EA026907B1 - Модуляторы x рецепторов печени - Google Patents

Модуляторы x рецепторов печени Download PDF

Info

Publication number
EA026907B1
EA026907B1 EA201491609A EA201491609A EA026907B1 EA 026907 B1 EA026907 B1 EA 026907B1 EA 201491609 A EA201491609 A EA 201491609A EA 201491609 A EA201491609 A EA 201491609A EA 026907 B1 EA026907 B1 EA 026907B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
mixture
disease
isopropyl
hplc
Prior art date
Application number
EA201491609A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491609A1 (ru
Inventor
Чэнго Дон
И Фань
Катерина Лефтерис
Стивен Лотеста
Суреш Б. Сингх
Колин Тайс
Вэй Чжао
Яцзюнь Чжэн
Линхан Чжуан
Original Assignee
Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA201491609A1 publication Critical patent/EA201491609A1/ru
Publication of EA026907B1 publication Critical patent/EA026907B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Описаны новые соединения формулыи их фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой модуляторы X рецепторов печени. Также описаны композиции для лечения заболевания или расстройства, связанного с LXR активностью, включающие заявляемые соединения и носитель. Кроме того, также описаны способы лечения субъекта с заболеванием или расстройством, выбранным из атеросклероза, болезни Альцгеймера или дерматита.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность X рецепторов печени.
Уровень техники
Атеросклероз является лидирующей причиной смерти в развитом мире, при этом ожидается, что атеросклероз будет являться лидирующей причиной смерти в развивающемся мире в 21-м веке. X рецепторы печени (ЬХК) представляют собой лиганд-активируемые факторы, которые играют основную роль в регулировании экспрессии генов, связанных с липидным метаболизмом и клеточным гомеостазом холестерина. Было показано, что агонисты ЬХК усиливают обратный транспорт холестерина (КСТ), обеспечивая перенос холестерина из периферии обратно в печень для обработки и экскреции. КСТ осуществляется за счет апрегуляции транспортеров холестерина (АТФ-связывающие кассеты: АВСА1 и АБСС1) в периферийных макрофагах. Активный КСТ обладает потенциалом ингибировать развитие атеросклероза.
Существуют две изоформы ЬХК: ЬХКа (ΝΚ1Η3) и ЬХКв (ΝΚ1Η2), которые кодируются отдельными генами. Экспрессия ЬХКа является тканеселективной, определяется в печени, кишечнике, почке, жировой ткани и надпочечных железах, все из которых являются важными для липидного гомеостаза, при этом ЬХКв экспрессируется повсеместно. Обе изоформы ЬХК требуют присутствия ретиноидного Х рецептора (КХК) в качестве обязательного гетеродимерного партнера для распознавания и совместного связывания с респонсными элементами ЬХК (ЬХКЕ), состоящими из двух прямых повторов коровой гексамерной последовательности, разделенных четырьмя нуклеотидами (ЭК4). Лиганд-связывающие домены двух ЬХК в значительной степени сохранены (~ 78% аминокислотная гомология) и отвечают на эндогенные лиганды, состоящие из окисленных производных холестерина (оксистеролы), которые служат в качестве промежуточных продуктов при синтезе стероидных гормонов и желчной кислоты. Среди них 22(К)-гидроксихолестерин, 24(§)-гидроксихолестерин и 24(§),25-эпоксихолестерин являются наиболее сильными. Эти данные свидетельствуют о том, что ЬХК с большой вероятностью играют важную роль в регулировании холестерина, что было позже подтверждено с помощью анализов с нокаутными генами на мышах. Также были определены нестероидные лиганды, при этом с применением их в качестве химических зондов были открыты многие ЬХК-регулируемые гены. Несколько ЬХКЕ-содержащих генов связаны с метаболизмом холестерина, обратным транспортом холестерина (КСТ) и липогенезом. Другие гены, связанные с воспалением и углеводным метаболизмом, не включают ЬХКЕ, однако подавляются ЬХК лиганд-зависимым образом. На основе данных открытий Х рецепторы печени в последнее время превратились в новые мишени, действующие в качестве внутриклеточных сенсоров холестерина, обеспечивая основу для лечения множества заболеваний, включая атеросклероз, диабет, болезнь Альцгеймера, кожные заболевания, репродуктивные заболевания и рак (У1еппо15 е! а1., 2011, Ехрег! Θρίη. ТЬег. Татде!к, 15(2):219-232). Кроме того, было определено, что ЬХК агонисты модулируют кишечные и почечные транспортеры фосфата натрия (Ν;·ιΡί) и, в свою очередь, уровни сывороточных фосфатов (Са14ак е! а1, 2011, Ктбпеу 1п!етпа!юпа1, 80:535-544). Таким образом, ЬХК также представляют собой мишень в плане почечных заболеваний и, в частности, для предотвращения развития гиперфосфатемии и связанных сердечно-сосудистых осложнений. В недавнее время ЬХК были определены в качестве мишеней при лечении остеопороза и родственных заболеваний (К1еуег е! а1., 2012, 1. Вопе Мшет. Ке8., 27(12):2442-51).
Болезнь Альцгеймера представляет собой одну из наиболее распространенных форм деменции, харастеризующуюся накоплением и отложением амилоид-бета (Ав) пептидов в мозге, что приводит к нарушению синаптической функции и потере нейронов в мозге пораженных субъектов. Нейроны в мозге продуцируют Αβ пептиды за счет расщепления амилоидного прекурсорного белка (АРР), при этом Ав пептиды в нормальном состоянии удаляются за счет оттока в периферийный кровоток и расщепления протеиназами в мозге.
Аполипопротеин Е (ароЕ) связан с зависимым от возраста риском развития болезни Альцгеймера и играет критическую роль в гомеостазе Ав. ЬХК увеличивает экспрессию ароЕ и увеличивает липидирование ароЕ. Расщепление Ав внутри и вне клеток усиливается за счет липидированного ароЕ. Лечение ЬХК агонистом стимулировало протеолитическое расщепление Ав, снижало образование бляшек и улучшало память у АРР-экспрессирующих трансгенных мышей (Лапд е! а1., 2008, №игоп. 58:681-693).
Кератиноциты представляют собой основной компонент эпидермиса кожи. Внешний слой - роговой слой - главным образом, отвечает за наличие барьера проницаемости по отношению к воде и электролитам. Кератиноциты в эпидермисе подвергаются дифференциации, достигающей высшей точки в ороговении кератиноцитов (кирпичики) и образовании внеклеточных обогащенных липидами слоистых мембран (строительный раствор) рогового слоя. ЬХКа и ЬХКв экспрессируются в кератиноцитах, при этом экспрессия и активация ЬХК стимулирует функцию эпидермального барьера. Активация ЬХК принимает участие в дифференциации кератиноцитов, образовании слоистой мембраны и общем усилении функции эпидермального барьера. Таким образом, предполагается, что активация ЬХК приводит к уве- 1 026907 личению дифференциации кератиноцитов, усилению липидной секреции (за счет АВСА1, АВСА12) и усилению образования слоистого тела, приводя к образованию здорового эпидермиса (гладкой кожи).
Потенциальное терапевтическое применение ЬХК агонистов привело к созданию нескольких высокоаффинных ЬХК лигандов с сильным агонизмом по отношению к обоих подтипам рецептора. Терапевтическое применение ЬХК агонистов ограничено их потенциалом индуцировать липогенные гены, включая стерольный респонсный элемент, связывающий белок-1с (8КЕВР1с) и синтезу жирных кислот (РА8). Доклинические исследования показали, что синтетические модуляторы ЬХК снижают развитие поражений на грызунах-моделях атеросклероза с ограниченным увеличением печеночного липогенеза. Существует очевидная потребность в новых хемотипах ЬХК, которые сохраняют антиатеросклеротическую эффективность существующих ЬХК агонистов, но лишены липогенной активности. Соединения, демонстрирующие фармакологический профиль с положительными эффектами в отношении КСТ, являющиеся в то же время нейтральными или подавляющими в отношении липогенных генов, будут являться ценными терапевтическими агентами у пациентов с атеросклеротической дислипидемией.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой агонисты Х рецепторов печени и применяются в качестве терапевтических агентов для усиления обратного транспорта холестерина и подавления печеночного липогенеза, а также предотвращения, облегчения или лечения заболеваний или расстройств, включающих атеросклероз, болезнь Альцгеймера, дерматит и дислипидемию у пациента.
Сущность изобретения
Раскрываются ЬХК модуляторы, которые могут применяться в качестве терапевтических агентов для усиления обратного транспорта холестерина и подавления печеночного липогенеза, а также предотвращения, облегчения или лечения заболеваний или расстройств, включающих атеросклероз и дислипидемию у субъекта. Описанные ЬХК модуляторы являются селективными в отношении ЬХКР подтипа в отличие от ЬХКа подтипа (см., например, пример 2, изомер 1 и пример 4, изомер 1).
Один вариант осуществления изобретения представляет собой соединение следующей структурной формулы:
или его фармацевтически приемлемую соль, при этом Х представляет собой N или СКС;
К1 представляет собой Ц-СТ-алкил;
К2 представляет собой Н или С4 -С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
К3 представляет собой Ц-СТ-алкил;
К4 представляет собой С1-С6-галоалкил; и КС представляет собой Н.
2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой Н или -СН2ОН; и К3 представляет собой изопропил.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, соответствующее следующей структурной формуле:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, соответствующее следующей структурной формуле:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления изобретения К4 может представлять собой СР3.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение структурной формулы,
- 2 026907 выбранной из
или фармацевтически приемлемую соль любого из соединений.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, соответствующее следующей структурной формуле:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения заболевания или расстройства, связанного с ЬХК активностью, включающую заявляемое соединение в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Другой аспект настоящего изобретения также относится к способу лечения субъекта с заболеванием или расстройством, выбранным из атеросклероза, болезни Альцгеймера или дерматита, которое может подвергаться лечению с помощью апрегуляции ЬХК активности. Способ включает введение эффективного количества заявляемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.
Подробное описание изобретения
А. Соединения
Описываемое здесь заявляемое соединение(я) включает как его (их) нейтральную форму, так и его (их) фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединение описано структурной формулой
или его фармацевтически приемлемая соль, при этом
X представляет собой N или СКС;
К1 представляет собой Ц-Сб-алкил;
К2 представляет собой Н или С1 -Сб-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
К3 представляет собой С1-Сб-алкил;
К4 представляет собой С1-Сб-галоалкил; и
Кс представляет собой Н.
2. Соединение по п.1, в котором:
К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой Н или -СН2ОН; и
К3 представляет собой изопропил.
Заявляемые соединения содержат по меньшей мере один хиральный центр и, таким образом, существуют в виде энантиомеров. В случае, если заявляемые соединения изображаются или упоминаются без указания стереохимии, следует понимать, что охватываются энантиомерно чистые формы и смеси энантиомеров, включая рацемические смеси.
- 3 026907
В случае, если соединение обозначается наименованием или структурой, указывающей на отдельный энантиомер, соединение является, по меньшей мере, на 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% или 99,9% оптически чистым, если не указано иное (также обозначается как энантиомерно чистое). Оптическая чистота представляет собой вес в смеси указанного или изображенного энантиомера, разделенный на общий вес в смеси обоих энантиомеров.
В седьмом альтернативном варианте осуществления заявляемое соединение определяется как соединение в табл. 1 или его фармацевтически приемлемая соль.
Таблица 1
№ соединения № примера Структура
Е1 Пример 1 рз9 о. о Р у— Ν )—(\ В 4 —(
Е2а Пример 2, изомер 1 Ά о о <ζ у—Ν Ν-ΜΜ \=ν 4 χ^ν \ ОН
Е2Ь Пример 2, изомер 2 рз\ о о </ у—Ν Ν-γΜ “λ Ν^ΟΗ
ЕЗа Пример 3, изомер 1 рз9 о / Ν
ЕЗЬ Пример 3, изомер 2 рз9 о о У ^>4 С у—Ν мду
Е4а Пример 4, изомер 1 рз\ о о С у—Ν Ν-Μ/ Ν /ЛХЛд \ ОН
Е4Ь Пример 4, изомер 2 рз\ О О > N '5% С у—Ν Ν \ он
В. Определения
Если не указано иное, применяемые здесь нижеследующие термины определены следующим образом.
Субъект, пациент и млекопитающее применяется здесь взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления субъект представляет собой животное, не являющееся человеком, такое как примат, не являющийся человеком (например, мартышка, шимпанзе), сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья, курица или овца), лабораторное животное (например, крыса или мышь) или животное-компаньон (например, собака, кошка, морская свинка или кролик). В предпочтительном варианте осуществления субъект представляет собой человека.
Заявляемое соединение(я) означает соединение(я), описываемые структурной формулой I, II, III, VI, V, VI; соединение, изображенное в табл. 1; соединение, указанное или изображенное в примерах в виде конечного соединения(ий) примеров; или его фармацевтически приемлемую соль. Заявляемое соединение(я) также включает нейтральную форму соединений как указано здесь.
Фармацевтически приемлемый означает компонент, который в рамках области медицинского суждения является подходящим для применения при контакте с тканями субъекта, такого как человек и другие млекопитающие, без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и им подобных, и соразмерим с достаточным соотношением пользы/риска.
В изобретение включаются фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. Описанные соединения имеют основные аминные группы и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой кислотой(ами). Подходящие фармацевтические кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений включают соли неорганических кислот (таких как соляная кислота, бромисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота) и органических кислот (таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота). Заявляемые соединения с кислотными группами, такими как карбоксильные кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием(ями). Подходящие фармацевтически прием- 4 026907 лемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция). Список подходящих солей приведен в РспипдЮп'к РЬагтасеийса1 Заеисек, 18-е изд., Маск РиЪИкЫид Сотрапу, ЕакЮп. РА, 1990, стр.1445, описание которого приведено здесь для ссылки.
