CN101456863A - 新的lxr激动剂及其制备方法和用途 - Google Patents
新的lxr激动剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101456863A CN101456863A CNA2007101853976A CN200710185397A CN101456863A CN 101456863 A CN101456863 A CN 101456863A CN A2007101853976 A CNA2007101853976 A CN A2007101853976A CN 200710185397 A CN200710185397 A CN 200710185397A CN 101456863 A CN101456863 A CN 101456863A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- lxr
- cholesterol
- compounds
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一类作为LXR受体激动剂的新化合物及含有该类化合物或其可药用盐的药物组合物,还涉及制备这些化合物的方法及其药用组合物。本发明公开了该类化合物作为药理活性物质的用途,特别是在治疗高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病以及在炎症、肥胖症、糖尿病和代谢综合症等方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的化合物,特别涉及肝X受体的激动剂。
背景技术
肝X受体(liver Xactivated receptors,LXRs)最初作为一个胆固醇代谢的调节因子由Willy在1995年报道,因在肝脏表达最丰富而命名[Genes Dev.1995May 1;9(9):1033-45]。LXRs是核受体超家族的成员,有LXRα(NR1H3)、LXRβ(NR1H2)两型,二者间77%的同源性,并有相同的内源性配体。LXRβ表达广泛,而LXRα则主要分布在肝脏、脂肪组织、小肠和巨噬细胞。LXRs被配体激活后,先与视黄醛衍生物受体α(retinoid X re-ceptora)形成LXR/RXR异二聚体,再与靶基因上特异的LXR反应元件(LXRE)结合,在转录水平上调节该基因的表达。LXRE是由AGGTCA组成的重复序列,中间有4个碱基相间隔[J BiolChem,1997,272,3137~3140]
LXR是一类在脂、胆固醇代谢的转录控制发挥重要作用的核受体。许多氧化固醇都是LXR的配体,包括24(S),25-环氧化固醇、22(R)-羟基固醇和24(S)-羟基固醇[J Biol Chem,1997,272,3137~3140,Vascul Pharmacol 2002 Apr,38(4):249-256]。肝X受体在多类细胞中被氧胆固醇类活化,通过对升高的细胞内胆固醇水平作出应答,从而作为体内内胆固醇感受器发挥作用。肝X受体一旦被活化后就能诱导参与胆固醇的吸收、外流、转运和排泄等一系列基因的表达。LXR还能调节巨噬细胞的免疫和炎症反应[J Clin Invest 2006,116(3):607-614]。所以LXR成为治疗人类代谢性疾病的突出靶点。
LXRs与胆固醇
大量研究证明,LXRs是机体保持胆固醇相对稳定的关键感受器,通过调控胆固醇代谢、储存、吸收和转运等多个环节来维持其自体平衡,而这些调控都是通过对代谢途径中的关键靶基因的转录调节来实现的。
7α羟化酶(7α-hydroxy-lase,CYP7A1)是胆汁酸中性合成途径的限速酶,由CYP7A1基因编码。最近研究发现CYP7A1启动子上存在LXRE,LXR和氧化固醇能激活CYP7A1的表达[Vascul Pharmacol 2002 Apr;38(4):249-256]。给野生型小鼠高胆固醇饲料,CYP7A1的表达、胆汁酸合成及分泌都有所提高,而LXRα/β-/-小鼠和LXRα-/-小鼠无此表现。但人类CYP7A1基因不含LXRE,因此LXR不能调节人类CYP7A1基因的表达。LXR在脂肪酸合成过程中也起重要作用。LXR激活固醇调节元件结合蛋白-1C(sterolregulatory element bindingprotein,SREBP-1c),后者能提高不饱和脂肪酸合成和酯化基因的表达。而且氧化固醇在激活SREBP-1c的同时却抑制SREBP-2的表达,从而抑制胆固醇的合成[World J Gastroenterol 2004 Novl;10(21):3081-3087]。此外,肝脏LXR靶基因还包括ABCA1、ABCG5和ABCG8,促进磷脂和胆固醇从肝脏中排出,限制小肠对类固醇的吸收,并且提高小肠对类固醇的排出[Science,2000,290:1771-1775]。外周巨噬细胞LXR的靶基因有ABCA1和ABCG1。LXR诱导ABCA1的表达,促进胆固醇从巨噬细胞中排出,并被脂肪含量低的脂蛋白摄取,如载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,apoA1)和载脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE),形成新的HDL,HDL被肝脏摄取完成胆固醇的逆转运过程[Proc Natl Acad SciUSA,2001b,98:507-512]。ABCG1的作用也与胆固醇的排出、HDL的形成有关。ABCA1的突变可以导致Tangier病,病人以缺乏高密度脂蛋白(high densitylipoprotein,HDL)为特征。
