KR101872553B1 - Trpm8 수용체 길항제들 - Google Patents

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Abstract

다음의 화합물을 보유하는 일시적 수용체 전위 양이온 통로 아족 M 구성원 8 (이하 TRPM8로 칭함)의 선택적 길항제로 작용하는 화합물들:
Figure 112016089975919-pct00018

여기에서
R은 다음으로부터 선택된다: H, Br, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR'및 SO2N(R')2, 이때 R'은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택된다;
X는 다음으로부터 선택된다: F, Cl, C1-C3 알킬, NH2 및 OH
Y는 다음으로부터 선택된다: O, CH2, NH 및 SO2
R1 및 R2는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, F 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
Z는 다음으로부터 선택된다: NR6 및 R6R7N+, 여기에서 R6 및 R7는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬
R5는 다음으로부터 선택된 잔기이다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬
Het는 치환된 또는 치환되지 않은 피롤일, 치환된 또는 치환되지 않은 N-메틸피롤일, 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐, 치환된 또는 치환되지 않은 푸릴 및 치환된 또는 치환되지 않은 피리디닐로 부터 선택된 헤테로아릴 군이다.
상기 화합물들은 통증, 염증, 허혈, 신경퇴행, 발작, 정신병적 장애들, 염증 상태 및 비뇨기 장애들과 같은 TRPM8 활성에 의존적인 병리의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

TRPM8 수용체 길항제들{TRPM8 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 CMR-1 (Cold Menthol Receptor)으로도 또한 알려진, TRPM8 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 8)의 활성과 연관된 질환의 치료 또는 예방, 그리고 구체적으로 염증, 허혈, 통증 신경퇴행, 정신병적 장애들, 발작 그리고 비뇨기 장애들의 예방, 위험의 감소, 개선 및/또는 치료에 특히 유용한 신규한 나프틸 유도체들에 관계한다. 본 발명은 상기 화합물들의 합성을 위한 과정 및 이를 함유하는 약제학적 조성물들에 더 관계한다.
일시적 수용체 전위 (TRP) 통로들은 최대 이온 통로 군중에 하나로써 6개의 아족(TRPV, TRPM; TRPA, TRPC, TRPP 및 TRPML)으로 나뉜다. TRP 통로들은 몇 가지 물리적 자극(온도, 삼투성 및 기계적 자극) 및 화학적 자극에 의해 활성화되는 양이온-선택적 통로들이다. 2002년에 클론되었던 TRPM8은 배근 신경절 및 감각 신경 흥분을 야기하는 삼차신경 신경절에서 체세포의 감각 신경들의 준집단에서 발현되는 TRP 족의 비-선택적 양이온 통로다. 이것은 약간 차가운 온도 및 멘톨, 유칼립톨 및 이실린(icilin)과 같은 합성 냉각 화합물에 의해 활성화된다. [McKemy D.D. et al., Nature (2002) 416, 52-58; Peier A.M. et al. Cell (2002) 108, 705-715]. 몇 가지 다른 TRP 통로들과 같이, TRPM8은 또한 전압에 의해 개찰된다[Nilius B. et al., J. Physiol. (2005) 567, 35-44]. TRPM8의 전압 의존성은 감극화된(depolarized) 막통과 전위에서 강력한 외향 정류와 음성 막 전위에서 신속하고, 전위-의존적 닫힘을 특징으로 한다. 냉각 물질들과 멘톨 적용은 활성화 곡선을 더욱 더 음 전위 쪽으로 이동시켜, 통로의 개방 가능성을 증가시키고, 그리고 생리학적 막 전위에서 내부 전류를 상승시킨다. 기타 내생적 요인들, 예를 들면, 포스포리파제 A2 산물들[Vanden Abeele F. et al., J. Biol.Chem. (2006) 281, 40174-40182], 엔도카나비노이드 [De Petrocellis L. et al., Exp.Cell. Res. (2007) 313, 1911-1920] 그리고 PIP2 [Rohacs T. et al., Nat. Neurosci. (2005) 8, 626-634] 또한 통로 조절에 참여한다.
통증, 허혈 및 염증 장애들과 같은 질환에서 TRPM8 통로 활성의 역할에 대한 직간접적인 증거들이 많이 있다. 더욱이, 손상된 또는 비정상적인 척추 반사 경로들을 가진 환자의 과다활성 방광에 관련된 반사 신호들을 변환시킨다고 설명하고 있다[De Groat W.C. et al., Urology (1997) 50, 36-52]. TRPM8은 8 내지 28℃ 사이의 온도에 의해 활성화되고, 방광 요로상피, 배근 신경절, A-델타 및 C-섬유들을 포함하는 1차 통각 뉴런 상에서 발현된다. 방광내직접주사(intravesical) 얼음물 또는 멘톨은 또한 절박성 요실금 환자들에서 C-섬유들 중개된 척추 배뇨 반사를 유도한다[Everaerts W. et al., Neurol. Urodyn. (2008) 27, 264-73].
더욱이, TRPM8은 차가운 온도 또는 약리학적 자극에 대한 반응으로 Ca2+ 농도 유입을 조절하는 것으로 알려져 있다. 끝으로, 최근 문헌에서, 감기에 의해 유도된 천식 및 천식 악화에서 TRPM8의 전위 역할이 제시되었는데, TRPM8은 이들 병리학의 관리를 위한 관련 표적이라고 제시되었지만[Xing H. et al., Molecular Pain (2008), 4, 22-30], 이 표적에 대한 임상적 실증은 지금으로서는 불가능하다.
화학적 또는 열적 냉각에 의해 유도되는 냉각 과민증(Cold intolerance)은 광범위한 임상적 장애들에서 볼 수 있는 징후들과 상당히 유사하고, 따라서 신규한 항통증(antihyperalgesic) 또는 항이질통 물질로써 신규한 TRPM8 저해제들의 조사 및 개발에 대한 상당한 논리적 근거를 제공한다. 뇌, 폐, 방광, 위장관, 혈관, 전립선 및 면역 세포들에서 이 통로의 발현은 광범위한 병리에서 치료적 조절의 추가 가능성을 제시한다. TRPM8의 조절에 의해 영향을 받는 것으로 증명된 장애들 또는 질환은 만성 통증, 냉이질통을 포함하는 신경병적 통증 및 당뇨성 신경병증, 수술후 통증, 골관절 통증, 류마티스성 관절병 통증, 암 통증, 신경통, 신경장애, 통각과민, 신경 손상, 편두통, 두통, 허혈, 신경퇴행, 섬유근통, 발작, 불안 및 우울증을 포함하는 정신병적 장애들, 그리고 가려움, 과민성 장 증후군과 같은 염증 상태, 또는 천식, COPD, 및 폐 고혈압과 같은 호흡기 질환들, 비뇨기 장애들, 가령 고통스런 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과다활성 (과다활성 방광), 뇨실금, 신경성 배뇨근 과다활성 (배뇨근 과잉반사증), 특발성 배뇨근 과다활성 (배뇨근 불안정), 양성 전립선 비대증, 하부 요로 장애들 및 하부 요로 징후들이다 [Nilius B. et al. Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. et al., Nat. Chem. Biol. (2005), 1, 85-92; Mukerji G. et al., Urology (2006), 6, 31-36; Lazzeri M. et al., Ther. Adv. Urol. (2009), 1, 33-42; Nilius B. et al., Biochim. Biophys. Acta (2007), 1772, 805-12; Wissenbach U. et al., Biol. Cell. (2004), 96, 47-54; Nilius B. et al., Physiol. Rev. (2007), 87, 165-217; Proudfoot C.J. et al., Curr. Biol. (2006), 16, 1591-1605].
최근 수년간, 몇 가지 분류의 비-펩티드 TRPM8 길항제들이 공개되었다. WO 2006/040136, WO 2007/017092, WO 2007/017093, WO 2007/017094, 및 WO 2007/080109는 비뇨기 장애들의 치료를 위하여 TRPM8 길항제들로써 벤질옥시 유도체들을 설명하고; WO 2007/134107은 TRPM8-관련된 장애들의 치료를 위하여 TRPM8 길항제들로써 인을 보유하는 화합물들을 설명하고; WO 2009/012430은 TRPM8과 관련된 질환들의 치료용으로 술폰아미드들을 설명하고; WO 2010/103381은 TRPM8-관련된 장애들 또는 질환들의 예방 또는 치료에서 TRPM8 조절물질로써 스피로시이클 피페리딘 유도체들의 이용을 설명하고; 그리고, WO 2010/125831은 TRPM8 수용체의 조절물질로써 술파모일 벤조산 유도체들 및 염증, 통증 및 비뇨기 장애들의 치료에서 이들의 용도를 설명한다.
그러나, 선택된 징후들에 대해 활발한 개발하에 TRPM8 길항제들은 낮은 선택성과 같은 단점을 가지고, 이는 다른 통로 시스템과의 간섭 및 바람직하지 않는 PK/ADMET 프로파일로 인한 부작용들을 야기하고, 이는 앞으로 이들 물질의 개발에 영향을 줄 수 있다.
TRPM8의 추가 길항제들의 개발이 특히 필요한 치료 분야는 비뇨기-관련된 장애들이다. 사실, 뇨실금 및 장애들의 치료에 이용할 수 있는 약물 및 의약품들은 몇 가지 부작용들을 특징으로 한다. 예를 들면, 현재, 과다활성 방광 증후군의 치료는 말초 신경 조절 기전 또는 방광 배뇨근 평활근에 직접적으로 작용하는 기전들에 영향을 주는 약물과 항콜린성 약물의 광범위한 사용에 근거한다. 이들 약물은 방광의 근육에 직접적인 경련억제성 효과를 발휘하는 부교감신경을 억제한다. 이 작용 결과는 방광내 압력의 감소, 용량의 증가, 그리고 방광 수축 빈도의 감소다. 그러나, 항콜린성 물질들의 사용은 건조한 입, 비정상적인 시력, 변비 및 CNS 교란과 같은 심각한 부작용이 관련되며, 이들은 전반적인 환자의 순종을 손상시킨다. 실질적인 요법의 부적합함은 부작용이 적은 새로운, 효과적이고 안전한 약물의 요구를 강조한다.
본 발명의 요약
본 발명자들은 다음의 구조를 가진, 일시적 수용체 전위 양이온 통로 아족 M 구성원 8 (이하 TRPM8로 통칭함)의 선택적 길항제로 작용하는 신규한 화합물 부류를 발견하였다:
Figure 112013078302817-pct00001
여기에서
R은 다음으로부터 선택된다: H, Br, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR 및 SO2N(R)2, 이때 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택된다;
X는 다음으로부터 선택된다: F, Cl, C1-C3 알킬, NH2 및 OH
Y는 다음으로부터 선택된다: O, CH2, NH 및 SO2
R1 및 R2는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, F 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
Z는 다음으로부터 선택된다: NR6 및 R6R7N+, 여기에서 R6 및 R7는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
R5는 다음으로부터 선택된 잔기이다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
Het는 치환된 또는 치환되지 않은 피롤일, 치환된 또는 치환되지 않은 N-메틸피롤일, 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐, 치환된 또는 치환되지 않은 푸릴 및 치환된 또는 치환되지 않은 피리디닐로 부터 선택된 헤테로아릴 군이다.
상기 화합물들은 TRPM8 활성에 의존하는 병리 치료에 유용하다.
도 1은 실시예 62에서 설명된 것과 같이 본 발명의 화합물들의 생물학적 평가에 이용된 384 웰 화합물 희석 플레이트 레이아웃의 그래프를 나타내는데, 여기에서: 컬럼 1의 웰들은 분석 완충액 + 0.5% DMSO를 포함하고; 컬럼 2의 웰들은 교대로 제 1 주사에서 Max signal control(EC100에 상응하는 100μM의 Cooling agent 10) 및 제 1 주사에서 Min signal control(분석 완충액 + 0.5% DMSO 최종)을 포함하고; 컬럼 3-22의 웰들은 분석 완충액 + 0.5% DMSO 최종을 포함하고, 이들 웰 각각에는 테스트될 화합물들이 3x 농도로 추가된다; 컬럼 23의 웰에는 교대로 제 2 주사에서 Max signal control(분석 완충액)과 제 2 주사에서 Min signal control(IC100에 대응하는 캡사제핀, 50 mm)을 포함하고; 컬럼 24의 웰에는 실시예 62에서 보고된 바와 같이 8가지 상이한 농도의 캡사제핀을 중복 포함한다.
도 2는 실시예 62에서 설명된 것과 같이 본 발명의 화합물들의 생물학적 평가에 이용된 384 웰 활성제 플레이트 레이아웃의 그래프를 나타내는데, 여기에서: 컬럼 1의 웰은 실시예 62에서 보고된 것과 같이 중복으로 상이한 농도에서 8가지 농도 투약량 반응에서 냉각제 10을 포함하고; 컬럼 2-24의 웰은 EC80에서 냉각제 10(3x 농도, 최대는 최종 20μM임)을 포함한다. 도 3은 표 1의 화합물들에 대해 실시예 62에서 설명된 테스트에서 획득한 전형적인 역학 반응 그래프를 나타낸다. 상대적 광 단위로 표현된 신호(y-축)은 정해진 양의 대조군/테스트 화합물의 주사후 시간(초, x-축)에 대해 보고된다. CA는 화합물 추가 상을 나타내고, TA는 MAX Signal control을 증가시키기 위하여 항진제 존재하에서 실행된 표적 활성 상을 나타내고, 이어서 신호의 완벽한 폐지를 위한 참고 억제제를 주사하고, MIN Signal control을 등록한다.