X рецепторы печени или ЬХК включают α и β подтипы X рецептора печени. В одном варианте осуществления описанные соединения селективно связывают и апрегулируют активность ЬХКв подтипа, в отличие от ЬХКа подтипа. Модулировать рецептор означает, что имеет место изменение или смена активности представляющей интерес молекулы, например биологической активности X рецептора печени. Модулирование может представлять собой апрегуляцию (увеличение) или даунрегуляцию (снижение) магнитуды определенной активности или функции представляющей интерес молекулы. Примерные виды активности и функции молекулы включают, без ограничения, характеристики связывания, ферментативную активность, активацию клеточных рецепторов, транскрипционную активность и сигнальное преобразование. В одном варианте осуществления заявляемые соединения представляют собой ЬХК агонисты, которые, например, апрегулируют или даунрегулируют гены, которые представляют собой транскрипционные мишени ЬХК (то есть гены-мишени ЬХК).
Лечить или лечение включает терапевтическое и профилактическое лечение, предназначенное для облегчения, снижения, подавления, ослабления, уменьшения, прекращения или стабилизации развития или прогрессирования заболевания (например, указанного здесь заболевания или расстройства), снижения тяжести заболевания или улучшения симптомов, связанных с заболеванием.
Заболевание или расстройство означает любое состояние, которое модулируется или опосредуется вследствие ЬХК активности иным образом, или в которое вовлечена ЬХК активность. Заболевания или расстройства включают связанные с изменением транспорта холестерина, обратного транспорта холестерина, метаболизмом жирных кислот, абсорбцией холестерина, реабсорбцией холестерина, секрецией холестерина, экскрецией холестерина или метаболизмом холестерина заболевания или симптомы, связанные с вызванными ими осложнениями.
Эффективное количество представляет собой количество соединения, которое является достаточным для лечения (терапевтически или профилактически) целевого расстройства или при котором благотворный клинический результат достигается при введении соединения субъекту при правильном режиме дозирования. Эффективные дозы также являются различными, как известно специалисту в данной области, в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, тяжести заболевания, способа введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, применения наполнителя, возможности совместного применения с другими терапевтическими видами лечения, такими как применение других агентов, и суждения лечащего врача или иного медицинского работника. Например, эффективное количество является достаточным для снижения или облегчения тяжести, продолжительности или развития подвергаемого лечению расстройства, предотвращения развития подвергаемого лечению расстройства, опосредование регрессии подвергаемого лечению расстройства или улучшения или стимулирования профилактического или терапевтического эффекта(ов) иного вида лечения. Например, при введении заявляемого соединения субъекту с раком благотворный клинический результат включает снижение опухолевой массы, уменьшение метастазов, снижение тяжести симптомов, связанных с раком, и/или увеличение продолжительности жизни субъекта по сравнению с отсутствием лечения. Когда заявляемое соединение вводят субъекту с расстройством, таким как атеросклероз, благотворный клинический результат включает снижение тяжести или ряда симптомов, связанных с расстройством, более низкий уровень холестерина или увеличение продолжительности жизни субъекта по сравнению с отсутствием лечения. Рекомендованные дозировки агентов, применяемые в настоящее время для лечения расстройств, могут быть получены из различных ссылок в рамках уровня техники, включая, без ограничения, Нагбтаи е! а1., ебк., 1996, Сообтаи & СИтаи'к ТЬе РЬагтасо1одюа1 Вак1к ОЕ Вак1к ОЕ ТЬегареиНск 9-е изд., Мс-Сга^-НШ, Νον Уогк; РЬук1шаи'к Эекк КеЕегеисе (РЭК) 57-е изд., 2003, МеЛса1 Есоиоткк Со., 1ис., Мои1уа1е, Νί, каждая из которых полностью приведена здесь для ссылки. В определенных вариантах осуществления эффективное количества соединения данного изобретения лежат в диапазоне от 0,5 до 2000 мг, или от 0,5 до 1000 мг, или от 0,5 до 500 мг, или от 0,5 до 100 мг, или от 100 до 1000 мг, или от 20 до 2000 мг на курс лечения. Лечение обычно осуществляют от одного до трех раз в день.
Гало или галоген означает хлор, бром, фтор или иод. В одном варианте осуществления гало представляет собой фтор.
Алкил означает неразветвленную или разветвленную углеводную группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода в цепи. В одном варианте осуществления алкильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода в цепи. В другом варианте осуществления алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода. Примерные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил.
Алкокси представляют собой алкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер (-О(алкил)). Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.
- 5 026907
Галоалкил или галогенированный алкил означает алкильную группу, в которой один или несколько (включая все) водородные радикалы замещены галогруппой, при этом каждая галогруппа независимо выбрана из -Р, -С1, -Вг и -I. Например, термин галометил или галогенированный метил означает метил, в котором от одного до трех водородных радикалов замещены галогруппой. Соответствующие галоалкильные группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, 1,2-дихлорэтил, 4-иодбутил, 2-фторпентил и им подобные. Другие примеры включают группы, такие как, без ограничения -СН2СР3, -СН(СН2Р)2, -СН(СНР2)2, -СН(СР3)2, -СР(СН3)2, -СР3.
Галоалкокси представляет собой галоалкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер, такой как, без ограничения, -ОСНСР2 или -ОСР3.
Алкоксиалкил представляет собой алкоксигруппу, которая связана с другой группой через алкильный линкер. Гидроксиалкил или дигидроксиалкил представляет собой один или две гидроксигруппы, соответственно, которые связаны с другой группой через алкильный линкер. Соответствующие гидроксиалкилы или дигидроксиалкилы включают -СН2ОН, -СН(ОН)(СН2)(ОН), -С(ОН)(СН3)2, -СН(ОН)(СН3), -СН(ОН)(СН2)(СН3), -СН(ОН)(СН2)2(СН3), -С(СН3)2(ОН) и им подобные.
Циклоалкил означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода. Примерные циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Циклоалкокси означает циклоалкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер (-О(циклоалкил)).
Моноциклический неароматический гетероцикл означает одно насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее обычно от 3 до 10 членов и, более часто, от 3 до 7 членов в кольце, при этом, по меньшей мере, один атом в кольце представляет собой гетероатом, такой как, например, азот, кислород, серу, включая сульфоксид и сульфон. Моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий от 3 до 4 членов, может содержать до 2 гетероатомов; моноциклический гетероцикл, содержащий 5-6 членов, может содержать до 3 гетероатомов, а моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий от 7 до 10 членов, может содержать до 4 гетероатомов. Моноциклический неароматический гетероцикл может быть связан с другой группой через любой гетероатом или атом углерода моноциклического неароматического гетероцикла. Соответствующие моноциклические неароматические гетероциклы включают морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изотиазолидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропириндинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и им подобные. В одном варианте осуществления моноциклический неароматический гетероцикл представляет собой гетероциклическое кольцо из 4, 5, 6 или 7 членов.
Моноциклическая гетероароматическая группа включает члены кольца, представляющие собой атомы углерода, и один или несколько членов кольца, представляющих собой гетероатомы. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. Точка присоединения моноциклического гетероароматического кольца к другой группе может представлять собой атом углерода или гетероатом гетероароматической группы. В одном варианте осуществления моноциклическое гетероароматическое кольцо выбрано из моноциклических гетероароматических колец, содержащих от 5 до 8 членов. Соответствующие моноциклические гетероароматические группы включают пиридил, 1-оксопиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил и тетразолил.
С. Фармацевтические композиции, составы и дозировки
В другом варианте осуществления предусматривается фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, связанного с ЬХК активностью, включающая заявляемое соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В фармацевтических композициях изобретения заявляемое соединение присутствует в эффективном количестве. Взаимосвязь дозировок для животных и людей (на основе количества миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана у Ргепеюй с1 а1., Сапсег СйешоЫег. Кер, 1966, 50: 219. Площадь поверхности тела может быть определена приблизительно на основе роста и веса пациента. См., например, 8с1епййс ТаЫек, Се1ду РйагшасеийсаН, Агй§1еу, Ν.Υ., 1970, 537.
ЬХК модуляторы здесь (например, заявляемое соединение(я)) могут быть составлены в виде фармацевтических композиций и введены субъекту, такому как человек, в различных формах, адаптированных для выбранного способа введения. Обычные способы введения данных фармацевтических композиций включают, без ограничения, оральный, местный, буккальный, чрескожный, ингаляционный, парентеральный, подъязычный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин парентеральный в соответствии с используемым здесь значением включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интратекальные, интрастернальные инъекции или инфузии. Способы составления фармацевтических композиций хорошо известны из уровня техники, например как описано в КепипЦоп: ТНе δαепсе апб Ртасйсе о£ Рйатшасу, Ишуегейу о£ Тйе 8шепсе8 ίη РйЛайе1рЫа, ей., 21-е издание, 2005, Ырршсой,
- 6 026907
ХУППапъ & \νί11<ίη5. РЫ1абе1рЬ1а, РА. Каждый из ЬХК модуляторов может применяться самостоятельно или в комбинации в качестве части фармацевтической композиции изобретения.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены с помощью комбинирования заявляемого соединения с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, и могут быть составлены в виде препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, свечи, инъекции, ингаляторы, гели, микросферы и аэрозоли. Таким образом, рассматриваемые соединения могут вводиться системно, например орально, в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как инертный разбавитель или усвояемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть внесены непосредственно в еду пациента. Для орального терапевтического введения активное соединение может быть скомбинировано с одним или несколькими наполнителями и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пластинок и им подобных.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, смешиванием одного или нескольких заявляемых соединений с известными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими веществами и/или лубрикантами. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Заявляемые соединения могут быть составлены подходящим образом в виде фармацевтических композиций для введения субъекту. Фармацевтические композиции изобретения необязательно включают один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, таких как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Также могут включаться другие наполнители, такие как отдушки; подсластители; и консерванты, такие как метиловые, этиловые, пропиловые и бутиловые эфиры параоксибензойной кислоты. Более полные списки подходящих наполнителей приведены в НапбЬоок о£ РЬаттасеийса1 Ехс1р1еп18 (5-е изд., РЬаттасеийса1 Ргекк (20 05)). Специалисту в данной области будет известно как приготовить составы, подходящие для различных типов способов введения. Стандартные процедуры и ингредиенты для отбора и приготовление подходящих составов описаны, например, в КеттдЮп'к РЬаттасеибса1 8аепсек (2003 - 20-е издание) и в ТЬе ИпЪеб 81а1ек РЬаттасоре1а: ТЬе Νηΐίοηηΐ Ротти1ату (И8Р 24 ΝΕ19), опубликованном в 1999 г. Носители, разбавители и/или наполнители являются приемлемыми в плане совместимости с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не являются вредными по отношению их реципиенту.
Как правило, для орального терапевтического введения заявляемое соединение может быть дополнено наполнителем и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пластинок и им подобных.
Обычно для парентерального введения растворы заявляемых соединений могут быть в целом приготовлены в воде, смешанной подходящим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллолоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ΌΜ8Ο и их смесях с/без спирта, а также в маслах. При обычных условиях хранения и применения данные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Как правило, для применения в виде инъекций стерильные водные растворы или дисперсия, а также стерильные порошки заявляемого соединения для быстрого приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий.
Для назального введения заявляемые соединения могут быть составлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные составы обычно включают раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и также обычно присутствуют в единичных или множественных количествах в стерильной форме в запечатанном контейнере, который может иметь форму картриджа или сменного контейнера для применения с атомизирующим устройством. Альтернативно, запечатанный контейнер может представлять собой единичное диспенсерное устройство, такое как назальный ингалятор с единичной дозой или аэрозольный диспенсер с дозаторным клапаном, который предназначен для утилизации после применения. В случае, если лекарственная форма включает аэрозольный диспенсер, она будет содержать движущее тело, которое может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух или органическое движущее тело, такое как фторхлоргидроуглерод. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму помпового распылителя.
Для буккального или подъязычного введения заявляемые соединения могут быть составлены с носителем, таким как сахар, акация, трагакант или желатин и глицерин, в виде таблеток, леденцов или пастилок.
Для ректального введения заявляемые соединения могут быть составлены в форме свечей, содержащих стандартную основу свечи, такую как масло какао.
Топическое и/или местное введение заявляемых соединений может быть осуществлено различными способами, включая, без ограничения, мази, лосьоны, пасты, кремы, гели, порошки, капли, спреи, растворы, ингаляторы, пластыри, свечи, клизмы, жевательные или сосательные таблетки или гранулы и аэрозоли. Топическое и/или местное введение может также включать применение чрескожного введения,
- 7 026907 такого как чрескожные пластыри или ионтофорезные устройства. Для топического и/или местного введения заявляемые соединения могут быть составлены в виде мазей, кремов, молочка, притираний, порошков, пропитанных подушечек, синтетических детергентов, растворов, гелей, спреев, пен, суспензий, лосьонов, палочек, шампуней или моющих основ. Заявляемые соединения могут быть также введены в форме суспензий липидных или полимерных везикул или наносфер или микросфер или полимерных пластырей и гидрогелей для контролируемого высвобождения.
Ό. Способы лечения и применения ЬХК модуляторов
Описывается способ лечения субъекта с заболеванием или расстройством, которое может лечиться с помощью модулирования ЬХК. В одном варианте осуществления ЬХК модулируют с помощью апрегуляции ЬХК активности. Способ включает введение эффективного количества заявляемого соединения. Более того, здесь описано применение заявляемого соединения для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта с заболеванием или расстройством, которое может подвергаться лечению с помощью апрегуляции ЬХК активности у нуждающегося в этом субъекта.
Описанные здесь способы могут применяться в отношении расстройств, которые могут лечиться с помощью ЬХК модуляции, в частности ЬХК агонизма.
Заявляемые соединения могут применяться для лечения или предотвращения заболеваний или расстройств, связанных с изменением транспорта холестерина, обратным транспортом холестерина, метаболизмом жирных кислот, абсорбцией холестерина, реабсорбцией холестерина, секрецией холестерина, экскрецией холестерина или метаболизмом холестерина. Соответствующие заболевания или расстройства включают, без ограничения, липидное расстройство; рак, в частности гормонозависимые виды рака, включая рак яичника, молочной железы или простаты; угреподобное состояние кожи; воспалительное заболевание кожи; иммунологическое расстройство; состояние, характеризуемое нарушением функции эпидермального барьера; состояние нарушения дифференциации или избытка пролиферации эпидермиса или мембраны слизистой оболочки; сердечно-сосудистое заболевание; заболевания репродуктивного тракта; патологию оптического нерва и сетчатки; дегенеративную невропатию, сопровождающую заболевание; аутоиммунное заболевание; травматическое повреждение центральной или периферической нервной системы; нейродегенеративное заболевание; дегенеративный процесс вследствие старения; заболевания или расстройства почки; и остеопороз и связанные заболевания.