LXRs也可通过上调载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)转录而使HDL微粒增多,从而增强外周细胞中胆固醇向肝脏的转运[J Clin Invest,2000,105:513~520]。游离胆固醇被HDL接收后,被卵磷脂:胆固醇脂酰转移酶酯化。HDL微粒有两种命运:(1)通过LXRs靶基因编码的胆固醇酯转运蛋白(cholesterolester transferprotein,CETP),将胆固醇与其它脂蛋白交换为甘油三酯(脂蛋白随后被肝脏清除);(2)将胆固醇酯转运回肝脏以便分解代谢。肝脏对HDL的摄取需要LXRs另外两个靶基因apoE和脂蛋白脂酶(lipopro-tein lipase,LPL)的介导。此外,LPL也参与催化脂蛋白中甘油三酯的水解和HDL的成熟[J BiolChem,2001a,276 43018~43024]。
LXRs与糖代谢
Cao等观察胰岛素抵抗的Zucker(fa/fa)大鼠发现,给予LXRs激动剂T0901317 7周后,fa/fa大鼠胰岛素敏感性显著增加,血糖水平降低,其效果为剂量依赖性,故认为LXRs的激动剂具有抗糖尿病作用[J Biol Chem,2003,278:1131-1136]。Laffitte等研究发现,使用人工合成的LXRs激动剂GW3965后,肥胖和胰岛素抵抗的Zucker(ob/ob)大鼠肝脏中糖异生的关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶及PPARγ协同刺激因子-1(PGC-1)等的表达均受抑制。在糖异生基因表达减少的同时,葡萄糖激酶的表达水平提高,这最终导致肝脏糖异生减少,糖原输出减少,而糖利用率提高。所以提高脂肪组织中LXRα的活性可以有效改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗状态[Proc Natl AcadSci USA,2003,100:5419-5424]。
LXRs与炎症
巨噬细胞在免疫以及炎症方面起关键作用,LPS、TNFα、IL-1β的刺激下分泌多种炎症因子,包括:iNOS、IL-6、IL-1β、COX2、MCP-1(monocytechemoattractant protein-1)、MCP-9、MMP-9等[Nat Med,2003,9:213-219,FEBS J2005;272:1546-1556]。LXRα敲除大鼠炎症反应性降低,iNOS、TNFα的产生降低[J Biol Chem,2002,277:4713-4721]。有实验证明LXR的活化可以抑制AP-1,NF-kB,Egr-1 and Sp1介导的重要炎症因子组织因子的表达,从而抑制多种炎症因子的产生[JInvest Dermatol 2003;120:246-255]。
综上所述,LXRs作为一种体内胆固醇感受器控制着脂肪和胆固醇的合成、吸收、转运及分解,调控着机体的脂肪和胆固醇平衡。同时由于其具有的抗炎作用使得LXR的激动剂可望成为非他丁类的治疗高胆固醇、肥胖症和动脉粥样硬化的极具潜力的新的药物靶点。LXRs激动剂可促进葡萄糖转运子4的基因转录,抑制糖异生关键酶的表达,抑制肝糖异生,限制肝糖原输出,提高肝糖利用率,并且提高外周组织对葡萄糖的摄取,调节胰岛素的合成和分泌,在糖代谢过程中具有重要作用。LXRs的激动剂成为治疗人体中由于胆固醇代谢、脂代谢和糖代谢的平衡被打乱而导致的包括糖尿病、高血脂、高胆固醇、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症和代谢综合症等多种疾病的治疗药物。目前世界各大制药公司和研发机构都在积极进行LXR激动剂药物的研发,并有诸多化合物进行了专利申请,并有多家公司对其新的化合物在中国申请了专利,如瑞典的阿斯利康有限公司(CN200480019841.1),英国的IRM有限责任公司(CN200580004674.8)、芝加哥大学(CN02807008.9)等。
发明内容
经过大量研究,发明人发现式(I)、(II)和(III)化合物对LXR表现出很好的激动活性,因此完成本发明。
具体地,本发明涉及:
(1)下式(I)、(II)或(III)的化合物及其可药用盐或溶剂化物:
(2)一种制备项(1)任一化合物的方法,包括:培养产生所述化合物的微生物,之后对发酵液进行分离和纯化。
(3)根据项(2)的方法,其中的微生物为曲霉(Aspergillus sp.)CGMCCNo.2037。
(4)一种药物组合物,含有项(1)任一化合物作为活性成份和可药用载体。
(5)项(1)任一化合物在制备预防或治疗LXR介导的疾病的药物中的用途。
(6)项(1)任一化合物在制备预防或治疗心血管疾病、炎症、肥胖症、糖尿病或代谢综合症的药物中的用途。
(7)根据项(6)所述的用途,其中的心血管疾病为高血压、高血脂、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或冠心病。
本发明涉及的具有上述用途的化合物不仅是化合物本身,适当时也可以是其药学上可接受的盐(酸或碱加成盐)或其溶剂化物(例如水合物、醇合物等),下文中为简便起见,都简称为本发明的化合物。
上述化合物和盐可以形成溶剂化物,例如水合物、醇合物等。还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
本发明还提供了制备上述化合物的方法,该方法包括:
1.提供能够通过发酵产生项1化合物的微生物,优选真菌,特别优选曲霉(Aspergillus sp.)F02Z-1593。该菌种F02Z-1593已于2007年5月10日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC),保藏编号为CGMCC No.2037。
菌株来源:产生菌株F02Z-1593是从我国厦门戴云山自然保护区土壤样品中分离得到。
