CN103443077B - Trpm8受体拮抗剂 - Google Patents

Trpm8受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103443077B
CN103443077B CN201280014910.4A CN201280014910A CN103443077B CN 103443077 B CN103443077 B CN 103443077B CN 201280014910 A CN201280014910 A CN 201280014910A CN 103443077 B CN103443077 B CN 103443077B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloronaphthalene
methyl
oxygen base
ylmethyl
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280014910.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103443077A (zh
Inventor
A·莫里克尼
G·比安基尼
L·布兰多林
A·阿拉米尼
C·里贝拉蒂
S·博沃伦塔
A·贝克卡雷
S·劳伦辛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dompe SpA
Original Assignee
Dompe SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe SpA filed Critical Dompe SpA
Publication of CN103443077A publication Critical patent/CN103443077A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103443077B publication Critical patent/CN103443077B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了用作瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(下文称为TRPM8)的选择性拮抗剂的化合物，所述化合物具有通式：式中，R选自：-H、Br、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR’和SO2N(R’)2，其中R’选自直链或支链C1-C4烷基；X选自：-F、Cl、C1-C3烷基、NH2和OH；Y选自：-O、CH2、NH和SO2；R1和R2各自独立地选自：-H、F和直链或支链C1-C4烷基；R3和R4各自独立地选自：-H和直链或支链C1-C4烷基；Z选自：-NR6和R6R7N+，其中R6和R7各自独立地选自：·H和直链或支链C1-C4烷基；R5是选自以下的残基：-H和直链或支链C1-C4烷基Het是杂芳基，选自：-取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的N-甲基吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡啶基。所述化合物用于预防和治疗与TRPM8活性相关的病变，例如疼痛、炎症、缺血、神经退行性疾病、中风、精神疾病、炎症性疾病和泌尿系统疾病。

