил}карбамат в виде бледного масла (выход 51%), которое растворяют в 5 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После ВЭЖХ-МС контроля растворитель отгоняют и остаток растворяют в дихлорметане и промывают два раза 1н. ЛаОН с получением 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина в виде бледного масла.
ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 250,7 [М+Н+].
Пример 10.
Следуя аналогично описанной методике, но используя различные промежуточные продукты, синтезируют следующие соединения.
1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Л-(фуран-2-илметил)-2-метилпропан-2-амин (8).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина и фуран-2-карбальдегида с выходом 34% в виде бледного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,45 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,79 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,41 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,52 (2Н, с), 3,66 (2Н, с), 1,10 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 330,8 [М+Н+].
Пример 11. 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Л-[(5-метилфуран-2-ил)метил]пропан-2-амин (9).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина и 5-метилфуран-2- 11 022943 карбальдегида с выходом 41% в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СИзОИ) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,56 (1Н, д, 1=3,37 Гц), 6,11 (1Н, кв.д, 1=0,9 Гц, 1=3,37 Гц), 4,50 (2Н, с), 3,66 (2Н, с), 2,31 (3Н, д, 1=0,9 Гц), 1,10 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 344,6 [М+Н+].
Пример 12. Ы-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амин (10).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина и 5-хлорфуран-2карбальдегида с выходом 32% в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СП3ОП) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,76 (1Н, д, 1=3,55 Гц), 6,39 (1Н, д, 1=3,35 Гц), 4,55 (2Н, с), 3,66 (2Н, с), 1,10 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 365,2 [М+Н+].
Пример 13. 1-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -Ы-[(5-хлортиофен-2-ил)метил] -2-метилпропан-2-амин (11).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина и 5-хлортиофен-2карбальдегида с выходом 29% в виде коричневого масла.
’Н-ЯМР (СП3ОП) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,62 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 4,55 (2Н, с), 3,69 (2Н, с), 1,10 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 381,3 [М+Н+].
Пример 14. 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-П-(тиофен-2-илметил)пропан-2-амин (12).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина и тиофен-2-карбальдегида с выходом 40% в виде коричневого масла.
’Н-ЯМР (СП3ОП) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,40-7,35 (1Н, м), 7,14 (1Н, дд, 1=3,50 Гц, 1=5,30 Гц), 4,52 (2Н, с), 3,68 (2Н, с), 1,10 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 346,9 [М+Н+].
Пример 15. 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)пропан-2-амин (13).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина и пиридин-2-карбальдегида с выходом 34% в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СП3ОП) δ: 8,72 (1Н, м), 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=1,70 Гц, 1=7,78 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,75-7,68 (1Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,42 (2Н, м), 4,70 (2Н, с), 4,52 (2Н, с), 1,10 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 341,7 [М+Н+].
Пример 16. 1-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -2-метил-Ы-[( 1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)метил] пропан-2амин (14).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилпропан-2-амина и метил-1Н-пиррол-2карбальдегида с выходом 39% в виде красного масла.
’Н-ЯМР (СП3ОП) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,93-7,83 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,40 (2Н, м), 6,78 (1Н, дд, 1=1,80 Гц, 1=2,60 Гц), 6,40 (1Н, дд, 1=1,80 Гц, 1=3,72 Гц), 6,10 (1Н, дд, 1=2,60 Гц, 1=3,72 Гц), 4,60-4,40 (4Н, м), 3,73 (3Н, с), 1,10 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 343,9 [М+Н+].
Пример 17. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2-илметил)пропан-1-амин (15).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-1-амина и фуран-2-карбальдегида с выходом 56% в виде красного масла.
'II ЯМР (ацетон-б6) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,00-7,85 (2Н, м), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,48 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,34 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,24 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,83-4,70 (1Н, м), 3,85 (2Н, с), 3,04-2,84 (2Н, м), 1,40 (3Н, д, 1=7,08 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 316,8 [М+Н+].
Пример 18. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-[(5-метилфуран-2-ил)метил]пропан-1-амин (16).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-1-амина и 5-метилфуран-2-карбальдегида с выходом 70% в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СП3ОП) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,56 (1Н, д, 1=3,37 Гц), 6,11 (1Н, кв.д, 1=0,9 Гц, 1=3,37 Гц), 4,83-4,70 (1Н, м), 3,85 (2Н, с), 3,04-2,84 (2Н, м), 2,31 (3Н, д, 1=0,9 Гц), 1,40 (3Н, д, 1=7,08 Гц); ВЭЖХМС (Ε8Ι + ): т/ζ 330,7 [М+Н+].
Пример 19. Ы-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-1-амин (17).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-1-амина и 5-хлорфуран-2-карбальдегида с выходом 77% в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СП3ОП) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,76 (1Н, д, 1=3,55 Гц), 6,39 (1Н, д, 1=3,35 Гц), 4,83-4,70 (1Н, м), 3,85 (2Н, с), 3,04-2,84 (2Н, м), 1,40 (3Н, д, 1=7,08 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 351.1 [М+Н+].
Пример 20. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пропан-1-амин (18).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-1-амина и 5-хлортиофен-2-карбальдегида с вы- 12 022943 ходом 69% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΠ) δ: 8,24 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,62 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 4,83-4,70 (1Н, м), 3,85 (2Н, с), 3,04-2,84 (2Н, м), 1,40 (3Н, д, 1=7,08 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 367.2 [М+Н+].
Пример 21. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-(тиофен-2-илметил)пропан-1-амин (19).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-1-амина и тиофен-2-карбальдегида с выходом 81% в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 8,15 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,40-7,35 (1Н, м), 7,14 (1Н, дд, 1=3,50 Гц, 1=5,30 Гц), 4,83-4,70 (1Н, м), 3,95 (2Н, с), 3,04-2,84 (2Н, м), 1,40 (3Н, д, 1=7,08 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 332,9 [М+Н+].
Пример 22. 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2-илметил)пропан-2-амин (20).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-2-амина и фуран-2-карбальдегида с выходом 85% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 8,17 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,00-7,85 (2Н, м), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,48 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,34 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,24 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,32 (2Н, м), 4,15 (2Н, с), 3,1 (1Н, м), 1,25 (3Н, д, 1=6,95); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 316,8 [М+Н+].
Пример 23. 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-[(5-метилфуран-2-ил)метил]пропан-2-амин (21).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-2-амина и 5-метилфуран-2-карбальдегида с выходом 69% в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,56 (1Н, д, 1=3,37 Гц), 6,11 (1Н, кв.д, 1=0,9 Гц, 1=3,37 Гц), 4,32 (2Н, м), 4,15 (2Н, с), 3,1 (1Н, м), 2,31 (3Н, д, 1=0,9 Гц), 1,25 (3Н, д, 1=6,95); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 330,8 [М+Н+].
Пример 24. Ы-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-2-амин (22).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-2-амина и 5-хлорфуран-2-карбальдегида с выходом 61% в виде не совсем белого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 8,19 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,76 (1Н, д, 1=3,55 Гц), 6,39 (1Н, д, 1=3,35 Гц), 4,39 (2Н, с), 4,25 (2Н, м), 3,1 (1Н, м), 1,29 (3Н, д, 1=6,95); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 351,2 [М+Н+].
Пример 25. 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пропан-2-амин (23).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-2-амина и 5-хлортиофен-2-карбальдегида с выходом 61% в виде не совсем белого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,62 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 4,39 (2Н, с), 4,25 (2Н, м), 3,1 (1Н, м), 1,29 (3Н, д, 1=6,95); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 367,2 [М+Н+].
Пример 26. 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ы-(тиофен-2-илметил)пропан-2-амин (24).
Получают из 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]пропан-2-амина и тиофен-2-карбальдегида с выходом 62% в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 8,18 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,40-7,35 (1Н, м), 7,14 (1Н, дд, 1=3,50 Гц, 1=5,30 Гц), 4,32 (2Н, м), 4,15 (2Н, с), 3,1 (1Н, м), 1,25 (3Н, д, 1=6,95); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 332,8 [М+Н+].
Пример 27. Синтез 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-М-(фуран-2-илметил)этанамина (25).
Получение промежуточных продуктов.
Ο-1 -хлор-2-нафтилдиметилтиокарбамат.
Раствор 1-хлорнафталин-2-ола (1,68 ммоль, 300 мг) в 10 мл ацетона, содержащий карбонат калия (8,40 ммоль, 1,16 г), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют диметилтиокарбамоилхлорид (3,36 ммоль, 415 мг).
Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После полного исчезновения исходных веществ (контроль ТСХ) выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Неочищенное желтое масло, полученное после выпаривания растворителя, очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат (93:7), с получением белого твердого вещества (351 мг, 79%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,30 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,89 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,80 Гц), 7,63 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,55 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,24 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 3,53 (3Н, с), 3,49 (3Н, с).
8-1-хлор-2-нафтилдиметилтиокарбамат.
Раствор Ο-1-хлор-2-нафтилдиметилтиокарбамата (1,13 ммоль, 300 мг) в 4 мл ΝΜΡ подвергают действию СВЧ-облучения при 200°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют в эфире и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Неочищенное желтое масло, полу- 13 022943 ченное после выпаривания растворителя, очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат (8:2), с получением слегка желтого твердого вещества (203 мг, 68%).
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,37 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,87 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=8,80 Гц), 7,68-7,56 (3Н, м), 3,30-2,90 (6Н, ушир.с).
1- хлорнафталин-2-тиол.
Раствор 8-1-хлор-2-нафтилдиметилтиокарбамата (150 мг, 0,56 ммоль) в 12,6 мл 0,3н. КОН в метаноле (4,68 ммоль) насыщают аргоном и нагревают до 80°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь гасят 1н. водным раствором НС1 (12 мл) при 0°С и экстрагируют дихлорметаном. Водную фазу промывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, с получением тиола в виде желтого твердого вещества (90 мг, 83%).
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,21 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,81 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,80 Гц), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,49 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,24 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 4,12 (1Н, ушир.с); ГХ-МС: т/ζ 194,6.
2- [(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]этанаминийхлорид.
Раствор 1-хлорнафталин-2-тиола (0,45 ммоль, 88 мг) в 4 мл ацетона, содержащий карбонат калия (2,25 ммоль, 311 мг), перемешивают в течение 30 мин (бесцветная смесь становится желтой), затем добавляют трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (0,47 ммоль, 105 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После полного исчезновения исходного вещества (контроль ТСХ) выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Неочищенное желтое масло, полученное после выпаривания растворителя, очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат (8:2), с получением белого твердого вещества (76 мг, 50%). Полученное соединение растворяют в 4 мл этилового эфира и 5 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 2-[(1-хлорнафталин-2ил)сульфанил]этанаминийхлорида в виде желтого масла (выход 92%), которое является чистым по данным ТСХ и ЯМР анализа.
'II ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,40-8,20 (3Н, ушир.с), 8,15 (1Н, дд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,077,96 (2Н, м), 7,75-7,65 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,24 Гц), 3,42 (2Н, т, 1=8,39 Гц), 3,06 (2Н, т, 1=8,39 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 238,7 [М+Н+].
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]-Х-(фуран-2-илметил)этанамин.
Стадию восстановительного аминирования 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]этанаминийхлорида посредством фуран-2-карбальдегида проводят, как описано для соединения 1, с получением 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]-Х-(фуран-2-илметил)этанамина с выходом 57%.