菌种鉴定:在PDA平板上,26℃,10-14天:菌落直径45—55mm,质地丝绒状至絮状,疏松或致密。菌落中央隆起,颜色呈浅棕色,较疏松,分生孢子结构大量。其他部分,较平坦,呈白色至灰绿色,较致密。边缘菌丝呈灰绿色,疏松。中央有渗出液,无色或浅棕色。菌落反面中央呈棕色,边缘也呈棕色、呈环形,其余部分呈浅灰绿色。
分生孢子梗生自基质或气生菌丝,带浅棕色,壁较厚,光滑;分生孢子头球形,全部表面可育;产孢结构双层;分生孢子稍大,球形,壁较粗糙。
根据以上培养特征可以确定该菌种F02Z-1593为曲霉Aspergillus sp.。
2.选择性地在种子培养基上培养微生物。
3.提供一种发酵培养基,该培养基为本领域常用培养基,优选含有下列成份:葡萄糖,酵母粉,NaCl,CaCO3。
4.将微生物在发酵培养基中进行发酵。
5.选择性地对所得发酵液进行分离和纯化。
本发明的一个实施方案中,优选在pH约为7的条件下发酵。本发明另一实施方案中,分离包括离心发酵液,收集菌体,用溶剂提取菌体再除去溶剂,纯化包括硅胶柱层析和选择性的HPLC单组分制备。
本发明方法不受上述顺序的限制,并且所述培养基成分可以在本领域技术人员可预见的范围内改变。
需要指出的是,本发明的化合物可以但不限于从微生物发酵产物中提取、分离得到。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物可以单独给药,与其他本发明化合物联合给药,和/或以与其他已知治疗剂联合的形式给药。
本发明的活性化合物可以本身形式给药的,或者以药物组合物形式给药,其中活性化合物是与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的。按照本发明使用的药物组合物通常是按常规方式配制的,使用一种或多种生理学上可接受的载体,包含赋形剂和助剂,它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径,可以按照本领域熟知的常识进行制造。
本发明的化合物将按照有效提供所需治疗效果的量给药。提供所需治疗效果所必要的浓度将尤其根据疾病的明确性质、患者的年龄、体重和疾病的严重性而异。
给药剂量优选地将对患者是无毒的,不过在某些情况下所治疗疾病的严重性可能迫使给以导致一些毒性迹象的量的化合物。
本发明的化合物或组合物还可以选择性地与已知的抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症、抗动脉粥样硬化剂、抗炎症剂以及代谢综合症治疗药物和LXR介导的其他疾病的预防和治疗药物联合给药。当它与已知药物联合给药时,可以同时、分别或顺序给药。
附图说明
图1为产生菌F02Z-1593的菌落形态照片;
图2为产生菌F02Z-1593的显微照片;
图3为化合物(I)的ESI-MS图;
图4为化合物(I)的1H NMR图谱;
图5为化合物(I)的13C NMR图谱;
图6为化合物(II)的ESI-MS图;
图7为化合物(II)的1H NMR图谱;
图8为化合物(II)的13C NMR图谱;
图9为化合物(III)的ESI-MS图;
图10为化合物(III)的1H NMR图谱;
图11为化合物(III)的13C NMR图谱;
具体实施方式
下面实施例进一步详细说明本发明,但它们并非理解成对本发明范围的任何限制。
仪器与试剂为本领域技术人员常用的仪器与试剂。除非特别说明,本发明中所说的%均为重量百分比。
材料:L02细胞(购自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所),lipofectamine 2000,Superscript ∏ Reverse Transcriptase(购自Invitrogen公司),肝组织总RNA(购自Clontech公司)。
紫外光谱仪:Pharmacia公司Ultrospec 2100 Pro型
核磁共振仪:Varian公司inova 500
质谱仪:Waters公司Micromass
细胞板读板仪:Perkin Elmer公司Victor2 1420 Multilabel Counter
中压层析系统:德国BUCHI公司
制备型HPLC:Waters公司(pump:600,Detector:2487,Injector:7725i)
实施例1 菌种的培养
斜面培养基:PDA培养基。
种子培养基:淀粉2%,葡萄糖1%,热榨黄豆饼粉0.2%,麦芽粉0.6%,酵母粉0.3%,NaCl 0.2%,MgSO4·7H2O 0.1%,CaCO3 0.2% pH7.0。
发酵培养基:大米培养基为每100g大米中加入豆粉2.5g。
由真菌CGMCC No.2037斜面,接种于种子培养基,27℃,72hr培养后,接入内含量为100g大米培养基的750ml三角瓶中,于固体培养基中培养14天。
实施例2 化合物(I)、(II)和(III)的分离及结构
CGMCC No.2037固体培养物4kg,用4000ml乙酸乙酯浸泡2小时,乙酸乙酯层经无水Na2SO4脱水后,浓缩抽干后,得到褐色物质23.0g。
取22.0g样品,溶解拌样,进行硅胶中压柱(φ3.5×50cm)色谱分离,洗脱条件为100%的石油醚至100%的丙酮(不同配比)阶段洗脱,收集合并活性组分,浓缩抽干后得褐色固体。
取上述活性物质,使用ODS反相柱(PHENOMENEX ODS φ 21.2×250mm)在制备型HPLC上进行单组分的制备[流动相为CH3CN-(1‰H3PO4)H2O(80:40),流速为16ml/min,检测波长为254nm],得到化合物(I)256.2mg、化合物(II)30.0mg和化合物(III)25.6mg,保留时间分别为12.5min、15.6min和20.0min。
(1)化合物(I)黄色结晶;分子量(ESI-MS):351;分子式:C19H17N3O4UVλmax(in MeOH):206,259,341nm