Description

TRPM8受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及新型萘衍生物，所述萘衍生物可用于治疗或预防与TRPM8（瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8），又称为CMR-1（冷薄荷醇受体1）的活性相关的疾病，特别是可用于预防、降低患上炎症、缺血、疼痛、神经退行性疾病、精神疾病、中风以及泌尿系统疾病的风险，减缓和/或治疗所述疾病。本发明还涉及所述化合物的合成方法以及包括所述化合物的药物组合物。
背景技术
瞬时受体电位（TRP）通道是最大的离子通道家族之一，其分为6个亚族（TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML）。TRP通道是由几种物理（温度、同渗容摩和机械）和化学刺激因素激活的阳离子选择性通道。TRPM8在2002年被克隆，是TRP家族的非选择性阳离子通道，其在背根节及三叉神经节上的躯干感觉神经的亚群上表达，能引起感觉神经应激响应。它由轻度低温以及诸如薄荷醇、桉油醇和icilin的合成致冷化合物激活[McKemyD.D.等人，Nature(2002)416，52-58；PeierA.M.等人Cell(2002)108，705-715]。与其他几个TRP通道一样，TRPM8也是电压门控的[NiliusB.等人，J.Physiol.(2005)567，35-44]。TRPM8的电压依赖性的特征在于在去极化跨膜电位下的强外向整流，以及在负膜电位下的快速电位依赖性关闭。冷却剂和薄荷醇的施用使激活曲线向更负的电位偏移，增加了通道开放的可能性，并增大了生理膜电位下的内向电流。其他诸如磷脂酶A2产物[VandenAbeeleF.等人，J.Biol.Chem.(2006)281，40174-40182]、内源性大麻素[DePetrocellisL.等人，Exp.Cell.Res.(2007)313，1911-1920]以及PIP2[RohacsT.等人，Nat.Neurosci.(2005)8，626-634]的内源性因素也参与通道的调节。
有许多直接和间接的证据证明TRPM8通道活性在诸如疼痛、缺血和炎症等疾病中的作用。此外，已证实TRP通道传导与脊髓反射通路受损或异常的病人的膀胱过度活动症有关的反射信号[DeGroatW.C.等人，Urology(1997)50，36-52]。TRPM8由8到28摄氏度之间的温度激活，并在原发性伤害性神经元上表达，所述原发性伤害性神经元包括膀胱尿路上皮、背根神经节、A-δ型及C型纤维。膀胱内灌注冰水或薄荷醇也可在患有尿急和尿失禁的病人中引发C型纤维介导的脊髓排尿反射[EveraertsW.等人，Neurol.Urodyn.(2008)27，264-73]。
此外，已知TRPM8调节响应低温或药理刺激因素的Ca2+浓度内流。最后，在最近的一篇文章中，提出了TRPM8在冷引发哮喘和哮喘发作中可能的作用，表明TRPM8也可作为治疗这些疾病的相关目标[XingH.等人，MolecularPain(2008)，4，22-30]，即使到目前为止还没有对所述目标的临床验证。
由化学或热学冷却引发的寒冷耐受不良经常与多种疾病的症状同时出现，因此提供了研究和发展新型TRPM8抑制剂作为新型抗痛觉过敏剂或镇痛剂的有力依据。所述通道在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中的表达为多种疾病的治疗性调节提供了更多的可能性。已证明可被TRPM8的调节影响的疾病有慢性疼痛、包括冷感异痛和糖尿病神经病变的神经性疼痛、术后痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、神经病变、感觉过敏、神经损伤、偏头痛、头痛、缺血、神经退行性疾病、纤维肌痛症、中风、包括焦虑和抑郁的精神疾病、以及诸如瘙痒的炎症、过敏性大肠综合征、或者诸如哮喘、COPD、和肺动脉高压的呼吸道疾病、诸如膀胱疼痛综合症、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症（膀胱过动症）、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症（逼尿肌反射亢进）、特发性逼尿肌过度活动症（逼尿肌不稳定）、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路症状等的泌尿系统疾病[NiliusB.等人ScienceSTKE(2005)，295，re8；VoetsT.等人，Nat.Chem.Biol.(2005)，1，85-92；MukerjiG.等人，Urology(2006)，6，31-36；LazzeriM.等人，Ther.Adv.Urol.(2009)，1，33-42；NiliusB.等人，Biochim.Biophys.Acta(2007)，1772，805-12；WissenbachU.等人，Biol.Cell.(2004)，96，47-54；NiliusB.等人，Physiol.Rev.(2007)，87，165-217；ProudfootC.J.等人，Curr.Biol.(2006)，16，1591-1605]。
在过去的几年间，报道了几类非肽TRPM8拮抗剂。WO2006/040136、WO2007/017092、WO2007/017093、WO2007/017094和WO2007/080109描述了苄氧基衍生物作为TRPM8拮抗剂用于治疗泌尿系统疾病；WO2007/134107描述了含磷化合物作为TRPM8拮抗剂用于治疗与TRPM8相关的疾病；WO2009/012430描述了磺胺药物用于治疗与TRPM8相关的疾病；WO2010/103381描述了螺环哌啶作为TRPM8调节剂用于预防或治疗与TRPM8相关的疾病；WO2010/125831描述了氨磺酰苯甲酸衍生物作为TRPM8受体的调节剂以及其在治疗炎症、疼痛和泌尿系统疾病中的用途。
但是，正在开发中的用于选择性指示的TRPM8拮抗剂却有诸如选择性低的缺点，这导致了由于干扰其他通道系统而产生的副作用以及不利的PK/ADMET性能，阻碍了其进一步的发展。
一个治疗领域是与泌尿系统相关的疾病，其对开发更多的TRPM8拮抗剂具有特别大的需求。实际上，现有的用于治疗尿失禁和泌尿系统疾病的药物有几种副作用。例如，目前，对膀胱过度活动症的治疗是基于影响外周神经控制机制或直接作用于膀胱逼尿肌收缩的机制的药物，广泛地使用抗胆碱药。这些药物抑制副交感神经，从而在膀胱肌上施加直接的解痉作用。该作用导致膀胱内压降低、容量增大以及膀胱收缩的频率减小。但是，使用抗胆碱药会带来严重的副作用，例如口干、异常视觉、便秘和中枢神经系统紊乱，这些副作用削弱了整体的病人依从性。实际疗法的不足突出了对新型、有效、安全且副作用少的药物的需求。
发明内容
目前，发明人发现了一类新颖的化合物，这些化合物能够用作瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(下文称为TRPM8)的选择性拮抗剂，所述化合物具有以下通式：
式中，
R选自：
-H、Br、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR’和SO2N(R’)2，其中R’选自直链或支链C1-C4烷基；
X选自：
-F、Cl、C1-C3烷基、NH2和OH；
Y选自：
-O、CH2、NH和SO2；
R1和R2各自独立地选自：
-H、F和直链或支链C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地选自：
-H和直链或支链C1-C4烷基；
Z选自：
-NR6和R6R7N+，其中R6和R7各自独立地选自：
·H和直链或支链C1-C4烷基；
R5是选自以下的残基：
-H和直链或支链C1-C4烷基
Het是杂芳基，选自：
-取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的N-甲基吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡啶基。
所述化合物用于治疗依赖于TRPM8活性的病理。
附图说明
图1所示为在实施例62中描述的用于对本发明化合物进行生物评估的384孔化合物稀释板的平面布置的图示，其中第1列的孔含有试验缓冲液和5%DMSO；第2列的孔交替地含有在第一次注射中的最大信号对照物(冷却剂10，浓度为100μM，对应于EC100)和在第一次注射中的最小信号对照物(试验缓冲液和0.5%DMSO终浓度)；第3-22列的孔含有试验缓冲液和5%DMSO终浓度，向所述每一孔加入3x浓度的待测试化合物；第23列的孔交替地含有在第二次注射中的最大信号对照物(试验缓冲液)和在第二次注射中的最小信号对照物(抗辣椒碱(Capsazepine)，浓度为50mm，对应于IC100)；第24列的孔含有如实施例62所述的8种不同浓度的抗辣椒碱，每种浓度一式两份。
图2所示为在实施例62中描述的用于对本发明化合物进行生物评估的384孔激活剂板的平面布置的图示，其中第1列的孔含有如实施例62所述的8种不同浓度的冷却剂10，这些浓度均是剂量依赖的，一式两份；第2-24列的孔含有EC80时的冷却剂10(3x浓度，终浓度最高为20μM)。
图3所示为在实施例62中描述的对表1所列化合物的测试中获得的典型动力学反应的曲线图。记录的是随时间(X轴)而变化的信号(Y轴)，所述时间为注射一定量的对照物/测试化合物后计算的时间，所述信号表示为相对光单位。CA指化合物加入期，而TA指在激动剂存在下进行的目标激活期(TargetActivationPhase)，以增加最大信号对照物，然后注射参考抑制剂来完全消除该信号以及记录最小信号对照物。
具体实施方式
本发明的第一个目的是通式(I)所示的化合物：
及其药学上可接受的盐，
式中，
R选自：
-H、Br、CN、NO2、SO2NH2、SO2NHR’和SO2N(R’)2，其中R’选自直链或支链C1-C4烷基；
X选自：
-F、Cl、C1-C3烷基、NH2和OH；
Y选自：
--O-、CH2、NH和SO2；
R1和R2各自独立地选自：
-H、F和直链或支链C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地选自：
-H和直链或支链C1-C4烷基；
Z选自：
-NR6和R6R7N+，其中R6和R7各自独立地选自：
·H和直链或支链C1-C4烷基；
R5是选自以下的残基：
-H和直链或支链C1-C4烷基；
Het是杂芳基，选自：
取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的N-甲基吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡啶基，较佳地它是取代或未取代的吡咯-2-基、取代或未取代的N-甲基吡咯-2-基、取代或未取代的噻吩-2-基、取代或未取代的呋喃-2-基、取代或未取代的吡啶-2-基。
根据本发明的优选实施例以及实施例的组合，在上述化合物中，独立地：
R较佳地选自H、Br和CN，更佳为H和CN；
X较佳地选自F、Cl和C1-C3烷基，更佳为F、Cl和C2H5，最好为F和Cl；
Y较佳地选自-O-、CH2、NH和SO2，更佳为CH2、O和SO2；
R1和R2各自独立地较佳地选自H、F和CH3，更佳为H和CH3；
R3和R4各自独立地较佳地选自H和CH3；
Z较佳地选自NR6和R6R7N+，其中R6和R7各自独立地较佳地选自H和CH3；更佳为NH；
R5较佳地选自H和CH3，更佳为H。
根据本发明的其他优选实施例并结合上述实施例，当Het是取代的吡咯基、取代的N-甲基吡咯基、取代的噻吩基或取代的呋喃基时，它较佳地被一或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、CH3、NH2和OH，更佳为F、Cl和CH3，最佳为Cl和CH3。优选地，所述取代基在5位。
根据本发明的通式(I)所示的优选化合物如表1列出的那些，具体如下：
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(1)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氯化乙铵(2)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙铵(3)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙铵(4)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙铵(5)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙铵(6)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙铵(7)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(9)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(10)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-甲基丙-2-胺(11)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(12)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙-2-胺(14)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(15)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(16)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺(17)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(18)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(19)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-2-胺(20)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(21)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺(22)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-2-胺(23)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(24)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(26)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]乙胺(27)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙胺(28)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(29)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(30)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(31)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(36)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙-1-胺(37)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙胺(38)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N,N-二甲基碘化乙铵(39)
N-{2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙基}-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙胺(40)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(呋喃-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(41)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(42)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-N'-(1-氯萘-2-基)乙烷-1,2-二胺(43)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(44)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(45)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(46)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(47)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(49)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(50)
N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(51)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(53)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(54)
5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55)
5-氯-6-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(56)
5-氯-6-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(57)
5-氯-6-(2-{[(5-氯呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(58)
5-氯-6-(2-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(59)
5-氯-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60)
2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(61)
2,2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(62)
2-[(6-溴-1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(63)。
根据本发明的通式(I)的特别优选的化合物如下：
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(1)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙铵(5)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙铵(6)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙-2-胺(14)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(53)
5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55)
5-氯-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60)。
根据本发明的最优选的化合物是化合物1：[2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵]。
如在下文的实验部分详细描述的那样，发明人发现本发明的上述化合物是TRPM8活性的强的拮抗剂。
如在下文中更详细描述的那样，上面列出的全部化合物均在对人TRPM8所作的细胞基分析试验的高通量筛选（HTS）中显示拮抗活性。
因此，本发明的第二个目的是上述通式(I)所示的化合物用作TRPM8，优选人TRPM8，的拮抗剂。
所述化合物之一的活性已经在等容膀胱模型得到体内确认，所述模型是用于评价药物对膀胱收缩诱导的疼痛是否有效的动物模型。
此外，如实验部分所述，本发明的化合物与现有技术的化合物相比，对TRPM8显示高的选择性，并且不会如其他现有技术的化合物那样干扰其他通道系统而引起副作用。
因此，本发明的第三个目的是上述化合物用作药物。
本发明的第四个目的是上述化合物用于预防、减少患上与TRPM8活性相关的疾病的风险以及减缓和/或治疗与TRPM8活性相关的疾病。
根据本发明，与TRPM8活性相关的优选疾病是疼痛、缺血、神经退行性疾病、中风、精神疾病和炎症性疾病、泌尿系统疾病，较佳是疼痛和泌尿系统疾病。
优选地，本发明的化合物用于以下疼痛：慢性疼痛、神经性疼痛(包括冷感异痛和糖尿病神经病变)、手术后疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、神经病、纤维肌痛、感觉过敏、神经损伤、偏头痛、头痛；较佳地，本发明的化合用于慢性疼痛和神经性疼痛，包括冷感异痛。
优选地，所述炎症性疾病选自瘙痒、肠易激综合症和呼吸道疾病，后者较佳地选自肺动脉高压、COPD和哮喘。
较佳地，所述化合物用于以下泌尿系统疾病：膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动(膀胱过度活动症)、尿失禁、神经源性逼尿肌过度活动(逼尿肌反射亢进)、特发性逼尿肌过度活动(迫尿肌不稳定)、良性前列腺增生症、下尿路疾病和下尿路症状。
较佳地，本发明的化合物用于如下精神疾病：焦虑病和抑郁症。
本发明的第五个目的是药物组合物，所述药物组合物含有至少一种上述通式(I)所示的化合物并掺合药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
根据一优选实施例，所述药物组合物用于预防、减少患上与TRPM8活性相关的疾病的风险以及减缓和/或治疗与TRPM8活性相关的疾病。
根据一实施例，所述药物组合物含有至少一种上述通式(I)所示的化合物作为唯一活性成分。根据一替换实施例，所述药物组合物含有至少一种上述通式(I)所示的化合物并结合至少一种其他的活性成分。
本发明的通式(I)的化合物可用传统技术和赋形剂方便地制成药物组合物，如在"Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook"（纽约MACK出版社，第18版，1990）中所描述的那些。
本发明的化合物能通过膀胱内灌注、静脉内注射的方式如推注，以皮肤制剂（乳膏、洗液、喷剂和软膏）、通过吸入以及口服的方式给药，口服的剂型可以是胶囊、片剂、糖浆、控释制剂等等。
根据一优选实施例并结合上述实施例，本发明的药物组合物可以通过膀胱内、静脉内、局部和口服方式给药。
本发明的第六个目的是一种治疗方法，用于预防、减少患上与TRPM8活性相关的疾病的风险、减缓和/或治疗与TRPM8活性相关的疾病，所述方法包括将上述通式I所示的活性化合物给予有需要的受试者。
本发明的化合物可以作为唯一的活性成分给予，或者与其他治疗上有效的化合物一起给予。
平均每日给药的剂量取决于多种因素，如疾病的严重程度、病人的病情、年纪、性别和体重。通常，每日的剂量可在1-1500mg的通式(I)的化合物之间变化，可选择地分成多次给药。
如以下实验部分所示，本发明的化合物与现有技术的其他TRPM8拮抗剂相比，具有好的药物动力学性能。
本发明的化合物优选地用以下方法制备，包括将胺中间体(IA)：
-式中X、R1、R2、R3、R4和Z具有与通式(I)相同的定义，并且Y’=O、CH2、NH和S，
与R5CO-Het反应，其中Het和R5具有与通式(I)相同的定义，
然后向反应混合物加入温和的还原剂，较佳为硼氢化钠，得到化合物(IB)：
当Y’=O、CH2、NH时，所述化合物(IB)与通式(I)所示的终化合物一致，或者当Y’=S时，该方法还考虑最后氧化反应，优选地用m-CPBA(间氯过苯甲酸)进行氧化反应，得到通式(I)所示的化合物，其中Y=SO2。
通式(IA)所示的中间体通常由本技术领域已知的合成方法制备。
例如，各种中间体(IA)的制备相应地参照如下：
-Y’=O的中间体的制备已在实施例1、实施例9和实施例49公开；
-Y’=S的中间体的制备已在实施例27公开，
-Y’=CH2的中间体的制备已在实施例33公开，
-Y’=NH2的中间体的制备已在实施例41公开。
下面将结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不构成对本发明范围的限制。
实施例
优选化合物的合成
表1列出的化合物按照以下实施例描述的方法合成而来。
材料和方法
在BrukerAvance3400上记录1H-NMR频谱。在Surveyor(THERMOFINNIGAN)装置上记录LC-MS频谱，所述装置与LCQDECAXP-PLUS(THERMOFINNIGAN)装置耦合并配有C18PhenomenexGemini柱。洗脱液混合物由缓冲液10mMpH4.2HCOO-NH4+/HCOOH和CH3CN组成，梯度为90：10至10：90，流速为0.100mL/min。在TraceGC(THERMOFINNIGAN)装置上记录GC-MS频谱，所述装置与TraceDSQ质谱仪(THERMOFINNIGAN)耦合。所有微波辐射实验均采用BiotageInitiator2.5进行。
实施例1.
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(1)的合成
中间体的制备
(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯
边搅拌边向装有3g(14.64mmol)2-溴乙胺溶解在40mL二氯甲烷和水的1：1混合物的烧瓶加入3.2g(14.64mmol)二碳酸二叔丁酯(BOC2O)和1.2gNaHCO3。反应混合物在室温搅拌18小时。分离两相，有机相经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(得率：82%)，为浅色油，它无需进一步纯化可直接使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.20-4.80(1H，brs)，3.62-3.34(4H，m)，1.47(9H，s)。
1-氯萘-2-醇
向N-氯琥珀酰亚胺(1.4g，10.4mmol)在100mLCH2Cl2中的冷却溶液(0-5℃)加入ZrCl4(0.122g，5%mol)，然后加入1.5g(10.4mmol)萘-2-醇。混合物在室温搅拌18小时，直至经TLC和GC分析判断起始材料完全消失。混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，转移到另一个漏斗。分离两相，有机相用水(3x10mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发，得到黄色油。该粗产物用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯85：15)纯化，得到1-氯萘-2-醇(1.4g，得率：78%)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.72(1H，d，8.88Hz)，7.6(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.41(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.24Hz)，7.28(1H，d，8.88Hz)；
GC-MS：m/z178。
