CN104771386A - 苯甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式（Ⅰ）结构的苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病中的应用，其中：R1、R2、R3、R4、分别为0，1或2个任选自OH，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，OAc，Ac，OBz，CF3，tBu，OiPr，Et，OEt，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CH2N(CH2)2O，CN，N(CH3)3I，1H-1,2,4-triazole，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体地涉及具有式（I）结构特征的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子，在制备用于治疗其治疗需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病的药物中的应用。
背景技术
胆囊收缩素(CCK)是由十二指肠和空肠细胞合成和分泌的一种体液调节因子,是由33个氨基酸组成的多肤。它广泛分布于脑，尤其是在皮质，纹状体，海马，大脑前盖，隔膜和下丘脑，也在外周通过小肠分泌，作为神经递质或调质发挥重要作用。它的其主要生理作用是使胆囊收缩,刺激胰酶分泌,增加胰岛素的释放,增加肝胆汁的分泌,延缓胃排空,刺激粘液腺分泌,增强小肠蠕动以及抑制空回肠对钾、钠、氯和掖体的吸收。在一些情况下，它可对动脉压有作用且可影响免疫系统。在一些中枢神经元中，CCK是与多巴胺共存的。其在包括乙酰胆碱，γ-氨基丁酸，5-羟色胺，鸦片制剂，生长激素抑制，素物质P和离子通道的机理中起重要作用。服用CCK可引起生理变化，上睑下垂，低温，高血糖和倔强症及一些行为上的变化，不爱运动，进取心下降，缺少痛觉，对学习知识的影响，性行为和对饮食时的饱腹感的变化。
CCK要发挥其生物学作用，首先要和存在于其靶细胞表面的CCK受体结合。CCK受体属于G蛋白偶联受体，在体内分布十分广泛。CCK受体根据其对内源性配基亲和力的不同包括两种亚型，CCK-A和CCK-B，目前在外周和中枢神经系统中均已发现两种亚型。实验表明，CCK受体激动剂和拮抗剂可用作治疗饮食，肥胖，糖尿病，情绪，性行为和记忆方面疾病的药物，及治疗精神分裂症，精神病，帕金森氏疾病和各种胃肠道方面疾病的药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有式（I）结构特征的酰胺类化合物在制药制品中的应用。该制品用于治疗其治疗需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病。
实现上述目的的技术方案如下：
具有式（Ⅰ）结构的苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病中的应用，
其中：
R1、R2、R3、R4、分别为0，1或2个任选自OH，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，OAc，Ac，OBz，CF3，tBu，OiPr，Et，OEt，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CH2N(CH2)2O，CN，N(CH3)3I，1H-1,2,4-triazole，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH。
优选地，选自式（Ⅱ）所示化合物：
其中：
R1，R2任选自H，OH，OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole；
R3，R4任选自H，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，CF3，tBu，OiPr。
优选地，选自式（Ⅲ）所示化合物：
其中：R4选自H，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，CF3，tBu；
R1选自OH，OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH；
R2选自OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole。
优选地，所述化合物如下：
R1，R2任选自H，OH，OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole；
R3，R4任选自H，F，Cl，Br，I，Me，OMe，NO2，CF3。
优选地，R1为OH，R2为OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole，R3选自H，F，Cl，Br，I，Me，OMe，NO2，CF3；
R4选自H，F，Cl，Br，I，Me，OMe。
本发明的另一个目的是提供一种预防和治疗其治疗需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病的药用组合物。
实现上述目的的技术方案是：
一种预防和治疗其治疗需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病的药用组合物，其活性成份是上述苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
所述治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病为肥胖，抑郁，失忆，或老年痴呆等疾病。
本发明对所述化合物进行了体外CCK-B受体激动和拮抗实验。实验表明，上述化合物具有较好的对CCK-B受体的激动或拮抗作用，可用于需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病，例如肥胖，抑郁，失忆，或老年痴呆等疾病的治疗和预防。
附图说明
图1是CCK8对CHO-CCK细胞作用曲线图。
具体实施方式
本发明以取代苯甲酸为原料，通过酰化或是缩合反应，生成苯甲酰胺类化合物。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
5-氯-2-羟基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺的合成
称取0.69g5-氯-2-羟基苯甲酸和0.26g4-氯苯胺于20ml二氯甲烷中，加入0.77gEDCI，室温反应，TLC跟踪至反应结束。反应液减压浓缩，柱层析分离得产物。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.70(s,1H),10.47(s,1H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.48-7.42(m,3H),7.03(d,J=8.8Hz,1H).
实施例2
5-氯-2-羟基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.69(s,1H),10.46(s,1H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.48(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H).
实施例3
5-氯-2-羟基-N-(4-碘苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.70(s,1H),10.44(s,1H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.50-7.45(m,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H).