13C NMR(125MHz,DMSO-d6,ppm):143.6(C-2),117.3(C-3),128.4(C-4),125.1(C-5),109.8(C-5a),159.6(C-6),51.5(C-7),165.0(C-8),84.3(C-10),157.7(C-10a),162.3(C-11a),46.4(C-12),17.7(C-13),134.6(C-1’),130.6(C-2’,C-6’),128.5(C-3’,C-5’),127.3(C-4’)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm):6.29(1H,d,J=5.5)(H-2),5.81(1H,t,J=5.5)(H-3),6.21(1H,dd,J=11.0,5.5)(H-4),4.43(1H,q,J=6.5)(H-7),9.23(1H,s)(H-9),7.12(1H,s)(10-OH),3.06(1H,d,J=12.5)(H-12α),3.52(1H,d,J=12.5)(H-12β),0.34(3H,d,J=6.5)(H-13),7.03(2H,d,J=8.0)(H-2’,H-6’),7.25(2H,t,J=8.0)(H-3’,H-5’),7.19(1H,t,J=8.0)(H-4’)
化合物(I)结构如下:
(2)化合物(II)黄色结晶;UVλmax(MeOH):239,324nmESI-MS(+),m/z 394.3[M+H]+;
分子式:C22H23N3O4。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6,ppm):144.2(C-2),104.2(C-3),129.6(C-4),130.0(C-5),70.0(C-5a),166.2(C-6),56.4(C-7),165.0(C-8),122.1(C-10),115.7(C-10a),153.4(C-11a),36.3(C-12),31.9(C-13),25.5(C-14),12.0(C-15),17.6(C-16),135.4(C-1’),129.3(C-2’,C-6’),128.3(C-3’,C-5’),129.6(C-4’)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,ppm):6.72(1H,d,J=7.5)(H-2),5.48(1H,t,J=7.5)(H-3),6.17(1H,dd,J=10.0,7.0)(H-4),5.88(1H,d,J=10.0)(H-5),6.38(1H,s)(5a-OH),5.01(1H,dd,J=5.5,6.5)(H-7),9.77(1H,s)(H-9),2.94(1H,dd,J=13.5,5.5)(H-12a),3.03(1H,dd,J=13.5,6.5)(H-12β),2.80(1H,m)(H-13),1.16(2H,m)(H-14),0.60(3H,t,J=7.0)(H-15),0.88(3H,d,J=7.0)(H-16),7.05(2H,d,J=7.0)(H-2’,H-6’),7.17-7.24(3H,m)(H-3’,H-4’,H-5’)
化合物(II)结构如下:
(3)化合物(III)
无色粉末,UVλmax(MeOH):210,243,287nm
ESI-MS(+),m/z 400.6[M+H]+;分子式:C21H25N3O5
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm):167.2(C-1),53.2(C-3),166.0(C-4),79.9(C-5a),144.4(C-6a),119.1(C-7),131.3(C-8),125.0(C-9),124.8(C-10),127.5(C-10a),39.3(C-11),57.9(C-11a),87.8(C-11b),39.2(C-12),24.46(C-13),20.9(C-14),23.3(C15),169.4(C-17),21.2(C-18),171.2(C-19),23.5(C-20)
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):5.88(1H,s)(H-2),4.02(1H,dd,J=10.5,3.5)(H-3),6.39(1H,s)(H-5a),3.26(1H,dd,J=12.0,5.5)(H-11),2.71(1H,t,J=12.0)(H-11),3.94(1H,dd,J=12.0,5.5)(H-11a),2.02(1H,m)(H-12),1.60(1H,m)(H-12),1.72(1H,m)(H-13),0.93(3H,d,J=7.0)(H-14),1.01(3H,d,J=7.0)(H-15),2.05(3H,s)(H-18),2.65(3H,s)(H-20)
化合物(III)结构如下:
实施例3 对LXR的激动活性
本活性测定是利用GAL4-LXR的转录激活的测定方法:
测定原理:该机理利用了LXR的结构中共有的两个主要结构域:配体结合结构域(LBD)和DNA结合结构域(DBD)功能的独立性特点,以及酵母细胞转录因子GAL4具有核受体的相似结构,将LXR的配体结合结构域(LBD)与酵母细胞转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合表达成嵌合蛋白,与含有GAL4特异的反应元件的报道质粒共转染,通过测定报告基因的表达从而评价LXR配体的活性。依据该原理构建表达质粒和报告质粒:将从肝组织中PCR扩增的LXR-LBD片断,通过双酶切连接到表达载体pBIND,构建成pBIND-LXR-LBD表达质粒;将GAL4的相应元件插入到pGL3的启动子SV40上游构建成p5GAL-luc报告质粒。