’Н-ЯМР (ООП) δ: 8,15 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,90-7,75 (2Н, м), 7,60-7,40 (4Н, м), 3,42 (2Н, т, 1=8,39 Гц), 3,06 (2Н, т, 1=8,39 Гц); 6,49 (1Н, дд, 1=3,58), 6,32 (1Н, ДД, 1=2,10 Гц, 1=3,58 Гц), 4,22 (2Н, с), 3,38 (2Н, т, 1=8,39 Гц), 3,23 (2Н, т, 1=8,39 Гц).
Синтез соединения.
2-[(1-хлорнафталин-2-ил) сульфонил]-Ы-(фуран-2-илметил) этанамин (25).
К раствору т-СРВА (мета-хлорпербензойной кислоты) (106 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до 0°С, добавляют по капле за 3 мин раствор 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]-Ы(фуран-2-илметил)этанамина (100 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем разбавляют холодным 4% раствором бикарбоната натрия (4 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь петролейный эфир/этилацетат (8:2), с получением желтого твердого вещества (65 мг, 60%).
’Н-ЯМР (ООП) δ: 8,16 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,85-7,68 (2Н, м), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,30 (3Н, м), 6,81 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,10 (2Н, с), 3,3-2,95 (4Н, м); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 350,8 [М+Н+].
Следуя аналогичной методике, описанной для синтеза соединения 25, синтезируют следующие соединения.
Пример 28. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Х-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этанамин (26).
Получают, как описано для соединения 25, из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]-Х-[(5метилфуран-2-ил)метил]этанамина с выходом 59% в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ООП) δ: 8,16 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,85-7,68 (2Н, м), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,30 (2Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 6,44 (1Н, кв.д, 1=1,05 Гц, 1=3,30 Гц), 4,10 (2Н, с), 3,3-2,95 (4Н, м), 2,33 (3Н, д, 1=0,9 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 364,9 [М+Н+].
Пример 29. Ы-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]этанамин (27).
- 14 022943
Получают, как описано для соединения 25, из М-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2ил)сульфанил]этанамина с выходом 50% в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБ^Б) δ: 8,16 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,85-7,68 (2Η, м), 7,60 (1Η, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,30 (2Η, м), 6,88 (1Η, д, 1=3, 30 Гц), 6,46 (1Η, д, 1=3,30 Гц), 4,12 (2Η, с), 3,32-2,95 (4Η, м); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 385,3 [М+Н+].
Пример 30. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-И-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этанамин (28).
Получают, как описано для соединения 25, из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфаиил]-Н-[(5хлортиофен-2-ил)метил]этанамина с выходом 63% в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБ^Б) δ: 8,16 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,85-7,68 (2Η, м), 7,60 (1Η, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,30 (2Η, м), 6,93 (1Η, д, 1=3,30 Гц), 6,48 (1Η, д, 1=3,30 Гц), 4,12 (2Η, с), 3,32-2,95 (4Η, м); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 401,3 [М+Н+].
Пример 31. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-Н-(тиофен-2-илметил)этанамин (29).
Получают, как описано для соединения 25, из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]-Н-(тиофен-2илметил)этанамина с выходом 68% в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБ^Б) δ: 8,16 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,85-7,68 (2Η, м), 7,60 (1Η, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,30 (3Η, м), 6,81 (1Η, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,44 (1Η, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,25 (2Η, с), 3,3-2,95 (4Η, м); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 366,9 [М+Н+].
Пример 32. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-N-(пиридин-2-илметил)этаиамин (30).
Получают, как описано для соединения 25, из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]-Н-(пиридин-2илметил)этанамина с выходом 78% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБ^Б) δ: 8,72 (1Η, м), 8,20 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,01 (1Η, дд, 1=1,70 Гц, 1=7,78 Гц), 7,95-7,85 (2Η, м), 7,75-7,68 (1Η, м), 7,65-7,55 (2Η, м), 7,52-7,42 (2Η, м), 4,55 (2Η, с), 3,32,95 (4Η, м); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 361,7 [М+Н+].
Пример 33. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-N-[(1-метил-1Η-пиррол-2-ил)метил]этанамин (31).
Получают, как описано для соединения 25, из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфанил]-N-[(1-метил-1Ηпиррол-2-ил)метил]этанамина с выходом 76% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБ^Б) δ: 8,20 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,93-7,83 (2Η, м), 7,61 (1Η, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,40 (2Η, м), 6,78 (1Η, дд, 1=1,80 Гц, 1=2,60 Гц), 6,40 (1Η, дд, 1=1,80 Гц, 1=3,72 Гц), 6,10 (1Η, дд, 1=2,60 Гц, 1=3,72 Гц), 3,73 (3Η, с), 3,61 (2Η, т, 1=5, 60 Гц), 3,3-2,95 (4Η, м); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 363,7 [М+Н+].
Пример 34. Синтез 3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Н-(фуран-2-илметил)пропан-1-амина (32).
Получение промежуточных продуктов.
(2Е)-3 -(1 -хлорнафталин-2-ил)проп-2-еннитрил.
В пробирку для микроволнового облучения добавляют Ρ6(ΟΑο)2 (3 мол.%, 11 мг), РМе2РЬ (5 мол.%, 11 мг), 1-хлорнафталин-2-илтрифторметансульфонат (500 мг, 1,61 ммоль), акрилонитрил (103 мг, 1,93 ммоль), триэтиламин (242 мг, 2,4 ммоль) и 15 мл ацетонитрила и смесь подвергают микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. По окончании взаимодействия выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой; органический слой фильтруют через слой силикагеля, обильно промывая, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (93:7), с получением (2Е)-3-(1-хлорнафталин2-ил)проп-2-еннитрила в виде бесцветного масла (120 мг, выход 35%). ГХ-МС: т/ζ 213,7.
3-(1 -хлорнафталин-2-ил)пропаи-1-амин.
К раствору (2Е)-3-(1-хлорнафталин-2-ил)проп-2-еннитрила (120 мг, 0,56 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ добавляют в атмосфере аргона ΕιΑ1Η4 (85 мг, 2,24 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После полного исчезновения исходных веществ реакционную смесь гасят 1н. водным раствором ИС1 при температуре 0°С до ρΗ 5 и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нейтрализуют 1н. раствором ΝαΟΗ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, с получением чистого продукта в виде желтого масла (92 мг, 75%).
Ή-ЯМР (СБ^Б) δ: 8,08 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,65 (1Η, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Η, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6, 88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,41 (1Η, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,24 Гц), 7,23 (1Η, д, 1=8,88 Гц), 3,17 (2Η, м), 2,21 (2Η, м), 1,5 (2Η, м); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 220,7 [М+Н+].
Синтез соединения 3-(1-хлорнафталин-2-ил)-М-(фуран-2-илметил)пропан-1-амин (32).
Проводят восстановительное аминирование 3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан-1-амина и фуран-2карбальдегида, как описано для соединения 1, с получением соединения в виде бледно-желтого масла (выход 45%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 10,25 (2Η, ушир.с), 8,20 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Η, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,73 (1Η, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Η, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50 (1Η, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,45 (1Η, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,20 (1Η, д, 1=8,88 Гц), 6,79 (1Η, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,41 (1Η, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 3,90 (2Η, с), 3,29-3,10 (2Η, м), 2,3-2,00
- 15 022943 (2Н, м), 1,3-1,1 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Ε8Σ+): т/ζ 300,8 [М+Н+].
Пример 35. 3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ш[(5-метилфуран-2-ил)метил]пропан-1-амин (33).
Получают из 3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан-1-амина и 5-метилфуран-2-карбальдегида с выходом 89% в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (С1ГО1)) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,56 (1Н, д, 1=3,37 Гц), 6,11 (1Н, кв.д, 1=0,9 Гц, 1=3,37 Гц), 3,93 (2Н, с), 3,29-3,10 (2Н, м), 2,40-2,05 (5Н, м), 1,3-1,1 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Ε8Σ+): т/ζ 314,7 [М+Н+].
Пример 36. Ш[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан-1-амин (34).
Получают из 3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан-1-амина и 5-хлорфуран-2-карбальдегида с выходом 85% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (С1)3О1)) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,61 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 6,76 (1Н, д, 1=3,55 Гц), 6,39 (1Н, д, 1=3,35 Гц), 3,99 (2Н, с), 3,29-3,10 (2Н, м), 2,3-2,00 (2Н, м), 1,3-1,1 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Ε8Σ+): т/ζ 335,2 [М+Н+].
Пример 37. 3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ш[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пропан-1-амин (35).
Получают из 3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан-1-амина и 5-хлортиофен-2-карбальдегида с выходом 78% в виде красного масла.
Ή-ЯМР (С1)3О1)) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92-7,85 (2Н, м), 7,62 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 3,95 (2Н, с), 3,29-3,10 (2Н, м), 2,3-2,00 (2Н, м), 1,3-1,1 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 351,3 [М+Н+].
Пример 38. 3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ш(тиофен-2-илметил)пропан-1-амин (36).
Получают из 3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан-1-амина и тиофен-2-карбальдегида с выходом 70% в виде светло-красного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,45 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 13,30 Гц), 6,43 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 3,99-3,87 (2Н, с), 3,29-3,10 (2Н, м), 2,3-2,00 (2Н, м), 1,3-1,1 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 316,9 [М+Н+].
Пример 39. 3-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ш(пиридин-2-илметил)пропан-1-амин (37).
Получают из 3-(1-хлорнафталин-2-ил)пропан-1-амина и пиридин-2-карбальдегида с выходом 67% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (С1)3О1)) δ: 8,72 (1Н, м), 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=1,70 Гц, 1=7,78 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,75-7,68 (1Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,42 (2Н, м), 4,55 (2Н, с), 3,32,95 (4Н, м), 2,3-2,00 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 311,7 [М+Н+].
Пример 40. 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ш(фуран-2-илметил)-Шметилэтанамин (38).
Раствор (32 мг, 0,095 ммоль) 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ш(фуран-2илметил)этанаминийхлорида (1) в 5 мл ТГФ обрабатывают 21 мг (0,15 ммоль) К2СО3 и 6 мкл (0,100 ммоль) МеГ Полученную в результате смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме и неочищенный продукт растирают в течение 1 ч в 5 мл диизопропилового эфира. После декантации эфира получают чистый 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ш(фуран-2илметил)-Шметилэтанамин в виде бледно-желтого масла с выходом 91%.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,20 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,45 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,79 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,41 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,53 (2Н, м), 3,46 (2Н, т, 1=5, 60 Гц),
3,1 (3Н, с); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 316,9 [М+Н+].
Пример 41. 2-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -Ш(фуран-2-илметил)-^Шдиметилэтанаминиййодид (39).
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ш(фуран-2-илметил)-Шметилэтанамин (38) (0,05 ммоль) растворяют в 3 мл ТГФ и затем добавляют при перемешивании 0,10 ммоль МеI и подвергают взаимодействию в течение 14 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и полученный неочищенный продукт растирают с 5 мл н-гексана в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают и сушат при 50°С и пониженном давлении с получением 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ш(фуран-2-илметил)-^Ш диметилэтанаминиййодида в виде белого твердого вещества (выход 92%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,29 (1Н, дд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,85 (1Н, дд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 1=6, 88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,70-4,40 (4Н, м), 4,53 (2Н, м), 3,55 (2Н, т, 1=5,60 Гц),
3,1 (6Н, с); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 331,9 [М+Н+].
