CN102399142B - 一类倍半萜酯化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，涉及一类新的倍半萜酯化合物及其可药用盐或酯以及其制备方法和应用，特别是在制备治疗肝X受体(LXR)介导的相关疾病药物中的应用。

Description

一类倍半萜酯化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一类新的倍半萜酯化合物及其可药用盐或酯以及其制备方法和应用。 

背景技术

肝X受体(liver Xactivated receptors，LXR)最初作为一个胆固醇代谢的调节因子由Willy在1995年报道，因在肝脏表达最丰富而命[Genes Dev.1995 May1；9(9)：1033-45]。LXR是核受体超家族的成员，有LXRα(NR1H3)、LXRβ(NR1H2)两型，二者间77％的同源性，并有相同的内源性配体。LXRβ表达广泛，而LXRα则主要分布在肝脏、脂肪组织、小肠和巨噬细胞。LXR被配体激活后，先与视黄醛衍生物受体α(retinoid X re-ceptorα)形成LXR/RXR异二聚体，再与靶基因上特异的LXR反应元件结合，在转录水平上调节该基因的表达。 

LXR是一类在脂、胆固醇代谢的转录控制发挥重要作用的核受体。许多氧化固醇都是LXR的配体，包括24(S)，25-环氧化固醇、22(R)-羟基固醇和24(S)-羟基固醇[J Biol Chem，1997，272，3137～3140，Vascul Pharmacol 2002 Apr；38(4)：249-256]。肝X受体在多类细胞中被氧胆固醇类活化，通过对升高的细胞内胆固醇水平作出应答，从而作为体内内胆固醇感受器发挥作用。肝X受体一旦被活化后就能诱导参与胆固醇的吸收、外流、转运和排泄等一系列基因的表达。LXR还能调节巨噬细胞的免疫和炎症反应[J Clin Invest.2006，116(3)：607-614]。所以LXR成为治疗人类代谢性疾病药物的突出靶点。 

1.LXR与胆固醇 

大量研究证明LXR是机体保持胆固醇相对稳定的关键感受器，通过调控胆 固醇代谢、储存、吸收和转运等多个环节来维持其自体平衡，而这些调控都是通过对表3中总结的关键靶基因的转录调节来实现的。 

7α羟化酶(7α-hydroxy-lase，CYP7A1)是胆汁酸中性合成途径的限速酶，由CYP7A1基因编码。最近研究发现CYP7A1启动子上存在LXRE，LXR和氧化固醇能激活CYP7A1的表达[Vascul Pharmacol 2002Apr；38(4)：249-256]。LXR在脂肪酸合成过程中也起重要作用。LXR激活固醇调节元件结合蛋白-1C(sterolregulatory element binding protein，SREBP-1c)，后者能提高不饱和脂肪酸合成和酯化基因的表达。而且氧化固醇在激活SREBP-1c的同时却抑制SREBP-2的表达，从而抑制胆固醇的合成[World J Gastroenterol 2004 Nov1；10(21)：3081-3087]。此外，肝脏LXR靶基因还包括ABCA1、ABCG5和ABCG8，促进磷脂和胆固醇从肝脏中排出，限制小肠对类固醇的吸收，并且提高小肠对类固醇的排出[Science，2000，290：1771-1775]。外周巨噬细胞LXR的靶基因有ABCA1和ABCG1。LXR诱导ABCA1的表达，促进胆固醇从巨噬细胞中排出，并被脂肪含量低的脂蛋白摄取，如载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)和载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)，形成新的高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)，HDL被肝脏摄取完成胆固醇的逆转运过程[Proc Natl Acad Sci USA，2001b，98：507-512.]。ABCG1的作用也与胆固醇的排出、HDL的形成有关。ABCA1的突变可以导致Tangier病，病人以缺乏HDL为特征。 