본 발명의 제 1 목적은 화학식 (I)의 화합물들 및 이의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure 112013078302817-pct00002
여기에서
R은 다음으로부터 선택된다: H, Br, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR 및 SO2N(R)2, 이때 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택된다;
X는 다음으로부터 선택된다: F, Cl, C1-C3 알킬, NH2 및 OH;
Y는 다음으로부터 선택된다: -O-, CH2, NH 및 SO2;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, F 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
Z는 다음으로부터 선택된다: NR6 및 R6R7N+, 여기에서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
R5는 다음으로부터 선택된 잔기이다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
Het는 치환된 또는 치환되지 않은 피롤일, 치환된 또는 치환되지 않은 N-메틸피롤일, 치환된 또는 치환되지 않은 티오페닐, 치환된 또는 치환되지 않은 푸릴 및 치환된 또는 치환되지 않은 피리디닐로 부터 선택된 헤테로아릴 군이고, 그리고 바람직하게는 치환된 또는 치환되지 않은 피롤-2-일, 치환된 또는 치환되지 않은 N-메틸피롤-2-일, 치환된 또는 치환되지 않은 티오펜-2-일, 치환된 또는 치환되지 않은 푸르2-일, 치환된 또는 치환되지 않은 피리딘-2-일이다.
본 발명의 바람직한 구체예들에 따르면, 상기 화합물들에서 서로 독립적으로, 하나가 다른 하나와 조합된다:
R은 바람직하게는 H, Br 및 CN으로부터 선택되며, 그리고 더 바람직하게는 H 및 CN으로부터 선택된다;
X는 바람직하게는 F, Cl 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 더 바람직하게는 F, Cl 및 C2H5로부터 선택되며, 더욱 더 바람직하게는 F 및 Cl로부터 선택되며;
Y는 바람직하게는 -O-, CH2, NH 및 SO2로부터 선택되며, 그리고, 더 바람직하게는 CH2, NH 및 SO2로부터 선택된다;
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 바람직하게는 H, F 및 CH3으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 H 및 CH3으로부터 선택된다;
R3 및 R4, 서로 독립적으로, 바람직하게는 H 및 CH3으로부터 선택된다;
Z는 바람직하게는 NR6 및 R6R7N+으로부터 선택되며, 이때 R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 NH이다;
R5는 바람직하게는 H 및 CH3으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 H이다.
추가 바람직한 구체예에 따르면, 모든 상기 구체예와 조합하여, Het가 치환된 피롤일, 치환된 N-메틸피롤일, 치환된 티오페닐 또는 치환된 푸릴일 때, Het는 바람직하게는 F, Cl, CH3, NH2 및 OH로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환되고, 그리고 더 바람직하게는 F, Cl 및 CH3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환되고, 더욱 더 바람직하게는 Cl 및 CH3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된다. 바람직하게는, 상기 치환체는 위치 5에 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 바람직한 화합물들은 표 1에 열거된 것들이며, 상세하게는 다음과 같다:
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움 클로라이드 (1)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아미니움 클로라이드 (2)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 (3)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄아미니움 (4)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아미니움 (5)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미니움 (6)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아미니움 (7)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-2-메틸프로판-2-아민 (8)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민 (9)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 (10)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-2-메틸프로판-2-아민 (11)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-2-아민 (12)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-2-아민 (13)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]프로판-2-아민 (14)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (15)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (16)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 (17)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (18)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-1-아민 (19)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)프로판-2-아민 (20)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민 (21)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 (22)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-2-아민 (23)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-2-아민 (24)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (25)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아민 (26)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]에탄아민 (27)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄아민 (28)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (29)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (30)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아민 (31)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (32)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (33)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 (34)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (35)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-1-아민 (36)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-1-아민 (37)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸에탄아민 (38)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N,N-디메틸에탄아미니움 요오드화물 (39)
N-{2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}-1-(5-메틸푸란-2-일)에탄아민 (40)
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(푸란-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (41)
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (42)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-N'-(1-클로로나프탈렌-2-일)에탄-1,2-디아민 (43)
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (44)
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(티오펜-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (45)
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(피리딘-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (46)
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (47)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (48)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아민 (49)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아민 (50)
N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아민 (51)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (52)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (53)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아민 (54)
5-클로로-6-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (55)
5-클로로-6-{2-[(푸란-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (56)
5-클로로-6-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (57)
5-클로로-6-(2-{[(5-클로로푸란-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (58)
5-클로로-6-(2-{[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (59)
5-클로로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (60)
2-[(1-에틸나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (61)
2,2-디플루오로-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (62)
2-[(6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (63)
본 발명에 따라 화학식 (I)의 특별히 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움 클로라이드 (1)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아미니움 (5)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미니움 (6)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-2-메틸프로판-2-아민 (8)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-2-아민 (13)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]프로판-2-아민 (14)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (25)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (32)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (33)
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 (34)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (35)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (48)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (52)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (53)
5-클로로-6-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (55)
5-클로로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (60)
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화합물 1: [2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움 클로라이드]이다.
실험 부분에서 상세하게 설명되는 것과 같이, 본 발명자들은 본 발명의 상기 설명된 화합물들은 TRPM8의 활성의 강력한 길항제들임을 발견하였다.
하기에서 더 상세하게 설명되지만, 상기 열거된 모든 화합물들은 인간 TRPM8에 대해 세포-기반 분석의 고속 탐색법(high-throughput screening)에서 길항활성을 보였다.
따라서, 본 발명의 제 2 목적은 TRPM8, 바람직하게는 인간 TRPM8의 길항제로서의 용도로 상기 설명된 화학식(I)의 화합물들이다.
상기 화합물들중 하나의 활성은 방광 수축에 의해 유도된 통증에서 약물 활성 평가를 위한 동물 모델인, 생체내 등용적(isovolumetric) 방광 모델에서 또한 확인되었다.
더욱이, 실험 단락에서 설명되는 것과 같이, 본 발명의 화합물들은 선행기술의 것과 비교하여 TRPM8에 대해 높은 선택성을 보유하였고, 따라서 선행 기술의 다른 TRPM8 화합물들에서 관찰된 다른 통로 체계와의 간섭으로 인한 부작용을 보이지 않는다.
따라서, 본 발명의 제 3 목적은 상기 화합물들의 약물로서의 용도이다.
본 발명의 제 4 목적은 TRPM8의 활성과 연관된 질병의 예방, 질병의 위험 감소, 질병의 개선 및/또는 치료를 위한 상기 화합물들의 용도이다.
본 발명에 따르면, TRPM8의 활성화와 연관된 우선적 질환들은 통증, 허혈, 신경퇴행, 발작, 정신병적 장애들 및 염증 상태들, 비뇨기 장애들, 바람직하게는 통증이 있는 비뇨기 장애들이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 만성 통증, 냉이질통을 포함하는 신경병적 통증 및 당뇨성 신경병, 수술후 통증, 골관절 통증, 류마티스성 관절병 통증, 암 통증, 신경통, 신경장애, 섬유근통, 통각과민, 신경 손상, 편두통, 두통으로부터 선택된 통증에 이용되고; 더욱 더 바람직하게는 본 발명의 화합물들은 냉이질통을 포함하는 만성적 그리고 신경병적 통증에 이용된다.
바람직하게는, 상기 염증 상태는 가려움, 염증성 장 질환 및 호흡기 질환들로부터 선택되고, 호흡기 질환은 바람직하게는 폐 고혈압, COPD 및 천식으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 고통스러운 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과다활성 (과다활성 방광), 뇨실금, 신경성 배뇨근 과다활성 (배뇨근 과잉반사증), 특발성 배뇨근 과다활성 (배뇨근 불안정), 양성 전립선 비대증, 하부 요로 장애들 및 하부 요로 징후들로부터 선택된 비뇨기 장애들에 이용된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 불안 및 우울증으로부터 선택된 정신병적 장애들에 이용된다.
본 발명의 제 5 목적은 약제학적으로 수용가능한 부형제들 및/또는 희석제들과 조합된, 최소한 하나의 화학식 (I)의 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들이다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 TRPM8의 활성과 관련된 질병의 예방, 질병의 위험 감소, 질병의 개선 및/또는 치료를 위한 것이다.
구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 상기 화합물들중 최소한 하나를 유일한 활성 성분으로 함유한다. 대체 구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 최소한 하나의 다른 활성 성분과 연합된 화학식 (I)의 상기 화합물들중 최소한 하나를 함유한다.
본 발명의 화학식 (I)의 상기 화합물들은 "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990에서 설명된 것과 같이 통상의 기술 및 부형제들을 이용하여 약제학적 조성물들로 쉽게 제형화된다.
본 발명의 화합물들은 방광내 점적주입에 의해, 전량으로(bolus) 정맥내 주사에 의해, 피부과용 조제물(크림, 로션, 스프레이 및 연고)에, 그리고 흡입 뿐만 아니라 캡슐, 정제, 시럽, 조절된 방출 제제 및 이와 유사한 형태로 경구를 통하여 투여될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 선행 구체예들과 또한 조합하여, 본 발명의 약제학적 제제들은 방광내, 정맥내, 국소 및 경구 투여용일 수 있다.
본 발명의 제 6 목적은 TRPM8의 활성과 연합된 상기 질환들의 예방, 질환의 위험 감소, 개선 및/또는 치료를 위한 치료 방법인데, 이는 이를 필요로 하는 개체에게 화학식 I의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 유일한 활성 성분으로 투여될 수 있거나 또는 다른 치료요법적으로 활성인 화합물들과 조합되어 투여될 수 있다.
평균 일일 투약량은 질환의 심각성, 상태, 환자의 나이, 성별 및 체중과 같은 몇 가지 인자들에 따라 달라진다. 투약량은 화학식 (I)의 화합물이 일일 1 내지 1500 mg 사이에서 다양할 수 있는데, 임의선택적으로 다중 투여로 분할될 수 있다.
실험 부분에서 보여지는 것과 같이, 본 발명의 화합물들은 선행 기술의 다른 TRPM8 길항제들과 비교하여 더 나은 약물동력학 프로파일을 보유한다.
본 발명의 화합물들은 아민성 중간생성물 1 (A)을 R5CO-Het과 반응시키는 공정으로 바람직하게 준비된다:
Figure 112013078302817-pct00003
여기에서 X, R1, R2, R3, R4 및 Z는 화학식 (I)의 것과 동일한 의미를 보유하며, Y'= O, CH2, NH 및 S이고;
여기에서 Het 및 R5는 화학식 (I)의 것과 동일한 의미를 보유하며;
그리고 후속적으로 반응 혼합물을 순한 환원제, 바람직하게는 붕소수소화 나트륨에 첨가하고, 이에 의해 Y'= O, CH2, NH인 경우에 화학식 (I)의 최종 화합물과 함께 화합물 (IB)를 수득하거나:
Figure 112013078302817-pct00004
또는 Y'=S인 경우, 이 과정은 Y=SO2를 보유하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 최종 산화, 바람직하게는 m-CPBA (메타-클로로퍼벤조산)과의 최종 산화를 더 계획한다.
화학식 (IA)의 중간생성물은 당분야에 이미 설명된 합성 과정에 의해 일반적으로 제조된다.
예를 들면, 중간생성물 (IA)은 각각 다음을 보유한다:
Y' = O 는 실시예 1, 9, 49에서 설명된 것과 같이 제조된다;
Y' = S 는 실시예 27에서 설명된 것과 같이 제조된다;
Y' =CH2는 실시예 33에서 설명된 것과 같이 제조된다;
Y' =NH2는 실시예 41에서 설명된 것과 같이 제조된다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의해 설명되지만, 이 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예들
바람직한 화합물들의 합성
표 1에 열거된 화합물들은 다음 실시예들에서 설명하는 절차에 따라 합성되었다.
재료 및 방법들
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 3400에서 기록되었다. LC-MS 스펙트럼은 LCQ DECA XP-PLUS (THERMO FINNIGAN) 장치에 결합된, 그리고 C18 Phenomenex Gemini 컬럼을 구비한 Surveyor (THERMO FINNIGAN) 장치에서 기록되었다. 용리제 혼합물은 90:10 내지 10:90의 기울기에 따라 분당 0.100 mL의 유속으로 이용된, 완충액 10 mM pH 4.2 HCOO-NH4+/HCOOH 및 CH3C으로 구성된다. GC-MS 스펙트럼은 Trace DSQ 질량분석계(THERMO FINNIGAN)가 연결된 Trace GC (THERMO FINNIGAN) 장치에서 기록되었다. 모든 마이크로웨이브 발광 실험은 Biotage Initiator 2.5를 이용하여 실시되었다.
실시예 1.