Пример 42. Синтез Ш(1-хлорнафталин-2-ил)-№-(фуран-2-илметил)этан-1,2-диамина (41).
Получение промежуточных продуктов.
1-хлорнафталин-2-илтрифторметансульфонат.
- 16 022943
К раствору нафталин-2-ола (0,5 г, 2,8 ммоль) в 10 мл сухого СН2С12 добавляют триэтиламин (0,6 мл
4,2 ммоль). Раствор охлаждают при -10°С и добавляют по капле ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,5 мл, 3,1 ммоль); реакционную смесь перемешивают 20 мин при -10°С и затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь гасят 5 мл 1М раствора НС1 и переносят в делительную воронку. Две фазы разделяют, органическую фазу промывают 1н. раствором ЫаОН (5 мл) и сушат над Ыа28О4. После удаления растворителя остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир в качестве элюента) с получением 1-хлорнафталин-2-илтрифторметансульфоната в виде бесцветного масла (выход 77%).
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,34 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,92 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,2 Гц, 1=8,24 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,71 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6, 88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,64 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,24 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,88 Гц); ГХ-МС: μ/ζ=310,7.
трет-бутил{2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этил}карбамат.
Высушенную в печи пробирку для микроволнового облучения вакуумируют и заполняют аргоном. В пробирку загружают Рй(ОЛс)2 (25 мг 0,113 ммоль, 10 мол.% Рй), В1ЫЛР (112 мг, 0,17 ммоль, 15 мол.%) и С§2СО3 (733 мг, 2,25 ммоль), вакуумируют и снова заполняют аргоном. Колбу закрывают резиновой пробкой и добавляют через пробку сухой диоксан (6 мл), 1-хлорнафталин-2-илтрифторметансульфонат (350 мг, 1,13 ммоль) и трет-бутил(2-аминоэтил)карбамат (361 мг, 2,25 ммоль). Затем реакционный сосуд закрывают, помещают в микроволновый реактор и облучают в течение 2 ч при 150°С до тех пор, пока полностью не израсходуются исходные вещества, о чем судят по данным ТСХ и ГХ анализа. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (в качестве элюента смесь петролейный эфир/этилацетат от 99:1 до 90:10), с получением трет-бутил{2-[(1-хлорнафталин-2ил)амино]этил}карбамата в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 48%.
’Н-ЯМР (ацетон-й6) δ: 7,94 (1Н, дд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80-7,70 (2Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,33 7,15 (2Н, м), 6,42-6,20 (1Н, ушир.с), 5,60-5,40 (1Н, ушир.с), 3,53 3,44 (2Н, м), 3,44-3,35 (2Н, м), 1,4 (9Н, с); ВЭЖХ-МС (Е81 + ): т/ζ 321,8 [М+Н+].
2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорид.
В охлаждаемую (0°С) одногорлую колбу, содержащую раствор трет-бутил{2-[(1-хлорнафталин-2ил)амино]этил}карбамата в 4 мл этилового эфира, добавляют 5 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, с получением 2-[(1-хлорнафталин-2ил)амино]этанаминийхлорида в виде розового твердого вещества (выход 92%), которое является чистым по данным ТСХ и ЯМР анализа.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,20-8,00 (3Н, ушир.с), 7,94 (1Н, дд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,857,80 (2Н, м); 7:53 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,34-7,25 (2Н, м), 6,20-5,50 (1Н, ушир.с), 3,653,55 (2Н, м), 3,10-2,95 (2Н, м), ВЭЖХ-МС (Е81 +): т/ζ 221,7 [М+Н+].
Синтез соединения.
N-(1 -хлорнафталин-2-ил)-Ы'-(фуран-2-илметил)этан-1,2-диамин (41)
К раствору 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорида (73 мг, 0,25 ммоль) в 4 мл МеОН добавляют К2СО3 (104 мг, 0,75 ммоль). Через 10 мин добавляют 21 мкл (0,253 ммоль) фуран-2карбальдегида. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляют боргидрид натрия (10 мг, 0,275 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться еще на 15 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют 10 мл этилацетата и переносят в делительную воронку. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН 95:5 плюс 0,3% ЫН4ОН), с получением Ы-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ы'-(фуран-2илметил)этан-1,2-диамина в виде желтого масла (выход 63%).
’Н-ЯМР (ацетон-й6) δ: 7,96 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80-7,70 (2Н, м), 7,50 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,30-7,18 (2Н, м), 6,34 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,25 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 5,60-5,40 (1Н, ушир.с), 3,83 (2Н, с), 3,50-3,35 (2Н, м), 3,00-2,90 (2Н, м), 2,80-2,60 (1Н, ушир.с); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 301,6 [М+Н+].
Следующие соединения получают по методике, описанной для соединения (41).
Пример 43. Ы-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ы'-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этан-1,2-диамин (42).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорида и 5-метилфуран-2-карбальдегида с выходом 57% в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (ацетон-й6) δ: 7,96 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80-7,70 (2Н, м), 7,50 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,30-7,18 (2Н, м), 6,50 (1Н, д, Гц, 1=3,30 Гц), 6,15 (1Н, кв.д, 1=1,00 Гц, 1=3,30 Гц), 5,60-5,40 (1Н, ушир.с), 3,83 (2Н, с), 3,50-3,35 (2Н, м), 3,00-2,90 (2Н, м), 2,80-2,60 (1Н, ушир.с),
2,31 (3Н, д, 1=1,00 Гц); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 315,8 [М+Н+].
Пример 44. Ы-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-Ы'-(1-хлорнафталин-2-ил)этан-1,2-диамин (43).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорида и 5-хлорфуран-2-карбальдегида с выходом 67% в виде желтого масла.
- 17 022943
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ: 7,96 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80-7,70 (2Н, м), 7,50 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,30-7,18 (2Н, м), 6,62 (1Н, д, Гц, 1=3,30 Гц), 6,30 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 5,60-5,40 (1Н, ушир.с), 3,83 (2Н, с), 3,55-3,35 (2Н, м), 3,00-2,70 (2Н, м), 2,80-2,60 (1Н, ушир.с); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 336,2 [М+Н+].
Пример 45. И-(1-хлорнафталин-2-ил)-И'-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этан-1,2-диамин (44).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорида и 5-хлортиофен-2-карбальдегида с выходом 52% в виде белого масла.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ: 7,96 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80-7,70 (2Н, м), 7,50 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,30-7,18 (2Н, м), 6,78 (1Н, д, Гц, 1=3,30 Гц), 6,44 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 5,63-5,48 (1Н, ушир.с), 3,84 (2Н, с), 3,55-3,35 (2Н, м), 3,10-2,70 (2Н, м), 2,80-2,60 (1Н, ушир.с); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 352,1 [М+Н+].
Пример 46. И-(1-хлорнафталин-2-ил)-И'-(тиофен-2-илметил)этан-1,2-диамин (45).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорида и тиофен-2-карбальдегида с выходом 59% в виде белого масла.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ: 7,96 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80-7,70 (2Н, м), 7,60-7,44 (2Н, м), 7,30-7,18 (2Н, м), 7,15-7,00 (1Н, м), 6,78 (1Н, дд, Гц, 1=3,30 Гц, 1=5,20 Гц), 6,44 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 5,63-5,48 (1Н, ушир.с), 3,87 (2Н, с), 3,55-3,35 (2Н, м), 3,10-2,70 (2Н, м), 2,80-2,60 (1Н, ушир.с); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 317,6 [М+Н+].
Пример 47. И-(1-хлорнафталин-2-ил)-И'-(пиридин-2-илметил)этан-1,2-диамин (46).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорида и пиридин-2-карбальдегида с выходом 52% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ: 8,68 (1Н, м), 8,01 (1Н, дд, 1=1,70 Гц, 1=7,78 Гц), 7,96 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,75-7,68 (1Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,42 (2Н, м), 5,68-5,50 (1Н, ушир.с), 3,99 (2Н, с), 3,60-3,44 (2Н, м), 3,10-2,70 (2Н, м), 2,60-2,50 (1Н, ушир.с); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 312,8 [М+Н+].
Пример 48. И-(1-хлорнафталин-2-ил)-И'-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этан-1,2-диамин (47).
Получают из 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)амино]этанаминийхлорида и 1-метил-1Н-пиррол-2карбальдегида с выходом 47% в виде белого масла.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ: 7,96 (1Н, ддд, 1=0,76 Гц, 1=1,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,80-7,70 (2Н, м), 7,50 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,30-7,18 (2Н, м), 6,60 (1Н, дд, 1=1,80 Гц, 1=2,60 Гц), 6,30 (1Н, дд, 1=1,80 Гц, 1=3,72 Гц), 6,05 (1Н, дд, 1=2,60 Гц, 1=3,72 Гц), 5,63-5,48 (1Н, ушир.с), 3,87 (2Н, с), 3,55-3,35 (2Н, м), 3,10-2,70 (2Н, м), 2,80-2,60 (1Н, ушир.с); ВЭЖХ-МС (Е81+): т/ζ 314,6 [М+Н+].
Пример 49. Синтез 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-И-(фуран-2-илметил)этанамина (48).
Получение промежуточных продуктов.
1- фторнафталин-2-ол.
К охлажденному (0-5°С) раствору ΝΡ8Ι (0,82 г, 2,6 ммоль) в 30 мл СН2С12 добавляют Ζι€14 (0,031 г, 5 мол.%) и затем 0,375 г (2,6 ммоль) нафталин-2-ола. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре до полного исчезновения исходных веществ, о чем судят по данным ТСХ и ГХ анализа. Смесь гасят насыщенным водным раствором ИаСО3 (30 мл) и переносят в делительную воронку. Две фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (3x10 мл), сушат над Иа2ЗО4 и упаривают в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/этилацетат, 85:15) с получением 1-фторнафталин-2-ола (0,214 г, 51% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,96 (1Н, д), 7,83-7,77 (1Н, м), 7,74-7,47 (2Н, м), 7,44-7,38 (1Н, м), 7,26-7,22 (1Н, м); ГХ-МС: т/ζ 162.
трет-бутил{2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этил}карбамат.
К раствору 1-фторнафталин-2-ола (0,162 г, 1,0 ммоль) и К2СО3 (0,300 г, 2,0 ммоль) в ацетоне добавляют трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (0,336 г, 1,5 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Когда контроль ТСХ (смесь нгексан/этилацетат 6:4) показывает исчезновение 1-фторнафталин-2-ола, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 15 мл этилацетата, промывают водой (3x5 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над Иа2ЗО4. Выпаривание растворителя дает трет-бутил{2-[(1-фторнафталин-2ил)окси]этил}карбамат в виде белого твердого вещества (65% выход), которое используют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,04 (1Н, д), 7,83-7,77 (1Н, м), 7,59 (1Н, д), 7,52 (1Н, т), 7,42 (1Н, т), 7,29-7,24 (1Н, м), 5,20-4,90 (1Н, ушир.с), 4,26 (2Н, т, 5,1 Гц), 3,57 (2Н, м, 5,1 Гц), 1,47 (9Н, с).
2- [(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорид.
В охлаждаемую (0°С) одногорлую колбу, содержащую раствор трет-бутил{2-[(1-фторнафталин-2ил)окси]этил}карбамата в 5 мл этилового эфира, добавляют 5 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 2-[(1-фторнафталин-2- 18 022943 ил)окси]этанаминийхлорида в виде белого твердого вещества (выход 95%), которое является чистым по данным ТСХ и ЯМР анализа.