{2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向1-氯萘-2-醇(1.68mmol)和K2CO3(3.36mmol)在丙酮中的溶液加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.85mmol)。得到的混合物回流加热过夜。在TLC对照(正己烷/乙酸乙酯7：3)显示1-氯萘-2-醇已经消失后，真空蒸发溶剂，将残留物溶解在15mL乙酸乙酯中并用水(3X5mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到{2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(得率：77%)，它无需进一步纯化可直接使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.88(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.82(1H，d，8.88Hz)，7.65(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.55(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.38(1H，d，8.88Hz)，3.61-3.35(4H，m)，1.48(9H，s)；
HPLC-MS(ESI+)：m/z=322.7[M+H+]。
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵
向含有{2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在4mL乙酸乙酯中的溶液的冷却单颈烧瓶(0℃)中加入5mL4MHCl在二噁烷中的溶液。得到的混合物在室温搅拌18小时。反应混合物减压浓缩，得到2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵，为白色固体(得率：92%)，经TLC和NMR分析是纯的。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.14(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.09(3H，brs)，8.03-7.94(2H，m)，7.66(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.60(1H，d，8.88Hz)，7.51(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，4.40(2H，t，J=5.60Hz)3.38-3.28(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z222.7[M+H+]。
化合物的合成
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(1)
向2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵(100mg，0.39mmol)在10mL甲醇中的溶液加入K2CO3(65mg，0.47mmol)。10分钟后，加入48μL(0.58mmol)呋喃-2-甲醛。得到的溶液室温搅拌1小时，加入硼氢化钠(15mg，0.39mmol)，让反应物再室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，混合物用10mLCH2Cl2稀释，转移到另一个漏斗。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法(CH2Cl2/甲醇95：5)纯化，得到2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺，为褐色油(得率：63%)。将油与4MHCl的二噁烷溶液搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，得到2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.25(2H，brs)，8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.73(1H，d，8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.45(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.32(1H，d，8.88Hz)，6.79(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.41(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.53(2H，m)，3.46(2H，t，J=5.60Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z302.7[M+H+]。
按照相同的实验方法合成如下化合物：
实施例2
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氯化乙铵(2)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-甲基呋喃-2-甲醛制备，得率：70%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.56(1H，d，J=3.37Hz)6.11(1H，qd，J=0.9Hz，J=3.37Hz)4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.44(2H，s)，3.53(2H，t，J=5.60Hz)，2.31(3H，d，J=0.9Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z316.8[M+H+]。
实施例3
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙铵(3)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-氯呋喃-2-甲醛制备，得率：72%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.76(1H，d，J=3.55Hz)6.39(1H，d，J=3.35Hz)4.54-4.46(4H，m)，3.58(2H，t，J=5.60Hz)；
HPLC-MS(ESI+)：m/z337.2[M+H+]。
实施例4
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙铵(4)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-氯噻吩-2-甲醛制备，得率：78%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.62(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，7.20(1H，d，J=3.80Hz)7.02(1H，d，J=3.80Hz)4.61(2H，s)，4.51(2H，t，J=5.60Hz)，3.60(2H，t，J=5.60Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z353.3[M+H+]。
实施例5
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙铵(5)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵和噻吩-2-甲醛制备，得率：72%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.44(2H，m)，7.40-7.35(1H，m)7.14(1H，dd，J=3.50Hz，J=5.30Hz)4.70(2H，s)，4.51(2H，t，J=5.6Hz)，3.60(2H，t，J=5.6Hz)；
HPLC-MS(ESI+)：m/z318.8[M+H+]。
实施例6
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵和吡啶-2-甲醛制备，得率：81%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.72(1H，m)，8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.01(1H，dd，J=1.70Hz，J=7.78Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(2H，m)4.70(2H，s)，4.58(2H，t，J=5.60Hz)，3.71(2H，t，J=5.60Hz)；
HPLC-MS(ESI+)：m/z313.8[M+H+]。
实施例7
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙铵(7)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵和1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛制备，得率：83%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.93-7.83(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.40(2H，m)，6.78(1H，dd，J=1.80Hz，J=2.60Hz)，6.40(1H，dd，J=1.80Hz，J=3.72Hz)6.10(1H，dd，J=2.60Hz，J=3.72Hz)4.55-4.45(4H，m)，3.73(3H，s)，3.61(2H，t，J=5.60Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z315.8[M+H+]。
实施例8
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵和1-(5-甲基呋喃-2-基)乙酮制备，得率：34%，为浅黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.86-7.73(2H，m)，7.56(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.47-7.32(2H，m)，6.10(1H，d，J=3.45Hz)，5.85(1H，qd，J=1.28Hz，J=3.45Hz)4.25(2H，t，J=5.30Hz)，3.91(1H，q，J=7Hz)，2.95(2H，t，J=5.30Hz)，2.18(3H，d，J=1.28Hz)，1.42(3H，d，J=7Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z330.7[M+H+]。
实施例9
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8)的合成
中间体的制备
溴乙基氨基-N-BOC衍生物的通用合成法
通过滴液漏斗向7mL(52mmoles)冰冻的48%溴酸水溶液加入16.4mmol合适的乙醇胺。混合物在90℃加热3小时。真空蒸馏溶剂，粗产物重溶于40mL二氯甲烷，加入3.2g(14.64mmol)二碳酸二叔丁酯(BOC2O)。最后，搅拌下加入1NNaOH溶液，直至pH10。
反应混合物在室内搅拌18小时。分离两相，有机层经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到溴胺，为浅色油，它无需进一步纯化可直接使用。制备以下中间体：
(2-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯
得率：81%；1H-NMR(CD3Cl)δ：3.92(1H，m)，3.2(2H，m)，1.48(9H，s)，1.36(3H，d，J=7.08Hz)。
(1-溴丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
得率：73%；1H-NMR(CD3Cl)δ：3.96(2H，m)，3.31(1H，m)，1.48(9H，s)，1.30(3H，d，J=7.08Hz)。
(1-溴-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
得率：57%；1H-NMR(CD3Cl)δ：3.80(2H，s)，1.48(9H，s)，1.40(6H，s)。
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺
向1-氯萘-2-醇(1.5mmol)和Cs2CO3(3mmol)在乙腈中的溶液加入(1-溴-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3mmol)。得到的混合物回流加热过夜。在TLC对照(正己烷/乙酸乙酯7：3)显示1-氯萘-2-醇已经消失后，真空蒸发溶剂，将残留物溶解在15mL乙酸乙酯中并用水(3X5mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到{1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯，为浅色油(得率：51%)，它溶解在5mL4MHCl在二噁烷中的溶液。得到的混合物室温搅拌18小时。在HPLC-MS对照后，蒸馏去掉溶剂，残留物溶解在二氯甲烷中，用NaOH1N洗二次，得到1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺，为浅色油。
HPLC-MS(ESI+)：m/z250.7[M+H+]。
实施例10
按照上述相同的方法但采用不同的中间体合成了如下化合物：
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺和呋喃-2甲醛制备，得率：34%，为浅色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.73(1H，d，8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.45(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.32(1H，d，8.88Hz)，6.79(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.41(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)4.52(2H，s)，3.66(2H，s)，1.10(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z330.8[M+H+]。
实施例11
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(9)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺和5-甲基呋喃-2甲醛制备，得率：41%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.56(1H，d，J=3.37Hz)6.11(1H，qd，J=0.9Hz，J=3.37Hz)，4.50(2H，s)，3.66(2H，s)，2.31(3H，d，J=0.9Hz)，1.10(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z344.6[M+H+]。
实施例12
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(10)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺和5-氯呋喃-2甲醛制备，得率：32%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.76(1H，d，J=3.55Hz)6.39(1H，d，J=3.35Hz)，4.55(2H，s)，3.66(2H，s)，1.10(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z365.2[M+H+]。
实施例13
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-甲基丙-2-胺(11)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺和5-氯噻吩-2甲醛制备，得率：29%，为褐色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.62(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，7.20(1H，d，J=3.80Hz)7.02(1H，d，J=3.80Hz)，4.55(2H，s)，3.69(2H，s)，1.10(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z381.3[M+H+]。
实施例14
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(12)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺和噻吩-2甲醛制备，得率：40%，为褐色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.44(2H，m)，7.40-7.35(1H，m)7.14(1H，dd，J=3.50Hz，J=5.30Hz)，4.52(2H，s)，3.68(2H，s)，1.10(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z346.9[M+H+]。
实施例15
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺和吡啶-2甲醛制备，得率：34%，为无色油。
H-NMR(CD3OD)δ：8.72(1H，m)，8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.01(1H，dd，J=1.70Hz，J=7.78Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(2H，m)4.70(2H，s)，4.52(2H，s)，1.10(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z341.7[M+H+]。
实施例16
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙-2-胺(14)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺和甲基-1H-吡咯-2-甲醛制备，得率：39%，为红色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.93-7.83(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.40(2H，m)，6.78(1H，dd，J=1.80Hz，J=2.60Hz)，6.40(1H，dd，J=1.80Hz，J=3.72Hz)6.10(1H，dd，J=2.60Hz，J=3.72Hz)4.60-4.40(4H，m)，3.73(3H，s)，1.10(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z343.9[M+H+]。
实施例17
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(15)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺和呋喃-2-甲醛制备，得率：56%，为红色油。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.00-7.85(2H，m)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.53(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.48(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.44(1H，d，8.88Hz)，6.34(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.24(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)4.83-4.70(1H，m)，3.85(2H，s)，3.04-2.84(2H，m)，1.40(3H，d，J=7.08Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z316.8[M+H+]。
实施例18
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(16)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺和5-甲基呋喃-2-甲醛制备，得率：70%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.56(1H，d，J=3.37Hz)6.11(1H，qd，J=0.9Hz，J=3.37Hz)，4.83-4.70(1H，m)，3.85(2H，s)，3.04-2.84(2H，m)，2.31(3H，d，J=0.9Hz)，1.40(3H，d，J=7.08Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z330.7[M+H+]。
实施例19
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺(17)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺和5-氯呋喃-2-甲醛制备，得率：77%，为无色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.76(1H，d，J=3.55Hz)6.39(1H，d，J=3.35Hz)，4.83-4.70(1H，m)，3.85(2H，s)，3.04-2.84(2H，m)，1.40(3H，d，J=7.08Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z351.1[M+H+]。
实施例20
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(18)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺和5-氯噻吩-2-甲醛制备，得率：69%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.62(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，7.20(1H，d，J=3.80Hz)7.02(1H，d，J=3.80Hz)，4.83-4.70(1H，m)，3.85(2H，s)，3.04-2.84(2H，m)，1.40(3H，d，J=7.08Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z367.2[M+H+]。
实施例21
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(19)
由2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺和噻吩-2-甲醛制备，得率：81%，为浅黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.44(2H，m)，7.40-7.35(1H，m)7.14(1H，dd，J=3.50Hz，J=5.30Hz)4.83-4.70(1H，m)，3.95(2H，s)，3.04-2.84(2H，m)，1.40(3H，d，J=7.08Hz)；
HPLC-MS(ESI+)：m/z332.9[M+H+]。
实施例22
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-2-胺(20)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺和呋喃-2-甲醛制备，得率：85%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.17(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.00-7.85(2H，m)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.53(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.48(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.44(1H，d，8.88Hz)，6.34(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.24(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)，4.32(2H，m)，4.15(2H，s)，3.1(1H，m)，1.25(3H，d，J=6.95)；HPLC-MS(ESI+)：m/z316.8[M+H+]。
实施例23
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(21)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺和5-甲基呋喃-2-甲醛制备，得率：69%，为浅黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.56(1H，d，J=3.37Hz)6.11(1H，qd，J=0.9Hz，J=3.37Hz)，4.32(2H，m)，4.15(2H，s)，3.1(1H，m)，2.31(3H，d，J=0.9Hz)，1.25(3H，d，J=6.95)；HPLC-MS(ESI+)：m/z330.8[M+H+]。
实施例24
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺(22)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺和5-氯呋喃-2-甲醛制备，得率：61%，为稍带白色的油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.19(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.76(1H，d，J=3.55Hz)6.39(1H，d，J=3.35Hz)，4.39(2H，s)，4.25(2H，m)，3.1(1H，m)，1.29(3H，d，J=6.95)；HPLC-MS(ESI+)：m/z351.2[M+H+]。
实施例25
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-2-胺(23)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺和5-氯噻吩-2-甲醛制备，得率：61%，为稍微白色的油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.62(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，7.20(1H，d，J=3.80Hz)7.02(1H，d，J=3.80Hz)，4.39(2H，s)，4.25(2H，m)，3.1(1H，m)，1.29(3H，d，J=6.95)；HPLC-MS(ESI+)：m/z367.2[M+H+]。
实施例26
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(24)
由1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺和噻吩-2-甲醛制备，得率：62%，为浅黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.18(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.44(2H，m)，7.40-7.35(1H，m)7.14(1H，dd，J=3.50Hz，J=5.30Hz)，4.32(2H，m)，4.15(2H，s)，3.1(1H，m)，1.25(3H，d，J=6.95)；HPLC-MS(ESI+)：m/z332.8[M+H+]。
实施例27
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25)的合成
中间体的制备
O-1-氯-2-萘基-二甲基硫代氨基甲酸酯
使1-氯萘-2-醇(1.68mmol，300mg)在含有碳酸钾(8.40mmol，1.16g)的10mL丙酮(8.40mmol，1.16g)中的溶液室温搅拌30分钟，然后加入二甲基硫代氨基甲酰氯(3.36mmol，415mg)。反应物回流4小时。在起始材料完全消失(通过TLC监测)后，减压蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷处理，用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后获得的粗黄色油经硅胶快速色谱法纯化，使用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(93：7)，为白色固体(351mg，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.89(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)7.82(1H，d，J=8.80Hz)，7.63(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.55(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.24Hz)，7.35(1H，d，8.88Hz)，3.53(3H，s)3.49(3H，s)。
S-1-氯-2-萘基-二甲基硫代氨基甲酸酯
向O-1-氯-2-萘基-二甲基硫代氨基甲酸酯(1.13mmol，300mg)在4mLNMP中的溶液施加200℃微波辐射4小时。反应混合物用醚稀释，用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后获得的粗黄色油经硅胶快速色谱法纯化，使用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(8：2)，为浅黄色固体(203mg，68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.87(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)7.78(1H，d，J=8.80Hz)，7.68-7.56(3H，m)，3.30-2.90(6H，brs)。
1-氯萘-2-硫醇
用氩气充满S-1-氯-2萘基-二甲基硫代氨基甲酸酯(150mg，0.56mmol)在12.6mLKOH的甲醇(4.68mmol)溶液0.3N中的溶液，加热至80℃，保持2.5小时。反应混合物在0℃用HCl水溶液1N(12mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取。水相用二氯甲烷洗涤。有机相合并，用盐水洗涤，无水硫酸钾干燥，蒸发后得到硫醇，为黄色固体(90mg；83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.81(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)7.65(1H，d，J=8.80Hz)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.49(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.24Hz)，7.40(1H，d，J=8.88Hz)，4.12(1H，brs)；GC-MS：m/z194.6。
2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]氯化乙铵
使1-氯萘-2-硫醇(0.45mmol，88mg)在含有碳酸钾(2.25mmol，311mg)的4mL丙酮(8.40mmol，1.16g)中的溶液室温搅拌30分钟(无色混合物变为黄色)，然后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.47mmol，105mg)。反应物室温搅拌1小时。在起始材料完全消失(通过TLC)盐测)后，减压蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷处理并用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后获得的粗黄色油经硅胶快速色谱法纯化，使用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(8：2)，为白色固体(76mg，50%)。
得到的化合物溶解在4mL乙醚中，加入5mL4MHCl的二噁烷溶液。得到的混合物室温搅拌18小时。反应混合物减压浓缩，得到2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]氯化乙铵，为黄色油(得率：92%)，它经TLC和NMR分析是纯的。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.40-8.20(3H，brs)，8.15(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.07-7.96(2H，m)，7.75-7.65(2H，m)，7.58(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.24Hz)，3.42(2H，t，J=8.39Hz)3.06(2H，t，J=8.39Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z238.7[M+H+]。
2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺
按照有关化合物1所描述的方法，用呋喃-2-甲醛使2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]氯化乙铵进行还原性胺化步骤，得到2-[(1氯萘-2-基)硫烷基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺，得率：57%。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.90-7.75(2H，m)，7.60-7.40(4H，m)，3.42(2H，t，J=8.39Hz)3.06(2H，t，J=8.39Hz)；6.49(1H，dd，J=3.58)6.32(1H，dd，J=2.10Hz，J=3.58Hz)，，4.22(2H，s)，3.38(2H，t，J=8.39Hz)3.23(2H，t，J=8.39Hz)。
化合物的合成
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25)
将m-CPBA(间氯过苯甲酸)(106mg，0.62mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液冷却至0℃，3小时内再滴加入2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(100mg，0.31mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物室内搅拌4小时，再用4%冷冻碳酸氢钠溶液(4mL)稀释。分离出有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。粗的残留物硅胶柱色谱法纯化，使用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(8：2)，为黄色固体(65mg，60%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.85-7.68(2H，m)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.30(3H，m)，6.81(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.44(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)，4.10(2H，s)3.3-2.95(4H，m)；
HPLC-MS(ESI+)：m/z350.8[M+H+]。
按照上述有关化合物25描述的相同的合成方法合成了如下化合物：
实施例28
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(26)
按照制备化合物25所描述的方法，由2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺制备，得率：59%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.85-7.68(2H，m)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.30(2H，m)，6.81(1H，d，J=3.30Hz)6.44(1H，qd，J=1.05Hz，J=3.30Hz)，4.10(2H，s)，3.3-2.95(4H，m)，2.33(3H，d，J=0.9Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z364.9[M+H+]。
实施例29
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]乙胺(27)
按照制备化合物25所描述的方法，由N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1氯萘-2-基)硫烷基]乙胺制备，得率：50%，为稍带白色的固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.85-7.68(2H，m)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.30(2H，m)，6.88(1H，d，J=3.30Hz)6.46(1H，d，J=3.30Hz)，4.12(2H，s)，3.32-2.95(4H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z385.3[M+H+]。
实施例30
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙胺(28)
按照制备化合物25所描述的方法，由2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙胺制备，得率：63%，为稍带白色的固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.85-7.68(2H，m)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.30(2H，m)，6.93(1H，d，J=3.30Hz)6.48(1H，d，J=3.30Hz)，4.12(2H，s)，3.32-2.95(4H，m)；
HPLC-MS(ESI+)：m/z401.3[M+H+]。
实施例31
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(29)
按照制备化合物25所描述的方法，由2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺制备，得率：68%，为黄色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.85-7.68(2H，m)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.30(3H，m)，6.81(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.44(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)，4.25(2H，s)3.3-2.95(4H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z366.9[M+H+]。
实施例32
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(30)
按照制备化合物25所描述的方法，由2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺制备，得率：78%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.72(1H，m)，8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.01(1H，dd，J=1.70Hz，J=7.78Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(2H，m)，4.55(2H，s)3.3-2.95(4H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z361.7[M+H+]。
实施例33
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(31)
按照制备化合物25所描述的方法，由2-[(1-氯萘-2-基)硫烷基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺制备，得率：76%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.93-7.83(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.40(2H，m)，6.78(1H，dd，J=1.80Hz，J=2.60Hz)，6.40(1H，dd，J=1.80Hz，J=3.72Hz)6.10(1H，dd，J=2.60Hz，J=3.72Hz)3.73(3H，s)，3.61(2H，t，J=5.60Hz)，3.3-2.95(4H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z363.7[M+H+]。
实施例34
3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32)的合成
中间体的制备
(2E)-3-(1-氯萘-2-基)丙-2-烯腈
将Pd(OAc)2(3mol%，11mg)、PMe2Ph(5mol%，11mg)、1-氯萘-2-基三氟甲烷磺酸盐(500mg，1.61mmol)、丙烯腈(103mg，1.93mmol)、三乙胺(242mg，2.4mmol)和15mL乙腈加入微波小瓶中，混合物用120℃的微波辐射1小时。反应结束时，减压蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷处理并用水洗涤；用硅胶垫过滤出有机层，对有机层进行彻底洗涤、浓缩，经硅胶快速色谱法纯化，使用的洗脱剂是石油醚/乙酸乙酯(93：7)，得到(2E)-3-(1-氯萘-2-基)丙-2-烯腈，为无色油(120mg，得率：35%)。
GC-MS：m/z213.7。
3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺
在氩气气氛下，向(2E)-3-(1-氯萘-2-基)丙-2-烯腈(120mg，0.56mmol)在5mL干THF中的溶液加入LiAlH4(85mg，2.24mmol)。反应物回流过夜。在起始材料完全消失后，在0℃用HCl水溶液1N淬灭反应混合物，直至pH5，室温搅拌30分钟，然后用NaOH1N中和，用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到纯产物，为黄色油(92mg，75%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.08(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.65(1H，d，8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.41(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.24Hz)，7.23(1H，d，J=8.88Hz)；3.17(2H，m)，2.21(2H，m)，1.5(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z220.7[M+H+]。
化合物的合成
3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32)
按照有关化合物1所描述的方法，使3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺和呋喃-2-甲醛进行还原性胺化步骤，得到标题化合物，为浅黄色油，得率：45%。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.25(2H，brs)，8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.73(1H，d，8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.45(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.20(1H，d，8.88Hz)，6.79(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.41(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)，3.90(2H，s)，3.29-3.10(2H，m)，2.3-2.00(2H，m)1.3-1.1(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z300.8[M+H+]。
实施例35
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33)
由3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺和5-甲基呋喃-2-甲醛制备，得率：89%，为浅黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.56(1H，d，J=3.37Hz)6.11(1H，qd，J=0.9Hz，J=3.37Hz)，3.93(2H，s)，3.29-3.10(2H，m)，2.40-2.05(5H，m)1.3-1.1(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z314.7[M+H+]。
实施例36
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34)
由3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺和5-氯呋喃-2-甲醛制备，得率：85%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.61(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，6.76(1H，d，J=3.55Hz)6.39(1H，d，J=3.35Hz)3.99(2H，s)，3.29-3.10(2H，m)，2.3-2.00(2H，m)1.3-1.1(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z335.2[M+H+]。
实施例37
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35)
由3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺和5-氯噻吩-2-甲醛制备，得率：78%，为红色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92-7.85(2H，m)，7.62(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.52-7.44(2H，m)，7.20(1H，d，J=3.80Hz)7.02(1H，d，J=3.80Hz)3.95(2H，s)，3.29-3.10(2H，m)，2.3-2.00(2H，m)1.3-1.1(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z351.3[M+H+]。
实施例38
3-(1-氯萘-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(36)
由3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺和噻吩-2-甲醛制备，得率：70%，为稍微红色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.73(1H，d，8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.45(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.20(1H，d，8.88Hz)，6.83(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.43(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)，3.99-3.87(2H，s)，3.29-3.10(2H，m)，2.3-2.00(2H，m)1.3-1.1(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z316.9[M+H+]。
实施例39
3-(1-氯萘-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙-1-胺(37)
由3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺和吡啶-2-甲醛制备，得率：67%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.72(1H，m)，8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，8.01(1H，dd，J=1.70Hz，J=7.78Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(2H，m)，4.55(2H，s)3.3-2.95(4H，m)，2.3-2.00(2H，m).HPLC-MS(ESI+)：m/z311.7[M+H+]。
实施例40
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙胺(38)
用21mg(0.15mmol)K2CO3和6μL(0.100mmol)MeI处理2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(1)(32mg，0.095mmol)在5mLTHF中的溶液。得到的混合物室温搅拌14小时。真空蒸馏去掉溶剂，粗产物在5mL二异丙醚中研磨1小时。倾析醚后得到纯的2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙胺，为浅黄色油，得率：91%。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.73(1H，d，8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.45(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.32(1H，d，8.88Hz)，6.79(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.41(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.53(2H，m)，3.46(2H，t，J=5.60Hz)，3.1(3H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z316.9[M+H+]。
实施例41
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N,N-二甲基碘化乙铵(39)
将2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙胺(38)(0.05mmol)溶解在3mLTHF中；然后在搅拌下加入0.10mmolMeI，让反应在室温进行14小时。真空蒸发溶剂，得到的粗产物在5mL正己烷中研磨2小时。滤出固体，在50℃和减压下干燥所述固体，得到2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N,N-二甲基碘化乙铵，为白色固体(得率：92%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.29(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.85(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.73(1H，d，8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.45(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.32(1H，d，8.88Hz)，6.93(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.44(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)4.70-4.40(4H，m)，4.53(2H，m)，3.55(2H，t，J=5.60Hz)，3.1(6H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z331.9[M+H+]。
实施例42
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(呋喃-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(41)的合成
中间体的制备
1-氯萘-2-基三氟甲烷磺酸盐
向萘-2-醇(0.5g，2.8mmol)在10mL干CH2Cl2中的溶液加入三乙胺(0.6mL4.2mmol)。将溶液在-10℃冷却，滴加入三氟甲磺酸酐(0.5mL，3.1mmol)；反应物在-10℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌15小时。混合物用5mL1MHCl溶液淬灭，并转移到另一个漏斗中。分离两相，有机相用1NNaOH溶液(5mL)洗涤，Na2SO4干燥。在移除溶剂后，残留物用快速色谱法(洗脱液为石油醚)纯化，得到1-氯萘-2-基三氟甲烷磺酸盐，为无色油(得率：77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.92(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.2Hz，J=8.24Hz)，7.86(1H，d，8.88Hz)，7.71(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.64(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.24Hz)，7.46(1H，d，8.88Hz)；
GC-MS：m/z=310.7。
{2-[(1-氯萘-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将烘箱干燥过的微波小瓶抽空，再重新充满氩气。向该小瓶加入Pd(OAc)2(25mg0.113mmol，10mol%Pd)、BINAP(112mg，0.17mmol，15mol%)和Cs2CO3(733mg，2.25mmol)，然后抽空，重新注入氩气。小瓶用橡胶隔膜盖住，通过该隔膜加入干二噁烷(6mL)、1-氯萘-2-基三氟甲烷磺酸盐(350mg，1.13mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(361mg，2.25mmol)。然后，密封反应小瓶，将小瓶放置在微波反应器中，150℃辐射2小时，直至用TLC和GC分析发现起始材料已经完全反应。粗产物经硅胶快速色谱法(洗脱液为石油醚/乙酸乙酯99：1至90：10)纯化，得到{2-[(1-氯萘-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为稍微白色的固体，得率：48%。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：7.94(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80-7.70(2H，m)，7.48(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.33-7.15(2H，m)，6.42-6.20(1H，brs)，5.60-5.40(1H，brs)，3.53-3.44(2H，m)，3.44-3.35(2H，m)，1.4(9H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z321.8[M+H+]。
2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵
向含有{2-[(1-氯萘-2-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在4mL乙酸乙酯中的溶液的冷却单颈烧瓶(0℃)中加入5mL4MHCl在二噁烷中的溶液。得到的混合物在室温搅拌7小时。反应混合物减压浓缩，得到2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵，为粉红色固体(得率：92%)，经TLC和NMR分析是纯的。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.20-8.00(3H，brs)，7.94(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.85-7.80(2H，m)，7.53(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.34-7.25(2H，m)，6.20-5.50(1H，brs)，3.65-3.55(2H，m)，3.10-2.95(2H，m)；HPLC-MS(ESI+)：m/z221.7[M+H+]。
化合物的合成
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(呋喃-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(41)
向2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵(73mg，0.25mmol)在4mL甲醇中的溶液加入K2CO3(104mg，0.75mmol)。10分钟后，加入21μL(0.253mmol)呋喃-2-甲醛。得到的溶液室温搅拌1小时，加入硼氢化钠(10mg，0.275mmol)，让反应物再室温搅拌15小时。混合物用10mL乙酸乙酯稀释，转移到另一个漏斗。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法(CH2Cl2/甲醇95：5加上3%NH4OH)纯化，得到N-(1-氯萘-2-基)-N'-(呋喃-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺，为黄色油(得率：63%)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：7.96(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80-7.70(2H，m)，7.50(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.44(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.30-7.18(2H，m)，6.34(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.25(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)5.60-5.40(1H，brs)，3.83(2H，s)3.50-3.35(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.80-2.60(1H，brs)；HPLC-MS(ESI+)：m/z301.6[M+H+]。
按照上述有关化合物41描述的方法合成了如下化合物：
实施例43
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(42)
由2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵和5-甲基呋喃-2-甲醛制备，得率：57%，为浅黄色油。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：7.96(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80-7.70(2H，m)，7.50(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.30-7.18(2H，m)，6.50(1H，d，Hz，J=3.30Hz)6.15(1H，qd，J=1.00Hz，J=3.30Hz)5.60-5.40(1H，brs)，3.83(2H，s)3.50-3.35(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.80-2.60(1H，brs)，2.31(3H，d，J=1.00Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z315.8[M+H+]。
实施例44
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-N'-(1-氯萘-2-基)乙烷-1,2-二胺(43)
由2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵和5-氯呋喃-2-甲醛制备，得率：67%，为浅黄色油。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：7.96(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80-7.70(2H，m)，7.50(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.30-7.18(2H，m)，6.62(1H，d，Hz，J=3.30Hz)6.30(1H，d，J=3.30Hz)，5.60-5.40(1H，brs)，3.83(2H，s)3.55-3.35(2H，m)，3.00-2.70(2H，m)，2.80-2.60(1H，brs)；HPLC-MS(ESI+)：m/z336.2[M+H+]。
实施例45
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(44)
由2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵和5-氯噻吩-2-甲醛制备，得率：52%，为浅白色油。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：7.96(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80-7.70(2H，m)，7.50(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.30-7.18(2H，m)，6.78(1H，d，Hz，J=3.30Hz)6.44(1H，d，J=3.30Hz)，5.63-5.48(1H，brs)，3.84(2H，s)3.55-3.35(2H，m)，3.10-2.70(2H，m)，2.80-2.60(1H，brs)；HPLC-MS(ESI+)：m/z352.1[M+H+]。
实施例46
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(45)
由2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵和噻吩-2-甲醛制备，得率：59%，为白色油。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：7.96(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80-7.70(2H，m)，7.60-7.44(2H，m)，7.30-7.18(2H，m)，7.15-7.00(1H，m)，6.78(1H，dd，Hz，J=3.30Hz，J=5.20Hz)6.44(1H，d，J=3.30Hz)，5.63-5.48(1H，brs)，3.87(2H，s)3.55-3.35(2H，m)，3.10-2.70(2H，m)，2.80-2.60(1H，brs)；HPLC-MS(ESI+)：m/z317.6[M+H+]。
实施例47
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(46)
由2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵和吡啶-2-甲醛制备，得率：52%，为黄色油。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：8.68(1H，m)，8.01(1H，dd，J=1.70Hz，J=7.78Hz)，7.96(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.95-7.85(2H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(2H，m)，5.68-5.50(1H，brs)，3.99(2H，s)3.60-3.44(2H，m)，3.10-2.70(2H，m)，2.60-2.50(1H，brs)；HPLC-MS(ESI+)：m/z312.8[M+H+]。
实施例48
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(47)
由2-[(1-氯萘-2-基)氨基]氯化乙铵和1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛制备，得率：47%，为白色油。
1H-NMR(丙酮-d6)δ：7.96(1H，ddd，J=0.76Hz，J=1.88Hz，J=8.50Hz)，7.80-7.70(2H，m)，7.50(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.30-7.18(2H，m)，6.60(1H，dd，J=1.80Hz，J=2.60Hz)，6.30(1H，dd，J=1.80Hz，J=3.72Hz)6.05(1H，dd，J=2.60Hz，J=3.72Hz)，5.63-5.48(1H，brs)，3.87(2H，s)3.55-3.35(2H，m)，3.10-2.70(2H，m)，2.80-2.60(1H，brs)；HPLC-MS(ESI+)：m/z314.6[M+H+]。
实施例49
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48)的合成
中间体的合成
1-氟萘-2-醇
向NFSI(0.82g，2.6mmol)在30mLCH2Cl2中的冷却溶液(0-5℃)加入ZrCl4(0.031g，5%mol)，然后加入0.375g(2.6mmol)萘-2-醇。混合物在室温搅拌18小时，直至经TLC和GC分析判断起始材料完全消失。混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，转移到另一个漏斗。分离两相，有机相用水(3x10mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发，得到黄色油。该粗产物用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯85：15)纯化，得到1-氟萘-2-醇(0.214g，得率：51%)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，d)，7.83-7.77(1H，m)，7.74-7.47(2H，m)，7.44-7.38(1H，m)，7.26-7.22(1H，m).GC-MS：m/z162。
{2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向1-氟萘-2-醇(0.162g，1.0mmol)和K2CO3(0.300g，2.0mmol)在丙酮中的溶液加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.336g，1.5mmol)。得到的混合物回流加热过夜。在TLC对照(正己烷/乙酸乙酯6：4)显示1-氟萘-2-醇已经消失后，真空蒸发溶剂，将残留物溶解在15mL乙酸乙酯中并用水(3X5mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到{2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(得率：65%)，它无需进一步纯化可直接使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.04(1H，d)，7.83-7.77(1H，m)，7.59(1H，d)，7.52(1H，t，)，7.42(1H，t)，7.29-7.24(1H，m)；5.20-4.90(1H，brs)，4.26(2H，t，5.1Hz)，3.57(2H，m，5.1Hz)，1.47(9H，s)。
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵
向含有{2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在5mL乙酸乙酯中的溶液的冷却单颈烧瓶(0℃)中加入5mL4MHCl在二噁烷中的溶液。得到的混合物在室温搅拌18小时。反应混合物减压浓缩，得到2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵，为白色固体(得率：95%)，经TLC和NMR分析是纯的。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.04(1H，d)，7.83-7.76(1H，m)，7.58(1H，d)，7.52(1H，t，)，7.41(1H，t)，7.32-7.27(1H，m)；4.24(2H，t，5.1Hz)，3.14(2H，t，5.1Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z206[M+H+]。
化合物的合成
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48)
按照上述有关化合物(1)描述的方法，由2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵和呋喃-2-甲醛制备，得率：65%，为白色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.00(1H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.70(1H，d，J=8.88Hz)，7.66(1H，dd，J=0.75Hz，J=2.01Hz)7.55(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.46(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.41(1H，d，J=8.88Hz)，6.70(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.52(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)4.49(2H，t，J=5.1Hz)，4.45(2H，s)3.51(2H，t，J=5.1Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z286.3[M+H+]。
按照上述有关化合物(48)描述的方法合成了如下化合物：
实施例50
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(49)
由2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-甲基呋喃-2-甲醛制备，得率：63%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.00(1H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.70(1H，d，J=8.88Hz)，7.55(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.46(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.41(1H，d，J=8.88Hz)，6.50(1H，d，J=3.31Hz)6.14(1H，qd，J=0.9Hz，J=3.31Hz)4.47(2H，t，J=5.00Hz)，4.41(2H，s)3.50(2H，t，J=5.00Hz)，2.31(3H，d，J=0.9Hz)。
HPLC-MS(ESI+)：m/z300.1[M+H+]。
实施例51
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(50)
由2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-氯呋喃-2-甲醛制备，得率：70%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.00(1H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.70(1H，d，J=8.88Hz)，7.55(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.46(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.41(1H，d，J=8.88Hz)，6.68(1H，d，J=3.31Hz)6.35(1H，d，J=3.31Hz)4.54-4.46(4H，m)3.50(2H，t，J=5.00Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z320.6[M+H+]。
实施例52
N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(51)
由2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-氯噻吩-2-甲醛制备，得率：71%，为稍微白色的油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.00(1H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.70(1H，d，J=8.88Hz)，7.55(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.46(1H，ddd，J=1.88Hz，J=6.88Hz，J=8.2Hz)，7.41(1H，d，J=8.88Hz)，7.20(1H，d，J=3.80Hz)7.02(1H，d，J=3.80Hz)，4.56(2H，s)4.49(2H，t，J=5.00Hz)，3.50(2H，t，J=5.00Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z336.5[M+H+]。
实施例53
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52)
由2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵和噻吩-2-甲醛制备，得率：82%，为白色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.00(1H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.70(1H，d，J=8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.44(2H，m)，7.40-7.30(2H，m)，7.18(1H，dd，J=3.80Hz，J=5.30Hz)，4.56(2H，s)4.49(2H，t，J=5.00Hz)，3.50(2H，t，J=5.00Hz)。
HPLC-MS(ESI+)：m/z302.3[M+H+]。
实施例54
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(53)
由2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵和吡啶-2-甲醛制备，得率：46%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.72(1H，m)，8.20-7.90(2H，m)，7.88-7.84(1H，m)，7.70(1H，d，J=8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.44(3H，m)，7.40-7.30(3H，m)，4.66(2H，s)4.54(2H，t，J=5.00Hz)，3.59(2H，t，J=5.00Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z297.4[M+H+]。
实施例55
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(54)
由2-[(1-氟萘-2-基)氧基]氯化乙铵和1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛制备，得率：65%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.00(1H，d)，7.88-7.84(1H，m)，7.70(1H，d，J=8.88Hz)，7.60(1H，ddd，J=1.2Hz，J=6.88Hz，J=8.50Hz)，7.50-7.44(2H，m)，7.40-7.30(2H，m)，6.80(1H，dd，J=1.75Hz，J=2.60Hz)，6.40(1H，dd，J=1.75Hz，J=3.72Hz)6.10(1H，dd，J=2.60Hz，J=3.72Hz)4.55-4.45(4H，m)，3.70(3H，s)，3.66(2H，t，J=5.58Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z299.3[M+H+]。
实施例56
5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55)的合成
中间体的制备
5-氯-6-羟基萘-2-腈
向N-氯琥珀酰亚胺(1.4g，10.4mmol)在80mLCH2Cl2中的冷却溶液(0-5℃)加入ZrCl4(0.122g，5%mol)，然后加入6-羟基萘-2-腈(1.76g，10.4mmol)。混合物在室温搅拌18小时，直至经GC分析判断起始材料完全消失。混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，转移到另一个漏斗。分离两相，有机相用水(3x10mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发，得到黄色油。该粗产物用快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯75：25)纯化，得到5-氯-6-羟基萘-2-腈(1.38g，得率：65%)，为稍微带白色的固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.40(1H，d，J=1.88Hz)，8.29(1H，d，J=8.70Hz)，8.05(1H，d，J=8.50Hz)，7.76(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.7Hz)，6.75(1H，d，J=0.75Hz，J=3.30Hz)；GC-MS：m/z203.5。
{2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向5-氯-6-羟基萘-2-腈(1.5mmol)和K2CO3(3mmol)在丙酮中的溶液加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1mmol)。得到的混合物回流加热过夜。在TLC对照(正己烷/乙酸乙酯65：35)之后，真空蒸发溶剂，将残留物溶解在15mL乙酸乙酯中并用水(3X5mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到{2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为褐色固体(得率：81%)，它无需进一步纯化可直接使用。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.51(1H，d，J=1.88Hz)，8.28(1H，d，J=8.70Hz)，8.04(1H，d，J=8.50Hz)，7.70(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.7Hz)，6.75(1H，d，J=0.75Hz，J=3.30Hz)，5.20-4.85(1H，brs)，4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.44(2H，s)，1.39(9H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z=347.6[M+H+]。
2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵
向含有{2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在3mL乙酸乙酯中的溶液的冷却单颈烧瓶(0℃)中加入5mL4MHCl在二噁烷中的溶液。得到的混合物在室温搅拌18小时。反应混合物减压浓缩，得到2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵，为白色固体(得率：95%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43(1H，d，J=1.88Hz)，8.20(1H，d，J=8.70Hz)，8.06(1H，d，J=8.50Hz)，7.80(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.7Hz)，6.71(1H，d，J=0.75Hz，J=3.30Hz)，4.40(2H，t，J=5.60Hz)，4.30(2H，s)；HPLC-MS(ESI+)：m/z247.7[M+H+]。
实施例56
5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55)
按照上述有关化合物(1)描述的方法，由2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵和吡啶-2-甲醛制备，得率：56%，为稍微白色的油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.72(1H，m)，8.41(1H，d)，7.95-7.84(2H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.65-7.55(2H，m)，7.52-7.42(2H，m)，7.40-7.30(1H，m)，4.72(2H，s)4.61(2H，t，J=5.60Hz)，3.71(2H，t，J=5.00Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z338.6[M+H+]。
按照上述有关化合物(55)描述的相同方法合成了如下化合物：
实施例57
5-氯-6-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(56)
由2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵和呋喃-2-甲醛制备，得率：78%，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H，d，J=1.88Hz)，8.34(1H，d，J=8.70Hz)，8.05(1H，d，J=8.50Hz)7.78(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.70Hz)，7.69-7.50(2H，m)，6.85(1H，dd，J=0.75Hz，J=3.30Hz)6.50(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)4.50(2H，t，J=5.77Hz)，4.30(2H，s)，3.48(2H，t，J=5.77Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z327.8[M+H+]。
实施例58
5-氯-6-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(57)
由2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-甲基呋喃-2-甲醛制备，得率：77%，为稍微白色的固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H，d，J=1.88Hz)，8.34(1H，d，J=8.70Hz)，8.05(1H，d，J=8.50Hz)，7.78(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.70Hz)，7.64(1H，d，J=8.50Hz)，6.49(1H，d，J=3.39Hz)6.11(1H，qd，J=1.10Hz，J=3.39Hz)4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.44(2H，s)，3.53(2H，t，J=5.60Hz)，2.31(3H，d，J=1.10Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z341.8[M+H+]。
实施例59
5-氯-6-(2-{[(5-氯呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(58)
由2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-氯呋喃-2-甲醛制备，得率：60%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H，d，J=1.88Hz)，8.34(1H，d，J=8.70Hz)，8.05(1H，d，J=8.50Hz)，7.78(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.70Hz)，7.64(1H，d，J=8.50Hz)，6.69(1H，d，J=3.39Hz)6.50(1H，d，J=3.39Hz)4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.44(2H，s)，3.53(2H，t，J=5.60Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z362.2[M+H+]。
实施例60
5-氯-6-(2-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(59)
由2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵和5-氯噻吩-2-甲醛制备，得率：63%，为黄色油。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H，d，J=1.88Hz)，8.34(1H，d，J=8.70Hz)，8.05(1H，d，J=8.50Hz)，7.78(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.70Hz)，7.64(1H，d，J=8.50Hz)，6.95(1H，d，J=3.42Hz)6.60(1H，d，J=3.42Hz)4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.44(2H，s)，3.53(2H，t，J=5.60Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z378.2[M+H+]。
实施例61
5-氯-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60)
由2-[(1-氯-6-氰基萘-2-基)氧基]氯化乙铵和噻吩-2-甲醛制备，得率：35%，为稍带白色的固体。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H，d，J=1.88Hz)，8.34(1H，d，J=8.70Hz)，8.05(1H，d，J=8.50Hz)，7.78(1H，dd，J=1.88Hz，J=8.70Hz)，7.72-7.64(2H，m)，6.95(1H，d，J=0.75Hz，J=3.30Hz)，6.60(1H，dd，J=2.01Hz，J=3.30Hz)，4.60(2H，t，J=5.60Hz)，4.44(2H，s)，3.53(2H，t，J=5.60Hz)；HPLC-MS(ESI+)：m/z343.8[M+H+]。
实施例62
2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(61)
向单颈圆底烧瓶加入2.3g锌、0.23gHgCl2和4mL水。再加入37%HCl(0.1mL)，混合物搅拌5分钟。然后加入3mL甲苯和3.4mL37%HCl，最后分批加入1g(5.37mmol)1-(2-羟基萘-1-基)乙酮。得到的混合物在110℃加热18小时。分离两相，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到780mg1-乙基萘-2-醇(得率：84%)。
向1-乙基萘-2-醇(780mg，4.53mmol)和K2CO3(626mg，4.53mmol)在15mL乙腈中的溶液加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.015g，4.53mmol)。得到的混合物回流加热过夜。在TLC对照(正己烷/乙酸乙酯7：3)显示1-乙基萘-2-醇已经消失后，真空蒸发溶剂，将残留物溶解在15mL乙酸乙酯中并用水(3X5mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到{2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为浅色油，它溶解在10mL4MHCl在二噁烷中的溶液，搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残留物用正己烷(20mL)稀释，室温研磨2小时。滤出固体，50℃真空干燥该固体，得到2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]氯化乙铵，为褐色固体(821mg，得率：72%)。
向2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]氯化乙铵(100mg，0.397mmol)在10mL甲醇中的溶液加入K2CO3(65mg，0.47mmol)。10分钟后，加入48μL(0.58mmol)呋喃-2-甲醛。得到的溶液室温搅拌1小时，加入硼氢化钠(15mg，0.397mmol)，让反应物再室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，粗产物用硅胶快速色谱法(CH2Cl2/甲醇97：3)纯化，得到2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺，为褐色固体(得率：78%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.03(1H，d，J=8.65Hz)，7.87(1H，d，J=7.87Hz)，7.77(1H，d，J=8.65Hz)，7.72-7.66(1H，m)，7.55-7.48(1H，m)，7.42-7.32(2H，m)，6.73(1H，d，J=3.05Hz)，6.56(1H，dd，J=1.94Hz，J=3.05Hz)，4.49(2H，s)，4.43(2H，d，J=5.44Hz)，3.57(2H，d，J=5.44Hz)，3.20(2H，q，J=7.38Hz)，1.27(3H，t，J=7.38Hz)。HPLC-MS(ESI+)：m/z296.11[M+H+]。
实施例63
2,2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(62)
向1-(呋喃-2-基)甲胺(1g，10.3mmol)在15mL干DMF中的溶液加入溴(二氟)乙酸乙酯(2.3g，11.3mmol)和K2CO3(2.13g，15.4mmol)。溶液室温搅拌18小时。混合物用30mL水稀释，用2x20mL乙酸乙酯萃枝。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到2-溴-2,2-二氟-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺，为红色油(2.3g，得率：88%)。HPLC-MS(ESI+)：m/z255.03[M+H+]。
向1-氟萘-2-醇(280mg，1.73mmol)和K2CO3(1.2g，8.65mmol)在10mL丙酮中的溶液加入2-溴-2,2-二氟-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(527mg，2.08mmol)。得到的混合物在40℃搅拌过夜。反应物于室温冷静，用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到2,2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺，为红色油(650mg)，它无需进一步纯化可直接使用。
向微波小瓶加入2,2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(60mg，0.18mmol)、硼氢化钠(16mg，0.41mmol)和2mL干THF。向该混合物加入碘(51mg，0.20mmol)在1mL干THF中的溶液。然后，密封小瓶，将小瓶放置在微波反应器中，110℃辐射30分钟，直至用TLC(石油醚/乙酸乙酯80：20)分析发现起始材料已经完全反应。混合物在减压下蒸发，粗产物经制备型HPLC纯化，得到2,2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺，为橙色油(53mg，得率：91%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.10(1H，d，J=8.20Hz)，7.95(1H，d，J=8.20Hz)，7.75-7.55(3H，m)，7.52-7.42(2H，m)，6.40(1H，dd，J=2.00Hz，J=3.16Hz)，6.34(1H，dd，J=0.80Hz，J=3.16Hz)，3.97(2H，s)，3.33(2H，m).HPLC-MS(ESI+)：m/z322.21[M+H+]。
实施例64
2-[(6-溴-1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(63)
向400mg(2.24mmol)1-氯萘-2-醇在3mL甲醇中的溶液加入HBr(分析纯，≥62%，270μL)和H2O2(50重量%水溶液，27μL)。得到的混合物在40℃加热并搅拌过夜。混合物用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mLx2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到6-溴-1-氯萘-2-醇，为浅黄色固体，它无需进一步纯化可直接用在下一步。HPLC-MS(ESI+)：m/z258.51[M+H+]。
向6-溴-1-氯萘-2-醇(100mg，0.39mmol)和K2CO3(108mg，0.78mmol)在4mL乙腈中的溶液加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，0.78mmol)。得到的混合物在60℃加热2小时。在TLC对照(正己烷/乙酸乙酯90：10)显示6-溴-1-氯萘-2-醇完全消失，真空蒸发溶剂，粗产物置于10mL4MHCl的二噁烷溶液中，搅拌1小时。真空移除溶剂，残留物用正己烷(10mL)稀释，室温研磨过夜。滤出固体，50℃真空干燥，得到2-[(6-溴-1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵，为白色固体(91mg，得率：69%)。HPLC-MS(ESI+)：m/z337.83[M+H+]。
向2-[(6-溴-1-氯萘-2-基)氧基]氯化乙铵(91mg，0.27mmol)在10mL甲醇中的溶液加入K2CO3(41mg，0.30mmol)。10分钟后，加入45μL(0.54mmol)呋喃-2-甲醛。得到的溶液室温搅拌1小时，加入硼氢化钠(10mg，0.27mmol)，在室温再搅拌多2小时。真空蒸发溶剂，粗产物经硅胶快速色谱法(CH2Cl2/甲醇95：5)纯化，得到2-[(6-溴-1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺，为褐色固体(87mg，得率：85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.35(1H，d，J=2.05Hz)，8.07(1H，d，J=9.01Hz)，8.00(1H，d，J=9.01Hz)，7.81(1H，dd，J=1.05Hz，J=2.08Hz)，7.78(1H，dd，J=2.05Hz，J=8.98Hz)，7.67(1H，d，J=8.98Hz)，6.70(1H，dd，J=1.05Hz，J=3.34Hz)，6.34(1H，dd，J=2.08Hz，J=3.34Hz)，4.55(2H，d，J=5.44Hz)，4.43(2H，s)，3.43(2H，d，J=5.44Hz).HPLC-MS(ESI+)：m/z381.21[M+H+]。
实施例65
体外活性评估
a.表达人TRPM8的阳性克隆的克隆、测序、转染和选择
通过挑选稳定的纯克隆以及使用荧光钙敏感染料的功能性表征，在HEK293细胞中发展了一种用于鉴别TRPM8受体拮抗剂的基于细胞的功能性试验方法，该方法经过优化可以在FLIPRTETRA上进行高通量筛选。
将TRPM8克隆到pcDNA3哺乳动物表达载体的多克隆位点中；对所得的pcDNA3/hTRPM8构建体进行完整的序列验证并将其用于HEK293细胞系的转染。将稳定转染了TRPM8基因的HEK293细胞保持在最低基础培养基中。通过电穿孔用pcDNA3/hTRPM8载体转染所述细胞，然后用含0.8mg/mlG418的培养基培养10-15天进行选择。
使用以下商品化合物作为TRPM8通道参照化合物以测试HEK293/hTRPM8细胞系的激动剂和拮抗剂活性：
激活剂：薄荷醇(SIGMAcat.#M2772)WS-3，(N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺)(SIGMAcat.#W345501)
阻断剂：抗辣椒碱(SIGMAcat.#C191)
使用FLIPR仪器测量实验中的活性。
在1mM薄荷醇响应的基础上以FLIPR384选择功能性克隆。选择两个最佳响应克隆，将其细胞密度稀释至1细胞/孔并用1mM的薄荷醇以FLIPR384进行分析。
使用钙依赖性荧光信号分析TRPM8受体对参照激动剂薄荷醇的响应。
另外还以电压钳方式获得了HEK/TRPM8克隆的膜片钳记录，以进行受体药理学验证以及确定激动剂剂量响应曲线及EC50值。将HEK293细胞保持在室温下，使用电阻为1.5-2.5兆欧的火抛光高硼硅玻璃吸管记录用药后的电流。薄荷醇的施用在所选的HEK/hTRPM8克隆中引发了剂量依赖性的内向电流（计算EC50值=58μM）。未转染的HEK293细胞中未记录到薄荷醇引发的电流。
为了确定抗辣椒碱对薄荷醇激动剂响应的拮抗剂活性，以及验证实验中不同日期的拮抗剂响应稳定性，24小时后在存在不同浓度（从100nM到316μM）的拮抗剂的条件下以FLIPR384对所选的TRPM8克隆进行分析。所选克隆的拮抗剂活性（计算IC50值=20μM）显示了非常好的稳定性和可重复性。
总结来说，对最好的克隆进行了以下表征：
1-药理学：通过不同实验确定激动剂EC50和拮抗剂IC50；
2-最佳细胞密度和种植时间；
3-DMSO灵敏度；
4-配体稳定性；
5-膜片钳分析。
b.用于鉴定TRPM8拮抗剂的筛选配置
使用以下商品化合物作为配体：
激活剂：冷却剂10(TakasagoCASN.87061-04-9)
阻断剂：抗辣椒碱(SIGMAcat#D_5879)
使用FLIPRTETRA仪器测量实验中的活性。
将稳定转染了TRPM8基因的HEK293细胞保持在最低基础培养基中。
使用钙离子移动依赖性荧光信号在384孔微量滴定板分析了TRPM8细胞系对化合物库的响应。所述分析使用带ICCD相机的FLIPRTETRA(MDC)进行。
所述试验方法的实施涉及三种微量滴定板的使用：
1.分析试验板，装有用染料染色并按以下方法制备的细胞：
将细胞按15000细胞/孔种植在涂布多聚赖氨酸(D型)的384孔微量滴定板中的完整培养基（25微升/孔）中。
种植24小时后，用洗板机以Tyrode试验缓冲液清洗细胞板，并使每孔中留有10微升Tyrode试验缓冲液。
用移液器以10微升/孔的Fluo-4NW染料溶液对细胞进行染色。每瓶Fluo-4NW染料（MolecularProbescat.#F36206，成分A）用8毫升Tyrode试验缓冲液配制，并加入100微升水溶性羧苯磺丙胺（MolecularProbescat.#F36206，成分B）。
将染色的细胞板在室温下培养1小时。
2.化合物稀释板（图1），装有按以下方法配制的稀释的测试化合物：
第1列：孔中装有试验缓冲液加最终浓度为0.5%的DMSO；
第2列：孔中交替地装有第一次注射中的最大信号对照（最大响应：冷却剂10，EC100，100μM）或第一次注射中的最小信号对照（试验缓冲液加最终浓度为0.5%的DMSO）；
第3-22列：孔中装有试验缓冲液加最终浓度为0.5%的DMSO。孔中加入3倍浓度的测试化合物；
第23列：孔中交替地装有第二次注射中的最大信号对照（试验缓冲液）或试验缓冲液加最终浓度为0.5%的DMSO中的第二次注射中的最小信号对照（拮抗剂抗辣椒碱IC100，50μM）；
第24列：孔中装有8种浓度的抗辣椒碱（拮抗剂），一式两份，其最终浓度为50μM、25μM、6.25μM、3.15μM、1.56μM、780nM、309nM，溶解于试验缓冲液加最终浓度为0.5%的DMSO中。
3.激活剂板（图2），装有按以下方法配制的激动剂冷却剂10，EC80：
第1列：8种浓度剂量响应的冷却剂10（激动剂），一式两份，其最终浓度为100μM、31.6μM、10μM、3.16μM、1μM、316nM、100nM、31.6nM，溶解于试验缓冲液中；
第2-24列：冷却剂10（激动剂），EC80（3倍浓度，最终浓度为20μM），溶解于试验缓冲液中。
测试按照包括以下步骤的程序进行：
1.用FLIPRTETRA将装在化合物板的孔中的的样品加入到分析试验板的相应的孔中，从而在第3-22列中将3倍浓度的测试化合物加入到分析试验板的细胞中。试验孔中不进行混合，记录发出的荧光信号300秒。
2.用FLIPRTETRA将装在激活剂板的孔中的的样品加入到分析试验板的相应的孔中，从而在分析试验板的第3-22列中除了加入测试化合物外还加入激动剂化合物。记录发出的荧光信号180秒。
第1、2、23及24列用作对照。具体来说：所述“第一次注射中的最大信号对照”表示EC100的冷却剂10的激动剂响应，“第二次注射中的最大信号对照”表示存在预先注射的试验缓冲液的EC80（10μM）的激动剂，所述“第一次注射中的最小信号对照”对应于试验缓冲液注射，“第二次注射中的最小信号对照”表示在预先注射的IC100（50μM）的参照拮抗剂抗辣椒碱存在下EC80（20μM）的激动剂。
图3所示为用表1中的所有化合物获得的典型动力学响应曲线。
在目标激活（TA）期中，EC80的参照激动剂的注射使得在CA期间预先注射了试验缓冲液的最大信号对照孔中的荧光信号增大，而由于预先注射了参照抑制剂抗辣椒碱，最小信号对照孔中的响应被完全抑制。
所述试验的目标是寻找TRPM8活性的拮抗剂；为实现该目标，测量TA期中荧光信号的变化。
计算及分析几个参数（Z’因子、板间变率、板内变率、每日变率、拮抗剂剂量响应及IC50的确定、激动剂剂量响应及EC50的确定）。
关于拮抗剂剂量响应和IC50的确定，以抗辣椒碱（参照拮抗剂）作为对照，计算所有试验化合物的IC50值。本发明的所有化合物的IC50值均小于30μM；优选的化合物（1，5，6，8，13，14，25，32，33，34，35，48，52，53，55，60）的IC50值小于10μM；最优选的化合物（1）的IC50值为0.07μM。
实施例66
等容膀胱模型中的体内活性评估
将雌性大鼠用尿烷麻醉。将输尿管结扎及切片。在尿道结扎前将导管通过尿道口插入膀胱。采用两种方案测试化合物：静脉注射（i.v.）或膀胱内（i.ves.）给药。
在第一种方案中，每5分钟向膀胱注射100微升生理盐水，直到发生节律性膀胱收缩（RBC）。在30分钟的对照期之后，以静脉注射注入溶解在solutol/NMP溶液（重量比2：1）中的化合物（1），剂量为10mg/千克，或者注入赋形剂，剂量同样为10mg/千克，并记录随后60分钟所产生的效果。对每个组测量对照期和治疗期中的排尿频率（MF）和排尿振幅（AM）。在实验的最初30分钟内，使用化合物（1）的全身治疗使MF显著减少了约36％。化合物（1）组与赋形剂组相比（非配对t检验），RBC的抑制时间显著提高了约300秒。
在第二种方案中，首先每5分钟向膀胱注射100微升含0.756mg化合物（1）的solutol/NMP溶液（重量比2：1）或者100微升赋形剂，注射3次，然后每5分钟注射100微升生理盐水，直到发生RBC。输注的最大体积为3毫升。比较各组中引发RBC的体积阀值。在测试剂量下，化合物（1）完全抑制了RBC。此外，用化合物（1）治疗的组中的体积阀值达到了3毫升而未发生RBC，而在赋形剂组中，所有大鼠均发生了RBC，平均体积为0.7±0.09ml。所述化合物未改变AM。
在以上两种体内实验中，所述化合物均通过抑制膀胱的传入神经通路而减少了膀胱收缩，这表明其可有效治疗膀胱疼痛综合征（PBS）和膀胱过度活动症（OAB）。
实施例67
选择性分析
本研究的目的是使用Fluo-8钙试剂盒（AATBioquest，Inc.）和荧光成像读板仪（FLIPRTETRATM)评估化合物1对3种在HEK293或CHO细胞中表达的克隆人通道的体外作用。本研究中评估以下3种克隆人通道。
1.克隆hTRPM8通道（由人TRPM8基因编码，在CHO细胞中稳定表达），
2.克隆hTRPV1通道（由人TRPV1基因编码，在HEK293细胞中稳定表达），
3.克隆hTRPV4通道（由人TRPV4基因编码，在CHO细胞中稳定表达）。
通过以下实验程序对每个测试通道评估5种浓度（0.001、0.01、1及10μM）的化合物（1）对这三种TRP通道（n>3）的作用：
TRPM8
用钙离子内流试验评估化合物（1）作为TRPM8的拮抗剂的能力。用阳性对照激动剂薄荷醇激活通道，检验测试物抑制该信号的能力并与阳性对照拮抗剂2-APB比较。阳性对照激动剂（10μM的薄荷醇）引发的信号设定为100％，阳性对照拮抗剂（200μM的2-APB）引发的信号设定为0。归一化的化合物（1）的抑制性列于表中。若测试物平均值与阳性对照激动剂平均值的差等于或大于3倍标准差，则认为该数值有意义，并以黄色标记。
TRPV1
用钙离子内流试验评估化合物（1）作为TRPV1的拮抗剂的能力。阳性对照激动剂（0.1μM的辣椒素）引发的信号设定为100％，拮抗剂（5μM的钌红）引发的信号设定为0。归一化的化合物（1）的抑制性列于表中。在所有试验浓度下的数值均被认为有意义，并未显示对所述离子通道的相关抑制性。
TRPV4
用钙离子内流试验评估化合物（1）作为TRPV4的拮抗剂的能力。阳性对照激动剂（10μM的GSK1016790A）引发的信号设定为100％，拮抗剂（5μM的钌红）引发的信号设定为0。归一化的化合物（1）的抑制性列于表中。若测试物平均值与阳性对照激动剂平均值的差大于3倍标准差，则认为该数值有意义。
各通道的结果总结于下表中。化合物1
实施例68
ADME评估
该评估的结果列于下表中：

Claims (13)

1.具有通式(I)所示的化合物：
及其药学上可接受的盐，
式中，
R选自：
-H、Br、CN；
X选自：
-F、Cl、C1-C3烷基；
Y选自：
--O-、CH2、NH和SO2；
R1和R2各自独立地选自：
-H、F和直链或支链C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地选自：
-H和直链或支链C1-C4烷基；
Z选自：
-NR6和R6R7N+，其中R6和R7各自独立地选自：
H和直链或支链C1-C4烷基；
R5是选自以下的残基：
-H和直链或支链C1-C4烷基；
Het是杂芳基，选自以下基团：吡咯基、N-甲基吡咯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基，所述基团是未取代的，或者被一或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、CH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物相互独立地：
R选自H、Br和CN；
X选自F、Cl和C1-C3烷基；
Y选自-O-、CH2、NH和SO2；
R1和R2相互独立地选自H、F和CH3；
R3和R4相互独立地选自H和CH3；
Z选自NR6和R6R7N+，其中R6和R7相互独立地选自H和CH3；
R5选自H和CH3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物相互独立地：
R选自H和CN；
X选自F和Cl；
Y选自CH2、O和SO2；
Z选自NH和N+(CH3)2；
R5是H，
Het被至少一个选自F、Cl和CH3的取代基取代。
4.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物相互独立地：
R选自H和CN；
X选自F和Cl；
Y选自CH2、O和SO2；
Z选自NH和N+(CH3)2；
R5是H，
Het被至少一个选自F、Cl和CH3的取代基取代。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Het是5-取代的吡咯-2-基、5-取代的N-甲基吡咯-2-基、5-取代的噻吩-2-基或5-取代的呋喃-2-基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，选自以下组内：
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(1)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氯化乙铵(2)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙铵(3)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙铵(4)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙铵(5)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙铵(6)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙铵(7)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(9)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺(10)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-甲基丙-2-胺(11)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(12)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙-2-胺(14)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(15)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(16)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-1-胺(17)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(18)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(19)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)丙-2-胺(20)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-2-胺(21)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-1-[(1-氯萘-2-基)氧基]丙-2-胺(22)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-2-胺(23)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)丙-2-胺(24)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(26)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]乙胺(27)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙胺(28)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(29)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(30)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(31)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙-1-胺(36)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙-1-胺(37)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基乙胺(38)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N,N-二甲基碘化乙铵(39)
N-{2-[(1-氯萘-2-基)氧基]乙基}-1-(5-甲基呋喃-2-基)乙胺(40)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(呋喃-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(41)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(42)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-N'-(1-氯萘-2-基)乙烷-1,2-二胺(43)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(44)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(噻吩-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(45)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺(46)
N-(1-氯萘-2-基)-N'-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙烷-1,2-二胺(47)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙胺(49)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(50)
N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]乙胺(51)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(53)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]乙胺(54)
5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55)
5-氯-6-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(56)
5-氯-6-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(57)
5-氯-6-(2-{[(5-氯呋喃-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(58)
5-氯-6-(2-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}乙氧基)萘-2-腈(59)
5-氯-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60)
2-[(1-乙基萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(61)
2,2-二氟-2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(62)
2-[(6-溴-1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(63)。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，选自以下组内：
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)氯化乙铵(1)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙铵(5)
2-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙铵(6)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺(8)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙-2-胺(13)
1-[(1-氯萘-2-基)氧基]-2-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]丙-2-胺(14)
2-[(1-氯萘-2-基)磺酰基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(25)
3-(1-氯萘-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙-1-胺(32)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]丙-1-胺(33)
N-[(5-氯呋喃-2-基)甲基]-3-(1-氯萘-2-基)丙-1-胺(34)
3-(1-氯萘-2-基)-N-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]丙-1-胺(35)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺(48)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺(52)
2-[(1-氟萘-2-基)氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺(53)
5-氯-6-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(55)
5-氯-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)氨基]乙氧基}萘-2-腈(60)。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗与TRPM8(瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8)的活性相关的失调和/或疾病的药物中的用途，其中所述失调和/或疾病选自：炎症性疾病、缺血、疼痛、泌尿系统疾病、中风、精神疾病和神经退行性疾病。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述失调和/或疾病选自：慢性疼痛、包括冷感异痛和糖尿病神经病变在内的神经性疼痛、手术后疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、纤维肌痛、神经病、感觉过敏、神经损伤、偏头痛、头痛、瘙痒、肠易激综合症和呼吸道疾病、膀胱疼痛综合征、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动、尿失禁、神经源性逼尿肌过度活动、特发性逼尿肌过度活动、良性前列腺增生症、下尿路疾病和下尿路症状、焦虑病和抑郁症。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种如权利要求1至7中任一项所述的化合物为活性成分，掺合适当的赋形剂和/或稀释剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物适合于膀胱内路径、静脉内路径、皮肤路径、口服路径和吸入路径给药。
12.如权利要求10或11所述的药物组合物，所述药物组合物配制成控释制剂形式。
13.一种制备如权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-将胺中间体(IA)：
式中：X、R1、R2、R3、R4和Z具有与通式(I)相同的定义，并且Y’＝O、CH2、NH和S，
与R5CO-Het反应，其中Het和R5具有与通式(I)相同的定义，
然后向反应混合物加入硼氢化钠，得到化合物(IB)：
当Y’＝O、CH2、NH，所述化合物(IB)与通式(I)所示的终化合物一致；
当Y’＝S时，所述方法还包括以下步骤：
-氧化所述化合物(IB)，得到通式(I)所示的化合物，其中Y＝SO2。
CN201280014910.4A 2011-01-28 2012-01-27 Trpm8受体拮抗剂 Active CN103443077B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11425021A EP2481727A1 (en) 2011-01-28 2011-01-28 TRPM8 receptor antagonists
EP11425021.0 2011-01-28
PCT/EP2012/051292 WO2012101244A1 (en) 2011-01-28 2012-01-27 Trpm8 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103443077A CN103443077A (zh) 2013-12-11
CN103443077B true CN103443077B (zh) 2016-05-18

