KR102069912B1 - 간 x 수용체 조절제 - Google Patents

간 x 수용체 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR102069912B1
KR102069912B1 KR1020147028754A KR20147028754A KR102069912B1 KR 102069912 B1 KR102069912 B1 KR 102069912B1 KR 1020147028754 A KR1020147028754 A KR 1020147028754A KR 20147028754 A KR20147028754 A KR 20147028754A KR 102069912 B1 KR102069912 B1 KR 102069912B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
compound
delete delete
mmol
isopropyl
Prior art date
Application number
KR1020147028754A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140139555A (ko
Inventor
쳉궈 동
이 판
카테리나 레프테리스
스티븐 로테스타
수레쉬 비. 싱그
콜린 티세
웨이 짜오
야준 정
링항 장
Original Assignee
비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 filed Critical 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨
Publication of KR20140139555A publication Critical patent/KR20140139555A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102069912B1 publication Critical patent/KR102069912B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

본원에서 제공되는 것은 간 X 수용체 조절제인 새로운 화합물과 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 또한 본원은 본 발명의 화합물과 운반체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 상기 화합물의 용도와 간 X 수용체와 관련된 질병이나 장애의 치료 방법이 제시된다.

Description

간 X 수용체 조절제{LIVER X RECEPTOR MODULATORS}
참조되는 관련 출원에 있어서, 본 출원은 본원에 참고적으로 인용되어 있는 전체내용에 대해 2012년 3월 16일에 출원된 미국 가출원 제 61/612,051 호의 출원일 이익을 주장한다.
본 발명은 간 X 수용체(liver X receptors)의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이다.
아테롬성 동맥경화증(Atherosclerosis)은 선진국에서 사망의 주요 원인이며, 동맥 경화는 21 세기 개발 도상국에서 주요 사망 원인이다. 간 X 수용체(Liver X receptors ; LXRs)는 지질 대사 및 세포 콜레스테롤 항상성에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는데 중요한 역할을 하는 리간드-활성화 전사 인자이다. LXR 작용제는 처리 및 배설에 대해 간 주변에서 다시 간 쪽으로의 콜레스테롤 트래피킹을 가능하게 하는 역 콜레스테롤 운반(enhance reverse cholesterol transport ; RCT)을 강화하는 것으로 나타났다. RCT는 주변 식세포에서 콜레스테롤 수송(ATP-결합 카세트 : ABCA1 과 ABCG1)의 상향 조절을 통해 발생한다. 활성 RCT는 아테롬성 경화증의 진행을 억제할 잠재능을 지니고 있다.
LXR는 별도의 유전자에 의해 인코딩된 LXRα(NR1H3) 및 LXRβ(NR1H2)의 두 가지 아이소폼(isoform)이 있다. LXRβ는 편재되어 흔히 발현되는 반면, LXRα 발현은 조직-선택성이 있고, 지질 항상성에 중요한 간, 소장, 신장, 지방 조직 및 부신에서 모두 검출된다. 이 두 개의 LXRs는 네 개의 뉴클레오티드(DR4)에 의해 이격된 코어 헥사메릭 시퀀스(core hexameric sequence)의 두 개의 직접적 반복으로 구성되는 LXR 응답 요소(LXREs ; LXR response elements)를 협조적으로 인식하거나 결합시키기 위해 의무적 헤테로다이머 파트너(heterodimer partner)로서 상기 레티노이드 X 수용체(retinoid X receptor; RXR)가 필요하다. 상기 두 개의 LXRs 의 리간드 결합 도메인은 상당히 잘 보존( ~ 78 % 아미노산 상동)되고, 스테로이드 호르몬 및 담즙산 합성에 있어서 중간체로 작용하는 콜레스테롤 산화 유도체(옥시스테롤; oxysterols)로 구성되는 내생 리간드(endogenous ligands)에 반응한다. 그 중, 22(R)-하이드록시콜레스테롤(hydroxycholesterol),24(S)-하이드록시콜레스테롤(hydroxycholesterol), 및 24(S),25-에폭시콜레스테롤(epoxycholesterol)은 가장 강력하다. 이러한 데이터는 LXRs가 콜레스테롤 조절에 중요한 역할을 할 가능성이 있음을 제시하였고, 그 후 생쥐에서 유전자 녹아웃(knock-out) 연구를 통해 확인되었다. 비 스테로이드 리간드(Non-steroidal ligands)는 확인되어 왔고, 이를 화학적 프로브(probe)로 이용하여 많은 LXR - 조절 유전자가 발견되었다. 여러 LXRE - 포함 유전자는 콜레스테롤 대사, 역 콜레스테롤 운반(RCT) 및 지방 생성에 참여하고 있다. 다른 유전자들은 염증 및 탄수화물 대사 부족 LXREs 에 관여하고 있지만, 리간드-의존적 방법에 있어서 LXRs 의해 억제된다. 이러한 발견에 기초하여, 상기 간 X 수용체는 죽상 경화증, 당뇨병, 알츠하이머 병, 피부 질환, 생식 질환 및 암을 비롯한 다양한 질병의 치료를 위한 기초를 제공하는 세포 내 콜레스테롤 센서로서 작용하는 탁월한 표적으로 최근에 등장 하였다(Viennois et al., 2011, Expert Opin. Ther. Targets, 15(2):219-232). 또한, LXR 작용 물질은 장내 및 신장 인산 나트륨(NaPi) 수송체와 혈청 인산염 농도를 차례로 조절하는 것으로 밝혀졌다(Caldas et al., 2011, Kidney International, 80:535-544). 따라서, LXR은 또한 신장 질환, 특히 고 인산 혈증과 연관 심혈관 합병증의 예방을 위한 타겟(target)이다. 최근 LXRs는 골다공증 및 이와 관련된 질병 치료의 타겟으로 인식되고 있다.(Kleyer et al., 2012, J. Bone Miner. Res., 27(12):2442-51)
알츠하이머 병은 치매의 가장 흔한 형태의 하나로, 뇌에서의 아미로이드-베타 펩티드(amyloid-beta (Aβ)peptides) 축적과 퇴적으로 특징지어지며, 병에 걸린 개인의 뇌에서 신경접합 기능 동요와 신경단위 상실이 이어진다. 뉴런은 뇌에서 아미로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein (APP))의 분열을 통해 아미로이드-베타 펩티드(amyloid-beta (Aβ) peptides)를 만들어 내고 아미로이드-베타 펩티드(amyloid-beta (Aβ) peptides)는 말초 순환으로의 유출을 통해, 그리고 뇌 내부 단백분해요소에 의한 저화에 의해 통상 제거된다.
아포리포단백질 E(Apolipoprotein E (apoE))는 알츠하이머병에서 나이 관련 위험과 연관되어있고 Aβ 항상성에서 결정적인 역할을 한다. LXR은 apoE의 표출을 증가시키고 apoE의 지방질을 증가시킨다. Aβ의 저하는 세포 안과 세포 밖 모두에서 지질화된 apoE에 의해 향상된다. LXR 작동약 치료는 Aβ 단백질 가수 분해 저하를 촉진했고, 플라크 (plaque) 병을 감소시켰으며, APP-표출 유전자 이식 쥐의 기억을 증진시켰다(Jiang et al., 2008, Neuron, 58:681-693).
피부에 있어, 케라티노사이트(keratinocytes) 는 표피의 결정적인 요소이다. 외층, 각질층은 주로 물과 전해액 수송에 대한 투과성 장벽의 역할을 한다. 표피의 케라티노사이트(keratinocytes)는 분화를 겪게 되고 이는 케라티노사이트(keratinocytes) 각질화 (“brick”)와 각질층 내 세포외부 지질이 강화된 라멜라 lamella 막 (“the mortar”) 형성에서 끝나게 된다. LXRα와 LXRβ는 모두 케라티노사이트 (keratinocites)에서 표출되고 LXR 표출과 활성화는 표피장벽 기능을 증진시킨다. LXR의 활성화는 케라티노사이트 (keratinocites) 분화, 라멜라 (lamella) 막의 형성, 그리고 표피 장벽 기능의 전반적인 향상과 관련되어있다. 따라서, LXR 활성화는 증가된 케라티노사이트 분화, 증가된 지질 분비 (ABCA1, ABCA12 를 통한), 그리고 증가된 라멜라 조직 형성을 야기할 것으로 예상되고, 이것은 건강한 표피 (부드러운 피부)로 이어질 것이다.
LXR 효능제(agonist) 의 잠재적인 치료 효능은 양 수용기 특수형 (subtype) 모두에 대해 강력한 효능(agonism)을 가진 고친화성 LXR 리간드(ligands)의 개발로 이어졌다. LXR 작용약의 치료 효능은 스테롤(sterol) 반응 요소 결합 단백질-1c (SREBP1c) 과, 지방산 신타아제(FAS)를 포함한 리포게닉 유전자를 유도하는 가능성에 의해 제약된다. 임상전 연구는 LXRs의 합성 조절제가 간 지방생성의 제한된 증가와 함께 아테롬성 동맥경화증의 뮤린 모형(murine model)에서 병변(lesion) 진행을 감소시켰음을 증명한다. 현 LXR 효능제의 반 아테롬성 동맥경화증 효능을 유지하되 리포제닉(lipogenic) 활동이 없는 새로운 LXR 화학형을 위한 분명한 요구가 존재한다. 리포제닉(lipogenic) 유전자에 대해 중성이거나 억제적인 반면, RCT에 대한 양성 효능과 함께 약리적인 면을 보여주는 화합물은 아테롬성 동맥경화성 이상지혈증(atherosclerotic dyslipidemia)을 가진 환자에게 있어 소중한 치료제가 될 것이다.
본 발명은 간 X 수용체 효능제이고, 역 콜레스테롤 이동과 간 리피드생성 억제를 증진시키며 환자의 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머 병, 피부염, 그리고 이상지질혈증 병이나 장애를 예방, 개선하고 나아가 치료 증진을 위한 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본원에 의하면, 역 콜레스테롤 이동과 간 리피드생성 억제를 증진시키며 피험자의 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머 병, 피부염, 그리고 이상지질혈증 병이나 장애의 예방, 개선 또는 치료의 증진을 위한 치료제로서 유용한 LXR 조절기가 공개된다. 공개되는 LXR 조절기는 LXRα 특수형에 비하여 LXRβ 특수형을 위해 정선되어있다. (예. 실시예 2, 아이소머 1 과 실시예 4, 아이소머 1 참조).
본 발명은 본원의 일 구현예에 있어서, 하기 구조식 I로 대표되는 화합물:
Figure 112014097647136-pct00001
또는 이들의 약학학적 허용 가능한 염을 제공할 수 있다.
여기서,
X는 N 또는 CRc 이다.
R1은 알킬 또는 -NRaRb 이다.
R2 는 H; 할로겐(halogen); -CN; -NRC(O)R; -C(O)OR; -C(O)NRaRb; 알킬(alkyl), -CN, -NRC(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRaRb 및 할로겐(halogen)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹과 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic); 알킬(alkyl), 할로겐(halogen), -CN 및 =O 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된 모노사이클린 넌-아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle) ; 또는 할로겐(halogen), 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), -NRaRb, -NRC(O)R, -NRC(O)O(알킬), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, 티올(thiol), 알킬티올(alkylthiol), 니트로(nitro), -CN, =O, -OC(O)H, -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)N(R)2 및 -C(O)NRaRb 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹과 선택적으로 치환된 알킬(alkyl) 이다.
R3는 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 모노사이클릭 넌-아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle), 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic) 또는 페닐(phenyl)이고, 여기서 상기 페닐(phenyl), 모노사이클릭 넌 아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle), 및 R3로 대표되는 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic)은 알킬(alkyl), 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl), 알콕시(alkoxy), 할로알콕시(haloalkoxy), 니트로(nitro) 및 -CN에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
R4 는 할로겐(halogen), -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(알킬), -C(O)O(할로알킬;haloalkyl), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alkyl), -S(O)R -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R,-NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, 할로알킬(haloalkyl), 할로알콕시(haloalkoxy), 사이클로알콕시(cycloalkoxy), 사이클로알킬(cycloalkyl), 모노사이클릭 넌-아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle), 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic) 또는 알킬(alkyl)이고, 여기서 상기 모노사이클릭 넌 아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle), 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic) 및 R4 에 의해 대표되는 알킬(alkyl) 그룹은 -CN, -OR, -SR, -N(R)2,=O, -C(O)R, -C(O)OR,-C(O)O(할로알킬haloalkyl), -OC(O)R, -OC(O)O(alkyl), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2,-NRC(O)R, -NRC(O)O(알킬alkyl), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R,-NRC(O)N(R)2 및 -NRSO2N(R)2. 로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
각각의 R 은 독자적인 H 또는 알킬이다.
Ra 와 Rb 는 독자적인 H, 알킬이거나, Ra 와 Rb 는 상기 니트로겐(nitrogen)과 함께 취해질 수 있고, 거기에 부착되어 모노사이클릭 넌-아로마틱 헤테로사이클을 형성한다. 그리고,
Rc 는 H, 알킬, 또는 할로겐이다.
본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 매개체 또는 희석액으로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면은, 또한 LXR 활동을 상향 조절함으로써 치료할 수 있는 병, 또는 장애를 가진 피험자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 본 발명 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 화합물을 효과적인 양으로, 그것이 요구되는 피험자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은, 본 발명이 요구되는 피험자에 있어, LXR 활동을 상향 조절함으로써 치료할 수 있는 병이나 장애를 가진 피험자를 대상으로 하는 약을 제조하기 위해 본 발명의 화합물의 용도를 제공할 수 있다.
여기서, 또한 본 발명의 화합물은, 그것이 필요한 피험자에게 LXR 활동을 상향 조절함으로써, 병이나 장애의 치료를 위한 용도로 이용될 수 있다.
본원에 의하면, 역 콜레스테롤 이동과 간 리피드생성 억제를 증진시키며 피험자의 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머 병, 피부염, 그리고 이상지질혈증 병이나 장애의 예방, 개선 또는 치료의 증진을 위한 치료제로서 유용한 화합물 또는 치료방법을 제공할 수 있다.
A. 화합물
여기서 제공하는 본 발명의 상기 화합물은 중성 형태와 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 모두를 포함한다.
일 구현예에 있어서, 상기 화합물은 구조식 II, III, IV, V, 또는 VI로 나타내지고, 거기에서 변수의 값은 위의 식 I 로 정의된다.
Figure 112014097647136-pct00002
II
Figure 112014097647136-pct00003
III
Figure 112014097647136-pct00004
IV
Figure 112014097647136-pct00005
V
Figure 112014097647136-pct00006
VI
상기 구조식 I 내지 VI의 화합물의 첫 번째 대체적 구현예에 있어서, 상기 변수들은 다음과 같이 정의된다.
R3는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이고 여기서 R3 로 대표되는 상기 페닐은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 니트로 및 -CN 에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다; R4는 할로겐, -CN, -OR, -SR, -　N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(알킬;alkyl), -C(O)O(할로알킬;haloalkyl), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(알킬), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬, 또는 알킬이고, 여기서 R4는 -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(할로알킬), -OC(O)R, -OC(O)O(알킬), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(알킬), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R, -NRC(O)N(R)2 및 -NRSO2N(R)2 에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
나머지 변수들의 값은 상기 식 I을 위하여 정의 되어진 것과 같다.
상기 식 I 에서 식 VI 까지 중, 어느 화합물의 두 번째 대체적 구현예에 있어서, 변수는 다음과 같이 정의된다.
R1은 메틸 또는 -NH2 이다.
R2은 H 또는 메틸이고, 여기서 R2로 대표되는 상기 메틸 그룹은 할로겐 하이드록실, 알콕시, -NRaRb, -NRC(O)R, -NRC(O)O(알킬), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, 티올, 알킬티올, 니트로, -CN, =O, -OC(O)H, -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -C(O)NRaRb 및 -OC(O)N(R)2 에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다. 바람직하게는 R2는 H 또는 -CH2OH 이다.
R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 터트-부틸(tert-butyl), 세크-부틸(sec-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3, 사이크로로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH3), 또는 페닐이고, 여기서 R3로 대표되는 상기 페닐 그룹은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 니트로, 및 -CN 에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹과 치환된다.
여기서, Rc 는 H 이다.
나머지 변수의 값은 식 I 또는 첫번째 대체적 구현예에서 정의된 것과 같다.
식 I에서 VI까지 어느 화합물의 세 번째 대체적 구현예에서 R1은 메틸; R2는 -CH2OH 이다; 그리고 R3은 이소프로필 (isopropyl)이다. 나머지 변수의 값은 식 I 또는 첫 번째 또는 두 번째 대체적 구현예로 정의된 것과 같다.
식 I 에서 VI 까지 어느 화합물의 네 번째 대체적 구현예에 있어서 R4는 할로겐(halogen), 하이드록시(hydroxyl), 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloakyl), 사이클로알콕시(cycloalkoxy), 알콕시(alkoxy), 할로알콕시(haloalkoxy), 할로알킬(haloalkyl), -N(R)2, -C(O)OH, -C(O)O(알킬;alkyl), -C(O)O(할로알킬;haloalkyl), -C(O)(알킬;alkyl), -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2N(R)2, -OC(O)N(R)2, -CN, 하이드록시알킬(hydroxyalkyl) 또는 디하이드록시알킬(dihydroxyalkyl) 이다. 나머지 변수의 값은 식 I 또는 첫 번째, 두 번째, 또는 세 번째 대체적 구현예로 정의된 것과 같다.
식 I 부터 VI까지 어느 화합물의 다섯 번째 대체적 구현예에 있어서, R4는 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 알콕시(alkoxy), 또는 할로알콕시(haloalkoxy) 이다. 나머지 변수의 값은 식 I 또는 첫 번째, 두 번째 또는 세 번째 대체적 구현예로 정의된 것과 같다.
식 I 부터 VI 까지의 어느 화합물의 여섯 번째 대체적 구현예에 있어서 R4는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 하이드록시(hydroxyl), -CF3, 이소프로필(isopropyl), 사이크로프로필(cyclopropyl), -CH2OH, -CH(OH)(CH2)(OH), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH3), -CH(OH)(CH2)(CH3), -CH(OH)(CH2)2(CH3), -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)O(CH2)(CH3), -C(O)O(터트-부틸;tert-butyl), -C(O)O(C)(CH3)2(CF3), -NHC(O)CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 또는 -OCH3. 바람직하게는 R5 는 -C(CH3)2OH 이다. 나머지 변수의 값은 식 I 또는 첫 번째, 두 번째 또는 세 번째 구현예로 정의된 것과 같다.
식 I 에서 VI 까지의 어느 합성물의 일곱 번째 대체적 구현예에 있어서 R4는 메틸(metyl), 할로게네이티드 메틸(halogenated metyl), 사이크로프로필(cyclopropyl) , -OCHF2 또는 -OCH3 이다. 바람직하게 R4는 CF3이다. 나머지 변수의 값은 식 I 또는 첫 번째, 두 번째 또는 세 번째 대체적 구현예로 정의된 것과 같다.
본 발명의 또 다른 구현예는 식 I, II, III, IV, V 또는 VI 또는 그것의 약학적으로 수용 가능한 염으로 대표되는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물이 -C(O)OR 에 의해 대표되는 최소한 하나의 그룹으로 구성되었다면, 변수는 식 (I) 또는 첫 번째, 두 번째 또는 세 번째 대체적 구현예에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 또 다른 구현예는 식 I, II, III, IV, V 또는 VI 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 대표되는 화합물을 제공하고, 여기서 상기 화합물이 -C(O)OR 에 의해 대표되는 최소한 하나의 그룹으로 구성되었다면 변수는 식 (I)로 또는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 또는 일곱 번째 대체적 구현에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 화합물은 최소한 하나의 키랄(chiral) 중심을 함유하고 있고, 따라서 이성질체(enantiomers)로 존재한다. 본 발명의 화합물이 입체화학을 보여줌 없이 묘사되거나 명명될 때, 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 형태와 이성질체의(enantiomers) 혼합체가, 라세미(racemic) 혼합체와 더불어, 포함되어 있다고 이해 되어야 한다.
화합물이 어느 이름에 의해 또는 단일한 이성질체(enantiomer)를 가리키는 구조에 의해 지정될 때, 달리 정의되지 않는다면, 상기 화합물은 최소 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 최적으로 순수하다 (또는 "이성질체적으로 순수(enantiomerically pure)하다고 불려진다). 최적 순도는 양 이성질체(both enantiomer)의 혼합체에서 총 무게로 나누어져 명명되거나 기술된 혼합체에서의 무게이다.
일곱 번째 대체적 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 표 1 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 제시된다.
화합물 번호
Compound No . 		실시예 번호
Example No . 		구조
Structure
E1
실시예 1
(Example 1)
Figure 112014097647136-pct00007
E2a
실시예 2, 이성질체 1
(Example 2, isomer 1)
Figure 112014097647136-pct00008
E2b
실시예 2, 이성질체 2
(Example 2, isomer 2)
Figure 112014097647136-pct00009
E3a
실시예 3, 이성질체 1
(Example 3, isomer 1)
Figure 112014097647136-pct00010
E3b
실시예 3, 이성질체 2
(Example 3, isomer 2)
Figure 112014097647136-pct00011
E4a