'ίί-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,04 (1Н, д), 7,83-7,76 (1Н, м), 7,58 (1Н, д), 7,52 (1Н, т), 7,41 (1Н, т), 7,32-7,27 (1Н, м); 4,24 (2Н, т, 5,1 Гц), 3,14 (2Н, т, 5,1 Гц); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 206 [М+Н+].
Синтез соединения 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2-илметил)этанамин (48).
Получают по методике, применяемой для соединения (1), из 2-[(1-фторнафталин-2ил)окси]этанаминийхлорида и фуран-2-карбальдегида с выходом 65% в виде белого масла.
’Н-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,00 (1Н, д), 7,88-7,84 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=2,01 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,52 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,49 (2Н, т, 1=5,1 Гц), 4,45 (2Н, с), 3,51 (2Н, т, 1=5,1 Гц); ВЭЖХ-МС (ЕЯ + ): т/ζ 286,3 [М+Н+].
Следующие соединения получают по методике, описанной для соединения (48).
Пример 50. 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этанамин (49).
Получают из 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-метилфуран-2-карбальдегида с выходом 63% в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,00 (1Н, д), 7,88-7,84 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,55 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,46 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=3,31 Гц), 6,14 (1Н, кв.д, 1=0,9 Гц, 1=3,31 Гц), 4,47 (2Н, т, 1=5,00 Гц), 4,41 (2Н, с), 3,50 (2Н, т, 1=5,00 Гц),
2,31 (3Н, д, 1=0,9 Гц); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 300,1 [М+Н+].
Пример 51. Ы-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанамин (50).
Получают из 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-хлорфуран-2-карбальдегида с выходом 70% в виде слегка желтого масла.
’Н-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,00 (1Н, д), 7,88-7,84 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,55 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,46 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,88 Гц), б, 68 (1Н, д, 1=3,31 Гц), 6,35 (1Н, д, 1=3,31 Гц), 4,54-4,46 (4Н, м), 3,50 (2Н, т, 1=5,00 Гц); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 320, 6 [М+Н+].
Пример 52. Ы-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанамин (51).
Получают из 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-хлортиофен-2-карбальдегида с выходом 71% в виде слегка белого масла.
’Н-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,00 (1Н, д), 7,88-7,84 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,55 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6, 88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,46 (1Н, ддд, 1=1,88 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,2 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=3,80 Гц), 4,56 (2Н, с), 4,49 (2Н, т, 1=5,00 Гц), 3,50 (2Н, т, 1=5,00 Гц); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 336,5 [М+Н+].
Пример 53. 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-(тиофен-2-илметил)этанамин (52).
Получают из 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и тиофен-2-карбальдегида с выходом 82% в виде белого масла.
’Н-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,00 (1Н, д), 7,88-7,84 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6, 88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,44 (2Н, м), 7,40-7,30 (2Н, м), 7,18 (1Н, дд, 1=3,80 Гц, 1=5,30 Гц), 4,56 (2Н, с), 4,49 (2Н, т, 1=5, 00 Гц), 3,50 (2Н, т, 1=5,00 Гц); ВЭЖХ-МС (Е8Н): т/ζ 302,3 [М+Н+].
Пример 54. 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-(пиридин-2-илметил)этанамин (53).
Получают из 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и пиридин-2-карбальдегида с выходом 46% в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,72 (1Н, м), 8,20-7,90 (2Н, м), 7,88-7,84 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,44 (3Н, м), 7,40-7,30 (3Н, м), 4,66 (2Н, с), 4,54 (2Н, т, 1=5,00 Гц), 3,59 (2Н, т, 1=5,00 Гц); ВЭЖХ-МС (Β8Ι+): т/ζ 297,4 [М+Н+].
Пример 55. 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этанамин (54).
Получают из 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 1-метил-1Н-пиррол-2карбальдегида с выходом 65% в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СЛ3ОЛ) δ: 8,00 (1Н, д), 7,88-7,84 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,60 (1Н, ддд, 1=1,2 Гц, 1=6,88 Гц, 1=8,50 Гц), 7,50-7,44 (2Н, м), 7,40-7,30 (2Н, м), 6,80 (1Н, дд, 1=1,75 Гц, 1=2,60 Гц), 6,40 (1Н, дд, 1=1,75 Гц, 1=3,72 Гц), 6,10 (1Н, дд, 1=2,60 Гц, 1=3,72 Гц), 4,55-4,45 (4Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,66 (2Н, т, 1=5,58 Гц); ВЭЖХ-МС (Β8Ι+): т/ζ 299,3 [М+Н+].
Пример 56. Синтез 5-хлор-6-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрила (55).
Получение промежуточных продуктов.
5-хлор-6-гидроксинафталин-2-карбонитрил.
К охлажденному (0°С) раствору Ν-хлорсукцинимида (1,4 г, 10,4 ммоль) в 80 мл СН2С12 добавляют ΖιΌ.·ι (0,122 г, 5 мол.%) и затем 6-гидроксинафталин-2-карбонитрил (1,76 г, 10,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре до полного исчезновения исходных веществ, о чем судят по данным ГХ-анализа. Смесь гасят насыщенным водным раствором Ν^Ο (30 мл) и переносят в делительную воронку. Две фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (3x10 мл), сушат над №-ь8О4 и упаривают в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают флэш- 19 022943 хроматографией (петролейный эфир/этилацетат 75:25) с получением 5-хлор-6-гидроксинафталин-2карбонитрила (1,38 г, выход 65%) в виде слегка белого твердого вещества.
Ή-ЯМР ι(Ί)ΌΙ)ι δ: 8,40 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,76 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,7 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц); ГХ-МС: т/ζ 203,5.
трет-бутил{2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этил}карбамат.
К раствору 5-хлор-6-гидроксинафталин-2-карбонитрила (1,5 ммоль) и К2СО3 (3 ммоль) в ацетоне добавляют трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (2,1 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После ТСХ-контроля (смесь н-гексан/этилацетат 65:35) выпаривают растворитель в вакууме и остаток растворяют в 15 мл этилацетата, промывают водой (3x5 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над Ла28О4. Выпаривание растворителя дает трет-бутил{2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этил}карбамат в виде коричневого твердого вещества (выход 81%), которое используют без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (С1ЕОП) δ: 8,51 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,7 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 5,20-4,85 (1Н, ушир.с), 4,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,44 (2Н, с), 1,39 (9Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т^=347,6 [М+Н+].
2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорид.
В охлаждаемую (0°С) одногорлую колбу, содержащую раствор трет-бутил{2-[(1-хлор-6цианонафталин-2-ил)окси]этил}карбамата в 3 мл этилового эфира, добавляют 5 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют при пониженном давлении, с получением 2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2ил)окси]этанаминийхлорида в виде белого твердого вещества (выход 95%).
Ή-ЯМР ι(Ί)ΌΙ)ι δ: 8,43 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,7 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 4,40 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,30 (2Н, с); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 247,7 [М+Н+].
Пример 56. 5-хлор-6-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрил (55).
Получают по методике, применяемой для соединения (1), из 2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2ил)окси]этанаминийхлорида и пиридин-2-карбальдегида с выходом 56% в виде слегка белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1ЕОП) δ: 8,72 (1Н, м), 8,41 (1Н, д), 7,95-7,84 (2Н, м), 7,75-7,68 (1Н, м), 7,65-7,55 (2Н, м), 7,52-7,42 (2Н, м), 7,40-7,30 (1Н, м), 4,72 (2Н, с), 4,61 (2Н, т, 1=5, 60 Гц), 3,71 (2Н, т, 1=5,00 Гц); ВЭЖХМС (Ε8Ι+): т/ζ 338,6 [М+Н+].
Следующие соединения получают по методике, описанной для соединения (55).
Пример 57. 5-хлор-6-{2-[(фуран-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрил (56).
Получают из 2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и фуран-2-карбальдегида с выходом 78% в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР ι(Ί)ΌΙ)ι δ: 8,41 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,70 Гц), 7,69-7,50 (2Н, м), 6,85 (1Н, дд, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,50 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,50 (2Н, т, 1=5,77 Гц), 4,30 (2Н, с), 3,48 (2Н, т, 1=5,77 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 327,8 [М+Н+].
Пример 58. 5-хлор-6-(2-{[(5-метилфуран-2-ил)метил]амино}этокси)нафталин-2-карбонитрил (57).
Получают из 2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-метилфуран-2карбальдегида с выходом 77% в виде слегка белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1ЕОП) δ: 8,41 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,70 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 6,49 (1Н, д, 1=3,39 Гц), 6,11 (1Н, кв.д, 1=1,10 Гц, 1=3,39 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,44 (2Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 2,31 (3Н, д, 1=1,10 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 341,8 [М+Н+].
Пример 59. 5-хлор-6-(2-{[(5-хлорфуран-2-ил)метил]амино}этокси)нафталин-2-карбонитрил (58).
Получают из 2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-хлорфуран-2карбальдегида с выходом 60% в виде желтого масла.
Ή-ЯМР ι(Ί)ΌΙ)ι δ: 8,41 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,70 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 6,69 (1Н, д, 1=3,39 Гц), 6,50 (1Н, д, 1=3,39 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,44 (2Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι + ): т/ζ 362,2 [М+Н+].
Пример 60. 5-хлор-6-(2-{[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино}этокси)нафталин-2-карбонитрил (59).
Получают из 2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и 5-хлортиофен-2карбальдегида с выходом 63% в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1ЕОП) δ: 8,41 (1Н, д, 1=1,88 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,70 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=3,42 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=3,42 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,44 (2Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε8Ι+): т/ζ 378,2 [М+Н+].
Пример 61. 5-хлор-6-{2-[(тиофен-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрил (60).
Получают из 2-[(1-хлор-6-цианонафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида и тиофен-2-карбальдегида с выходом 35% в виде белесого твердого продукта.
- 20 022943 'ί Ι-ЯМР (ΟΌβΘΌ) δ: 8,41 (1Η, д, 1=1,88 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,70 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,50 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=1,88 Гц, 1=8,70 Гц), 7,72-7,64 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=0,75 Гц, 1=3,30 Гц), 6,60 (1Н, дд, 1=2,01 Гц, 1=3,30 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=5,60 Гц), 4,44 (2Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=5,60 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε3Ι+): т/ζ 343,8 [М+Н+].
Пример 62. 2-[(1-этилнафталин-2-ил)окси]-Л-(фуран-2-илметил)этанамин (61).
В одногорлую круглодонную колбу загружают 2,3 г цинка, 0,23 г НдС12 и 4 мл воды. Затем добавляют 37% НС1 (0,1 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. После этого добавляют 3 мл толуола и 3,4 мл 37% НС1 и, наконец, добавляют частями 1 г (5,37 ммоль) 1-(2-гидроксинафталин-1-ил)этанона. Полученную в результате смесь нагревают при 110°С в течение 18 ч. Фазы разделяют и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 780 мг (выход 84%) 1-этилнафталин-2-ола в виде коричневого твердого вещества.