В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΑΡΈΌ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит (включая, без ограничения, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит и экзему), раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь НиманаПика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические нефропатии, протеинурию, гломерулопатии (включая, без ограничения, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз), гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак, множественный склероз или остеопороз.
В другом варианте осуществления болезнь или расстройство представляет собой акне; комедоны; полиморфы; розацеа; узелково-кистозные угри; конглобатные угри; старческое акне; вторичное акне, включая провоцируемое солнцем, медикаментозное или производственное акне; ихтиоз; ихтиозоподобные состояния; болезнь Дарье; ладонно-подошвенная кератодермию; лейкоплакию; лейкоплакоподобные состояния; кожные лишаи или лишаи слизистой оболочки (слизистой оболочки рта); дерматологические состояния или заболевания с воспалительным иммуноаллергическим компонентом с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, включая, без ограничения, кожный псориаз, псориаз слизистых оболочек, ногтевой псориаз, псориатический ревматизм, кожную атопию, включая экзему, респираторную атопию или десневую гипертрофию; доброкачественные или злокачественные или эпидермальные пролиферации вирусного или невирусного происхождения, включая, без ограничения, обыкновенные бородавки, плоские бородавки, бородавчатую эпидермодисплазию, оральные или внутрипротоковые папилломатозы и Т-лимфому или кожную Т-клеточную лимфому; пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым излучением, включая, без ограничения, базальноклеточную карциному и спиноцеллюлярную эпителиому; предраковые состояния кожи, включая, без ограничения, кератоакантомы; иммунные дерматиты, включая, без ограничения, красную волчанку; буллезные иммунные заболевания; коллагеновые заболевания, включая, без ограничения, склеродермию; дерматологические или системные состояния или заболевания с иммунологическим компонентом; заболевания кожи вследствие воздействия ультрафиолетового излучения; индуцированное светом или хронологическое старение кожи; актинические пигментации; кератоз; патологию, связанную с хронологическим или актиническим старением, включая, без ограничения, ксероз; расстройство функции сальных желез, включая, без ограничения, угревую гиперсеборею, обычную себорею и себорейный дерматит; расстройства, связанные с заживлением кожи, включая, без ограничения, растяжки; расстройства, связанные с пигментацией, включая, без огра- 8 026907 ничения, гиперпигментацию, мелазму, гипопигментацию и витилиго; и алопецию, включая, без ограничения, вызванную химиотерапией алопецию и вызванную радиацией алопецию.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой гиперхолестеринемию, атеросклероз или дислипидемию. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз или дислипидемию. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера или дерматит.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения субъекта с заболеванием или расстройством, выбранным из атеросклероза, болезни Альцгеймера или дерматита.
Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры известны из уровня техники и доступны для анализа соединений настоящего изобретения на способность модулировать ЬХК активность. Данные анализы включают, например, анализы связывания, анализы поляризации флуоресценции, анализ включения коактиваторов на основе РКЕТ, и анализы котрансфекции на основе клеток. Соединения настоящего изобретения могут быть проанализированы на предмет их способности модулировать экспрессию генов, модулируемых ЬХК. Могут применяться стандартные животные-модели для анализа профилей соединений настоящего изобретения относительно параметров, непосредственно связанных с заболеваниями или расстройствами, включая атеросклероз, болезнь Альцгеймера и состояния кожи. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть протестированы ίη νίνο на животных-моделях с помощью различных способов введения, например орального кормления через желудочных зонд. Как правило, количество соединения ίη νίνο может быть определено в плазме и целевых тканях. ЬХК активность (определяемая на основе генной экспрессии ЬХК-респонсных генов) может быть определена в цельной крови и целевых тканях. Липиды могут быть подсчитаны в плазме и печени.
В частности, соединения настоящего изобретения могут быть проанализированы на предмет их активности в отношении транспортеров холестерина АТФ-связывающих кассет, таких как АВСА1 и АВСО1 и липогенных маркеров, таких как 8КЕВР1с при определенном уровне генной и белковой экспрессии. Функциональные последствия индуцирования АВС транспортеров могут быть проанализированы на клеточных моделях для оттока холестерина и на животных-моделях на предмет обратного пути холестерина и атеросклероза. Липогенные маркеры могут быть проанализированы на животных-моделях путем измерения уровней триглицеридов в плазме и печени.
Соединения настоящего изобретения могут применяться самостоятельно (например, в качестве монотерапии) или в комбинации с одним или несколькими иными терапевтическими агентами, эффективными для лечения любого из указанных выше заболеваний. Фармацевтические композиции могут включать описанные соединения в качестве единственного фармацевтически активного агента или могут включать один или несколько дополнительных фармацевтически активных агентов.
Возможно проведение комбинационной терапии для лечения или облегчения описанного здесь заболевания или расстройства. Комбинационная терапия включает введения по меньшей мере одного соединения, описанного структурной формулой I, II, III, IV, V или VI в комбинации с одним или несколькими агентами для лечения или облегчения описанного здесь заболевания или расстройства. Комбинационная терапия включает введение, по меньшей мере, одного соединения, описанного структурной формулой I, II, III, IV, V или VI в комбинации с одним или несколькими агентами для лечения заболеваний, включая гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, ΝΑδΗ, ΝΑΡΈΌ, гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит (включая, без ограничения, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит и экзему), раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Нимана-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические нефропатии, протеинурию, гломерулопатии (включая, без ограничения, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз), гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак, множественный склероз или остеопороз.
Заявляемые соединения применяются в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами для лечения диабета, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии или ожирения. Агенты для лечения диабета включают инсулин, такой как Нити1ш® (ЕН ЬШу), Ьап1и8® (8апой Ανβηΐίδ), Νονοίίη® (Νονο ΝοΓάίδΚ) и ЕхиЪега® (РП/ег); РРАК гамма-агонисты, такие как АуапФа® (росиглитазона малеат, О8К) и АсЮ8® (пиоглитазона гидрохлорид, ТакеДа/ЕН ЬШу); сульфонилуреи, такие как Атагу1® (глимепирид, 8аηοΤ1 АуеШр). О|аЪе1а® (глибурид, 8аηοΤ1 АуеШр). М^с^οηа5е®/Ο1уηа5е® (глибурид, РП/ег), и 01ικοΙιό1®/01ικ:οΙιό1 ХЬ® и (глипизид, РП/ег); меглитиниды, такие как Р^аηД^η®/NονοNο^т® (репаглинид, Νονο ШгФзк), 81агНх® (натеглинид, Νου;·ιγΠ5), и О1и1а81® (митиглинид, Таке Да); бигуаниды, такие как Ο1исορΗаде®/Ο1исορΗаде ХК® (метформин НС1, Βγι5ϊο1 Муег5 8с.|шЪЪ) и С1ите1/а® (таблетки метформина с замедленным высвобождением НС1, ^еροтеД); тиазолидиндионы; аналоги амилина, аналоги или агонисты ОЬР-1 (включая ВуеИа® (эксенатид, АтуНи/ЕН ЬШу) и ^сФ/а® (рекомбинантный лираглутид, Νονο Nο^Д^5к)); ОРР-!® ингибиторы, включая ТгаД|еШа'|Л1 (ЕН
- 9 026907
ЬШу/ВосЬттдсг 1пдс1Нс1т). Ριηιινία® (Мегск), Са1уи5® (ΝοναηΡ) и Опд1у/а® (ВгМоВМусп, ЗсцпЬЬ/Лйпйспсса): бета-ингибиторы РТВ-1; ингибиторы протеинкиназ (включая АМР-активированные ингибиторы протеинкиназ); антагонисты глюкагона, бета-ингибиторы гликоген-синтаза-киназы-3; ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы; ингибиторы гликогенфосфорилазы; ингибиторы котранспортеров натрийглюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как Ргесо8с®/О1исоЬау®/Ргапба8с®/О1исог® (акарбоза, Ваусг) и С1у5с1® (миглитол, РП/сг). Агенты для лечения дислипидемии и сердечнососудистых заболеваний включают статины, фибраты и эзетимиб. Агенты для лечения гипертензии включают альфаблокаторы, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), двойные ингибиторы АСЕ и нейтральной эндопептидазы (NΕР), блокаторы рецепторов ангиотензина (АКВ), ингибиторы альдостеронсинтазы, антагонисты рецепторов альдостерона или антагонисты рецепторов эндотелина. Агенты для лечения ожирения включают орлистат, фентермин, сибутрамин и римонабант.
Возможно введение ЬХК модуляторного заявляемого соединения или его композиции в рамках комбинационной терапии с комбинированными продуктами, такими как Ауапбашс!® (метформин НС1 и розиглитазона малеат, С8К); Ауапбагу1® (глимепирид и розиглитазона малеат, С8К); Мс1адПр® (глипизид и метформин НС1, Впйо1 Мусгз 8с.]шЬЬ); и С1исоуапсс® (глибурид и метформин НС1, Впйо1 Мусгз 8с.]шЬЬ).
Комбинационная терапия включает введение, по меньшей мере, одного заявляемого соединения в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, состоящей, например, из ингибиторов бета-секретазы (ВАСЕ1); ингибиторов гамма-секретазы; ингибиторов накопления амилоидов (например, ΕΕΝΏ-005); напрямую или ненапрямую действующих нейрозащитных и/или модифицирующих заболевание веществ; антиоксидантов (например, витамина Е или гинколида); противовоспалительных веществ (например, Сох ингибиторов, Ν8ΑΙΌ); ингибиторов НМС-СоА редуктазы (статинов); ингибиторов ацетилхолинстеразы (например, донепезила, ривастигмина, такрина, галантамина, мемантина, такрина); антагонистов рецепторов NМ^Α (например, мемантина); агонистов рецепторов АМРА; позитивных модуляторов АМРА рецепторов, АМРАкинов, ингибиторов захвата рецепторов моноамина, веществ, модулирующих концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; веществ, индуцирующих секрецию гормона роста (например, ибутаморена месилата и капроморелина); антагонистов рецепторов СВ-1 или обратных агонистов; антибиотиков (например, миноциклина или рифампицина); РИЕ2, РИЕ4, РИЕ5, РИЕ9, РЭЕ10 ингибиторов, обратных агонистов рецепторов САВАА, агонистов никотиновых рецепторов или частичных агонистов или позитивных модуляторов, агонистов альфа4бета2 никотиновых рецепторов или частичных агонистов или позитивных модуляторов, агонистов альфа7 никотиновых рецепторов или частичных агонистов или позитивных модуляторов; антагонистов гистамина Н3, агонистов 5 НТ-4 или частичных агонистов, антагонистов 5НТ-6, антагонистов альфа2-адренорецепторов, антагонистов кальция, агонистов рецепторов мускарина М1 или частичных агонистов или позитивных модуляторов, антагонистов рецепторов мускарина М2, антагонистов рецепторов мускарина М4, позитивных модуляторов метаботропных рецепторов глутамата 5, антидепрессантов, таких как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и тразодон; нейролептиков, таких как лоразепам и оксазепам; антипсихотиков, таких как арипипразол, клозапин, галоперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон и других веществ, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что эффективность и/или безопасность заявляемых соединений увеличена и/или снижены нежелательные побочные эффекты. Заявляемые соединения могут также применяться в комбинации с иммунотерапией для лечения описанного здесь заболевания или состояния.
Комбинационная терапия включает совместное введение заявляемого соединения и одного или нескольких иных агентов, последовательное введение заявляемого соединения и одного или нескольких иных агентов, введение композиции, содержащей заявляемое соединение и один или несколько иных агентов или одновременное введения отдельных композиций, содержащих заявляемое соединение и один или несколько иных агентов.
Е. Примеры синтеза
Общее описание способов синтеза
Соединения настоящего изобретения могут быть быстро получены в соответствии со следующими схемами реакций и примерами или их модификациями с применением легкодоступных исходных материалов, реагентов и стандартных процедур синтеза. Многие реакции также могут быть осуществлены в микроволновых условиях или с применением стандартного нагрева или других технологий, таких как твердофазные реагенты/поглотители или поточная химическая реакция. В других реакциях также является возможным применение вариантов, которые сами по себе являются известными специалистам в данной области, но не описаны подробно. Более того, другие способы получения заявляемых соединений будут легко понятны специалисту в данной области в свете следующих схем реакций и примеров. В случаях, если синтетические промежуточные продукты и конечные продукты содержат потенциально функциональные группы, например амино, гидрокси, тиол и карбоксильные кислотные группы, которые могут препятствовать желаемой реакции, может являться полезным применение защищенных форм проме- 10 026907 жуточного продукта. Способы отбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области. В приведенном ниже описании X, К1, К2, К3 и К4 имеют указанные выше значения, если не указано иное. Аббревиатуры, примененные в данном описании экспериментов, перечислены ниже, при этом дополнительные аббревиатуры должны быть известны специалисту в области синтеза. Кроме того, является возможным обратиться к следующим руководствам, в которых указаны подходящие способы синтеза, как описано у Магсй, Айуаисей Огдашс СНстЫгу. 3-е изд., ιοίιη \УПеу & Зоиз, 1985, Огеепе аий ^и!з, РгоЮсИуе Огоирз ίη Огдашс ЗуиШез1з, 2-е изд., ιοίιη \УПеу & Зопз, 1991 и Кюкагй Ьагоск, СотргеНепзп'е Огдашс ТгаизГогтайоиз, 4-е изд., УСН риЬйзкегз 1ис., 1989.
В целом, реагенты в схемах реакций применяются в эквимолярных количествах; тем не менее, в определенных случаях может являться желательным применение избыточного количества одного реагента для достижения завершения реакции. Это особенно верно в том случае, если реагент в избыточном количестве может быть быстро удален с помощью выпаривания или экстракции. Основания, применяемые для нейтрализации НС1 в реакционных смесях, в целом применяются в количестве от немного избыточного до в значительной степени избыточного (1,05-5 эквивалентов).
В случае, если приведены данные по ЯМР, спектры были получены с помощью Уапаи 400 (400 МГц) или 300 (300 МГц) и указаны в виде количества ррт ниже тетраметилсилана с номером протона, при этом величины кратности и константы взаимодействия указаны в скобках наряду с указанием дейтерированного растворителя.
ВЭЖХ-МС данные были получены с применением одного или нескольких из следующих хроматографических условий:
Способ 1 (10-80, 2 мин)
Колонка Хвта(е1М С18 2,1*30 мм, 3 мкм
Мобильная фаза А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин) А% В%
0 90 10
0,9 20 80
1,5 20 80
1,51 90 10
2 90 10
Скорость потока 1,2 мл/мин
длина волны УФ 220 нм
Температура 50 “С
МС ионизация электроспрей
Способ 2 (30-90, 2 мин)
Колонка Х6та1е1М С18 2,Г30 мм, 3 мкм
Мобильная фаза А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин) А% в%
0 70 30
0,9 10 90
1,5 10 90
1,51 70 30
2 70 30
Скорость потока 1,2 мл/мин
длина волны УФ 220 нм
Температура 50 °С
МС ионизация электроспрей
- 11 026907
Способ 3 (0-60, 2 мин)
Колонка Хйта1е1М С18 2,1*30 мм, 3 мкм
Мобильная фаза А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин) А% в%
0 100 0
0,9 40 60
1,5 40 60
1,51 100 0
2 100 0
Скорость потока 1,2 мл/мин
длина волны УФ 220 нм
Температура 50 °С
МС ионизация электроспрей
Способ 4
ВЭЖХ система: ХАаЮгк Λί'ΌυΐΤΥ; Колонка: ХАаЮгк Λί'ΌυΐΤΥ С8Н™ С18 1,7 мкм; Предколонка: \Аа1егк Акку. Ргй, 0,2 мкм, 2,1 мм; Температура колонки: 40°С. Мобильная фаза: А: трифторуксусная кислота: Вода (1:1000, об/об); Мобильная фаза В: трифторуксусная кислота: ацетонитрил (1:1000, об/об); Скорость потока: 0,65 мл/мин; Объем введенной пробы: 2 мкл; Время захвата: приблизительно 1,5 мин.
Градиентная программа
Время (мин) В%
0 10
0,8 90
1,20 90
1,21 10
Параметры масс-спектрометра
Масс-спектрометр: \Уа1сгк 5>СЭ; ионизация: электроспрей (Εδΐ); Режим сканирования (100-1400 т/ζ каждые 0,2 с); капиллярное напряжение электроспрея: 3,5 кВ; напряжение конуса электроспрея: 25 В; Температура источника: 120°С; Температура десольватации: 500°С; Поток десольватационного газа: Азотная среда 650 (л/ч); Поток конусного газа: Азотная среда 50 (л/ч).
СФХ сепарацию заявляемых соединений осуществляли следующими способами.
Способ А
Инструмент: Тйаг δΡС 80; Колонка: АО 250 мм х 30 мм, 5 мкм; Мобильная фаза: А: Сверхкритический СО2, В: изопропиловый спирт (0,05% диэтаноламин), А: В =80:20 при 60 мл/мин; Температура колонки: 38°С; Давления распылителя: 100 бар; Температура распылителя: 60°С; Температура испарителя: 20°С; Температура триммера: 25°С; Длина волны: 220 нм.
Способ В
Инструмент: 8РС МО2; Колонка: 01 250 мм х 30 мм, 5 мкм; Мобильная фаза: А: Сверхкритический СО2, В: МеОН(0,05% диэтаноламин), А:В =90:10 при 70 мл/мин; Температура колонки: 38°С; Давления распылителя: 100 бар; Температура распылителя: 60°С; Температура испарителя: 20°С; Температура триммера: 25°С; Длина волны: 220 нм.
Хиральную чистоту заявляемых соединений определяли с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ, которую проводили с помощью С1ига1се1® или СИга1рак® колонок с применением СО2 наряду с от 5 до 40% метанолом, этанолом или изопропанолом, содержащим 0,05% диэтаноламин, в качестве элюентов.
- 12 026907
Аналитическая хиральная ВЭЖХ
Способ Подробная информация
ОЬН_3_5_40_2,35МЛ Колонка: СЫгакеГ8’ ОД-Н 250*4,6 мм Ι.Ο., 5 мкм, Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин, Длина волны: 220 нм
СИ-Н_3_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫгакеГ^ ОД-Н 250><4,6 мм Ι.Ο., 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
А8-Н_3_5_40_2,35МЛ Колонка: СЫга1ракф А5-Н 250*4,6 мм Ю, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%, Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
А5-Н_4_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫга1рак‘й1 А5-Н 250*4,6 мм ΙΌ., 5 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин. Длина волны: 220 нм
А5-Н_5_5_40_2,35МЛ Колонка: СЫга1рак® А8-Н 250*4,6 мм Ι.ϋ., 5 мкм, Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%, Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
А8-Н_3_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫга1рак’г’ А5-Н 250*4,6 мм ΙΌ, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
АО-Н З 5 40 2,35МЛ Колонка: СЫЫрак® АО-Н 250*4,6 мм 113., 5 мкм,
Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
АО-Н_5_5_40_2,3 5МЛ Колонка: СЬ1га1рак'в' АО-Н 250*4,6 мм Ι.ϋ., 5 мкм; Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин, Длина волны: 220 нм
ОО-3_3_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫгакеГ*' ОО-З 150*4,6 мм Ι.Ό., 3 мкм, Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
ОО-З 4 5 40 2.5МЛ Колонка: СЫгакеГ*' ОО-З 150*4,6 мм ΙΟ., 3 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
ОО-3_5_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫгакеГ® ОО-З 150*4,6 мм IО , 3 мкм; Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм
АО-3 3 5 40 _2,5МЛ Колонка: СЫга1рак1?) АО-3 150*4,6 мм Ю., 3 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
АО-3 4 5 40 _2,5МЛ Колонка: СЫга1рак*' АО-3 150*4,6 мм ΙΌ., 3 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СОг От 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны; 220 нм
АО-3_5_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫга1рак* АО-3 150*4,6 мм Ι.ϋ, 3 мкм, Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
ОО-Н_3_5_40_2,3 5МЛ Колонка: СЫгакеГ8’ ОО-Н 250*4,6 мм Ю, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
ОО-Н_5_5_40_2,35МЛ Колонка: СЫга1се1*' ОО-Н 250*4,6 мм ПХ, 5 мкм, Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СО2 от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
- 13 026907
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых могут применяться следующие аббревиатуры:
Аббревиатура Значение
ΑΟΝ, ΜβΟΝ, 0Η30Ν ацетонитрил
водн. водный
Вое /т/ре/и-бутоксикарбонил или ///-бутоксикарбонил
соляной раствор насыщенный водный раствор ИаС1
СЬг бензилоксикарбонил
СеС13 хлорид церия
Сз2СО3 карбонат цезия
Си1 иодид меди
ЭСМ или СН2С12 метиленхлорид
ϋΙΕΑ диизопропиламин
ϋΜΡ диметилформамид
ЭМЗ/Ме28 диметилсульфид
ЭМЗО диметилсульфоксид
ΕϋΟΙ 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
ЕН этилиодид
Εΐ этил
Εΐ2Ο этиловый эфир
Εΐ33ίΗ триэтилсилан
Εΐ3Ν триэтиламин
ЕЮАс, ЕА, АсОЕг этилацетат
ЕЮН этанол
РеСЬ хлорид железа
ч час(ы)
нлти (9-(7-азабензотриазол-1 -ил )-Ν,Ν,Ν ',Ν'- тетраметилуроний-гексафторфосфат
нвти О-бензотриазол-1 -ил-Ν,Ν,Ν ’,Ν ’-тетраметилуроний- гексафторфосфат
НС1 соляная кислота
н2о вода
Н2О2 пероксид водорода
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
?/-ВиОСОС1 изо-бутоксикарбонил хлорид
1С1 хлорид иода
К2СО3 карбонат калия
К3РО4 фосфат трикалия
ВЭЖХ-МС ВЭЖХ с тандемной масс-спектрометрией
1ЮА диизопропиламид лития
1лС1 хлорид лития
ООН гидроксид лития
МСРВА, м-СРВА мета-хлорпероксибензойная кислота
МеОН метанол
Ме1 метилиодид
Ме метил
мг миллиграмм
М§2304 сульфат магния (безводный)
мин минута(ы)
мл миллилитры
ммоль миллимоль
Тпл точка плавления
МС масс-спектрометрия
МВ микроволны
ΝβΒΗ4 боргидрид натрия
Ν3ΒΗ3ΟΝ цианоборгидрид натрия
ΝβΗ гидрид натрия
ИаНСОз бикарбонат натрия
ΝαΟΗ гидроксид натрия
КаОМе метоксид натрия
Ν3232Ο3 тиосульфат натрия
Ν3232Ο5 дитионат натрия
Ν323Ο4 сульфат натрия
νη4οη гидроксид аммония
(ΝΗ4)2ΟΟ3 карбонат аммония
- 14 026907
ФШ4С1 хлорид аммония
Ν32εο3 карбонат натрия
ИаНСОз бикарбонат натрия
ΝλΗ гидрид натрия
н-ВиГл н-бутиллитий
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ΝΜΡ А-метилпирролидин-2-он
ОТГ трифторметансульфонат
ОТз тосилат
расмррг [1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II)
РЦ2(с1Ьа)3 трис(дибензилидинацетон)дипалладий (0)
РЕ петролейный эфир
коми. темп. комнатная температура
нас. насыщенный
СФХ сверхкритическая флюидная хроматография
/ю-ВиОК трет-бутоксид калия
л/-Ви1л трет-бутил лития
щ-ВиООН трет-бутилпероксид
ТВАР тетрабутиламмоний фторид
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидрофуран
ТЬС тонкослойная хроматография
Τΐ(ΟΕί)4 тетраэтоксид титана
Ζη цинк
Ζη(€Ν)2 цианид цинка
В первом процессе соединение формулы I может быть получено с помощью 8νΑγ или катализируемых палладием реакций реагентов 1, при этом О1 представляет собой С1, Вг, I, ОТТ или ОТ8 с промежуточными продуктами формулы 2. Реагенты 1 являются коммерчески доступными или могут быть быстро получены из коммерчески доступных прекурсоров на основе существующей литературы.
2 ι
Промежуточные продукты 2 могут быть получены с помощью одного из нескольких различных способов, описанных ниже.
В случае, если Х = Ν, промежуточные продукты формулы 2 могут быть получены путем циклизации промежуточных продуктов формулы 3а с последующим удалением О2, если О2 не является водородом. О2 представляет собой аминную защитную группу, такую как Вос, СЬ/ и трифторацетамид и так далее.
Промежуточные продукты формулы 3 а могут быть получены с помощью одного из двух способов: опосредуемого медью связывания пиперазинона 4а и анилина 5а, при этом О3 представляет собой Вг, I, С1 или ОТТ; 2) 8νΑγ реакции между 4а и фторированным нитробензолом 6а с получением промежуточного продукта формулы 7а с последующим восстановлением нитрогруппы. Промежуточный продукт 7а может быть получен из промежуточного продукта формулы 8а путем замещения фтора алкансульфинатом натрия (К?8О2№) или алкилсульфидом натрия (К!8№) с последующим окисление полученного тиоэфира. Промежуточный продукт 8а в свою очередь может быть получен из пиперазинона 4а и дифторнитробензола 9а, которые являются коммерчески доступными или могут быть быстро получены из коммерческих прекурсоров на основе примеров из литературы, хорошо известных специалистам в данной области.
- 15 026907
Например, если К3 = изопропил, пиперазинон 4а может быть получен с помощью одного из представленных ниже способов.
Ηθ'^-·Ν’Βη Вп у—ОН Вп /—01
Вис-ΝΗ ОН Вос-ΝΗ Ν—' МзС1 Вос-ΝΗ Ν—1
Если X = СН, промежуточные продукты формулы 2 могут быть получены из промежуточных продуктов формулы 3Ь путем снятия защиты С2 с последующим восстановительным аминированием. С2 представляют собой аминные защитные группы, такие как Вое, СЬ/ и трифторацетамид и так далее.
Р2
ΗΝ
5Ь 2
Промежуточные продукты формулы 3Ь могут быть получены с помощью Ν-алкилирования индола 4Ь коммерчески доступным алкилгалидом 5Ь, при этом С3 представляет собой Вг или I. Промежуточные продукты формулы 4Ь могут быть получены путем удаления С4 из промежуточных продуктов формулы 6Ь, при этом С4 представляет собой метансульфонат или фенилсульфонат.
Промежуточные продукты формулы 6Ь могут быть получены с путем последовательной реакции Соногаширы между арилгалидами 7Ь (при этом С5 представляет собой Вг или I) и пропаргиловыми спиртами 8Ь с последующей циклизацией с получением промежуточных продуктов формулы 9Ь с последую- 16 026907 щим окислением спирта.
Промежуточные продукты формулы 7Ь могут быть получены из коммерчески доступного анилина 10Ь путем следующих преобразований: Замещения фтора алкилсульфидом натрия Ρ.'δΝ;·ι (с получением 11Ь); 2) Галогенирования (с получением 12Ь); 3) Защиты анилина (с получением 13Ь); 4) Окисления сульфида (с получением 7Ь).
Во втором процессе соединение формулы I, где К1 = алкил, К2 = Н и X = СН, может быть получено путем окисления тиоэфирной группы в промежуточных продуктах формулы 1с. Промежуточный продукт 1с в свою очередь может быть получен путем соединения реагентов 1 и промежуточных продуктов формулы 2с с помощью δ-,.-Лг или катализируемых палладием реакций.
Промежуточные продукты 2с могут быть получены в соответствии со следующей схемой.
Все патенты, патентные заявки, книги и литература, упомянутые в описании полностью приведены здесь для ссылки. В случае каких-либо несоответствий настоящее описание, включая любые указанные здесь определения, является превалирующим.
Изобретение будет описано далее со ссылкой на следующие подробные примеры, которые приведены для иллюстрирования изобретения и не предназначены для его ограничения.
Пример 1
1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин
- 17 026907
Этап 1
В раствор (К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилмасляной кислоты (2,0 г, 9,20 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли 2-(бензиламино)этанол (1,3 г, 8,80 ммоль), НАТи (5,30 г, 13,8 ммоль) и Β!3Ν (2,80 г, 27,6 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли воду (20 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (20 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для получения (К)-трет-бутил (1(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 351,2 [М+Н]+.
Этап 2
Вп /—ОН Вп /— С1
Вос-ΝΗ Ν—' МзС1 Вос-ΝΗ Ν—' цч цч
В раствор (К)-трет-бутил (1-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,80 г, 8,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли Е!^ (1,60 г, 16 ммоль) и МкС1 (1,40 г, 12,0 ммоль) по каплям при -10°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой (20 мл), при этом смесь экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали для получения (К)-трет-бутил (1-(бензил(2-хлорэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2ил)карбамата (3,0 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 369,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 7,37-7,28 (м, 3Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 5,27-5,18 (м, 1Н), 4,93-4,86 (м, 1Н), 4,64-4,39 (м, 2Н), 3,85-3,66 (м, 2Н), 3,61-3,39 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,98 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,93 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Этап 3
В раствор (К)-трет-бутил (1-(бензил(2-хлорэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,0 г, 5,40 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) добавляли NаΗ (1,0 г, 27,0 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (20 мл), при этом смесь экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали о очищали с помощью колоночной хроматографии для получения (К)-трет-бутил 4-бензил-2-изопропил-3оксопиперазин-1-карбоксилата (1,13 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 277,1 [М-56+Н]+. !Н ЯМР (СОСЬ 400 МГц): δ 7,38-7,29 (м, 3Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 5,02-4,86 (м, 1Н), 4,494,39 (м, 1Н), 4,31-4,06 (м, 2Н), 3,41-3,18 (м, 3Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,12 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Этап 4 / \ N3, ΝΗ? / \
Бос-Ν Ν—Вп -► Вос—Ν ΝΗ % ,нр -<Ч
В трехгорлую колбу, содержащую ТНР (10 мл), барботировали N4 (в виде газа) при -78°С в течение 5 мин. Затем в смесь медленно добавляли №·ι (300 мг, 13,0 ммоль) при -78°С. После взбалтывания в течение 30 мин (К)-трет-бутил 4-бензил-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (700 мг, 2,11 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором МН4С1 (10 мл), при этом смесь экстрагировали Е!ОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали о очищали с помощью подготовительной ТЬС с петролейным эфиром/Е!ОАс 1/1 для получения трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 59% выход) в виде белого твердого вещества. Было установлено, что продукт являлся рацемической смесью. Причина рацемизации не была установлена. ВЭЖХ-МС т/ζ 187,1 [М-56+Н]+, 265,1 |Μ+Νη|+ 1Н ЯМР (СОСЬ 400 МГц): δ 6,29 (с, 1Н), 4,55-3,99 (м, 2Н), 3,51-3,36 (м, 1Н), 3,32-3,12 (м, 2Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,09 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
- 18 026907
Этап 5
В раствор трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,83 ммоль) в ΝΜΡ (3 мл) добавляли 2-бром-4-(метилсульфонил)анилин (207 мг, 0,83 ммоль), (1К,2З)-№,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (12,0 мг, 0,08 ммоль), К3РО4.3Н2О (660 мг, 2,48 ммоль) и Си1 (16 мг, 0,08 ммоль). Смесь взбалтывали при 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №2ЗО4, фильтровали, концентрировали о очищали подготовительной ТЬС с СН2С12/МеОН 35/1 для получения трет-бутил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (110 мг, 34% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 394,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (С1)С1; 400 МГц): δ 7,94 (с, 1Н), 7,83-7,76 (м, 2Н), 5,35-5,17 (м, 1Н), 4,73-4,42 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 4,11-3,99 (м, 1Н), 3,53-3,37 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,19 (д, > 6,8 Гц, 3Н), 0,97 (д, ί= 6,8 Гц, 3Н).
Этап 6
В раствор трет-бутил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (20 мг, 0,05 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТРА (0,3 мл) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали для получения 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразина (20 мг, соль ТРА, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 352,1 [М+Н]+.
Этап 7
В раствор 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразина (15 мг, 0,05 ммоль) в ОМЗО (3 мл) добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин (19 мг, 0,10 ммоль) и ΌΙΕΑ (20 мг, 0,15 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при 100°С в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №2ЗО4, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразина (5,10 мг, 23% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 440,2 (МН+). 'Н ЯМР (СОСЬ 400 МГц): δ 8,58 (д, > 4,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, > 0,8 Гц, 1Н), 7,90-7,81 (м, 2Н), 6,89 (д, > 4,8 Гц, 1Н), 6,12 (д, ί= 8,0 Гц, 1Н), 5,39 (дд, > 4,0 и 14,0 Гц, 1Н), 4,34-4,30 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,55-2,49 (м, 1Н), 1,33 (д, > 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, ί = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 2 (К)-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил)метанол и (З)-(1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил)метанол
РацемиМшм осуществлялась во время синтеза
- 19 026907
Этап 1
Раствор СЬ/-Э-Валина (500 г, 1,99 моль) и Ν-метилморфолина (201,8 г, 1,99 моль) в безводной ΤΗΡ (8 л) охлаждали до -15°С, при этом и-бутилхлорфомат (299 г, 2,19 моль) добавляли по каплям при взбалтывании. Спустя 30 мин медленно добавляли раствор 1-амино-2,2-диметиоксиэтана (209,5 г, 1,99 моль) в ΤΗΡ (1 л), при этом температуру поддерживали на уровне -15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором (2 л), при этом органическую фазу концентрировали для удаления ΤΗΡ. Остаток разбавляли ЕЮАс (4 л), промывали ΙΝ водным раствором ΗΟ (2x2 л), насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (2 л) и насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (2 л) и солевым раствором (1,5 л). После сушки с помощью Να2δΟ4 органический растворитель удаляли при сниженном давлении для получения (К)-бензил (1-((2,2-диметоксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества (670 г, выход 99,5%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 360,9 [М+№]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 7,35-7,30 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,45-4,35 (м,
1Η), 3,95-3,85 (м, 1Η), 3,34-3,25 (м, 8Η), 2,10-1,90 (м, 1Η), 0,94-0,91 (м, 6Η). Этап 2
(К)-бензил (1-((2,2-диметоксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (335 г, 0,99 моль) добавляли по частям в охлажденную ТРА-Н2О (температура <5°С, об.Т|.А/об.ц2О =7/3.2 л), при этом раствор взбалтывали при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор медленно добавляли в размешанный насыщенный водный раствор №-ьСО3 (2,5 л) для поддержания рН > 8. Смесь экстрагировали ЕЮАс (5x2 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 л), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и выпаривали в вакууме для получения (К)-бензил 2-изопропил-3-оксо-3,4дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата в виде твердого белого вещества (259 г, 95,4%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 274,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СО3ОЭ 300 МГц): δ 7,36-7,34 (м, 5Н), 6,33-6,30 (м, 1Η), 5,79-5,68 (м, 1Η), 5,26-5,13 (м, 2Н), 4,38-4,29 (м, 1Η), 2,01-1,96 (м, 1Η), 1,00-0,84 (м, 6Η).
Этап 3
В размешанный раствор (К)-бензил 2-изопропил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата (400 г, 1,46 моль) в ЭСЕ (2 л) добавляли Εΐ3δίΗ (424 г, 3,65 моль) и ТРА (665 г, 5,8 моль) при комнатной температуре. Реакцию взбалтывали при рефлюксе в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали для удаления растворителя. Остаток разбавляли ЕЮАс (2 л) и медленно добавляли в размешанный охлажденный насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 (2 л) для поддержания рН > 8. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x2,5 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали для получения (К)-бензил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (402 г, выход 99,75%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 276,9 [М+Н]+. 1Η ЯМР (ЭМ§О-й6 400 МГц): δ 7,93 (с, 1Η), 7,39-7,31 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,06-4,01 (м, 1Η), 3,99-3,92 (м, 1Η), 3,23-3,14 (м, 3Н), 2,20-2,12 (м, 1Η), 0,96-0,94 (м, 3Н), 0,85 (д, 1= 6,0 Гц, 3Н).
Этап 4
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-бензил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (50 г, 0,181 моль) в МеОН (800 мл), добавляли Ρά/С (в сухом виде, та/та 15%, 5 г). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в Η2 среде (1 атм.) в течение ночи. Когда ТЬС и ВЭЖХ-МС показали, что исходный материал был поглощен, в реакционную смесь добавляли (Вос)2О (76,74 г, 0,352 моль), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи до поглощения исходного (К)-3изопропилпиперазин-2-она. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование петролейным эфиром:ЕЮАс = 3:1) для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата в виде твердого белого вещества (26 г, выход 61%).
Для (К)-3-изопропилпиперазин-2-она
ВЭЖХ-МС т/ζ 143,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (ИС1 соль, СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 3,95 (д, 1= 3,6 Гц, 1Η), 3,65- 20 026907
3,39 (м, 4Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 1,15 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Для (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата
ВЭЖХ-МС т/ζ 186,9 [М-56+Н]+. Ή ЯМР (ПМ30-с16 400 МГц): δ 7,93 (с, 1Н), 4,02-3,82 (м, 2Н), 3,173,15 (м, 3Н), 2,16 (с, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,98 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
Этап 5
В Ν2 атмосфере ИаН (8,8 г, 0,22 моль, 60% в минеральном масле, 1,1 экв.) добавляли по частям при -10°С в трехгорлую колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин1-карбоксилат (26,66 г, 0,11 моль) в ΌΜΡ (300 мл). Смесь взбалтывали при -10°С в течение 30 мин. Затем смесь добавляли по каплям в трехгорлую колбу объемом 1 л, содержащую метил-2,4-дифтор-5нитробензоат (26,3 г, 0,121 моль, 1,1 экв.) в ΌΜΡ (200 мл), при -20°С в течение 10 мин. После добавления полученную смесь взбалтывали при температуре между -20 °С и -30°С в течение еще 10 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ИН4С1 (200 мл) и затем водой (800 мл). Водный слой экстрагировали Е(0Лс (3х 1 л). Объединенные органические слои промывали водой (3х 1 л) и солевым раствором и сушили с помощью безводного Иа2304. Смесь фильтровали, при этом фильтрат выпаривали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром:ЕЮАс 8:1~4:1 для получения (К)-трет-бутил 4-(5-фтор-4-(метоксикарбонил)-2нитрофенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (32 г, 66,3% выход) в виде твердого желтого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 384,1 [М - 56 +Н]+, 462,1 [М + Иа]+. !Н ЯМР (С1)С1; 300 МГц): δ 8,63 (д, 1= 6,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1= 10,2 Гц, 1Н), 4,61-4,30 (м, 2Н), 3,97-3,89 (м, 4Н), 3,62-3,48 (м, 2Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,08 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1= 6,9 Гц, 3Н).
Этап 6
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 4-(5-фтор-4-(метоксикарбонил)-2нитрофенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат, добавляли (14,3 г, 0,204 ммоль, 3 экв). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (500 мл) и концентрировали смесь при вакууме для удаления ТНР. Водный слой экстрагировали ЕЮс (3х800 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили с помощью безводного Иа2304, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5(метилтио)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (31,9 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества. Остаток непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 412,1 [М - 56 + Н]+, 490,2 [М + Иа]+.
Этап 7
В круглодонную колбу объемом 2 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5-(метилтио)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (около 91,7 г, 0,196 моль) в СН2С12 (1 л), добавляли м-СРВА (84,6 г, 0,49 ммоль, 2,5 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный раствор Иа23203 медленно добавляли для остановки реакции. Смесь экстрагировали СН2С12 (4х3 л). Объединенные органические слои далее промывали раствором Иа23203 (500 мл), раствором ИаНС03 (500 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного Иа2304, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (83,7 г, 85,4% выход) в виде твердого желтого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 444,0 [М -56 + Н]+, 522,1 [М + Иа]+. 1Н ЯМР (СОСЪ 300 МГц): δ 8,29 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,61-4,17 (м, 2Н), 4,00-3,94 (м, 4Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,513,43 (м, 4Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,07 (д, 1= 6,9 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1= 6,9 Гц, 3Н).
Этап 8
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (26,3 г, 0,0526 моль) в ТНР (200 мл) и метанол (200 мл), добавляли никель Ренея (в Н2О, 4 г). Смесь взбалтывали в Н2 среде (30 пси)
- 21 026907 при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-трет-бутил 4-(2-амино-4-(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (24,7 г, 100% выход) в виде твердого желтого вещества. Остаток непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 414,0 [М - 56 + Н]+, 492,0 [М + Νι|'. !Н ЯМР (СЛС13 300 МГц): δ 7,77 (шс, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,68-4,45 (м, 1Н), 4,45-4,38 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,70-3,58 (м, 1Н), 3,58-3,41 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,49-2,25 (м,1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,12 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,05 (д, 1= 6,9 Гц, 3Н).
Этап 9
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 4-(2-амино-4-(метоксикарбонил)5-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (25 г, 0,0532 моль) в дихлорметане (500 мл), добавляли Εΐ3Ν (64,5 г, 0,638 моль, 12 экв.) и 81С14 (27,1 г, 0,160 моль, 3 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь медленно добавляли по каплям в водный раствор NаНСΟ3 (54,1 г в 1 л воды, 0,644 моль, 12,1 экв.) при 0°С и доводили до рН 8. Смесь фильтровали, при этом водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x600 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и затем сушили с помощью Ν;·ι28Ο2. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром:ЕЮАс 2:1 для получения (К)-2-трет-бутил 8-метил 1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилата (13,2 г, 55% выход) в виде твердого бледно-желтого вещества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 9,03 мин при 15-минутной хроматографии (Способ: ΟΌ-3_3_5_40_2,5 мл). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 452,2 [М + Н]+. !Н ЯМР (СЛ3ОЛ 400 МГц): δ 8,31 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 5,30-5,18 (м, 1Н), 4,70-4,52 (м,
1Н), 4,47 (дд, 1= 3,2 и 12,4 Гц, 1Н), 4,18 (дт, 1= 5,2 и 11,6 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,70-3,52 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 2,50-2,38 (м,1Н), 1,53 (с, 9Н), 1,25 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Этап 10
ТРА (4 мл) добавляли по каплям в раствор, содержащий (К)-2-трет-бутил 8-метил 1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат (2,0 г, 4,4 ммоль) в ЛСМ (20 мл) при комнатной температуре в течение 2 мин. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 ч. ТЬС показала, что исходный материал был полностью поглощен. Растворитель удаляли при вакууме при 30°С и затем добавляли ЛСМ (10 мл). Смесь подвергали нейтрализации насыщенным водным раствором NаНСΟ3 до рН 7. Смесь экстрагировали ЛСМ (3x20 мл), при этом объединенные органические слои сушили с помощью безводного Ν;·ι28Ο+ фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-метил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-8-карбоксилата (1,5 г, 96,4% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 351,9 [М+Н]+, 374,0 [М+Ыа]+. Ή ЯМР (СЛС13 300 МГц): δ 8,15 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 4,26-4,05 (м, 3Н), 3,97 (с,
3Н), 3,63-3,50 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 3,32-3,16 (м, 1Н), 2,85-2,66 (м, 1Н), 1,16 (д, 1= 6,9 Гц, 3Н), 0,88 (д, 1 = 6,6 Гц, 3Н).