Family

ID=44513692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280014910.4A Active CN103443077B (zh) 2011-01-28 2012-01-27 Trpm8受体拮抗剂

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8906946B2 (zh)
EP (2) EP2481727A1 (zh)
JP (1) JP6043298B2 (zh)
KR (1) KR101872553B1 (zh)
CN (1) CN103443077B (zh)
AU (1) AU2012210472B2 (zh)
CY (1) CY1116896T1 (zh)
DK (1) DK2668160T3 (zh)
EA (1) EA022943B1 (zh)
ES (1) ES2552533T3 (zh)
HK (1) HK1192228A1 (zh)
HR (1) HRP20151163T1 (zh)
HU (1) HUE026587T2 (zh)
ME (1) ME02290B (zh)
PL (1) PL2668160T3 (zh)
PT (1) PT2668160E (zh)
RS (1) RS54337B1 (zh)
SI (1) SI2668160T1 (zh)
SM (1) SMT201500296B (zh)
WO (1) WO2012101244A1 (zh)
ZA (1) ZA201305576B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011323245B2 (en) 2010-11-05 2016-01-21 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
JP6200495B2 (ja) * 2013-05-08 2017-09-20 キッセイ薬品工業株式会社 α−置換グリシンアミド誘導体
US10257841B2 (en) * 2013-09-03 2019-04-09 Samsung Electronics Co., Ltd Downlink transmission method and user terminal equipment
CN108473484B (zh) * 2015-10-01 2021-06-29 弗门尼舍公司 可用作trpm8调节剂的化合物
EP3184524A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Dompé farmaceutici S.p.A. 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
US10993939B2 (en) 2016-06-13 2021-05-04 Mitsubishi Tanabe Pharmaceutical Company Compositions for treating or preventing vasomotor symptoms
WO2023217989A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Syngenta Crop Protection Ag Alkoxy heteroaryl- carboxamide or thioamide compounds
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1802600A1 (en) 2004-10-13 2007-07-04 Bayer HealthCare AG Substituted 4-benzyloxy-phenylmethylamide derivatives as cold menthol receptor-1 (cmr-1) antagonits for the treatment of urological disorders
WO2007017094A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017092A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007080109A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
CA2651865C (en) 2006-05-10 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Cold menthol receptor-1 antagonists
WO2009012430A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamides as trpm8 modulators
CA2747662A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamides as trpm8 modulators
WO2010103381A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Spirocyclic piperidine derivatives as trpm 8 modulators
WO2010125831A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Raqualia Pharma Inc. Sulfamoyl benzoic acid derivatives as trpm8 antagonists
AU2011323245B2 (en) * 2010-11-05 2016-01-21 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
JP6238906B2 (ja) * 2011-12-19 2017-11-29 ドムペ・ファルマチェウティチ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ Ｔｒｐｍ８拮抗薬

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Characterization of the mouse cold-menthol receptor TRPM8 and vanilloid receptor type-1 VR1 using a fluorometric imaging plate reader (FLIPR) assay";H. J. Behrendt;《British Journal of Pharmacology》;20040202;第141卷(第4期);737-745 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012210472A1 (en) 2013-08-15
KR101872553B1 (ko) 2018-06-28
ZA201305576B (en) 2014-10-29
EP2668160A1 (en) 2013-12-04
HRP20151163T1 (hr) 2015-12-04
HK1192228A1 (zh) 2014-08-15
WO2012101244A1 (en) 2012-08-02
JP2014512336A (ja) 2014-05-22
CN103443077A (zh) 2013-12-11
JP6043298B2 (ja) 2016-12-14
SMT201500296B (it) 2016-01-08
AU2012210472B2 (en) 2016-06-23
ME02290B (me) 2016-02-20
EA022943B1 (ru) 2016-03-31
US8906946B2 (en) 2014-12-09
PL2668160T3 (pl) 2016-01-29
RS54337B1 (en) 2016-02-29
DK2668160T3 (en) 2015-11-23
SI2668160T1 (sl) 2016-01-29
PT2668160E (pt) 2015-11-24
ES2552533T3 (es) 2015-11-30
EA201391094A1 (ru) 2014-01-30
US20140031398A1 (en) 2014-01-30
CY1116896T1 (el) 2017-04-05
EP2481727A1 (en) 2012-08-01
KR20140019336A (ko) 2014-02-14
HUE026587T2 (hu) 2016-06-28
EP2668160B1 (en) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103443077B (zh) Trpm8受体拮抗剂
CN103068384B (zh) 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物
CN105121437B (zh) 香豆素衍生物和用于治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和错误折叠蛋白质病症的方法
CA2513242C (en) Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) Synthesis of selective androgen receptor modulators
CN103429571A (zh) 作为钠通道阻断剂的取代吡啶
CN104302292A (zh) 表现出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及类似物
CN104220069B (zh) Trpm8拮抗剂
CN103153955A (zh) 吡啶化合物及其用途
JP2021528470A (ja) Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
CN106432229A (zh) 一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物
MXPA04008412A (es) Moduladores irreversibles del receptor de androgeno selectivo y metodos para utilizar los mismos.
Hussaini et al. Application of NMR Spectroscopy for the Detection of Equilibrating E–Z Diastereomers
CN103827091B (zh) 二氢吡唑、其药物组合物及其治疗生育障碍的用途
CN105924387A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN106660975A (zh) 作为trpm8‑抑制剂用于治疗神经痛、疼痛、copd和哮喘的2‑芳基‑4‑羟基‑1,3‑噻唑衍生物
CN110143893A (zh) 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途
CN107344938B (zh) 吡唑-三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
TW201823222A (zh) 化合物、醫藥組成物及其用途
JP2022536549A (ja) 縮合環ピリミジンアミノ化合物、その調製方法、医薬組成物及び使用
CN110143995A (zh) 氮杂环取代18β-甘草次酸衍生物及其制备和应用
CN107163022A (zh) 一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用
CN110357833A (zh) 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用
CN104771386A (zh) 苯甲酰胺类化合物及其应用
CN107200731A (zh) 一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1192228

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: DOMPE PHARMACEUTICAL S. P. A.

Free format text: FORMER OWNER: DOMPE S.P.A.

Effective date: 20150907

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20150907

Address after: Milan Italy

Applicant after: DOMPE SPA

Address before: Italy Aquila

Applicant before: Dompe S. P. A.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1192228

Country of ref document: HK