К раствору 1-этилнафталин-2-ола (780 мг, 4,53 ммоль) и К2СО3 (626 мг, 4,53 ммоль) в 15 мл ацетонитрила добавляют трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (1,015 г, 4,53 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Когда ТСХ контроль (нгексан/этилацетат 7:3) показывает исчезновение 1-этилнафталин-2-ола, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 15 мл этилацетата, промывают водой (3x5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл) и сушат над Ыа2ЗО4. Выпаривание растворителя дает трет-бутил{2-[(1-этилнафталин-2ил)окси]этил}карбамат, который растворяют в 10 мл 4М НС1 в диоксане и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток разбавляют н-гексаном (20 мл) и растирают при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме при 50°С с получением 2-[(1-этилнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида в виде коричневого твердого вещества (821 мг, выход 72%). К раствору 2-[(1-этилнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида (100 мг, 0,397 ммоль) в 10 мл МеОН добавляют К2СО3 (65 мг, 0,47 ммоль). Через 10 мин добавляют 48 мкл (0,58 ммоль) фуран-2карбальдегида. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют боргидрид натрия (15 мг, 0,397 ммоль) и оставляют перемешиваться еще на 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН 97:3) с получением 2-[(1-этилнафталин-2-ил)окси]-Л(фуран-2-илметил)этанамина в виде коричневого твердого вещества (91 мг, выход 7 8%).
’Н-ЯМР (С1ТО1)) δ: 8,03 (1Н, д, 1=8, 65 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=7,87 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=8, 65 Гц), 7,72-7,66 (1Н, м), 7,55-7,48 (1Н, м), 7,42-7,32 (2Н, м), 6,73 (1Н, д, 1=3,05 Гц), 6,56 (1Н, дд, 1=1,94 Гц, 1=3,05 Гц), 4,49 (2Н, с), 4,43 (2Н, д, 1=5,44 Гц), 3,57 (2Н, д, 1=5,44 Гц), 3,20 (2Н, кв, 1=7,38 Гц), 1,27 (3Н, т, 1=7,38 Гц); ВЭЖХ-МС (Ε3Ι+): т/ζ 296,11 [М+Н+].
Пример 63. 2,2-дифтор-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2-илметил)этанамин (62).
К раствору 1-(фуран-2-ил)метанамина (1 г, 10,3 ммоль) в 15 мл сухого ДМФА добавляют этилбром(дифтор)ацетат (2,3 г, 11,3 ммоль) и К2СО3 (2,13 г, 15,4 ммоль). Раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют 30 мл воды и экстрагируют 2x20 мл этилацетата. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2-бром-2,2-дифтор-Л-(фуран-2-илметил)ацетамида в виде красного масла (2,3 г, выход 88%); ВЭЖХ-МС (Ε3Ι+): т/ζ 255,03 [М+Н+].
К раствору 1-фторнафталин-2-ола (280 мг, 1,73 ммоль) и К2СО3 (1,2 г, 8,65 ммоль) в 10 мл ацетона добавляют 2-бром-2,2-дифтор-Л-(фуран-2-илметил)ацетамид (527 мг, 2,08 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 2,2-дифтор-2-[(1фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2-илметил)ацетамида в виде красного масла (650 мг), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
В пробирку для микроволнового облучения загружают 2,2-дифтор-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]Ы-(фуран-2-илметил)ацетамид (60 мг, 0,18 ммоль), боргидрид натрия (16 мг, 0,41 ммоль) и 2 мл сухого ТГФ. К полученной смеси добавляют раствор Ι2 (51 мг, 0,20 ммоль) в 1 мл сухого ТГФ. Пробирку закупоривают, помещают в микроволновый реактор и облучают в течение 30 мин при 110°С до тех пор, пока не будет полностью израсходованы исходные вещества, о чем судят по данным ТСХ (петролейный эфир/этилацетат, 80:20). Смесь выпаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с получением 2,2-дифтор-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ы-(фуран-2илметил)этанамина в виде оранжевого масла (53 мг, выход 91%).
’Н-ЯМР (С1ТО1)) δ: 8,10 (1Н, д, 1=8,20 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,20 Гц), 7,75-7,55 (3Н, м), 7,52-7,42 (2Н, м), 6,40 (1Н, дд, 1=2,00 Гц, 1=3,16 Гц), 6,34 (1Н, дд, 1=0,80 Гц, 1=3,16 Гц), 3,97 (2Н, с), 3,33 (2Н, м); ВЭЖХ-МС (Ε3Ι+): т/ζ 322,21 [М+Н+].
Пример 64. 2-[(6-бром-1-фторнафталин-2-ил)окси]-Л-(фуран-2-илметил)этанамин (63).
К раствору 400 мг (2,24 ммоль) 1-хлорнафталин-2-ола в 3 мл МеОН добавляют НВг (ригит ч.д.а. >62%, 270 мкл) и Н2О2 (50 мас.%, в водном растворе, 27 мкл). Полученную в результате смесь нагревают при 40°С и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (10
- 21 022943 мл х2). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6-бром-1-хлорнафталин-2-ола в виде бледно-желтого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки; ВЭЖХ-МС (ΕδΙ + ): т/ζ 258,51 [М+Н+].
К раствору 6-бром-1-хлорнафталин-2-ола (100 мг, 0,39 ммоль) и К2СО3 (108 мг, 0,7 8 ммоль) в 4 мл ацетонитрила добавляют трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (175 мг, 0,78 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. Когда ТСХ-контроль (н-гексан/этилацетат, 90:10) показывает исчезновение 6-бром-1-хлорнафталин-2-ола, растворитель выпаривают в вакууме и неочищенный продукт переносят в 10 мл 4М НС1 в диоксане и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток разбавляют н-гексаном (10 мл) и растирают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме при 50°С с получением 2-[(6-бром-1хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминийхлорида в виде белого твердого вещества (91 мг, выход 69%); ВЭЖХ-МС (ΕδΙ+): т/ζ 337,83 [М+Н+].
К раствору 2-[(6-бром-1-хлорнафталин-2-ил) окси] этанаминийхлорида (91 мг, 0,27 ммоль) в 10 мл МеОН добавляют К2СО3 (41 мг, 0,30 ммоль). Через 10 мин добавляют 45 мкл (0,54 ммоль) фуран-2карбальдегида. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют боргидрид натрия (10 мг, 0,27 ммоль) и затем перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и неочищенный продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле (СН2С12/МеОН, 95:5) с получением 2-[(6-бром-1-хлорнафталин-2ил)окси]-Н-(фуран-2-илметил)этанамина в виде коричневого твердого вещества (87 мг, выход 85%).
'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,35 (1Н, д, 1=2,05 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=9,01 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=9,01 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=1,05 Гц, 1=2,08 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=2,05 Гц, 1=8,98 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,98 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=1,05 Гц, 1=3,34 Гц), 6,34 (1Н, дд, 1=2,08 Гц, 1=3,34 Гц), 4,55 (2Н, д, 1=5,44 Гц), 4,43 (2Н, с), 3,43 (2Н, д, 1=5,44 Гц); ВЭЖХ-МС (ΕδΙ+): т/ζ 381,21 [М+Н+].
Пример 65. Оценка ίη νίνο активности.
а. Клонирование, секвенирование, трансфекция и селекция положительных клонов, экспрессирующих человеческий ТКРМ8.
Разработан функциональный клеточный анализ для идентификации антагонистов рецепторов ТКРМ8, оптимизированный для возможности проведения высокопроизводительного скрининга на РЫРКТЕТКА, на клетках НΕК293 посредством отбора чистых стабильных клонов и функциональной характеристики с использованием флуоресцентного кальций-чувствительного красителя.
ТКРМ8 клонируют в сайт множественного клонирования вектора экспрессии млекопитающего ροΌΝΑ3; последовательность полученной конструкции рсПМА3/ЬТКРМ8 полностью подтверждена, и ее используют для трансфекции клеточной линии НЕК293. Клетки НЕК293, стабильно трансфицированные геном ТКРМ8, содержат в минимальной питательной среде. Данные клетки трансфицируют посредством вектора ρс^NΑ3/ЬТКРМ8 путем электропорации и затем производят отбор, используя среду, содержащую 0,8 мг/мл 0418, в течение 10-15 дней.
Следующие коммерческие соединения используют в качестве контрольного соединения канала ТРРМ8 для тестирования клеточной линии НЕК293/ЙТРРМ8 на агонистическую и антагонистическую активность.
Активаторы: ментол (8ЮМА кат. № М2772) νδ-3, Щ-этил-5-метил-2-(1метилэтил)циклогексанкарбоксамид) ^ЮМА кат. № ν345501).
Блокатор: капсазепин ^ЮМА кат. № С191).
Экспериментальные действия осуществляют, используя прибор РЫРК.
Функциональные клоны отбирают на РЫРК384 на основании реакции на 1 мМ ментол. Отбирают два лучших клона-респондера, разводят до плотности клеток 1 клетка/лунка и анализируют на РЫРК384 с использованием 1 мМ ментола.
Анализируют реакцию рецептора ТКРМ8 на контрольный агонист ментол, используя кальцийзависимый сигнал флуоресценции.
Также проводят пэтч-кламп регистрацию в конфигурации вольт-кламп на клонах НЕК/ТКРМ8 с целью контроля фармакологии рецепторов и определения кривой доза агониста-реакция и значения ЕС50. Клетки НЕК293 содержат при комнатной температуре на отполированных огнем пипетках из боросиликатного стекла, имеющего сопротивление 1,5-2,5 МОм, применяемых для регистрации токов, после использования лекарственного препарата. Применение ментола индуцирует дозазависимый внутренний ток в выбранном клоне НЕК/ЙТКРМ8 (рассчитанное значение ЕС50=58 мкМ). В нетрансфицированных клетках НЕК293 не зарегистрировано ментолиндуцированных токов. Для определения капсазепинантагонистической активности по реакции агониста ментола и для контроля стабильности реакции антагониста на протяжении разных дней экспериментов выбранный клон ТКРМ8 анализируют через 24 ч на РЫРК384 в присутствии различных концентраций антагониста (от 100 нМ до 316 мкМ). Выбранный клон показывает очень хорошую стабильность и воспроизводимость антагонистической активности (рассчитанное значение Ι05ο=2θ мкМ).
В итоге, лучший клон характеризуют по следующим пунктам:
- 22 022943
- фармакология: определение ЕС50 агониста и 1С50 антагониста в различных экспериментах;
- оптимальная плотность клеток и время посева;
- ДМСО-чувствительность;
- стабильность лиганда;
- пэтч-кламп анализ.
Ь. Подготовка скрининга для идентификации ТКРМ8 антагонистов.
В качестве лигандов используют следующие коммерческие соединения.
Активатор: охлаждающий агент 10 (Такакадо СА§ № 87061-04-9).
Блокатор: капсазепин (§ЮМА кат. № Ό_5879).
Экспериментальные действия осуществляют с использованием прибора РЫРКТЕТКА. Клетки НЕК293, стабильно трансфицированные геном ТКРМ8, содержат в минимальной питательной среде. Клеточную линию ТКРМ8 анализируют в отношении реакции на библиотеку соединений, используя сигнал флуоресценции, зависящий от мобилизации Са2'. в формате 384-луночного микротитровального планшета. Анализ проводят, используя РЬ1РКТЕТКА (МЭС) с камерой 1ССЭ.
Выполнение анализа включает использование трех микротитровальных планшетов.
1. Аналитический планшет, содержащий клетки, нагруженные красителем и приготовленные следующим образом.