实施例4
5-氯-2-羟基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.84(s,1H),10.34(s,1H),7.98(d,J=2.8Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.48(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),2.29(s,3H).
实施例5
5-氯-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.59(s,1H),10.64(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.49(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H).
实施例6
5-氯-2-羟基-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.97(s,1H),10.36(s,1H),7.99(d,J=2.8Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.48(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),1.28(s,9H).
实施例7
5-氯-2-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.61(s,1H),10.50(s,1H),8.03(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.03(d,J=4.8Hz,1H).
实施例8
5-溴-2-羟基-N-(4-甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.68(s,1H),10.54(s,1H),8.12(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.60(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例9
5-溴-2-羟基-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.98(s,1H),10.36(s,1H),8.11(d,J=2.8Hz,1H),7.61-7.57(m,3H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),1.28(s,9H).
实施例10
3-氯-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ10.88(s,1H),8.29(d,J=9.2Hz,2H),8.07-8.03(m,3H),7.94(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.72(dt,J=0.8,2.0,8.0Hz,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H).
实施例11
5-氯-2-羟基-N-(3,4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ12.00(s,1H),10.29(s,1H),8.00(d,J=2.8Hz,1H),7.48(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.25(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H).
实施例12
5-溴-2-羟基-N-(3,4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ12.03(s,1H),10.29(s,1H),8.12(d,J=2.8Hz,1H),7.59(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.25(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H).
实施例13
5-氯-2-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.79(s,1H),10.33(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.48(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.27-7.20(m,2H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=7.2Hz,1H),4.61(dt,J=6.0,8.0,14.0Hz,1H),1.28(d,J=6.0Hz,6H).
实施例14
5-溴-2-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.81(s,1H),10.33(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.59(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.27-7.19(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),4.61(dt,J=6.0,8.0,13.6Hz,1H),1.28(d,J=6.0Hz,6H).
实施例15
2-羟基-5-溴-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.30(s,1H),7.75-7.54(m,6H),6.97(d,J=8.8Hz,1H).
实施例16
5-氯-2-羟基-N-(2-氯-4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
称取1.0g5-氯-2-羟基苯甲酸和1.0g2-氯-4-硝基苯胺于30mlPhCl中，加入0.18mlPOCl3，氩气保护下室温反应4.5h后升至145℃反应，TLC跟踪至反应结束。反应液冷却后过滤，滤饼用乙酸重结晶的目标产物。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ12.53(s,1H),11.34(s,1H),8.83(d,J=9.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.32(d,J=9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H).
实施例17
2-羟基-5-硝基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.04(s,1H),8.64(d,J=2.8Hz,1H),8.31-8.27(m,3H),8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=9.2Hz,1H).
实施例18
2-羟基-5-硝基-N-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.60(s,1H),8.84-8.77(m,2H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.32(d,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H).
实施例19
2-甲氧基-5-甲酸甲酯-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例1
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.22(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),4.15(s,3H),3.92(s,3H).
实施例20
2-甲氧基-5-羧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
称取1g实施例19所制得的产物溶于10ml甲醇中，加入3ml水及0.5gLiOH，室温反应，TLC跟踪至反应结束。将反应液用稀盐酸酸化至PH≈1，所得沉淀过滤干燥得目标产物。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ12.93(br.,1H),10.55(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),3.95(s,3H).
实施例21
2-羟基-5-羧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
称取0.2g实施例20所制得的产物溶于5ml甲醇中，加入1ml2MHCl搅拌，室温反应，TLC跟踪至反应结束。将反应液减压浓缩后柱色谱分离得目标产物。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ12.15(br,1H),10.92(s,1H),8.47(s,1H),7.96-7.95(m,3H),7.75-7.73(m,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H).
实施例22
2-羟基-5-甲酸甲酯-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
称取0.2g实施例19所制得的产物溶于5ml甲醇中，加入1ml2MHCl搅拌，室温反应，TLC跟踪至反应结束。将反应液减压浓缩后柱色谱分离得目标产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.41(s,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),3.94(s,3H).
实施例23
5-氯-2-羟基-N-(2,4-二氯苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ12.31(s,1H),10.91(s,1H),8.43(d,J=8.8Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H).
实施例24
2-羟基-5-溴-N-(4-硝基-2-氯苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.34(s,1H),8.79(d,J=9.2Hz,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H),8.25(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.61(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H).
实施例25
2,5-二羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ10.84(s,1H),10.65(s,1H),9.14(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.90-6.83(m,2H).
实施例26
2,5-二甲氧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),7.93-7.79(m,3H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.09(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),4.04(s,3H),3.85(s,3H).
实施例27
5-乙酰基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.48(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.8Hz,1H).