Этап 11
Смесь (К)-метил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (0,9 г, 2,56 ммоль), 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (1,0 г, 5,1 ммоль, 2 экв.) и ΌΙΕΑ (1,0 г, 7,7 ммоль, 3 экв.) в и-РЮН (6 мл) взбалтывали в микроволновой печи при 150°С в течение 2 ч. ТЬС показала, что начальный материал был полностью поглощен (РЕ:ЕЮАс = 3:1).
Растворитель удаляли при вакууме при 40°С, при этом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ/ЕЮАс = 6/1 с получением (К)-метил 1-изопропил-7(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (1,0 г, 78% выход) в виде белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 498,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЛС13 300 МГц): δ 8,52 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 6,83 (д, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 6,06 (д, 1= 7,8 Гц,1Н), 5,39-5,28 (м, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1Н), 4,20-4,12 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,77-3,65 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,52-2,38 (м, 1Н), 1,25 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1= 6,6 Гц, 3Н).
- 22 026907
Этап 12
В раствор (К)-метил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (1,3 г, 2,6 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли ΌΙΒΑΓ-Н (1М в толуоле, 10,4 мл, 10,4 ммоль, 4 экв.) при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο (25 мл) и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Να2δΟ4. фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием ЭСМ / МеОН = 30/1 для получения частично рацемизированной смеси (1,1 г, 91,6% выход) в виде твердого белого вещества. Рацемизированную смесь очищали СФХ сепарацией на хиральной колонке для получения (К)-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанола (Изомер 1) (0,65 г, 54,1% выход) в виде твердого белого вещества и (8)-(1изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанола (Изомер 2) (0,15 г, 12,5% выход) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1: (К)-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанол: Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц= 8,768 мин при 15-минутной хроматографии (Способ: ΑΌ-Η_5_5_40_2,35 мл). ВЭЖХ-МС т/ζ 470,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,58 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 6,89 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,40-5,36 (м, 1Н), 5,06-5,03 (м, 2Н), 4,35-4,31 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,09 (т, 1= 6,8 Гц, 1Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 1,32 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). Ή ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 8.69 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,02 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 6,05 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,34 (б, 1= 10,0 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,50 (дд, б1 = 12,0 Гц, К = 3,6 Гц, 1Н), 4,22 (тд, б1 = 12,0 Гц, б2= 5,2 Гц, 1Н), 3,88 (дддд, б1 = 14,4 Гц, К = 10,0 Гц, Д = 4,4 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,60-2,52 (м, 1Н), 1,28 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (б, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 1 был рекристаллизован в виде кристаллического твердого вещества путем следующей процедуры:
(К)-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанол (470 мг) растворяли в ЕЮАс (3,0 мл) с последующим медленным добавлением гексанов (около 5 мл) до помутнения раствора. Добавляли насколько капель ЕЮАс для устранения помутнения. Раствор оставляли при комнатной температуре до образования кристаллов. Кристаллическое твердое вещество собирали с помощью фильтрации. Тпл. 188-189°С.
Изомер 2: (8)-(1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанол: Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 7.780 мин при 15-минутной хроматографии (Способ: АЭ-Н_5_5_40_2,35 мл). ВЭЖХ-МС т/ζ 470,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС1; 400 МГц): δ 8,58 (б, 1= 5,2 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 6,89 (д, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 6,11 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,40-5,35 (м, 1Н), 5,04-5,00 (м, 2Н), 4,34-4,31 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,82-3,75 (м, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц,3Н), 1,08 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Альтернативно, рацемическую смесь метил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата получали с помощью следующего способа (рац)-метил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилат
Этап 1
В раствор (К)-3-изопропилпиперазин-2-он-хидрохлорида (2,61 г, 14,62 ммоль) и и-Рг2№4 (7,60 мл, 43,86 ммоль) в ЭМЕ (20 мл) добавляли раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (3,47 г, 19,00 ммоль) в ЭМЕ (2 мл). Полученный раствор взбалтывали при 100°С в Ν2 среде в течение 3 ч, после чего реакцию считали завершенной по результатам ВЭЖХ-МС. Насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (30 мл) добавляли для завершения реакции с последующим добавлением ЕЮАс (30 мл). ЕЮАс слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). ЕЮАс слои объединяли, сушили с помощью №-ь8О4 и выпаривали для получения практически чистого необработанного продукта. Очистка на кварцевом картридже с применением 1§СО РСС элюирования 100% ЕЮАс позволила получить 4,03 г (К)-3изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-она (96%) в виде вязкого масла бледнооранжевого цвета. ВЭЖХ-МС т/ζ 289,17 [М + Н]+. 'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8,52 (д, ί= 4,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, ί= 4,4 Гц, 1Н), 6,56 (шс, 1Н), 5,20 (д, ί= 6,8 Гц, 1Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 3,55-3,37 (м, 3Н), 2,49-2,41 (м, 1Н), 1,15 (д, ί= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (д, ί=6,8 Гц, 3Н).
Этапы 2 и 3
В раствор (К)-3-изопропил-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-она (986 мг, 3,42 ммоль) в ОМЕ (5 мл) добавляли 2 М раствор КО!Ви в ТНР (2,14 мл, 4,28 ммоль) по каплям при 0°С. Реакцию взбалтывали в течение 1 ч при 0°С и затем охлаждали до -78°С. В отдельной колбе раствор метил 2,4-дифтор-5-нитробензоата (928 мг, 4,28 ммоль) в ОМЕ (15 мл) охлаждали до -78°С. В этот раствор добавляли раствор вышеуказанного аниона через канюлю при -78°С в течение 5 мин. Реакции позволяли нагреться до -50°С и взбалтывали при данной температуре в течение 2 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (20 мл) и далее ЕЮАс (30 мл). ЕЮАс слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). ЕЮАс слои объединяли, сушили и выпаривали для получения необработанного (К)-метил-2-фтор-4-(3-изопропил-2-оксо-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил)-5-нитробензоата, который непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 486.20 [М+Н]+.
В раствор вышеуказанного необработанного (К)-метил-2-фтор-4-(3-изопропил-2-оксо-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-нитробензоата в ОМЕ (15 мл) добавляли №8О2Ме (1,05 г, 10,30 ммоль) в виде одной части при комнатной температуре. После взбалтывания в течение 3 ч реакцию считали завершенной на основе ВЭЖХ-МС анализа. Добавляли воду (100 мл), при этом смесь интенсивно взбалтывали в течение 20 мин до фильтрации твердого материала. В данный твердый материал добавляли 20% ЕЮАс в гексанах, при этом смесь интенсивно взбалтывали в течение 10 мин.
Фильтрат ЕЮЛс/гексаны собирали и выпаривали с получением 1,45 г (К)-метил 4-(3-изопропил-2оксо-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)-5-нитробензоата в виде не совсем белого твердого вещества (78%, 2 этапа). ВЭЖХ-МС т/ζ 546,27 [М + Н]+. 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 8,59 (д, ί = 4,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,92 (д, ί= 5,2 Гц, 1Н), 5,32 (д, ί= 6,8 Гц, 1Н), 5,04-5,00 (м, 1Н), 4,12-4,02 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,88-3,80 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 1,15 (д, ί= 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, ί= 6,8 Гц, 3Н).
Этап 4
В раствор (К)-метил-4-(3-изопропил-2-оксо-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)2-(метилсульфонил)-5-нитробензоата (1,45 г, 2,66 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (17 мл) добавляли порошок железа (445 мг, 7,97 ммоль). Смесь нагревали до 100°С. Спустя 5 мин суспендированное железо растворялось в растворе. Смесь взбалтывали при 100°С в течение 48 ч, после чего колбу охлаждали до комнатной температуры, а ее содержимое выливали на лед. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x75 мл), затем объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор
- 24 026907 сушили с помощью Мд8О4, фильтровали через вату и концентрировали при вакууме. Остаток очищали на кварцевом картридже (0% ЕЮАс в гексанах, затем 50%) с выходом 680 мг метил-1-изопропил-7(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата в виде рацемической смеси (51%). ВЭЖХ-МС т/ζ 498,32 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц): δ 8,58 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 6,90 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 6,13 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н),
5,39 (дд, 1= 4,8 Гц, 14,4 Гц, 1Н), 4,35 (ддд, 1= 1,2 Гц, 4,4 Гц, 12,0 Гц, 1Н), 4,21 (дт, 1= 4,8 Гц, 12,0 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,78 (ддд, 1= 4,4 Гц, 11,6 Гц, 14,4 Гц, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 2,48 (септ., 1= 7,2 Гц, 1Н), 1,32 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 3 (К)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино [ 1,2-а]индол и (8)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4тетрагидропиразино [ 1,2-а]индол
Этап 1
В раствор 6-бром-1Н-индола (5 г, 25,50 ммоль) в безводной ТНР (60 мл) при 0 °С добавляли КН (6,80 г, 51,00 ммоль, 30 мас.% в минеральном масле). После взбалтывания в течение 30 мин смесь охлаждали до -78°С и добавляли т-ВиМ (39,23 мл, 51,0 ммоль, 1,3 М) в азотной среде. Спустя 30 мин в смесь добавляли 1,2-диметилдисульфан (4,80 г, 51,0 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при -78°С в течение 1 ч и медленно останавливали реакцию насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (30 мл) при -78°С (Осторожно: пламя), устанавливали рН 7 с помощью 1 N водного раствора фосфорной кислоты и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) для получения 6-(метилтио)-1Н-индола (3,9 г, 93,67% выход) в виде твердого серого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 164,1 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СЭСЕ, 400 МГц): δ 8,14 (шс, 1Н), 7,56 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 6,56-6,51 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н).
Этап 2
В раствор 6-(метилтио)-1Н-индола (1 г, 6,13 ммоль), №ЮН (4,90 г, 122,6 ммоль) и Ви4NН8О4 (207,8 мг, 0,613 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли бензенсульфонилхлорид (1,29 г, 7,36 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой (30 мл) и экстрагировали смесь СН2С12 (30 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) для получения 6-(метилтио)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (1,1 г, 59,18% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 304,0 [М + Н]+. ΊI ЯМР (СПСЕ 400 МГц): δ 7,93-7,75 (м, 3Н), 7,58-7,41 (м, 5Н), 7,17 (дд, ф= 8,0 Гц, Ц = 1,6 Гц, 1Н), 6,63-6,60 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н).
Этап 3
В раствор 6-(метилтио)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (890 мг, 2,93 ммоль) в безводной ТНР (10
- 25 026907 мл) при 0°С в азотной среде добавляли н-ВиЫ (5,86 мл, 14,65 ммоль, 2,5 М). После взбалтывания в течение 30 мин добавляли изобутиральдегид (1,05 г, 14,65 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч и останавливали реакцию насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (10 мл) при 0°С и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием (петролейный эфир/ЕЮАс 20:1) для получения 2-метил-1-(6-(метилтио)-1Н-индол-2ил)пропан-1-она (440 мг, 64,28% выход) в виде бесцветного масла.
ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 234,1 [М + Н]+. 1Н ΝΜΚ (С1АО1) 400 МГц): δ 8,86 (шс, 1Н), 7,52 (д, ί= 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 7,01 (дд, ί! = 8,4 Гц, .1; 1,6, 1Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,20 (д, ί= 6,8 Гц, 6Н).
Этап 4
ΒοοΗΝ
В раствор 2-метил-1-(6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)пропан-1-она (600 мг, 2,57 ммоль) и Βιι.-ΝΒγ (4,12 г, 12,85 ммоль) в 9 N №ЮН (10 мл, охлажденный) добавляли трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (2,87 г, 12,85 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) при 0°С и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием (петролейный эфир/ЕЮАс 10:1) для получения третбутил(2-(2-изобутирил-6-(метилтио)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (200 мг, 20,66% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 321,1 [М -56 + Н]+, 277,1 [М - 100 + Н]+. 1Н ЯМР (СОС1; 400 МГц): δ 7,57 (д, > 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,10 (д, ί = 8,4 Гц, 1Н), 4,80 (шс, 1Н), 4,62 (т, > 6,4 Гц, 2Н), 3,58-3,42 (м, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,24 (д, > 6,8 Гц, 6Н).
Этап 5
В раствор трет-бутил(2-(2-изобутирил-6-(метилтио)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата в СН2С12 (9 мл) при 0°С добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали (Т < 25°С), обрабатывали водой (5 мл), доводили до рН 11 с помощью насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №ь5О+ фильтровали и концентрировали для получения 1-(1-(2-аминоэтил)-6(метилтио)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (210 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 258,8 [М-18+Н]+.
Этап 6
В раствор 1-(1-(2-аминоэтил)-6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (200 мг, 0,724 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Βί3Ν (219,3 мг, 2,172 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли №-1ВН4 (82,53 мг, 2,172 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали о очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием (петролейный эфир/ЕЮАс 1:1) для получения 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (80 мг, 42,46% выход, хранение при 0°С) в виде бесцветного масла.
ВЭЖХ-МС 1-изопропил-7-метилсульфанил-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индола (электроспрей) т/ζ 259,1 [М + Н]+. ВЭЖХ-МС 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (электроспрей) т/ζ 261,2 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СОСЕ 400 МГц): δ 7,41 (д, > 8,4 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (дд, ί! = 8,4 Гц, ί2 = 1,6 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 1Н), 3,46-3,42 (м, 1Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 1,09 (д, > 6,8 Гц, 3Н), 0,86 (д, ί= 6,8 Гц, 3Н).
Этап 7
В раствор 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (50 мг, 0,19 ммоль) в
- 26 026907 и-РгОН (2 мл) добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин (105 мг, 0,58 ммоль) и ЭША (185 мг, 0,9б ммоль). Смесь взбалтывали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали при вакууме, при этом остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения 1-изопропил-7-(метилтио)-2-(4(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (45 мг, 57,7% выход) в виде желтого масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 407,1 [М + Н]+.
Этап 8
В раствор 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (45 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли NаМοО4-2Η2О (б1 мг, 0,33 ммоль) и 30% Н2О2 (б7 мг, 0,55 ммоль) при 0°С. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор №-ь82О3 (5 мл) и концентрировали смесь при вакууме. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС и СФХ сепарации на хиральной колонке для получения изомера 1 (20,10 мг, 4б,б% выход) в виде твердого белого вещества и изомера 2 (20,30 мг, 47,1% выход) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1: Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К = б,б4 мин при 15-минутной хроматографии (Способ: АЭ-Н_5_5_40_2,35 мл). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 439,0 [М + Н]+. !Н ЯМР (С1ГО1) 300 МГц): δ 8,б3 (д, I = 4,8 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,б9 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1= 1,5 и 8,4 Гц, 1Н), б,94 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), б,50 (с, 1Н), 5,88 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 5,11-5,07 (м, 1Н), 4,45-4,38 (м, 1Н), 4,05 (дт, I = 4,8 и 11,4 Гц, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 1,14 (д, I = б,б Гц, 3Н), 1,01 (д, 1= б,б Гц, 3Н).
Изомер 2: Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К = 7,37 мин при 15-минутной хроматографии (Способ: АЭ-Н_5_5_40_2,35 мл). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 439,0 [М + Н]+. ' Н ЯМР (С1ГО1) 300 МГц): δ 8,б3 (д, I = 4,5 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,б8 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 7= 1,5 и 8,4 Гц, 1Н), б,94 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), б,49 (с, 1Н), 5,87 (д, 1= 8,1 Гц, 1Н), 5,10-5,0б (м, 1Н), 4,44-4,37 (м, 1Н), 4,03 (дт, I = 4,8 и 11,4 Гц, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,34-2,2б (м, 1Н), 1,14 (д, I = б,б Гц, 3Н), 1,00 (д, 1= б,б Гц, 3Н).
Пример 4 (К)-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)метанол и (8)-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино [ 1,2-а]индол-8-ил)метанол
Этап 1
В раствор этил-4-амино-2-фторбензоата (12 г, б5,5 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) добавляли №-)8Ме (9,17 г, 131 ммоль), при этом смесь взбалтывали при б0°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата.
- 27 026907
В предварительно нагретый до 60°С раствор этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата (65 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли раствор 1С1/АсОН (1М, 72 мл, 72 ммоль) по каплям в течение 40 мин, при этом поддерживали температуру 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли ЕЮАс (500 мл), промывали 5% раствором №282О3 (3x100 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме.
Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (0-20% ЕЮАс/гексаны) для получения этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата (13,67 г, 53% выход).
Для этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 212 [М+Н]+. Для этил-4-амино-5-иодо-2(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 338 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,29 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,49 (шс, 2Н), 4,31 (к, 1= 7,2 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,37 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Этап 2
В раствор этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата (13,6 г, 40 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли Е13К (13,8 мл, 100 ммоль) и далее М§С1 (7,7 мл, 100 ммоль) при 0°С. После добавления смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор ΙΝ НС1 (50 мл) в смесь, при этом водную фазу экстрагировали ЭСМ (1x100 мл). Органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Ν;·ι28Ο+ фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-5иодо-4-(Ы-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата.
Указанную выше неочищенную реакционную смесь растворяли в 100 мл ТНР. В этот раствор добавляли раствор ТВАР в ТНР (1М, 100 мл), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. В смесь добавляли Н2О, при этом водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-5-иодо-4-(метилсульфонамидо)-2(метилтио)бензоата. Его применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. Для этил-5-иодо-4-(Ы(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 494 [М+Н]+. Для этил-5иодо-4-(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 415 [М+Н]+.
Этап 3
В раствор этил-5-иодо-4-(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата (неочищенный, из этапа 2) в сухом толуоле (200 мл) при 0°С медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0 М в толуоле, 100 мл, 100 ммоль). После добавления смесь взбалтывали при 0°С в течение 3 ч и останавливали реакцию метанолом/Н2О (1/1). Реакционную смесь выливали в интенсивно взбалтываемый раствор тартрата калия-натрия (1М, 300 мл) и интенсивно взбалтывали в течение 2 ч, после чего она разделялась на две прозрачные фазы. Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (0-40% ЕЮАс/гексаны) для получения Ы-(4-(гидроксиметил)-2иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида (11,9 г, 80% выход за два этапа). ВЭЖХ-МС т/ζ 356 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,82 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Этап 4
В размешанный раствор Ы-(4-(гидроксиметил)-2-иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида (6,4 г, 17,2 ммоль) и имидазола (1,76 г, 25,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) и ЭМР (50 мл) при 0°С добавляли третбутилдифенилсилилхлорид (5,8 мл, 22,4 ммоль). Смесь оставляли для смешивания при комнатной температуре. Смесь разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали раствором 1Ν НС1, насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения Ы-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида. Его применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Суспензию неочищенного Ы-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида и тСРВА (8,9 г, 51,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл) взбалтывали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (50 мл) и Ыа282О3 (50 мл) и отделяли слои. Водный слой экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои су- 28 026907 шили с помощью безводного №-ь8О4. фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮЛс/гексаны (3/7) для получения Ы-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида (8,8 г, 80% выход за два этапа). Для Ы-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5(метилтио)фенил)метансульфонамида:
ВЭЖХ-МС т/ζ 612 [М+Н]+. Для Ы-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида: ВЭЖХ-МС т/ζ 644 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,25 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,67-7,65 (м, 4Н), 7,46-7,37 (м, 6Н), 6,77 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 1,12 (с, 9Н).
Этап 5
РДС12(РРй3)2 (277 мг, 0,38 ммоль) и Си1 (73 мг, 0,38 ммоль) добавляли в раствор Ы-(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида (2,45 г, 3,8 ммоль) в ТНР (20 мл) и Εΐ3Ν (10 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин и далее добавляли 4-метилпент-1ин-3-ол (745 мг, 7,6 ммоль) и взбалтывали при 65°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс (50 мл) и промывали ΙΝ НС1 (50 мл). Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮЛс (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮЛс/гексаны (3/7) с получением 1 -(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (2,1 г, 90% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 614 [М+Н]+. '11 ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,68 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,71-7,67 (с, 4Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 6,77 (с, 1Н), 5,21 (д, 1= 3,2 Гц, 2Н), 6,94 (т, I = 6,8 Гц, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,61 (д, 1= 6,8 Гц, 1Н), 2,37-2,32 (м, 1Н), 1,12 (с, 9Н), 1,05 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, I = 6,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13): δ 147,25, 135,54, 135,28, 135,00, 133,66, 133,00, 132,89, 129,96, 127,85, 121,68, 115,96, 108,69, 72,30, 62,98, 44,33, 41,59, 32,88, 26,89, 20,23, 19,30, 17,61.
Этап 6
В размешанный раствор 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (2,3 г, 3,8 ммоль) в сухом СН2С12 (25 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1,94 г, 4,56 ммоль) в виде одной части. Смесь оставляли для взбалтывания при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию прерывали раствором №282О3 (5 г в 30 мл Н2О) и насыщенным водным раствором №-1НСО3 (40 мл). Смесь экстрагировали ЕЮЛс (3x80 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮЛс/гексаны (2/8) с получением 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6бис(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (2,0 г, 86% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 612 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,69 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,70-7,68 (м, 4Н), 7,46-7,36 (м, 6Н), 7,22 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,36 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 1,29 (д, 1= 6,8 Гц, 6Н), 1,13 (с, 9Н). 13С ЯМР (100
МГц, СЭС13): δ 197,83, 141,53, 136,69, 136,05, 135,50, 135,04, 132,81, 131,14, 129,99, 127,88, 123,17, 117,12, 114,21, 62,87, 44,19, 44,03, 39,09, 26,88, 19,30, 18,41.
Этап 7
ВосНИ
В размешанный раствор 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (780 мг, 1,27 ммоль) в ТНР/метаноле (15 мл/15 мл) добавляли С§2СО3 (1,25 г, 3,83 ммоль) в виде одной части. Смесь оставляли для взбалтывания при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при вакууме для получения неочищенного продукта в виде 1(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она. Его применяли в реакции на следующем этапе без дальнейшей очистки.
В раствор неочищенного 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она, 2-(Вос-амино)этилбромида (2,8 г, 12 ммоль), тетрабутиламмонийиодида (235 мг, 0,63 ммоль) в СН2С12/толуоле (2 мл / 4 мл) добавляли 40% водный раствор №ЮН (20 мл). Смесь
- 29 026907 оставляли для взбалтывания при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (40 мл) и промывали Н2О (50 мл). Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали СН2С12 (4x50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с СН2С12/метанолом (95/5) для получения трет-бутил(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутирил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1ил)этил)карбамата (300 мг, 35% выход за два этапа). Для 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она: ВЭЖХ-МС т/ζ 556 [М+Н]+.
Для трет-бутил(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутирил-6-(метилсульфонил)1Н-индол-1-ил)этил)карбамата: ВЭЖХ-МС т/ζ 699 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ): δ 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (дд, ί1 = 8,0 Гц, Ц = 1,6 Гц, 4Н), 7,47-7,35 (м, 7Н), 5,21 (с, 2Н), 4,72 (д, 1= 6,8 Гц, 2Н), 3,55 (д, 1= 6,8 Гц, 2Н), 3,33 -3,26 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,30 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,28 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,11 (с, 9Н).
Этап 8
В раствор трет-бутил(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутирил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (250 мг, 0,37 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и оставляли смесь для взбалтывания при комнатной температуре в течение 1 ч. Излишнее количество ТРА удаляли с помощью азеотропического выпаривания толуолом при сниженном давлении. Остаток повторно растворяли в СН2С12 (5 мл) и добавляли Εΐ3Ν (0,5 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали при вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием СН2С12/метанол (98/2) для получения 8(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индола (135 мг, 65% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 559 [М+Н]+.
Этап 9
Раствор 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индола (140 мг, 0,25 ммоль), 10% палладий на угле (37 мг, 0,025 ммоль) и метанол (5 мл) взбалтывали при комнатной температуре при 1 атмосфере водорода в течение 3 ч. Смесь фильтровали через СеШе®, при этом СсИ1е® тщательно промывали метанолом. Объединенный растворитель удаляли при сниженном давлении для получения 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола. Его непосредственно применяли без дальнейшей очистки. Небольшую часть продукта очищали с помощью хроматографии для определения характеристик. ВЭЖХ-МС т/ζ 561 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,00 (с, 1Н), 7,73-7,70 (м, 5Н), 7,47-7,40 (м, 6Н), 6,36 (с, 1Н), 5,20 (д, 1= 2,0 Гц, 2Н), 4,24-4,19 (м, 1Н), 4,11-4,00 (м, 2Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 1,18 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 0,96 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, ОСЬ): δ 143,06, 135,68, 134,04, 133,31, 131,52, 130,26, 129,79, 129,51, 127,77, 121,39, 111,22, 97,14, 63,76, 59,28, 45,00, 42,94, 42,47, 31,55, 26,94, 19,72, 19,31, 16,49.
Этап 10
Смесь 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (80 мг, 0,44 ммоль), 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино [ 1,2-а] индола (неочищенный, из этапа 9 ) и ΌΙΕΑ (115 мкл, 0,66 ммоль) в и-РгОН/СН2С12 (2 мл / 1 мл) взбалтывали при 110°С в течение 30 ч. Растворитель удаляли при сниженном давлении, при этом неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и СФХ сепарации на хиральной колонке для получения изомеров (1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-2-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)метанола (75 мг, 72% выход за два этапа).
Изомер 1: Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 11,8 мин при 15-минутной хроматографии (Способ: АЭ-Н_5_5_40_2,35 мл). ВЭЖХ-МС т/ζ 469 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,65 (д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 6,95 (д, I = 4,8 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,91-5,89 (м, 1Н), 5,14-5,09 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,47-4,42 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,94-3,86 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 1,17 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2: Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 9,7 мин при 15-минутной хроматографии (Способ:
- 30 026907
АЭ-Н_5_5_40_2,35 мл). ВЭЖХ-МС т/ζ 469 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,65 (д, ί = 4,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 6,95 (д, ί = 4,8 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,91-5,89 (м, 1Н), 5,14-5,09 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,47-4,42 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,94-3,86 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 1,17 (д, ί = 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, ί = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 5
Анализ связывания радиолигандов ЬХК α/β
Заявляемые соединения анализировали в рамках конкурентного анализа связывания, в котором различные концентрации соединений инкубировали с доменом связывания лигандов ЬХК (ЪВЭ) в присутствии меченного радиоактивным изотопом ЬХК лиганда [3Н]ТО901317. Количество ЬХК-ΕΒΌ, которое связывалось с [3Н]Т0901317, измеряли с помощью сцинтилляционного приближенного анализа (ЗРА) с применением неспецифического связывания ЬХК-ΕΒΌ с покрытыми полилизинами силикатными микросферами иттрия. Частично очищенный ЬХК α или β ЬВО белок (15-45 нМ) инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин с 15 нМ [3Н]ТО901317 (25-40 Ки/ммоль) и различными концентрациями анализируемых соединений в 80 мкл фосфатного буферирующего раствора (РВЗ), содержащего 2,5% ОМЗО, 1% глицерин, 2 мМ ЕОТА, 2 мМ СНАРЗ и 5 мМ ОТТ в 96-луночных планшетах. Полилизиновые ЗРА микросферы (50 мкг) добавляли в каждую лунку, при этом общий объем доводили до 120 мкл. Планшеты встряхивали на орбитальном шейкере в течение 20 мин и затем оставляли для отстаивания еще на 10 мин при комнатной температуре перед проведением короткого центрифугирования при 2000 об/мин в течение 1 мин. ЗРА сигнал измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика МкгоВей® (Регкш Е1тег, ХУаНЬот, МА), при этом результаты применяли для подсчета 1С50 значений на основе контролей общего связывания (ОМЗО контроль) и неспецифического связывания (5 мкл немеченого ТО901317). К1 значения подсчитывали в соответствии с уравнением 1, где [КЪ] представляет собой конечную концентрацию [3Н]ТО901317 в анализе, а Кй значения 20 и 10 нМ ТО901317 для ЬВО ЬХКа и ЬХКв соответственно были определены с помощью прямого титрования радиолигандов данными белками.
/С50 “ пг
Пример 6
Анализ репортерного транскрипционного гена люциферазы ЬХК
Анализ репортерного транскрипционного гена люциферазы ЬХК позволяет определить способность ЬХК лигандов промотировать транскрипционную активацию с помощью домена связывания лигандов (ΕΒΌ) ЬХК. Клетки НЕК293 культивировали в ОМЕМ среде, содержащей 10% РВЗ (О1Ьсо®, #11995065) и 1хРеиЗ1гер (Оксо®, #15140) при 37°С в 5% СО2 среде. 90% конфлюэнтных клеток из 150 мм чашек высевали в шесть 100 мм чашек. Клетки подвергали множественной трансфекции экспрессионной плазмидой, содержащей Оа14 ДНК-связывающий домен, слитый с ЬВО ЬХКа или ЬХКв, и люциферазную репортерную плазмиду рО5-Ьис (Рготеда, МаШзои, VI), которая включает Оа14 респонсные элементы выше гена люциферазы светлячка (1ис+). Трансфекцию осуществляли с применением ЫроГесйтте™ 2000 (Оксо®) в соответствии с рекомендуемым протоколом производителя. Спустя 5 ч после трансфекции 15 мл 10% обработанного углем РВЗ (Нус1оие, #ЗН30070.03) в ОМЕМ добавляли в трансфекционные чашки без удаления трансфекционной среды и затем культивировали клетки при 37°С в течение ночи. На следующий день клетки из трансфекционной чашки были обработаны трипсином, промыты РВЗ, ресуспендированы в 10% обработанной углем ОМЕМ среде и высеяны в 96-луночные планшеты в количестве 60000 клеток/100 мкл на лунку. Клетки культивировали при 37°С в течение ~4 ч перед добавлением 100 мкл анализируемого соединения или контрольного лиганда при различных концентрациях (конечная концентрация ОМЗО 0,2%). После культивирования клеток в течение 16 ч с соединениями культуральную среду удаляли и добавляли люциферазный агент Впд1ц-О1о™ (Рготеда, Са1. #Е2610) для лизиса клеток и начала люциферазной реакции. Люминесценцию, в качестве меры люциферазной активности, определяли с помощью планшет-ридера (УкЮг2, РЕ^аНас). Транскрипционная активация в присутствии анализируемого соединения выражалась в виде многократного изменения люминесценции по сравнению с активацией клеток, культивируемых при отсутствии соединения. ЕС50 значения подсчитывали с применением программы ХЬй1™ (ЮВЗ, Ош1Гогй, ИК).
Пример 7
Заявляемые соединения анализировали как описано в примере 5 и 6. Биологические данные приведены в таблице ниже.
- 31 026907
№ Соединения № Примера Κί значение связывания ЬХКа (нМ) Κί значение связывания ьхкр (нМ) ЕС50 значение ЬХКа для клеток (нМ) ЕС50 значение ЬХКр для клеток (нМ)
Е1 Пример 1 1770 256 3370 313
Е2а Пример 2, изомер 1 318 20 340 13
Е2Ь Пример 2, изомер 2 > 3330 >2500 17300 6940
ЕЗа Пример 3, изомер 1 398 27 1100 87
ЕЗЬ Пример 3, изомер 2 >3330 1750 > 20000 > 20000
Е4а Пример 4, изомер 1 43 4 163 10
Е4Ь Пример 4, изомер 2 > 3330 846 > 20000 > 20000
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей структурной формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль, при этом
    Х представляет собой N или СКС;
    К1 представляет собой С1-С6-алкил;
    К2 представляет собой Н или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси; К3 представляет собой С1-С6-алкил;
    К4 представляет собой С1-С6-галоалкил и КС представляет собой Н.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    К1 представляет собой метил;
    К2 представляет собой Н или -СН2ОН и
    К3 представляет собой изопропил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, соответствующее следующей структурной формуле:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, соответствующее следующей структурной формуле:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 представляет собой СР3.
  6. 6. Соединение структурной формулы, выбранной из
    - 32 026907 или фармацевтически приемлемая соль любого из соединений.
  7. 7. Соединение, соответствующее следующей структурной формуле:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, связанного с ЬХК активностью, включающая фармацевтический носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
  9. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство представляет собой атопический дерматит.
  10. 10. Способ лечения субъекта с заболеванием или расстройством, выбранным из атеросклероза, болезни Альцгеймера или дерматита, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой атопический дерматит.
EA201491609A 2012-03-16 2013-03-14 Модуляторы x рецепторов печени EA026907B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612051P 2012-03-16 2012-03-16
PCT/US2013/031242 WO2013138565A1 (en) 2012-03-16 2013-03-14 Liver x receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491609A1 EA201491609A1 (ru) 2014-12-30
EA026907B1 true EA026907B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=47997957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491609A EA026907B1 (ru) 2012-03-16 2013-03-14 Модуляторы x рецепторов печени

Country Status (28)

Country Link
US (4) US9006244B2 (ru)
EP (1) EP2825541B1 (ru)
JP (3) JP6114814B2 (ru)
KR (1) KR102069912B1 (ru)
CN (1) CN104203951B (ru)
AU (1) AU2013232066B2 (ru)
CA (1) CA2866218C (ru)
CY (1) CY1118318T1 (ru)
DK (1) DK2825541T3 (ru)
EA (1) EA026907B1 (ru)
ES (1) ES2598653T3 (ru)
HK (1) HK1206333A1 (ru)
HR (1) HRP20161196T1 (ru)
HU (1) HUE029402T2 (ru)
IL (1) IL234265B (ru)
IN (1) IN2014DN07636A (ru)
LT (1) LT2825541T (ru)
ME (1) ME02534B (ru)
MX (1) MX354818B (ru)
NZ (1) NZ629122A (ru)
PL (1) PL2825541T3 (ru)
PT (1) PT2825541T (ru)
RS (1) RS55166B1 (ru)
SG (1) SG11201405328SA (ru)
SI (1) SI2825541T1 (ru)
SM (1) SMT201600374B (ru)
WO (1) WO2013138565A1 (ru)
ZA (1) ZA201406326B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
SG11201405328SA (en) * 2012-03-16 2014-11-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Liver x receptor modulators
EP3091970B1 (en) 2014-01-10 2020-10-28 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
US20170231992A1 (en) * 2014-06-19 2017-08-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Compounds for use in treating acute coronary syndrome and related conditions
AU2015301207B2 (en) * 2014-08-07 2020-01-30 Vitae Pharmaceuticals, Llc Piperazine derivatives as liver X receptor modulators
US20190125745A1 (en) * 2014-12-17 2019-05-02 Rgenix, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
CN105017262B (zh) * 2015-07-07 2017-05-03 广东也乐新材料制造有限公司 一种醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法
CN105288658B (zh) * 2015-10-30 2018-08-28 中国人民解放军第三军医大学 miR-18a-5p抑制剂在制备防治骨质疏松药物中的应用
JP7025022B2 (ja) 2016-01-11 2022-02-24 ザ ロックフェラー ユニバーシティー 骨髄系由来抑制細胞関連障害の治療のための方法
WO2019104062A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
JP2023509845A (ja) 2019-12-13 2023-03-10 インスピルナ，インコーポレーテッド 金属塩及びその使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456863A (zh) * 2007-12-14 2009-06-17 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 新的lxr激动剂及其制备方法和用途
WO2009086129A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748247A (en) 1986-10-21 1988-05-31 American Home Products Corporation 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists
AU7165591A (en) 1990-01-22 1991-08-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonylureas
EP0572863A1 (de) 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
EP0817627B1 (en) 1993-12-23 2005-03-09 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
AU3831495A (en) 1994-10-20 1996-05-15 American Home Products Corporation Indole derivatives useful as serotonergic agents
AU721130B2 (en) 1996-06-28 2000-06-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1998000144A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2257950A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
FR2761073B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de pyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761070B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19802235A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
ID23219A (id) 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
ATE289593T1 (de) 1999-05-06 2005-03-15 Neurogen Corp Substituierte 4-oxo-chinolin-3-carboxamide als gaba gehirnrezeptorliganden
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
IT1313593B1 (it) 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1,2-diidro-1-oxo-pirazino 1,2-a indolo.
WO2001030331A2 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors
JP2003525874A (ja) 2000-01-06 2003-09-02 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
AU2001283955B2 (en) 2000-07-31 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
EP1343768A1 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
GB0106177D0 (en) 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
FR2829766A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
NZ533649A (en) 2001-12-21 2006-01-27 King Pharmaceuticals Res & Dev Tyrosyl derivatives and their use as P2X7 receptor modulators
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
DE10320780A1 (de) 2003-05-09 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline
JP4734119B2 (ja) 2004-02-12 2011-07-27 田辺三菱製薬株式会社 インダゾール化合物及びその医薬用途
WO2005097108A1 (en) 2004-04-08 2005-10-20 Novartis Ag Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
WO2005113526A2 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
ES2338139T3 (es) 2004-12-15 2010-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
US20090238761A1 (en) 2005-01-03 2009-09-24 Universita Degli Studi Di Siena Novel Aryl Piperazine Derivatives With Medical Utility
US7790712B2 (en) 2005-03-17 2010-09-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors
WO2006106423A2 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Pfizer Inc. Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
SI1904477T1 (sl) 2005-07-14 2009-06-30 Hoffmann La Roche Derivati indol-3-karbonil-spiro-piperidina kot antagonisti V1A receptorja
WO2007035841A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
JP2007137810A (ja) * 2005-11-17 2007-06-07 Sankyo Co Ltd インドール化合物を含有する医薬
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
US7351706B2 (en) 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
FR2897061B1 (fr) 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
US8129527B2 (en) 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
TWI539947B (zh) 2007-04-09 2016-07-01 米希爾金尼公司 組蛋白去乙醯基酶之抑制劑
MX2009013897A (es) 2007-06-25 2010-03-30 Neurogen Corp Piperacinil oxoalquil tetrahidro-beta-carbolinas y analogos relacionados.
EP2205085A1 (en) 2007-09-25 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
EP2240485B1 (en) 2008-01-22 2014-10-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compounds having corticotropin-releasing factor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
US20090192147A1 (en) 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth [a]-FUSED INDOLE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
US20100137320A1 (en) 2008-02-29 2010-06-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TW201031665A (en) 2009-02-04 2010-09-01 Gruenenthal Gmbh Substituted indole-compound
ES2462290T3 (es) 2009-06-08 2014-05-22 Grünenthal GmbH Bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles sustituidos
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011031816A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9073926B2 (en) 2009-12-07 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
US8654867B2 (en) * 2011-12-07 2014-02-18 Texas Instruments Incorporated Transformer power combiner with filter response
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
SG11201405328SA (en) * 2012-03-16 2014-11-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Liver x receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456863A (zh) * 2007-12-14 2009-06-17 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 新的lxr激动剂及其制备方法和用途
WO2009086129A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RS55166B1 (sr) 2017-01-31
ES2598653T3 (es) 2017-01-30
ME02534B (me) 2017-02-20
MX2014011103A (es) 2014-12-05
NZ629122A (en) 2016-04-29
EP2825541A1 (en) 2015-01-21
US20150246924A1 (en) 2015-09-03
AU2013232066A1 (en) 2014-09-11
CA2866218C (en) 2020-06-09
IL234265B (en) 2020-06-30
MX354818B (es) 2018-03-21
AU2013232066B2 (en) 2017-07-06
HK1206333A1 (en) 2016-01-08
CN104203951A (zh) 2014-12-10
US20170136017A1 (en) 2017-05-18
EA201491609A1 (ru) 2014-12-30
KR20140139555A (ko) 2014-12-05
CY1118318T1 (el) 2017-06-28
KR102069912B1 (ko) 2020-01-23
PT2825541T (pt) 2016-09-28
JP2017128588A (ja) 2017-07-27
US20150080406A1 (en) 2015-03-19
HRP20161196T1 (hr) 2016-11-04
PL2825541T3 (pl) 2016-12-30
JP2019023196A (ja) 2019-02-14
HUE029402T2 (en) 2017-02-28
IN2014DN07636A (ru) 2015-05-15
US9006244B2 (en) 2015-04-14
JP2015510892A (ja) 2015-04-13
LT2825541T (lt) 2016-12-27
CN104203951B (zh) 2016-11-02
CA2866218A1 (en) 2013-09-19
JP6114814B2 (ja) 2017-04-12
SI2825541T1 (sl) 2016-10-28
WO2013138565A1 (en) 2013-09-19
SG11201405328SA (en) 2014-11-27
US9814715B2 (en) 2017-11-14
DK2825541T3 (en) 2016-10-03
ZA201406326B (en) 2019-11-27
EP2825541B1 (en) 2016-06-22
US9006245B2 (en) 2015-04-14
US9388190B2 (en) 2016-07-12
SMT201600374B (it) 2016-11-10
US20150051214A1 (en) 2015-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026907B1 (ru) Модуляторы x рецепторов печени
KR102069913B1 (ko) 간 x 수용체 조절제
KR20200037876A (ko) Egfr 및/또는 her2의 저해제 및 사용 방법
EA027120B1 (ru) Противофиброзные пиридиноны
EP3929185A1 (en) Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
TW201823222A (zh) 化合物、醫藥組成物及其用途
EP3686197B1 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CN110724076A (zh) 对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途