실시예 4, 이성질체 1
(Example 4, isomer 1)
Figure 112014097647136-pct00012
E4b
실시예 4, 이성질체 2
(Example 4, isomer 2)
Figure 112014097647136-pct00013
B. 정의
달리 본원에서 상세히 설명하지 않는다면, 본원에서 사용되는 아래 용어들은 다음과 같이 정의된다.
“피험자”, “환자” 그리고 “포유동물”은 여기서 교대로 사용된다. 일 구현예에 있어서, 상기 피험자는 사람이 아닌 유인원 (예, 원숭이, 침팬지), 농장 동물(예, 말, 소, 돼지, 닭, 또는 양), 실험 동물 (예, 생쥐 또는 쥐), 또는 반려동물(예, 개, 고양이, 기니 피그 또는 토끼) 같은 사람이 아닌 동물이다. 바람직한 실시예에서 피험자는 사람이다.
“본 발명의 화합물”은 구조식 I, II, III, VI, V, VI; 로 제시되는 화합물; 표 1에서 제시되는 화합물; 본원의 실시예에서 예시의 최종 화합물로 명명되거나 묘사되는 화합물; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염;을 가리킨다. “본 발명의 화합물”은 또한 본원에서 설명되는 화합물의 중성 형태를 포함한다.
“약학적으로 허용 가능한”은, 충분한 의학적 판단의 영역 내에서, 인간 그리고 다른 포유동물 같은 피험자의 세포조직 접촉 시 과도한 유독성, 염증, 알레르기 반응 등이 없이 사용에 적합하고 합당한 이득/위험 비율에 상응하는 구성요소를 가리킨다.
본 발명에서는, 상기 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함되어 있다. 상기 개시된 화합물은 기초 아민(amine) 그룹을 가지고 있고 따라서 약학적으로 허용 가능한 산(acid)과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염(acid addition salts)은 무기 산(예를 들면, 하이드로클로릭 산(hydrochloric acid), 하이드로브로믹(hydrobromic), 포스포릭(phosphoric), 메타포스포릭(metaphosphoric), 니트릭(nitric), 그리고 설퍼릭(sulfuric)산)과 유기산(예를 들어, 아세틱 산(acetic acid), 벤젠에술포닉(benzenesulfonic), 벤조익(benzoic), 시트릭(citric), 에탄에술포릭(ethanesulfonic), 푸마릭(fumaric), 글루코닉(gluconic), 글리코릭(glycolic), 이세티오닉(isethionic), 락틱(lactic), 락토바이오닉(lactobionic), 말레익(maleic), 말릭(malic), 메탄에술포닉(methanesulfonic), 수시닉(succinic), p-토루엔술포닉(p-toluenesulfonic), 및 타르타릭 산(tartaric acids))의 염을 포함한다. 카르복시산(carboxylic acids)과 같은 산성 그룹(acidic groups)을 지닌 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염기와 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기성 염(basic salt)은 암모니움 염(ammonium salts), 알카리 메탈 염(alkali metal salts) (예를 들어, 소듐 (sodium)과 포타시움 염(potassium salts)) 및 알칼리 토류 메탈 염(alkaline earth metal salts) (예를 들어, 마그네슘(magnesium) 과 칼슘 염(calcium salts)))을 포함한다. 바람직한 염의 목록은 레밍턴 조제학, 18th ed. 맥 출판사, 이스턴, PA, 1990, p1445 에서 발견되고, 그 밝혀진 사실은 참고 문헌에 포함된다.
“간 X 수용체 또는 LXRs”은 간 X 수용체의 α 그리고 β 특수형(subtype) 모두를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 상기 밝혀진 화합물은 LXRα 특수형(subtype)에 대하여 LXRβ 특수형의 활동을 선택적으로 결속하고 상향 조절한다. 수용체를 “조절하는 것(modulate)”은, 예들 들어, 간 X 수용체의 생물학적 활동 같은 해당 분자의 활동에서 변화 또는 개조가 있음을 의미한다. 조절은 어떤 활동의 규모 또는 해당 분자의 기능에서 상향조절(증가)일 수도 있고 또는 하향조절(감소) 일수도 있다. 분자의 전형적인 활동과 기능은 결합 성질, 효소 활동, 세포 조절기 활동, 복사 활동, 그리고 신호 전달을 포함하되, 거기에 제한되지 않는다. 일 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 LXR 작동약이고, 예를 들어 이것은 LXR의 전사 표적인(transcriptional targets) 유전자 (즉, “LXR 표적 유전자(LXR traget genes)”)를 상향 조절 또는 하향 조절한다.
“치료하다” 또는 “치료”는 치료법에 의한 그리고 예방적인 치료 모두를 포함하며 병 (예를 들어, 여기서 기술된 병이나 장애)의 발전과 진행을 개선하고, 감소하고, 억누르고, 희석시키고, 감소시키고, 저지하고, 또는 안정화시키며, 상기 병의 괴로움을 누그러뜨리거나 상기 병과 관련된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
“병” 또는 “장애”는 LXR 활동에 의해서 또는 LXR과 연루된 활동에 의해 조절되거나 그렇지 않으면 영향받는 어떤 상태를 의미한다. 상기 병과 장애는 변경된 콜레스테롤 이동, 콜레스테롤 역 이동, 지방 산 대사, 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 재흡수, 콜레스테롤 분비, 콜레스테롤 배출, 또는 콜레스테롤 대사와 관련되거나 그것들의 합병증으로부터 발생하는 증상을 포함한다.
“효과적인 양”은 (치료법에 의해 또는 예방적으로) 대상 장애를 치료하기에 충분하거나 또는 상기 화합물이 적절한 복용 요법으로 피험자에게 투약되었을 때 이로운 임상 결과가 얻어지는 상기 화합물의 양이다. 효과적인 복용량은, 상기 분야의 일반적 기술 중 하나에 의해 인정되듯이, 치료받는 병, 병의 통증, 투약 경로, 성별, 나이 그리고 환자의 일반적 건강 상태, 첨가제 용법, 다른 약제(agent)의 사용과 치료 의사 또는 다른 의료 제공 기관과 같은, 다른 치료법에 의한 치료와의 공동 용법에 따라서 다양할 수 있다. 예를 들어, 효과적인 양은 통증, 치료되는 장애의 기간이나 진행을 감소시키거나 개선하고, 치료받는 장애의 진척을 예방하고, 치료받는 장애의 경감을 야기하거나 또는 또 다른 치료법의 예방적 또는 치료적 효과를 증진시키거나 개선시킨다. 예를 들어, 암을 가지고 있는 피험자에게 본 발명의 화합물이 투약되었을 때, “이로운 임상 결과”는 종양 질량의 감소, 전이의 감소, 암과 관련된 증상의 통증 감소 및/또는 치료를 받지 않았을 때에 비한 피험자의 수명 증가를 포함한다. 본 발명의 화합물이 아테롬성 동맥경화증 같은 장애를 가진 환자에게 투약되었을 때, “이로운 임상결과”는 통증 또는 상기 장애와 관련된 증상의 감소, 더 낮은 콜레스테롤, 또는 치료를 받지 않았을 때에 비한 피험자의 수명 증가를 포함한다. 현재 장애의 치료를 위해 사용되는 약제(agents)의 권장 복용량은 『Hardman et al ., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ』 등에 포함되어 있고, 거기에 제한되지 않는 다양한 참조문헌에서 얻어질 수 있으며, 이들 각각은 참조문헌으로 본원에서 온전히 포함되었다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물의 효과적인 양은 처치당 0.5 mg 에서 200 mg, 또는 0.5 mg 에서 1000 mg, 또는 0.5 mg 에서 500 mg, 또는 0.5 mg 에서 100 mg, 또는 100 mg 에서 1000 mg , 또는 20 mg 에서 2000 mg의 범위 안에 있다. 치료는 전형적으로 매일 1 회에서 3회 행해진다.
“할로”(halo) 또는 “할로겐”(halogen)은 클로로(chloro), 브로모(bromo), 플루오로(fluoro), 또는 아이오도 (iodo)를 의미한다. 일 구현예에 있어서, 할로(halo)는 플루오로(fluoro) 이다.
“알킬”은 체인에 1에서 15 탄소 원자를 지니고 있는 직선 또는 가지형(straight or branched)의 탄화수소 그룹을 의미한다. 또 다른 구현에서, 알킬(alkyl) 그룹은 1에서 6 탄소 원자를 가지고 있다. 전형적인 알킬(alkyl) 그룹은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 터트-부틸(tert-butyl), 세크-부틸(sec-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 3-펜틸(3-pentyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl), 데실(decyl), 및 도데실(dodecyl)을 포함하되, 이에 제한되는 것은 아니다.
“알콕시”(alkoxy)는 산소 링커(-O(알킬;alkyl))를 통해 또 다른 부분(moiety)에 붙여진 알킬(alkyl) 그룹이다. 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 및 부톡시(butoxy)를 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
“할로알킬”(haloalkyl) 또는 “할로게네이티드 알킬” (halogenated alkyl)은, 하이드로겐 라디칼(hydrogen radicals)의 모든 것을 포함하여 할로(halo) 그룹으로 대체되는 하나 또는 그 이상의 알킬(alkyl) 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 할로(halo) 그룹은 -F, -Cl, -Br, 및 -I 로 부터 독자적으로 선택된다. 예를 들어, “할로메틸”(halomethyl) 또는 “할로게네이티드 메틸”(halogenated methyl) 의 용어는 하나에서 셋의 하이드로겐 라디칼(hydrogen radical(s))이 할로(halo) 그룹으로 대체된 메틸을 의미한다. 대표적 할로알킬(haloalkyl) 그룹은 플루오로메틸(fluoromethyl), 다이플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 브로모메틸(bromomethyl), 1,2-다이클로로에틸(1,2-dichloroethyl), 4-아이오모부틸(4-iodobutyl), 2-플루오로펜틸(2-fluoropentyl) 등을 포함한다. 다른 예시례에 있어서, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3 그룹과 같은 것들을 포함하되, 이에 제한되는 것은 아니다.
“할로알콕시”(haloalkoxy)는 -OCHCF2 또는 -OCF3 와 같은 산소 링커를 통해 또 다른 부분(moiety)에 붙여진 할로알킬(haloalkyl) 그룹이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
“알콕시알킬”(alkoxyalkyl)은 알킬 링커(alkyl linker) 를 통해 또 다른 부분(moiety)에 붙여진 알콕시 그룹이다. “하이드록시알킬”(hydroxyalkyl) 또는 “다이하이드록시알킬”(dyhydroxyalkyl)은 각각 알킬 링커(alkyl linker)를 통해 또 다른 부분(moiety)에 붙여진 하나 또는 둘의 수산기(hydroxy) 그룹이다. 바람직하게는 “하이드록시알킬” (hydroxyalkyl) 또는 “다이하이드록시알킬”(dyhydroxyalkyl)은 -CH2OH, -CH(OH)(CH2)(OH), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH3), -CH(OH)(CH2)(CH3), -CH(OH)(CH2)2(CH3), -C(CH3)2(OH) 등을 포함한다.
“사이클로알킬”은 3에서 10 탄소 원자의 넌 아로마틱 모노사이클릭 고리 시스템(non-aromatic monocyclic ring system)이다. 일 구현예에 있어서, 사이클로알킬(cycloalkyl) 그룹은 3에서 6의 탄소 원자를 가지고 있다. 예시적으로, 사이클로알킬 (cycloalkyl) 고리는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 및 사이클로헥실(cyclohexyl)을 포함한다.
“사이클로알콕시(cycloalkoxy)”는 산소 링커(-O(사이클로알킬)를 통해 다른 부분(moiety)에 붙여진 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
“모노사이클릭 넌-아로마틱 헤테로사이클”(monocyclic non-aromatic heterocycle)은 단일한 포화 헤테로사이클릭(heterocyclic) 고리로, 통상 3-에서 10- 의 각형(members)을, 그리고 보다 전형적으로 3 에서 7-각형 고리에 가지고 있으며, 여기서 링에 있는 최소 하나의 원자가 예를 들어 설폭사이드(sulfoxide)와 술폰(sulfone)을 포함하여, 니트로겐(nitrogen), 산소(oxygen), 설퍼(sulfur)같은 헤테로아톰(heteroatom)이다. 3- 에서 4-각형의 모노사이클릭 넌-아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle)은 두 개 까지의 헤테로아톰(heteroatoms)을 함유; 5-6 각형 모노사이클릭 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle)은 세 개까지의 헤테로아톰(heteroatoms)을 함유할 수 있고 7- 에서 10-각형의 모노사이클릭 넌 아로마틱 헤테로사이클은(monocyclic non-aromatic heterocycle)은 4개 까지의 헤테로아톰(heteroatoms)을 함유할 수 있다. 상기 모노사이클릭 넌 아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle)은 어떤 헤테로아톰(heteroatom) 또는 모노사이클릭 넌 아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle)의 탄소 원자를 통해 또 다른 그룹에 붙여질 수 있다. 대표적 모노사이클릭 넌 아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle)은 모포리닐(morpholinyl), 티오모포리닐(thiomorpholinyl), 피로리디노닐(pyrrolidinonyl), 피로리디닐( pyrrolidinyl), 피퍼리디닐(piperidinyl), 피퍼라지닐(piperazinyl),이미다조리디닐(imidazolidinyl), 피라조리디닐(pyrazolidinyl), 옥사조리디닐(oxazolidinyl), 이소티아조리디닐(isothiazolidinyl), 하이단토이닐(hydantoinyl), 바레로락타밀(valerolactamyl), 옥시라닐(oxiranyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로피린디닐(tetrahydropyrindinyl),테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 테트라하이드로티페닐(tetrahydrothiophenyl), 테트라하이드로티오피라닐( tetrahydrothiopyranyl) 등을 포함한다. 일 구현예에 있어서서, 모노사이클릭 넌 아로마틱 헤테로사이클(monocyclic non-aromatic heterocycle)은 4, 5, 6 또는 7 각형 고리의 헤테로사이클릭(heterocyclic) 고리이다.
“모노사이클릭 헤테로아로마틱”(monocyclic heteroaromatic)은 탄소 고리 각형(ring members)과 하나 또는 그 이상의 헤테로아톰(heteroatom) 고리 각형으로 이루어져있다. 각각의 헤테로아톰(heteroatom)은 설포사이드(sulfoxide)와 ㅅ술(sulfone)을 포함하여, 독자적으로 니트로겐(nitrogen), 산소(oxygen), 및 설퍼(sulfur)로 부터 선택된다. 또 다른 그룹으로의 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic) 고리의 첨부지점은 탄소 원자 또는 헤테로아로마틱 (heteroaromatic)의 헤테로 아톰에 있을 수 있다. 일 구현예에 있어서, 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic) 고리는 5 에서 8각형의 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic) 고리로부터 선택된다. 대표적 모노사이클릭 헤테로아로마틱(monocyclic heteroaromatic) 그룹은 피리딜(pyridyl), 1-옥소-피리딜(1-oxo-pyridyl), 퍼라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피로릴(pyrrolyl), 옥사조릴(oxazolyl), 이미다조릴(imidazolyl), 티아조릴(thiazolyl), 이속사조릴(isoxazolyl), 피라조릴(pyrazolyl), 이소티아조릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리지닐(triazinyl), 트리조닐(triazolyl), 티아디아조릴(thiadiazolyl),그리고 테트라조릴(tetrazolyl)을 포함한다.
C. 약제의 구성요소, 제조 및 복용량
일 구현예에 있어서, 본원은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 매개체 또는 희석제로 이루어진 약의 구성요소를 제공할 수 있다.
본 발명의 약제 구성에 있어서, 본 발명의 화합물은 효과적인 양으로 존재한다. 동물과 사람에 대한 복용량의 상호관련성은 Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219 에 기술되어 있다. 신체 표면적은 대략 환자의 신장과 체중으로부터 결정될 수 있다. 예를 들어 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537 을 참조할 수 있다.
여기서 상기 LXR 조절제는 (예. 본 발명의 화합물) 약제 구성요소로 만들어질 수 있고 사람 같은 피험자에게 선택된 투약 경로에 맞추어 조절된 다양한 형태로 투약 되어질 수 있다. 이러한 약제 성분을 투약하는 전형적인 경로는 특별한 제약 없으며, 입, 국부, 구강, 경피, 흡입, 장관외, 혀 밑, 직장, 질 동맥, 및 비강 내를 포함한다. 여기서 사용된 상기 장관외(parenteral)의 용어는 피하 주사, 정맥 주사, 척추관, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 약제 구성을 만드는 방법은 본원이 속하는 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 『“Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st edition, 2005, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA 』에서 밝혀져 있다. 각각의 LXR 조절제는 홀로 또는 본 발명 약제 구성의 부분으로 결합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 구성은 본 발명의 화합물을 적절한 약학적으로 허용 가능한 매개체, 희석제, 또는 첨가제와 결합함으로써 조제될 수 있고, 정제, 캡슐, 가루, 낱알, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제, 젤, 미소 구체, 그리고 연무제 같이 고체, 반 고체, 액체 또는 기체 형태의 조제용 물질로 만들어 될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 입으로, 비활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 운반체 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 결합하여 체계적으로 투여될 수 있다. 그것들은 단단한 또는 부드러운 외피 젤라틴 (shell gelatin) 캡슐에 넣어질 수 있고, 정제로 압축될 수 있으며, 또는 환자 식단의 음식과 직접 합쳐질 수 있다. 구강의 치료제 투여를 위해 활성 화합물 (active compound)이 하나 또는 그 이상의 첨가제와 결합되어 삼킬 수 있는 정제, 구강 정제, 트로키 (troches), 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션(suspension), 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다.
예시적으로, 바람직한 정제(tablets)는 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물을 알려진 첨가제, 예를 들어 비활성 희석제, 운반체, 붕괴제(disintegrants), 보조약(adjuvants) , 표면활성물질(surfactants) , 접합제(binder) 및/또는 윤활유(lubricant)와 섞음으로써 얻어질 수 있다. 정제는 또한 몇 개의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 피험자에게 투여하기 위해 약학학적 조성물로 적절하게 제조될 수 있다. 본 발명의 상기 약학학적 조성물은 락토오스(lactose), 탄수화물, 셀룰로오스(cellulose) 및 덱스트로오스(dextrose)와 같은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 운반체 및/또는 그것의 희석제를 선택적으로 포함한다. 착향료(flavoring agents)와 같은 다른 첨가제; 감미료(sweetener); 및 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl) 및 부틸 파라벤(butyl parabens) 같은 방부제가 또한 포함될 수 있다. 적절한 첨가제의 보다 완전한 목록은 제약 첨가제 핸드북 (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005))에서 발견된다. 본 발명에 능숙한 사람이라면 다양한 유형의 투여 경로에 적합한 제조법을 알고 있을 것이다. 적절한 제약의 선택과 조합을 위한 전통적인 절차와 성분은 예를 들어, 『 Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) 』 및 『 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999 』에 묘사되어 있다. 운반체, 희석제 및/또는 첨가제는 약학학적 조성물의 다른 요소와 양립 가능하고 그것의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 “허용 가능하다”.
전형적으로, 구강의 치료상 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 첨가제와 혼합될 수 있고 삼킬 수 있는 정제, 버컬 정(buccal tablets), 트로키(troches), 캡슐, 엘릭시르(elixirs), 서스펜션(suspension), 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다.
전형적으로 장관외(parenteral) 투여를 위하여, 본 발명의 화합물의 용액은 일반적으로 하이드록시프로필셀룰로스(hydroxypropylcellulose)와 같은 표면활성물질과 적절하게 섞인 물로 조제된다. 소산(dispersion)은 또한, 액화 폴리에틸렌 글리콜(liquid polyethylene glycols), DMSO 및 알코올을 함유하거나 또는 함유하지 않은 그것의 혼합물, 및 기름으로 조제된다. 저장과 사용의 일반적인 조건 하에서, 이러한 조제 물질은 미생물의 성장을 막기 위한 방부제를 함유한다.
전형적으로, 살균 주사 용액 또는 소산(dispersion)의 임시 조제물질을 위해 본 발명의 화합물은 주사가능 물질의 수분함유 용액 또는 소산(dispersion) 및 살균 파우더로 조제될 수 있다.
코에 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 에어로졸(aerosols), 방울, 젤 및 가루로 제조될 수 있다. 에어로졸(aerosol) 조제는 전형적으로 용액 또는 생리학적으로 허용 가능한 수분함유 또는 수분 비함유 용액 내 활성 물질의 미세 서스펜션(suspension)으로 이루어지고, 보통 밀봉된 용기 안에 살균된 형태로 단일 또는 다중투여 양으로 제공되는데, 이것은 카트리지(cartridge) 형태를 가지거나 원자화된 장치 (atomizing device)와 사용하기 위해 리필될 수 있다. 그렇지 않다면, 봉인된 용기는 단일 투여 코 흡입 또는 사용 후 처분을 위해 의도된 미터링 밸브에 ?추어진 에어로졸 용기(aerosol dispenser) 같은 일원화된 조제 장치 (unitary dispensing device) 일 수 있다. 투여량 형태가 에어로졸 용기(aerosol dispenser)를 이루는 곳에서, 이것은 고압가스(propellant)를 함유할 것인데 이것은 압축된 공기 또는 플루오로크로로하이드로카본(fluorochlorohydrocarbon) 같은 유기 고압가스일 수 있다 . 에어로졸(aerosol) 투여량 형태는 또한 펌프 분무기의 형태를 취할 수 있다.
부칼(buccal) 또는 혀 밑 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 설탕, 아카시아, 트러거캔스(tragacanth), 또는 젤라틴(gelatin) 그리고 글리세린(glycerine) 같은 담체(carrier)와 함께 정제, 캔디, 또는 사탕 알약(pastilles)으로 제조될 수 있다.
직장 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 코코아 버터 같은 전통적인 좌약 기제를 함유한 좌약 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국부 및/또는 국소 투여는 연고(ointment), 로션, 튜브연고(pastes), 크림, 젤, 파우더, 점적약(drops), 스프레이, 용약, 흡입제(inhalants), 패치(patches), 좌약, 잔류 관장제(retention enemas), 씹거나 빨 수 있는 정제 또는 알갱이 그리고 에어로졸(aerosols) 을 포함하되 그것에 제한되지 않는 다양한 방법으로 이루어질 수 있다. 국부 및/또는 국소 투여는 또한 경피 패치(transdermal patches) 또는 이온토포레시스 장비(iontophoresis devices) 같은 경피 투여(transdermal administration)의 사용을 포함할 수 있다. 국부 및/또는 국소 투여를 위하여 본 발명의 화합물은 연고, 크림, 유액, 고약, 파우더, 침지형 패드(impregnated pads), 합성세제(syndet), 용액, 젤, 스프레이, 거품, 서스펜션(suspension), 로션, 스틱, 샴푸 또는 세척 베이스(washing base)로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 지질 또는 고분자 소낭(vesicle) 또는 나노스피어(nanospheres) 또는 마이크로스피어(microsphere) 또는 고분자 패치(polymer patches) 및 지효성(controlled release)을 위한 하이드로젤(hydogel)의 서스펜션(suspension) 형태로 투여될 수 있다.
D. 치료 및 LXR 조절제의 사용 방법
여기에서 제공되는 것은 LXR 조절제에 의해 치료 가능한 병이나 장애를 가진 피험자를 치료하는 방법이다. 일 구현예에 있어서, LXR은 LXR 활동을 상향 조절함으로써 조절된다. 상기 방법은 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것으로 이루어진다. 또한, 여기에서 제공되는 것은 그 필요가 있는 피험자에 있어, LXR활동을 상향 조절함으로써 치료할 수 있는 병이나 장애를 가진 피험자를 치료할 약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