LXR也可通过上调载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)转录而使HDL微粒增多，从而增强外周细胞中胆固醇向肝脏的转运[J Clin Invest，2000，105：513～520]。游离胆固醇被HDL接收后，被卵磷脂：胆固醇脂酰转移酶酯化。HDL微粒有两种作用：(1)通过LXR靶基因编码的胆固醇酯转运蛋白(cholesterol ester transferprotein，CETP)，将胆固醇与其它脂蛋白交换为甘油三酯(脂蛋白随后被肝 脏清除)；(2)将胆固醇酯转运回肝脏以便分解代谢。肝脏对HDL的摄取需要LXR另外两个靶基因apoE和脂蛋白脂酶(lipopro-tein lipase，LPL)的介导。此外，LPL也参与催化脂蛋白中甘油三酯的水解和HDL的成熟[J Biol Chem，2001a，276 43018～43024]。 

2.LXR与糖代谢 

Cao等观察胰岛素抵抗的Zucker(fa/fa)大鼠发现，给予LXR激动剂T09013177周后，fa/fa大鼠胰岛素敏感性显著增加，血糖水平降低，其效果为剂量依赖性，故认为LXR的激动剂具有抗糖尿病作用[J Biol Chem，2003，278：1131-1136]。Laffitte等研究发现，使用人工合成的LXR激动剂GW3965后，肥胖和胰岛素抵抗的Zucker(ob/ob)大鼠肝脏中糖异生的关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶及PPARγ协同刺激因子-1(PGC-1)等的表达均受抑制。在糖异生基因表达减少的同时，葡萄糖激酶的表达水平提高，这最终导致肝脏糖异生减少，糖原输出减少，而糖利用率提高。所以提高脂肪组织中LXRα的活性可以有效改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗状态[Proc Natl Acad Sci USA，2003，100：5419-5424]。 

3.LXR与炎症 

巨噬细胞在免疫以及炎症方面起关键作用，LPS、TNF α、IL-1β的刺激下分泌多种炎症因子，包括：iNOS、IL-6、IL-1β、COX2、MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1)、MCP-9、MMP-9等[Nat Med，2003，9：213-219，FEBS J 2005；272：1546-1556]。研究表明LXR激动剂可以降低包括iNOS、TNFα、IL-1以及MMP9等产生[Nat Med，2003，13：213-219]。有实验证明LXR的活化可以抑制AP-1，NF-kB，Egr-1 and Sp1介导的重要炎症因子表达途径，从而抑制多种炎症因子的产生[J Invest Dermatol 2003；120：246-255]。 

综上所述，LXR作为一种体内胆固醇感受器控制着脂肪和胆固醇的合成、吸收、转运及分解，调控着机体的脂肪和胆固醇平衡，同时具有的抗炎作用，使得LXR的激动剂可望成为非他丁类的治疗高胆固醇、肥胖症和动脉粥样硬化的极具潜力的新的药物靶点。LXR激动剂可促进葡萄糖转运子4的基因转录，抑制糖异生关键酶的表达，抑制肝糖异生，限制肝糖原输出，提高肝糖利用率，并且提高外周组织对葡萄糖的摄取，调节胰岛素的合成和分泌，在糖代谢过程中具有重要作用，使LXR的激动剂成为治疗人体中由于胆固醇代谢、脂代谢和糖代谢的平衡被打乱而导致的包括糖尿病、高血脂，高胆固醇，高血压，动脉粥样硬化，冠心病和肥胖症、代谢综合症等多种疾病的治疗药物。 

发明内容

经过大量研究，发明人发现下式5个化合物及其可药用盐或酯对LXR表现出很好的激动活性，并完成了其制备与用途方面的研究，因此完成本发明。 

具体地，本发明涉及： 

(1)下式5个化合物及其可药用盐或酯： 

其中(I)式中R₁＝CH₃或CHO；(II)式中当R₁＝CHO时，R₂＝CO或OH，当R₁＝CHOCHCH₃时，R₂＝CO。 

(2)培养产生所述化合物的微生物，及对发酵产物进行分离和纯化的方法。 

(3)其中的微生物为曲霉(Aspergillus psedodeflectus)CGMCC No.3550。 

(4)含有所述任一化合物作为活性成份和可药用载体的药物组合物。 

(5)所述任一化合物在预防或治疗LXR介导的疾病的药物中的用途。 

(6)所述任一化合物在预防或治疗高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病、炎症和肥胖症以及糖尿病等代谢性疾病药物中的用途。 

(7)所述药物组合物在预防或治疗LXR介导的疾病的药物中的用途。 

(8)所述药物组合物在预防或治疗高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病、炎症和肥胖症以及糖尿病等代谢性疾病药物中的用途。 

本发明制备上述化合物的方法包括： 

1.提供能够通过发酵产生项1化合物的微生物，优选真菌，特别优选伪弯头曲霉(Aspergillus psedodeflectus)F02Z-2172。该菌种F02Z-2172已于2009年12月28日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，保藏编号为CGMCC No.3550，地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所。 

菌株来源：产生菌株F02Z-2172是从我国武夷山自然保护区土壤样品中分离得到。 

菌种鉴定：菌落在查氏琼脂(CA)上25℃，7天，菌落直径为34mm～36mm；质地呈毡状、致密、厚；表面具有较深的放射状沟纹；菌落整体颜色呈灰褐色，边缘呈白色；表面有大量棕黄色的渗出液，呈环状分布；菌落背面呈黄色。 

分生孢子梗细长，表面具有疣状突起；有足细胞；顶囊近球形，倾斜着生于分生孢子梗茎上，类似烟斗状；分生孢子头具有双层产孢结构，呈半球形，分生孢子表面有疣状突起。 

ITS序列测得538个碱基，GenBank登录号为GU437198，参照Houbraken和Peterson对曲霉属焦色组系统发育的研究方法，构建F02Z2172与曲霉属焦色组模式菌株的ITS序列的系统发育树，可以看出，F02Z2172与模式株Aspergillus pseudodeflectus NRRL 6135的系统发育关系最近。 

根据系统发育分析并结合形态学特征，将F02Z2172鉴定为曲霉属焦色组的伪弯头曲霉(A.pseudodeflectus)。 

2.选择性地在种子培养基上培养微生物。 

3.提供一种发酵培养基，该培养基为本领域常用培养基，优选含有下列成份：葡萄糖，酵母粉，NaCl，CaCO₃。 

4.将微生物在发酵培养基中进行发酵。 

5.选择性地对所得发酵液进行分离和纯化。 

本发明的一个实施方案中，优选在pH约为7的条件下发酵。本发明另一实施方案中，分离包括离心发酵液，收集菌体，用溶剂提取菌体再除去溶剂，纯化包括硅胶柱层析和选择性的HPLC单组分制备。 

本发明方法不受上述顺序的限制，并且所述培养基成分可以在本领域技术人员可预见的范围内改变。 

需要指出的是，本发明的化合物是指含有上述(I)或(II)的结构的5个化合物及其可药用盐或酯，可以但不限于从微生物发酵产物中提取、分离得到。 

本发明的化合物可以本身形式给药的，或者以药物组合物形式给药，其中化合物是与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的。按照本发明使用的药物组合物通常是按常规方式配制的，使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。 

本发明的化合物将按照有效提供所需治疗效果的量给药。提供所需治疗效果所必要的浓度将尤其根据疾病的明确性质、患者的年龄、体重和疾病的严重性而异。 

给药剂量优选地将对患者是无毒的，不过在某些情况下所治疗疾病的严重性可能迫使给以导致一些毒性迹象的量的化合物。 

本发明的化合物或组合物还可以选择性地与已知的抗高血糖剂、抗高血脂剂、胰岛素抵抗改善剂、糖尿病治疗药、糖尿病并发症、抗动脉粥样硬化剂、抗炎症剂以及代谢综合症和LXR介导的其他疾病的预防和治疗药物联合给药。 当它与已知药物联合给药时，可以同时、分别或顺序给药。 

附图说明

图1为产生菌F02Z-2172的菌落形态照片； 

图2为产生菌F02Z-2172的显微照片； 

图3为F02Z2172与曲霉属焦色组菌株构建的ITS序列系统树； 

图4为化合物1的¹H NMR图谱； 

图5为化合物1的¹³C NMR图谱； 

图6为化合物2的¹H NMR图谱 

图7为化合物2的¹³C NMR图谱； 

图8为化合物3的¹H NMR图谱； 

图9为化合物3的¹³C NMR图谱； 

图10为化合物4的¹H NMR图谱； 

图11为化合物4的¹³C NMR图谱； 

图12为化合物5的¹H NMR图谱； 

图13为化合物5的¹³C NMR图谱。 

具体实施方式

下面实施例进一步详细说明本发明，但它们不应被理解成对本发明保护范围的限制。 

仪器与试剂为本领域技术人员常用的仪器与试剂。除非特别说明，本发明中所说的％均为重量百分比。 

材料：L02细胞(购自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所)，lipofectamine 2000，Superscript ∏ Reverse Transcriptase(购自Invitrogen公司)，肝组织和脂肪组织总RNA(购自Clontech公司)，pG5luc和pBIND质粒(购自promega公司)。 

紫外光谱仪：Pharmacia公司Ultrospec 2100 Pro型 

核磁共振仪：Varian公司inova 500 

质谱仪：Waters公司Micromass 

细胞板读板仪：Perkin Elmer公司Victor² 1420 Multilabel Counter 

中压层析系统：德国BUCHI公司 

制备型HPLC：Waters公司(pump：600，Detector：2487，Injector：7725i) 

实施例1菌种的培养 

斜面培养基：PDA培养基。 

种子培养基：淀粉2％，葡萄糖1％，热榨黄豆饼粉0.2％，麦牙粉0.6％，酵母粉0.3％，NaCl0.2％，MgSO₄.7H₂O 0.1％，CaCO₃ 0.2％pH7.0。 

发酵培养基：大米培养基为每100g大米中加入豆粉2.5g。 

由真菌CGMCC No.3550斜面，接种于种子培养基，27℃，72hr培养后，接入内含量为100g大米培养基的750ml三角瓶中，于固体培养基中培养14天。 

实施例2化合物1-5的分离及结构 

CGMCC No.3550的固体培养物2.5kg，5000ml乙酸乙酯浸泡2小时后经无水NaSO4脱水，真空浓缩抽干，得到20g的粗提物。 

取19.0g样品，溶解拌样，进行硅胶中压柱(φ3.5×50cm)色谱分离，洗脱条件为：100％的CHCl₃至100％的甲醇(不同配比)阶段洗脱，分为7个部分(Fr1-7)，其中Fr 2经Sephadex LH-20凝胶柱色谱(甲醇为洗脱剂)去除部分色素和杂质，所获得的活性成分通过HPLC制备【色谱柱：PHENOMENEX ODSφ21.2×250mm；流动相：CH₃CN-H₂O(60∶40)；流速：6.0ml/min；检测：270nm】得到化合物3(15.2mg，Rt＝11.5min)和化合物4(10.6mg，Rt＝20.0min)；Fr 3经再次硅胶柱色谱、经Sephadex LH-20、ODS(Merck，40-60μm)中压色谱得到两个含活性成分的部分Fr3-2-1和Fr3-2-3，Fr3-2-1经HPLC制备【色谱柱：同上；流动相：CH₃CN-H₂O(0.05％H₃PO₄(60∶40)；检测：270nm】得到化合物2(9.4mg， Rt＝8.54min)和化合物5(6.8mg，Rt＝12.0min)，Fr3-2-1经HPLC制备【色谱柱：同上；流动相：CH₃CN-H₂O(50∶50)；检测：270nm】得到化合物1(28.0mg，Rt＝15.6min)。 

(1)化合物1： 

白色粉末，HRFAB-MS m/z 387.2139[M+Na]⁺，分子式为：C₂₁H₃₂O₅，IR(KBr) 

v_max 3400，1778，1712，1685cm^-1，UVλ_max(in MeOH)：271nm 

¹³C NMR(125MHz，CD₃OD，ppm)：168.4，146.9，144.4，141.1，130.9，124.8，120.3，76.2，68.1，63.9，63.2，46.4，45.6，41.9，34.7，33.4，33.3，25.3，19.6，19.4，18.7 

¹H NMR(500MHz，CD₃OD，ppm)：7.15(1H，dd，15.3，10.6)，6.21(1H，dd，14.9，10.9)，6.11(1H，m，14.9，6.4)，5.86(1H，d，5.1)，5.71(1H，d，15.3)，5.61(1H，t，4.7)，4.18(2H，s)，3.65(2H，m)，1.97(1H，d，4.3)，1.91(1H，m)，1.79(3H，d，6.4)，1.45(2H，m)，1.42(1H，m)，1.30(1H，m)，1.22(1H，m)，1.17(3H，s)，1.06(3H，s)，0.92(3H，s)，化合物1结构如下： 

(2)化合物2： 

白色粉末，HRFAB-MS m/z 401.2139[M+Na]⁺，分子式为C₂₁H₃₀O₆， ¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：9.67(1H，d，7.7)，7.36(1H，dd，15.4，11.3)，7.17(1H，dd，15.4，11.3)，6.42(1H，dd，15.4，7.7)，6.28(1H，d，15.4)，5.92(1H，d，5.0)，5.71(1H，t，4.6)，4.36(1H，t，23.1)，4.17(1H，d，12.8)，3.8(2H，m)，2.03(1H，m)，2.01(1H，m)，1.47(2H，m)，1.43(1H，m)，1.31(1H，m)，1.23(1H，m)，1.11(3H，s)，1.09(3H，s)，1.01(3H，s)； 

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：192.8，164.7，147.0，141.8，140.6，137.1， 130.1，126.5，75.1，67.5，66.4，62.4，45.1，44.1，40.5，33.8，32.7，31.8，24.8，18.4，18.2 

化合物2结构如下： 

(3)化合物3： 

白色粉末，HRFAB-MS m/z 397.1625[M+Na]⁺，分子式为C₂₁H₂₆O₆， 

IR(KBr)v_max3400，1778，1705，1643cm^-1； 

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：9.68(1H，d，7.7)，7.41(1H，dd，15.5，11.1)，7.18(1H，dd，15.4，11.5)，6.44(1H，dd，15.6，7.7)，6.31(1H，d，15.5)，5.93(1H，s)，5.77(1H，brs)，4.98(1H，dt，12.5，2.5)，4.75(1H，d，12.5)，2.12(1H，m)，2.07(1H，d，5.0)，1.72(1H，m)，1.71(1H，m)，1.61(1H，m)，1.43(1H，m)，1.34(1H，m)，1.20(3H，s)，1.14(3H，s)，1.01(3H，s)； 

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：192.8，174.7，164.6，146.7，141.2，137.5，135.4，129.5，123.2，74.6，69.0，67.3，44.8，44.7，37.8，33.9，32.4，30.2，24.8，18.4，17.7 

化合物3结构如下： 

(4)化合物4： 

白色粉末，HR AB-MS m/z 425.1935[M+Na]⁺，分子式为C₂₃H₃₀O₆， IR(KBr)v_max3400，1778，1705，1643cm^-1； 

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)：7.23(1H，dd，13.8)，6.51(1H，m)，5.91(1H，m)，5.88(1H，m)，5.84(1H，m)，5.73(1H，s)，4.97(1H，d，12.5)，4.74(1H，d，12.5)，3.14(1H，d，7.1)，2.97(1H，dd，5.2，1.9)，2.03(1H，d，4.7)，1.61(2H，m)，1.42(1H，m)，1.38(3H，d，5.2)，1.28(1H，m)，1.26(2H，m)，1.19(3H，s)，1.12(3H，d，2.3)，1.00(3H，s)； 

¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)：174.9，165.8，143.8，139.9，134.9，130.8，123.8，121.8，74.6，69，66.4，58.4，57.4，44.8，44.7，37.8，33.8，32.4，30.3，24.7，18.4，17.7，17.5 

化合物4结构如下： 

(5)化合物5： 

白色粉末，HRFAB-MS m/z 399.2139[M+Na]⁺，分子式为C₂₁H₂₈O₆； 

¹H NMR(CD₃OD，500MHz)：9.68(1H，d，7.7)，7.39(1H，dd，15.3，11.2)，7.18(1H，dd，15.3，11.3)，6.43(1H，dd，15.3，7.7)，6.30(1H，d，15.3)，5.76(1H，s)，5.72(1H，m)，5.39(1H，s)，4.63(1H，dt，13.4，4.4)，4.26(1H，dt，13.4，4.4)，2.12(1H，d，4.4)，1.63(2H，m)，1.42(1H，m)，1.39(1H，m)，1.28(2H，m)，1.24(1H，s)，1.14(1H，s)，1.01(1H，s) 

¹³C NMR(CD₃OD，125MHz)：192.7，164.7，147.0，142.0，140.8，137.2，129.9，119.4，98.0，77.6，67.9，66.5，45.6，44.6，38.3，33.6，32.8，31.9，24.7，18.8，17.9 

化合物5结构如下： 

实施例3.对LXR的激动活性 

本活性测定是利用GAL4-LXR的转录激活测定方法： 

测定原理：该机理利用了LXR的结构中共有的两个主要结构域：配体结合结构域(LBD)和DNA结合结构域(DBD)功能的独立性特点，以及酵母细胞转录因子GAL4具有核受体的相似结构，将LXR的配体结合结构域(LBD)与酵母细胞转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合表达成嵌合蛋白，与含有GAL4特异的反应元件的报道质粒共转染，通过测定报告基因的表达从而评价LXR配体的活性。依据该原理构建表达质粒和报告质粒：将从肝组织中PCR扩增的LXR-LBD片断(氨基酸163-447)，通过BamH1和Kpn1双酶切连接到表达载体pBIND(购自promega公司)，构建成pBIND-LXR-LBD表达质粒；将GAL4的相应元件插入到pGL3(购自promega公司)的启动子SV40上游构建成p5×GAL-luc报告质粒。 

测定方法：将L02细胞以3×10⁵个/mL细胞数接种细胞于96孔板，24h后，将培养液换成含10％胎牛血清的无双抗的PRMI 1640培养基，用lipofectamine2000(购自Invitrogen公司)将重组质粒的报告质粒p5×GAL-luc和pGAL4-LXR-LBD嵌合表达质粒共转染入细胞中。转染6h后，加入1μl从2mg/ml的始浓度进行3倍的系列梯度稀释的不同浓度的药物，DMSO作为空白对照，T0901317(购自晶美生物工程有限公司)作为阳性对照。给药24h后，在Victor21420 Multilabel Counter上，利用Luciferase Assay System(购自promega公司)检测细胞中荧光素酶的活性。加药组中的荧光素酶的活性值与空白DMSO组的荧光素酶活性值的比值为转录激活活性，表示为诱导倍增数。 

根据本方法测定本发明的五个化合物对LXR具有较好的转录激活活性，化合物1-5的最大的激活诱导倍增数及半数效应浓度EC₅₀见表1。 

表1.化合物对LXR的转录激活活性结果 

本发明中化合物的生物活性特性证明5个化合物作为LXR激动剂可以用于治疗或预防脂代谢和糖代谢紊乱导致的糖尿病、高血脂，高胆固醇，高血压，动脉粥样硬化，冠心病和肥胖症、代谢综合症等多种疾病。 

Claims (7)

1.一类倍半萜酯化合物，具有以下结构：

其中(I)式中R₁＝CH₃或CHO；(II)式中R₁＝CHO，R₂＝OH。

2.一种制备权利要求1任一化合物的方法，包括：培养产生所述化合物的微生物，及对发酵产物进行分离和纯化的方法，其中所述制备方法的微生物为伪弯头曲霉(Aspergillus psedodeflectus)CGMCC No.3550。

3.一种药物组合物，含有权利要求1任一化合物作为活性成份和可药用载体。

4.权利要求1任一化合物在制备预防或治疗LXR介导的疾病的药物中的用途。

5.权利要求1任一化合物在制备预防或治疗高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病、炎症、肥胖症或糖尿病药物中的用途。

6.权利要求3所述药物组合物在制备预防或治疗LXR介导的疾病的药物中的用途。

7.权利要求3所述药物组合物在制备预防或治疗高血压、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病、炎症、肥胖症或糖尿病药物中的用途。