测定方法:将L02细胞以3×105个/mL细胞数接种细胞于96孔板,24h后,将培养液换成含10%胎牛血清的无双抗的PRMI 1640培养基,用lipofectamine2000将重组质粒的报告质粒p5GAL-luc和pGAL4-LXR-LBD嵌合表达质粒共转染入细胞中。6h加入不同浓度的药物诱导,DMSO作为空白对照。给药24h后,Victor2 1420 Multilabel Counter,利用Luciferase Assay System检测细胞中荧光素酶的活性。将该化合物从2mg/ml的始浓度进行3倍的系列梯度稀释,在96孔板转染培养的细胞中加1μl样品,24h培养结束后检测对荧光素酶的诱导活性。药物的荧光素酶的活性值与空白DMSO孔的荧光素酶活性值的比值为转录激活活性。利用T0901317(购自晶美生物工程有限公司)作为阳性对照。
根据本方法测定本发明的三个化合物对LXR具有较好的转录激活活性,能较大幅度地上调荧光素酶的表达,结果见表1。
表1 化合物对LXR的转录激活活性测定结果
EC50 | 最大上调活性(%) | |
化合物(I) | 5.6μg/ml | 416±70 |
化合物(II) | 6.8μg/ml | 329±43 |
化合物(III) | 8.2μg/ml | 298±61 |
本发明化合物的生物活性特性证明,本化合物可以预防或治疗脂代谢和糖代谢紊乱导致的糖尿病、高血脂、高胆固醇、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症和代谢综合症等多种疾病。
Claims (7)
2、一种制备权利要求1任一化合物的方法,包括:培养产生所述化合物的微生物,之后对发酵液进行分离和纯化。
3、根据权利要求2的方法,其中的微生物为曲霉(Aspergillus sp.)CGMCC No.2037。
4、一种药物组合物,含有权利要求1任一化合物作为活性成份和可药用载体。
5、权利要求1任一化合物在制备预防或治疗LXR介导的疾病的药物中的用途。
6、权利要求1任一化合物在制备预防或治疗心血管疾病、炎症、肥胖症、糖尿病或代谢综合症的药物中的用途。
7、根据权利要求6所述的用途,其中的心血管疾病为高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化或冠心病。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200710185397 CN101456863B (zh) | 2007-12-14 | 2007-12-14 | Lxr激动剂及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200710185397 CN101456863B (zh) | 2007-12-14 | 2007-12-14 | Lxr激动剂及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101456863A true CN101456863A (zh) | 2009-06-17 |
CN101456863B CN101456863B (zh) | 2012-04-25 |
Family
ID=40768014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200710185397 Expired - Fee Related CN101456863B (zh) | 2007-12-14 | 2007-12-14 | Lxr激动剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101456863B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013138568A1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver x reception modulators |
WO2013138565A1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver x receptor modulators |
CN104892622A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-09-09 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 嗜氮酮类化合物及其制备方法和用途 |
CN105713002A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-06-29 | 中国科学院南海海洋研究所 | 抗生素Versicoloids A和B及其制备方法和在制备抗植物病原菌药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0316232D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
BRPI0507626A (pt) * | 2004-02-11 | 2007-07-03 | Irm Llc | compostos e composiçoes como moduladores de lxr |
-
2007
- 2007-12-14 CN CN 200710185397 patent/CN101456863B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9416135B2 (en) | 2012-03-16 | 2016-08-16 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
CN104203950A (zh) * | 2012-03-16 | 2014-12-10 | 生命医药公司 | 肝x受体调节剂 |