Клетки высевают с плотностью 15000 клеток/лунка на полную среду (25 мкл/лунка) на 384 луночные микротитровальные планшеты с покрытием из поли-Э-лизина. Через 24 ч после посева планшеты с клетками промывают аналитическим буфером Тироде при помощи устройства для промывания микропланшетов и оставляют в каждой лунке по 10 мкл аналитического буфера Тироде. Затем клетки загружают раствором красителя Р1ио-4 Νν, 10 мкл/лунка, при помощи устройства для пипетирования СуВ1®. Каждую бутылочку с красителем Р1ио-4 Νν (каталог Мо1еси1аг РгоЬек № Р36206, компонент А) ресуспендируют в 8 мл аналитического буфера Тироде и дополняют 100 мкл водорастворимого пробенецида (каталог Мо1еси1аг РгоЬек № Р36206, компонент В). Планшеты с загруженным красителем инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре.
2. Планшет с разведениями соединения (фиг. 1), содержащий разведенные тестируемые соединения, приготовленные следующим образом.
Столбец 1: лунки, содержащие аналитический буфер плюс 0,5% ДМСО в конце.
Столбец 2: лунки с чередованием контроля с максимальным сигналом при первой инъекции (максимальная реакция: охлаждающий агент 10 при ЕС100, 100 мкМ) и контроля с минимальным сигналом при первой инъекции (аналитический буфер плюс 0,5% ДМСО в конце).
Столбцы 3-22: лунки, содержащие аналитический буфер плюс 0,5% ДМСО в конце. В эти лунки добавляют тестируемые соединения при 3 концентрациях.
Столбец 23: лунки с чередованием контроля с максимальным сигналом при второй инъекции (аналитический буфер) и контроля с минимальным сигналом при второй инъекции (антагонист капсазепин 1С100 50 мкМ) в аналитическом буфере плюс 0,5% ДМСО в конце).
Столбец 24: лунки, содержащие капсазепин (антагонист) при 8 концентрациях с конечными концентрациями 50, 25, 6,25, 3,15, 1,56, 780, 309 мкМ в аналитическом буфере плюс 0,5% ДМСО в конце, в двух экземплярах.
3. Планшет с активатором (фиг. 2), содержащий агонист, охлаждающий агент 10, при ЕС80, приготовленный следующим образом.
Столбец 1: реакция на дозу охлаждающего агента 10 (агонист) при 8 концентрациях с конечными концентрациями 100, 31,6, 10, 3,16, 1, 316, 100, 31,6 мкМ в аналитическом буфере, в двух повторах.
Столбцы 2-24: охлаждающий агент 10 (агонист) при ЕС80 (3-кратно концентрированный, в конце 20 мкМ) в аналитическом буфере.
Тест проводят по методике, включающей следующие стадии.
1. Образцы, содержащиеся в лунках планшета с соединениями, добавляют в соответствующие лунки аналитического планшета на РЬ1РКТЕТКА с получением, таким образом, в столбцах 3-22 добавку тестируемых соединений при 3-кратной концентрации к клеткам аналитического планшета. В аналитических лунках не производят перемешивания и регистрируют сигнал излучаемой флуоресценции в течение 300 с.
2. Образцы, содержащиеся в лунках планшета с активатором, добавляют в соответствующие лунки аналитического планшета на РЫРКТЕТКА с получением, таким образом, в столбцах 3-22 аналитического планшета соединение-агонист в дополнение к тестируемым соединениям. Сигнал излучаемой флуоресценции регистрируют в течение 180 с.
Столбцы 1, 2, 23 и 24 используют в качестве контроля. В частности: выражение контроль с максимальным сигналом при первой инъекции означает реакцию на охлаждающий агент 10 (агонист) при ЕС100. Выражение контроль с максимальным сигналом при второй инъекции означает агонист при ЕС80 (10 мкМ) в присутствии предварительно введенного аналитического буфера. Выражение контроль с минимальным сигналом при первой инъекции соответствует инъекции аналитического буфера, и выражение контроль с минимальным сигналом при второй инъекции означает агонист при ЕС80 (20 мкМ) в
- 23 022943 присутствии предварительно введенного антагониста сравнения каспазепина при Ююо (50 мкМ).
На фиг. 3 представлена конкретная кинетическая кривая отклика, получаемая для всех соединений из табл. Ι.
На фазе целевой активации (ТА) инъекция агониста сравнения при Ε^0 дает увеличение сигнала флуоресценции в лунках, содержащих контроль с максимальным сигналом, в которые предварительно введен аналитический буфер в СА, тогда как в лунках, содержащих контроль с минимальным сигналом, реакция полностью ингибируется, благодаря предварительному введению ингибитора сравнения капсазепина.
Задачей исследования было найти антагонисты ТКРМ8-активности; с этой целью измеряли изменение сигнала флуоресценции на фазе ТА.
Были рассчитаны и проанализированы некоторые параметры (коэффициент Ζ', вариабильность между планшетами, вариабильность внутри планшета, вариабильность день ото дня, реакция на дозу антагониста и определение ΙΟ50).
Что касается реакции на дозу антагониста и определения ΙΟ50, капсазепин (антагонист сравнения) включали в качестве контроля и рассчитывали значения ΙΟ50. Для всех исследуемых соединений. Все соединения по изобретению демонстрируют значения Ιί\0<30 мкМ; предпочтительные соединения (1, 5, 6, 8, 13, 14, 25, 32, 33, 34, 35, 48, 52, 53, 55, 60) характеризуются значением Κ.’50<10 мкМ; наиболее предпочтительное соединение (1) имеет значение Ι05ο=0,07 мкМ.
Пример 66. Оценка ίη νίνο активности на изоволкметрической модели мочевого пузыря.
Самок крыс анестезируют уретаном. Мочеточники перевязывают и рассекают. До наложения уретральной лигатуры через наружное отверстие мочеиспускательного канала вводят в мочевой пузырь катетер. Для тестирования соединений используют два протокола: внутривенное (ί.ν.) или внутрипузырное (куез) введение.
В первом протоколе мочевой пузырь заполняют физиологическим раствором постепенно каждые 5 мин по 100 мкл до наступления ритмических сокращений мочевого пузыря (КВС). После 30-минутного контрольного периода вводят внутривенно соединение (1), растворенное в растворе солютол/ΝΜΡ (2:1 мас./мас.), при дозе 10 мг/кг или носитель (1 мл за 5 мин) и наблюдают полученный в результате эффект в течение 60 мин. Для каждой группы определяют частоту мочеиспускания (МР) и амплитуду мочеиспускания (АМ) в течение контрольного периода и периода обработки. Системная обработка соединением (1) значительно снижает МР, примерно на 36% в течение первых 30 мин эксперимента. Время ингибирования КБС значительно больше, примерно на 300 с, для группы, принимающей соединение (1), по сравнению с группой, принимающей носитель (непарный ΐ-тест Стьюдента).
Во втором протоколе мочевой пузырь наполняют первые 3 раза каждые 5 мин по 100 мкл раствора солютол/NΜΡ (2,1 мас./мас.), содержащего 0,756 мг соединения (1), или 100 мкл носителя, затем 100 мкл физиологического раствора каждые 5 мин до наступления КВС. Максимальный вводимый объем составляет 3 мл. Сравнивают пороговые объемы, индуцирующие КВС в каждой группе. При тестируемой дозе соединение (1) полностью отменяет КВС. Кроме того, пороговый объем (ТУ) в группе животных, принимавших соединение (1), достигает 3 мл без наступления КВС, тогда как в группе животных, принимавших носитель, КВС происходят у всех крыс при среднем объеме 0,7±0,09 мл. Соединение не меняет АМ.
В обоих указанных выше ίη νίνο экспериментах соединение проявляет активность по снижению сокращений мочевого пузыря посредством ингибирования афферентных путей мочевого пузыря, предполагая его эффективность при лечении синдрома болезненного мочевого пузыря (РВ8) и гиперактивного мочевого пузыря (ОАВ).
Пример 67. Анализ селективности.
Целью данного исследования является оценка ίη νίίτο эффектов соединения 1 на 3 клонированных человеческих каналах, экспрессируемых в клетках ΗΕК293 или СНО, с использованием набора для анализа кальция Р1ио-8 (ААТ ВюсщехЕ Ιηο.) и флуориметрического планшет-ридера (РЫРК™™^ ΤΕΤΡΑ™). В данном исследовании оценивали следующие 3 клонированных человеческих канала.
1. Клонированные каналы ЙТКРМ8 (кодированные геном человека ТКРМ8, стабильно экспрессируемые в клетках СНО).
2. Клонированные каналы НТКРУ1 (кодированные геном человека ТКРУ1, стабильно экспрессируемые в клетках ЮК293).
3. Клонированные каналы ЙТКРУ4 (кодированные геном человека ТКРУ4, стабильно экспрессируемые в клетках СНО).
Эффекты 5 концентраций (0,001, 0,01, 1 и 10 мкМ) соединения (1) оценивали на этих трех каналах ТКР (η>3), применяя следующую экспериментальную методику для каждого тестируемого канала.
ТКРМ8.
Способность соединения (1) действовать в качестве антагониста ТКРМ8 оценивают посредством анализа притока кальция. Каналы активируют ментолом, агонистом-положительным контролем и рассматривают способность тестируемых веществ ингибировать этот сигнал и сравнивают с антагонистом- 24 022943 положительным контролем 2-АРВ. Сигнал, выявленный в присутствии агониста-положительного контроля (10 мкМ ментола), принимают за 100%, и сигнал в присутствии антагониста-положительного контроля (200 мкМ 2-АРВ) принимают за 0. Нормированный % ингибирования для соединения (1) показан в таблице. Значения считаются значимыми и выделены желтым цветом, если среднее значение для тестируемого соединения составляет три или более стандартных отклонения от среднего значения для агониста-положительного контроля.
ТКРУ1.
Способность соединения (1) действовать в качестве антагониста ТКРУ1 оценивают посредством анализа притока кальция. Сигнал, выявленный в присутствии агониста-положительного контроля (0,1 мкМ капсаицин), принимают за 100%, и сигнал в присутствии антагониста (5 мкМ рутений красный) принимают за 0. Нормированный % ингибирования для соединения 1 показан в таблице. Значения считаются значимыми и не показывают существенного ингибирования ионного канала при всех исследуемых концентрациях.
ТКРУ4.
Способность соединения (1) действовать в качестве антагониста ТКРУ4 оценивают посредством анализа притока кальция. Сигнал, выявленный в присутствии агониста-положительного контроля (10 мкМ 08К1016790Л), принимают за 100%, и сигнал в присутствии антагониста (5 мкМ рутений красный) принимают за 0. Нормированный % ингибирования для соединения 1 показан в таблице. Значения считаются значимыми, если среднее значение для тестируемого соединения составляет три или более стандартных отклонения от среднего значения для агониста-положительного контроля. Результаты для каждого канала суммированы в приведенной ниже таблице
Соединение 1
Конц. (мкМ, ТКРМ8 1С50 (ТКРМ8) ΤΕΡνί ТКРУ4
0,001 -25,22 -9, 14 13, 30
0,01 21,38 5,29 9,03
0,1 95, 64 0, 07 мкМ 2,12 12,25
1 95, 64 5,37 1,97
10 96,40 4,90 85, 67
Пример 68. ΛΌΜΕ оценка.
Результаты этой оценки суммированы ниже в таблице
Таблица I
Соед. Формула Химическое название
1 ссАгу 2-[ (1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)этанаминийхлорид
2 ©У®'''®·' 2-[ (1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-метилфуран-2ил)метил]этанаминийхлорид
3 Ν- [ (5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этанаминий
4 2- [ (1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этанаминий
5 еВгага 2- [ (1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(тиофен-2-илметил)этанаминий
6 2-[ (1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(пиридин-2-илметил)этанаминий
7 с! сИ, оУгаб 2- [ (1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(1-метил-1Н-пиррол-2ил)метил]этанаминий
8 1 о у-'АЭ ССГА 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)-2-метилпропан-2-амин
9 сн3 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-М-[(5-метилфуран-2ил)метил]пропан-2-амин
- 25 022943
- 26 022943
39 С1 οΥ-,-Α 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)-Ν,Νдиметилэтанаминиййодид
40 N-(2- [(1-хлорнафталин-2-ил)окси]этил}-1-(5-метилфуран-2-ил)этанамин
41 Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν’-(фуран-2-илметил)этан-1,2-диамин
42 Ν- (1-хлорнафталин-2-ил)-Ν’-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этан-1,2-диамин
43 -лу. Ν-[ (5-хлорфуран-2-ил)метил]-Ν’-(1-хлорнафталин-2-ил)этан-1,2-диамин
44 Ν- (1-хлорнафтаЛин-2-ил)-Ν’-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этан-1,2-диамин
45 Х-~ Ν- (1-хлорнафталин-2-ил)-Ν’-(тиофен-2-илметил)этан-1,2-диамин
46 Х'-'-'О Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν’-(пиридин-2-илметил)этан-1,2-диамин
47 а сн! Χ^”Ή Ν-(1-хлорнафталин-2-ил)-Ν’-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этан-1,2диамин
46 2-[ (1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)этанамин
49 ОУ4— 2-[ (1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этанамин
50 Ν-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-{(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанамин
51 Ν-[(5-хлортиофен-2-ил) метил]-2-((1-фторнафталин-2-ил)окси]этанамин
52 Р 2-[ (1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(тиофен-2-илметил)этанамин
53 αΧ-Ή 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(пиридин-2-илметил)этанамин
54 Р сн? 2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-[(1-метил-1Н-пиррол-2ил)метил]этанамин
55 ХХУ^ХФ 5-хлор-6-(2-[(пиридин-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбснитрил
56 5-хлор-6-{2-[(фуран-2-илметил)амино]этокси)нафталин-2-карбонитрил
57 мХ 5-хлор-б-(2-{[(5-метилфуран-2-ил)метил]амино}этокси)нафталин-2карбонитрил
58 5-хлор-6-(2-{[(5-хлорфуран-2-ил)метил]амино]этокси)нафталин-2карбонитрил
59 όΙ пу—Χυ 5-хлор-6-(2-{[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино}этокси)нафталин-2карбонитрил
60 ΧΧ^ΝΗΧ νΧ 5-хлор-6-{2-[(тиофен-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрил
61 2- [ (1-этилнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)этанамин
62 Χυ-ά 2,2-дифтор-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси)-Ν-(фуран-2-илметил)этанамин
63 .Х®} 2- [ (6-бром-1-фторнафталин-2-ил)окси]-Ν-(фуран-2-илметил)этанамин

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (Ι) и его фармацевтически приемлемые соли, где
    К выбран из Н, Вг, СН ΝΟ2, δΟ2ΝΉ2, δΟ2ΝΉΚ' и δΟ2Ν(Κ')2, где К' выбран из линейного или разветвленного С1-С4алкила;
    X выбран из Р, С1, С1-С3алкила, ΝΉ2 и Ο4;
    - 27 022943
    Υ выбран из -Ο-, СН2, ΝΗ и §О2;
    К1 и К2, независимо друг от друга, выбраны из Н, Р и линейного или разветвленного С1-С4алкила; КЗ и К4, независимо друг от друга, выбраны из Н, линейного или разветвленного С1-С4алкила;
    Ζ выбран из ΝΚ6 и Κ6Κ7Ν', где К6 и К7, независимо друг от друга, выбраны из Н, линейного или разветвленного С1-С4алкила;
    К5 представляет собой остаток, выбранный из Н, линейного или разветвленного С1 -С4алкила;
    Нс1 представляет собой гетероарильную группу, выбранную из пирролила, Ν-метилпирролила, тиофенила, фурила и пиридинила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, выбранными из Р, С1, СН3, ΝΉ2 и ОН.
    2. Соединение по п.1, в котором, независимо друг от друга,
    К выбран из Н, Вг и СК;
    X выбран из Р, С1 и С1-С3алкила;
    Υ выбран из -О-, СН2, ΝΉ и §О2;
    К1 и К2, независимо друг от друга, выбраны из Н, Р и СН3;
    КЗ и К4, независимо друг от друга, выбраны из Н и СН3;
    Ζ выбран из ΝΚ6 и Κ6Κ7Ν+, где К6 и К7, независимо друг от друга, выбраны из Н и СН3;
    К5 выбран из Н и СН3.
    3. Соединение по п.1 или 2, в котором, независимо друг от друга, К выбран из Н и ΟΝ;
    X выбран из Р и С1;
    Υ выбран из СН2, О и §О2;
    Ζ выбран из ΝΉ и Ν' (СН3)2;
    К5 обозначает Н;
    Нс1 замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из Р, С1 и СН3.
    4. Соединение по любому из пп.1-3, где Нс1 обозначает 5-замещенный пиррол-2-ил, 5-замещенный ^метилпиррол^-ил, 5-замещенный тиофен-2-ил или 5-замещенный фур-2-ил.
    5. Соединение по любому из пп.1-4, выбранное из группы, включающей следующие соединения: 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-(фуран-2-илметил)этанаминийхлорид (1); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этанаминийхлорид (2);
    Ν-[(5 -хлорфуран-2 -ил)метил] -2-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] этанаминий (3); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этанаминий (4); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-(тиофен-2-илметил)этанаминий (5); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-(пиридин-2-илметил)этанаминий (6); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-N-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этанаминий (7);
    1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-N-(фуран-2-илметил)-2-метилпропан-2-амин (8);
    1-[(1 -хлорнафталин-2 -ил)окси] -2-метил-М-[(5 -метилфуран-2 -ил)метил] пропан-2-амин (9);
    Ν-[(5-хлорфуран-2 -ил)метил] -1-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -2-метилпропан-2 -амин (10); 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-М-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-2-метилпропан-2-амин (11); 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метил-N-(тиофен-2-илметил)пропан-2-амин (12);
    1-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -2-метил-М-(пиридин-2-илметил)пропан-2-амин (13);
    1- [(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -2-метил-1Н-[( 1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)метил] пропан-2-амин (14);
    2- [(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -М-(фуран-2-илметил)пропан-1 -амин (15);
    2-[(1 -хлорнафталин-2 -ил)окси] -Ν-[(5 -метилфуран-2-ил)метил] пропан-1 -амин (16);
    Ν-[(5 -хлорфуран-2 -ил)метил] -2-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] пропан-1 -амин (17); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пропан-1-амин (18);
    2-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -М-(тиофен-2-илметил)пропан-1 -амин (19);
    1-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -М-(фуран-2-илметил)пропан-2-амин (20);
    1-[(1 -хлорнафталин-2 -ил)окси] -Ν-[(5 -метилфуран-2-ил)метил] пропан-2-амин (21);
    Ν-[(5 -хлорфуран-2 -ил)метил] -1-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] пропан-2-амин (22); 1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-N-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]пропан-2-амин (23);
    1- [(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -М-(тиофен-2-илметил)пропан-2-амин (24);
    2- [(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-М-(фуран-2-илметил)этанамин (25); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-М-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этанамин (26); N-[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]этанамин (27); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-М-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этанамин (28); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-М-(тиофен-2-илметил)этанамин (29); 2-[(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-М-(пиридин-2-илметил)этанамин (30);
    2- [(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-М-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этанамин (31);
    3- (1 -хлорнафталин-2-ил) -Ν-(фуран-2 -илметил)пропан-1 -амин (32);
    3-(1 -хлорнафталин-2-ил) -Ν-[(5 -метилфуран-2-ил)метил] пропан-1 -амин (33);
    Ν-[(5 -хлорфуран-2 -ил)метил] -3-(1 -хлорнафталин-2 -ил)пропан-1 -амин (34);
    3-(1 -хлорнафталин-2-ил) -Ν-[(5 -хлортиофен-2-ил)метил] пропан-1 -амин (35);
    3-(1 -хлорнафталин-2-ил) -Ν-(тиофен-2-илметил)пропан-1 -амин (36);
    - 28 022943
    3-(1 -хлорнафталин-2-ил) -И-(пиридин-2-илметил)пропан-1 -амин (37);
    2-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -Ы-(фуран-2-илметил)-М-метилэтанамин (3 8);
    2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-Н-(фуран-2-илметил)-ЧЫ-диметилэтанаминий йодид (39);
    Ν-{2-[(1 -хлорнафталин-2 -ил)окси] этил} -1-(5 -метилфуран-2-ил)этанамин (40);
    N-(1 -хлорнафталин-2 -ил) -Ν' -(фуран-2 -илметил)метан-1,2 -диамин (41);
    И-(1-хлорнафталин-2-ил)-№-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этан-1,2-диамин (42);
    ^[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-№-(1-хлорнафталин-2-ил)метан-1,2-диамин (43);
    ^(1-хлорнафталин-2-ил)-№-[(5-хлортиофен-2-ил)метил]этан-1,2-диамин (44);
    N-(1 -хлорнафталин-2-ил)-№-(тиофен-2-илметил)этан-1,2-диамин (45);
    N-(1 -хлорнафталин-2-ил)-№-(пиридин-2-илметил)метан-1,2-диамин (46);
    N-(1 -хлорнафталин-2-ил)-№-[( 1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этан-1,2-диамин (47);
    2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(фуран-2-илметил)этанамин (48);
    2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-[(5-метилфуран-2-ил)метил]этанамин (49);
    ^[(5-хлорфуран-2-ил)метил]-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанамин (50);
    ^[(5-хлортиофен-2-ил)метил]-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]этанамин (51);
    2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(тиофен-2-илметил)этанамин (52);
    2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(пиридин-2-илметил)этанамин (53);
    2-[(1 -фторнафталин-2-ил)окси] -N-[(1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]этанамин (54);
    5-хлор-6-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрил (55);
    5-хлор-6-{2-[(фуран-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрил (56);
    5-хлор-6-(2-{[(5-метилфуран-2-ил)метил]амино}метокси)нафталин-2-карбонитрил (57);
    5-хлор-6-(2-{[(5-хлорфуран-2-ил)метил]амино}метокси)нафталин-2-карбонитрил (58);
    5-хлор-6-(2-{[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино}метокси)нафталин-2-карбонитрил (59);
    5-хлор-6-{2-[(тиофен-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрил (60);
    2-[(1-этилнафталин-2-ил)окси]А-(фуран-2-илметил)этанамин (61);
    2,2-дифтор-2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(фуран-2-илметил)этанамин (62);
    2-[(6-бром-1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(фуран-2-илметил)этанамин (63).