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움클로라이드 (1)의 합성
중간생성물들의 준비
tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트
디클로로메탄과 물의 1/1 혼합물 40mL에 용해된 3g (14.64 mmol)의 2-브로모에탄아민이 담겨진 플라스크에 교반시키면서 3.2 g (14.64 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O) 및 1.2 g의 NaHCO3을 추가하였다. 이 반응 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반되도록 두었다. 상들이 분리되었고, 유기 층들은 Na2SO4를 통하여 건조되었다. 용제의 증발로 옅은 오일로 된 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (82% 수율)을 얻었고, 추가 정제없이 이용되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.20-4.80 (1H, brs), 3.62-3.34 (4H, m), 1.47 (9H, s).
1- 클로로나프탈렌 -2-올
100 mL의 CH2Cl2 안에 N-클로로숙시니미드 (1.4 g, 10.4 mmol)의 냉각된 용액(0-5℃)에 ZrCl4 (0.122 g, 5% mol)을 추가하고, 이어서 1.5 g (10.4 mmol)의 나프탈렌-2-올을 추가하였다. 이 혼합물은 TLC 및 GC 분석에 의해 판단하였을 때, 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 실온에서 18시간 교반되었다. 이 혼합물은 포화된 NH4Cl 수성 용액 (30 mL)으로 진정시키고(quench), 분리용 깔때기로 이동시켰다. 2개 상은 분리되었고, 유기상은 물 (3 x 10 mL)로 세척하였고, Na2SO4를 통하여 건조시키고, 진공하게 증발시켜 황색 오일을 얻는다. 정제안된 물질은 섬광 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하여, 백색 고체의 1-클로로나프탈렌-2-올 (1.4 gr, 78% 수율)을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.72 (1H, d, 8.88 Hz), 7.6 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.24 Hz), 7.28 (1H, d, 8.88 Hz);
GC-MS : m/z 178.
tert-부틸 {2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트
1-클로로나프탈렌-2-올 (1.68 mmol) 및 K2CO3 (3.36 mmol)의 아세톤 용액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.85 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 환류하에 하룻밤 동안 가열시켰다. TLC 콘트롤 후(n-헥산/에틸 아세테이트 7:3)은 1-클로로나프탈렌-2-올의 제거를 보였고, 용제는 진공하게 증발되었고, 잔류물은 15 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 그리고 물 (3 X 5 mL), 염수 (10 mL)로 세척하였고, Na2SO4를 통하여 건조되었다. 용제의 증발로 회색 고체의 tert-부틸 {2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트를 얻었고(77% 수율), 추가 정제없이 이용되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.88 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.82 (1H, d, 8.88 Hz), 7.65 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.55 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.38 (1H, d, 8.88 Hz), 3.61-3.35 (4H, m), 1.48 (9H, s)
HPLC-MS (ESI+): m/z = 322.7 [M+H+]
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드
tert-부틸 {2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트의 4 mL의 에틸 에테르 용액을 담고 있는 냉각된(0℃) 단일 목을 가진 플라스크에 5 mL의 4 M HCl 디옥산 용액을 추가하였다. 생성된 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축시켜 백색고체로 된 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드(92% 수율)를 얻었고, 이는 TLC 및 NMR 분석에서 순수하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.09 (3H, brs), 8.03-7.94 (2H, m), 7.66 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.60 (1H, d, 8.88 Hz), 7.51 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.60 Hz) 3.38-3.28 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 222.7 [M+H+]
화합물의 합성
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움 클로라이드 (1)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 (100 mg, 0.39 mmol)의 10 mL MeOH 용액에, K2CO3 (65 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 48 μL (0.58 mmol)의 푸란-2-카르브알데히드를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰고, 수소화붕소 나트륨 (15 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였고, 그리고 반응물은 실온에서 추가 2시간 동안 교반되도록 하였다. 용제는 진공하에 증발시켰고; 이 혼합물은 10 mL의 CH2Cl2로 희석시켰고, 그리고 분리용 깔때기로 옮겼다. 유기 층은 물로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다. 정제안된 생성물은 실리카 겔 (CH2Cl2/MeOH 95:5)에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 갈색 오일로된 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민(63% 수율)을 얻었다. 이 오일은 1시간 동안 4M HCl 디옥산 용액과 함께 교반되도록 두었다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 백색 고체로 된 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움 클로라이드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.25 (2H, brs), 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.73 (1H, d, 8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.45 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.32 (1H, d, 8.88 Hz), 6.79 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.41 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.53 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=5.60 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 302.7 [M+H+].
동일한 실험 과정에 따라 다음 화합물들을 합성하였다:
실시예 2
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아미니움 클로라이드 (2)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터, 70% 수율의 백색 고체 형태로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=3.37 Hz) 6.11 (1H, qd, J=0.9 Hz, J=3.37 Hz) 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.44 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=5.60 Hz), 2.31 (3H, d, J=0.9 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 316.8 [M+H+].
실시예 3
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 (3)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 72% 수율의 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=3.55 Hz) 6.39 (1H, d, J=3.35 Hz) 4.54-4.46 (4H, m), 3.58 (2H, t, J=5.60 Hz);
HPLC-MS(ESI+) : m/z 337.2 [M+H+].
실시예 4
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄아미니움 (4)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드로부터 78% 수율의 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=3.80 Hz) 7.02 (1H, d, J=3.80 Hz) 4.61 (2H, s), 4.51 (2H, t, J=5.60 Hz), 3.60 (2H, t, J=5.60 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 353.3 [M+H+].
실시예 5
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아미니움 (5)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 72% 수율의 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.44 (2H, m), 7.40-7.35 (1H, m) 7.14 (1H, dd, J=3.50 Hz, J=5.30 Hz) 4.70 (2H, s), 4.51 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.60 (2H, t, J=5.6 Hz);
HPLC-MS(ESI+) : m/z 318.8 [M+H+].
실시예 6
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미니움 (6)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 피리딘-2-카르브알데히드로부터 81% 수율의 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.72 (1H, m), 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.70 Hz, J= 7.78 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.42 (2H, m) 4.70 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=5.60 Hz), 3.71 (2H, t, J=5.60 Hz);
HPLC-MS(ESI+) : m/z 313.8 [M+H+].
실시예 7
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아미니움 (7)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 1-메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드로부터 83% 수율의 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.93-7.83 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.40 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=2.60Hz), 6.40 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=3.72 Hz) 6.10 (1H, dd, J=2.60 Hz, J=3.72 Hz) 4.55-4.45 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=5.60 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 315.8 [M+H+].
실시예 8
N-{2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}-1-(5-메틸푸란-2-일)에탄아민 (40)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 1-(5-메틸푸란-2-일)에타논으로부터 34% 수율의 옅은 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.15 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.86-7.73 (2H, m), 7.56 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.47-7.32 (2H, m), 6.10 (1H, d, J=3.45 Hz), 5.85 (1H, qd, J=1.28 Hz, J=3.45 Hz) 4.25 (2H, t, J=5.30 Hz), 3.91 (1H, q, J=7 Hz), 2.95 (2H, t, J=5.30 Hz), 2.18 (3H, d, J=1.28 Hz), 1.42 (3H, d, J=7 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 330.7 [M+H+].
실시예 9
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-2-메틸프로판-2-아민 (8)의 합성
중간생성물들의 제조
브로모에틸아미노-N-BOC 유도체들의 전반적인 합성
16.4 mmol의 적절한 에탄올아민은 점적 깔때기를 통하여 to 7 mL (52 mmoles)의 얼음-냉각된 48% 수성 브롬화수소산에 첨가하였다. 이 혼합물은 그 다음 3시간 동안 90℃에서 가열시켰다. 용제는 진공하에서 증류로 날려버리고, 정제한된 산물은 40 mL의 디클로로메탄에 재-용해시켰고, 3.2 g (14.64 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O)를 첨가하였다. 끝으로 1N NaOH 용액은 pH 10이 될 때까지 교반시키면서 첨가하였다.
이 반응 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반되도록 두었다. 상들이 분리되었고, 유기 층들은 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 용제의 증발로 옅은 오일로된 브로모아민을 얻었고, 추가 정제없이 이용되었다. 다음 중간생성물들이 준비되었다:
tert-부틸 (2-브로모프로필)카르바메이트
81% 수율; 1H-NMR (CD3Cl) δ: 3.92 (1H, m), 3.2 (2H,m), 1.48 (9H, s), 1.36 (3H, d, J=7.08 Hz).
tert-부틸 (1-브로모프로판-2-일)카르바메이트
73% 수율; 1H-NMR (CD3Cl) δ: 3.96 (2H, m), 3.31 (1H,m), 1.48 (9H, s), 1.30 (3H, d, J=7.08 Hz).
tert-부틸 (1-브로모-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트
57% 수율; 1H-NMR (CD3Cl) δ: 3.80 (2H, s), 1.48 (9H, s), 1.40 (6H, s).
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민
1-클로로나프탈렌-2-올 (1.5 mmol) 및 Cs2CO3 (3 mmol)의 아세토니트릴 용액에 tert-부틸 (1-브로모-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 재환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. TLC 조절(n-헥산/에틸 아세테이트 7:3)이후, 1-클로로나프탈렌-2-올이 사라졌으며, 용제는 진공하에서 증발되었고, 잔류물은 15 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 그리고 물 (3 X 5 mL), 염수 (10 mL)로 세척하였고, Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 용제의 증발로 옅은 오일로된 tert-부틸 {1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트(51% 수율)를 얻었고, 이는 5 mL의 4 M HCl 디옥산 용액에 용해되었다. 생성된 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. HPLC-MS 조절 후, 용제는 증류되었으며, 잔유물은 디클로로메탄에 용해시켰고, NaOH 1N로 2회 세척하여, 옅은 오일로된 1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민을 얻었다.
HPLC-MS(ESI+) : m/z 250.7 [M+H+].
실시예 10
설명된 동일한 절차에 따라, 그러나 상이한 중간생성물들을 이용하여, 다음 화합물들을 합성하였다:
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-2-메틸프로판-2-아민 (8)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 및 푸란-2 카르브알데히드로부터 34% 수율의 옅은 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.73 (1H, d, 8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.45 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.32 (1H, d, 8.88 Hz), 6.79 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.41 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 4.52 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.10 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 330.8 [M+H+].
실시예 11
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민 (9)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 및 5-메틸푸란-2 카르브알데히드로부터 41% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=3.37 Hz) 6.11 (1H, qd, J=0.9 Hz, J=3.37 Hz), 4.50 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.31 (3H, d, J=0.9 Hz), 1.10 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 344.6 [M+H+].
실시예 12
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 (10)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 및 5-클로로푸란-2 카르브알데히드로부터 32% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=3.55 Hz) 6.39 (1H, d, J=3.35 Hz), 4.55 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.10 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 365.2 [M+H+].
실시예 13
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-2-메틸프로판-2-아민 (11)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 및 5-클로로티오펜-2 카르브알데히드로부터 29% 수율의 갈색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=3.80 Hz) 7.02 (1H, d, J=3.80 Hz), 4.55 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.10 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 381.3 [M+H+].
실시예 14
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-2-아민 (12)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 및 티오펜-2 카르브알데히드로부터 40% 수율의 갈색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.44 (2H, m), 7.40-7.35 (1H, m) 7.14 (1H, dd, J=3.50 Hz, J=5.30 Hz), 4.52 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.10 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 346.9 [M+H+].
실시예 15
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-2-아민 (13)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 및 피리딘-2 카르브알데히드로부터 34% 수율의 무색 오일로 제조되었다.
H-NMR (CD3OD) δ: 8.72 (1H, m), 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.70 Hz, J= 7.78 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.42 (2H, m) 4.70 (2H, s), 4.52 (2H, s), 1.10 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 341.7 [M+H+].
실시예 16
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸] 프로판-2-아민 (14)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 및 메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드로부터 39% 수율의 적색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.93-7.83 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.40 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=2.60Hz), 6.40 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=3.72 Hz) 6.10 (1H, dd, J=2.60 Hz, J=3.72 Hz) 4.60-4.40 (4H, m), 3.73 (3H, s), 1.10 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 343.9 [M+H+].
실시예 17
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (15)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 및 푸란-2-카르브알데히드로부터 56% 수율의 적색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.00-7.85 (2H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.53 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.48 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.44 (1H, d, 8.88 Hz), 6.34 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.24 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 4.83-4.70 (1H, m), 3.85 (2H,s), 3.04-2.84 (2H, m), 1.40 (3H, d, J=7.08 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 316.8 [M+H+].
실시예 18
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (16)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 및 5-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터 70% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=3.37 Hz) 6.11 (1H, qd, J=0.9 Hz, J=3.37 Hz), 4.83-4.70 (1H, m), 3.85 (2H,s), 3.04-2.84 (2H, m), 2.31 (3H, d, J=0.9 Hz), 1.40 (3H, d, J=7.08 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 330.7 [M+H+].
실시예 19
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 (17)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 77% 수율의 무색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=3.55 Hz) 6.39 (1H, d, J=3.35 Hz), 4.83-4.70 (1H, m), 3.85 (2H,s), 3.04-2.84 (2H, m), 1.40 (3H, d, J=7.08 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 351.1 [M+H+].