WO2013138568A1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver x reception modulators |
KR20140139555A (ko) * | 2012-03-16 | 2014-12-05 | 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 간 x 수용체 조절제 |
CN104203950B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-08-24 | 生命医药公司 | 肝x受体调节剂 |
CN104203951A (zh) * | 2012-03-16 | 2014-12-10 | 生命医药公司 | 肝x受体调节剂 |
JP2015510892A (ja) * | 2012-03-16 | 2015-04-13 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 肝臓xレセプターモジュレーター |
US9006245B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-04-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
US9006244B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-04-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
JP2015514061A (ja) * | 2012-03-16 | 2015-05-18 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 肝臓xレセプターモジュレーター |
US9073931B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-07-07 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
CN104203951B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-11-02 | 生命医药公司 | 肝x受体调节剂 |
KR102069912B1 (ko) | 2012-03-16 | 2020-01-23 | 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 간 x 수용체 조절제 |
US9388190B2 (en) | 2012-03-16 | 2016-07-12 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
KR20140135829A (ko) * | 2012-03-16 | 2014-11-26 | 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 간 x 수용체 조절제 |
WO2013138565A1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver x receptor modulators |
KR102069913B1 (ko) | 2012-03-16 | 2020-01-23 | 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 간 x 수용체 조절제 |
EA026431B1 (ru) * | 2012-03-16 | 2017-04-28 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Модуляторы x рецепторов печени |
EA026907B1 (ru) * | 2012-03-16 | 2017-05-31 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Модуляторы x рецепторов печени |
AU2013232069B2 (en) * | 2012-03-16 | 2017-07-13 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
US9707232B2 (en) | 2012-03-16 | 2017-07-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
JP2017128588A (ja) * | 2012-03-16 | 2017-07-27 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 肝臓xレセプターモジュレーター |
JP2017128589A (ja) * | 2012-03-16 | 2017-07-27 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 肝臓xレセプターモジュレーター |
US9814715B2 (en) | 2012-03-16 | 2017-11-14 | Vitae Pharamceuticals, Inc. | Liver X receptor modulators |
CN104892622B (zh) * | 2015-06-05 | 2017-08-29 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 嗜氮酮类化合物及其制备方法和用途 |