여기서 제공되는 상기 방법은 LXR 조절로 치료할 수 있는 장애를 위하여, 특히 LXR 효능(agonism)의 경우에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 변화된 콜레스테롤 운송(altered cholesterol transport), 지방산 대사, 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 재흡수, 콜레스테롤 분비, 콜레스테롤 배출, 또는 콜레스테롤 대사와 관련된 병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위하여 유용하다. 대표적인 병 또는 장애는 지질 장애; 암, 특히 난소, 가슴 그리고 전립선 암을 포함한 호르몬-의존 암; 여드름성 피부 상태; 피부 염증성 병; 면역성 장애; 교란된 표피 장벽 기능으로 특징지어지는 상태; 교란된 구별(disturbed differentiation) 또는 표피 또는 점막의 과도 확산; 심혈관 장애; 생식관 장애; 시신경 그리고 망막 이상; 병에서 발생하는 퇴행성 신경장애; 중추 또는 말초 신경 시스템 손상; 신경병성 질병; 노화로 인한 퇴행 과정; 신장의 병 또는 장애; 및 골다공증 및 그와 관련된 병을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 병이나 장애는 고지질혈증(hyperlipidemia), 과콜레스테롤혈 (hypercholesterolemia), 고리포단백혈증(hyperlipoproteinemia), 과트라이글리세라드혈(hypertriglyceridemia), 지질영양이상증(lipodystrophy), 간 지방증(hepatic steatosis), 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis) (NASH), 비알콜성 지방 간 질환(nonalcoholic fatty liver disease) (NAFLD), 과혈당(hyperglycemia), 인슐린 저항(insulin resistance), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 이상지질혈증(dyslipidemia), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 담석증(gallstone disease), 여드름(acne vulgaris), 피부염(dermatitis) (건선(psoriasis), 접촉 피부염(contact dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis),그리고 습진(eczema)을 포함하되 거기에 제한되지 않는), 피부 부상(skin wounds), 피부 노화(skin aging), 광피부노화(photoaging), 주름(wrinkling), 당뇨병(diabetes), 니만-피크 병 C유형(Niemann-Pick disease type C), 파키슨 병(Parkinson's disease), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 염증(inflammation), 황색증(xanthoma), 비만(obesity), 신진대사 장애(metabolic syndrome), X 신드롬 (syndrome X), 뇌졸중(stroke), 말초 폐쇄성 질환(peripheral occlusive disease), 기억 상실(memory loss), 신경병증(diabetic neuropathies), 단백뇨(proteinuria), 신사구체병(glomerulopathies) (신경병증(diabetic nephropathy), 고혈압성 신장질환(hypertensive nephropathy), IGA 신증(IGA nephropathy), 국소 분절 사구체변화증(focal segmental glomerulosclerosis)을 포함하되 그것에 제한되지 않는), 산과잉혈(hyperphosphatemia), 산과잉혈 심혈관계 합병증(cardiovascular complications of hyperphosphatemia), 암(cancer), 다발성 경화증( multiple sclerosis), 또는 골다공증(osteoporosis) 이다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 병과 장애는 일반 여드름(common acne); 여드름(comedones); 동소체(polymorphs); 빨간 코(rosacea); 노둘로사이스틱 여드름(nodulocystic acne); 여드름 콘그로베이트(acne conglobate); 노인성 여드름(senile acne); 태양의(solar), 약효가 있는(medicinal) 그리고 직업상의(occupational) 여드름 (acne)을 포함하되, 거기에 제한하지 않는 이차 여드름(secondary acne); 비닐증(ichthyosis); 어린선형 상태(ichthyosiform conditions); 다리에증(Darier's disease); 장척각화증(palmoplantar keratoderma); 백반증(leukoplakia); 루코플라키폼 상태(leukoplakiform conditions); 피부 또는점액질(입의) 지의류(cutaneous or mucous (oral) lichen); 피부 건선(cutaneous psoriasis), 점액질 건선(mucous psoriasis), 발톱 건선(ungual psoriasis), 건선성 류마티즘(psoriatic rheumatism), 피부 아토피(cutaneous atopy)를 포함하되 거기에 제한하지 않고, 습진(eczema), 호흡기 아토피(respiratory atopy) 그리고 치은 비대(gingival hypertrophy)를 포함하여, 염증성 면역성 알레르기 성분이 있고, 세포 증식 장애가 있거나 부재한 피부상태 또는 쓰라림(dermatological conditions or afflictions with an inflammatory immunoallergic component, with or without a cellular proliferation disorder); 심상성사마귀(common warts), 평면 사마귀(flat warts), 사마귀표피형성(epidermodysplasia verruciformis), 오럴 또는 플로리드 유두종증(oral or florid papillomatoses), 그리고 T 림프종 또는 피부 T 세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma)을 포함하되 거기에 제한하지 않고, 바이러스 또는 비 바이러스에서 생긴 양성 또는 악성 피부 또는 표피 확산; 바소셀룰라 상피종(basocellular epithelioma) 그리고 스피토셀룰라 상피종(spinocellular epithelioma)을 포함하되 거기에 제한되지 않는, 자외선에 의해 유발되는 확산; 각질극 세표종을 포함하되 거기에 제한되지 않는 전암성 피부 병변(precancerous skin lesions); 홍반성 낭창(lupus erythematosus)을 포함하되 거기에 제한되지 않는 면역성 피부염(immune dermatitides); 수포성 면역성 질병(bullous immune diseases); 피부경화증(scleroderma)을 포함하되 거기에 제한되지 않는 콜라겐 질병(collagen diseases); 피부 또는 전신 상태 또는 면역 요소를 지닌 고통(afflictions with an immunological component); UV 방사선 노출에 기인한 피부 장애; 빛으로 유발된 또는 만성적인 피부의 노화; 화학선 색소(actinic pigmentations); 각화증(keratosis); 노인성 건조(zerosis)를 포함하되 거기에 제한되지 않은, 연령 또는 화학선 노화(chronological or actinic aging)와 관련된 병; 여드름 과다지루성, 단순 지루(simple seborrhea) 그리고 지루성 피부염(and seborrhoeic dermatitis)을 포함하되 거기에 제한되지 않은 피지 기능 장애(sebaceous function disorders); 임신선(stretch marks)을 포함하되 거기에 제한되지 않는 반흔형성 장애(cicatrization disorders); 색소침착과도(hyperpigmentation), 흑피증(melasma), 색소침착감소(hypopigmentation) 그리고 백피(vitiligo)를 포함하되 거기에 제한되지 않는 색소 장애(pigmentation disorders); 화학요법과 관련된 탈모증 그리고 방사선과 관련된 탈모증을 포함하되 거기에 제한되지 않는 탈모증(alopecia) 이다.
다른 구현예에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 또는 이상지질혈증(dyslipidemia)이다. 다른 구현에서, 질병 또는 장애는 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 이상지질혈증 (dyslipidemia) 이다. 또 다른 구현에서 질병 또는 장애는 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 알츠하이머 병, 또는 피부염(dermatitis) 이다.
본 발명은 역 콜레스테롤 이송을 증가시키고 및/또는 아테롬성 동맥경화증의 진행을 억제하고 경감을 촉진하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 고밀도 리포단백질-콜레스테롤(high density lipoprotein (HDL)-cholesterol) 수치를 증가시킬 필요와 연동된 질병 또는 장애를 치료할 방법을 제공하며, 필요한 포유동물(특히 사람)에 대한 효과적인 양의 본 발명의 화합물 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 저밀도 리포단백질(low density lipoprotein (LDL))-콜레스테롤 수치를 감소시킬 필요와 연동된 병이나 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 필요한 포유동물(특히 사람)에 대한 효과적인 양의 본 발명의 화합물 투여를 포함한다.
더불어, 여기에서 제공되는 것은 피험자 세포 내에서 ATP-바인딩 카세트 단백질(ATP-Binding Cassette protein)의 표출을 증가시키는 방법인데, 그에 의해 본 발명의 화합물과 여기서 제공되는 화합물을 사용하는 피험자의 역 콜레스테롤 이송을 증가시킨다.
표준적인 생리적, 약리적 그리고 생화학적 절차들은 상기 기술분야에 알려져 있고, LXR 활동을 조절하는 능력에 대해 현재 본 발명의 화합물을 평가하기 위하여 이용 가능하다. 그러한 분석표로는 결속 분석표(binding assys), 플루오레신 분극 분석표(fluoresce polarization assys), FRET 기반 공활성인자 점증 분석표(FRET based co-activator recruitment assays), 및 세포 기반 동시전이 분석표(cell-based co-transfection assays)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 LXR에 의해 조절되는 것으로 알려진 유전자의 표출을 조절하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 기정의 동물 모델들이, 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머 병, 및 피부 상태를 포함한 병이나 질병에 직접 관련된 파라미터들에 관해, 본 발명의 화합물의 윤곽을 (profile) 연구하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동물 모델 체내에서 다양한 경로의 투여, 예를 들어 경구섭취(oral gavage)에 시험될 수 있다. 전형적으로, 체내 화합물 노출은 혈장(plasma) 과 해당 조직에서 검사될 수 있다. LXR 활동은 (LXR-반응 유전자의 유전자 표출에 의해 감지된 것처럼) 전체 혈액과 해당 조직에서 시험될 수 있다. 지질(lipds)은 혈장(plasma)과 간에서 나타내질 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 ABCA1 와 ABCG1 같은 ATP-바인딩 카세트 콜레스테롤 수송기(ATP-Binding Cassette (ABC) cholesterol transporters)에 대한 활동, 그리고 유전자와 단백질 수치의 SREBP1c 같은 리포제닉(lipogenic) 마커에 대한 활동에 대하여 시험될 수 있다. ABC 수송기 유도의 기능적 결과는 콜레스테롤 유출을 위한 세포 모델에서, 그리고 역 콜레스테롤 진로와 아테롬성 동맥 경화증을 위한 동물 모델에서 시험될 수 있다. 리포제닉 마커는 동물 모델에서 혈장(plasma)과 간 트리글리세리드(liver triglyceride) 수치를 측정함으로써 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 (즉, 단일요법으로) 또는 위 징후들 중 어느 것을 치료하는데 효과적인 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 결합하여 사용될 수 있다. 약제 요소는 유일한 약제 활성제로서 밝혀진 화합물로만 구성될 수 있고 또는 하나 또는 그 이상의 추가적인 약제 활성제로 구성될 수도 있다.
본 발명은 또한 여기서 기술되는 질병이나 장애를 치료 또는 개선하기 위한 복합 치료법 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 복합 치료법은 여기에 기술되는 질병이나 장애를 치료 또는 개선하는 하나 또는 그 이상의 물질과 결합하여 구조식 I, II, III, IV, V, 또는 VI으로 표시되는 최소 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 복합 치료법은 과지질혈증(hyperlipidemia), 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고리포단백혈증(hyperlipoproteinemia), 과트라이글리세라드혈(hypertriglyceridemia), 지질영양이상증(lipodystrophy), 간지방증(hepatic steatosis), NASH, NAFLD, 고혈당(hyperglycemia), 인슐린 저항(insulin resistance), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 이상지질혈증(dyslipidemia), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 담석증(gallstone disease), 여드름(acne vulgaris), 피부염(dermatitis) (건선(psoriasis), 접촉 피부염(contact dermatitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 및 습진(eczema) 을 포함하되 거기에 제한되지 않음), 피부 상처(skin wounds), 피부 노화(skin aging), 광노화(photoaging), 주름(wrinkling), 당뇨병(diabetes), 니만-픽 질병 타입C(Niemann-Pick disease type C), 파키슨병(Parkinson's disease), (알츠하이머병)Alzheimer's disease, 염증(inflammation), 황색종(xanthoma), 비만(obesity), 신진대사 장애(metabolic syndrome), 신드롬 X(syndrome X), 뇌졸중(stroke), 말초 폐쇄성 질환(peripheral occlusive disease), 기억상실(memory loss), 신경병증(diabetic neuropathies), 단백뇨(proteinuria), 사구체병증(glomerulopathies) (당뇨성 신장증(diabetic nephropathy), 고혈압성 신장질환(hypertensive nephropathy), IGA 신증(IGA nephropathy), 국소 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis)을 포함하되 거기에 제한되지 않음), 산과잉혈(hyperphosphatemia), 산과잉혈의 심혈관 합병증(cardiovascular complications of hyperphosphatemia),암(cancer), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 골다공증(osteoporosis)을 포함한 질병의 치료를 위한 하나 또는 그 이상의 물질과 결합하여 구조식 I, II, III, IV, V, 또는 VI으로 표시되는 최소 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 당뇨, 이상지질혈증, 심혈관 질병, 고혈압, 또는 비만 치료를 위한 하나 또는 그 이상의 추가적인 약제(agent)와 결합하여 사용된다. 당뇨 치료를 위한 약제는 휴뮬린(Humulin)®(Eli Lilly), 란투스(Lantus)®(Sanofi Aventis), 노볼린(Novolin)®(Novo Nordisk), 그리고 엑주베라 (Exubera)®(Pfizer) 같은 인슐린; 아반디아(Avandia)®(rosiglitizone maleate, GSK) 와 액토스(Actos)®(피오글라타존 염화수소산염 pioglitazone hydrochloride, Takeda/Eli Lilly) 같은 PPAR 감마 효능제(PPAR gamma agonists); 아마릴(Amaryl)®(글리메피리드 glimepiride, Sanofi Aventis), 디아베타(Diabeta)®(글리브라이드,사노피 아벤티스; glyburide, Sanofi Aventis), 마이크로너스(Micronase)®/글리너스(Glynase)®(글리브라이드 glyburide, Pfizer), 및 글루코트롤(Glucotrol)®/글루코트롤XL(Glucotrol XL)® 및 글리피지드 (glipizide, Pfizer) 같은 술포닐 요소(sulfonylureas); 프란딘(Prandin)®/노보놈(NovoNorm)® (레파글리나이드( repaglinide), Novo Nordisk), 스타릭스(Starlix)®(네이트글리나이드 nateglinide, Novartis), 그리고 글루패스트(Glufast)®(미티니글라이드 mitiglinide, Takeda) 같은 메그리티나이드(meglitinides); 글루코페이지/글루코페이지XR (Glucophage/Glucophage XR)®(메트포민(metformin) HCl, Bristol Myers Squibb) 그리고 글루메트자(Glumetza)®(메트포민 HCI 지속정 알약(metformin HCl extended release tablets), Depomed) 같은 비구나이드(biguanides); 티아졸리디데니온 (thiazolidinediones); 아밀린 아날로그 (amylin analogs), GLP-1 아날로그 (GLP-1 analogs) 또는 효능제(agonists) (비에타(Byetta)®(엑세나타이드 exenatide, Amylin/Eli Lilly) 와 빅토자(Victoza)®(재조합형 리라글루타이드(recombinant liraglutide), Novo Nordisk) 포함); 트라젠타(Tradjenta)TM (Eli Lilly/Boehringer Ingelheim), 야누비아(Januvia)®(Merck), 갈부스(Galvus)®(Novartis), 그리고 온글리자(Onglyza)®(Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) 를 포함한 DPP-IV 억제제; PTB-1 B 억제제; 단백질 키나아제 억제제 (AMP-활성 단백질 키나제 억제제 포함); 글루카곤(glucagon) 길항제, 글리코간 신타제 키나제-3 베타 억제제(glycogen synthase kinase-3 beta); 글루코스-6-포샤타제 (glucose-6-phoshatase) 억제제; 글리코겐®포스포리라제(glycogen®phosphorylase)억제제;Precose®/Glucobay®/Prandase®/Glucor®(acarbose, Bayer) 및 Glyset®(miglitol, Pfizer) 같은 나트륨 글루코제 공동-수송체(sodium glucose co-transporter) 억제제, 및 알파-글루코시다제(alpha-glucosidase) 억제제를 포함한다. 이상지질혈증과 심장혈관계 질병 치료를 위한 약제(agents)는 스타틴(statins), 파이브레이트(fibrates), 및 이제티미버(ezetimibe)를 포함한다. 고혈압 치료를 위한 약제는 알파-차단제(alpha-blockers), 베타-차단제(beta-blockers), 칼슘 통로 차단제(calcium channel blockers), 이뇨제(diuretics), 안지오텐신 전환 효소 (ACE) (angiotensin converting enzyme (ACE)) 억제제, 이중 ACE 그리고 중성 엔도펩티아제 (NEP) (neutral endopeptidase (NEP)) 억제제, 엔지오텐신 수용기 차단제(ARBs)(angiotensin-receptor blockers (ARBs)), 알도스테론 신타제 (aldosterone synthase) 억제제, 알도스테론 수용기 길항제(aldosterone-receptor antagonists), 또는 엔도텔린 수용기 길항제(endothelin receptor antagonists)를 포함한다. 비만 치료를 위한 약제는 오르리스타트(orlistat), 펜터민(phentermine), 시부트라민(sibutramine) 및 리모나반트(rimonabant)를 포함한다.
본 발명의 일 구현예는, 아반다메트(Avandamet)®(메트포민 HC1(metformin HCl) 및 로지클리타존 말리에이트(rosiglitazone maleate), GSK); 아반다릴 (Avandaryl)®(글리메피라이드(glimepiride) 및 로지글리메타존 마리에이트 (rosiglitazone maleate), GSK); 메타그립(Metaglip)®(글리피자이드(glipizide) 및 메트포민 HC1(metformin HCl), Bristol Myers Squibb); 및 글루코반스(Glucovance)®(글리부라이드(glyburide) 및 메트포민 HC1(metformin HCl), Bristol Myers Squibb)와 같은 배합물과의 복합 치료법에서 본 발명의 LXR 조절제 화합물 또는 이것의 성분 투여를 포함한다.
다른 구현예에 있어서, 상기 복합 치료법은, 예를 들어, 베타 세크레타제 (BACE) (beta secretase (BACE1)) 억제제; 감마 세크레타제(gamma-secretase) 억제제; 아밀로이드(amyloid) 집적 억제제 (예, ELND-005); 직접 또는 간접적으로 활동하는 신경보호 및/또는 질병-변경 물질; 안티-옥시던트(anti-oxidants) (예, 비타민E 또는 진코라이드(ginkolide)); 소염(anti-inflammatory) 물질 (예, 콕스(Cox) 억제제, NSAIDs); HMG-CoA 환원요소(reductase) 억제제 (스타틴(statins)); 아세틸콜린에테라제(acetylcholinesterase) 억제제 (예, 도네페질(donepezil), 리바스티그마인(rivastigmine), 타크린(tacrine), 갈란타민(galantamine), 메만틴(memantine); 타크린(tacrine)); NMDA 수용체 길항제 (예, 메만틴(memantine)); AMPA 수용체 효능제; AMPA 수용체 양성 조절제, AMPA키티즈(AMPAkines), 모노아민(monoamine) 수용체 재흡수 억제제, 신경전달물질의 집중과 방출을 조절하는 물질; 성장호르몬의 분비를 유도하는 물질(예, 아이부타모렌 메시라테(ibutamoren mesylate) 및 카프로모레린 (capromorelin)); CB-1 수용체 길항제 또는 역효능제; 항생제 (예, 미노사이클린(minocyclin) 또는 리팜픽신(rifampicin); PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10 억제제, GABAA 수용체 역효능제, GABAA 수용체 길항제, 니코티닉(nicotinic) 수용체 약제 또는 부분 약제 또는 양성 조절제, 알파4베타2 니코티닉(nicotinic) 수용체 효능제 또는부분적 효능제 또는 양성 조절제, 알파7 니코티닉(nicotinic) 수용체 효능제 또는 부분적 효능제 또는 양성 조절제; 히스타민(histamine) H3 길항제, 5 HT-4 조절제 또는 부분 효능제, 5HT-6 길항제, 알파2-아드레노수용체(adrenoreceptor) 길항제, 칼슘(calcium) 길항제, 무스카리닉(muscarinic) 수용체 M1 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제, 무스카리닉(muscarinic) 수용체 M2 길항제, 무스카리닉(muscarinic) 수용체 M4 길항제, 메타보트로픽 글루타마트-수용체 5 양성 조절제(metabotropic glutamate-receptor 5 positive modulators), 시타로프람(citalopram), 플루오세틴(fluoxetine), 파로세틴(paroxetine), 세르트라린(sertraline), 그리고 트라조돈(trazodone) 같은 항우울제; 로라제팜(lorazepam)과 옥사제팜(oxazepam) 같은 항불안약; 아리피프라졸(aripiprazole), 클로자핀(clozapine), 할로페리돌(haloperidol), 올란자핀(olanzapine), 퀘티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone) 및 지프라시돈(ziprasidone)과 같은 항정신병약, 및 본 발명에 따른 효능 및/또는 안전이 증가되고 및/또는 원치않는 부작용이 감소하는 방식으로 수용체나 효소를 조절하는 다른 물질의 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물과 결합하여 최소 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
복합치료법은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제의 공동-투여, 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제의 순차적인 투여, 본 발명의 화합물을 함유한 성분과 하나 또는 그 이상의 약제의 투여, 또는 본 발명의 화합물을 함유한 개별 성분과 하나 또는 그 이상의 약제의 동시 투여를 포함한다.
E. 표본 합성
합성 방법의 전반적 기술
본 발명의 화합물은 다음의 반응 구성과 예시, 또는 그것의 변형을 따라, 쉽게 구할 수 있는 시재료, 시약, 및 전통적인 합성 절차를 이용하여 쉽게 제조될 수 있다. 많은 반응은 또한 극초단파 조건하에서 또는 전통적인 난방장치를 사용하거나 고상 시약/스캐빈저(solid phase reagents/scavengers) 또는 유동 화학 같은 다른 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 반응에서, 이 기술의 일반적인 기능에 알려졌으나 보다 자세히 언급되지 않은 이형(variants)을 이용하는 것도 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물을 조제하는 다른 방법들은 다음의 구성과 예시를 감안하여 이 기술이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 재현할 수 있다. 합성의 중간생성물과 최종 결과물이 희망했던 반응을 방해할 수 있는 잠재적 반작용 작용기, 예를 들어 아미노(amino), 하이드록실(hydroxyl), 티올(thiol) 그리고 카크복시 산(carboxylic acid) 그룹을 함유할 경우, 중간 생성물의 보호된 형태를 이용하는 것이 이로울 수 있다. 보호기의 선택, 삽입, 그리고 뒤이은 제거는 본 기술이 속하는 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 아래의 설명에서 X, R1, R2, R3 및 R4 는 달리 표시되지 않는다면 앞서 설명한 의미를 가지고 있다. 실험 세부사항에서 사용되는 약어는 아래에 기재되며 추가적인 것이 합성 분야의 숙련된 사람에게 알려져야 한다. 또한 적절한 합성 방법을 위해 다음의 참조문헌을 찾아볼 수 있는데, 『 March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, and Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989.』 에서 서술되어 있다.
일반적으로, 반응구성의 시약은 같은 몰의 양으로 사용된다; 그렇지만, 어떤 경우에는 반응을 완료하도록 하기 위해 초과된 시약을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 초과된 시약이 증발이나 추출에 의해 쉽게 제거되는 경우에 특히 그렇다. 반응 혼합물에서 HCl을 중화시키기 위해 사용되는 염기는 일반적으로 어느 정도 실질적인 초과상태(1.05 - 5 상당)로 사용된다.
NMR 자료가 나타나는 곳에서, 스펙트럼은 배리언(Varian) 400 (400MHz) 또는 300 (300MHz)에서 구해지고, 프로톤(proton), 다중도(multiplicities) 및 듀테로화된(deuterated) 용액에 관해 삽입구로 보여지는 연결 상수(coupling constants)의 수와 함께 테트라메틸실란(tetramethylsilane) 에서의 ppm 다운필드로 스펙트럼이 보고된다
LC-MS 자료는 하나 또는 그 이상의 다음 크로마토그래픽 상태를 이용하여 구해진다.
방법 1 (10 - 80, 2 분(min))
칼럼
(Column)		 XtimateTM C18 2.1*30mm, 3㎛

이동상
(Mobile Phase)		 A: water (4 L) + TFA (1.5 mL)
B: acetonitrile (4 L) + TFA (0.75 mL)
TIME(min) A% B%
0 90 10
0.9 20 80
1.5 20 80
1.51 90 10
2 90 10
유동률
(Flow Rate)		 1.2 mL/min
파장
(Wavelength)		 UV 220nm
오븐 온도
(Oven Temp)		 50 ℃
MS 이온화
(MS ionization)		 ESI
방법 2 (30 - 90, 2 분(min))
칼럼 XtimateTM C18 2.1*30mm, 3㎛

이동상 		A: 물 (4 L) + TFA (1.5 mL)
B: 아세토니트릴(acetonitrile) (4 L) + TFA (0.75 mL)
시간(min) A% B%
0 70 30
0.9 10 90
1.5 10 90
1.51 70 30
2 70 30
유동률 1.2 mL/min
파장 UV 220nm
오븐 온도 50 ℃
MS 이온화 ESI
방법 3 (0 - 60, 2 분(min))
칼럼 XtimateTM C18 2.1*30mm, 3㎛
이동상 A: 물 (4 L) + TFA (1.5 mL)
B: 아세토니트릴(acetonitrile) (4 L) + TFA (0.75 mL)
시간(min) A% B%
0 100 0
0.9 40 60
1.5 40 60
1.51 100 0
2 100 0
유동률 1.2 mL/min
파장 UV 220nm
오븐 온도 50 ℃
MS 이온화 ESI
방법 4:
HPLC 시스템: 물 ACQUITY; 칼럼(Column): 물 ACQUITY CSHTM C18 1.7 μM 가드 칼럼(Guard column): 물 Assy. Frit, 0.2μM, 2.1 mm; 칼럼 온도(Column tem): 40 ℃.
이동상: A: TFA: 물 (1:1000, v:v) 이동상B: TFA: ACN (1:1000, v:v); 유동률: 0.65 mL/min; 주입 용량 Volume: 2 μL; 획득 시간: 약 1.5 분.
변화도 프로그램:
시간 (min) B%
0 10
0.8 90
1.20 90
1.21 10
질량 분석계 매개변수
질량 분석계: 물 SQD; 이온화: 양성 전기방사 이온화(ESI); 모드 스캔(Mode Scan) (매 0.2초에100-1400 m/z) ; ES 모세혈관 전압(ES Capillary Voltage): 3.5 kv; ES 콘 전압(ES Cone Voltage): 25 v 소스(Source) 온도: 120 ℃; 탈용매화 온도: 500 ℃; 탈용매화 기체 유동: 질소(Nitrogen) 세팅650 (L/hr); 콘(Cone) 기체 유동: 질소(Nitrogen) 세팅 50 (L/hr).
본 발명의 화합물의 SFC 분리는 아래의 방법으로 수행되었다.
방법 A
기구: Thar SFC 80; 칼럼(Column): AD 250mm*30mm, 5μm; 이동상(Mobile phase): A: 초임계(supercritical) CO2, B: IPA (0.05% DEA), A: B =80:20 60ml/min에서; 칼럼(Column) 온도: 38 ℃: 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60 ℃; 증발기 온도: 20 ℃; 트리머(Trimmer) 온도: 25 ℃; 파장: 220nm.
방법 B
기구: SFC MG2; 칼럼(Column): OJ 250mm*30mm, 5μm; 이동상: A: 초임계(supercritical) CO2, B: MeOH(0.05% DEA), A:B =90:10 at 70ml/min; 칼럼(Column) 온도: 38 ℃; 노즐 압력: 100 Bar 노즐 온도: 60 ℃; 증발기 온도: 20 ℃; 트리머(Trimmer) 온도: 25 ℃; 파장: 220nm.
본 발명의 화합물의 키랄(chiral) 순도는 분석 키랄(chiral) HPLC 에 의해 결정되었는데, 키라셀(Chiralcel)® 또는 키랄팩(Chiralpak)®칼럼(columns)을 이용했으며, 또한 5% 에서 40% 의 메탄올(methanol), 에탄올 (ethanol) 또는 용리액으로 0.05% DEA를 함유한 이소프로파놀(isopropanol)과 함께 이산화탄소를 이용하여 수행되었다.
분석 키랄( Chiral ) HPLC
방법 세부 정보
OJ-H_3_5_40_2.35ML 칼럼: 키라셀Chiralcel®OJ-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 5% 에서 40% CO2 에서 메탄올(methanol) (0.05% DEA) 유동률: 2.35mL/min 파장: 220nm
OJ-H_3_5_40_2.5ML 칼럼: 키라셀Chiralcel®OJ-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 5% 에서 40% CO2 에서 메탄올(methanol) (0.05% DEA) 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
AS-H_3_5_40_2.35ML 칼럼: 키랄팩Chiralpak®AS-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 5% 에서 40% CO2에서 메탄올(methanol) (0.05% DEA) 유동률: 2.35mL/min 파장: 220nm
AS-H_4_5_40_2.5ML 칼럼: 키랄팩Chiralpak®AS-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 이소프로판올 (0.05% DEA), CO2 5% -40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
AS-H_5_5_40_2.35ML 칼럼: Chiralpak®AS-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 에탄올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동룰: 2.35mL/min 파장: 220nm
AS-H_3_5_40_2.5ML 칼럼: Chiralpak®AS-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 메탄올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
AD-H_3_5_40_2.35ML 칼럼: Chiralpak®AD-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 메탄올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.35mL/min 파장: 220nm
AD-H_5_5_40_2.35ML 칼럼: Chiralpak®AD-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상: 에탄올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.35mL/min 파장: 220nm
OD-3_3_5_40_2.5ML 칼럼: Chiralcel®OD-3 150×4.6mm I.D., 3㎛ 이동상: 메탄올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
OD-3_4_5_40_2.5ML 칼럼: Chiralcel®OD-3 150×4.6mm I.D., 3㎛ 이동상:
이소-프로판올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
OD-3_5_5_40_2.5ML 칼럼: Chiralcel®OD-3 150×4.6mm I.D., 3㎛ 이동상:
에탄올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
AD-3_3_5_40_2.5ML 칼럼: Chiralpak®AD-3 150×4.6mm I.D., 3㎛ 이동상: 메탄올 (0.05% DEA) , CO2 5%- 40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
AD-3_4_5_40_2.5ML 칼럼: Chiralpak®AD-3 150×4.6mm I.D., 3㎛ 이동상:이소-프로판올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
AD-3_5_5_40_2.5ML 칼럼: Chiralpak®AD-3 150×4.6mm I.D., 3㎛ 이동상: 에탄올 (0.05% DEA), CO2 5% - 40% 유동률: 2.5mL/min 파장: 220nm
OD-H_3_5_40_2.35ML 칼럼: Chiralcel®OD-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상:
메탄올 (0.05% DEA) in CO2 from5% to 40% 유동률: 2.35mL/min 파장: 220nm
OD-H_5_5_40_2.35ML 칼럼: Chiralcel®OD-H 250×4.6mm I.D., 5㎛ 이동상:
에탄올 (0.05% DEA), CO2 - 40% 유동률: 2.35mL/min 파장: 220nm
본 발명은 다음의 실시예들을 통하여 상세히 설명될 것이며, 다음의 약어들이 사용될 수 있다.
Abbreviation Meaning
ACN, MeCN, CH3CN 아세토니트릴(Acetonitrile)
Aq 수분함유Aqueous
Boc 터트-부톡시카르보닐(tert-butoxy carbonyl) 또는 티-부톡시 카르보닐(t-butoxy carbonyl)
Brine 포화 수용액NaCl
Cbz 벤지록스 카르보닐(benzyloxy carbonyl)
CeCl3 케릭 클로라이드(ceric chloride)
Cs2CO3 세슘 카보네이트(cesium carbonate)
CuI 커프로스 이소다이드(cuprous iodide)
DCM or CH2Cl2 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)
DIEA 디이소프로필 에틸 아민(diisopropyl ethyl amine)
DMF 디메틸 포르마마이드(dimethyl formamide)
DMS/Me2S 디메틸 설파이드(dimethyl sulfide)
DMSO 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)
EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiiimide hydrochloride
EtI 에틸이오다이드(ethyl iodide)
Et 에틸(Ethyl)
Et2O 에틸 에테르(ethyl ether)
Et3SiH 트리에틸실레인(Triethylsilane)
Et3N 트리에틸아민(Triethylamine)
EtOAc , EA, AcOEt 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
EtOH 에탄올(Ethanol)
FeCl3 페릭 클로라이드(ferric chloride)
h, hr 시간
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium-hexafluorophosphate
HBTU O-Benzotriazole-1-yl-N,N, N' , N' -tetramethyluronium-hexafluorophosphate
HCl 하이드로클로릭 산(hydrochloric acid)
H2O 물
H2O2 하이드로겐 페록사이드(hydrogen peroxide)
HPLC 고성능 액체 크로마토그라피(high performance liquid chromatography)
i-BuOCOCl 이소-부톡시카르보닐 클로라이드(iso-butoxycarbonyl chloride)
ICl 이오도클로라이드(Iodochloride)
K2CO3 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)
K3PO4 트리포타슘 포스페이트(tripotassium phosphate)
LC-MS 액체 크로마토그라피-질량 분석liquid chromatography?ass spectrometry
LDA 리듐 디이소프로필라이드(lithium diiisopropylamide)
LiCl 리듐 클로라이드(lithium chloride)
LiOH 리듐 하이드록사이드(lithium hydroxide)
MCPBA, m-CPBA 메타-클로로페록시벤조익 산(meta-chloroperoxybenzoic acid)
MeOH 메탄올(Methanol)
MeI 메틸 이오다이드(methyl iodide)
Me 메틸(Methyl)
Mg 밀리그램
Mg2SO4 마그네슘 술페이트(magnesium sulfate) (무수 anhydrous)
Min 분
mL 밀리리터
Mmol 밀리몰
mp, m.p. 녹는 점
MS 질량 분석mass spectrometry
MW 극초단파Microwave
NaBH4 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride)
NaBH3CN 소듐 사이아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)
NaH 소듐 하이드라이드(sodium hydride)
NaHCO3 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate)
NaOH 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)
NaOMe 소듐 메톡사이드(sodium methoxide)
Na2S2O3 소듐 티오술페이트(sodium thiosulfate)
Na2S2O5 소듐 디티오네이트(sodium dithionate)
Na2SO4 소듐 설페이트
NH4OH 암모니움 하이드록사이드(ammonium hydroxide)
(NH4)2CO3 암모니움 카보네이트(ammonium carbonate)
NH4Cl 암모니움 클로라이드(ammonium chloride)
Na2CO3 소듐 카보네이트(sodium carbonate)
NaHCO3 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate)
NaH 소듐 하이드라이드(sodium hydride)
n-BuLi n-부틸리듐 (n-butyllithium)
NMM N-메틸-모르포라인 (N-methyl-morpholine)
NMP N-메틸-피로리딘 (N-methyl-pyrrolidin-2-one)
OTf 트리플루로메탄술포네이트(Trifluoromethanesulfonate)
OTs 토시레이트Tosylate
PdCl2dppf [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium(ii)
Pd2(dba)3 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)
PE 석유 에테르(petroleum ether)
Rt 방 온도
sat. 포화된
SFC 초임계 유체 크로마토그라피supercritical fluid chromatography
t-BuOK 포타슘 터트 부톡사이드(potassium tert butoxide)
t-BuLi 터트 부틸 부틸 리튬(tert butyl lithium)
t-BuOOH 터트 부틸 페록사이드(tert butyl peroxide)
TBAF 테트라부틸암모니움 플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)
TFA 트리플루오로아세틱 산(trifluoroacetic acid)
THF 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
TLC 박층 크로마토그라피thin layer chromatography
Ti(OEt)4 티타늄 테트라 에톡사이드(titanium tetra ethoxide)
Zn 아연(Zinc)
Zn(CN)2 아연 시안나이드(zinc cyanide)
첫 번째 과정에 있어서, 화학식 I의 화합물이 SNAr 또는 1 의 시약의 팔라듐(palladium) 촉매 반응으로 화학식 2의 중간생성물과 함께 조제될 수 있고, 여기서 G1 은 Cl, Br, I, OTf 또는 OTs이다. 시약 1은 시중에서 구하거나 선행 기술 문헌에 기초한 사용 가능 전구체를 시중에서 구입하여 준비할 수 있다.
Figure 112014097647136-pct00014
중간생성물 2는 아래에서 서술되는 여러 다른 방법들 중 하나에 의해 조제될 수 있다.
X=N일 때, 화학식2의 중간생성물은 G2가 하이드로겐이 아닐 때 G2의 제거가 뒤따르는 화학식 3a 의 중간생성물 환화에 의해 조제될 수 있다. G2은 Boc, Cbz 그리고 트리플루오로아세타마이드(trifluoroacetamide) 등과 같은 아민 프로텍팅 그룹(amine protecting group)이다.
Figure 112014097647136-pct00015
화학식 3a의 중간생성물은 두 가지 방법 중 하나로 조제될 수 있다: 1) 피페라지논(piperazinone) 4a와 아닐린5 a의 구리 매개 연결기, 여기서 G3은 Br, I, Cl 또는 OTf 이다; 2) 니트로(nitro) 그룹의 환원으로 이어지는 화학식 7a의 중간생성물을 제공하는, 4a와 플루오리네이티드 니트로벤젠(fluorinated nitrobenzene) 6a 사이의 SNA 반응. 중간생성물 7a는 또한 소듐 알케인술피네이트(R1SO2Na) (sodium alkanesulfinate (R1SO2Na)) 나 발생된(resulting) 티오에테르(thioether)의 산화로 이어지는 소듐 알킬술파이드(R1SNa)(sodium alkylsulfide (R1SNa)) 중 하나를 가진 플루오린(fluorine)의 이동(displacement)에 의해 화학식 8a의 중간생성물로 부터 조제될 수 있다. 상기 중간생성물 8a는 결국 피퍼라지논(piperazinone)4 a와 디플루오로 니트로벤젠(difluoro nitrobenzene)9a로부터 조제될 수 있고, 이들은 상업적으로 이용가능하거나 문헌 절차(literature procedures)에 기초한 상업적 전구체(precursors)로부터 쉽게 조제될 수 있는데, 이는 본 기술이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 알려져 있다.
Figure 112014097647136-pct00016
예를 들어, R3가 이소프로필(isopropyl)일 때, 피퍼라지논 4a는 아래에서 보여지는 방법들 중의 하나로 조제될 수 있다.
Figure 112014097647136-pct00017
X = CH 일때, 화학식 2의 중간생성물은 환원 아미노화(reductive amination)로 이어지는 G2의 디프로텍션(deprotection)에 의해 화학식 3b의 중간생성물로부터 조제될 수 있다. G2는 Boc, Cbz 및 트리플루오로아세타마이드(trifluoroacetamide) 등과 같은 아민 프로텍팅 그룹이다.
Figure 112014097647136-pct00018
화학식 3b의 중간생성물은 상업적으로 이용가능한 알킬 할로겐화물(alkyl halide)5b와 함께 인돌(indole)4 b의 N-알킬레이션(N-alkylation)에 의해 조제될 수 있고, 여기서 G4 는 Br 또는 I 이다. 화학식 4b의 중간생성물은 화학식 6b의 중간생성물로 부터 G4 의 치환에 의해 조제될 수 있다. 여기서 G4 는 메탄술포네이트(methanesulfonate) 또는 페닐술포네이트(phenylsulfonate)이다.
Figure 112014097647136-pct00019
화학식 6b의 중간생성물은 아릴 할라이드(aryl halides) 7b와 프로파길 알콜 (propargyl alcohols)8b 사이의 순차적인 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응에 의해 조제될 수 있고, 환화로 이어져 화학식 9b의 중간생성물을 제공하며, 알코올의 산화로 이어진다.
Figure 112014097647136-pct00020
화학식 7b의 중간생성물은 상업적으로 이용가능한 아닐린(aniline)10 b로부터 다음의 변환을 통해 조제될 수 있다: 1)소듐 알킬 술파이드(sodium alkyl sulfide) R1SNa(11b 산출)와 플루오린(fluorine)의 이동; 2) 할로겐화 (12b 산출); 3)아닐린(aniline)의 프로텍션(13b 산출); 4) 술파이드(sulfide)의 산화(7b 산출).
Figure 112014097647136-pct00021
두 번째 과정에서, 화학식 I의 화합물은, R1 = alkyl, R2 = H 및 X = CH인 곳에서, 상기 화학식 1c의 중간생성물 속 티오테르(thioether) 그룹의 산화에 의해 조제될 수 있다. 중간생성물 1c는 차례로 시약1과 화학식 2c의 커플링으로부터, SNAr 또는 팔라듐(palladium) 촉매 반응을 통해 조제될 수 있다.
Figure 112014097647136-pct00022
중간생성물 2c는 다음의 구성을 따라 조제될 수 있다.
Figure 112014097647136-pct00023
본원의 상세한 설명에서 인용되는 모든 등록 특허, 특허 명세서, 도서 및 문헌은 참고문헌으로 사용될 수 있다. 어떤 불일치가 있는 경우, 상기 문헌에서 정의한 것들을 포함하여 현재까지의 공개된 것들에 의해 극복될 수 있다.
본 발명은 다음의 상세한 실시예에서 더욱 상세히 기술될 것이고, 이는 본 발명의 예시를 위해 주어지는 것이며, 이에 대해 제한되는 것은 아니다.
1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진 (1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazine)
Figure 112014097647136-pct00024

단계 1:
Figure 112014097647136-pct00025
CH2Cl2 (40 mL) 내 (R)-2-((터트-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노익 에시드((R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoic acid) (2.0 g, 9.20 mmol) 용액에 2-(벤질아미노)에탄올(2-(benzylamino)ethanol) (1.3 g, 8.80 mmol), HATU (5.30 g, 13.8 mmol) 및 Et3N (2.80 g, 27.6 mmol)이 N2 아래에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 rt에서 밤새 섞어졌다. 상기 혼합물은 물(20 mL)가 더해졌고 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린(brine)(20 mL)로 세척되었고, 무수 Na2SO4 위에서 건조되었고, 여과, 농축되었으며 그 다음 실리카 젤에서 칼람 크로마토그라피로 정화되어 (R)-터트-부틸(1-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트((R)-tert-butyl (1-(benzyl(2-hydroxyethyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate) (2.80 g, 88% 수율(yield))을 흰색 고체로 제공한다. LC - MS m/z 351.2 [M+H]+.
단계 2:
Figure 112014097647136-pct00026
CH2Cl2 (20 mL)내 (R)-터트-부틸(1-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(2.80 g, 8.0 mmol) ((R)-tert-butyl (1-(benzyl(2-hydroxyethyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate (2.80 g, 8.0 mmol)) 용액에 Et3N (1.60 g, 16 mmol) 및 MsCl (1.40 g, 12.0 mmol)이 -10 oC 에서 N2아래서 첨가되었다. 상기 화합물은 밤새 섞어졌다. 상기 화합물은 물(20 mL) 로 냉각되었고 CH2CI2 (3 ×20 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린(brine)(20 mL)로 세척되었고, 무수 Na2SO4 위에서 건조되었고, 여과, 농축되었으며 (R)-터트-부틸(1-벤질(2-클로로에틸1)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(3.0g, 100% 수율(yield)) ((R)-tert-butyl (1-(benzyl(2-chloroethyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate (3.0 g, 100% yield))을 노란색 고체로 제공하고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이용된다.
LC - MS m/z 369.2 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.37-7.28 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.64-4.39 (m, 2H), 3.85-3.66 (m, 2H), 3.61-3.39 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3:
Figure 112014097647136-pct00027
DMF (30 mL)내 (R)-터트-부틸(1-(벤질(2-클로로에틸1)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄2-일)카바메이트(2.0 g, 5.40 mmol) 용액에 NaH (1.0 g, 27.0 mmol, 60 % 미네날 오일 내)이 0 ℃, N2하에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 rt에서 두 시간 동안 섞어졌다. 상기 화합물은 물(20 mL) 로 냉각되었고 EtOAc (3×20 mL)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 브린(brine) (20 mL)로 세척되었고, 무수 Na2SO4 위에서 건조되었고, 여과, 농축되었으며 칼럼 그로마토그라피에의 의해 정제되어 (R)-터트-부틸4-벤질-2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카복사이레이트(1.13 g, 63% 수율(yield))을 희색 고체로 제공한다. LC - MS m/z 277.1 [M-56+H]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.38-7.29 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.31-4.06 (m, 2H), 3.41-3.18 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4:
Figure 112014097647136-pct00028
THF (10 mL) 를 함유한 3-목 병(3-necked bottle)은 NH3 (gas)와 -78 ℃ 에서 5분간 버블(bubble)되었다. 그 후 Na (300 mg, 13.0 mmol) 이 상기 혼합물에 천천히 -78 ℃ 에서 첨가되었다. 30분간 섞은 후, (R)-터트-부틸4-벤질-2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(700 mg, 2.11 mmol)가 드롭 방식으로 -78 ℃에서 첨가되었다. 상기 화합물은 -78 ℃에서 30분간 섞어졌다. 상기 화합물은 sat. aq. NH4Cl (10 mL)로 냉각되었고 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 브린(brine) (10 mL)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4 위에서 건조되었고, 여과, 농축되었으며 페트로리움 에테르 (petroleum ether) / EtOAc 1/1 와 예비 TLC에 의해 정제되어 터트-부틸2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(300 mg, 59% 수율(yield))을 흰색 고체로 제공한다. 생성물은 라세미 혼합물로 밝혀졌다. 라세미화의 원인은 조사되지 않았다. LC - MS m/z 187.1 [M-56+H]+, 265.1 [M+Na]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 6.29 (s, 1H), 4.55-3.99 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.32-3.12 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5:
Figure 112014097647136-pct00029
NMP (3 mL)내 터트-부틸2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(200 mg, 0.83 mmol) 용액에 2-브로모-4-(메틸술포닐)아닐린(207 mg, 0.83 mmol), (1R,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산(dimethylcyclohexane)-1,2-디아민(diamine) (12.0 mg, 0.08 mmol), K3PO4.3H2O (660 mg, 2.48 mmol) 그리고 Cul (16 mg, 0.08 mmol)이 첨가되었다. 상기 화합물은 150 ℃에서 1시간 동안 전자레인지에서 섞어졌다. 상기 화합물은 물(10 mL)로 희석되고 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출되었다. 상기 혼합된 유기층은 브린 (10 mL)로 세척되었고, 무수 Na2SO4 위에서 건조되었고, 여과, 농축되었으며 CH2CI2 / MeOH 35/1와 예비 TLC에 의해 정제되어 흰색 고체로 터트-부틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-3, 4-디하이드로벤조[4,5],이미다조[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복시레이트(110 mg, 34% 수율(yield))를 제공한다. LC-MS m/z 394.1 [M+Na]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 5.35-5.17 (m, 1H), 4.73-4.42 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 6:
Figure 112014097647136-pct00030
CH2Cl2 (1 mL) 내 터트-부틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-3, 4-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복시레이트(20.mg, 0.05 mmol) 용액에 TFA (0.3 mL)가 N2하에서 첨가되었다. 상기 화합물은 rt에서 한 시간 동안 섞어졌다. 상기 화합물은 농축되어 노란색 고체로 1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진(20mg, TFA salt, 100% 수율(yield))을 제공하고, 다음 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용된다. LC - MS m/z 352.1 [M+H]+
단계 7:
Figure 112014097647136-pct00031
DMSO (3 mL) 내 1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진(15 mg, 0.05 mmol) 용액에 2-클로로-4-(트리플루오메틸)피리미딘(19 mg, 0.10 mmol) 및 DIEA (20 mg, 0.15 mmol)이 N2하에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 100 ℃에서 두 시간 동안 섞어졌다. 물 (10 mL)이 첨가되었고 상기 혼합물이 EtOAc (3 × 10 mL)와 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린(10 mL)로 세척되었고, 무수 Na2SO4 위에서 건조되었고, 여과, 농축되었으며, 예비 TLC로 정화되어 하얀색 고체로 1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진 (5.10 mg, 23% 수율(yield))을 제공한다. LC - MS m/z 440.2 (MH+). 1 H NMR (CDCI3 400MHz): δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 4.0 및 14.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(R)-(1-이소프로필-7(메틸술포닐)-2(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄올 및
(S)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2yl)-1,2,3,4-텐트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄올
((R)-(1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)methanol and
(S)-(1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)methanol)
Figure 112014097647136-pct00032

단계 1:
Figure 112014097647136-pct00033
Cbz-D-Valine (500 g, 1.99 mol) 및 N-메틸모르폴린(methylmorpholine) (201.8 g, 1.99 mol) 용액이 무수 THF (8 L) 에서 -15 ℃까지 냉각되고 i-부틸 클로로포메이트(299 g, 2.19 mol)가 드랍방식으로 휘저음 하에서 첨가되었다. 30분 후, THF(1 L)내 1-아미노-2,2-디메티옥시엔테인(1-amino-2,2-dimethyoxyethane)(209.5 g, 1.99 mol)이 천천히 첨가되었고 온도는 -15 ℃ 에서 두 시간 동안 유지되었다. 상기 반응 혼합물은 브린(2L)으로 세척되었고 상기 유기상(organic phase)은 THF를 제거하기 위해 농축되었다. 그 잔여물은 EtOAc (4 L)으로 희석되었고, 1N aq HCl (2 X 2 L), sat. aq. NaHCO3 (2 L) 및 sat. aq. Na2CO3 (2 L) 및 브린(1.5 L)으로 세척되었다. Na2SO4위에서 건조 후, 상기 유기 용제는 압력 감소 하에서 제거되어 하얀색 고체로 (R)-벤질(1-((2,2-디메톡시에틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트((R)-benzyl (1-((2,2-dimethoxyethyl)amino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate) (670 g, yield 99.5%)를 제공하며, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용된다. LC - MS m/z 360.9 [M+Na]+ .
1 H NMR (CD3OD 300MHz): δ7.35-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 8H), 2.10-1.90 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 6H).
단계 2:
Figure 112014097647136-pct00034
(R)-벤질(1-((2,2-디메톡시에틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(335 g, 0.99 mol)가 냉각된 TFA-H2O (temperature < 5 ℃, VTFA / VH2O=7 / 3, 2 L)에 부분적으로(in portion) 첨가되었고, 이 용액은 rt에서 12시간 동안 섞어졌다. 상기 용액은 섞은 sat. aq. Na2CO3 (2.5 L)으로 pH > 8를 유지하기 위해 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물은 EtOAc (5 X 2 L)와 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린(2 L)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과되었고, 진공에서 증발되어 하얀색 고체로 (R)-벤질2-이소프로필-3-옥소-3,4-디하이드로피란진-1(2H)-카르복시레이트((R)-benzyl 2-isopropyl-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1(2H)-carboxylate) (259 g, 95.4%)를 제공하고, 이는 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 이용된다. LC - MS m/z 274.9 [M+H]+ . 1 H NMR (CD3OD 300MHz): δ 7.36-7.34 (m, 5H), 6.33-6.30 (m, 1H), 5.79-5.68 (m, 1H), 5.26-5.13 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.00-0.84 (m, 6H).
단계 3:
Figure 112014097647136-pct00035
DCE (2 L) 내 (R)-벤질2-이소프로필-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-1(2H)-카르복시레이트(400 g, 1.46 mol) 섞은 용액에 Et3SiH (424 g, 3.65 mol) 및 TFA (665 g, 5.8 mol)이 rt에서 첨가되었다. 상기 반응은 환류 하에서 36 시간 동안 섞어졌다. Rt로 냉각 후, 상기 용액은 용제를 제거하기 위하여 농축되었다. 이 잔여물은 EtOAc (2 L)로 희석되었고, 섞고 냉각된 sat. aq. NaHCO3 (2 L)로 pH > 8를 확실히하기 위해 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물은 EtOAc (2 X 2.5 L)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린으로 세척되고 무수 Na2SO4위에서 건조되고, 여과, 농축되어 (R)-벤질2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(402 g, 수율(yield) 99.75%)을 제공하며 이는 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용된다. LC-MS m/z 276.9 [M+H]+. 1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 4:
Figure 112014097647136-pct00036
MeOH (800 mL)내 (R)-벤질2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(50 g, 0.181 mol)를 함유한 1L 둥근-바닥의 플래스크에 Pd/C (dry, w/w 15%, 5 g)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 rt에서 H2 (1 atm) 하에서 밤새 섞어졌다. TLC 및 LC-MS가 시재료가 소비되었음을 보여주었을때, (Boc)2O (76.74 g, 0.352 mol)은 반응 혼합물에 섞였고, 상기 혼합물은 중간생성물 (R)-3-이소프로필피퍼라진-2-원((R)-3-isopropylpiperazin-2-one)이 소모될 때 까지 rt에서 밤새 섞어졌다. 상기 혼합물은 진공상태에서 여과되고 농축되었다. 이 잔여물은 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 정화되었고(페트로레움: EtOAc = 3:1로 희석) 하얀색 고체로 (R)-터트-부틸2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카복실레이트((R)-tert-butyl 2-isopropyl-3-oxopiperazine-1-carboxylate) (26 g, 수율(yield) 61%)를 제공한다.
(R)-3-이소프로필-피퍼라진-2-원((R)-3-isopropyl-piperazin-2-one)에 대하여:
LC - MS m/z 143.2 [M+H]+. 1 H NMR (HCl salt, CD3OD 400MHz): δ 3.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65-3.39 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
(R)-터트-부틸2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트에 대하여:
LC - MS m/z 186.9 [M-56+H]+. 1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz): δ 7.93 (s, 1H), 4.02-3.82 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 5:
Figure 112014097647136-pct00037
N2 환경하에서, NaH (8.8 g, 0.22 mol, 60 % 미네날 오일내, 1.1 eq.)이 부분적으로 -10 ℃ 에서 DMF (300 mL)내 (R)-터트-부틸2-이소프로실-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(26.66 g, 0.11 mol)를 함유한 삼목 플라스크에 첨가되었다. 상기 혼합물은 -10 ℃에서 30분 동안 섞어졌다. 그 다음 상기 혼합물은 드롭 방식으로 DMF (200 mL) 내에서 메틸2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트(26.3 g, 0.121 mol, 1.1 eq.)를 함유한 삼목 플라스크에 -20 ℃에서 10분 동안 첨가되었다, 첨가 후에, 상기 결과에 의한 혼합물은 -20 ℃와 -30 ℃ 사이에서 또 10 분 동안 섞어졌다. 상기 반응물은 sat. aq. NH4Cl (200 mL)로, 그 다음 물(800mL)로 냉각되었다. 상기 수성층(aqueous layer)은 EtOAc (3 X 1 L)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물(3 X 1 L) 과 브린으로 세척되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 상기 여과 액체는 진공상태에서 증발되었다. 잔여물은 석유 에테르: EtOAc 8:1~4:1 로 희석한 실리카 젤 위 크로마토그라피에 의해 정제되어 노란색 고체로 (R)-터트-부틸4-(5-플루오로-4(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트((32 g, 66.3% 수율(yield))를 제공한다. LC - MS MS (ESI) m/z 384.1 [M - 56 +H]+, 462.1 [M + Na]+. 1 H NMR (CDCl3 300MHz): δ 8.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.61-4.30 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 6:
Figure 112014097647136-pct00038
(R)-터트-부틸4-(5-플루오로-4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)-2-이소프로필-3-옥소피페라진-1-카르복시레이트를 함유한 1L 둥근 바닥의 플래스크에 NaSMe (14.3 g, 0.204 mmol, 3 eq.)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 rt에서 한 시간 동안 섞어졌다. 물(500ML)가 첨가됐고 상기 혼합물은 THF를 제거하기 위해 진공 상태에서 농축되었다. 수성층이 EtOAc (3 X 800 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린으로 세척되었고, 무수 Na2SO4위에서 건조, 여과 되었고, 진공 상태에서 농축되어 노란색 고체로 (R)-터트-부틸2-이소프로필-4-(4-(메톡시카르보닐)-5(메틸티오)-2-니트로페닐)-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(31.9 g, 100% 수율)을 수득하였다. 잔여물은 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용되었다. LC - MS MS (ESI) m/z 412.1 [M - 56 + H]+, 490.2 [M + Na]+.
단계 7:
Figure 112014097647136-pct00039
CH2Cl2 (1 L) 내 (R)-터트-부틸2-이소프로필-4-(4-(메톡시카르보닐)-5-(메틸티오)-2-니트로페닐)-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(crude 91.7 g, 0.196 mol)를 함유한 둥근 바닥의 플래스크에 m-CPBA (84.6 g, 0.49 mmol, 2.5 eq)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 rt에서 밤새 섞어졌다. Sat. Na2S2O3 용액이 반응물을 냉각하기 위해 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물은 CH2Cl2 (4 X 3 L)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2S2O3 용액(500mL), NaHCO3용액(500mL) 그리고 브린으로 연속 세척되었고, 무수 Na2SO4위에서 건조, 여과되었고, 진공 상태에서 농축되었다. 잔여물은 디클로로메탄으로 희석된 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 노란색 고체로 (R)-터트-부틸2-이소프로필-4-(4-(메톡시카르보닐)-5-(메틸술포닐)-2-니트로페닐)-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(83.7 g, 85.4% 수율(yield))을 제공한다. LC - MS MS (ESI) m/z 444.0 [M - 56 + H]+, 522.1 [M + Na]+. 1 H NMR (CDCl3 300MHz): δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.61-4.17 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 8:
Figure 112014097647136-pct00040
THF (200mL)내 (R)-터트-부틸2-이소프로필-4-(4-(메톡시카르보닐)-5-(메틸술포닐)-2-니트로페닐)-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(26.3 g, 0.0526 mol) 를 함유한 1L 둥근 바닥의 플래스키에 메탄올(200 mL)이 첨가되었다 Raney Nickel (in H2O, 4 g). 상기 혼합물은 H2 (30 psi) 하 rt에서 밤새 섞어졌다. 상기 화합물은 진공상태로 여과, 농축되어 노란 색 고체로 (R)-터트-부틸4-(2-amino-4-(메톡시카르보닐)-5-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(24.7 g, 100% 수율)을 제공한다. 이 잔여물은 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 바로 이용된다.
LC-MS MS (ESI) m/z 414.0 [M - 56 + H]+, 492.0 [M + Na]+. 1 H NMR (CDCl3 300MHz): δ 7.77 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.68-4.45 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.49-2.25 (m,1H), 1.50 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 9:
Figure 112014097647136-pct00041
디클로메탄(500mL) 내 (R)-터트-부틸4-(2-amino-4-(메톡시카르보닐)-5-(메틸술포닐)페닐)-2-이소프로필-3-옥소피퍼라진-1-카르복시레이트(25 g, 0.0532 mol)를 함유한 둥근 바닥의 플래스크에 Et3N (64.5 g, 0.638 mol, 12 eq.) 및 SiCl4 (27.1 g, 0.160 mol, 3 eq.)이 첨가되었다. 상기 화합물은 rt에서 밤새 섞어졌다. 상기 화합물은 드롭 방식으로 aq. NaHCO3 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가되었고 pH = 8에 조절되었다. 상기 혼합물은 여과되었고 수성층은 디클로로메탄(3 X 600 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린으로 세척되었고, 그 다음 무수 Na2SO4위에서 건조되었다. 상기 혼합물은 상기 잔여물을 낳기 위해 진공상태에서 여과, 농축되었다. 이 잔여물은 석유 에테르: EtOAc 2:1로 용리한 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 옅은 노란색 고체로 (R)-2-터트-부틸8-메틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-3,4-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복시레이트(13.2 g, 55% 수율(yield))를 제공한다. Analytical chiral HPLC : tR = 9.03 min in 15 min chromatography (Method: OD-3_3_5_40_2.5ML). LC -MS MS (ESI) m/z 452.2 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 3.2 및 12.4 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 5.2 및 11.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.50-2.38 (m,1H), 1.53 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 10:
Figure 112014097647136-pct00042
DCM(20mL) 내 TFA (4mL)가 드롭 방식으로 (R)-2-터트-부틸8-메틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-3,4-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복시레이트(2.0 g, 4.4 mmol)를 함유한 용액에 rt에서 2분 이상 첨가되었다. 상기 혼합물은 rt에서 3시간 동안 섞어졌다. TLC는 시재료가 완전히 소모되었음을 보여주었다. 상기 용제는 진공 속 30 ℃에서 제거되었고, 그 다음 DCM(10 mL)가 첨가되었다. 상기 혼합물은 sat. aq. NaHCO3 로 pH=7에 중화되었다. 상기 화합물은 DCM (3 X 20 mL)로 추출되었고 상기 결합된 유기층은 무수 Na2SO4위에서 건조되었고, 진공상태에서 여과, 농축되어 흰색 고체로 (R)-메틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복시레이트(1.5 g, 96.4% 수율(yield))을 제공한다. LC - MS m/z 351.9 [M+H]+, 374.0 [M+Na]+. 1 H NMR (CDCl3 300MHz): δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 11:
Figure 112014097647136-pct00043
i-PrOH (6 mL)내 (R)-메틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복시레이트(0.9 g, 2.56 mmol), 2-클로로-4-(트리플루오메틸)피리미딘(1.0 g, 5.1 mmol, 2 eq.), 그리고 DIEA (1.0 g, 7.7 mmol, 3 eq.) 혼합물이 전자레인지에서 150 ℃ 로 두 시간 동안 섞어졌다. TLC는 상기 시재료가 완전히 소모되었음을 보여주었다(PE : EtOAc = 3 : 1). 상기 용제는 진공속 40 ℃에서 제거되었고, 상기 잔여물은 PE / EtOAc = 6 / 1로 용리한 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 하얀색 고체로 (R)-메틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복시레이트(1.0 g, 78% 수율(yield))를 제공한다. LC-MS m/z 498.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3 300MHz): δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.8 Hz,1H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.52-2.38 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 12:
Figure 112014097647136-pct00044
DCM(15mL)내 (R)-메틸1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복시레이트 (1.3 g, 2.6 mmol) 용액에 DIBAL-H (1M in toluene, 10.4 mL, 10.4 mmol, 4 eq.)가 -78 ℃에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 -78 ℃에서 두 시간 동안 섞어졌다. Sat. aq NH4Cl (25 mL)이 첨가되었고 상기 혼합물이 여과되었다. 상기 수성층이 DCM (3 X 20 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 브린으로 세척되었고, 무수 Na2SO4위에서 건조되었고, 진공상태에서 여과, 농축되었다. 이 잔여물은 DCM / MeOH = 30 / 1 로 용리한 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제되어 흰 색 고체로 부분 라세미화된 혼합물(1.1 g, 91.6% 수율) 을 제공한다. 상기 라세미화된 혼합물은 키랄 칼럼에서 SFC 분리에 의해 정제되어 흰색 고체로 (R)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이트로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄올 (아이소머 1) (0.65 g, 54.1% 수율(yield))을 그리고 흰색 고체로 (S)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-트레트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄올 (아이소머2) (0.15 g, 12.5% 수율(yield)) 를 제공한다.
아이소모 1: (R)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이트로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄올:
분석 키랄 HPLC : 15분 크로마토그라피에서 tR = 8.768 분 (방법: AD-H_5_5_40_2.35ML). LC - MS m/z 470.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 1 H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 4.22 (td, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1H), 3.88 (dddd, J 1 = 14.4 Hz, J 2 = 10.0 Hz, J 3 = 4.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.60 -2.52 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
아이소모 1은 크리스탈 고체로 다음의 절차에 의해 재결정화 되었다:
(R)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄올 (470 mg)은 EtOAc(3.0 mL)에 용해되었고, 헥산(hexanes)(ca. 5 mL)을 이 용액이 뿌엿게 될 때까지 천천히 첨가하였다. 뿌연 것을 없애기 위해 약간의 EtOAc 를 뜨렸다. 이 용액은 rt 에서 크리스탈화 될 때까지 유지시켰다. 이 크리스탈린 고체(crystalline solid)는 m.p. 188 - 189 ℃ 상에서의 여과를 통해 수득되었다.
아이소머 2: (S)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-트레트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄올:
분석 키랄 HPLC : 15분 크로마토그라피에서 tR = 7.780 분 (방법: AD-H_5_5_40_2.35ML). LC - MS m/z 470.1 [M+H]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
대안적으로, 1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이트로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복시레이트의 라세믹 혼합물은 다음 방법에 의해 조제되었다.
(락)-메틸 1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이트로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복시레이트
((rac)-methyl 1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylate)
Figure 112014097647136-pct00045

단계 1:
Figure 112014097647136-pct00046
DMF (20 mL) 내 (R)-3-이소프로필피퍼라진-2-원 하이드로글로라이드(2.61 g, 14.62 mmol) 및 iPr2NEt (7.60 mL, 43.86 mmol) 용액에 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3.47 g, 19.00 mmol)이 첨가되었다. 상기 결과에 의한 용액은 N2 하 100 ℃에서 3시간 동안 섞어졌고 그 지점에서 이 반응물은 LC-MS. Sat. aq.에 의해 완료된 것으로 보였다. NH4Cl (30 mL)이 상기 반응물을 냉각하기 위해 첨가되었고 EtOAc (30 mL)의 첨가가 이어졌다. 상기 EtOAc 층은 분리되었고 이 수성층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. EtOAc 층은 Na2SO4을 이용하여 결합, 건조되었고 거의 순수한 천연 산물을 낳기 위해 증발되었다. 100% EtOAc 로 용리한 ISCO FCC를 이용하는 실리카 카트리지 위에서의 정화는 옅은 오렌지 색의 진한 기름으로 4.03 그램의 (R)-3-이소프로필-4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피퍼라진-2-원 (96%)으로 수득되었다. LC - MS m/z 289.17 [M + H]+ . 1 H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.56 (br, 1H), 5.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.55-3.37 (m, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 및 3:
Figure 112014097647136-pct00047
DMF (5 mL) 내 (R)-3-이소프로필-4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피퍼라진-2-원(986 mg, 3.42 mmol) 용액에 THF (2.14 mL, 4.28 mmol)내 KOtBu 의 2 M 용액이 드롭 방식으로 0 ℃에서 첨가되었다. 이 반응물은 한 시간 동안 0 ℃에서 섞였고 그 다음 -78 ℃로 냉각되었다. 별개의 플래스크에서, DMF (5 mL) 내 메틸2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트(928 mg, 4.28 mmol) 용액이 -78 ℃ 로 냉각되었다. 이 용액에 위 음이온 용액이 캐뉼라를 통해 -78 ℃ 에서 5분 주기로 첨가되었다. 상기 반응물은 50 ℃로 데우고 이 온도에서 2 시간 동안 섞어지도록 했다. Sat. aq. NH4Cl (20 mL) 이 상기 반응물을 냉각하기 위해 첨가되었고, EtOAc (30 mL)가 이어졌다. 상기 EtOAc층은 분리되었고 상기 수성층은 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었다. 상기 EtOAc층은 결합, 건조 그리고 증발되어 크루드(R)-메틸2-플루오로-4-(3-이소프로필-2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피퍼라진-1-일)-5-니트로벤조에이트를 제공하고 이것은 바로 다음 단계를 위하여 추가 정제 없이 옮겨진다.
LC - MS m/z 486.20 [M + H]+
DMF (15 mL)내 크루드(R)-메틸2-플루오로-4-(3-이소프로필-2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피퍼라진-1-일)-5-니트로벤조에이트 용액에 NaSO2Me (1.05 g, 10.30 mmol)이 원 포션(one portion)에 rt에서 첨가되었다. 3시간 동안 섞은 후, 상기 반응물은 LC-MS 분석에 의해 완료된 것으로 보였다. 물 (100 mL)가 첨가되었고 고체 물질을 여과하기 전에 상기 혼합물이 20분간 격렬히 섞어졌다. 이 고체 물질에 헥산 내 20% EtOAc 이 첨가되었고 상기 혼합물은 10분간 격렬히 섞어졌다. 이 EtOAc/헥산(EtOAc/Hexanes) 여과액체는 모아지고 증발되어 황백색 고체로 1.45g 의 (R)-메틸4-(3-이소프로필-2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피퍼라진-1-일)-2-(메틸술포닐)-5-니트로벤조에이트를 제공한다. LC - MS m/z 546.27 [M + H]+ . 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4:
Figure 112014097647136-pct00048
빙초산(17 mL) 내 (R)-메틸4-(3-이소프로필-2-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피퍼라진-1-일)-2-(메틸술포닐)-5-니트로벤조에이트 용액에 아이언 파우더(445 mg, 7.97 mmol)가 첨가되었다. 이 혼합물은 100 ℃까지 가열되었다. 5분 후, 부유 금속(suspended iron)은 용액으로 용해되었다. 이 혼합물은 100 ℃에서 48시간 동안 섞어졌고, 그 지점에서 플래스크가 rt로 냉각되어 상기 내용물이 얼음에 부어졌다. 이 혼합물은 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출되었고, 그 다음 상기 결합된 유기층이 물 (2 x 50 mL)와 브린 (50 mL)로 세척되었다. 이 용액은 MgSO4 위에서 건조되어 면을 통하여 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 이 잔여물은 실리카 카트리지 (헥산 내 0% EtOAc , 곧 50%)에서 정화되어 라세믹 혼합물(51%)로 680 mg의 메틸-1-이소프로필-7(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복시레이트를 산출한다. LC-MS: m/z 498.32 (M + H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6. 13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 4.8 Hz, 14.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 1.2 Hz, 4.4 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 4.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (ddd, J = 4.4 Hz, 11.6 Hz, 14.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.48 (sept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(R)-1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테라하이드로피라지노[1,2-a]인돌 및
(S)-1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테라하이드로피라지노[1,2-a]인돌
((R)-1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole and
(S)-1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole)
Figure 112014097647136-pct00049

단계 1:
Figure 112014097647136-pct00050
무수 THF (60 mL)내 6-브로모-1H-인돌(5 g, 25.50 mmol)용액에 0 ℃에서 KH (6.80 g, 51.00 mmol, 미네랄 오일 내 30% wt) 이 첨가된다. 30분간 섞은 후, 이 혼합물은 -78 ℃로 냉각되고 t-BuLi (39.23 mL, 51.0 mmol, 1.3 M)이 니트로겐 하에서 첨가된다. 30분 후, 1,2-디메틸디술페인(4.80 g, 51.0 mmol)이 이 혼합물에 첨가된다. 이 반응 혼합물은 -78 ℃에서 1 시간 동안 섞어지고 sat. aq NH4Cl (30 mL) 로 -78 ℃ 에서 천천히 냉각(quench)되어 (주의: 화염) 1N 수성 인산(aqueous phosphoric acid)으로 pH = 7로 조절되며 EtOAc (50 mL X 3)로 추출된다. 이 결합된 유기층은 무수 Na2SO4위에서 건조되었고, (petroleum ether / EtOAc 10:1) 로 용리한 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 여과, 농축 및 정제되어 회색 고체로 6-(메틸티오)-1H-인돌(3.9 g, 93.67% 수율(yield))를 제공한다. LC-MS MS (ESI) m/z 164.1 [M + H]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.14 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
단계 2:
Figure 112014097647136-pct00051
디클로로메탄(20 mL) 내 6-(메틸티오)-1H-인돌, NaOH (4.90 g, 122.6 mmol) 그리고 Bu4NHSO4 (207.8 mg, 0.613 mmol) 용액에 벤젠술포닐 클로라이드(1.29 g, 7.36 mmol)가 첨가된다. 이 반응 혼합물은 rt에서 밤새 섞어진다. 이 혼합물은 물 (30 mL)로 냉각되고(quench) CH2Cl2 (30 mL X 3)로 추출된다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4위에서 건조되었고 (petroleum ether / EtOAc 10:1)로 용리된 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 여과, 농축, 정제되어 흰 색 고체로 6-(메틸티오)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌(1.1 g, 59.18% 수율(yield))을 가져온다. LC-MS MS (ESI) m/z 304.0 [M + H]+. 1 H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.93-7.75 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 5H), 7.17 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
단계 3:
Figure 112014097647136-pct00052
무수 THF (10 mL) 내 6-(메틸티오)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌(890 mg, 2.93 mmol) 용액에 0 ℃, 니트로겐 하에서 n-BuLi (5.86 mL, 14.65 mmol, 2.5 M)이 첨가 되었다. 30분간 섞은 후, 이소부티랄디하이드(1.05 g, 14.65 mmol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 섞어졌고 sat. aq NH4Cl (10 mL) 로 0 ℃에서 냉각(quench)되어 EtOAc (20 mL X 3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 소듐 술페이트 위에서 건조되었고, (petroleum ether / EtOAc 20:1) 로 용리된 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 여과, 농축, 정제되어 무색 기름으로 2-메틸-1-(6-(메틸티오)-1H-인돌-2-일)프로판-1-원(440 mg, 64.28% 수율(yield))을 제공한다. LC-MS MS (ESI) m/z 234.1 [M + H]+. 1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.86 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.01 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 4:
Figure 112014097647136-pct00053
9 N NaOH (10 mL, 냉각) 내 2-메틸-1-(6-(메틸티오)-1H-인돌-2-일)프로판-1-원(600 mg, 2.57 mmol) 및 Bu4NBr (4.12 g, 12.85 mmol) 용액에 터트부틸(2-브로모에틸)카르바메이트(2.87 g, 12.85 mmol)가 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 rt에서 72시간 동안 섞어졌다. 이 혼합물은 물 (20 mL)로 0 ℃ 에서 희석되었고 EtOAc (20 mL X 3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4위에서 건조되었고, (petroleum ether / EtOAc 10:1)로 용리한 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그라피에 의해 여과, 농축 그리고 정제되어 무색 기름으로 터트-부틸(2-(2-이소부티릴-6-(메틸티오)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트(200 mg, 20.66% yield)을 가져온다. LC-MS MS (ESI) m/z 321.1 [M -56 + H]+, 277.1 [M - 100 + H]+. 1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.42 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 5:
Figure 112014097647136-pct00054
CH2Cl2 (9 mL) 내 터트-부틸(2-(2-이소부티릴-6-(메틸티오)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트(200 mg, 0.53 mmol) 용액에 0 ℃에서 TFA (1 mL)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 rt에서 1시간 동안 섞어졌다. 이 혼합물은 농축되었고(T < 25 ℃), 물 (5 mL)로 처리되었으며 sat. NaHCO3 로 pH=11 에 조절되었고 EtOAc (20 mL X 3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4위에서 건조되었고, 여과, 농축되어 무색 기름으로 1-(1-(2-아미노에텔)-6-(메틸티오)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-원(210 mg, 100% 수율)을 가져온다. LC-MS MS (ESI) m/z 258.8 [M-18+ H]+.
단계 6:
Figure 112014097647136-pct00055
MeOH (5 mL) 내 1-(1-(2-아미노에텔)-6-(메틸티오)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-원(200 mg, 0.724 mmol) 용액에 Et3N (219.3 mg, 2.172 mmol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 60 ℃에서 1 시간 동안 섞어졌다. NaBH4 (82.53 mg, 2.172 mmol)이 첨가되었다. 이 혼합물은 60 ℃에서 1 시간 동안 섞어졌다. 이 혼합물은 물 (10mL)로 농축, 처리되었고 EtOAc (20 mL X 3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4위에서 건조되었고 (petroleum ether / EtOAc 1:1) 로 용리된 실리카 젤 위 예비 TLC에 의해 여과, 농축 그리고 정제되어 무색 기름으로 1-이소프로필-7-(메틸티오)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌(80 mg, 42.46% 수율(yield), 0 oC에서 저장) 을 가져온다. 1-이소프로필-7-메틸술파닐-3,4-디하이드로-피라지노[1,2-a]인돌 MS (ESI) m/z 259.1 [M + H]+의 LC-MS. 1-이소프로필-7-(메틸티오)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌 MS (ESI) m/z 261.2 [M + H]+ 의 LC-MS. 1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 7:
Figure 112014097647136-pct00056
i PrOH (2 mL) 내 1-이소프로필-7-(메틸티오)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌(50 mg, 0.19 mmol) 용액에 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘(105 mg, 0.58 mmol)과 DIEA (185 mg, 0.96 mmol)가 첨가되었다. 이 혼합물은 100 ℃에서 4 시간 동안 섞어졌다. 이 혼합물은 진공 상태에서 농축되었고 이 잔여물은 예비 TLC에 의해 정제되어 노락색 기름으로 1-이소프로필-7-(메틸티오)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌(45 mg, 57.7% yield) 을 가져온다. LC-MS MS (ESI) m/z 407.1 [M + H]+.
단계 8:
Figure 112014097647136-pct00057
MeOH (1 mL) 내 1-이소프로필-7-(메틸티오)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌(45 mg, 0.11 mmol) 용액에 NaMoO4-2H2O (61 mg, 0.33 mmol)와 30% H2O2 (67 mg, 0.55 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 이 화합물은 rt에서 2 시간 동안 섞어졌다. Sat. Na2S2O3 (5 mL) 이 첨가되었고 이 화합물은 진공상태 하에서 농축되었다. 상기 수성층은 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 브린으로 세척되었고, 무수 Na2SO4위에서 건조되었고 진공상태 하에서 여과, 농축되었다. 이 잔여물은 예비 TLC와 키랄 칼럼 위 SFC 분리에 의해 정제되어 흰색 고체로 아이소머1(20.10 mg, 46.6% 수율(yield))을, 그리고 흰색 고체로 아이소머2(20.30 mg, 47.1% 수율(yield))를 가져온다.
아이소머 1 : 분석 키랄 HLPC : 15분 크로마토그라피에 있어서 tR = 6.64 분 (방법: AD-H_5_5_40_2.35ML). LC-MS MS (ESI) m/z 439.0 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD 300MHz): δ 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.5 및 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.05 (dt, J = 4.8 및 11.4 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
아이소머 2 : 분석 키랄 HLPC : 15분 크로마토그라피에 있어서 tR = 7.37 분 (방법: AD-H_5_5_40_2.35ML). LC-MS MS (ESI) m/z 439.0 [M + H]+, 461.0 [M + Na]+. 1 H NMR (CD3OD 300MHz): δ 8.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.5 및 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.03 (dt, J = 4.8 및 11.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(R)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-8-일)메탄올 및
(S)-(1-이소프로필-7-(메틸술포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-8-일)메탄올
((R)-(1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl)methanol and
(S)-(1-isopropyl-7-(methylsulfonyl)-2-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl)methanol)
Figure 112014097647136-pct00058

단계 1:
Figure 112014097647136-pct00059
DMF (100 mL) 내 에틸4-아미노-2-플루오로벤조에이트(12 g, 65.5 mmol) 용액에 NaSMe (9.17 g, 131 mmol) 이 첨가되었고 이 혼합물은 60 ℃에서 20 시간 동안 섞어졌다. rt로 냉각후 이 반응물은 H2O로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 브린으로 세척되었고 무수 Na2SO4위에서 건조되었고 진공상태에서 여과, 농축되어 에틸4-아미노-2-(메틸티오)벤조에이트를 산출한다.
미리 가열된, 60 ℃의 아세트산 (150 mL)내 에틸4-아미노-2-(메틸티오)벤조에이트(65 mmol) 용액에 ICl/AcOH 용액(1M, 72 mL, 72 mmol)이 드롭 방식으로 40분 동안 첨가되었고 온도는 60 ℃에서 3 시간 동안 유지되었다. rt로 냉각후, 상기 반응물은 EtOAc (500 mL)로 희석되었고, 5% Na2S2O3 용액(3 x 100mL)과 브린(200 mL)으로 세척되었으며, 무수 소듐 술페이트 위에서 건조되고, 진공 상태에서 여과, 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카 젤 크로마토그라피(0-20% EtOAc/Hexanes)에 의해 정제되어 에틸4-아미노-5-이오도-2-(메틸티오)벤조에이트(13.67 g, 53% 수율(yield))를 산출한다.
에틸4-아미노-2-(메틸티오)벤조에이트를 위하여: LC-MS m/z 212 [M+H]+. 에틸4-아미노-5-이오도-2-(메틸티오)벤조에이트를 위하여: LC-MS m/z 338 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2:
Figure 112014097647136-pct00060
DCM (100 mL)내 에틸4-아미노-5-이오도-2-(메틸티오)벤조에이트(13.6 g, 40 mmol) 용액에 Et3N (13.8 mL, 100 mmol)이 첨가되었고 MsCl (7.7 mL, 100 mmol)이 0 ℃에서 이어졌다. 첨가 후 이 혼합물은 rt에서 2 시간 동안 섞어졌다. 1N HCl 용액 (50 mL)이 이 혼합물에 첨가되었고 액상(aqueous phase)이 DCM (1 x 100mL)로 추출되었다. 유기 용액은 브린으로 세척되었고, 무수 Na2SO4위에서 건조되었으며, 진공상태에서 여과, 농축되어 에틸5-이오도-4-(N-(메틸술포닐)메틸술포나미도)-2-(메틸티오)벤조에이트를 산출한다.
위의 이 무정제 반응물은 100 mL THF 로 용해되었다. 이 용액에 THF (1 M, 100 mL) 내 TBAF 용액이 첨가되었고 이 혼합물은 rt에서 2 시간 동안 섞어졌다. H2O가 이 혼합물에 첨가되었고 액상이 EtOAc (3x 100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 용액은 브린으로 세첵되었고, 무수 Na2SO4위에서 건조되었으며 진공상태에서 여과, 농축되어 에틸5-이오도-4-(메틸술포나미도)-2-(메틸티오)벤조에이트를 산출한다. 이것은 다음 단계를 위하여 추가 정제 없이 사용되었다. 에틸5-이오도-4-(N-(메틸술포닐)메틸술포나미도)-2-(메틸티오)벤조에이트를 위하여: LC-MS m/z 494 [M+H]+. 에틸5-이오도-4-(메틸술포나미도)-2-(메틸티오)벤조에이트를 위하여: LC-MS m/z 415 [M+H]+.
단계 3:
Figure 112014097647136-pct00061
드라이 톨루엔 (200 mL) 내 에틸5-이오도-4-(메틸술포나미도)-2-(메틸티오)벤조에이트 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 내 1.0 M, 100 mL, 100 mmol)가 0 ℃에서 천천히 첨가되었다. 첨가 후, 이 혼합물은 0 ℃에서 3 시간 동안 섞어졌고 메탄올/H2O (1/1)로 냉각되었다. 이 반응 혼합물은 격렬히 섞인 포타슘 소듐 타타르 (potassium sodium tartrate)용액(1M, 300mL)에 부어졌고 2 시간 동안 격렬히 섞어졌으며, 그 후 두 개의 명확한 상으로 침전되었다. 유기 층은 분리되었고, 액상은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 용액은 브린으로 세척되었고, 무수 소듐 술페이트 위에서 건조되어, 진공상태에서 농축되었다. 상기 무정제 생성물은 실리카 젤 크로마토그라피 (0-40% EtOAc/Hexanes)에 의해 정제되어 N-(4-(하이드록시메틸)-2-이오도-5-(메틸티오)페닐)메탄설폰아마이드(11.9 g, 80% 두 단계를 위해 추출)을 산출한다. LC-MS m/z 356 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
단계 4:
Figure 112014097647136-pct00062
CH2Cl2 (100 mL) 과 DMF (50 mL)내에서 N-(4-(하이드록시메틸)-2-이오도-5-(메틸티오)페닐)메탄설폰아마이드(6.4 g, 17.2 mmol) 및 이미다졸(1.76 g, 25.8 mmol)이 섞인 용액에 0 ℃에서 터트-부틸디페닐실릴 클로라이드(5.8 mL, 22.4 mmol)가 첨가되었다. 이 혼합물은 rt에서 밤새 섞어졌다. 이 혼합물은 CH2Cl2 (100 mL)로 희석되었고 1N HCl solution, sat. aq. NaHCO3 및 브린으로 세척되었으며, 무수 Na2SO4위에서 건조되고, 진공상태에서 여과, 농축되어 N-(4-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이오도-5-(메틸티오)페닐)메탄설포나민을 추출한다. 이것은 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용된다.
무정제 N-(4-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이오도-5-(메틸티오)페닐)메탄설폰아마이드 및 CH2Cl2 (100 mL)내 mCPBA (8.9 g, 51.6 mmol) 의 현탁(suspension)이 2 시간 동안 rt에서 섞어졌다. Sat. aq. NaHCO3 (50 mL) 과 Na2S2O3 (50 mL)이 첨가되었고 층이 분리되었다. 액상이 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4위에서 건조되었고, 감소된 압력 하에서 여과, 농축되었다. 이 잔여물은 EtOAc/hexanes (3/7) 로 용리한 실리카 젤 위 플래시 크로마토그라피에 의해 정화되어 N-(4-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이오도-5-(메틸설포닐)페닐)메탄설폰아마이드(8.8 g, 80% 두 단계를 위해 추출) 을 생기게한다. N-(4-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이오도-5-(메틸티오)페닐)메탄설폰아마이드를 위해: LC-MS m/z 612 [M+H]+. N-(4-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이오도-5-(메틸설포닐)페닐)메탄설폰아마이드를 위해: LC-MS m/z 644 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
단계 5:
Figure 112014097647136-pct00063
PdCl2(PPh3)2 (277 mg, 0.38 mmol) 및 CuI (73 mg, 0.38 mmol)가 THF (20 mL) 및 Et3N (10 mL)내의 N-(4-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이오도-5-(메틸설포닐)페닐)메탄설폰아마이드(2.45 g, 3.8 mmol) 용액에 첨가되었다. 이 혼합물은 니트로겐으로 10분간 정화되었고 4-메틸펜트-1-인-3-올(4-methylpent-1-yn-3-ol) (745 mg, 7.6 mmol) 의 첨가로 이어져 65 ℃에서 8 시간 동안 섞어졌다. 이 반응 혼합물 EtOAc (50 mL) 로 희석되었고 1N HCl (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 분리되었고, 액상층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 용액은 브린으로 세척되었고 무수 소듐 설페이트 위에서 건조되었으며, 감소된 압력하에서 여과, 농축되었다. 이 여과물은 EtOAc/hexanes (3/7)로 용리한 실리카 젤 위 플래시 크로마토그라피에 의해 정제되었고 1-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,6-비스(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올(2.1 g, 90% 수율(yield))을 만들어낸다. LC-MS m/z 614 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (s, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 5.21 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 147.25, 135.54, 135.28, 135.00, 133.66, 133.00, 132.89, 129.96, 127.85, 121.68, 115.96, 108.69, 72.30, 62.98, 44.33, 41.59, 32.88, 26.89, 20.23, 19.30, 17.61.
단계 6:
Figure 112014097647136-pct00064
건조한 CH2Cl2 (25 mL)내 1-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,6-비스(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-올(2.3 g, 3.8 mmol)의 섞인 용액에 Dess-Martin 페리오다이엔 (1.94 g, 4.56 mmol) 이 하나의 포션에 첨가 되었다. 상기 혼합물은 rt에서 2 시간 동안 섞어졌다. 상기 반응물은 Na2S2O3 (5 g in 30 mL H2O) 와 sat. aq. NaHCO3 (40 mL)의 용액으로 냉각되었다. 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 용액은 브린으로 세척되었고, 무수 Na2SO4위에서 건조되었고, 감소된 압력 하에서 여과, 농축되었다. 상기 잔여물은 EtOAc/hexanes (2/8) 로 용리한 실리카 젤 위 플래시 크로마토그라피에 의해 정제되어 1-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,6-비스(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-원(2.0 g, 86% 수율(yield))을 생기게 한다. LC-MS m/z 612 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 4H), 7.46 - 7.36 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 97.83, 141.53, 136.69, 136.05, 135.50, 135.04, 132.81, 131.14, 129.99, 127.88, 123.17, 117.12, 114.21, 62.87, 44.19, 44.03, 39.09, 26.88, 19.30, 18.41.
단계 7:
Figure 112014097647136-pct00065
THF / 메탄올 (15 mL / 15 mL) 내 1-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,6-비스(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-원(780 mg, 1.27 mmol) 의 섞인 용액에 Cs2CO3 (1.25 g, 3.83 mmol)이 하나의 포션에 첨가되었다. 이 혼합물은 rt에서 4 시간 동안 섞였고 진공상태에서 농축되어 무정제 생성물 1-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,6-비스(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-원 을 생성한다. 이것은 다음 단계 반응을 위하여 추가 정제 없이 사용된다. 무정제 1-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,6-비스(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-원 용액에 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드(2.8 g, 12 mmol), CH2Cl2 / toluene (2 mL / 4 mL) 내의 테트라부틸라모니움 이오다이드(235 mg, 0.63 mmol)가 첨가되었다 (40% NaOH 수용액(20 mL)). 상기 혼합물은 rt에서 20 시간 동안 섞였다. 이 반응 화합물은 CH2Cl2 (40 mL)로 희석되었고 H2O (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 분리되었고 수분층은 CH2Cl2 (4 x 50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 용액은 브린으로 세척되었고 무수 소듐 설페이트 위에서 건조되어, 감소된 압력 하에서 여과, 농축되었다. 이 잔여물은 CH2Cl2 /메탄올 (95/5) 로 용리된 시리카 젤 위 플래시 크로마토그라피에 의해 정제되어 터트-부틸(2-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이소부티릴-6-(메틸설포닐)-1H-인돌-1-일)에틸)카바메이트((300 mg, 두 단계 동안 35% 수율)을 생기게 한다.
1-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(메틸설포닐)-1H-인돌-2-일)-2-메틸프로판-1-원 을 위해: : LC-MS m/z 556 [M+Na]+.
터트-부틸(2-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이소부티릴-6-(메틸설포닐)-1H-인돌-1-일)에틸)카바메이트를 위해: : LC-MS m/z 699 [M+Na]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).
단계 8:
Figure 112014097647136-pct00066
CH2Cl2 (5.0 mL) 내 터트-부틸(2-(5-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-이소부티릴-6-(메틸설포닐)-1H-인돌-1-일)에틸)카바메이트(250 mg, 0.37 mmol)에 트리플루오로아세틱 산(1.0 mL)이 첨가되었고 상기 혼합물은 rt에서 1 시간 동안 섞였다. 초과액의 TFA가 감소된 압력 하에서 톨루엔(toluene) 공비 증발(azeotropic evaporation)에 의해 제거되었다. 이 잔여물이 CH2Cl2 (5 mL)에서 재용해되었고 Et3N (0.5 mL) 이 추가되었다. 이 반응 화합물은 rt에서 45분간 섞어졌고 진공상태에서 농축되었다. 이 잔여물은 CH2Cl2/methanol (98/2) 로 용리한 실리카 젤 위 플래시 크로마토그라피에 의해 정제되어 8-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌(135 mg, 65% 수율(yield))을 생기게 한다. LC-MS m/z 559 [M+H]+.
단계 9:
Figure 112014097647136-pct00067
8-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-7-(메틸설포닐)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌(140 mg, 0.25 mmol), 숯(37 mg, 0.025 mmol) 위의 10% 팔라듐(palladium), 및 메탄올(5 mL)이 rt에서 하이드로겐의 1 피막(atmosphere of hydrogen) 하에서 3 시간 동안 섞어졌다. 이 혼합물은 셀라이트(Celite)®를 통해 여과되었고 셀라이트(Celite)®는 메탄올로 완전히 세척되었다. 결합된 용제는 감소된 압력 하에서 제거되어 8-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-7-(메틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌을 산출한다. 이것은 추가 정제 없이 바로 사용된다. 적은 부분의 생성물이 정의(characterization)를 위해 크로마토그라피에 의해 정제되었다. LC-MS m/z 561 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 5H), 7.47 7.40 (m, 6H), 6.36 (s, 1H), 5.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.06, 135.68, 134.04, 133.31, 131.52, 130.26, 129.79, 129.51, 127.77, 121.39, 111.22, 97.14, 63.76, 59.28, 45.00, 42.94, 42.47, 31.55, 26.94, 19.72, 19.31, 16.49.
단계 10:
Figure 112014097647136-pct00068
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘의(80 mg, 0.44 mmol), 8-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-7-(메틸설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌(미정제, 9 단계부터), 및 i-PrOH / CH2Cl2 (2 mL / 1 mL)내 DIEA (115 μL, 0.66 mmol)의 혼합물이 110 ℃에서 30시간 동안 섞어졌다. 상기 용제는 감소된 압력 하에서 제거되었고 미정제 잔여물은 실리카 크로마토그라피와 키랄 칼럼 위에서의 SFC 분리에 의해 (1-이소프로필-7-(메틸설포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-8-일)메탄올(75 mg, 두 단계 동안 72% 수율)의 아이소머들을 제공한다.
아이소머 1 : 분석 키랄 HPLC : 15분 크로마토그라피에 있어서 tR = 11.8 분 (방법 : AD-H_5_5_40_2.35ML). LC-MS m/z 469 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91 - 5.89 (m, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
아이소머 2: 분석 키랄 HPLC : 15분 크로마토그라피에 있어서 tR = 9.7 분 (방법 : AD-H_5_5_40_2.35ML). LC-MS m/z 469 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.91 - 5.89 (m, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LXR α/β방사성 리간드 결합 측정법
본 발명의 화합물은 경쟁 결합 측정(competition binding assay)에서 평가되었고 그곳에 다른 농도의 혼합물이 방사능분류된 LXR 리간드 [3H]TO901317가 존재하는 상황에서 LXR 리간드 결속 영역(LBD)으로 배양되었다. [3H]TO901317로 복잡해진 LXR-LBD의 양은 LXR-LBD의 폴리-리신(poly-lysine) 입힌 이트륨 실리케이트 비드(Yttrium silicate beads)로의 비특정 결속을 이용하는 신틸레이션 접근 분석(SPA)으로 측정되었다. 부분적으로 정제된 LXR α 또는 β LBD 단백질 (15-45 nM)이 rt에서 30분간 15 nM [3H]TO901317 (25-40 Ci/mmol)로, 그리고 다른 농도의 시험 혼합물로 2.5% DMSO, 1% 글리세롤, 2mM EDTA, 2mM CHAPS 그리고 96-well 플레이트 내의 5mM DTT를 함유한 80 ?의 인산염 완충 염분 (PBS) 완충제에서 배양되었다. 폴리-리신(Poly-lysine) SPA 비드(50 μg)가 각각의 통에 첨가되었고 전체 용량은 120 μL 에 맞추어졌다. 플레이트가 오비탈 쉐이커에서 20분간 흔들어졌고 그런 다음 2,000 rpm에서 1분간 짧은 원심분리 전에 10분 이상 동안 침전되었다. 상기 SPA 신호는 MicroBeta®액체 신틸레이션 카운터((Perkin Elmer, Waltham, MA)로 측정되었고, 그 결과는 전체 결속(DMSO 콘트롤)과 비특정 결속(분류되지 않은 TO901317 5 μM) 콘트롤에 기초하여 IC50값을 계산하는데 사용되었다. K i 값은 등식 1에 의하여 계산되는데, 여기서 [RL]은 분석에서 [3H]TO901317의 최종 농도이고, 20 nM 과 LXR α와 LXR β 의 LBDs를 위한 TO901317의 10 nM의 K d 값은 각각 이러한 단백질을 지닌 방사성 리간드의 직접 적정(titration)에 의해 정해졌다.
Figure 112014097647136-pct00069
(1)
LXR 루시페라아제 복사 리포터 유전자 분석
LXR 루시페라아제 복사 리포터 유전자 분석은 LXR의 리간드 결속 영역(LBD)을 통하여 복사활동을 증진시키는 LXR리간드의 능력을 측정한다. 37 ℃의 온도와 5% CO2 대기에서, HEK293 세포가 10% FBS(Gibco®, #11995-065) 와 1xPenStrep (Gibco®, #15140)을 함유하고 있는 DMEM에서 길러졌다. 150mm로부터의 90% 융합세포가 여섯 개의 100mm 접시에 심어졌다. 상기 세포는 LXRα또는 LXRβ 의 LBD에 용해되는 Gal4 DNA 결속 영역, 그리고 파이어플라이 루시페라아제 유전자(luc+)의 Gal4 반응 요소 업스트림을 가진 루시페라아제 리포터 플라스미드 pG5-Luc (Promega, Madison, WI)를 함유하는 플라스미드 표출로 집단 감염되었다. 감염은 제조자가 제안한 프로토콜에 따라 Lipofectamine™ 2000 (Gibco®)로 이루어졌다. 5시간의 잇따른 간염후, DMEM 내 에서 10% 석탁-처리된(charcoal treated) FBS(Hyclone, #SH30070.03) 가 감염된 접시에 감염 매체의 제거없이 첨가되었고, 그 다음 37 ℃ 에서 밤새 세포를 배양했다. 다음 날, 감염된 접시의 상기 세포는 트립신화되었고(trypsinized), 10% 석탄-처리된(charcoal-treated) DMEM 매체에서 재서스펜드 되었고(resuspended), 96-well 플레이트 속으로 각 통(well)당 60,000 cells/100 μL로 플레이트되었다(plated). 대상 매체의 16시간동안의 세포 배양에 이어, 배양액이 버려지고 세포를 분리하고 루시파라아제 반응을 시작하도록 Bright-Glo™ 루시페라아제 시약(Promega, Cat. #E2610) 이 첨가되었다. 루시파라아제 활동의 척도로서의 루미네센스(luminescence) 플레이트 리더(Victor2, PE-Wallac) 에서 감지되었다. 시험 물질이 존재할 경우 복사 활동은 물질이 부재할 경우 배양된 세포의 그것과 비교된 루미네센스(luminescence)에서 폴드-체인지(fold-change)로 표시되었다.
본 발명의 화합물은 실시예 5와 6에서 상술한 대로 시험되었다. 상기 생물학적 데이터는 아래의 표에 제시된다.
화합물 번호 실시예 번호 LXRα BINDING K i (nM) LXRβ BINDING K i (nM) LXRα CELL EC50 (nM) LXR CELLβ
EC50 (nM)
E1 실시예 1 1770 256 3370 313
E2a 실시예 2,
아이소머 1		 318 20 340 13
E2b 실시예 2,
아이소머 2		 > 3330 > 2500 17300 6940
E3a 실시예 3,
아이소머 1		 398 27 1100 87
E3b 실시예 3,
아이소머 2		 > 3330 1750 > 20000 > 20000
E4a 실시예 4,
아이소머 1		 43 4 163 10
E4b 실시예 4,
아이소머 2		 > 3330 846 > 20000 > 20000

Claims (22)

  1. 하기 구조식으로 표현되거나 약학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.
    Figure 112019096737714-pct00078

    여기서,
    X는 N 또는 CRc ;
    R1은 메틸 ;
    R2 는 H 또는 -CH2OH;
    R3는 이소프로필;
    R4 는 CF3 ; 및
    Rc 는 H임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식으로 표현되거나 약학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.
    Figure 112019096737714-pct00079
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식으로 표현되거나 약학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.
    Figure 112019096737714-pct00080
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식으로 표현되거나 약학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.
    Figure 112019096737714-pct00081
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식으로 표현되거나 약학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.
    Figure 112019096737714-pct00082
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 중에서 선택되는 어느 하나로 표현되거나 약학적으로 허용가능한 이의 염인 화합물.
    Figure 112019096737714-pct00083
  7. 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물에 있어서,
    상기 질병 또는 장애는 과지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 지질영양이상증, 간지방증, 비알콜성 지방간염(NASH), 무알콜성 지방간 질환(NAFLD), 고혈당, 인슐린 저항, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 담석증, 여드름, 피부염, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 습진, 피부 상처, 피부 노화, 광 피부노화, 주름, 당뇨, 니만-픽 질병 타입 C, 파킨슨병, 알츠하이머 병, 염증, 황색종, 비만, 신진대사 장애, X 증후군, 뇌졸중, 말초 폐쇄성 질환; 기억 상실, 당뇨성 신경병증, 단백뇨, 사구체병증, 당뇨성 신장증, 고혈압성 신장질환, IGA 신증, 국소 분절 사구체경화증, 산과잉혈, 산과잉혈의 심혈관 합병증, 암 또는 다발성 경화증으로부터 선택되며,
    상기 약학적 조성물은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 질병 또는 장애는 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머 병, 건성 또는 피부염인 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 질병 또는 장애는 접촉 피부염, 아토피 피부염 및 습진으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
KR1020147028754A 2012-03-16 2013-03-14 간 x 수용체 조절제 KR102069912B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612051P 2012-03-16 2012-03-16
US61/612,051 2012-03-16
PCT/US2013/031242 WO2013138565A1 (en) 2012-03-16 2013-03-14 Liver x receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140139555A KR20140139555A (ko) 2014-12-05
KR102069912B1 true KR102069912B1 (ko) 2020-01-23

Family

ID=47997957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147028754A KR102069912B1 (ko) 2012-03-16 2013-03-14 간 x 수용체 조절제

Country Status (28)

Country Link
US (4) US9006244B2 (ko)
EP (1) EP2825541B1 (ko)
JP (3) JP6114814B2 (ko)
KR (1) KR102069912B1 (ko)
CN (1) CN104203951B (ko)
AU (1) AU2013232066B2 (ko)
CA (1) CA2866218C (ko)
CY (1) CY1118318T1 (ko)
DK (1) DK2825541T3 (ko)
EA (1) EA026907B1 (ko)
ES (1) ES2598653T3 (ko)
HK (1) HK1206333A1 (ko)
HR (1) HRP20161196T1 (ko)
HU (1) HUE029402T2 (ko)
IL (1) IL234265B (ko)
IN (1) IN2014DN07636A (ko)
LT (1) LT2825541T (ko)
ME (1) ME02534B (ko)
MX (1) MX354818B (ko)
NZ (1) NZ629122A (ko)
PL (1) PL2825541T3 (ko)
PT (1) PT2825541T (ko)
RS (1) RS55166B1 (ko)
SG (1) SG11201405328SA (ko)
SI (1) SI2825541T1 (ko)
SM (1) SMT201600374B (ko)
WO (1) WO2013138565A1 (ko)
ZA (1) ZA201406326B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
SG11201405328SA (en) * 2012-03-16 2014-11-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Liver x receptor modulators
EP3091970B1 (en) 2014-01-10 2020-10-28 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
US20170231992A1 (en) * 2014-06-19 2017-08-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Compounds for use in treating acute coronary syndrome and related conditions
AU2015301207B2 (en) * 2014-08-07 2020-01-30 Vitae Pharmaceuticals, Llc Piperazine derivatives as liver X receptor modulators
US20190125745A1 (en) * 2014-12-17 2019-05-02 Rgenix, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
CN105017262B (zh) * 2015-07-07 2017-05-03 广东也乐新材料制造有限公司 一种醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法
CN105288658B (zh) * 2015-10-30 2018-08-28 中国人民解放军第三军医大学 miR-18a-5p抑制剂在制备防治骨质疏松药物中的应用
JP7025022B2 (ja) 2016-01-11 2022-02-24 ザ ロックフェラー ユニバーシティー 骨髄系由来抑制細胞関連障害の治療のための方法
WO2019104062A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
JP2023509845A (ja) 2019-12-13 2023-03-10 インスピルナ，インコーポレーテッド 金属塩及びその使用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004532823A (ja) 2001-03-13 2004-10-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピペラジン誘導体
JP2007137810A (ja) 2005-11-17 2007-06-07 Sankyo Co Ltd インドール化合物を含有する医薬
JP2008523126A (ja) 2004-12-15 2008-07-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類
CN101456863A (zh) 2007-12-14 2009-06-17 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 新的lxr激动剂及其制备方法和用途
WO2009086129A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds
JP2009525313A (ja) 2006-02-03 2009-07-09 サノフイ−アベンテイス ベンゾイミダゾール単位を含む三環式ｎ−ヘテロアリール−カルボキサミド誘導体、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用
JP2015500603A (ja) 2011-12-07 2015-01-05 日本テキサス・インスツルメンツ株式会社 フィルタ応答を備えた変圧器電力コンバイナ

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748247A (en) 1986-10-21 1988-05-31 American Home Products Corporation 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists
AU7165591A (en) 1990-01-22 1991-08-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonylureas
EP0572863A1 (de) 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
EP0817627B1 (en) 1993-12-23 2005-03-09 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
AU3831495A (en) 1994-10-20 1996-05-15 American Home Products Corporation Indole derivatives useful as serotonergic agents
AU721130B2 (en) 1996-06-28 2000-06-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1998000144A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2257950A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
FR2761073B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de pyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761070B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19802235A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
ID23219A (id) 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
ATE289593T1 (de) 1999-05-06 2005-03-15 Neurogen Corp Substituierte 4-oxo-chinolin-3-carboxamide als gaba gehirnrezeptorliganden
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
IT1313593B1 (it) 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1,2-diidro-1-oxo-pirazino 1,2-a indolo.
WO2001030331A2 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors
JP2003525874A (ja) 2000-01-06 2003-09-02 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
AU2001283955B2 (en) 2000-07-31 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
EP1343768A1 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
FR2829766A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
NZ533649A (en) 2001-12-21 2006-01-27 King Pharmaceuticals Res & Dev Tyrosyl derivatives and their use as P2X7 receptor modulators
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
DE10320780A1 (de) 2003-05-09 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline
JP4734119B2 (ja) 2004-02-12 2011-07-27 田辺三菱製薬株式会社 インダゾール化合物及びその医薬用途
WO2005097108A1 (en) 2004-04-08 2005-10-20 Novartis Ag Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
WO2005113526A2 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
US20090238761A1 (en) 2005-01-03 2009-09-24 Universita Degli Studi Di Siena Novel Aryl Piperazine Derivatives With Medical Utility
US7790712B2 (en) 2005-03-17 2010-09-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors
WO2006106423A2 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Pfizer Inc. Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
SI1904477T1 (sl) 2005-07-14 2009-06-30 Hoffmann La Roche Derivati indol-3-karbonil-spiro-piperidina kot antagonisti V1A receptorja
WO2007035841A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
US7351706B2 (en) 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
US8129527B2 (en) 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
TWI539947B (zh) 2007-04-09 2016-07-01 米希爾金尼公司 組蛋白去乙醯基酶之抑制劑
MX2009013897A (es) 2007-06-25 2010-03-30 Neurogen Corp Piperacinil oxoalquil tetrahidro-beta-carbolinas y analogos relacionados.
EP2205085A1 (en) 2007-09-25 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
EP2240485B1 (en) 2008-01-22 2014-10-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tricyclic compounds having corticotropin-releasing factor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
US20090192147A1 (en) 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth [a]-FUSED INDOLE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
US20100137320A1 (en) 2008-02-29 2010-06-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TW201031665A (en) 2009-02-04 2010-09-01 Gruenenthal Gmbh Substituted indole-compound
ES2462290T3 (es) 2009-06-08 2014-05-22 Grünenthal GmbH Bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles sustituidos
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011031816A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US9073926B2 (en) 2009-12-07 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
SG11201405328SA (en) * 2012-03-16 2014-11-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Liver x receptor modulators

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004532823A (ja) 2001-03-13 2004-10-28 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピペラジン誘導体
JP2008523126A (ja) 2004-12-15 2008-07-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類
JP2007137810A (ja) 2005-11-17 2007-06-07 Sankyo Co Ltd インドール化合物を含有する医薬
JP2009525313A (ja) 2006-02-03 2009-07-09 サノフイ−アベンテイス ベンゾイミダゾール単位を含む三環式ｎ−ヘテロアリール−カルボキサミド誘導体、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用
CN101456863A (zh) 2007-12-14 2009-06-17 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 新的lxr激动剂及其制备方法和用途
WO2009086129A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds
JP2015500603A (ja) 2011-12-07 2015-01-05 日本テキサス・インスツルメンツ株式会社 フィルタ応答を備えた変圧器電力コンバイナ

Also Published As

Publication number Publication date
RS55166B1 (sr) 2017-01-31
ES2598653T3 (es) 2017-01-30
ME02534B (me) 2017-02-20
MX2014011103A (es) 2014-12-05
NZ629122A (en) 2016-04-29
EA026907B1 (ru) 2017-05-31
EP2825541A1 (en) 2015-01-21
US20150246924A1 (en) 2015-09-03
AU2013232066A1 (en) 2014-09-11
CA2866218C (en) 2020-06-09
IL234265B (en) 2020-06-30
MX354818B (es) 2018-03-21
AU2013232066B2 (en) 2017-07-06
HK1206333A1 (en) 2016-01-08
CN104203951A (zh) 2014-12-10
US20170136017A1 (en) 2017-05-18
EA201491609A1 (ru) 2014-12-30
KR20140139555A (ko) 2014-12-05
CY1118318T1 (el) 2017-06-28
PT2825541T (pt) 2016-09-28
JP2017128588A (ja) 2017-07-27
US20150080406A1 (en) 2015-03-19
HRP20161196T1 (hr) 2016-11-04
PL2825541T3 (pl) 2016-12-30
JP2019023196A (ja) 2019-02-14
HUE029402T2 (en) 2017-02-28
IN2014DN07636A (ko) 2015-05-15
US9006244B2 (en) 2015-04-14
JP2015510892A (ja) 2015-04-13
LT2825541T (lt) 2016-12-27
CN104203951B (zh) 2016-11-02
CA2866218A1 (en) 2013-09-19
JP6114814B2 (ja) 2017-04-12
SI2825541T1 (sl) 2016-10-28
WO2013138565A1 (en) 2013-09-19
SG11201405328SA (en) 2014-11-27
US9814715B2 (en) 2017-11-14
DK2825541T3 (en) 2016-10-03
ZA201406326B (en) 2019-11-27
EP2825541B1 (en) 2016-06-22
US9006245B2 (en) 2015-04-14
US9388190B2 (en) 2016-07-12
SMT201600374B (it) 2016-11-10
US20150051214A1 (en) 2015-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102069912B1 (ko) 간 x 수용체 조절제
KR102069913B1 (ko) 간 x 수용체 조절제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right