실시예 20
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (18)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 및 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드로부터 69% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.24 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=3.80 Hz) 7.02 (1H, d, J=3.80 Hz), 4.83-4.70 (1H, m), 3.85 (2H,s), 3.04-2.84 (2H, m), 1.40 (3H, d, J=7.08 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 367.2 [M+H+].
실시예 21
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-1-아민 (19)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 81% 수율의 옅은 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.15 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.44 (2H, m), 7.40-7.35 (1H, m) 7.14 (1H, dd, J=3.50 Hz, J=5.30 Hz) 4.83-4.70 (1H, m), 3.95 (2H,s), 3.04-2.84 (2H, m), 1.40 (3H, d, J=7.08 Hz);
HPLC-MS(ESI+) : m/z 332.9 [M+H+].
실시예 22
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)프로판-2-아민 (20)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 및 푸란-2-카르브알데히드로부터 85% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.17 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.00-7.85 (2H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.53 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.48 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.44 (1H, d, 8.88 Hz), 6.34 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.24 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz), 4.32 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.1 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.95); HPLC-MS(ESI+) : m/z 316.8 [M+H+].
실시예 23
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민 (21)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 및 5-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터 69% 수율의 옅은 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=3.37 Hz) 6.11 (1H, qd, J=0.9 Hz, J=3.37 Hz), 4.32 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.1 (1H, m), 2.31 (3H, d, J=0.9 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.95); HPLC-MS(ESI+) : m/z 330.8 [M+H+].
실시예 24
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 (22)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 61% 수율의 희끄무레한 색의 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.19 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=3.55 Hz) 6.39 (1H, d, J=3.35 Hz), 4.39 (2H, s), 4.25 (2H, m), 3.1 (1H, m), 1.29 (3H, d, J=6.95); HPLC-MS(ESI+) : m/z 351.2 [M+H+].
실시예 25
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-2-아민 (23)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 및 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드로부터 61% 수율의 약하게 흰색을 띈 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=3.80 Hz) 7.02 (1H, d, J=3.80 Hz), 4.39 (2H, s), 4.25 (2H, m), 3.1 (1H, m), 1.29 (3H, d, J=6.95); HPLC-MS(ESI+) : m/z 367.2 [M+H+].
실시예 26
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-2-아민 (24)
1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 62% 수율의 옅은 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.18 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.44 (2H, m), 7.40-7.35 (1H, m) 7.14 (1H, dd, J=3.50 Hz, J=5.30 Hz), 4.32 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.1 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.95); HPLC-MS(ESI+) : m/z 332.8 [M+H+].
실시예 27
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (25)의 합성
중간생성물들의 제조
O -1-클로로-2나프틸-디메틸티오카르바메이트
탄산칼륨(8.40 mmol, 1.16 g)을 함유하는 10 mL 아세톤 안에 1-클로로나프탈렌-2-올 (1.68 mmol, 300 mg)의 용액을 30분간 실온에서 교반시켰고, 그 다음 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (3.36 mmol, 415 mg)를 추가하였다. 반응물은 4시간 동안 재환류시켰다. 출발 물질이 전부 사라진 후(TLC로 모니터함), 용제는 감압하에서 증발되었고, 잔유물은 디클로로메탄으로 처리하고, 물로 세척하였다. 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 용제의 증발 후 수득된 정제안된 황색 오일은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (93:7)로 용리시킨 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 백색 고체(351 mg, 79%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.89 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz) 7.82 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.63 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.55 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.24 Hz), 7.35 (1H, d, 8.88 Hz), 3.53 (3H, s) 3.49 (3H, s).
S -1-클로로-2-나프틸-디메틸티오카르바메이트
4 mL NMP 안에 O-1-클로로-2-나프틸-디메틸티오카르바메이트 (1.13 mmol, 300 mg)의 용액은 200℃에서 4시간 동안 MW으로 조사되었다(irradiated). 반응 혼합물은 에테르로 희석되었고, 물로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 용제의 증발 후 수득된 정제안된 황색 오일은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (8:2)로 용리시킨 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 약한 황색 고체(203 mg, 68%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.87 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz) 7.78 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.68-7.56 (3H, m), 3.30-2.90 (6H, brs).
1-클로로나프탈렌-2-티올
KOH 0.3N/MeOH (4.68 mmol) 12.6mL 안에 S-1-클로로-2나프틸-디메틸 티오카르바메이트 (150mg, 0.56 mmol) 용액은 아르곤으로 포화되었고, 2.5시간 동안 80 ℃으 가열되었다. 이 반응 혼합물은 그 다음 0℃에서 수성 HCl 1N (12 mL)로 진정시키고(quench), 디클로로메탄으로 추출되었다. 수성 상은 디클로로메탄으로 세척되었다. 복합된 유기 상은 염수로 세척되었고, 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었고, 증발된 후, 황색 고체로 된 티올(90 mg; 83%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.81 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz) 7.65 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.24 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.88 Hz), 4.12 (1H, brs);GC-MS : m/z 194.6
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]에탄아미니움 클로라이드
탄산칼륨 (2.25 mmol, 311 mg)을 함유하는 4mL의 아세톤 안에 1-클로로나프탈렌-2-티올 (0.45 mmol, 88 mg) 용액을 30분간 교반시키고(무색 혼합물이 황색으로 바뀜), 그 다음 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (0.47 mmol, 105 mg)를 추가하였다. 반응물은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 출발 물질이 전부 사라진 후(TLC로 모니터함), 용제는 감압하에서 증발되었다. 잔유물은 디클로로메탄으로 처리하고, 물로 세척하였다. 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 용제의 증발 후 수득된 정제안된 황색 오일은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (8:2)로 용리시킨 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 백색 고체 (76 mg, 50%).
수득된 화합물은 4 mL의 에틸 에테르에 용해시켰고, 5 mL의 4 M HCl 디옥산 용액을 추가하였다. 생성된 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, TLC 및NMR 분석에 의해 순수한 황색 오일로 된 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]에탄아미니움 클로라이드를 수득하였다(92% 수율).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40-8.20 (3H, brs), 8.15 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.07-7.96 (2H, m), 7.75-7.65 (2H, m), 7.58 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.24 Hz), 3.42 (2H,t, J=8.39 Hz) 3.06 (2H,t, J=8.39 Hz);HPLC-MS(ESI+) : m/z 238.7 [M+H+].
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민
화합물 1에 대해 설명된 것과 같이, 푸란-2-카르브알데히드와 함께 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]에탄아미니움 클로라이드의 환원 아민화 단계를 실행하여 2-[(1 클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민를 얻었다, 57% 수율.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.15 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.60-7.40 (4H, m), 3.42 (2H,t, J=8.39 Hz) 3.06 (2H,t, J=8.39 Hz); 6.49 (1H, dd, J=3.58) 6.32 (1H, dd, J=2.10 Hz, J=3.58 Hz),, 4.22 (2H, s), 3.38 (2H,t, J=8.39 Hz) 3.23 (2H,t, J=8.39 Hz).
화합물의 합성
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (25)
m-CPBA (메타클로로퍼벤조산) (106 mg, 0.62 mmol)의 디클로로메탄 (4mL) 용액-0℃으 냉각된-에 3분에 걸쳐 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-(푸란-2-일메틸) 에탄아민 (100 mg, 0.31 mmol)의 디클로로메탄 (2mL) 용액을 점적 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반시켰고, 그 다음 차가운 4% 중탄산나트륨(4 mL)으로 희석시켰다. 유기 층은 분리시켰고, 물로 세척하였고, 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 정제안된 물질은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (8:2)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 황색 고체 (65 mg, 60%).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.16 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.85-7.68 (2H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.30 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.44 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz), 4.10 (2H, s) 3.3-2.95 (4H, m);
HPLC-MS(ESI+) : m/z 350.8 [M+H+].
화합물 25의 합성에 대해 설명된 동일한 절차에 따라, 다음 화합물들이 합성되었다:
실시예 28
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아민 (26)
화합물 25에 대해 설명된 것과 같이, 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아민으로부터 59% 수율의 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.16 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.85-7.68 (2H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.30 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=3.30 Hz) 6.44 (1H, qd, J=1.05 Hz, J=3.30 Hz), 4.10 (2H, s), 3.3-2.95 (4H, m), 2.33 (3H, d, J=0.9 Hz);HPLC-MS(ESI+) : m/z 364.9 [M+H+].
실시예 29
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]에탄아민 (27)
화합물 25에 대해 설명된 것과 같이, N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1 클로로나프탈렌-2-일)술파닐]에탄아민으로부터 50% 수율의 희끄무레한 색의 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.16 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.85-7.68 (2H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.30 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=3.30 Hz) 6.46 (1H, d, J=3.30 Hz), 4.12 (2H, s), 3.32-2.95 (4H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 385.3 [M+H+].
실시예 30
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄아민 (28)
화합물 25에 대해 설명된 것과 같이, 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄아민으로부터 63% 수율의 희끄무레한 색의 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.16 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.85-7.68 (2H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.30 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=3.30 Hz) 6.48 (1H, d, J=3.30 Hz), 4.12 (2H, s), 3.32-2.95 (4H, m);
HPLC-MS(ESI+) : m/z 401.3 [M+H+].
실시예 31
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (29)
화합물 25에 대해 설명된 것과 같이, 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민으로부터 68% 수율의 황색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.16 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.85-7.68 (2H, m), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.30 (3H, m), 6.81 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.44 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz), 4.25 (2H, s) 3.3-2.95 (4H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 366.9 [M+H+].
실시예 32
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (30)
화합물 25에 대해 설명된 것과 같이, 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민으로부터 78% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.72 (1H, m), 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.70 Hz, J= 7.78 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.42 (2H, m), 4.55 (2H, s) 3.3-2.95 (4H, m);HPLC-MS(ESI+) : m/z 361.7 [M+H+].
실시예 33
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸] 에탄아민 (31)
화합물 25에 대해 설명된 것과 같이, 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술파닐]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아민으로부터 76% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.93-7.83 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.40 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=2.60Hz), 6.40 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=3.72 Hz) 6.10 (1H, dd, J=2.60 Hz, J=3.72 Hz) 3.73 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=5.60 Hz), 3.3-2.95 (4H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 363.7 [M+H+].
실시예 34
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (32)의 합성
중간생성물들의 제조
(2E)-3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로프-2-엔니트릴
Pd(OAc)2 (3 mol%, 11 mg), PMe2Ph (5 mol%, 11 mg), 1-클로로나프탈렌-2-일 트리플로오르메탄술포네이트 (500 mg, 1.61 mmol), 아크릴로니트릴 (103 mg,1.93 mmoli), 트리에틸아민 (242 mg, 2.4 mmol) 및 15 mL의 아세토니트릴을 마이크로웨이브 바이알에 추가하였고, 120℃에서 1시간 동안 이 혼합물에 MW로 조사(irradiate)하였다. 반응 종결 시, 용제는 감압하에서 증발되었고, 잔유물은 디클로로메탄으로 처리하였고, 물로 세척하였고; 유기 층은 풍부한 세척과 함께 실리카 겔 패드를 통하여 여과시켰고, 농축시켰고, 그리고 석유 에테르/에틸 아세테이트 (93:7)로 용리시킨 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 무색 오일로된 (2E)-3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로프-2-엔니트릴을 수득하였다(120 mg, 35% 수율).
GC-MS : m/z 213.7.
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민
(2E)-3-(1클로로나프탈렌-2-일)프로프-2-엔니트릴 (120 mg, 0.56 mmol)의 5 mL 건조 THF 용액에 LiAlH4 (85 mg, 2.24 mmol)를 아르곤 대기하에서 추가하였다. 반응물은 하룻밤 동안 재환류되었다. 출발 물질이 모두 사라진 후, 반응 혼합물은 pH가 5가 될 때까지 수성 HCl 1N로 식혔고, 실온에서 30분간 교반시킨 후, NaOH 1N으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었고, 그리고 감압하에 농축되어 황색 오일로 된 순수 산물을 만들었다(92 mg, 75%).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.08 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.65 (1H, d, 8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.24 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.88 Hz); 3.17 (2H, m), 2.21 (2H,m), 1.5 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 220.7 [M+H+].
화합물의 합성
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (32)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 및 푸란-2-카르브알데히드의 환원성 아민화는 화합물 1에 대해 설명된 것과 같이 실시되어, 옅은 황색 오일로 된 상기 화합물을 얻었다(45% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.25 (2H, brs), 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.73 (1H, d, 8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.45 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.20 (1H, d, 8.88 Hz), 6.79 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.41 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz), 3.90 (2H, s), 3.29-3.10 (2H, m), 2.3-2.00 (2H, m) 1.3-1.1 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 300.8 [M+H+].
실시예 35
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (33)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 및 5-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터 89% 수율의 옅은 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=3.37 Hz) 6.11 (1H, qd, J=0.9 Hz, J=3.37 Hz), 3.93 (2H, s), 3.29-3.10 (2H, m), 2.40-2.05 (5H, m ) 1.3-1.1 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 314.7 [M+H+].
실시예 36
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 (34)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 85% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.61 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=3.55 Hz) 6.39 (1H, d, J=3.35 Hz) 3.99 (2H, s), 3.29-3.10 (2H, m), 2.3-2.00 (2H, m ) 1.3-1.1 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 335.2 [M+H+].
실시예 37
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (35)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 및 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드로부터 78% 수율의 적색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.62 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=3.80 Hz) 7.02 (1H, d, J=3.80 Hz) 3.95 (2H, s), 3.29-3.10 (2H, m), 2.3-2.00 (2H, m ) 1.3-1.1 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 351.3 [M+H+].
실시예 38
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-1-아민 (36)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터70% 수율의 연한 적색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.73 (1H, d, 8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.45 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.20 (1H, d, 8.88 Hz), 6.83 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.43 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz), 3.99-3.87 (2H, s), 3.29-3.10 (2H, m), 2.3-2.00 (2H, m ) 1.3-1.1 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 316.9 [M+H+].
실시예 39
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-1-아민 (37)
3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 및 피리딘-2-카르브알데히드로부터 67% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.72 (1H, m), 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.70 Hz, J= 7.78 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.42 (2H, m), 4.55 (2H, s) 3.3-2.95 (4H, m), 2.3-2.00 (2H, m). HPLC-MS(ESI+) : m/z 311.7 [M+H+].
실시예 40
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸에탄아민 (38)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2 일메틸)에탄아미니움 클로라이드 (1)(32 mg, 0.095 mmol)의 5 mL THF 용액은 21 mg (0.15 mmol)의 K2CO3 및 6 μL (0.100 mmol)의 MeI로 처리되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 14시간 동안 교반되었다. 용제는 진공하에 증류되었고, 정제안된 산물은 1시간 동안 5 mL의 디-이소프로필 에테르에서 분쇄되었다. 에테르를 다른 용기로 옮긴 후(decantation) 순수 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸에탄아민은 옅은 황색 오일로 수득되었다: 91% 수율.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.73 (1H, d, 8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.45 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.32 (1H, d, 8.88 Hz), 6.79 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.41 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.53 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=5.60 Hz), 3.1 (3H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 316.9 [M+H+].
실시예 41
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N,N-디메틸에탄아미니움 요오드화물 (39)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸에탄아민 (38) (0.05 mmol)의 용액을 3 mL의 THF에 용해시켰고; 그 다음 0.10 mmol의 MeI를 교반하에 첨가하였고, 실온에서 14시간 동안 반응되도록 두었다. 이 용제는 진공하에 증발되었고, 그리고 생성된 정제안된 산물은 2시간 동안 5 mL의 n-헥산으로 분쇄되었다. 고체를 여과시켰고, 감압하에서 50℃에서 건조시키면 백색 고체로 된 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N,N-디메틸에탄아미니움 요오드화물( 92% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.29 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.85 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.73 (1H, d, 8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.45 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.32 (1H, d, 8.88 Hz), 6.93 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.44 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 4.70-4.40 (4H, m), 4.53 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=5.60 Hz), 3.1 (6H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 331.9 [M+H+].
실시예 42
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(푸란-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (41)의 합성
중간생성물들의 제조
1-클로로나프탈렌-2-일 트리플로오르메탄술포네이트
10 mL의 건조 CH2Cl2안에 나프탈렌-2-올 (0.5 g, 2.8 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.6 mL 4.2 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 -10℃에서 냉각시키고, 그리고 트리플릭 무수물(0.5 mL, 3.1 mmol)을 점적 첨가하였다; 반응물은 20분간 -10℃에서 교반시켰고, 실온에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 이 혼합물은 5mL의 1M HCl 용액으로 진정시켰고, 그리고 분리용 깔때기로 옮겼다. 두 개 상이 분리되었다; 유기 상은 1N NaOH 용액 (5 mL)으로 세척하였고, Na2SO4에 의해 건조되었다. 용제를 제거한 후, 잔유물은 섬광 크로마토그래피 (석유 에테르, 용리제)에 의해 정제하여 무색 오일로 된 1-클로로나프탈렌-2-일 트리플로오르메탄술포네이트(77% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.92 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.2 Hz, J=8.24 Hz), 7.86 (1H, d, 8.88 Hz), 7.71 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.24 Hz), 7.46 (1H, d, 8.88 Hz);
GC-MS : m/z = 310.7
tert-부틸 {2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에틸}카르바메이트
오븐에서 건조된 마이크로웨이브 바이알을 비우고, 아르곤을 다시 채웠다. 바이알에 APd(OAc)2 (25 mg 0.113 mmol, 10 mol % Pd), BINAP (112 mg, 0.17 mmol, 15 mol %), 그리고 Cs2CO3 (733 mg, 2.25 mmol)를 충전하고, 그리고 비우고, 다시 아르곤을 채웠다. 플라스크는 고무 격막으로 마개를 씌웠고, 그리고 건조 디옥산 (6 mL), 1-클로로나프탈렌-2-일 트리플로오르메탄술포네이트 (350 mg, 1.13 mmol), 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (361 mg, 2.25 mmol)를 이 격막을 통하여 첨가하였다. 그 다음 반응 바이알을 밀봉하였고, 마이크로웨이브 반응기에 두고, 출발 물질들이 완전하게 소비될 때까지(TLC 및 GC 분석으로 판단) 150℃에서 2시간 동안 조사되었다. 정제안된 물질 산물은 실리카 겔 (용리제로 석유 에테르/에틸 아세테이트 99:1 내지 90:10 ) 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 희끄무레한 색의 고체로 된 tert-부틸 {2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에틸}카르바메이트(48% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 7.94 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.48 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.33-7.15 (2H, m), 6.42-6.20 (1H, brs), 5.60-5.40 (1H, brs), 3.53-3.44 (2H, m), 3.44-3.35 (2H, m), 1.4 (9H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 321.8 [M+H+].
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드
4 mL의 에틸 에테르 안에 tert-부틸 {2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에틸}카르바메이트 용액을 담고 있는 냉각된(0℃) 단일 목의 플라스크에, 5 mL의 4 M HCl 디옥산 용액을 추가하였다. 생성된 혼합물은 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축시켜 TLC 및 NMR 분석에 따르면 순수한 분홍색 고체로 된 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드(92% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.20-8.00 (3H, brs), 7.94 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.85-7.80 (2H, m), 7.53 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.34-7.25 (2H, m), 6.20-5.50 (1H, brs), 3.65-3.55 (2H, m), 3.10-2.95 (2H, m); HPLC-MS(ESI+) : m/z 221.7 [M+H+].
화합물의 합성
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(푸란-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (41)
4 mL의 MeOH 안에 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드 (73 mg, 0.25 mmol) 용액에, K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 21 μL (0.253 mmol)의 푸란-2-카르브알데히드를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, 수소화붕소 나트륨 (10 mg, 0.275 mmol)을 첨가하였고, 반응물은 실온에서 추가 15시간 동안 교반되도록 두었다. 이 혼합물은 10 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였고, 분리용 깔때기로 옮겼다. 유기 층은 물로 세척하였고, 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 정제안된 산물은 실리카 겔 (CH2Cl2/MeOH 95:5 + 0.3% NH4OH) 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 오일로 된 N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(푸란-2-일메틸)에탄-1,2-디아민(63% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 7.96 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.50 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.44 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.30-7.18 (2H, m), 6.34 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.25 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 5.60-5.40 (1H, brs), 3.83 (2H, s) 3.50-3.35 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, brs); HPLC-MS(ESI+) : m/z 301.6 [M+H+].
다음 화합물들은 화합물 (41)에 대해 설명된 과정을 이용하여 준비되었다:
실시예 43
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (42)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드 및 5-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터 57% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 7.96 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.50 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.30-7.18 (2H, m), 6.50 (1H, d, Hz, J=3.30 Hz) 6.15 (1H, qd, J=1.00 Hz, J=3.30 Hz) 5.60-5.40 (1H, brs), 3.83 (2H, s) 3.50-3.35 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, brs), 2.31 (3H, d, J=1.00 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 315.8 [M+H+].
실시예 44
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-N'-(1-클로로나프탈렌-2-일)에탄-1,2-디아민 (43)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 67% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 7.96 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.50 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.30-7.18 (2H, m), 6.62 (1H, d, Hz, J=3.30 Hz) 6.30 (1H, d, J=3.30 Hz), 5.60-5.40 (1H, brs), 3.83 (2H, s) 3.55-3.35 (2H, m), 3.00-2.70 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, brs); HPLC-MS(ESI+) : m/z 336.2 [M+H+].
실시예 45
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (44)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드 및 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드로부터 52% 수율의 백색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 7.96 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.50 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.30-7.18 (2H, m), 6.78 (1H, d, Hz, J=3.30 Hz) 6.44 (1H, d, J=3.30 Hz), 5.63-5.48 (1H, brs), 3.84 (2H, s) 3.55-3.35 (2H, m), 3.10-2.70 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, brs); HPLC-MS(ESI+) : m/z 352.1 [M+H+].
실시예 46
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(티오펜-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (45)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 59% 수율의 백색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 7.96 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.60-7.44 (2H, m), 7.30-7.18 (2H, m), 7.15-7.00 (1H, m), 6.78 (1H, dd, Hz, J=3.30 Hz, J=5.20 Hz) 6.44 (1H, d, J=3.30 Hz), 5.63-5.48 (1H, brs), 3.87 (2H, s) 3.55-3.35 (2H, m), 3.10-2.70 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, brs); HPLC-MS(ESI+) : m/z 317.6 [M+H+].
실시예 47
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(피리딘-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (46)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드 및 피리딘-2-카르브알데히드로부터 52% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 8.68 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.70 Hz, J= 7.78 Hz), 7.96 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.95-7.85 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.42 (2H, m), 5.68-5.50 (1H, brs), 3.99 (2H, s) 3.60-3.44 (2H, m), 3.10-2.70 (2H, m), 2.60-2.50 (1H, brs); HPLC-MS(ESI+) : m/z 312.8 [M+H+].
실시예 48
N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (47)
2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)아미노]에탄아미니움 클로라이드 및 1-메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드로부터 47% 수율의 백색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (아세톤-d6) δ: 7.96 (1H, ddd, J=0.76 Hz, J=1.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.80-7.70 (2H, m), 7.50 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.30-7.18 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=2.60Hz), 6.30 (1H, dd, J=1.80 Hz, J=3.72 Hz) 6.05 (1H, dd, J=2.60 Hz, J=3.72 Hz), 5.63-5.48 (1H, brs), 3.87 (2H, s) 3.55-3.35 (2H, m), 3.10-2.70 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, brs); HPLC-MS(ESI+) : m/z 314.6 [M+H+].
실시예 49
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (48)의 합성
중간생성물들의 제조
1-플루오로나프탈렌-2-올
30 mL의 CH2Cl2안 NFSI (0.82 g, 2.6 mmol)의 냉각된(0-5℃) 용액에 ZrCl4 (0.031 g, 5% mol)를 첨가하고, 이어서 0.375 g (2.6 mmol)의 나프탈렌-2-올을 첨가하였다. 이 혼합물은 출발 물질이 완전히 사라질 때까지(TLC 및 GC 분석으로 판단) 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 이 혼합물은 포화된 NaHCO3 수성 용액 (30 mL)으로 진정시켰고, 그리고 분리용 깔때기로 옮겼다. 두 개의 상이 분리되었고, 유기 상은 물 (3 x 10 mL)로 세척하였고, Na2SO4에 의해 건조되었고, 그리고 진공하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 정제안된 물질은 섬광 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제되어, 백색 고체로 된 1-플루오로나프탈렌-2-올 (0.214 g, 51% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d), 7.83-7.77 (1H, m), 7.74-7.47 (2H, m), 7.44-7.38 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m). GC-MS : m/z 162.
tert-부틸 {2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트
아세톤 안에 1-플루오로나프탈렌-2-올 (0.162 g, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (0.300 g, 2.0 mmol) 용액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (0.336 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 재환류하에서 하룻밤 동안 가열되었다. TLC 콘트롤(n-헥산/에틸 아세테이트 6:4) 후, 1-플루오로나프탈렌-2-올이 사라졌고, 용제는 진공하에 증발되었고, 잔유물은 15 mL의 에틸 아세테이트에 용해되었고, 그리고 물 (3 X 5 mL), 염수 (10 mL)으로 세척되었고, Na2SO4에 의해 건조되었다. 용제의 증발로 백색 고체로 된 tert-부틸 {2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트(65% 수율)를 얻었고 추가 정제없이 이용되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, d), 7.83-7.77 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.52 (1H, t,), 7.42 (1H, t), 7.29-7.24 (1H, m); 5.20-4.90 (1H,brs), 4.26 (2H, t, 5.1 Hz), 3.57 (2H, m, 5.1 Hz), 1.47 (9H, s).
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드
5 mL의 에틸 에테르 안 tert-부틸 {2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트 용액을 담고 있는 냉각된(0℃) 단일 목 플라스크에, 5 mL의 4 M HCl 디옥산 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되어 TLC 및 NMR 분석에 따르면 순수한 백색 고체로 된 2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드(95% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.04 (1H, d), 7.83-7.76 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, t,), 7.41 (1H, t), 7.32-7.27 (1H, m); 4.24 (2H, t, 5.1 Hz), 3.14 (2H, t, 5.1 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 206 [M+H+].
화합물의 합성
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (48)
화합물 (1)에 이용된 과정에 따라 2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 푸란-2-카르브알데히드로부터 65% 수율의 백색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.00 (1H, d), 7.88-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.66 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=2.01 Hz) 7.55 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.88 Hz), 6.70 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.52 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 4.49 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.45 (2H,s) 3.51 (2H, t, J=5.1 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 286.3 [M+H+].
다음 화합물들은 화합물 (48)에서 설명된 과정을 이용하여 제조되었다:
실시예 50
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아민 (49)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터 63% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.00 (1H, d), 7.88-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.55 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.88 Hz), 6.50 (1H, d, J=3.31 Hz) 6.14 (1H, qd, J=0.9 Hz, J=3.31 Hz) 4.47 (2H, t, J=5.00 Hz), 4.41 (2H,s) 3.50 (2H, t, J=5.00 Hz), 2.31 (3H, d, J=0.9 Hz).
HPLC-MS(ESI+) : m/z 300.1 [M+H+].
실시예 51
N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아민 (50)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 70% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.00 (1H, d), 7.88-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.55 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.88 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.31 Hz) 6.35 (1H, d, J=3.31 Hz) 4.54-4.46 (4H, m) 3.50 (2H, t, J=5.00 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 320.6 [M+H+].
실시예 52
N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아민 (51)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-클로로티오펜-2-카르브알데히드로부터 71% 수율의 희미한 흰색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.00 (1H, d), 7.88-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.55 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.88 Hz, J=6.88 Hz, J=8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.80 Hz) 7.02 (1H, d, J=3.80 Hz), 4.56 (2H,s) 4.49 (2H, t, J=5.00 Hz), 3.50 (2H, t, J=5.00 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 336.5 [M+H+].
실시예 53
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (52)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 82% 수율의 백색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.00 (1H, d), 7.88-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.44 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=3.80 Hz, J=5.30 Hz), 4.56 (2H,s) 4.49 (2H, t, J=5.00 Hz), 3.50 (2H, t, J=5.00 Hz).
HPLC-MS(ESI+) : m/z 302.3 [M+H+].
실시예 54
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (53)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 피리딘-2-카르브알데히드로부터 46% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.72 (1H, m), 8.20-7.90 (2H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.44 (3H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 4.66 (2H,s) 4.54 (2H, t, J=5.00 Hz), 3.59 (2H, t, J=5.00 Hz);HPLC-MS(ESI+): m/z 297.4 [M+H+].
실시예 55
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아민 (54)
2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 1-메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드로부터 65% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.00 (1H, d), 7.88-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.88 Hz), 7.60 (1H, ddd, J=1.2 Hz, J= 6.88 Hz, J=8.50 Hz), 7.50-7.44 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J=1.75 Hz, J=2.60Hz), 6.40 (1H, dd, J=1.75 Hz, J=3.72 Hz) 6.10 (1H, dd, J=2.60 Hz, J=3.72 Hz) 4.55-4.45 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (2H, t, J=5.58 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 299.3 [M+H+].
실시예 56
5-클로로-6-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (55)의 합성
중간생성물들의 제조
5-클로로-6-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴
80 mL의 CH2Cl2안에 N-클로로숙시니미드 (1.4 g, 10.4 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 ZrCl4 (0.122 g, 5% mol)를 첨가하고, 이어서 6-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴 (1.76 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 출발 물질이 완전하게 사라질 때까지(GC 분석으로 판단됨) 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이 혼합물은 포화된 NH4Cl 수성 용액 (30 mL)으로 진정시켰고, 분리용 깔때기로 옮겼다. 두 개의 상이 분리되었고, 유기 상은 물 (3 x 10 mL)로 세척되었고, Na2SO4에 의해 건조되었고, 진공하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 정제안된 물질은 섬광 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 75:25)에 의해 정제되어, 희끄무레한 색의 고체5-클로로-6-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴 (1.38 gr, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.40 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.50 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz); GC-MS : m/z 203.5
tert-부틸 {2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트
아세톤 안에 5-클로로-6-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴 (1.5 mmol) 및K2CO3 (3 mmol) 용액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 재환류하에 하룻밤 동안 가열되었다. TLC 콘트롤(n-헥산/에틸 아세테이트 65:35) 후, 용제는 진공에서 증발되었고, 잔유물은 15 mL의 에틸 아세테이트에 용해되었고, 물 (3 X 5 mL), 염수 (10 mL)로 세척되었고, 그리고 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용제의 증발로 갈색 고체로 된 tert-부틸 {2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트(81% 수율)를 얻었고 추가 정제없이 이용되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.51 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.50 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz), 5.20-4.85 (1H, brs), 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.44 (2H, s), 1.39 (9H, s); HPLC-MS (ESI+) : m/z = 347.6 [M+H+].
2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드
3 mL의 에틸 에테르 안에 tert-부틸 {2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트 용액을 담고 있는 냉각된(0℃) 단일 목 플라스크에 5 mL의4 M HCl 디옥산 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 용액은 감압하에서 농축되어 백색 고체로 된 2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드(95% 수율)를 수득하였다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.43 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.50 Hz), 7.80 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.7 Hz), 6.71 (1H, d, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz), 4.40 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.30 (2H, s); HPLC-MS(ESI+) : m/z 247.7 [M+H+]
실시예 56
5-클로로-6-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (55)
화합물 (1)에 이용된 과정에 따라 2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 피리딘-2-카르브알데히드로부터 56% 수율의 희미한 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.72 (1H, m), 8.41(1H, d), 7.95-7.84 (2H, m), 7.75-7.68 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.52-7.42 (2H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 4.72 (2H,s) 4.61 (2H, t, J=5.60 Hz), 3.71 (2H, t, J=5.00 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 338.6 [M+H+].
다음 화합물들은 화합물 (55)에 설명된 과정을 이용하여 제조되었다:
실시예 57
5-클로로-6-{2-[(푸란-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (56)
2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 푸란-2-카르브알데히드로부터 78% 수율의 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.41 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.50 Hz) 7.78 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.70 Hz), 7.69-7.50 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz) 6.50 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz) 4.50 (2H, t, J=5.77 Hz), 4.30 (2H, s), 3.48 (2H, t, J=5.77 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 327.8 [M+H+].
실시예 58
5-클로로-6-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (57)
2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-메틸푸란-2-카르브알데히드로부터 77% 수율의 희미한 약하게 백색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.41 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.50 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.70 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.50 Hz), 6.49 (1H, d, J=3.39 Hz) 6.11 (1H, qd, J=1.10 Hz, J=3.39 Hz) 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.44 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=5.60 Hz), 2.31 (3H, d, J=1.10 Hz); HPLC-MS(ESI+): m/z 341.8 [M+H+].
실시예 59
5-클로로-6-(2-{[(5-클로로푸란-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (58)
2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 60% 수율의 황색 오일로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.41 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.50 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.70 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.50 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.39 Hz) 6.50 (1H, d, J=3.39 Hz) 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.44 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=5.60 Hz); HPLC-MS(ESI+): m/z 362.2 [M+H+].
실시예 60
5-클로로-6-(2-{[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (59)
2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 5 클로로티오펜-2-카르브알데히드로부터 63% 수율의 황색 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.41 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.50 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.70 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.50 Hz), 6.95 (1H, d, J=3.42 Hz) 6.60 (1H, d, J=3.42 Hz) 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.44 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=5.60 Hz); HPLC-MS(ESI+): m/z 378.2 [M+H+].
실시예 61
5-클로로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (60)
2-[(1-클로로-6-시아노나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 및 티오펜-2-카르브알데히드로부터 35% 수율의 희끄무레한 색의 고체로 제조되었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.41 (1H, d, J=1.88 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.70 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.50 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.88 Hz, J=8.70 Hz), 7.72-7.64 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=0.75 Hz, J=3.30 Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.01 Hz, J=3.30 Hz), 4.60 (2H, t, J=5.60 Hz), 4.44 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=5.60 Hz); HPLC-MS(ESI+) : m/z 343.8 [M+H+].
실시예 62
2-[(1-에틸나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (61)
단일 목의 밑둥근 플라스크에 2.3 g의 아연, 0.23 g의 HgCl2 및 4 mL의 물을 충전하였다. 그 다음 37% HCl (0.1 mL)을 첨가하였고, 이 혼합물은 5분간 교반시켰다. 그 다음, 3 mL의 톨루엔 및 3.4 mL의 37% HCl을 첨가하였고, 끝으로 1 g (5.37 mmol)의 1-(2-히드록시나프탈렌-1-일)에타논을 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물은 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상들이 분리되었고, 유기 층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되어, 갈색 고체로 된 780 mg (84% 수율)의 1-에틸나프탈렌-2-올을 얻었다.
15 mL의 아세토니트릴 안에 1-에틸나프탈렌-2-올 (780 mg, 4.53 mmol) 및 K2CO3 (626 mg, 4.53 mmol) 용액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.015 g, 4.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 재환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. TLC 콘트롤(n-헥산/에틸 아세테이트 7:3) 후, 1-에틸나프탈렌-2-올이 사라졌고, 용제는 진공에서 증발되었고, 잔유물은 15 mL의 에틸 아세테이트에 용해되었고, 물 (3 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하였고, Na2SO4에 의해 건조되었다. 용제의 증발로 tert-부틸 {2-[(1-에틸나프탈렌-2-일)옥시]에틸}카르바메이트를 얻었고, 10 mL의 4M HCl 디옥산 용액에 용해시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 용제를 진공에서 제거되었고, 잔유물은 n-헥산 (20 mL)으로 희석시키고, 실온에서 2시간 동안 분쇄시켰다. 고체를 여과시키고, 50℃에서 진공하에 건조시켜, 갈색 고체로 된 2-[(1-에틸나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드(821 mg, 72% 수율)를 얻었다.
10 mL의 MeOH 안 2-[(1-에틸나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 (100 mg, 0.397 mmol) 용액에 K2CO3 (65 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 48 μL (0.58 mmol)의 푸란-2-카르브알데히드를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰고, 수소화붕소 나트륨 (15 mg, 0.397 mmol)을 첨가하였고, 추가 2시간 동안 실온에서 교반되도록 두었다. 용제는 진공하에 증발시켰다. 정제안된 물질은 실리카 겔 (CH2Cl2 / MeOH 97:3) 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어, 갈색 고체로 된 2-[(1-에틸나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민(91 mg, 78% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.03 (1H, d, J=8.65 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.87 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.65 Hz), 7.72-7.66 (1H, m), 7.55-7.48 (1H, m), 7.42-7.32 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=3.05 Hz), 6.56 (1H, dd, J=1.94 Hz, J=3.05 Hz), 4.49 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=5.44 Hz), 3.57 ( 2H, d, J=5.44 Hz), 3.20 (2H, q, J=7.38 Hz), 1.27 ( 3H, t, J=7.38 Hz). HPLC-MS(ESI+): m/z 296.11 [M+H+].
실시예 63
2,2-디플루오로-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (62)
15 mL의 건조 DMF 안 1-(푸란-2-일)메탄아민 (1 g, 10.3 mmol) 용액에 에틸 브로모(디플루오로)아세테이트 (2.3 g, 11.3 mmol) 및 K2CO3 (2.13 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 30 mL의 물로 희석시키고, 2 x 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 적색 오일로 된 2-브로모-2,2-디플루오로-N-(푸란-2-일메틸)아세트아미드(2.3 g, 88 % 수율)를 얻었다. HPLC-MS (ESI+): m/z 255.03 [M+H+].
10 mL의 아세톤 안 1-플루오로나프탈렌-2-올 (280 mg, 1.73 mmol) 및 K2CO3 (1.2 g, 8.65 mmol) 용액에 2-브로모-2,2-디플루오로-N-(푸란-2-일메틸)아세트아미드 (527 mg, 2.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응물은 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 적색 오일로 된 2,2-디플루오로-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)아세트아미드(650 mg)를 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
마이크로웨이브 바이알에 2,2-디플루오로-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)아세트아미드 (60 mg, 0.18 mmol), 수소화붕소 나트륨 (16 mg, 0.41 mmol) 및 2 mL의 건조 THF를 충전하였다. 이 혼합물에 1 mL의 건조 THF 안 I2 (51 mg, 0.20 mmol) 용액을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하였고, 마이크로웨이브 반응기에 두고, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 80:20)로 판단) 110℃에서 30분간 조사하였다. 이 혼합물은 감압하에서 증발되었고, 정제안된 물질은 예비 HPLC에 의해 정제되어, 오렌지색 오일로 된 2,2-디플루오로-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민(53 mg, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.10 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.20 Hz), 7.75-7.55 (3H, m), 7.52-7.42 (2H, m), 6.40 (1H, dd, J=2.00 Hz, J=3.16 Hz), 6.34 (1H, dd, J=0.80 Hz, J=3.16 Hz), 3.97 (2H, s), 3.33 (2H, m). HPLC-MS(ESI+): m/z 322.21 [M+H+].
실시예 64
2-[(6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (63)
3 mL의 MeOH 안에 400 mg (2.24 mmol)의 1-클로로나프탈렌-2-올 용액에, HBr (purum p.a., ≥62%, 270 μL) 및 H2O2 (물 용액내 50 wt.%, 27 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 40 ℃에서 가열하였고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 이 혼합물은 물 (10 mL)로 진정시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 옅은 황색 고체로 된 6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-올을 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다. HPLC-MS (ESI+): m/z 258.51 [M+H+].
4 mL의 아세토니트릴 안에 6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-올 (100 mg, 0.39 mmol) 및 K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol) 용액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (175 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 60 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. TLC 콘트롤(n-헥산/에틸 아세테이트 90:10) 후, 6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-올이 사라졌고, 용제는 진공에서 증발되었고, 정제안된 산물은 10 mL의 4M HCl 디옥산에서 취하여, 1시간 동안 교반시켰다. 진공하에서 용제를 제거하였고, 잔유물은 n-헥산 (10 mL)으로 희석시키고, 실온에서 하룻밤 동안 분쇄시켰다. 고체를 여과시키고, 진공하에 50℃에서 건조시키면, 백색 고체로 된 2-[(6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드(91 mg, 69% 수율)를 수득하였다. HPLC-MS (ESI+): m/z 337.83 [M+H+].
10 mL의 MeOH 안에 2-[(6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 클로라이드 (91 mg, 0.27 mmol) 용액에 K2CO3 (41 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 45 μL (0.54 mmol)의 푸란-2-카르브알데히드를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰고, 수소화붕소 나트륨 (10 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였고, 그 다음 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용제는 진공하에 증발시켰고 정제안된 산물은 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 95:5) 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 고체로 된 2-[(6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민(87 mg, 85% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (1H, d, J=2.05 Hz), 8.07 (1H, d, J=9.01 Hz), 8.00 (1H, d, J=9.01 Hz), 7.81 (1H, dd, J=1.05 Hz, J=2.08 Hz), 7.78 (1H,dd, J=2.05 Hz, J=8.98 Hz), 7.67 (1H,d, J=8.98 Hz), 6.70 (1H, dd, J=1.05 Hz, J=3.34 Hz), 6.34 (1H, dd, J=2.08 Hz, J=3.34 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.44 Hz), 4.43 (2H, s), 3.43 (2H, d, J=5.44 Hz). HPLC-MS(ESI+): m/z 381.21 [M+H+].
실시예 65
시험관 활성 평가
a. 인간 TRPM8을 발현시키는 양성 클론의 클로닝, 서열화, 형질감염 및 선별
HEK293 세포에서 안정적인 순수 클론 선별 및 형광 칼슘 민감성 염료로 기능적 특징화에 의해 FLIPRTETRA에서 고처리량 스크리닝이 허용되도록 최적화된 TRPM8 수용체 길항제들을 확인하기 위한 기능적 세포-기반 분석이 개발되었다.
TRPM8은 pcDNA3 포유류 발현 벡터의 다중 클로닝 부위로 클론되었고; 수득된 구조체 pcDNA3/hTRPM8은 완전하게 서열 실증되었으며, HEK293 세포계의 형질감염에 이용되었다. TRPM8 유전자로 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포는 Minimum 필수 배지에서 유지되었다. 세포들은 전기천공에 의해 pcDNA3/hTRPM8 벡터로 형질감염되었고, 그 다음 0.8 mg/ml G418을 포함하는 배지로 10-15 일간 선별되었다.
다음 시판되는 화합물들은 항진 및 길항 활성 모두에 대해 HEK293/hTRPM8 세포계를 테스트하기 위하여 TRPM8 통로 참조 화합물로 이용되었다:
활성물질들: 멘톨 (SIGMA cat.# M2772) WS-3, (N-에틸-5-메틸-2-(1-메틸에틸) 시클로헥산카르복사미드) (SIGMA cat.# W345501)
차단제: 캡사제핀 (SIGMA cat.# C191)
실험 활동들은 FLIPR 기구를 이용하여 실행되었다.
1 mM 멘톨 반응에 근거하여 FLIPR384에서 기능을 하는 클론들이 선별되었다. 2개의 최고 반응 클론들이 선택되었고, 웰당 1 세포의 밀도로 희석되었고, 1 mM 멘톨과 함께 FLIPR384에서 분석되었다.
TRPM8 수용체는 칼슘-의존적 형광 신호를 이용하여 참조 항진제, 멘톨에 대한 반응에 대해 분석되었다.
수용체 약리학을 증명하기 위하고, 그리고 항진제 투약량-반응 곡선 및 EC50 값을 결정하기 위하여 HEK/TRPM8 클론상에서 볼트-클램프 배치에서 패취 클램프(Patch clamp) 기록을 또한 얻었다. 1.5-2.5 MΩ 저항을 가진 불광을 낸 붕규산염 유리 피펫상에 실온에서 유지된 HEK293 세포들이 다음의 약물 적용에 전류 기록에 이용되었다. 멘톨 적용은 선별된 HEK/hTRPM8 클론에서 투약량-의존적 내부 전류를 유도하였다(계산된 EC50 값 = 58μM). 형질감염안된 HEK293 세포들에서 멘톨-유도된 전류 기록은 없었다.
반응에 대항하여 멘톨상에서 캡사제핀 길항 활성을 결정하고, 상이한 실험일들을 통하여 길항제 반응 안정성을 증명하기 위하여, TRPM8의 선택된 클론은 다양한 농도의 길항제 (100 nM 내지 316 μM) 존재하 FLIPR384에서 24시간 후에 분석되었다. 선택된 클론은 매우 우수한 안정성 및 길항 활성의 재생성을 보였다(계산된 IC50 값 = 20μM).
요약하면, 최고 클론은 다음의 특징을 가진다: 1-약리학: 상이한 실험에 걸쳐 항진제 EC50 및 길항제 IC50 측정;
2- 최적의 세포 밀도 및 뿌리기 시기;
3- DMSO 민감성;
4- 리간드 안정성;
5- 패취 클램프 분석.
b. TRPM8 길항제들의 확인을 위한 스크리닝 셋업
다음 시판 화합물들이 리간드로 이용되었다:
활성제: Cooling Agent 10 (Takasago CAS N. 87061-04-9)
차단제: 캡사제핀 (SIGMA cat # D_5879)
실험 활동들은 FLIPRTETRA 기구를 이용하여 실행되었다.
TRPM8 유전자로 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포는 Minimum 필수 배지에서 유지되었다.
TRPM8 세포계는 384 웰 미량적정 플레이트 포맷에서 Ca2+ 이동-의존적 형광 신호를 이용하여 화합물의 라이브러리에 대한 반응에 대해 분석되었다. 분석은 ICCD 카메라와 함께 FLIPRTETRA (MDC)를 이용하여 실시되었다.
분석 실행은 3가지 미량적정 플레이트의 사용과 관련되었다:
1. 분석 플레이트, 염료가 적하된 세포들을 함유하고, 다음과 같이 준비된다:
세포들은 완전 배지(25μl/well)에서 폴리-D-리신 피복된 384 웰 미량적정 플레이트에 웰당 15000 c로 접종되었다.
접종 후 24h에, 세포 플레이트는 미량적정플레이트 세척기를 이용하여 Tyrode 분석 완충액으로 세척되었고, 각 웰에는 10μL의 Tyrode 분석 완충액을 남겨두었다.
그 다음 세포들에게 CyBi®-Well 피펫을 이용하여 10 μL/well의 Fluo-4 NW 염료 용액을 적하하였다. Fluo4-NW 염료(Molecular Probes cat. #F36206, 성분 A)의 각 병은 8mL의 Tyrode 분석 완충액에서 재현탁되었고, 그리고 100 μL의 물-가용성 프로베네시드(MolecularProbes cat.#F36206, 성분 B)가 보충되었다.
염료 적하된 세포 플레이트는 실온에서 1시간 동안 항온처리되었다.
2. 화합물 희석 플레이트 (도 1), 희석된 테스트 화합물들을 함유하고, 다음과 같이 나타낸다:
컬럼 1: 분석 완충액 + DMSO 최종 0.5%를 함유하는 웰
컬럼 2: 제 1 주사에서 Max Signal Control(Maximum Response: Cooling Agent 10, EC100, 100 μM)과 제 1 주사에서 Min Signal Control(분석 완충액 + 0.5% DMSO 최종)을 교대로 나타내는 웰;
컬럼 3-22: 분석 완충액 + 최종 0.5% DMSO을 함유하는 웰들. 이들 웰에 테스트될 화합물들은 3x 농도로 첨가되었다.
컬럼 23: 제 2 주사에서 Max Signal Control(분석 완충액)과 제 2 주사에서 Min Signal Control(분석 완충액 + 0.5% DMSO 최종)(길항제 캡사제핀 IC100, 50 μM)을 교대로 나타내는 웰;
컬럼 24: 분석 완충액 + 최종 0.5% DMSO내 50μM, 25μM, 6.25μM, 3.15μM, 1.56μM, 780nM, 309nM의 최종 농도로 이중으로 8개 농도의 캡사제핀 (길항제)를 함유하는 웰.
3. 활성제 플레이트(도 2), EC80에서 항진제 Cooling Agent 10을 함유하고, 다음과 같이 나타낸다:
컬럼 1: 분석 완충액내 100μM, 31.6μM, 10μM, 3.16μM, 1μM, 316nM, 100nM, 31.6nM의 최종 농도에서 이중으로 8개 농도 투약량 반응에서 Cooling Agent 10 (항진제);
컬럼 2-24: 분석 완충액 내 EC80 (3 배 농축된, 20μM 최종)에서 Cooling Agent 10 (항진제).
테스트는 다음 단계들을 포함하는 과정에 따라 실시되었다:
1. 화합물 플레이트의 웰에 함유된 시료들은 FLIPRTETRA에 의해 분석 플레이트의 대응하는 웰들에 추가되었고, 따라서 분석 플레이트의 세포에 3x 농도로 테스트 화합물들의 컬럼 3-22에 추가되게 된다. 분석 웰에서 믹싱은 없었고, 방출된 형광 신호는 300초 동안 기록되었다.
2. 활성제 플레이트의 웰에 함유된 시료들은 FLIPRTETRA에 의해 분석 플레이트의 대응하는 웰들에 추가되었고, 따라서 테스트 화합물들의 추가에 더하여 항진제 화합물의 분석 플레이트의 컬럼 3-22에 추가되게 된다. 방출된 형광 신호는 180초 동안 기록되었다.
컬럼 1, 2, 23 및 24는 대조군으로 이용되었다. 특히: "제 1 주사에서 Max Signal Control"은 EC100에서 Cooling Agent 10 항진제 반응을 나타내고, "제 2 주사에서 Max Signal Control"은 사전-주사된 분석 완충액 존재하에 EC80(10μM)에서 항진제를 나타내고, "제 1 주사에서 Min Signal Control"은 분석 완충액 주사에 대응하며, 그리고 "제 2 주사에서 Min Signal Control"은 IC100 (50μM)에서 사전-주사된 참조 길항제 캡사제핀 존재하에 EC80(20μM)에서 항진제를 나타낸다.
도 3은 표 1의 모든 화합물로부터 수득된 전형적인 동역학 반응 그래프를 나타낸다.
표적 활성 (TA) 단계 동안, EC80에서 참조 항진제의 주입은 CA내 분석 완충액이 사전 주입된 MAX Signal 콘트롤 웰에서 형광 신호를 증가시켰고, 참조 억제제 캡사제핀의 사전주입으로 인하여 MIN Signal 콘트롤 웰에서 반응은 완전하게 억제되었다.
이 분석 목적은 TRPM8 활성의 길항제들을 찾는 것이고; 이 목적을 위하여 TA 단계 동안 형광 신호 변화를 측정하였다.
몇 가지 매개변수들이 계산되고, 그리고 분석되었다(Z' 인자, 플레이트간의 가변성(Interplate variability), 플레이트내 가변성(Intraplate variability), 날짜 별 가변성(Day to Day variability), 길항제 투약량 반응 및 IC50 측정, 항진제 투약량 반응 및 EC50 측정).
길항제 투약량 반응 및 IC50 측정에 있어서, 캡사제핀 (참조 길항제)이 대조군으로 포함되었고, 모든 분석된 화합물들의 IC50 값들이 계산되었다. 본 발명의 모든 화합물들은 < 30μM의 IC50 값을 나타내었고; 바람직한 화합물들 (1, 5, 6, 8, 13, 14, 25, 32, 33, 34, 35, 48, 52, 53, 55, 60)은 IC50 값이 < 10μM임을 특징으로 하고; 가장 바람직한 화합물 (1)은 IC50 값 = 0.07 μM이었다.
실시예 66
등용적성(isovolumetric) 방광 모델에서 생체 활성 평가
암컷 쥐를 우레탄으로 마취시켰다. 요도를 결찰시켜 절단하였다. 카테테르를 요도관을 통하여 요도 결찰 전 방광으로 삽입하였다. 화합물을 테스트하기 위한 두 가지 프로토콜을 이용하였다: 정맥내 (i.v.) 또는 방광내(i.ves.) 투여.
제 1 프로토콜에서, 방광이 주기적인 방광 수축(RBC)이 일어날 때 까지 매 5분 마다 100μL 염을 방광에 채웠다. 30분의 콘트롤 기간 후, 10mg/kg의 투약량, 또는 비이클에서 솔루톨/NMP 용액 (2:1 w/w)에 용해된 화합물(1)은 10mg/kg의 투약량에서 i.v.(5분에 1ml)으로 투여되었거나, 또는 비이클은 i.v로 투여되었고, 그리고 생성된 효과가 60분 동안 이어졌다. 각 집단의 경우, 배뇨 빈도(MF) 및 배뇨의 크기(AM)를 콘트롤 및 처리 기간 동안 측정하였다. 화합물 (1)로 전신 처리는 실험 첫 30분 이내에 MF가 약 36%로 상당히 감소되었다. RBC의 억제 시간은 비이클 군과 비교하여 화합물(1) 군에서 약 300 초도 상당히 더 높았다 (unpaired Student t-test).
제 2 프로토콜에서, 방광에 0.756 mg의 화합물 (1)을 함유하는 솔루톨/NMP (2.1 w/w) 용액 100μL 또는 100 μL의 비이클로 매 5분마다 처음 3회 채우고, 그 다음 RBC가 발생할 때까지 매 5분 마다 100μL 염수로 채웠다. 최대 3mL의 용적이 주입되었다. 각 집단에서 RBC를 유도하는 임계 용적을 비교하였다. 테스트된 투여량에서, 화합물 (1)은 RBC를 완벽하게 제거하였다. 더욱이, 화합물 (1)로 처리된 집단에서 임계 용적(TV)은 RBC 발생 없이 3 mL에 이르렀지만, 비이클 군에서는 0.7±0.09 ml의 평균 용적을 제공받은 모든 쥐들에서 RBC가 발생되었다. 이 화합물은 AM을 변화시키지 않았다.
생체내 실험에서 위 두 가지 모두에서 이 화합물은 방광의 도입 경로들을 억제함으로써 방광 수축 감소에 적극적이었음을 나타내었고, 이는 고통스러운 방광 증후군 (PBS) 및 과다활성 방광 (OAB)의 치료에 이의 효과를 제시한다.
실시예 67
선택성 분석
본 연구의 목적은 Fluo-8 칼슘 키트(AAT Bioquest, Inc.), 및 형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPRTETRA™) 기구를 이용하여 HEK293 또는 CHO 세포들에서 발현되는 3개의 클론된 인간 통로들에서 화합물 1의 시험관내 효과를 평가하는 것이다. 다음의 3개 클론된 인간 통로들이 본 연구에서 평가되었다.
클론된 hTRPM8 통로들 (인간 TRPM8 유전자에 의해 인코드됨, CHO 세포들에서 안정적으로 발현됨),
클론된 hTRPV1 통로들 (인간 TRPV1 유전자에 의해 인코드됨, HEK293 세포들에서 안정적으로 발현됨),
클론된 hTRPV4 통로들 (인간 TRPV4 유전자에 의해 인코드됨, CHO 세포들에서 안정적으로 발현됨).
화합물 (1)의 4가지 농도(0.001, 0.01, 1, 및 10 μM)의 효과를 테스트되는 각 통로에 대해 다음의 실험 절차를 이용하여 이들 3개 TRP 통로들 (n > 3)에서 평가되었다:
TRPM8
TRPM8의 길항제로 작용하는 화합물(1)의 능력은 칼슘 유입 분석으로 평가되었다. 통로들은 양성 콘트롤 항진제인 멘톨로 활성화되었고, 이 신호를 억제시키는 테스트 물품의 능력을 검사하였고, 양성 콘트롤 길항제, 2-APB와 비교하였다. 양성 콘트롤 항진제(10 μM 멘톨) 존재하에 유도된 신호를 100%로 설정하였고 그리고 양성 콘트롤 길항제 (200 μM 2-APB) 존재하에 신호를 0으로 설정하였다. 화합물 (1)의 표준화된 억제 %는 표에 나타낸다. 테스트 물품의 평균이 양성 콘트롤 항진제 평균으로부터 3 또는 그 이상의 표준 편차로부터 벗어나는 경우 이 값은 유의적으로 간주되어 황색으로 강조하였다.
TRPV1
TRPM1의 길항제로 작용하는 화합물(1)의 능력은 칼슘 유입 분석으로 평가되었다. 양성 콘트롤 항진제(0.1 μM 캡사이신) 존재하에 유도된 신호를 100%로 설정하였고 그리고 양성 콘트롤 길항제 (5 μM 루테늄 레드) 존재하에 신호를 0으로 설정하였다. 화합물 (1)의 표준화된 억제 %는 표에 나타낸다. 값들은 유의적인 것으로 간주되었으며, 모든 분석 농도에서 이온 통로의 임의의 관련된 억제를 나타내지 않는다.
TRPV4
TRPM4의 길항제로 작용하는 화합물(1)의 능력은 칼슘 유입 분석으로 평가되었다. 양성 콘트롤 항진제(10 μM GSK1016790A) 존재하에 유도된 신호를 100%로 설정하였고 그리고 양성 콘트롤 길항제 (5 μM 루테늄 레드) 존재하에 신호를 0으로 설정하였다. 화합물 (1)의 표준화된 억제 %는 표에 나타낸다. 테스트 물품의 평균이 양성 콘트롤 항진제 평균으로부터 3 또는 그 이상의 표준 편차로부터 벗어나는 경우 이 값은 유의적으로 간주되었다.
각 통로에 대한 결과를 하기 표에 요약한다.
Figure 112013078302817-pct00005
실시예 68
ADME 평가
이 평가 결과는 하기표에 요약한다:
Figure 112013078302817-pct00006
Figure 112013078302817-pct00007
Figure 112013078302817-pct00008
Figure 112013078302817-pct00009
Figure 112013078302817-pct00010
Figure 112013078302817-pct00011
Figure 112013078302817-pct00012
Figure 112013078302817-pct00013
Figure 112013078302817-pct00014

Claims (15)

  1. 다음의 화학식(I)을 보유한 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112018045925301-pct00022

    여기에서:
    R은 다음으로부터 선택된다: H, Br, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR' 및 SO2N(R')2, 이때 R'은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로부터 선택된다;
    X는 다음으로부터 선택된다: F, Cl, C1-C3 알킬, NH2 및 OH
    Y는 다음으로부터 선택된다: O, CH2, NH 및 SO2
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, F 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
    Z는 다음으로부터 선택된다: NR6 및 R6R7N+, 여기에서 R6 및 R7는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
    R5는 다음으로부터 선택된 잔기이다: H 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬;
    Het는 F, Cl, CH3, NH2 및 OH로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 또는 치환되지 않은 피롤일, N-메틸피롤일, 티오페닐, 푸릴 및 피리디닐로부터 선택된 헤테로아릴 군이며,
    상기 화합물은 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움 클로라이드 및 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민이 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서, 독립적으로 다음을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염:
    R은 H, Br 및 CN으로부터 선택되며;
    X는 F, Cl 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
    Y는 -O- , CH2, NH 및 SO2로부터 선택되며,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H, F 및 CH3;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 CH3;
    Z는 다음으로부터 선택된다: NR6 및 R6R7N+, 여기에서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된다: H 및 CH3;
    R5는 H 및 CH3로부터 선택된다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 독립적으로 다음을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염:
    R은 H 및 CN으로부터 선택되며;
    X는 F 및 Cl로부터 선택되며;
    Y는 CH2, O 및 SO2로부터 선택되며,
    Z는 다음으로부터 선택된다: NH 및 N+(CH3)2;
    R5는 H이고;
    Het는 F, Cl 및 CH3로부터 선택된 최소한 하나의 치환체로 치환된다.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 여기에서 Het는 5-치환된 피롤-2-일, 5-치환된 N-메틸피롤-2-일, 5-치환된 티오펜-2-일 또는 5-치환된 푸르-2-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염:
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아미니움 클로라이드 (2)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아미니움 (3)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄아미니움 (4)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아미니움 (5)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미니움 (6)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아미니움 (7)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-2-메틸프로판-2-아민 (8)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민 (9)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-아민 (10)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-2-메틸프로판-2-아민 (11)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-2-아민 (12)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-2-아민 (13)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]프로판-2-아민 (14)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (15)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (16)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-1-아민 (17)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (18)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-1-아민 (19)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)프로판-2-아민 (20)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-2-아민 (21)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]프로판-2-아민 (22)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-2-아민 (23).
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-2-아민 (24)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (25)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아민 (26)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]에탄아민 (27)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄아민 (28)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (29)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (30)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸] 에탄아민 (31)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (32)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (33)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 (34)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (35)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)프로판-1-아민 (36)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-1-아민 (37)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N-메틸에탄아민 (38)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-N,N-디메틸에탄아미니움 요오드화물 (39)
    N-{2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]에틸}-1-(5-메틸푸란-2-일)에탄아민 (40)
    N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(푸란-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (41)
    N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (42)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-N'-(1-클로로나프탈렌-2-일)에탄-1,2-디아민 (43)
    N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (44)
    N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(티오펜-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (45)
    N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-(피리딘-2-일메틸)에탄-1,2-디아민 (46)
    N-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N'-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄-1,2-디아민 (47)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (48)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]에탄아민 (49)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아민 (50)
    N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]에탄아민 (51)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (52)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (53)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]에탄아민 (54)
    5-클로로-6-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (55)
    5-클로로-6-{2-[(푸란-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (56)
    5-클로로-6-(2-{[(5-메틸푸란-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (57)
    5-클로로-6-(2-{[(5-클로로푸란-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (58)
    5-클로로-6-(2-{[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노}에톡시)나프탈렌-2-카르보니트릴 (59)
    5-클로로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (60).
    2-[(1-에틸나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (61)
    2,2-디플루오로-2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (62)
    2-[(6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (63)
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염:
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아미니움 (5)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아미니움 (6)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)-2-메틸프로판-2-아민 (8)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판-2-아민 (13)
    1-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]프로판-2-아민 (14)
    2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (25)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-(푸란-2-일메틸)프로판-1-아민 (32)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]프로판-1-아민 (33)
    N-[(5-클로로푸란-2-일)메틸]-3-(1-클로로나프탈렌-2-일)프로판-1-아민 (34)
    3-(1-클로로나프탈렌-2-일)-N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]프로판-1-아민 (35)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아민 (48)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(티오펜-2-일메틸)에탄아민 (52)
    2-[(1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(피리딘-2-일메틸)에탄아민 (53)
    5-클로로-6-{2-[(피리딘-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (55)
    5-클로로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)아미노]에톡시}나프탈렌-2-카르보니트릴 (60).
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 활성 성분으로서 청구항 5에 따른 최소한 하나의 화합물을, 적합한 부형제들 또는 희석제들과 조합하여 포함하며, TRPM8 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 8)의 활성과 관련된 장애들 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물로서, 상기 장애 또는 질환은 염증 상태 또는 비뇨기 장애들로 구성된 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 활성 성분으로서 2-[(1-클로로나프탈렌-2-일)옥시]-N-(푸란-2-일메틸)에탄아미니움 클로라이드를, 적합한 부형제들 또는 희석제들과 조합하여 포함하며, TRPM8 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily M member 8)의 활성과 관련된 장애들 또는 질병의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물로서, 상기 장애 또는 질환은 염증 상태 또는 비뇨기 장애들로 구성된 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 가려움, 과민성 장 증후군 및 호흡기 질환들, 방광 증후군, 간질성 방광염, 배뇨근 과다활성, 뇨실금, 신경성 배뇨근 과다활성, 특발성 배뇨근 과다활성, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 장애들 및 하부 요로 징후로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나인 약제학적 조성물.
  12. 청구항 9 또는 10에 있어서, 방광내 경로, 정맥내 경로, 피부 경로, 경구 경로 또는 흡입 경로에 의해 투여되는데 적합한 약제학적 조성물.
  13. 청구항 9 또는 10에 있어서, 조절된 방출 제형의 형태인 약제학적 조성물.
  14. 다음의 단계를 포함하는, 청구항 1 또는 2에 따른 화합물의 제법:
    아민성 중간생성물 (IA)와 R5CO-Het를 반응시키는 단계:
    Figure 112018045925301-pct00016

    여기에서 X , R1, R2, R3, R4 및 Z는 화학식(I)에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 그리고 Y'은 O, CH2, NH 또는 S이며, 여기에서 Het 및 R5는 화학식(I)에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, 그리고 반응 혼합물에 순한 환원제를 후속하여 첨가하고 이에 의해 화합물 (IB)를 얻고;
    Figure 112018045925301-pct00017

    Y'이 O, CH2, 또는 NH인 경우, 화학식(I)의 최종 화합물과 일치하며
    Y'이 S 인 경우, 본 제법은 다음 단계를 더 포함한다:
    - Y=SO2를 보유하는 화학식(I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물(IB)를 산화시키는 단계.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 환원제는 수소화붕소나트륨임을 특징으로 하는 제법.
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