    6. Соединение по любому из пп.1-5, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]А-(фуран-2-илметил)этанаминийхлорида (1);
    2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]А-(тиофен-2-илметил)этанаминия (5);
    2-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]А-(пиридин-2-илметил)этанаминия (6);
    1-[(1-хлорнафталин-2-ил)окси]А-(фуран-2-илметил)-2-метилпропан-2-амина (8);
    1-[(1 -хлорнафталин-2-ил)окси] -2-метилА-(пиридин-2-илметил)пропан-2-амина (13);
    1- [(1-хлорнафталин-2-ил)окси]-2-метилА-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]пропан-2-амина (14);
    2- [(1-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]А-(фуран-2-илметил)этанамина (25);
    3- (1 -хлорнафталин-2-ил) -Ή-(фуран-2 -илметил)пропан-1 -амина (32);
    3-(1 -хлорнафталин-2-ил) -N-[(5 -метилфуран-2-ил)метил] пропан-1 -амина (33);
    N-[(5 -хлорфуран-2 -ил)метил] -3-(1 -хлорнафталин-2 -ил)пропан-1 -амина (34);
    3-(1 -хлорнафталин-2-ил) -N-[(5 -хлортиофен-2-ил)метил] пропан-1 -амина (35);
    2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(фуран-2-илметил)этанамина (48);
    2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(тиофен-2-илметил)этанамина (52);
    2-[(1-фторнафталин-2-ил)окси]А-(пиридин-2-илметил)этанамина (53);
    5-хлор-6-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрила (55);
    5-хлор-6-{2-[(тиофен-2-илметил)амино]этокси}нафталин-2-карбонитрила (60).
    7. Применение соединения по любому из пп.1-6 для предупреждения и/или лечения расстройств и/или заболеваний, связанных с активностью ТКРМ8 (катионного канала транзиторного рецепторного потенциала, подсемейство М, член 8).
    8. Применение соединения по п.7, где указанное расстройство и/или заболевание выбрано из группы, включающей воспалительные заболевания, ишемию, боль, урологические расстройства, инсульт, психиатрические расстройства и нейродегенерацию.
    9. Применение соединения по п.7 или 8, где указанные расстройства и/или заболевания выбраны из хронической боли, невропатической боли, включая холодовую аллодинию и диабетическую невропатическую боль, послеоперационной боли, боли при остеоартрите, боли при ревматоидном артрите, раковой боли, невралгии, фибромиалгии, невропатии, повышенной чувствительности к боли, повреждения нерва, мигрени, головных болей, зуда, синдрома раздраженного кишечника и заболеваний дыхательных путей, синдрома болезненного мочевого пузыря, интерстициального цистита, гиперактивности детрузора (гиперактивный мочевой пузырь), недержания мочи, нейрогенной гиперактивности детрузора (гиперфлексии детрузора), идиопатической детрузорной гиперактивности (нестабильности детрузора), доброкачественной гиперплазии предстательной железы, расстройств нижних мочевых путей и симптомов нижних мочевых путей, тревоги и депрессии.
    10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с активностью катионного канала транзиторного рецепторного потенциала, подсемейст- 29 022943 во М, член 8 (ТКРМ8), содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-6 в комбинации с подходящими эксципиентами и/или разбавителями.
    11. Фармацевтическая композиция по п.10, пригодная для введения внутрипузырным способом, внутривенно, дермальным способом, пероральным способом и посредством ингаляции.
    12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11 в виде формы препарата с регулируемым высвобождением.
    13. Способ получения соединения по любому из пп.1-6, включающий следующие стадии: взаимодействие аминного промежуточного соединения (1А) где X, К1, К2, К3, К4 и Ζ имеют такие же значения, как в формуле (I), и Υ' означает О, СН2, ЫН и 8, с К5СО-Нс1. где Не! и К5 имеют такие же значения, как в формуле (I), и последующее добавление к реакционной смеси мягкого восстановителя с получением, таким образом, соединения (ΙΒ) которое соответствует конечному соединению формулы (I) в случае, если Υ' означает О, СН2, ЫН, и в случае, если Υ' означает 8, указанный способ дополнительно включает следующую стадию: окисление соединения (ΙΒ) с получением соединения формулы (I), имеющей Υ, означающий 8О2.
    1 1 2 1 3 4 5 6 7 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 ] 23 1 24 ΤΥΚ|ΜΊΎΚ ΤΥπ[τΥβ|ίΥΗ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΙΥΒ ΤΫΗ1 ΤΥΒ ΤΫΗ1 ΤΥΗ ΤΥΗ ΊΥΗ ΤΥΗ ΙΥΗ ΤΥΗ 1 УК ίυκ|τυκ|αντ ίυηΙμαντ ΤΥΗΙΜΊΥΚ ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΗ ΤΥΗ ίυρ|τυη1αντ ΤΥΒ|ΤΥΠ|ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ίυη ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ίΥηΙΜΑΗΤ турНЯЯтгд ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ίύη[τυη$1π· τυη|τυκ|ίύη ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ тукояЙИТ τυκΙΗΗτυκ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΗ ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ίύη|τυβ^ τυη[ϊύκ|ίυκ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ΤΥΒΙΗκΒ! ΤΥΒ Μ!!ΊΥΗ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ΊΥκ(τΥΗ® τυη(τυκ]ίυη ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΎΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ тткимии! ТУРЙИЯТУН ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ίυη|τυηΗ τυκγγυκΙίυκ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ тун|ВиИ ΤΥΗ НИ!ΤΥΗ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ τυηιτυκΗ τυη(τυη|τυη ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ тунраяНгд тунЩЯтук ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΗ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ τυη[τυηΕΗ τυρ[τυη|ίυη ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΊΥΒ ΤΥΒ ΤΥΒ ΊΥΗ ΤΥΗ ΤΥΗ ΊΥΚΜΛΪίΙΐ
EA201391094A 2011-01-28 2012-01-27 Антагонисты рецепторов trpm8 EA022943B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11425021A EP2481727A1 (en) 2011-01-28 2011-01-28 TRPM8 receptor antagonists
PCT/EP2012/051292 WO2012101244A1 (en) 2011-01-28 2012-01-27 Trpm8 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391094A1 EA201391094A1 (ru) 2014-01-30
EA022943B1 true EA022943B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=44513692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391094A EA022943B1 (ru) 2011-01-28 2012-01-27 Антагонисты рецепторов trpm8

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8906946B2 (ru)
EP (2) EP2481727A1 (ru)
JP (1) JP6043298B2 (ru)
KR (1) KR101872553B1 (ru)
CN (1) CN103443077B (ru)
AU (1) AU2012210472B2 (ru)
CY (1) CY1116896T1 (ru)
DK (1) DK2668160T3 (ru)
EA (1) EA022943B1 (ru)
ES (1) ES2552533T3 (ru)
HK (1) HK1192228A1 (ru)
HR (1) HRP20151163T1 (ru)
HU (1) HUE026587T2 (ru)
ME (1) ME02290B (ru)
PL (1) PL2668160T3 (ru)
PT (1) PT2668160E (ru)
RS (1) RS54337B1 (ru)
SI (1) SI2668160T1 (ru)
SM (1) SMT201500296B (ru)
WO (1) WO2012101244A1 (ru)
ZA (1) ZA201305576B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3470407B1 (en) 2010-11-05 2024-01-24 Firmenich Incorporated Compounds useful as modulators of trpm8
WO2014181788A1 (ja) * 2013-05-08 2014-11-13 キッセイ薬品工業株式会社 α－置換グリシンアミド誘導体
JP6531102B2 (ja) * 2013-09-03 2019-06-12 サムスン エレクトロニクス カンパニー リミテッド ダウンリンク伝送方法及びユーザ端末装置
BR112018006471B1 (pt) 2015-10-01 2024-02-27 Senomyx, Inc Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal
EP3184524A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Dompé farmaceutici S.p.A. 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
US10993939B2 (en) 2016-06-13 2021-05-04 Mitsubishi Tanabe Pharmaceutical Company Compositions for treating or preventing vasomotor symptoms
WO2023217989A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Syngenta Crop Protection Ag Alkoxy heteroaryl- carboxamide or thioamide compounds
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006040136A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-phenylmethylamide derivatives as cold menthol receptor-1 (cmr-1) antagonists for the treatment of urological disorder
WO2007017092A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017094A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
WO2007080109A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
US7897781B2 (en) 2006-05-10 2011-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Cold menthol receptor-1 antagonists
JP5539868B2 (ja) 2007-07-18 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｍ８モジュレーターとしてのスルホンアミド類
CN102325750A (zh) * 2008-12-18 2012-01-18 詹森药业有限公司 作为trpm8调节剂的磺酰胺
WO2010103381A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Spirocyclic piperidine derivatives as trpm 8 modulators
CN102427810A (zh) 2009-05-01 2012-04-25 拉夸里亚创药株式会社 作为trpm8拮抗剂的氨磺酰基苯甲酸衍生物
EP3470407B1 (en) * 2010-11-05 2024-01-24 Firmenich Incorporated Compounds useful as modulators of trpm8
ME03038B (me) * 2011-12-19 2018-10-20 Dompe Farm Spa Antagonisti trpm8

Also Published As

Publication number Publication date
RS54337B1 (en) 2016-02-29
EP2668160B1 (en) 2015-08-12
EA201391094A1 (ru) 2014-01-30
CY1116896T1 (el) 2017-04-05
HRP20151163T1 (hr) 2015-12-04
DK2668160T3 (en) 2015-11-23
US20140031398A1 (en) 2014-01-30
ZA201305576B (en) 2014-10-29
KR20140019336A (ko) 2014-02-14
JP2014512336A (ja) 2014-05-22
ES2552533T3 (es) 2015-11-30
WO2012101244A1 (en) 2012-08-02
KR101872553B1 (ko) 2018-06-28
CN103443077A (zh) 2013-12-11
SI2668160T1 (sl) 2016-01-29
EP2668160A1 (en) 2013-12-04
PT2668160E (pt) 2015-11-24
HK1192228A1 (zh) 2014-08-15
CN103443077B (zh) 2016-05-18
PL2668160T3 (pl) 2016-01-29
JP6043298B2 (ja) 2016-12-14
SMT201500296B (it) 2016-01-08
AU2012210472B2 (en) 2016-06-23
ME02290B (me) 2016-02-20
AU2012210472A1 (en) 2013-08-15
EP2481727A1 (en) 2012-08-01
US8906946B2 (en) 2014-12-09
HUE026587T2 (hu) 2016-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022943B1 (ru) Антагонисты рецепторов trpm8
JP4667384B2 (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
KR101198057B1 (ko) 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아미드 유도체
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
US20140323532A1 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
JP2005517672A (ja) 尿素誘導体
TW200530195A (en) Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
KR102482844B1 (ko) 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
EP3204374B1 (en) Isoindoline derivatives
JP2011519966A (ja) 新規なｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド
Bai et al. Novel anti-inflammatory agents targeting CXCR4: Design, synthesis, biological evaluation and preliminary pharmacokinetic study
Bobba et al. Synthesis and biological evaluation of selective tubulin inhibitors as anti-trypanosomal agents
CN106660975B (zh) 作为trpm8-抑制剂用于治疗神经痛、疼痛、copd和哮喘的2-芳基-4-羟基-1,3-噻唑衍生物
EP3692992A1 (en) Method of screening dock1-selective inhibitors for cancer treatment
JP2022511287A (ja) ｃ－ＭＹＣ標的剤としての置換複素環化合物
Bai et al. Anti-inflammatory hybrids of secondary amines and amide-sulfamide derivatives
RU2711749C2 (ru) Замещенные диалкил (оксидо)-λ4-сульфанилиден никотинамид производные в качестве ингибиторов киназы
JP2018538334A (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗薬としての４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イルメタノン誘導体