实施例28
2-羟基-5-硝基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ10.83(s,1H),8.54(s,1H),8.68(s,1H),8.30(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=9.2Hz,1H).
实施例29
5-氨基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ10.68(s,1H),10.50(br.,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.13(s,1H),6.76-6.71(m,2H),4.76(br.2H).
实施例30
5-甲酰胺基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.78(s,1H),10.69(s,1H),8.41(d,J=1.6Hz,1H),7.97-7.91(m,4H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.30(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H).
实施例31
N1-丁基-4-羟基-N3-(4-(三氟甲基)苯基)间苯二甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.73(s,1H),10.70(s,1H),8.41-8.36(m,2H),7.97-7.90(m,3H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),3.27-3.23(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.35-1.30(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).
实施例32
5-碘-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),7.80-7.76(m,3H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),4.06(s,3H).
实施例33
5-氰基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.19(br.,1H),10.67(s,1H),8.23(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H).
实施例34
2-羟基-5-(1H-四杂唑-5-取代)-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.99(br.,1H),10.77(s,1H),8.51(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H).
实施例35
2-羟基-5-溴-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.47(s,1H),10.82(s,1H),8.28(d,J=8.4Hz,2H),7.99-7.95(m,3H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H).
实施例36
5-氯-2-羟基-N-(3,5-二甲酸甲酯苯基)苯甲酰胺的合成
步骤1：-氨基间苯二甲酸甲酯的合成
称取3g5-氨基间苯二甲酸溶于30ml甲醇中，缓慢滴入1.9ml浓硫酸，室温反应，TLC跟踪至反应结束，将反应液减压浓缩所得粗产品直接用于下一步反应。步骤2：5-氯-2-羟基-N-(3,5-二甲酸甲酯苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.57(s,1H),10.70(s,1H),8.61(s,2H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),3.91(s,6H).
实施例37
5-氯-2-羟基-N-(3,5-二甲酸基苯基)苯甲酰胺的合成
将0.7g实施例36所得产物溶于15ml甲醇中，加入5ml水，再加入1.62gLiOH，室温反应，TLC跟踪至反应结束，将反应液用稀HCl酸化至PH≈1，所得沉淀过滤干燥得目标产物。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ13.30(br.,2H),11.62(s,1H),10.67(s,2H),8.57(s,2H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H).
实施例38
5-氯-2-羟基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ11.47(s,1H),10.82(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,2H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.83(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H).
实施例39
5-氯-2-羟基-N-甲基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
合成方法如实施例16
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ10.09(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.29(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),3.36(s,3H).
实施例40
2-(4-氯-2-((4-硝基苯基)甲酰胺)苯氧基)乙酸乙酯的合成
称取1.05g实施例38所制得的产物溶于16mlDMF中，加入1.56g无水K2CO3，1.88g2-溴-乙基乙酸酯和0.19gKI，80℃反应，TLC跟踪至反应结束。将反应液用水稀释，EA萃取。所得有机层用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，粗产品柱色谱分离得目标产物。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ10.72(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,2H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),8.35-8.33(m,4H),1.91(s,3H).
实施例41
5-氯-2-(2-羟基乙氧基)-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的合成
称取0.2g实施例40所制得的产物溶于15ml甲醇中，加入5ml水及0.22gLiOH，室温反应，TLC跟踪至反应结束。将反应液用稀盐酸酸化至PH≈1，所得沉淀过滤干燥得目标产物。
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ10.80(s,1H),8.28(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.79(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),5.20(s,1H),4.24(s,2H),3.81(s,2H).
实施例42
试剂材料:
细胞系：CHO-CCK模型细胞
检测试剂：Fluo-8No Wash Calcium Assay Kit(AAT Bioquest,#36316)
阳性对照药：CCK8
测试内容：
检测化合物作用于含CCK-B受体的模型细胞(CHO-CCK)后胞内钙离子浓度的变化。
化合物配制方法：
1、将化合物用DMSO配制成10mM母液，再3倍梯度稀释成9个浓度梯度，成1000×储存液
2、（1）激动剂
用HHBS缓冲液将化合物储存液200倍稀释，成5×工作液
（2）拮抗剂
先在HHBS缓冲液中加入CCK8至终浓度50nM，再用该HHBS缓冲液200倍稀释化合物成5×工作液
测试方案：
1、用含1%FBS的培养基铺CHO-CCK细胞96孔板，30000个细胞/孔/100uL，37℃培养过夜。
2、配制1×Fluo-8分析缓冲液：将9mLHHBS,1mL10×PluronicF127Plus和20uLFluo-8充分混匀备用。
3、将Fluo-8染料工作溶液加入细胞板，100uL/孔，先置于37℃培养箱中孵育30min，再取出置于室温避光孵育30min。
4、孵育细胞的过程中用HHBS配制待检测化合物。
5、逐行将化合物加入96孔CHO-CCK细胞板中，50uL/孔，然后立即放入酶标仪逐行检测Ex/Em=490nm/520nm动态荧光信号变化。
测试结果分析方法：
CCK8对CHO-CCK细胞作用曲线图如图1所示。
CCK8作为阳性对照，认为其激动活性为最强，其高浓度作用效果为细胞的饱和状态。分析CCK8的浓度作用曲线，计算其激动效果达到饱和的90%即其EC90≈10nM，所以将拮抗剂筛选方法中的CCK8浓度设为10nM，分析结果时，计算化合物与10nMCCK8同时作用细胞组信号占10nMCCK8单独作用细胞组信号的百分率。
CCK820nM时激动效果基本已达到饱和，所以将该浓度对应的荧光强度作为激动剂筛选结果分析中的100%对照，分析结果时，计算化合物单独作用细胞组信号占20nMCCK8单独作用细胞组信号的百分率。
以激动/拮抗百分比为纵坐标，化合物作用浓度为横坐标绘制拟合曲线，即可得到该化合物的激动/拮抗EC50。
下面为本发明部分化合物生物活性数据：
由上表中的活性数据可以看出，在本发明所述通式中，R1为羟基取代，是化合物的活性必须基团。R2和R3为吸电子基团时，化合物活性较好，如实施例38。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.具有式（Ⅰ）结构的苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗或预防治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病中的应用，
其中：
R1、R2、R3、R4、分别为0，1或2个任选自OH，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，OAc，Ac，OBz，CF3，tBu，OiPr，Et，OEt，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CH2N(CH2)2O，CN，N(CH3)3I，1H-1,2,4-triazole，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，选自式（Ⅱ）所示化合物：
其中：
R1，R2任选自H，OH，OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole；
R3，R4任选自H，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，CF3，tBu，OiPr。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，选自式（Ⅲ）所示化合物：
其中：R4选自H，F，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，CF3，tBu；
R1选自OH，OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH；
R2选自OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OMe，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，选自式（Ⅳ）所示化合物：
R1，R2任选自H，OH，OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole；
R3，R4任选自H，F，Cl，Br，I，Me，OMe，NO2，CF3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征是，R1选自OH，R2为OMe，OCH2CH2OAc，OCH2CH2OH，Cl，Br，I，Me，NO2，OAc，Ac，NH2，NHBu，COOH，COOMe，CN，1H-1,2,4-triazole；
R3选自H，F，Cl，Br，I，Me，OMe，NO2，CF3；
R4选自H，F，Cl，Br，I，Me，OMe。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述苯甲酰胺类化合物选自以下：
5-氯-2-羟基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(4-溴苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(4-碘苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺
5-溴-2-羟基-N-(4-甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-溴-2-羟基-N-(4-叔丁基苯基)苯甲酰胺
3-氯-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(3,4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺
5-溴-2-羟基-N-(3,4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)苯甲酰胺
5-溴-2-羟基-N-(3-异丙氧基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-溴-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(2-氯-4-硝基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-硝基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-硝基-N-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
2-甲氧基-5-甲酸甲酯-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
2-甲氧基-5-羧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-羧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-甲酸甲酯-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(2,4-二氯苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-溴-N-(4-硝基-2-氯苯基)苯甲酰胺
2,5-二羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
2,5-二甲氧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-乙酰基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-硝基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-氨基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-甲酰胺基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
N1-丁基-4-羟基-N3-(4-(三氟甲基)苯基)间苯二甲酰胺
5-碘-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
5-氰基-2-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-(1H-四杂唑-5-取代)-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺
2-羟基-5-溴-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(3,5-二甲酸甲酯苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(3,5-二甲酸基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺
5-氯-2-羟基-N-甲基-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺
2-(4-氯-2-((4-硝基苯基)甲酰胺)苯氧基)乙酸乙酯
5-氯-2-(2-羟基乙氧基)-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述治疗中需要通过全部或部分激动或拮抗作用刺激缩胆囊素受体的疾病为肥胖，抑郁，失忆，或老年痴呆。
8.一种预防和治疗其治疗需要通过全部或部分激动作用刺激缩胆囊素受体的疾病的药用组合物，其药学活性成份是权利要求1-6任一项中所述的苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
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| CN106699594A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-24 | 山东诚汇双达药业有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法 |
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| US11215617B2 (en) | 2013-10-28 | 2022-01-04 | The Regents Of The University Of California | Treatment of metastatic prostate cancer |
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| WO2010101648A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Wood Richard D | Glutamate receptor modulators and therapeutic agents |
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2014
- 2014-01-10 CN CN201410013373.2A patent/CN104771386A/zh active Pending
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