CN104892622A (zh) * | 2015-06-05 | 2015-09-09 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 嗜氮酮类化合物及其制备方法和用途 |
CN107266460A (zh) * | 2016-01-22 | 2017-10-20 | 中国科学院南海海洋研究所 | 抗生素Versicoloids A和B及制备方法和在制备抗植物病原菌药物中的应用 |
CN107266460B (zh) * | 2016-01-22 | 2018-11-23 | 中国科学院南海海洋研究所 | 海洋曲霉SCSIO 05879制备Versicoloids A和B及在抗胶孢炭疽菌药物中的应用 |
CN105713002A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-06-29 | 中国科学院南海海洋研究所 | 抗生素Versicoloids A和B及其制备方法和在制备抗植物病原菌药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101456863B (zh) | 2012-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Chang et al. | In vivo and in vitro studies to identify the hypoglycaemic constituents of Momordica charantia wild variant WB24 | |
CN1908156B (zh) | 一种红曲属新菌株及其发酵制备的中药红曲 | |
CN106085868B (zh) | 一株曲霉菌及其应用 | |
CN101679335A (zh) | 用于治疗或者预防包括代谢综合征疾病的新型基于菲醌的化合物以及含有其的药物组合物 | |
CN101456863B (zh) | Lxr激动剂及其制备方法和用途 | |
JP6302102B2 (ja) | ベニコウジカビ(monascus purpureus)から単離された化合物、その調製方法及び使用 | |
WO2017220041A2 (zh) | 苯扎贝特的药物组合物及其在类风湿性关节炎中的应用 | |
TWI577374B (zh) | The use of high isoflavones, coumarin and its derivatives as preparations for nuclear receptor modulators and DPP4 inhibitors | |
CN103054843A (zh) | 细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗fxr介导疾病药物中的应用 | |
Han et al. | Aceriphyllic acid A, a new ACAT inhibitory triterpenoid, from Aceriphyllum rossii | |
CN101311175A (zh) | 新的山酮类化合物及其制备方法和用途 | |
CN102399142B (zh) | 一类倍半萜酯化合物及其制备方法和用途 | |
US5789602A (en) | Physiologically active substances PF1092A, PF1092B and PF1092C, process for the production thereof, and contraceptives and anticancer drugs containing the same as active ingredients | |
CN102040603B (zh) | 溴化n-邻甲氧羰基苄基四氢小檗碱及其治疗高血脂症的用途 | |
CN102020649A (zh) | 二酮哌嗪类化合物、其组合物、其制备方法和用途 | |
CN101204391A (zh) | 通过增强胆固醇逆转运机制防治动脉粥样硬化的异黄酮类化合物及其组合物 | |
CN106692125A (zh) | 一种含野菊花提取物的抗糖尿病药物 | |
US8921417B2 (en) | Method of treating dyslipidemia using naturally occurring diterpene | |
CN101323604B (zh) | 新的PPARα/γ双激动剂及其制备方法和用途 | |
CN114591282B (zh) | 从香青兰中分离得到的一个吡喃酮化合物及其制备方法与用途 | |
TWI483730B (zh) | 具生物活性之真菌組合物及其製備方法 | |
JP3380667B2 (ja) | 新規生理活性物質pf1092a物質、pf1092b物質及びpf1092c物質,それらの製造法並びにそれらを有効成分とする避妊剤及び制癌剤 | |
JPH07149637A (ja) | ジアシルグリセロールキナーゼ阻害剤 | |
KR100588357B1 (ko) | 신규한 곰팡이 균주 마이크로뮤코 라만니아너스 바르앙굴리스포러스 crm000232, 및 이로부터 분리·정제한뎁시드계 화합물을 유효성분으로 하는 단백질 티로신탈인산화 효소 1b 저해제 | |
JPH0725880A (ja) | Pi3キナーゼ阻害剤及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120425 Termination date: 20211214 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |