EA026431B1 - Модуляторы x рецепторов печени - Google Patents
Модуляторы x рецепторов печени Download PDFInfo
- Publication number
- EA026431B1 EA026431B1 EA201491610A EA201491610A EA026431B1 EA 026431 B1 EA026431 B1 EA 026431B1 EA 201491610 A EA201491610 A EA 201491610A EA 201491610 A EA201491610 A EA 201491610A EA 026431 B1 EA026431 B1 EA 026431B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- isopropyl
- disease
- methylsulfonyl
- mmol
- mixture
- Prior art date
Links
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 title abstract 3
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 title abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 191
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 91
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 21
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims description 14
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 9
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 claims description 5
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 5
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 5
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 4
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010055171 Hypertensive nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- -1 —CH 3 Chemical group 0.000 description 202
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 112
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 48
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 47
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 47
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 25
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 15
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 15
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 13
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 13
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- NKPSCUAXRUOBCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1C(F)(F)F NKPSCUAXRUOBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- UDDSDBJYAMHCCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1C(F)(F)F UDDSDBJYAMHCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- SGIWFELWJPNFDH-UHFFFAOYSA-N n-(2,2,2-trifluoroethyl)-n-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1N(CC(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SGIWFELWJPNFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- UDWCXQXHVTXMNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl)methoxy]-diphenylsilane Chemical compound CC(C)C1NCCN(C2=CC=3S(C)(=O)=O)C1=CC2=CC=3CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UDWCXQXHVTXMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUDMIOOOMZYXHI-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-1-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole Chemical compound CC(C)C1NCCN2C3=CC(SC)=CC=C3C=C21 CUDMIOOOMZYXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 5
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- WRLYIQAOCZDXFP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN2C=CN=C12 WRLYIQAOCZDXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UVRFHLLVIGMMMM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C2=CC(=CC=C2N=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)=O)C(C(F)(F)F)=N1 UVRFHLLVIGMMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGLWPSSYHMFJQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1C(F)(F)F NGLWPSSYHMFJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIYZHXODJWLDKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CN=C(Cl)N=C1C(F)(F)F DIYZHXODJWLDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- VTIPESROQQNDJL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(Cl)=NC=C1Br VTIPESROQQNDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNAXGOKEDDFXDG-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]benzimidazole Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=C2N3CCNC(C(C)C)C3=NC2=C1 PNAXGOKEDDFXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 3
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- RHVNPKMJZZPRNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methylsulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1SC RHVNPKMJZZPRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXZUTNHGVZIRLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-iodo-4-(methanesulfonamido)-2-methylsulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1SC GXZUTNHGVZIRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- YGAOVZATDFNKNG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2-iodo-5-methylsulfanylphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CSC1=CC(NS(C)(=O)=O)=C(I)C=C1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YGAOVZATDFNKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZYZFEQUYAWXCM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2-iodo-5-methylsulfonylphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC(I)=C(NS(C)(=O)=O)C=C1S(C)(=O)=O RZYZFEQUYAWXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIDXYXKAPJLXGF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-aminoethyl)-6-methylsulfanylindol-2-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CSC1=CC=C2C=C(C(=O)C(C)C)N(CCN)C2=C1 CIDXYXKAPJLXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUELZXXUDWIFOK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1C(F)(F)F QUELZXXUDWIFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWWHEVNNCIEKQC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-1,6-bis(methylsulfonyl)indol-2-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C2N(S(C)(=O)=O)C(C(O)C(C)C)=CC2=CC=1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWWHEVNNCIEKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMJNFLFCPAMMV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-1,6-bis(methylsulfonyl)indol-2-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C2N(S(C)(=O)=O)C(C(=O)C(C)C)=CC2=CC=1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBMJNFLFCPAMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOMMIXQAFBFDBV-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C2=CC(=CC=C2N=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(N)=O)C(C(F)(F)F)=N1 GOMMIXQAFBFDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOFRRPNYSLDHRM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]propan-2-ol Chemical compound C1CN(C2=CC(=CC=C2N=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)(C)O)C(C(F)(F)F)=N1 LOFRRPNYSLDHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUMMDSSCERZSTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[8-(hydroxymethyl)-7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazol-2-yl]-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]propan-2-ol Chemical compound C1CN(C2=CC(=C(CO)C=C2N=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)(C)O)C(C(F)(F)F)=N1 IUMMDSSCERZSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZZKIDOPRUWMME-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(hydroxymethyl)-7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C2=CC(=C(CO)C=C2C=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)=N1 NZZKIDOPRUWMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007403 Cholesterol transporters Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100382264 Mus musculus Ca14 gene Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150108455 Sil1 gene Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNEQKTPJSXRJCQ-DUXPYHPUSA-N [(e)-2-acetyl-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-enyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C(=O)/C(C(=O)C)=C/NC(N)=O RNEQKTPJSXRJCQ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- VZLYGBKZLZAKOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-5-iodo-2-methylsulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(I)=C(N)C=C1SC VZLYGBKZLZAKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005524 levulinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- FNNAWVXVOHNOFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl FNNAWVXVOHNOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPLBWFPZCUAHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-cyclopropylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1C1CC1 ZSPLBWFPZCUAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- MZMRAIPDTXKGTB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(hydroxymethyl)-2-iodo-5-methylsulfanylphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CSC1=CC(NS(C)(=O)=O)=C(I)C=C1CO MZMRAIPDTXKGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 101150017313 sls1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- MJKYRUMPYVIQRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=C2N3CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(C)C)C3=NC2=C1 MJKYRUMPYVIQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYOERNDMWRSPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-(2-methylpropanoyl)-6-methylsulfanylindol-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CSC1=CC=C2C=C(C(=O)C(C)C)N(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 QBYOERNDMWRSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- YASHSAMOKSQSHZ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) hydrogen carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(O)=O YASHSAMOKSQSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORNQOZBHTYERW-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-phenylethyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC(CN)C1=CC=CC=C1 ZORNQOZBHTYERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMGRSZMTKMZNT-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-1-phenylethyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC(CC#N)C1=CC=CC=C1 TYMGRSZMTKMZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PMIODTBPFKLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- IXRAQYMAEVFORF-UTLNTRLCSA-N (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(O)[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 IXRAQYMAEVFORF-UTLNTRLCSA-N 0.000 description 1
- ISZJQQWIYSBXLV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 ISZJQQWIYSBXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxynaphthalen-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OCC)=CC=C(OC(O)=O)C2=C1 ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVUBOGSJOFHBL-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-7-hydroxy-2-oxochromen-4-yl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=C(O)C(Br)=CC2=C1OC(=O)C=C2COC(=O)O UMVUBOGSJOFHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUGXUSOGGCHAF-UHFFFAOYSA-N (9,10-dioxoanthracen-2-yl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(COC(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 YRUGXUSOGGCHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C(F)(F)F SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXIJRPBFPLESEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1F IXIJRPBFPLESEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRBIROLSOUZQY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC=CN=C1 VHRBIROLSOUZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CC1(N)CCCCC1(C)N VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFPDNOTXRZTMI-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methylsulfanylindole Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ULFPDNOTXRZTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEHYGGGJASHSM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(7-methylsulfanyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound C1CN2C3=CC(SC)=CC=C3C=C2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)=O)C(C(F)(F)F)=N1 KEEHYGGGJASHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGACVXXUZUIQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethanol Chemical compound C1CN(C2=CC(=CC=C2C=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)O)C(C(F)(F)F)=N1 YXGACVXXUZUIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDAXPKQYCLVBW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C2=CC(=CC=C2C=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)=O)C(C(F)(F)F)=N1 PEDAXPKQYCLVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCWMBKRZXINDB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[8-(hydroxymethyl)-7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C2=CC(=C(CO)C=C2C=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)=O)C(C(F)(F)F)=N1 FCCWMBKRZXINDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFWYJAIDRTNCM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-6-methylsulfonyl-1h-indol-2-yl]-2-methylpropan-1-one Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C2NC(C(=O)C(C)C)=CC2=CC=1CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VHFWYJAIDRTNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- PJRKYMBPSHVENE-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyl-3-oxopyrrolidine-1-sulfinic acid Chemical compound CC1(C)CC(=O)C(C)(C)N1S(O)=O PJRKYMBPSHVENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZOSFDKUBPWHD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropan-1-amine Chemical compound COC(C)(CN)OC CJZOSFDKUBPWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 2,5-difluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIZWWMRBKCQSO-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C2=CC(=CC=C2N=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)=N1 DZIZWWMRBKCQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSGUIFSMPTAGW-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F IXSGUIFSMPTAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- SPGSOULKMFCKIF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)CCOC(O)=O SPGSOULKMFCKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKULEPZXDVWPQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 BZKULEPZXDVWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTRSILVUNQWNDR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(Cl)=NC=C1C(Cl)=O BTRSILVUNQWNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXLXYKPBYYDCOG-UHFFFAOYSA-N 2-fluorooxane Chemical compound FC1CCCCO1 QXLXYKPBYYDCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-M 2-formylbenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJAOFRMODJIEFX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(6-methylsulfanyl-1h-indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound CSC1=CC=C2C=C(C(=O)C(C)C)NC2=C1 UJAOFRMODJIEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 ABUKMOCUMIPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIZRYODUASPRQB-UHFFFAOYSA-M 3-phenylprop-2-enyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 UIZRYODUASPRQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTIFIONYBLSHIL-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-1-yn-3-ol Chemical compound CC(C)C(O)C#C UTIFIONYBLSHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MWZXTICAJCNCLC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=C(Br)C(C(F)(F)F)=N1 MWZXTICAJCNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEBFEVZTGLOHC-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 WCEBFEVZTGLOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024442 60S ribosomal protein L13 Human genes 0.000 description 1
- 102100021501 ATP-binding cassette sub-family B member 5 Human genes 0.000 description 1
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTFHBLVFQDVAY-UHFFFAOYSA-N C.[F] Chemical compound C.[F] CQTFHBLVFQDVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- 102100032369 Coiled-coil domain-containing protein 112 Human genes 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699662 Cricetomys gambianus Species 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100036621 Glucosylceramide transporter ABCA12 Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101001118201 Homo sapiens 60S ribosomal protein L13 Proteins 0.000 description 1
- 101000677872 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family B member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100059310 Homo sapiens CCDC112 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000929652 Homo sapiens Glucosylceramide transporter ABCA12 Proteins 0.000 description 1
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028703 Nail psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020207 Reproductive tract disease Diseases 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 102000037055 SLC1 Human genes 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- 102000046202 Sodium-Phosphate Cotransporter Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSOCMMZIFOCRI-UHFFFAOYSA-N [2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound C1CN(C2=CC(=CC=C2N=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(CO)C(C(F)(F)F)=N1 MWSOCMMZIFOCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHKGUGZZVYHDG-UHFFFAOYSA-N [2-[5-acetyl-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl]methyl acetate Chemical compound C1CN(C2=CC(=C(COC(C)=O)C=C2C=2)S(C)(=O)=O)C=2C(C(C)C)N1C1=NC=C(C(C)=O)C(C(F)(F)F)=N1 HEHKGUGZZVYHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OLTBNLURCAXBTG-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxo-2-propan-2-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNC(=O)C(C(C)C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OLTBNLURCAXBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXXQYJBFRRFCK-UHFFFAOYSA-N benzyl fluoride Chemical compound FCC1=CC=CC=C1 MBXXQYJBFRRFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWWWNAKRFFANNF-UHFFFAOYSA-N bis(dimethylamino)phosphinic acid Chemical compound CN(C)P(O)(=O)N(C)C GWWWNAKRFFANNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEIRVZQVUQECX-UHFFFAOYSA-N bromo ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OBr XFEIRVZQVUQECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N carbonodiperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)OO NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N cholest-5-en-3-one Chemical class C1C=C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 101150066762 eos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LNSSUJOBXRBGLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methylsulfanyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CN=C1N1C(C(C)C)C2=CC3=CC=C(SC)C=C3N2CC1 LNSSUJOBXRBGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVWWPZPLJBDBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]benzimidazol-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CN=C1N1C(C(C)C)C2=NC3=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C3N2CC1 VWVWWPZPLJBDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGGSOUTYVGCEJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[8-(hydroxymethyl)-7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl]-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=CN=C1N1C(C(C)C)C2=CC3=CC(CO)=C(S(C)(=O)=O)C=C3N2CC1 XGGSOUTYVGCEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMJPCUZFNRTEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F NNMJPCUZFNRTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- XPBBUZJBQWWFFJ-UHFFFAOYSA-N fluorosilane Chemical compound [SiH3]F XPBBUZJBQWWFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000009197 gingival hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=NC=CN21 MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N methoxy methyl carbonate Chemical compound COOC(=O)OC TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLMBOVOUTOBMLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluoro-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F KLMBOVOUTOBMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011807 nanoball Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- HBROIXGCFOMZHG-UHFFFAOYSA-N phenacyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 HBROIXGCFOMZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC#C KTZUEEIBRDOPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 108091006284 sodium-phosphate co-transporters Proteins 0.000 description 1
- BSFJGCCAXDCMOX-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-aminophenyl)sulfonyl-(4-methylpyrimidin-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC1=CC=NC([N-]S(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 BSFJGCCAXDCMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000007470 synaptic degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 1
- 239000000271 synthetic detergent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SDRWUUREIQCDDC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-2-propan-2-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC1=O SDRWUUREIQCDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCORUZWOCZUILQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2-(2-methylpropanoyl)-6-methylsulfonylindol-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)C(=O)c1cc2cc(CO[Si](c3ccccc3)(c3ccccc3)C(C)(C)C)c(cc2n1CCNC(=O)OC(C)(C)C)S(C)(=O)=O LCORUZWOCZUILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOFVPSCEPCTHDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(7-methylsulfonyl-1-propan-2-yl-3,4-dihydropyrazino[1,2-a]indol-8-yl)methoxy]-diphenylsilane Chemical compound CC(C)C1=NCCN(C2=CC=3S(C)(=O)=O)C1=CC2=CC=3CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LOFVPSCEPCTHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Описаны новые соединения общей структурной формулыи их фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой модуляторы X рецепторов печени. Также описаны композиции, включающие заявляемые соединения и носитель. Кроме того, также описаны способы лечения заболевания или расстройства, опосредованного LXR активностью.
Description
Заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США 61/612063, поданной 16 марта 2012 г., полное содержание которой включено здесь для ссылки.
Область техники
Изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность X рецепторов печени. Уровень техники
Атеросклероз является лидирующей причиной смерти в развитом мире, при этом ожидается, что атеросклероз будет являться лидирующей причиной смерти в развивающемся мире в 21-м веке. X рецепторы печени (ЬХК) представляют собой лиганд-активируемые факторы, которые играют основную роль в регулировании экспрессии генов, связанных с липидным метаболизмом и клеточным гомеостазом холестерина. Было показано, что агонисты ЬХК усиливают обратный транспорт холестерина (КСТ), обеспечивая перенос холестерина из внешних областей обратно в печень для обработки и экскреции. КСТ осуществляется за счет апрегуляции транспортеров холестерина (АТФ-связывающие кассеты: АВСА1 и АБСС1) в периферийных макрофагах. Активный КСТ обладает потенциалом ингибировать развитие атеросклероза.
Существуют две изоформы ЬХК: ЬХКа (ΝΚ1Η3) и ЬХКЗ (ΝΚ1Η2), которые кодируются отдельными генами. Экспрессия ЬХКа является тканеселективной, определяется в печени, кишечнике, почке, жировой ткани и надпочечных железах, все из которых являются важными для липидного гомеостаза, при этом ЬХКР экспрессируется повсеместно. Обе изоформы ЬХК требуют присутствия ретиноидного Х рецептора (КХК) в качестве обязательного гетеродимерного партнера для распознавания и совместного связывания с респонсными элементами ЬХК (ЬХКЕ), состоящими из двух прямых повторов коровой гексамерной последовательности, разделенных четырьмя нуклеотидами (ИК4). Лиганд-связывающие домены двух ЬХК в значительной степени сохранены (~ 78% аминокислотная гомология) и отвечают на эндогенные лиганды, состоящие из окисленных производных холестерина (оксистеролы), которые служат в качестве заготовок при синтезе стероидных гормонов и желчной кислоты. Среди них 22(К)гидроксихолестерин, 24(8)-гидроксихолестерин и 24(8), 25-эпоксихолестерин являются наиболее сильными. Эти данные свидетельствуют о том, что ЬХК с большой вероятностью играют важную роль в регулировании холестерина, что было позже подтверждено с помощью анализов с нокаутными генами на мышах. Также были определены нестероидные лиганды, при этом с применением их в качестве химических зондов были открыты многие ЬХК-регулируемые гены. Несколько ЬХКЕ-содержащих генов связаны с метаболизмом холестерина, обратным транспортом холестерина (КСТ) и липогенезом. Другие гены, связанные с воспалением и углеводным метаболизмом, не включают ЬХКЕ, однако подавляются ЬХК лиганд-зависимым образом. На основе данных открытий Х рецепторы печени в последнее время превратились в новые мишени, действующие в качестве внутриклеточных сенсоров холестерина, обеспечивая основу для лечения множества заболеваний, включая атеросклероз, диабет, болезнь Альцгеймера, кожные заболевания, репродуктивные заболевания и рак (У1еппо15 е! а1, 2011, Ехрей Θρίη. ТНсг. ТагдсК 15(2):219-232). Кроме того, было определено, что ЬХК агонисты модулируют кишечные и почечные транспортеры фосфата натрия (Ν;·ιΡί) и, в свою очередь, уровни сывороточных фосфатов (Са1бау е! а1. 2011, КМпеу 1п1етпайопа1, 80:535-544). Таким образом, ЬХК также представляют собой мишень в плане почечных заболеваний и, в частности, для предотвращения развития гиперфосфатемии и связанных сердечно-сосудистых осложнений. В недавнее время ЬХК были определены в качестве мишеней при лечении остеопороза и родственных заболеваний (К1еуег е! а1. 2012, 1. Вопе Мшет. Кеу., 27(12):2442-51).
Болезнь Альцгеймера представляет собой одну из наиболее распространенных форм деменции, харастеризующуюся накоплением и отложением амилоид-бета (Ав) пептидов в мозге, что приводит к нарушению синаптической функции и потере нейронов в мозге пораженных лиц. Нейроны в мозге продуцируют Αβ пептиды за счет расщепления амилоидного прекурсорного белка (АРР), при этом Αβ пептиды в нормальном состоянии удаляются за счет оттока в периферийный кровоток и расщепления протеиназами в мозге.
Аполипопротеин Е (ароЕ) связан с зависимым от возраста риском развития болезни Альцгеймера и играет критическую роль в гомеостазе Αβ. ЬХК увеличивает экспрессию ароЕ и увеличивает липидирование ароЕ. Расщепление Αβ внутри и вне клеток усиливается за счет липидированного ароЕ. Лечение ЬХК агонистом стимулировало протеолитическое расщепление Αβ, снижало образование бляшек и улучшало память у АРР-экспрессирующих трансгенных мышей (Лапд е! а1., 2008, №игоп. 58:681-693).
Кератиноциты представляют собой основной компонент эпидермиса кожи. Внешний слой - роговой слой - главным образом отвечает за наличие барьера проницаемости по отношению к воде и электролитам. Кератиноциты в эпидермисе подвергаются дифференциации, достигающей высшей точки в ороговении кератиноцитов (кирпичики) и образовании внеклеточных обогащенных липидами слоистых мембран (строительный раствор) рогового слоя. ЬХКа и ЬХ^ экспрессируются в кератиноцитах, при этом экспрессия и активация ЬХК стимулирует функцию эпидермального барьера. Активация ЬХК принимает участие в дифференциации кератиноцитов, образовании слоистой мембраны и общем усилении функции эпидермального барьера. Таким образом, предполагается, что активация ЬХК приводит к уве- 1 026431 личению дифференциации кератиноцитов, усилению липидной секреции (за счет АВСА1, АВСА12) и усилению образования слоистого тела, приводя к образованию здорового эпидермиса (гладкой кожи).
Потенциальное терапевтическое применение БХК агонистов привело к созданию нескольких высокоаффинных БХК лигандов с сильным агонизмом по отношению к обоих подтипам рецептора. Терапевтическое применение БХК агонистов ограничено их потенциалом индуцировать липогенные гены, включая стерольный респонсный элемент, связывающий белок-1с (8КЕВР1с) и синтезу жирных кислот (ΡΑδ). Доклинические исследования показали, что синтетические модуляторы БХК снижают развитие поражений на грызунах-моделях атеросклероза с ограниченным увеличением печеночного липогенеза. Существует очевидная потребность в новых хемотипах БХК, которые сохраняют антиатеросклеротическую эффективность существующих БХК агонистов, но лишены липогенной активности. Соединения, демонстрирующие фармакологический профиль с положительными эффектами в отношении КСТ, являющиеся в то же время нейтральными или подавляющими в отношении липогенных генов, будут являться ценными терапевтическими агентами у пациентов с атеросклеротической дислипидемией. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой агонисты Х рецепторов печени и применяются в качестве терапевтических агентов для усиления обратного транспорта холестерина и подавления печеночного липогенеза, а также предотвращения, облегчения или лечения заболеваний или расстройств, включающих атеросклероз, болезнь Альцгеймера, дерматит и дислипидемию у пациента.
Сущность изобретения
Описаны БХК модуляторы, которые могут применяться в качестве терапевтических агентов для усиления обратного транспорта холестерина и подавления печеночного липогенеза, а также предотвращения, облегчения или лечения заболеваний или расстройств, включающих атеросклероз и дислипидемию у субъекта. Описанные БХК модуляторы являются селективными в отношении БХКР подтипа в отличие от БХКа подтипа (см., например, пример 6, изомер 1; пример 7, изомер 1; и пример 13, изомер 1).
Один вариант осуществления изобретения представляет собой соединение структурной формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль.
Х представляет собой N или СН.
К1 представляет собой Сх-С6-алкил.
К2 представляет собой Н или Сх-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
К3 представляет собой Сх-С6-алкил.
К4 представляет собой -ОК, Сх-С6-галоалкил, С3-С6-циклоалкил, или Сх-С6-алкил.
К5 представляет собой -С(О)К, -С(О)ОК, -С(О^(К)2, Сх-С6-галоалкил или Сх-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
Каждый К независимо представляет собой Н или Сх-С6-алкил.
Более конкретно, изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли, при этом К1 представляет собой метил; К2 представляет собой Н или -СН2ОН; К3 представляет собой изопропил; и К5 представляет собой метил, этил, -СРз, изопропил, -СН2ОН, -С(ОН)(СНз)2, -СН(ОН)(СНз), -СН(ОН)(СН2)(СНз), -СН(ОН)(СН2)2(СНз), -С(О)МР, -С(ОЖСНз)2, -С(О)ОН, -С(О^Н(СНз), -С(О)СНз, -С(О)СН2СНз, или -С(О)О(СН2)(СНз).
Изобретение также относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к соединению, которое может быть представлено следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте изобретение относится к соединению, в котором К4 представляет собой метил, галогенированный метил, циклопропил, или -ОСН3. Более конкретно, к соединению, в котором К4 представляет собой СР3. Еще в одном варианте изобретение относится к соединению, в котором К5 представляет собой -С(ОН)(СН3)2
Еще более конкретно, изобретение относится к соединениям, представленным следующими структурными формулами, или их фармацевтически приемлемым солям:
- 3 026431
- 4 026431
- 5 026431
В предпочтительном варианте изобретение относится к соединению следующей структурной формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, включающая фармацевтический носитель или разбавитель и любое из вышеуказанных соединений, или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве. В одном варианте изобретения заболевание или расстройство, опосредованное ЬХК активностью, представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз (стеатоз печени), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΑΡΈΌ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне (обыкновенные угри), дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечнососудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
Другой аспект настоящего изобретения также предусматривает способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, которое может подвергаться лечению с помощью апрегуляции ЬХК активности, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, указанное заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΑΡΈΌ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердеч- 6 026431 но-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой промежуточное соединение, применяемое для получения ЬХК модулятора и описываемое структурной формулой 1а
или его фармацевтически приемлемую соль. X представляет собой N или СН. К10 представляет собой алкил или -СН3. К30 представляет собой изопропил; и К20 представляет собой -СН2О(третбутилдифенилсилил) или -С(О)ОСН3.
Подробное описание изобретения
А. Соединения.
Описываемое здесь заявляемое соединение(я) (или промежуточный продукт(ы), применяемые при их получении) включает как его (их) нейтральную форму, так и его (их) фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединение описано структурной формулой III, IV, V, VI или VII или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют приведенным выше значениям для формулы I.
В соединениях по формулам от I до VII переменные заместители определены следующим образом:
X представляет собой N или СН.
К1 представляет собой С1-С6-алкил.
К2 представляет собой Н или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
К3 представляет собой С1-С6-алкил.
К4 представляет собой -ОК, С1-С6-галоалкил, С3-С6-циклоалкил, или С1-С6-алкил.
К5 представляет собой -С(О)К, -С(О)ОК, -С(О)^К)2, С1-С6-галоалкил или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
Каждый К независимо представляет собой Н или С1-С6-алкил.
В более конкретном варианте осуществления любого соединения по формулам от I до VII К1 представляет собой метил; К2 представляет собой Н или -СН2ОН; а К3 представляет собой изопропил, и К5 представляет собой метил, этил, -СР3, изопропил, -СН2ОН, -С(ОН)(СН3)2, -СН(ОН)(СН3), -СН(ОН)(СН2)(СН3), -СН(ОН)(СН2)2(СН3), -С|())\1к -С(ОМСНэ)2, -С(О)ОН, -С(О)М 1(С1 Р), -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3 или -С(О)О(СН2)(СН3). Один вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формул I, III, IV, V, VI или VII или его фармацевтически приемлемую соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют значениям, приведенным выше с учетом того, что соединение включает по меньшей мере одну группу, обозначенную -С(О)ОК.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы I, III, IV, V, VI или VII или его фармацевтически приемлемую соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют значениям, приведенным выше с учетом того, что соединение не включает групп, обозначенных -С(О)ОК.
- 7 026431
Заявляемые соединения (или промежуточный продукт(ы), применяемые при их получении) содержат по меньшей мере один хиральный центр и, таким образом, существуют в виде энантиомеров. В случае, если заявляемые соединения изображаются или упоминаются без указания стереохимии, следует понимать, что охватываются энантиомерно чистые формы и смеси энантиомеров, включая рацемические смеси.
В случае если соединение обозначается на основе имени или структуры, указывающей на отдельный энантиомер, соединение является по меньшей мере на 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,5 или 99,9% оптически чистым, если не указано иное (также обозначается как энантиомерно чистое). Оптическая чистота представляет собой вес в смеси указанного или изображенного энантиомера, разделенный на общий вес в смеси обоих энантиомеров.
В случае если соединение обозначается наименованием или структурой, указывающей на конкретные стереохимические показатели хирального центра, соединение является по меньшей мере на 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,5 или 99,9% стереоизомерно чистым, если не указано иное. Стереоизомерная чистота представляет собой вес в смеси указанного или изображенного стереоизомера(ов), разделенный на общий вес в смеси всех стереоизомеров.
В другом альтернативном варианте осуществления заявляемое соединение указывается на основе структурной формулы в табл. 1 или его фармацевтически приемлемая соль. В другом альтернативном варианте осуществления заявляемое соединение выбрано из любого соединения Е6а, Е7а, 13а, Е18 и Е27а или его фармацевтически приемлемой соли.
Таблица 1
№ соединения | № примера | Структура |
Е1 | Пример 01 | Рз°\ о О о, Vм /—\ V >4 Vм, /γγ ζ \=ν )—4 н л —ζ |
Е2 | Пример 02 | р’с\ 0 θ \ Έν4 / ΗΟ \=Ν )—Л χ) —ί |
ЕЗ | Пример 03 | ο Ο Ν Ν—/+-/ /-0 \=Ν )“^. А X |
Е4 | Пример 04 | Рз°\_ы <λ/Ρ Ηθ/ )—4 А χ —ί |
Е5 | Пример 05 | η2ν \=ν )—Η л —Ζ |
Еба | Пример 06, изомер 1 | Ο ΡΛ Ν ο Ρ ' =Ν /Ч 11 Λ он |
ЕбЬ | Пример Об, изомер 2 | Ο Ρ |
Е7а | Пример 07, изомер 1 | ,/Γ Ν Ο,^ρ ΗΟ \=Ν )—4 Η Λ он |
Е7Ь | Пример 07, изомер 2 | Ν %? -)—/ Ν N^4^=4 η° |
- 8 026431
Е8а | Пример 08, изомер 1 | РзС\ О О )—& Ν Ν-Ί/!«γ' НО Χ=ν >4 “Л |
Е8Ь | Пример 08, изомер 2 | Ж, о О \_)Г N .>' )-V у—Ν НО =Ν )“4Ν Д^А^ОН |
Е8с | Пример 08, изомер 3 | V V )-Р Ν Ν-^^ϊΖ· ''' НО Χ=Ν _)-Ч |
Е8а | Пример 08, изомер 4 | Ж о Р )—Ν? Ν~τΉν '' НО \=Ν ,ΗΛΛζ»1 “λ |
Е9а | Пример 09, изомер 1 | О 3 νΝ /—χ — Α -Α -ОН |
Е9Ь | Пример 09, изомер 2 | ΡΛ Ο Ο Ο Ήν Γ-\ ''δ' Υ-ν )-ν Ν-/ν '· |
ЕЮа | Пример 10, изомер 1 | РзС\ О О Η° Ν ТТ-Х^к^ОН “λ |
ЕЮЬ | Пример 10, изомер 2 | г~\ Ьч НО ^—N /\» Ϊ >А -ОН |
ЕЮс | Пример 10, изомер 3 | -У 3 \-Ν /-χ )—ν^~Ν\ ' НО 1=Ν )-¾. V 2 он |
ЕЮй | Пример 10, изомер 4 | Ν о Р НО \=Ν ТЧХХ-ОН “λ |
ЕНа | Пример 11, изомер 1 | ''^/νΝ ν / \ /ΝΎΎ НО 1=Ν )—ς. В Л пн —/ ν'—' |
Е11Ь | Пример 11, изомер 2 | \ Рз<\ ο θ Д-ДУО^··- НО \=Ν И Λ -ОН |
Е12 | Пример 12 | Ο 3 у-%'? —ς 4)—Ν Ν^^Ζ χ \=Ν ύ—(, № χΑ--ОН |
Е13а | Пример 13, изомер 1 | 'V ν НО '=Ν )—(, Β λ ОН —( ν'-^—' |
- 9 026431
Е13Ь | Пример 13, изомер 2 | РзС\ О О ΑΝ /-\ а у—/ Ά Ν '' НО Τ=Ν ΛΑχΟΗ “λ |
Е14а | Пример 14, изомер 1 | оР’Ум о/ НО \=Ν )-А И А ОН |
Е14Ь | Пример 14, изомер 2 | Ά о ,0 О \—N у-у Од'' |
Е15а | Пример 15, изомер 1 | Рз°\ О О о ΑΝ ,—, 4·«// —ΐ Ύ- Ν Ν ' η2ν 2=ν ДДТУУ-О14 |
Е15Ь | Пример 15, изомер 2 | ο 3 Αν ,—χ η2ν '-ν ^м^/уд^он |
Е16а | Пример 16, изомер 1 | РзС\ О О о Αν Ν —ΝΗ '=Ν ЛД^-ОН |
Е16Ь | Пример 16, изомер 2 | Ά 0 ,Ο ο, ΑΝ /—\ V —Ρ Α Ν Ν-γ'Ά'' Χ _ΝΗ \=Ν _ε4νΧΛ^0Η |
Е17а | Пример 17, изомер 1 | ΡΆ Ο θ к/ кХ у—< αν νΆ^Τ —ν τ=ν )-4. Д он |
Е17Ь | Пример 17, изомер 2 | РзС\ ο ο θ, ΑΝ /—4 4' 'Γχ УΝ ' “Νχ |
Е18 | Пример 18 | -°ΑΝ ο/ РзСΑ У/чГУ ^Ν )—/|-кк''-Ан |
Е19 | Пример 19 | Ю Ю /νάΓΥ но \=Ν )—ζ И λ .ΟΗ |
Е20а | Пример 20, изомер 1 | <Αν /—\ /—\ УΝ, Д’-ДД но =ν )—ς 11 Λ пн |
Е20Ь | Пример 20, изомер 2 | но \=Ν _Χ-4Ν ХЮон |
Е21 | Пример 21 | ΡΛ Ο Ο Αν ν ~Ν )—1 Д .ОН |
- 10 026431
Е22а | Пример 22, изомер 1 | X о ч. Ж Жж У—С Ά Ν ΝΧΥ ν /νυ |
Е22Ъ | Пример 22, изомер 2 | Ά 0 Ο ο, ΑΝ /—ч к' /—С_ Ν\ ' ж 4 χ |
Е23а | Пример 23, изомер 1 | ж Ν V ЖЖ ж λυύ НО \=Ν }—СО |
Е23Ь | Пример 23, изомер 2 | Λν К/ Ж χχσ' Ж |
Е24а | Пример 24, изомер 1 | X ο ο \ Αν ν )-Ρ )—Ν но ν )—< №4 |
Е24Ь | Пример 24, изомер 2 | X ο Ο χνθχ»'-. ΗΟ \=Ν }—кй λ |
Е24с | Пример 24, изомер 3 | X 0 0 )—ν ΆΝ ΧΎ ' ΗΟ '·=Ν )- Ж |
Е24<1 | Пример 24, изомер 4 | X 0 О \ Αν ,—, )—? ΆΝ ΝΑΎ ΝΟ '=Ν )—АЛЖ Ж |
Е25а | Пример 25, изомер 1 | Ж ν V \ 'Ж /ΎΎ ΗΟ )—ММ |
Е25Ь | Пример 25, изомер 2 | χ ο ρ ,—χΑΝ? 4ΊΧΤ χ ΗΟ ’=Ν )—АЛЖ ж |
Е26 | Пример 26 | Ж 0 ρ ο, Αν /—, 'V —ίζ У_ Ν '' ' 4=14 ?—Ч>ЖЖ^он |
Е27а | Пример 27, изомер 1 | Ж Ν ο,3Ρ ЖЖхжч_,ναύ ΝΟ -=Ν _У+УЛЖ^ОН |
Е27Ь | Пример 27, изомер 2 | Ж О О \ Αν ,—, Ч' -)—/ X Ν Ν^/>γ НО =Ν ХЖЖЖ-ОН ж |
Е28 | Пример 28 | 0;жм о,зр 'ЖЖАй7ХХ /— 0 —N _)—АЖЖ^-ОН |
- 11 026431
Е29а | Пример 29, изомер 1 | Р3С θ, 2—N /- У N | Ν-, У- | ||
η2ν | N 5- | ||||
Р3С | о, Р | ||||
Е29Ь | Пример 29, | Уи Г~ —/ ч)—Ν | Ν—. | ι 1 | |
изомер 2 | η2ν | —N У- | |||
Λ | |||||
Р3С | О θ | ||||
О | Ум Г- | V | |||
ЕЗО | Пример 30 | Ν—- | - ι 1 | ||
—О | '—N у— | А | ί /У. -ОН | ||
N |
В другом варианте осуществления промежуточное соединение, применяемое при получении ЬХК модуляторов, обозначено структурной формулой VIII, IX или X или представляет собой его соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют значениям, приведенным для формулы !а выше.
В первом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формулы от VIII до X К10 представляет собой -СН3. Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы И.
Во втором альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X К20 представляет собой -СН2О(трет-бутилдифенилсилил) или -С(О)О(СН3). Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы Ы или в первом альтернативном варианте осуществления для формул от VIII до X.
В третьем альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X К30 представляет собой изопропил. Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы И или в первом или втором альтернативном варианте осуществления для формул от VIII до X.
В четвертом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формулы от VIII до X К20 представляет собой -СН2О(ТБОР8). Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы Ы или для первого или третьего альтернативного варианта осуществления любого соединения формул от VIII до X.
В пятом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X промежуточное соединение выбрано из
В шестом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X промежуточное соединение представляет собой
В. Определения.
Если не указано иное, применяемые здесь нижеследующие термины определены следующим образом.
Субъект, пациент и млекопитающее применяется здесь взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления субъект представляет собой животное, не являющееся человеком, такое как примат, не
- 12 026431 являющийся человеком (например, мартышка, шимпанзе), сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья, курица или овца), лабораторное животное (например, крыса или мышь) или животное-компаньон (например, собака, кошка, морская свинка или кролик). В предпочтительном варианте осуществления субъект представляет собой человека.
Заявляемое соединение(я) означает соединения, описываемые структурной формулой I, II, III, IV, V, VI, VII; соединение, изображенное в табл. 1; соединение, указанное или изображенное в примерах в виде конечного соединения(ий) примера; или его фармацевтически приемлемую соль. Заявляемое соединение(я) также включает нейтральную форму соединений как указано здесь.
Фармацевтически приемлемый означает компонент, который в рамках области медицинского суждения является подходящим для применения при контакте с тканями субъекта, такого как человек и другие млекопитающие, без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и им подобных, и соразмерим с достаточным соотношением пользы/риска.
В изобретение включаются фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соедиенений. Описанные соединения имеют основные аминные группы и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой кислотой(ами). Подходящие фармацевтические кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений включают соли неорганических кислот (таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота) и органических кислот (таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота). Заявляемые соединения с кислотными группами, такими как карбоксильные кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием(ями). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочно-земельных металлов (такие как соли магния и кальция). Список подходящих солей приведен в РепипдЮЮ РЬагтасеийса1 Зсюпссх. 18-е изд., Маек РиЪйкЫпд Сотрапу, Еаккои, РА, 1990, стр.1445, описание которого приведено здесь для ссылки.
X рецепторы печени или ЬХК включают α и β подтипы X рецептора печени. В одном варианте осуществления описанные соединения селективно связывают и апрегулируют активность ЬХКР подтипа, в отличие от ЬХКа подтипа. Модулировать рецептор означает, что имеет место изменение или смена активности представляющей интерес молекулы, например биологической активности X рецептора печени. Модулирование может представлять собой апрегуляцию (увеличение) или даунрегуляцию (снижение) магнитуды определенной активности или функции представляющей интерес молекулы. Примерные виды активности и функции молекулы включают, без ограничения, характеристики связывания, ферментативную активность, активацию клеточных рецепторов, транскрипционную активность и сигнальное преобразование. В одном варианте осуществления заявляемое соединение представляет собой ЬХК агонисты, которые, например, апрегулируют или даунрегулируют гены, которые представляют собой транскрипционные мишени ЬХК (то есть гены-мишени ЬХК).
Лечить или лечение включает терапевтическое и профилактическое лечение, предназначенное для облегчения, снижения, подавления, ослабления, уменьшения, прекращения или стабилизации развития или прогрессирования заболевания (например, указанного здесь заболевания или расстройства), снижения тяжести заболевания или улучшения симптомов, связанных с заболеванием.
Заболевание или расстройство означает любое состояние, которое модулируется или опосредуется вследствие ЬХК активности иным образом, или в которое вовлечена ЬХК активность. Заболевания или расстройства включают связанные с изменением транспорта холестерина, обратного транспорта холестерина, метаболизмом жирных кислот, абсорбцией холестерина, реабсорбцией холестерина, секрецией холестерина, экскрецией холестерина или метаболизмом холестерина заболевания или симптомы, связанные с вызванными ими осложнениями.
Эффективное количество представляет собой количество соединения, которое является достаточным для лечения (терапевтически или профилактически) целевого расстройства или при котором благотворный клинический результат достигается при введении соединения субъекту при правильном режиме дозирования. Эффективные дозы также являются различными, как известно специалисту в данной области, в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, тяжести заболевания, способа введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, применения наполнителя, возможности совместного применения с другими терапевтическими видами лечения, такими как применение других агентов, и суждения лечащего врача или иного медицинского работника. Например, эффективное количество достаточно для снижения или облегчения тяжести, продолжительности или развития подвергаемого лечению расстройства, предотвращения развития подвергаемого лечению расстройства, опосредование регрессии подвергаемого лечению расстройства или улучшения или стимулирования профилактического или терапевтического эффекта(ов) иного вида лечения. Например, при введении заявляемого соединения субъекту с раком благотворный клинический результат включает снижение опухолевой массы, уменьшение метастазов, снижение тяжести симптомов, связанных с раком и/иди увеличение продолжительности
- 13 026431 жизни субъекта по сравнению с отсутствием лечения. Когда заявляемое соединение вводят субъекту с расстройством, таким как атеросклероз, благотворный клинический результат включает снижение тяжести или ряда симптомов, связанных с расстройством, более низкий уровень холестерина или увеличение продолжительности жизни субъекта по сравнению с отсутствием лечения. Рекомендованные дозировки агентов, применяемые в настоящее время для лечения расстройств, могут быть получены из различных ссылок в рамках уровня техники, включая, без ограничения, Нагйтаи с1 а1., еЙ8., 1996, Ооойтаи & Ойтаи'8 ТНе РНагтасо1одюа1 Ва818 ОГ Ва818 ОГ ТНегареийск 9-е изд., Мс-Ога^-НШ, Ыете Уогк; РНу81С1аи'8 Эе^к КеГегеисе (ΡΌΚ) 57-е изд., 2003, МеЛса1 Есоиотюз Со., 1пс., Мои1уа1е, N1. каждая из которых полностью приведена здесь для ссылки. В определенных вариантах осуществления эффективное количества соединения данного изобретения лежат в диапазоне от 0,5 до 2000 мг, или от 0,5 до 1000 мг, или от 0,5 до 500 мг, или от 0,5 до 100 мг, или от 100 до 1000 мг, или от 20 до 2000 мг. Лечение обычно осуществляют от одного до трех раз в день.
Гало или галоген означает хлор, бром, фтор или йод. В одном варианте осуществления гало представляет собой фтор.
Алкил означает неразветвленную или разветвленную углеводную группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода в цепи. В одном варианте осуществления алкильные группы имеют от 1 до 12 атомов углерода в цепи. В другом варианте осуществления алкильные группы имеют от 1 до 6 атомов углерода. Примерные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил.
Алкокси представляют собой алкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер (-О(алкил)). Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Галоалкил или галогенированный алкил означает алкильную группу, в которой один или несколько (включая все) водородные радикалы замещены галогруппой, при этом каждая галогруппа независимо выбрана из -Р, -С1, -Вг и -I. Например, термин галометил или галогенированный метил означает метил, в котором от одного до трех водородных радикалов замещены галогруппой. Соответствующие галоалкильные группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, 1,2-дихлорэтил, 4-йодбутил, 2-фторпентил и им подобные. Другие примеры включают группы, такие как, без ограничения -СН2СР3, -СН(СН2Р)2, -СН(СНР2)2, -СН(СР3)2, -СР(СН3)2, -СР3.
Галоалкокси представляет собой галоалкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер, такой как, без ограничения, -ОСНСР2 или -ОСР3.
Алкоксиалкил представляет собой алкоксигруппу, которая связана с другой группой через алкильный линкер. Гидроксиалкил или дигидроксиалкил представляет собой один или две гидроксигруппы, соответственно, которые связаны с другой группой через алкильный линкер. Соответствующие гидроксиалкилы или дигидроксиалкилы включают -СН2ОН, -СН(ОН)(СН2)(ОН), -С(ОН)(СН3)2, -СН(ОН)(СНз), -СН(ОН)(СН2)(СНз), -СН(ОН)(СН2)2(СНз), -С(СНз)2(ОН) и им подобные.
Циклоалкил означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода. Примерные циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Циклоалкокси означает циклоалкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер (-О(циклоалкил)).
Моноциклический неароматический гетероцикл означает одно насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее обычно от 3 до 10 членов и, более часто, от 3 до 7 членов в кольце, при этом по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, такой как, например, азот, кислород, серу, включая сульфоксид и сульфон. Моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий от 3 до 4 членов, может содержать до 2 гетероатомов; моноциклический гетероцикл, содержащий 5-6 членов, может содержать до 3 гетероатомов, а моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий от 7 до 10 членов, может содержать до 4 гетероатомов. Моноциклический неароматический гетероцикл может быть связан с другой группой через любой гетероатом или атом углерода моноциклического неароматического гетероцикла. Соответствующие моноциклические неароматические гетероциклы включают морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изотиазолидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропириндинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и им подобные. В одном варианте осуществления моноциклический неароматический гетероцикл представляет собой гетероциклическое кольцо из 4, 5, 6 или 7 членов.
Моноциклическая гетероароматическая группа включает члены кольца, представляющие собой атомы углерода, и один или несколько членов кольца, представляющих собой гетероатомы. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. Точка присоединения моноциклического гетероароматического кольца к другой группе может представлять собой атом углерода или гетероатом гетероароматической группы. В одном варианте осуществления моноциклическое гетероароматическое кольцо выбрано из моноциклических гетероароматических колец, содержащих от 5 до 8 членов. Соответствующие моноциклические гетероароматические группы включают
- 14 026431 пиридил, 1-оксо-пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил и тетразолил.
Защитная группа представляет собой группу, которая связана с реактивной функциональной группой в соединении для конвертации реактивной функциональной группы в другую нереактивную группу для обеспечения, например, реакции(й) в другой части молекулы без помех со стороны реактивной функциональной группы. При завершении реакции(й) в другой части молекулы защитные группы удаляются для восстановления исходной реактивной функциональной группы. Защитные группы для гидроксильной группы (-ОН) и реакции и условия для защиты и снятия защиты гидроксильной группы хорошо известны из уровня техники и описаны, например, у Огееие аиб \Уи15. Рго1есОуе Огоирк ίη Огдашс 8упΙΙιοδΑ. ίοΐιη \УПеу & 8опк (2007), Глава 2 и в цитируемых здесь ссылках. Например, защитная группа может защищать гидроксильную группу в виде простого эфира. Такие защитные группы включают, без ограничения, метил, метоксиметил, метилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, [(3,4-диметоксибензил)окси]метил, п-нитробензилоксиметил, онитробензилоксиметил, [(К)-1-(2-нитрофенил)этокси]метил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, [(п-фенилфенил)окси]метил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-цианоэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, метоксиметил, О-бис(2-ацетоксиэтокси)метил, тетрагидропиранил, фтористый тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил 8,8диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1-(2-фторфенил)-4-метоксипиперидин-4ил, 1-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2хлорэтокси)этил, 2-гидроксиэтил, 2-бромэтил, 1-[2-(триметилсилил)этокси]этил, 1-метил-1-метоксиэтил,
1- метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 1-метил-1-феноксиэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-дианизил-2,2,2-трихлорэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилизопропил, 1-(2-цианоэтокси)этил, 2триметилсилилэтил, 2-(бензилтио)этил, 2-фенилселенилэтил, трет-бутил, циклогексил, 1-метил-1'циклопропилметил, аллил, пренил, циннамил, 2-феналлил, пропаргил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, пнитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, 2,6-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, пентадиенилнитробензил, пентадиенилнитропиперонил, галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,6-дифторбензил, пцианобензил, фтористый бензил, 4-фторалкоксибензил, триметилсилилксилил, п-фенилбензил, 2-фенил2- пропил, п-ациламинобензил, п-азидобензил, 4-азидо-3-хлорбензил, 2-трифторметилбензил, 4трифторметилбензил, п-(метилсульфинил)бензил, п-силетанилбензил, 4-ацетоксибензил, 4-(2триметилсилил)этоксиметоксибензил, 2-нафтилметил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил Νоксидо, 2-хинолинилметил, 6-метокси-2-(4-метилфенил)-4-хинолинметил, 1-пиренилметил, дифенилметил, 4-метоксидифенилметил, 4-фенилдифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, трис(4-трет-бутилфенил)метил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(пметоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метил, 4,4'-диметокси-3-^-(имидазолилметил)]тритил, 4,4'-диметокси-3-^-(имидазолилэтил)карбамоил]тритил, бис(4-метоксифенил)-1 '-пиренилметил, 4-(17-тетрабензо [а,с,дд] флуоренилметил)-4,4-диметокситритил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-фенилтиоксантил, 9-(9-фенил-10оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и 4,5-бис(этоксикарбонил)-[1,3]-диоксолан-2-ил, бензизотиазолил 8,8-диоксидо, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, ди-третбутилметилсилил, бис(трет-бутил)-1-пиренилметоксисилил, трис(триметилсилил)силил, (2-гидроксистирил)диметилсилил, (2-гидроксистирил)диизопропилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил, третбутоксидифенилсилил, 1,1,3,3-тетраизопропил-3-[2-(трифенилметокси)этокси]дисилоксан-1 -ил, фтористый силил.
Альтернативно, подходящие защитные группы защищают гидроксильную группу в виде сложных эфиров, например формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трихлорацетамидат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пхлорфеноксиацетат, фенилацетат, дифенилацетат, 3-фенилпропионат, бисфторпропаноил, 4-пентеноат, 4оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, 5-[3-бис(4-метоксифенил)гидроксиметилфенокси]левулинат, пивалоат, 1-адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат, 4-бромбензоат, 2,5-дифторбензоат, п-нитробензоат, пиколинат, никотинат, 2-(азидометил)бензоат, 4азидобутират, (2-азидометил)фенилацетат, 2-{[(тритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{[(4-метокситритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{ [метил(тритилтио)амино]метил}бензоат, 2-{{[(4-метокситритил)тио]метиламино}метил}бензоат, 2-(аллилокси)фенилацетат, 2-(пренилоксиметил)бензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-2-нитробензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-4-нитробензоат, 4-бензил- 15 026431 оксибутират, 4-триалкилсилилоксибутират, 4-ацетокси-2,2-диметилбутират, 2,2-диметил-4-пентеноат, 2йодбензоат, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 4(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2-(хлорацетоксиметил)бензоат, 2-[(2хлорацетокси)этил]бензоат, 2-[2-(бензилокси)этил]бензоат, 2-[2-(4-метоксибензилокси)этил] бензоат,
2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-( 1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1 диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2бутеноата тиглоат, о-(метоксикарбонил)бензоат, п-П-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилфосфордиамидат и 2-хлорбензоат. В случае сульфонатов, сульфенатов и сульфинатов защитная группа для ОН может быть выбрана из следующих групп: сульфат, аллилсульфонат, метансульфонат, бензилсульфонат, тозилат, 2-[(4-нитрофенил)этил]сульфонат, 2-трифторметилбензолсульфонат, 4монометокситритилсульфенат, алкил 2,4-динитрофенилсульфенат, 2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-он1- сульфинат, борат и диметилфосфинотиолил. В случае карбонатов защитная группа для ОН может быть выбрана из следующих групп: метилкарбонат, метоксиметилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат, этилкарбонат, бромэтилкарбонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 1,1диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 2-(триметилсилил)этилкарбонат, 2-[диметил(2-нафтилметил)силил]этилкарбонат, 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат, 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат, цис-[4[[(метокситритил)сульфенил)окси]тетрагидрофуран-3-ил]оксикарбонат, изобутилкарбонат, трет-бутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, циннамилкарбонат, пропаргилкарбонат, п-хлорфенилкарбонат, п-нитрофенилкарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, 6-бром-7-гидроксикумарин-4-илметилкарбонат, бензилкарбонат, о-нитробензилкарбонат, п-нитробензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, антрахинон-2-илметилкарбонат, 2-дансилэтилкарбонат, 2-(4-нитрофенил)этилкарбонат,
2- (2,4-динитрофенил)этилкарбонат, 2-(2-нитрофенил)пропилкарбонат, алкил 2-(3,4-метилендиокси-6нитрофенил)пропилкарбонат, 2-циано-1-фенилэтилкарбонат, 2-(2-пиридил)амино-1-фенилэтилкарбонат, 2-[№метил-Ы-(2-пиридил)]амино-1-фенилэтилкарбонат, фенацилкарбонат, 3',5'-диметоксибензоинкарбонат, метилдитиокарбонат, δ-бензилтиокарбонат и карбаматы, такие как диметилтиокарбамат, Νфенилкарбамат и №метил-Н-(нитрофенил)карбамат.
С. Фармацевтические композиции, составы и дозировки.
В другом варианте осуществления предусматривается фармацевтическая композиция, включающая заявляемое соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В фармацевтических композициях изобретения заявляемое соединение присутствует в эффективном количестве. Взаимосвязь дозировок для животных и людей (на основе количества миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана у ЫейеюЬ с1 а1., Сапсег СЬетоШет. Кер., 1966, 50: 219. Площадь поверхности тела может быть определена приблизительно на основе роста и веса пациента. См., например, δ№ηΙίΓΚ ТаЫек, Сещу РЬаттасеийсаТ, Атб51еу, Ν.Υ., 1970, 537.
ЬХК модуляторы здесь (например, заявляемое соединение(я)) могут быть составлены в виде фармацевтических композиций и введены субъекту, такому как человек, в различных формах, адаптированных для выбранного способа введения. Обычные способы введения данных фармацевтических композиций включают, без ограничения, оральный, местный, буккальный, чрескожный, ингаляционный, парентеральный, подъязычный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин парентеральный в соответствии с используемым здесь значением включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интратекальные, интрастернальные инъекции или инфузии. Способы составления фармацевтических композиций хорошо известны из уровня техники, например, как описано в КенйпЦоп: ТЬе δαепсе апб Ргасйсе οί РЬагтасу, Итуегейу οί Не δ№ιη^5 ίη РЬйабе1р1йа, еб., 21-е издание, 2005, Ырршсой, ^ййатк & ХУйкнъ, РЫ1абе1рЬ1а, РА. Каждый из ЬХК модуляторов может применяться самостоятельно или в комбинации в качестве части фармацевтической композиции изобретения.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены с помощью комбинирования заявляемого соединения с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем и могут быть составлены в виде препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, свечи, инъекции, ингаляторы, гели, микрошарики и аэрозоли. Таким образом, рассматриваемые соединения могут вводится системно, например орально, в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как инертный разбавитель или усвояемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть внесены непосредственно в еду пациента. Для орального терапевтического введения активное соединение может быть скомбинировано с одним или несколькими наполнителями и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пластинок и им подобных.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, смешиванием одного или нескольких заявляемых соединений с известными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими веществами и/или лубрикантами. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Заявляемые соединения могут быть составлены подходящим образом в виде фармацевтических композиций для введения субъекту. Фармацевтические композиции изобретения необязательно включа- 16 026431 ют один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, таких как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Также могут включаться другие наполнители, такие как отдушки; подсластители; и консерванты, такие как метиловые, этиловые, пропиловые и бутиловые эфиры параоксибензойной кислоты. Более полные списки подходящих наполнителей приведены в НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 Εχοίρίβηΐδ (5-е изд., Рйагтасеийса1 Рге§8 (20 05)). Специалисту в данной области будет известно как приготовить составы, подходящие для различных типов способов введения. Стандартные процедуры и ингредиенты для отбора и приготовление подходящих составов описаны, например, в Кетίη^ΐοη'δ Рйагтасеийса1 8с1епсе§ (2003, 20-е издание) и в Тйе Ипйей 81а1ез Рйагтасоре1а: Тйе №Цюпа1 Рогти1агу (И8Р 24 ΝΡ19), опубликованном в 1999 г. Носители, разбавители и/или наполнители являются приемлемыми в плане совместимости с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не являются вредными по отношению их реципиенту.
Как правило, для орального терапевтического введения заявляемое соединение может быть дополнено наполнителем и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пластинок и им подобных.
Обычно для парентерального введения растворы заявляемого соединения могут быть в целом приготовлены в воде, смешанной подходящим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллолоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ΌΜ8Θ и их смесях с/без спирта, а также в маслах. При обычных условиях хранения и применения данные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Как правило, для применения в виде инъекций стерильные водные растворы или дисперсия, а также стерильные порошки заявляемого соединения для быстрого приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий.
Для назального введения заявляемые соединения могут быть составлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные составы обычно включают раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и также обычно присутствуют в единичных или множественных количествах в стерильной форме в запечатанном контейнере, который может иметь форму картриджа или сменного контейнера для применения с атомизирующим устройством. Альтернативно, запечатанный контейнер может представлять собой единичное диспенсерное устройство, такое как назальный ингалятор с единичной дозой или аэрозольный диспенсер с дозаторным клапаном, который предназначен для утилизации после применения. В случае, если лекарственная форма включает аэрозольный диспенсер, она будет содержать движущее тело, которое может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух или органическое движущее тело, такое как фторхлоргидроуглерод. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму помпового распылителя.
Для буккального или подъязычного введения заявляемые соединения могут быть составлены с носителем, таким как сахар, акация, трагакант или желатин и глицерин, в виде таблеток, леденцов или пастилок.
Для ректального введения заявляемые соединения могут быть составлены в форме свечей, содержащих стандартную основу свечи, такую как масло какао.
Топическое и/или местное введение заявляемых соединений может быть осуществлено различными способами, включая, без ограничения, мази, лосьоны, пасты, кремы, гели, порошки, капли, спреи, растворы, ингаляторы, пластыри, свечи, клизмы, жевательные или сосательные таблетки или гранулы и аэрозоли. Топическое и/или местное введение может также включать применение чрескожного введения, такого как чрескожные пластыри или ионтофорезные устройства. Для топического и/или местного введения заявляемые соединения могут быть составлены в виде мазей, кремов, молочка, притираний, порошков, пропитанных подушечек, синтетических детергентов, растворов, гелей, спреев, пен, суспензий, лосьонов, палочек, шампуней или моющих основ. Заявляемые соединения могут быть также введены в форме суспензий липидных или полимерных везикул или наношариков или микрошариков или полимерных пластырей и гидрогелей для контролируемого высвобождения.
Ό. Способы лечения и применения ЬХК модуляторов.
Описывается способ лечения субъекта с заболеванием или расстройством, которое может лечиться с помощью модулирования ЬХК. В одном варианте осуществления ЬХК модулируют с помощью апрегуляции ЬХК активности. Способ включает введение эффективного количества заявляемого соединения. Более того, здесь описано применение заявляемого соединения для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта с заболеванием или расстройством, которое может подвергаться лечению с помощью апрегуляции ЬХК активности у нуждающегося в этом субъекта.
Описанные здесь способы могут применяться в отношении расстройств, которые могут лечиться с помощью ЬХК модуляции, в частности ЬХК агонизма.
Заявляемые соединения могут применяться для лечения или предотвращения заболеваний или расстройств, связанных с изменением транспорта холестерина, обратным транспортом холестерина, метаболизмом жирных кислот, абсорбцией холестерина, реабсорбцией холестерина, секрецией холестерина, экскрецией холестерина или метаболизмом холестерина. Соответствующие заболевания или расстройства включают, без ограничения, липидное расстройство; рак, в частности гормонозависимые виды рака,
- 17 026431 включая рак яичника, молочной железы или простаты; угреподобное состояние кожи; воспалительное заболевание кожи; иммунологическое расстройство; состояние, характеризуемое нарушением функции эпидермального барьера; состояние нарушения дифференциации или избытка пролиферации эпидермиса или мембраны слизистой оболочки; сердечно-сосудистое заболевание; заболевания репродуктивного тракта; патологию оптического нерва и сетчатки; дегенеративную невропатию, сопровождающую заболевание; аутоиммунное заболевание; травматическое повреждение центральной или периферической нервной системы; нейродегенеративное заболевание; или дегенеративный процесс вследствие старения; заболевания или расстройства почки; и остеопороз и связанные заболевания.
В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит ^Л§Н), неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΆΡΈΌ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит (включая, без ограничения, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит и экзему), раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь НиманнаПика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии (включая, без ограничения, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮЛ нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз), гиперфосфатемию, связанные сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак, множественный склероз или остеопороз.
В другом варианте осуществления болезнь или расстройство представляет собой акне; комедоны; полиморфы; розацеа; узелково-кистозные угри; конглобатные угри; старческое акне; вторичное акне, включая провоцируемое солнцем, медикаментозное или производственное акне; ихтиоз; ихтиозоподобные состояния; болезнь Дарье; ладонно-подошвенная кератодермию; лейкоплакию; лейкоплакоподобные состояния; кожные лишаи или лишаи слизистой оболочки (слизистой оболочки рта); дерматологические состояния или заболевания с воспалительным иммуноаллергическим компонентом с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, включая, без ограничения, кожный псориаз, псориаз слизистых оболочек, ногтевой псориаз, псориатический ревматизм, кожную атопию, включая экзему, респираторную атопию или десневую гипертрофию; доброкачественные или злокачественные или эпидермальные пролиферации вирусного или невирусного происхождения, включая, без ограничения, обыкновенные бородавки, плоские бородавки, бородавчатую эпидермодисплазию, оральные или внутрипротоковые папилломатозы и Т-лимфому или кожную Т-клеточную лимфому; пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым излучением, включая, без ограничения, базальноклеточную карциному и спиноцеллюлярную эпителиому; предраковые состояния кожи, включая, без ограничения, кератоакантомы; иммунные дерматиты, включая, без ограничения, красную волчанку; буллезные иммунные заболевания; коллагеновые заболевания, включая, без ограничения, склеродермию; дерматологические или системные состояния или заболевания с иммунологическим компонентом; заболевания кожи вследствие воздействия ультрафиолетового излучения; индуцированное светом или хронологическое старение кожи; актинические пигментации; кератоз; патологию, связанную с хронологическим или актиническим старением, включая, без ограничения, ксероз; расстройство функции сальных желез, включая, без ограничения, угревую гиперсеборею, обычную себорею и себорейный дерматит; расстройства, связанные с заживлением кожи, включая, без ограничения, растяжки; расстройства, связанные с пигментацией, включая, без ограничения, гиперпигментацию, мелазму, гипопигментацию и витилиго; и алопецию, включая, без ограничения, вызванную химиотерапией алопецию и вызванную радиацией алопецию.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой гиперхолестеринемию, атеросклероз или дислипидемию. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз или дислипидемию. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера или дерматит.
Настоящее изобретение также предусматривает способ увеличения обратного транспорта холестерина и/или ингибирования прогрессирования или усиления регресса атеросклероза.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболеваний или расстройств, связанных с потребностью в увеличении уровней липопротеина высокой плотности (НОЬ)-холестерина, включающий введение эффективного количества заявляемого соединения нуждающемуся в этом млекопитающему (в частности, человеку).
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с потребностью в снижении уровней липопротеина низкой плотности (ЬОЬ)-холестерина, включающий введение эффективного количества заявляемого соединения нуждающемуся в этом млекопитающему (в частности, человеку).
Кроме того, здесь описан способ повышения экспрессии белка АТФ-связывающей кассеты в клетках субъекта с увеличением, таким образом, обратного транспорта холестерина у субъекта с применением заявляемых соединений и описанных здесь композиций.
Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры известны из уров- 18 026431 ня техники и доступны для оценки соединений настоящего изобретения на способность модулировать ЬХК активность. Данные анализы включают, например, анализы связывания, анализы поляризации флуоресценции, анализ включения коактиваторов на основе РКЕТ, и анализы котрансфекции на основе клеток. Соединения настоящего изобретения могут быть проанализированы на предмет их способности модулировать экспрессию генов, модулируемых ЬХК. Могут применяться стандартные животные-модели для анализа профилей соединений настоящего изобретения относительно параметров, непосредственно связанных с заболеваниями или расстройствами, включая атеросклероз, болезнь Альцгеймера и состояния кожи. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть протестированы ш νίνο на животных-моделях с помощью различных способов введения, например орального кормления через желудочных зонд. Как правило, количество соединения ш νίνο может быть оценено в плазме и целевой ткани. ЬХК активность (при измерении на основе генной экспрессии ЬХК-респонсных генов) может быть оценена в цельной крови и конкретных тканях. Липиды могут быть подсчитаны в плазме и печени.
В частности, соединения настоящего изобретения могут быть проанализированы на предмет их активности в отношении транспортеров холестерина АТФ-связывающих кассет, таких как АВСА1 и ΑВСΟ1 и липогенных маркеров, таких как 8КЕВР1с при определенном уровне генной и белковой экспрессии. Функциональные последствия индуцирования ΑВС транспортеров могут быть проанализированы на клеточных моделях для оттока холестерина и на животных-моделях на предмет обратного пути холестерина и атеросклероза. Липогенные маркеры могут быть проанализированы на животных-моделях путем измерения уровней триглицеридов в плазме и печени.
Е. Примеры синтеза.
Общее описание способов синтеза.
Соединения настоящего изобретения могут быть быстро получены в соответствии со следующими схемами реакций и примерами или их модификациями с применением легкодоступных исходных материалов, реагентов и стандартных процедур синтеза. Многие реакции также могут быть осуществлены в микроволновых условиях или с применением стандартного нагрева или других технологий, таких как твердофазные реагенты/поглотители или поточная химическая реакция. В других реакциях также является возможным применение вариантов, которые сами по себе являются известными специалистам в данной области, но не описаны подробно. Более того, другие способы получения заявляемых соединений будут легко понятны специалисту в данной области в свете следующих схем реакций и примеров. В случаях, если синтетические промежуточные продукты и конечные продукты содержат потенциально функциональные группы, например амино, гидрокси, тиол и карбоксильные кислотные группы, которые могут препятствовать желаемой реакции, может являться полезным применение защищенных форм промежуточного продукта. Способы отбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области. В приведенном ниже описании Х, К1, К2, К3, К4, К5 и К6 имеют указанные выше значения, если не указано иное. Аббревиатуры, примененные в данном описании экспериментов, перечислены ниже, при этом дополнительные аббревиатуры должны быть известны специалисту в области синтеза. Кроме того, является возможным обратиться к следующим руководствам, в которых указаны подходящие способы синтеза, как описано у МагсЬ, Αбνаηсеб Огдашс СЬет1з!гу, 3-е изд., ίο1ιπ ХУПеу & 8опз, 1985, Огеепе апб ХУШз, РгоЮсйуе Огоирз ш Огдашс 8уп1Ьез13, 2-е изд., ίο1ιπ ХУПеу & 8опз, 1991 и КюЬагб Ьагоск, СотргеЬепзке Огдашс ТгапзГогтабопз, 4-е изд., УСН риЪЬзЬегз 1пс., 1989.
В целом, реагенты в схемах реакций применяются в эквимолярных количествах; тем не менее в определенных случаях может являться желательным применение избыточного количества одного реагента для достижения завершения реакции. Это особенно верно в том случае, если реагент в избыточном количестве может быть быстро удален с помощью выпаривания или экстракции. Основания, применяемые для нейтрализации НС1 в реакционных смесях, в целом применяются в количестве от немного избыточного до в значительной степени избыточного (1,05 - 5 эквивалентов).
В случае, если приведены данные по ЯМР, спектры были получены с помощью Уапап 400 (400 МГц) или 300 (300 МГц) и указаны в виде количества ррт ниже тетраметилсилана с номером протона, при этом величины кратности и константы взаимодействия указаны в скобках наряду с указанием дейтерированного растворителя.
ВЭЖХ-МС данные были получены с применением следующих хроматографических условий.
Способ 1 (10-80, 2 мин).
- 19 026431
Колонка | Хйта1е™ С18 2,1*30 мм, 3 мкм | |
Мобильная фаза | А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл) | |
ВРЕМЯ (мин) | ВРЕМЯ (мин) | ВРЕМЯ (мин) |
0 | 0 | 0 |
0,9 | 0,9 | 0,9 |
1,5 | 1,5 | 1,5 |
1,51 | 1,51 | 1,51 |
2 | 2 | 2 |
Скорость потока | 1,2 мл/мин | |
длина волны | УФ 220 нм | |
Температура | 50 °С | |
МС ионизация | электроспрей |
Способ 2 (30-90, 2 мин).
Колонка | Хрта1е™ С18 2,1*30 мм, | 3 мкм | |
Мобильная фаза | А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл) | ||
ВРЕМЯ (мин) | ВРЕМЯ (мин) | ||
0 | 0 | ||
0,9 | 0,9 | ||
1,5 | 1,5 | ||
1,51 | 1,51 | ||
2 | 2 | ||
Скорость потока | 1,2 мл/мин | ||
длина волны | УФ 220 нм | ||
Температура | 50 °С | ||
МС ионизация | электроспрей |
Способ 3 (0-60, 2 мин).
Колонка | Х(1та1е™ С18 2,1*30 мм, 3 мкм | |
Мобильная фаза | А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл) | |
ВРЕМЯ (мин) | ВРЕМЯ (мин) | |
0 | 0 | |
0,9 | 0,9 | |
1,5 | 1,5 | |
1,51 | 1,51 | |
2 | 2 | |
Скорость потока | 1,2 мл/мин | |
длина волны | УФ 220 нм | |
Температура | 50 ”С | |
МС ионизация | электроспрей |
- 20 026431
Способ 4.
ВЭЖХ система: №акегк АСЦШТУ; Колонка: №акегк АСЦИГГУ СЗН™ С18 1,7 мкм; Предколонка: №акег5 Акку. Рп1, 0,2 мкм, 2,1 мм; температура колонки: 40°С; мобильная фаза: А: трифторуксусная кислота: вода (1:1000, об./об.); мобильная фаза В: трифторуксусная кислота: ацетонитрил (1:1000, об./об.); скорость потока: 0,65 мл/мин; объем введенной пробы: 2 мкл; время захвата: приблизительно 1,5 мин.
Градиентная программа
Время (мин) | В% |
0 | 10 |
0,8 | 90 |
1,20 | 90 |
1,21 | 10 |
Параметры масс-спектрометра.
Масс-спектрометр: №акегк ЗРЭ; ионизация: электроспрей (ЕЗЦ режим сканирования (100-1400 т/ζ каждые 0,2 с); капиллярное напряжение электроспрея: 3,5 кВ; напряжение конуса электроспрея: 25 В; температура источника: 120°С; температура десольватации: 500°С; поток десольватационного газа: азотная среда 650 (л/ч); поток конусного газа: азотная среда 50 (л/ч).
СФХ сепарацию заявляемых соединений осуществляли следующими способами.
Способ А.
Инструмент: ТЬат ЗРС 80; колонка: АО 250 мм х 30 мм, 5 мкм; мобильная фаза: А: сверхкритический СО2, В: изопропиловый спирт (0,05% диэтаноламин), А: В =80:20 при 60 мл/мин; температура колонки: 38°С; давления распылителя: 100 бар; температура распылителя: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура триммера: 25°С; длина волны: 220 нм.
Способ В.
Инструмент: ЗРС МС2; колонка: О1 250 мм х 30 мм, 5 мкм; мобильная фаза: А: сверхкритический СО2, В: МеОН (0,05% диэтаноламин), А:В =90:10 при 70 мл/мин; температура колонки: 38°С; давления распылителя: 100 бар; температура распылителя: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура триммера: 25°С; длина волны: 220 нм.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ.
Хиральную чистоту заявляемых соединений определяли с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ, которую проводили с помощью СЫта1се1® или СЫта1рак® колонок с применением СО2 наряду с от 5 до 40% метанолом, этанолом или изопропанолом, содержащим 0,05% диэтаноламин, в качестве элюентов.
- 21 026431
Способ | Подробная информация |
Ο,Ι-Η3 _5 40 2,3 5МЛ | Колонка: СЫга1се1® Ο.Ι-Н 250 - 4,6 мм 1Б., 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
О1-Н 3 5 40 2.5МЛ | Колонка: СЫгакеГ*1 01-11 250 4,6 мм Ι.Β., 5 мкм, Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм |
А5-Н_3_5_40_2,3 5МЛ | Колонка: СЫ га1рак' АЗ-Н 250 4,0 мм IВ, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
А8-Н 4 5 40 2,5МЛ | Колонка: СЬиа1рак^ А8-Н 250*4,6 мм Ю , 5 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм |
А5-Н_5_5_40_2,35МЛ | Колонка: С1пга1рак® А5-Н 250 4,6 мм Ι.Β, 5 мкм, Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в С'О- ог 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
А5-Н 3 5 40 2,5МЛ | Колонка: СЫгафак1® А8-Н 250 4,6 мм IВ, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
АБ-Н_3_5_40_2,35МЛ | Колонка: С1ша1рак3 АВ-Н 250 4,6 мм Ι.ϋ., 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
АБ-Н_5_5_40_2,3 5МЛ | Колонка: С1мга1рак® АБ-Н 250 4,6 мм Ι.ϋ., 5 мкм. Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
ОВ-3 3 _5 40 2.5МЛ | Колонка: СЫга1се1 ОБ-3 150x4,6 мм ΙΒ, 3 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,053'« диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм |
ОБ-3 4 5 40 2,5МЛ | Колонка СЫгакеГ® ОБ-3 150х4,6 мм Ι.Β., 3 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
ОБ-3_5_5_40_2,5МЛ | Колонка: СЫга1се1* ОВ-3 150x4,6 мм Ι.Β., 3 мкм; Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5'?о до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм |
АВ-3_3_5_40_2,5МЛ | Колонка: СЫга1рак® АБ-3 150x4,6 мм Ι.Β., 3 мкм, Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
АВ-3_4_5_40_2,5МЛ | Колонка: СЫга1рак‘в1 АБ-3 150x4,6 мм 1.Б , 3 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм |
АВ-3_5_5_40_2,5МЛ | Колонка: СЫга1рак® АБ-3 150x4,6 мм Ι.Β., 3 мкм, Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
ОБ-Н 3 5 40 2,3 5МЛ | Колонка: СЫгакеГ6' ОБ-Н 250х4,6 мм IБ, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин. Длина волны: 220 нм |
ОБ-Н_5_5_40_2,35МЛ | Колонка: СЫга1се1® ОО-Н 250*4,6 мм ГО,, 5 мкм; Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм |
- 22 026431
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых могут применяться следующие аббревиатуры:
Аббревиатура | Значение |
ЛСЪ. МеСК СНзСМ | ацетонитрил |
ВОДН. | водный |
Вое | ц/рс’ш-бутоксикарбонил или /«-бутоксикарбонил |
соляной раствор | насыщенный водный раствор КаС1 |
СЬг | бензилоксикарбонил |
СеСЬ | хлорид церия |
С^СОз | карбонат цезия |
Си1 | иодид меди |
ОСМ или СНгСЬ | метиленхлорид |
ОША | диизопропиламин |
ОМР | диметилформамид |
ОМ5/Ме28 | диметилсульфид |
ОМ5О | диметилсульфоксид |
ЕОС1 | 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид |
ЕЯ | ЭТИЛИОДИД |
Е1 | этил |
ЕЬО | этиловый эфир |
ЕЬЗЮ | триэтилсилан |
Ε(3Ν | триэтиламин |
ЕЮАс , ЕА, АсОЕ( | этилацетат |
ЕЮН | этанол |
РеСЬ | хлорид железа |
ч | час(ы) |
идти | О-|'7-азабензотриазол- Бил)-#,^ N Ά тетраметил уроний-гексафторфосфат |
нвти | □-бензотриазол-1-ил-А,Аг,А’, А’-тетраметилу роний- гексафторфосфат |
НС1 | соляная кислота |
н2о | вода |
Н2О2 | пероксид водорода |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
и-ВиОСОС1 | изо-бутоксикарбонил хлорид |
1С1 | хлорид иода |
К2СОЗ | карбонат калия |
- 23 026431
КзРО4 | фосфат трикалия |
ВЭЖХ-МС | ВЭЖХ с тандемной масс-спектрометрией |
иэл | диизопропиламид лития |
ПС1 | хлорид лития |
ион | гидроксид лития |
МСРВА, м-СРВА | мета-хлорпероксибензойная кислота |
МеОН | метанол |
Ме1 | метилиодид |
Ме | метил |
МГ | миллиграмм |
Μ82δθ4 | сульфат магния (безводный) |
мин | минута(ы) |
мл | миллилитры |
ммоль | миллимоль |
Тпл | точка плавления |
мс | масс-спектрометрия |
МВ | микроволны |
ИаВН4 | боргидрид натрия |
ΝβΒΗϊΟΝ | цианоборгпдрид натрия |
КаН | гидрид натрия |
КаНСОз | бикарбонат натрия |
КаОН | гидроксид натрия |
КаОМе | метоксид натрия |
№2520з | тиосульфат натрия |
N828205 | дитионат натрия |
N82804 | сульфат натрия |
ΝΗ4ΟΗ | гидроксид аммония |
(ЫНЩСОз | карбонат аммония |
ΝΗ4α | хлорид аммония |
ИагСОз | карбонат натрия |
ИаНСОз | бикарбонат натрия |
КаН | гидрид натрия |
я-Ви1л | н-бутиллитий |
ΝΜΜ | А-метилморфолин |
ΝΜΡ | А-метилпирролидин-2-он |
ОТГ | тр и фтор м ета н су л ь ф о н ат |
ОТз | тосилат |
РбСЬдррГ | [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (И) |
Р02(0Ьа)з | трис(дибензилидинацетон)дипалладий (0) |
РЕ | петролейный эфир |
коми. темп. | комнатная температура |
нас | насыщенный |
СФХ | сверхкритическая флюидная хроматография |
от-ВиОК | трет-бутоксид калия |
/п-ВиП | трет-бутил лития |
т-ВиООН | трет-бутилпероксид |
ТВАР | тетрабутиламмоний фторид |
ТРА | трифторуксусная кислота |
ТНР | тетрагидрофуран |
ТЬС | тонкослойная хроматография |
Τί(ΟΕΐ)+ | тетраэтоксид титана |
Ζη | цинк |
Ζη(ΟΝ)2 | цианид цинка |
- 24 026431
В первом процессе соединение формулы I может быть получено с помощью 8νΆγ или катализируемых палладием реакций реагентов 1, при этом О1 представляет собой С1, Вг, I, ОТТ или ОТк с промежуточными продуктами формулы 2. Реагенты 1 являются коммерчески доступными или могут быть быстро получены из коммерчески доступных прекурсоров на основе существующей литературы.
кЦ' \)-б1 Κ6<=Ν
ΗΝ о о ’-Л·'
К3
2 I
Промежуточные продукты 2 могут быть получены с помощью одного из нескольких различных способов, описанных ниже.
В случае, если X = Ν, промежуточные продукты формулы 2 могут быть получены путем циклизации промежуточных продуктов формулы 3а с последующим удалением О2, если О2 не является водородом. О2 представляет собой аминную защитную группу, такую как Вос, СЬ/ и трифторацетамид и так далее.
Промежуточные продукты формулы 3 а могут быть получены с помощью одного из двух способов: опосредуемого медью связывания пиперазинона 4а и анилина 5а, при этом О3 представляет собой Вг, I, С1 или ОТТ; 2) 8νΆγ реакции между 4а и фторированным нитробензолом 6а с получением промежуточного продукта формулы 7а с последующим восстановлением нитрогруппы. Промежуточный продукт 7а может быть получен из промежуточного продукта формулы 8а путем замещения фтора алкансульфинатом натрия (К?8О2№) или алкилсульфидом натрия (Β'8Ν;·ι) с последующим окислением полученного тиоэфира. Промежуточный продукт 8а в свою очередь может быть получен из пиперазинона 4а и дифторнитробензола 9а, которые являются коммерчески доступными или могут быть быстро получены из коммерческих прекурсоров на основе примеров из литературы, хорошо известных специалистам в дан-
Например, если К3 = изопропил, пиперазинон 4а может быть получен с помощью одного из представленных ниже способов.
- 25 026431
Если Х=СН, промежуточные продукты формулы 2 могут быть получены из промежуточных продуктов формулы 3Ь путем снятия защиты С2 с последующим восстановительным аминированием. С2 представляют собой аминные защитные группы, такие как Вое, СЬ/ и трифторацетамид и так далее.
Промежуточные продукты формулы 3Ь могут быть получены с помощью Ν-алкилирования индола 4Ь коммерчески доступным алкилгалидом 5Ь, при этом С3 представляет собой Вг или I. Промежуточные продукты формулы 4Ь могут быть получены путем удаления С4 из промежуточных продуктов формулы 6Ь, при этом С4 представляет собой метансульфонат или фенилсульфонат.
Промежуточные продукты формулы 6Ь могут быть получены с путем последовательной реакции Соногаширы между арилгалидами 7Ь (при этом С5 представляет собой Вг или I) и пропаргиловыми спиртами 8Ь с последующей циклизацией с получением промежуточных продуктов формулы 9Ь с последующим окислением спирта.
- 26 026431
Промежуточные продукты формулы 7Ъ могут быть получены из коммерчески доступного анилина 10Ъ путем следующих преобразований: замещения фтора алкилсульфидом натрия К18Ыа (с получением 11Ъ); 2) галогенирования (с получением 12Ъ); 3) защиты анилина (с получением 13Ъ); 4) окисления сульфида (с получением 7Ъ).
ЮЬ 11Ь 12Ь 1ЭЬ 7Ь
Во втором процессе соединение формулы I, где К1 = алкил, К2 = Н и Х = СН, может быть получено путем окисления тиоэфирной группы в промежуточных продуктах формулы 1с. Промежуточный продукт 1с в свою очередь может быть получен путем соединения реагентов 1 и промежуточных продуктов формулы 2с с помощью 3\Аг или катализируемых палладием реакций.
Промежуточные продукты 2с могут быть получены в соответствии со следующей схемой:
Все патенты, патентные заявки, книги и литература, упомянутые в описании, полностью приведены здесь для ссылки. В случае каких-либо несоответствий настоящее описание, включая любые указанные здесь определения, является превалирующим.
Изобретение будет описано далее со ссылкой на следующие подробные примеры, которые приведены для иллюстрирования изобретения и не предназначены для его ограничения.
Вариант получения 1.
трет-Бутил-1 -изопропил-7 -(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)карбоксилат
- 27 026431
Этап 1
В раствор (К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилмасляной кислоты (2,0 г, 9,20 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли 2-(бензиламино)этанол (1,3 г, 8,80 ммоль), НАТи (5,30 г, 13,8 ммоль) и Εΐ3Ν (2,80 г, 27,6 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (20 мл), сушили с помощью безводного №-ь8О4. фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для получения (К)-трет-бутил(1(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 351,2 [М+Н]+.
Этап 2 вп ^он вп
Βοο-ΝΗ МвС1 Вос-ΝΗ Ν—/
-А ‘ 44°
В раствор (К)-трет-бутил(1-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,80 г, 8,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли Εΐ3Ν (1,60 г, 16 ммоль) и М§С1 (1,40 г, 12,0 ммоль) по каплям при -10°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой (20 мл) и экстрагировали смесь СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали для получения (К)-трет-бутил(1-(бензил(2-хлорэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2ил)карбамата (3,0 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 369,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСТ, 400 МГц): δ 7,37-7,28 (м, 3Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 5,27-5,18 (м, 1Н), 4,93-4,86 (м, 1Н), 4,64-4,39 (м, 2Н), 3,85-3,66 (м, 2Н), 3,61-3,39 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,98 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,93 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Этап 3
В раствор (К)-трет-бутил(1-(бензил(2-хлорэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,0 г, 5,40 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) добавляли Νη4 (1,0 г, 27,0 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (20 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (3х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали о очищали с помощью колоночной хроматографии для получения (К)-трет-бутил 4-бензил-2-изопропил-3оксопиперазин-1-карбоксилата (1,13 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 277,1 [М-56+Н]+. !Н ЯМР (СОСТ 400 МГц): δ 7,38-7,29 (м, 3Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 5,02-4,86 (м, 1Н), 4,494,39 (м, 1Н), 4,31-4,06 (м, 2Н), 3,41-3,18 (м, 3Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,12 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,00 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Этап 4 /—\ Νβ, ΝΗ3 /—\
Вое—Ν Ν-Βη -»· Вос-Ν ΝΗ
ДЧ ™р дч
В бутыль с тремя горлышками, содержащую ТНР (10 мл), барботировали ΝΠ3 (в виде газа) при -78°С в течение 5 мин. В смесь медленно добавляли № (300 мг, 13,0 ммоль) при -78°С. После взбалтывания в течение 30 мин (К)-трет-бутил 4-бензил-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (700 мг, 2,11 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС с РЕ/ЕЮАс 1/1 для получения трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 59% выход) в виде белого твердого вещества. Было установлено, что продукт являлся рацемической смесью. Причина рацемизации не была установлена. ВЭЖХ-МС т/ζ 187,1 [М-56+Н]+, 265,1 |Μ+Ν;·ι|'. 1Н ЯМР (СОС1; 400 МГц): δ 6,29 (с, 1Н), 4,55-3,99 (м, 2Н), 3,51-3,36 (м, 1Н), 3,32-3,12 (м, 2Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,09 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (д, I = 7,2 Гц, 3Н).
- 28 026431
Этап 5
В раствор трет-бутил 2-изопропил-з-оксопиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,8з ммоль) в ΝΜΡ (з мл) добавляли 2-бром-4-(метилсульфонил)анилин (207 мг, 0,8з ммоль), (1К,2§)-№,№диметилциклогексан-1,2-диамин (12,0 мг, 0,08 ммоль), КзРО4ЭН2О (660 мг, 2,48 ммоль), Си1 (16 мг, 0,08 ммоль). Смесь взбалтывали при 150°С в течение 1 ч при микроволновом излучении. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (зх 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного Ν;ΐ;$ΰ4, фильтровали, концентрировали о очищали подготовительной ТЬС с СН2С12/МеОН з5/1 для получения трет-бутил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)з,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (110 мг, з4% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ з94,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭС1з 400 МГц): δ 7,94 (с, 1Н), 7,8з-7,76 (м, 2Н), 5,з5-5,17 (м, 1Н), 4,7з-4,42 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 4,11-з,99 (м, 1Н), з,5з-з,з7 (м, 1Н), з,0з (с, зН), 2,з8-2,27 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,19 (д, 1 = 6,8 Гц, зН), 0,97 (д, 1 = 6,8 Гц, зН).
Вариант получения 2.
(К)-2-трет-Бутил-8-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат
Этап 1
Раствор СЮ-Э-валина (500 г, 1,99 моль) и Ν-метилморфолина (201,8 г, 1,99 моль) в безводной ТНР (8 л) охлаждали до -15°С, при этом и-бутилхлорфомат (299 г, 2,19 моль) добавляли по каплям при взбалтывании. Спустя з0 мин медленно добавляли раствор 1-амино-2,2-диметиоксипропана (209,5 г, 1,99 моль) в ТНР (1 л), при этом температуру поддерживали на уровне -15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором (2 л), при этом органическую фазу концентрировали для удаления ТНР. Остаток разбавляли ЕЮАс (4 л), промывали 1Ν водным раствором НС1 (2х2 л), промывали насыщенным раствором NаНСО3 (2 л) и №-14СОз (2 л) и промывали солевым раствором (1,5 л). После сушки с помощью №-ь5О4 органический растворитель удаляли при сниженном давлении для получения (К)бензил (1-((2,2-диметоксиэтил)амино)-з-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества (670 г, выход 99,5%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ з60,9 [М+Н]+. Ή ЯМР (С1ОО1) 400 МГц): δ 7,з5-7,з0 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,45-4,з5 (м, 1Н), з,95-з,85 (м, 1Н), з,з4-з,25 (м, 8Н), 2,10-1,90 (м, 1Н), 0,94-0,91 (т, 6Н). Этап 2
(К)-Бензил (1-((2,2-диметоксиэтил)амино)-з-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (зз5 г, 0,99 моль)
- 29 026431 добавляли по частям в охлажденную ТРА-Н2О (температура < 5°С, об.ТРА/об.Н2О = 7/3,2 л), при этом раствор взбалтывали при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор медленно добавляли в размешанный охлажденный насыщенный водный раствор №-ьСО3 (2,5 л) для поддержания рН > 8. Затем смесь экстрагировали ЕЮАс (5x2 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 л), сушили с помощью безводного №-ь8О4. фильтровали и выпаривали в вакууме для получения (К)-бензил 2-изопропил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата в виде твердого белого вещества (259 г, 95,4%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 274,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭзОЭ 400 МГц): δ 7,36-7,34 (м, 5Н), 6,33-6,30 (м, 1Н), 5,79-5,68 (м, 1Н), 5,26-5,13 (м, 2Н), 4,384,29 (м, 1Н), 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,00-0,84 (м, 6Н).
Этап 3
В размешанный раствор (К)-бензил 2-изопропил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата (400 г, 1,46 моль) в ЭСЕ (2 л) добавляли Е13§1Н (424 г, 3,65 моль) и ТРА (665 г, 5,8 моль) при комнатной температуре. Реакцию взбалтывали при рефлюксе в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали для удаления растворителя. Остаток разбавляли ЕЮАс (2 л) и медленно добавляли в размешанный охлажденный насыщенный водный раствор №-1НСО3 (2 л) для поддержания рН > 8. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x2,5 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали для получения (К)-бензил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (402 г, выход 99,75%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 276,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6 400 МГц): δ 7,93 (с, 1Н), 7,39-7,31 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,06-4,01 (м, 1Н), 3,99-3,92 (м, 1Н), 3,23-3,14 (м, 3Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 0,96-0,94 (м, 3Н), 0,85 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
Этап 4
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-бензил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1карбоксилат (50 г, 0,181 моль) в МеОН (800 мл) добавляли Ρά/С (в сухом виде, ^/^ 15%, 5 г). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в Н2 среде (1 атм.) в течение ночи. Когда ТЬС и ЖХМС показали, что исходный материал был поглощен, в реакционную смесь добавляли (Вос)2О (76,74 г, 0,352 моль), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи до поглощения исходного (К)-3изопропилпиперазин-2-она. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование РЕ:ЕЮАс = 3:1) для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата в виде твердого белого вещества (26 г, выход 61%). Для (К)-3-изопропилпиперазин-2-она: ВЭЖХ-МС т/ζ 143,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 3,95 (д, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 3,65-3,39 (м, 4Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 1,15 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Для (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата: ВЭЖХ-МС т/ζ 186,9 [М-56+Н]+. Ή ЯМР (ΌΜδΟ-ά6 400 МГц): δ 7,93 (с, 1Н), 4,02-3,82 (м, 2Н), 3,17-3,15 (м, 3Н), 2,16 (с,
1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,98 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н). Этап 5
В Ν2 среде №Н (8,8 г, 0,22 моль, 60% в минеральном масле, 1,1 экв.) добавляли по частям при -10°С в трехгорлую колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1карбоксилат (26,7 г, 0,11 моль) в ΌΜΡ (300 мл). Смесь взбалтывали при -10°С в течение 30 мин. Смесь добавляли по каплям в трехгорлую колбу объемом 1 л, содержащую метил-2,4-дифтор-5-нитробензоат (26,3 г, 0,121 моль, 1,1 экв.) в ΌΜΡ (200 мл) при -20°С в течение 10 мин. После добавления полученную смесь взбалтывали при температуре между -20 и -30°С в течение еще 10 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и затем водой (800 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (3x1 л) и солевым раствором и затем сушили с помощью безводного Να3δΟ3. После этого смесь фильтровали, при этом фильтрат выпаривали при вакууме, при этом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ:ЕЮАс 8:1~4:1 для получения (К)-трет-бутил 4-(5-фтор-4-(метоксикарбонил)2-нитрофенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (32 г, 66,3% выход) в виде твердого желтого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 384,1 [М - 56 +Н]+, 462,1 [М + №]+. Ή ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,63 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1 = 10,2 Гц, 1Н), 4,61-4,30 (м, 2Н), 3,97-3,89 (м, 4Н), 3,62-3,48 (м, 2Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,08 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н).
- 30 026431
Этап 6
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 4-(5-фтор-4-(метоксикарбонил)-2нитрофенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат, добавляли Ыа8Ме (14,3 г, 0,204 ммоль, 3 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (500 мл) и концентрировали смесь при вакууме для удаления ТНР. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x800 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили с помощью безводного Ν;·ι2δϋ4. фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4(метоксикарбонил)-5-(метилтио)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (319 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества. Остаток непосредственно применяли в реакции на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 412,1 [М - 56 +Н]+, 490,2 [М + Να|'.
Этап 7
В круглодонную колбу объемом 2 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5-(метилтио)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (около 91,7 г, 0,196 моль) в СН2С12 (1 л), добавляли м-СРВА (84,6 г, 0,49 ммоль, 2,5 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Для остановки реакции медленно добавляли насыщенный Ν;·ι2δ2Θ3, Смесь экстрагировали СН2С12 (4x3 л). Объединенные органические слои далее промывали раствором Ыа282О3 (500 мл), раствором ЫаНСО3 (500 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (83,7 г, 85,4% выход) в виде твердого желтого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 444,0 [М - 56 +Н]+, 522,1 [М + Ыа]+. ’Н ЯМР (СЭС1; 400 МГц): δ 8,29 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,61-4,17 (м, 2Н), 4,00-3,94 (м, 4Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,51-3,43 (м, 4Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,07 (д, I = 6,9 Гц, 3Н), 1,01 (д, I = 6,9 Гц, 3Н).
Этап 8
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (26,3 г, 0,0526 моль) в ТНР (200 мл) и метанол (200 мл), добавляли никель Ренея (в Н2О, 4 г). Смесь взбалтывали в Н2 среде (30 пси) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-трет-бутил 4-(2-амино-4-(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил3-оксопиперазин-1-карбоксилата (24,7 г, 100% выход) в виде твердого желтого вещества. Остаток непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 414,0 [М - 56 +Н]+, 490,2 [М + Ыа]+. ’Н ЯМР (СЭС1; 400 МГц): δ 7,77 (шс, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,68-4,45 (м, 1Н), 4,45-4,38 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,70-3,58 (м, ’Н), 3,58-3,41 (м, ’Н), 3,30 (с, 3Н), 2,49-2,25 (м, ’Н), 1,50 (с, 9Н), 1,12 (д, I = 6,9 Гц, 3Н), 1,05 (д, I = 6,9 Гц, 3Н).
Этап 9
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 4-(2-амино-4-(метоксикарбонил)5-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (25 г, 0,0532 моль) в дихлорметане (500 мл), добавляли Εΐ3Ν (64,5 г, 0,638 моль, 12 экв.) и §Ю14 (27,1 г, 0,160 моль, 3 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь медленно добавляли по каплям в водный раствор ЫаНСО3 (54,1 г в 1 л воды, 0,644 моль, 12,1 экв.) при 0°С и доводили до рН 8. Смесь фильтровали, при этом водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x600 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и затем сушили с помощью безводного Ыа28О4. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ:ЕЮАс 2:1 для получения (К)-2-трет-бутил 8-метил 1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилата (13,2 г, 55% выход) в виде твердого бледно-желтого вещества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: =
- 31 026431
9,03 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-3_3_5_40_2,5МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 452,2 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,31 (с, 1Η), 8,01 (с, 1Η), 5,30-5,18 (м, 1Η), 4,70-4,52 (м,
1Η), 4,47 (дд, I = 3,2 и 12,4 Гц, 1Η), 4,18 (дт, I = 5,2 и 11,6 Гц, 1Η), 3,98 (с, 3Н), 3,70-3,52 (м, 1Η), 3,44 (с, 3Н), 2,50-2,38 (м,1И), 1,53 (с, 9Н), 1,25 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Вариант получения 3. 1-Изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол
Этап 1
В раствор 6-бром-Ш-индола (5 г, 25,50 ммоль) в безводной ΤΗΡ (60 мл) при 0°С добавляли ΚΗ (6,80 г, 51,00 ммоль, 30 мас.% в минеральном масле). После взбалтывания в течение 30 минут и охлаждения до -78°С в полученную смесь добавляли т-ВиЫ (39,23 мл, 51,0 ммоль, 1,3М) в азотной среде. Спустя 30 мин в полученную смесь добавляли 1,2-диметилдисульфан (4,80 г, 51,0 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию медленно останавливали насыщенным раствором ΝΗ.·|Ο (30 мл) при -78°С (осторожно: пламя), устанавливали рН 7 с помощью 1Ν водного раствора фосфорной кислоты и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕЮАс 10:1 для получения 6-(метилтио)-Ш-индола (3,9 г, 93,67% выход) в виде твердого серого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 164,1 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,14 (шс, 1Η), 7,56 (д, I = 8,0 Гц, 1Η), 7,37 (с, 1Η), 7,18-7,11 (м, 1Η), 6,56-6,51 (м, 1Η), 2,52 (с, 3Н).
Этап 2
В раствор 6-(метилтио)-Ш-индола (1 г, 6,13 ммоль), Ν;·ιΟΗ (4,90 г, 122,6 ммоль) и Βυ.1ΝΗδΟ.1 (207,8 мг, 0,613 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли бензенсульфонилхлорид (1,29 г, 7,36 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой (30 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (30 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕЮАс 10:1 для получения 6-(метилтио)-1(фенилсульфонил)-Ш-индола (1,1 г, 59,18% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 304,0 [М + Н]+. 1Η ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 7,93-7,75 (м, 3Н), 7,58-7,41 (м, 5Н), 7,17 (дд, Л = 8,0 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Η), 6,63-6,60 (м, 1Η), 2,53 (с, 3Н).
Этап 3
В раствор 6-(метилтио)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (890 мг, 2,93 ммоль) в безводной ΤΗΡ (10 мл) при 0°С в азотной среде добавляли н-ВиЫ (5,86 мл, 14,65 ммоль, 2,5М) После взбалтывания в течение 30 мин в полученную смесь добавляли изобутиральдегид (1,05 г, 14,65 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором МИ4С1 (10 мл) при 0°С и экстрагировали смесь ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хрома- 32 026431 тографии на силикагеле с элюированием с РЕ / ЕЮАс 20:1 для получения 2-метил-1-(6-(метилтио)-1Ниндол-2-ил)пропан-1-она (440 мг, 64,28% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 234,1 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЛС13 МГц, 400): δ 8,86 (шс, 1Н), 7,52 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,147,11 (м, 1Н), 7,01 (дд, Л = 8,4 Гц, 12= 1,6, 1Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,20 (д, I = 6,8 Гц, 6Н).
Этап 4
В раствор 2-метил-1-(6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)пропан-1-она (600 мг, 2,57 ммоль) и ВщИБг (4,12 г, 12,85 ммоль) в 9Ν ЫаОН (10 мл, охлажденный) добавляли трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (2,87 г, 12,85 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) при 0°С, экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕЮАс 10:1 для получения трет-бутил(2(2-изобутирил-6-(метилтио)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (200 мг, 20,66% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 321,1 [М -56 + Н]+, 277,1 [М - 100 + Н]+. Ή ЯМР (СЛС13 400 МГц): δ 7,57 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,10 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 4,80 (шс, 1Н), 4,62 (т, I = 6,4 Гц, 2Н), 3,58-3,42 (м, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,24 (д, I = 6,8 Гц, 6Н).
Этап 5
В раствор полученного трет-бутил(2-(2-изобутирил-6-(метилтио)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (200 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (9 мл) при 0°С добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали (Т < 25°С), обрабатывали водой (5 мл), доводили до рН 11 с помощью насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали для получения 1-(1-(2-аминоэтил)-6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (210 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 258,8 [М + Н]+.
Этап 6
Η,Ν
В раствор 1-(1-(2-аминоэтил)-6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (200 мг, 0,724 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Ρί3Ν (219,3 мг, 2,172 ммоль).
Реакционную смесь взбалтывали при 60°С в течение 1 ч. Затем в полученную смесь добавляли №-1ВЛ4 (82,53 мг, 2,172 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение еще 1 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали о очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием РЕ/ЕЮАс 1:1 для получения 1-изопропил-7(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (80 мг, 42,46% выход, хранение при 0°С) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС 1-изопропил-7-метилсульфонил-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индола МС (электроспрей) т/ζ 259,1 [М + Н]+. ВЭЖХ-МС 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола МС (электроспрей) т/ζ 261,2 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЛС13 400 МГц): δ 7,41 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (дд, Л = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 1Н), 3,46-3,42 (м, 1Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 1,09 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,86 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Вариант получения 4.
8-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4тетрагидропиразино [ 1,2-а]индол
- 33 026431
В раствор этил-4-амино-2-фторбензоата (12 г, 65,5 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) добавляли №8Ме (9,17 г, 131 ммоль), при этом смесь взбалтывали при 60°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли Н2О и экстрагировали ЕΐОΑс (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата. В предварительно нагретый до 60°С раствор этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата (65 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли раствор 1С1М.сОН (1М, 72 мл, 72 ммоль) по каплям в течение 40 мин, при этом поддерживали температуру 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли ЕΐОΑс (500 мл) и промывали 5% раствором тиосульфата натрия (3x100 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (0-20% ЕΐОΑс/гексаны) для получения этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата (13,67 г, 53% выход). Для этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 212 [М+Н]+. Для этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 338 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,29 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,49 (шс, 2Н), 4,31 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,37 (тД = 7,2 Гц, 3Н).
Этап 2
В раствор этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата (13,6 г, 40 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли Βΐ3Ν (13,8 мл, 100 ммоль) и далее МзС1 (7,7 мл, 100 ммоль) при 0°С. После добавления смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор 1Ν НС1 (50 мл) в смесь, при этом водную фазу экстрагировали ЭСМ (1 х100 мл). Органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-5-иодо-4-^-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата. Указанную выше неочищенную реакционную смесь растворяли в 100 мл ТНР. В этот раствор добавляли ТВΑΡ ТНР раствор (1М, 100 мл), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. В смесь добавляли Н2О, при этом водную фазу экстрагировали ΒΐОΑс (3x100 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-5-иодо-4-(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата. Его применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. Для этил-5-иодо-4-^-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 494 [М+Н]+. Для этил-5-иодо-4(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 415 [М+Н]+.
- 34 026431
Этап 3
В раствор этил-5-иодо-4-(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата (неочищенный, из этапа 2) в сухом толуоле (200 мл) при 0°С медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0в толуоле, 100 мл, 100 ммоль). После добавления смесь взбалтывали при 0°С в течение 3 ч и останавливали реакцию метанолом/Н2О (1/1). Реакционную смесь выливали в интенсивно взбалтываемый раствор тартрата калиянатрия (1М, 300 мл) и интенсивно взбалтывали в течение 2 ч, после чего она разделялась на две прозрачные фазы. Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (0-40% ЕЮАс/гексаны) для получения ^(4-(гидроксиметил)-2-иодо-5(метилтио)фенил)метансульфонамида (11,9 г, 80% выход за два этапа). ВЭЖХ-МС т/ζ 356 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,82 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Этап 4
В размешанный раствор ^(4-(гидроксиметил)-2-иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида (6,4 г, 17,2 ммоль) и имидазола (1,76 г, 25,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) и ΌΜΡ (50 мл) при 0°С добавляли третбутилдифенилсилилхлорид (5,8 мл, 22,4 ммоль). Смесь оставляли для смешивания при комнатной температуре. Смесь разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали раствором 1Ν НС1, насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5(метилтио)фенил)метансульфонамида. Его применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Суспензию неочищенного ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида, тСРВА (8,9 г, 51,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл) взбалтывали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (50 мл) и №-ь82О3, (50 мл) и отделяли слои. Водный слой экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮАс/гексаны (3/7) для получения ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида (8,8 г, 80% выход за два этапа). Для ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5(метилтио)фенил)метансульфонамида: ВЭЖХ-МС т/ζ 612 [М+Н]+. Для ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида: ВЭЖХ-МС т/ζ 644 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,25 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,67 - 7,65 (м, 4Н), 7,46 - 7,37 (м, 6Н), 6,77 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 1,12 (с, 9Н).
Этап 5
РбС12(РРЬ3)2 (277 мг, 0,38 ммоль) и Си1 (73 мг, 0,38 ммоль) добавляли в раствор ^(4-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида (2,45 г, 3,8 ммоль) в ТНР (20 мл) и Εΐ3Ν (10 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин и далее добавляли 4метилпент-1-ин-3-ол (745 мг, 7,6 ммоль) и взбалтывали при 65°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали 1Ν НС1 (50 мл). Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮАс/гексаны (3/7) с получением 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2метилпропан-1-ола (2,1 г, 90% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 614 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,68 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,71 - 7,67 (с, 4Н), 7,46 - 7,35 (м, 6Н), 6,77 (с, 1Н), 5,21 (д, 1 = 3,2 Гц, 2Н), 6,94 (т, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,61 (д, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 2,37 - 2,32 (м, 1Н), 1,12 (с, 9Н), 1,05 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13): δ 147,25, 135,54, 135,28, 135,00, 133,66, 133,00, 132,89, 129,96, 127,85, 121,68, 115,96, 108,69, 72,30, 62,98, 44,33, 41,59, 32,88, 26,89, 20,23, 19,30, 17,61.
- 35 026431
Этап 6
В размешанный раствор 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (2,з г, з,8 ммоль) в сухом СН2С12 (25 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1,94 г, 4,56 ммоль) в виде одной части. Смесь оставляли для смешивания при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали раствором №282Оз (5 г в з0 мл Н2О) и насыщенным раствором NаНСО3 (40 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (зх80 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮАс/гексаны (2/8) с получением 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6бис(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (2,0 г, 86% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 612 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8,69 (с, 1Н), 8,0з (с, 1Н), 7,70 - 7,68 (м, 4Н), 7,46 - 7,з6 (м, 6Н), 7,22 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), з,80 (с, зН), з,з6 (м, 1Н), 2,89 (с, зН), 1,29 (д, 1 = 6,8 Гц, 6Н), 1,1з (с, 9Н). 1зС ЯМР (100 МГц, СОС1з): δ 197,8з, 141,5з, 1з6,69, 1з6,05, 1з5,50, 1з5,04, 1з2,81, 1з1,14, 129,99, 127,88, 12з,17, 117,12, 114,21, 62,87, 44,19, 44,0з, з9,09, 26,88, 19,з0, 18,41.
Этап 7
В размешанный раствор 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (780 мг, 1,27 ммоль) в ТНР/метаноле (15 мл/15 мл) добавляли С§2СОз (1,25 г, з,8з ммоль) в виде одной части. Смесь оставляли для взбалтывания при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при вакууме для получения неочищенного продукта в виде 1(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она. Его применяли в реакции на следующем этапе без дальнейшей очистки. В раствор неочищенного 1-(5(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она, 2(Вос-амино)этилбромида (2,8 г, 12 ммоль) и тетрабутиламмонийиодида (2з5 мг, 0,6з ммоль) в СН2С12/толуоле (2 мл/4 мл) добавляли 40% водный раствор №ЮН (20 мл). Смесь оставляли для взбалтывания при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (40 мл) и промывали Н2О (50 мл). Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали СН2С12 (4х50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с СН2С12/метанолом (95/5) для получения трет-бутил(2-(5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (з00 мг, з5% выход за два этапа). Для 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Ниндол-2-ил)-2-метилпропан-1-она: ВЭЖХ-МС т/ζ 556 [М+Н]+. Для трет-бутил(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата: ВЭЖХ-МС т/ζ 699 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8,20 (с, 1Н), 7,9з (с, 1Н), 7,72 (дд, Л = 8,0 Гц, 12 = 1,6 Гц, 4Н), 7,47 - 7,з5 (м, 7Н), 5,21 (с, 2Н), 4,72 (д, 1 = 6,8 Гц, 2Н), з,55 (д, 1 = 6,8 Гц, 2Н), з,зз - з,26 (м, 1Н), з,00 (с, зН), 1,46 (с, 9Н), 1,з0 (д, 1 = 6,4 Гц, зН), 1,28 (д, 1 = 6,4 Гц, зН), 1,11 (с, 9Н).
Этап 8
В раствор трет-бутил(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутирил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (250 мг, 0,з7 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и оставляли смесь для взбалтывания при комнатной температуре в течение 1 ч. Излишнее количество ТРА удаляли с помощью азеотропического выпаривания толуолом при сниженном давлении. Остаток повторно растворяли в СН2С12 (5 мл) и добавляли Е1^ (0,5 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали при вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием СН2С12/метанол (98/2) для получения 8(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4-дигидропиразино[1,2а]индола (1з5 мг, 65% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 559 [М+Н]+.
- з6 026431
Этап 9
Раствор 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индола (140 мг, 0,25 ммоль), 10% палладий на угле (37 мг, 0,025 ммоль) и метанол (5 мл) взбалтывали при комнатной температуре при 1 атмосфере водорода в течение 3 ч. Смесь фильтровали через СеГОе®, при этом Се111е® тщательно промывали метанолом. Объединенный растворитель удаляли при Сниженном давлении для получения 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[ 1,2-а] индола. Его непосредственно применяли без дальнейшей очистки. Небольшую часть продукта очищали с помощью хроматографии для определения характеристик. ВЭЖХ-МС т/ζ 561 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,00 (с, 1Η), 7,73 - 7,70 (м, 5Н), 7,47 - 7,40 (м, 6Н), 6,36 (с, 1Η), 5,20 (д, I = 2,0 Гц, 2Н), 4,24 - 4,19 (м, 1Η), 4,11 - 4,00 (м, 2Н), 3,52 - 3,47 (м, 1Η), 3,20 - 3,13 (м, 1Η), 3,03 (с, 3Н), 2,47 - 2,39 (м, 1Η), 1,18 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 0,96 (д, I = 6,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СПС13): δ 143.06, 135.68, 134.04, 133.31, 131.52, 130.26, 129.79, 129.51, 127.77, 121.39, 111.22, 97.14, 63.76, 59.28, 45.00, 42.94, 42.47, 31.55, 26.94, 19.72, 19.31, 16.49.
Вариант получения 5. 1-(2-Хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон.
Способ 1
При -78°С в раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбонил-хлорида (2,45 г, 10 ммоль) в сухой ΤΗΡ (50 мл) медленно добавляли раствор МеМ§С1 в ΤΗΡ (3,0М, 4 мл, 12 ммоль) и оставляли для взбалтывания при -78°С в течение 45 мин. Добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ.4Ε1 (2 мл) и воду (4 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х 10 мл), при этом объединенные экстракты сышили с помощью №2δΟ4 и концентрировали при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием с ЕЮАс/гексаны (1/9) для получения 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (675 мг, 30% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 225 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,86 (с, 1Η), 2,65 (с, 3Н).
Способ 2
В раствор 1,1,1-трифторпентан-2,4-диона (200 г, 1,30 моль) в этаноле (200 мл) добавляли мочевину (78 г, 1,30 моль) и СИ(ОЕ1)3 (211,5 г, 1,43 моль). Смесь взбалтывали при 80°С в течение 4 ч. Полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали в метаноле (300 мл) и добавляли МеОЫа (77,2 г, 1,43 моль). Смесь взбалтывали с рефлюксом в течение 5 ч и далее медленно добавляли ΗΟ (4Ν) до рН 3 при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали, при этом осадок на фильтре сушили при вакууме для получения (Е)-1-(2-ацетил-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-1-ил)мочевины (196 г, 67,3% выход) в виде твердого белого вещества. 1Η ЯМР (^МδΟ-б6 300 МГц): (Ζ/Е) δ 10,15-10,13 (м, 1Η), 8,64 (с, 1Η), 7,69-7,66 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 206,8 [М -18 + Н]+.
Смесь (Е)-1-(2-ацетил-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-1-ил)мочевины (55 г, 0,25 моль) и РОС13 (240,7 г, 1,57 моль) взбалтывали при 100°С в течение 3 ч. Смесь добавляли по каплям в воду (1,5 л) при комнатной температуре и экстрагировали ЕЮАс (3 х500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили с помощью безводного №^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием с РЕ/ЕЮАс 3/1 для получения 1(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (23,5 г, 42,7% выход) в виде бледно-желтого масла. Ή ЯМР (СОСЕ 300 МГц): δ 8,80 (с, 1Η), 2,58 (с, 3Н). 19Р ЯМР (920-083-1А СОСЕ 400 МГц): δ -65,5 ррт. 13С ЯРМ (903-158-1А СОСЕ 400 МГц): δ 195,9, 162,3, 160,1, 153,8 (дд, I = 50 Гц), 130,9, 119,5 (дд, 1= 366 Гц), 30,7.
1-(2-Хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он и 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин5 -ил)бутан- 1-он
Указанные соединения получали с помощью способа 1 с применением подходящих реагентов Гриньяра.
Вариант получения 6. 5-Бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин.
Указанное соединение получали с помощью модифицированной процедуры на основе Опб1 Ь. е1 а1.,
- 37 026431
Еиг. 1. Огд. СЬет. 2004, 3714.
Смесь 4-(трифторметил)пиримидин-2-ола (6,05 г, 36,9 ммоль), КОАс (10,85 г, 3 экв.), уксусной кислоты (80 мл) и брома (5,9 г, 1 экв.) грели в течение 2 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Остаток разделялся между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью Ыа28О4. После фильтрации и концентрации неочищенный белый твердый продукт (9,38 г, колич. выход) применяли на последующих этапах без дальнейшей очистки.
Смесь 5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ола (1,35 г, 5,56 ммоль), РОС13 (15 мл), и ΌΜΡ (2 капли, кат. количество) грели в течение 2 ч при 80°С. Смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной/водной бани. Несколько льдинок добавляли в размешанную смесь (экзотерм.). После взбалтывания в течение 20 мин (добавленный лед должен растаять) некоторое количество насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (приблизительно 15 мл) осторожно добавляли для нейтрализации кислоты. Смесь экстрагировали с помощью гексанов (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью Ыа28О4 После фильтрации и концентрации (исключительно с помощью роторного испарителя. Продукт является летучим.) 5-Бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин в виде прозрачного масла (1,32 г, 91% выход) применяли в виде неочищенного продукта на последующих этапах без дальнейшей очистки.
Пример 1. 1-(2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н) -ил) -4-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)этано н
В раствор трет-бутил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2-а] пиразин-2(1Н)-карбоксилата (30 мг, 0,08 ммоль, из варианта получения 1) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТРА (0,2 мл) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали для получения 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразина (30 мг, соль ТРА) в виде твердого желтого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
В раствор 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразина (7,50 мг, 0,03 ммоль) в ЭМ§О (1 мл) добавляли 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (11,5 мг, 0,05 ммоль) и ΩΙΕΛ (9,90 мг, 0,08 ммоль) в Ν2 среде Смесь взбалтывали при 100 °С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №-ь8О4. фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ВЭЖХ для получения рацемической смеси 1(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (2,40 мг, 20% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 482,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭЮО 400 МГц): δ 8,76 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,84-7,83 (м, 1Н), 6,15 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,45 (д, 1= 13,6 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,20 (шс, 1Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,60-2,46 (м, 4Н), 1,34 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1= 6,0 Гц, 3Н).
Пример 2. 2-(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
В раствор 1 -(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (20 мг, 0,04 ммоль, получен согласно примеру 1) в ТНР (5 мл) добавляли МеМдВг (0,6 мл, 0,20 ммоль) по каплям при 0°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο (10 мл) и экстрагировали смесь СН2С12 (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси 2-(2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин5-ил)пропан-2-ола (6,90 мг, 33% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 498,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СПС13 400 МГц): δ 8,79 (с, 1Н), 7,99 (д, 1= 1,2 Гц, 1Н), 7,90-7,81 (м, 2Н), 6,08 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 3,88-3,73 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,66 (с, 6Н), 1,32 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
- 38 026431
Пример 3. Этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
В раствор 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразина (5,0 мг, 0,02 ммоль, получен согласно примеру 1) в ЛМЗО (1 мл) добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (8,7 мг, 0,03 ммоль), ЛГЕЛ (6,6 мг, 0,05 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при 100 °С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси этил-2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (5,6 мг, 64% выход) в виде твердого белого вещества. ЖХ- т/ζ 512,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СОС1; 400 МГц): δ 8,98 (с, 1Н), 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,937,83 (м, 2Н), 6,16 (д, 1= 6,4 Гц, 1Н), 5,53-5,41 (м, 1Н), 4,43-4,32 (м, 3Н), 4,28-4,16 (м, 1Н), 3,92-3,79 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,61-2,46 (м, 1Н), 1,40 (с, 3Н), 1,38-1,32 (м, 3Н), 1,08 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 4. (2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н) -ил) -4-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)метано л
В раствор этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (10 мг, 0,02 ммоль, получен согласно примеру 3) в безводном толуоле (0,5 мл) добавляли ОШАЕ-Н (0,2 мл, 0,20 ммоль, 1М в ТНР) по каплям при -78°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч. В смесь добавляли насыщенный раствор ИН4С1 (5 мл) при -78°С с последующей экстракцией ЕкОАс (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили с помощью безводного №-ьЗО+ фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ВЭЖХ для получения рацемической смеси (2-(1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (5,80 мг, 63% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 470,1 [М+Н]+ Ή ЯМР (СОСЪ 400 МГц): δ 8,68 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,93-7,81 (м, 2Н), 6,11 (д, 7 = 8,0 Гц,
1Н), 5,38 (дд, 7 = 5,2 Гц, 1=14,4 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,86-3,76 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,56-2,47 (м, 1Н), 1,32 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 5. 2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
В раствор этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (20 мг, 0,04 ммоль, получен согласно примеру 3) в МеОН (3 мл), Н2О (1 мл) добавляли №ЮН (4,7 мг, 0,12 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл), подкисляли 1Ν НС1 до рН 3-4 и экстрагировали ЕкОАс (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №2ЗО4, фильтровали и концентрировали для получения 2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоновой кислоты (20 мг, 100% выход) в виде твердого желтого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
В раствор 2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,10 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли НАТИ (59 мг, 0,16 ммоль), ΝΉ4Ο (100 мг, 1,97 ммоль), Ξ^Ν (30 мг, 0,31 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕкОАс (3х15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили с помощью безводного №2ЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью основной подгото- 39 026431 вительной ВЭЖХ для получения рацемической смеси 2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо [4,5]имидазо [1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида (13,4 мг, 27% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 483,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8,77 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92-7,83 (м, 2Н), 6,12 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,78 (шс, 2Н), 5,48-5,38 (м, 1Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,52 (шс, 1Н), 1,34 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,10 (дД=6,8 Гц, 3Н).
Пример 6. (К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон и (8)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон
В трехгорлую колбу объемом 50 мл, содержащую (К)-2-трет-бутил-8-метил-1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат (250 мг, 0,554 ммоль, получен согласно варианту получения 2) в ЭСМ (5 мл), добавляли ОГВАЬ-Н (1,70 мл, 1,67 ммоль, 1,0М в толуоле) по каплям при -78°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) при -78°С. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и солевым раствором и затем сушили с помощью безводного №28О4. Смесь фильтровали, при этом фильтрат выпаривали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ:ЕЮАс 8:1-2:1 для получения (К)-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (175 мг, 74,1% выход) в виде твердого белого вещества.
Этап 2
В круглодонную колбу объемом 50 мл, содержащую (К)-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилат (236 мг, 0,558 ммоль) в СН2С12 (5 мл), добавляли ΕΐзN (169 мг, 1,67 ммоль) и АсС1 (87 мг, 1,12 ммоль) в Ν2 среде Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию останавливали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл) и солевым раствором и затем сушили с помощью безводного №28О4. Смесь фильтровали, при этом фильтрат выпаривали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ:ЕЮАс 8:1~4:1 для получения (К)-трет-бутил-8-(ацетоксиметил)1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (210 мг, 81,1% выход) в виде твердого желтого вещества.
Этап 3
ТРА (1 мл) добавляли по каплям в раствор, содержащий (К)-трет-бутил-8-(ацетоксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилат (210 мг, 0,452 ммоль) в ЭСМ (5 мл), при комнатной температуре. Смесь взбалтывали при комнатной температуре
- 40 026431 в течение 2 ч. ТЬС показала, что соединение 3 было полностью поглощено. Растворители удаляли при сниженном давлении при 30°С и затем добавляли ЭСМ (10 мл). Смесь подвергали нейтрализации насыщенным раствором NаΗСОз до рН 8. Смесь экстрагировали ЭСМ (3 х20 мл), при этом объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин8-ил)метилацетата (160 мг, 97,1% выход) в виде твердого белого вещества, который непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Этап 4
В раствор (К)-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метилацетата (160 мг, 0,456 ммоль) в ί-РгОН (4 мл) и ЭСМ (2 мл) добавляли 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (306 мг, 1,37 ммоль) и ΟΕΑ (353 мг, 2,74 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение ночи В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ΒΐОΑс (2x10 мл) Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при Сниженном давлении Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-(2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8ил)метилацетата (150 мг, 44,4% выход).
Этап 5
В раствор (К)-(2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метилацетата (100 мг, 0,181 ммоль) в ТНР (2 мл) и Н2О (2 мл) добавляли ЫОН (38 мг, 0,905 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ΒΐОΑс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью основной подготовительной ВЭЖХ для получения неочищенного продукта (53,1 мг, 55,9% выход). Неочищенный продукт подвергали сепарации с помощью СФХ для получения (К)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (32,90 мг, изомер 1) в виде твердого белого вещества и (8)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (16,90 мг, изомер 2) в виде твердого белого вещества. Изомер 1. (К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 7,280 мин при 15-минутной хроматографии (способ Α8-Н_5_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 512,1 [М + Н]+ Ή ЯМР (С1ЫОП 400 МГц) δ 9,00 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,116,07 (м, 1Н), 5,49-5,32 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,54 (дд, 1 = 3,6 Гц и 12,4 Гц, 1Н), 4,24 (дт, 1= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,98-3,90 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,61-2,57 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 1,29 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). Изомер 2. (8)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 8,485 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Α8-Η_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 512,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (СО3ОЭ 400 МГц): δ 9,00 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,12-6,08 (м, 1Н), 5,485,31 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,56 (дд, 1= 3,6 Гц и 12,4 Гц, 1Н), 4,24 (дт, 1= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,61-2,58 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 1,29 (д, 1= 6,0 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 7. (К)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол и (8)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
В. (К)-(2-(5-Ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метилацетат (150 мг, 0,271 ммоль, частично рацемизированный) добавляли МеМдС1 (3,0М в толуоле, 0,50 мл, 1,36 ммоль) при -10°С. Смесь взбалтывали при 10°С в течение 3 ч. Насыщенный раствор N^01 (10 мл) добавляли при -10°С и фильтровали смесь. Вод- 41 026431 ный слой экстрагировали ЭС.'М (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Ν;·ι2δϋ.·|. фильтровали и концентрировали при Сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси (65,0 мг, 45,5% выход) в виде твердого белого вещества. Рацемическую смесь очищали с помощью СФХ сепарации для получения (К)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (16,20 мг, изомер 1) и (§)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (9,10 мг, изомер 2) в виде твердых белых веществ.
Изомер 1. (К)-2-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,600 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 528,2 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,87 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,02 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,31 (дд, 1= 5,2 и 14,4 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,50-4,46 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н),
3.90- 3,83 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 1 может быть рекристаллизован в виде соли соляной кислоты согласно следующей процедуре.
В раствор (К)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (52 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли ацетилхлорид (7 мкл, 0,1 ммоль), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 4 ч. Метанол удаляли при сниженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в смеси ацетона и ЕЮАс (2,5 мл/2,5 мл) с последующей фильтрацией. В фильтрат медленно добавляли гексаны (0,4 мл) с периодическим нагревом. Раствор оставляли при комнатной температуре до образования кристаллов. Кристаллы собирали с помощью фильтрации. Тпл 176-179°С. ВЭЖХ-МС т/ζ 528 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,95 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,28 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,43 (дд, 1! = 14,4 Гц, 12 = 4,8 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,70 (дд, 1ϊ = 12,8 Гц, 12 = 3,6 Гц, 1Н), 4,34 (тд, 1ϊ = 12,0 Гц, 12 = 4,8 Гц, 1Н), 3,92 (дддд, 1! = 14,4 Гц, 12 = 12,8 Гц, 13 = 4,8 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 1,60 (с, 6Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (§)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,680 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 528,2 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СШО) 400 МГц): δ 8,87 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,03 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,31 (дд, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н),
3.91- 3,83 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,60-2,51 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Альтернативно, рацемическую смесь 2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола получали следующим способом.
(рац)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
(К)-Метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8карбоксилат (224 мг, 0,639 ммоль) и 2-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол (192 мг, 0,799 ммоль) соединяли в маленьком флаконе и азеотропировали бензолом для удаления всего остатка воды. Смесь диоксана (1 мл) и ιι-Ργ2ΝΕΙ (0,22 мл, 1,28 ммоль) дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Эту смесь затем добавляли в реакционный флакон и запечатывали покрытой Тейоп® крышкой, которую затем заворачивали в Тейоп® пленку. Полученную суспензию затем помещали в баню с силиконовым маслом температурой 165°С, при этом смесь становилась гомогенной. Полученный раствор взбалтывали при 165°С в течение 21 ч. После удаления растворителей с помощью роторного испарителя смесь очищали с применением 18СО РСС с элюированием 50% ЕЮАс в гексанах для получения 219 мг (К)-метил2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилана в виде белого твердого вещества (62% выход, 40% э.и.). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 556,0 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СП3О1А 400 МГц): δ 8,88
- 42 026431 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,05 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, 1= 4,8 и 14,0 Гц, 1Н), 4,53 (дд, I = 3,2 и 12 Гц, 1Н), 4,27-4,20 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,27 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
В раствор (К)-метил-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (109 мг, 0,196 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли раствор П1ВЛЬ-Н в ЭСМ (0,98 мл 1,0 М раствора, 0,98 ммоль) по каплям при -78°С. Реакцию медленно нагревали до -10°С в течение приблизительно 1 ч, после чего добавляли 1 мл МеОН для остановки реакции с избытком ОГБЛЬ-Н. Добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли (тартрат калия-натрия (К№С4Н4О6)) (5 мл) и ЭСМ (5 мл) и интенсивно взбалтывали смесь в течение 15 мин. ЭСМ слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЭСМ (2x5 мл). ЭСМ слои объединяли, сушили с помощью №28О4 и выпаривали для получения неочищенного продукта. С помощью очистки с применением 1§СО РСС элюирования 70% ЕЮЛс в гексанах получали 71 мг 2-(2-(8(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола в виде рацемической смеси (69%). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 528,25 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8,72 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,01 (д, 1= 7,6 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 5,00-4,86 (м, 2Н), 4,26-4,08 (м, 2Н), 3,74-3,67 (м, 1Н), 3,15(с, 3Н), 3,15-3,10 (м, 1Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 1,96 (б, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,23 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
2-(2-Хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол получали следующим образом:
В 1,0М раствор ТЮ4 в толуоле (6,67 мл, 6,67 ммоль) добавляли 1,6М раствор МеЫ в ЕьО (4,18 мл, 6,69 ммоль) по каплям при -78°С (баня с сухим льдом/ацетоном). Полученный темный раствор взбалтывали при -78°С в течение 30 мин. Раствор 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (500 мг, 2,23 ммоль) в ЕьО (3 мл) добавляли по каплям при -78°С. Реакцию оставляли для медленного нагрева до комнатной температуры в дьюаре в течение периода 15 ч. ТЬС анализ показал полную конверсию в более полярный продукт на основе третичного спирта. Смесь затем охлаждали до 0°С и останавливали реакцию с помощью насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο (10 мл) и далее ЕЮЛс (10 мл) для исследования ЕЮЛс слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x10 мл). ЕЮЛс слои объединяли, сушили с помощью №ь8О.-| и выпаривали для получения неочищенного продукта. С помощью очистки с применением 1§СО РСС элюирования 20% ЕЮЛс в гексанах получали 459 мг 2-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (86% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 241,12 [М + Н]+ Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 9,05 (с, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,67 (с, 6Н)
Пример 8. 1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанол (4 изомера)
В раствор (К)-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-карбоксилата (220 мг, 0,627 ммоль) в ί-РгОН (4 мл) и ЭСМ (2 мл) добавляли 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (421 мг, 1,88 ммоль) и Э1ЕЛ (485 мг, 3,76 ммоль) Смесь взбалтывали при 60°С в течение ночи В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮЛс (2x10 мл) Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил 2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (150 мг, 44,4% выход) в виде твердого желтого вещества.
В трехгорлую колбу объемом 50 мл, содержащую (К)-метил 2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилат (150 мг, 0,278 ммоль) в ЭСМ (3 мл), добавляли Э1ВЛЕ-Н (1,10 мл, 1,11 ммоль, 1,0
- 43 026431
М в толуоле) по каплям при - 78°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 3 ч. Насыщенный раствор ΝΉ4α (10 мл) добавляли при -78°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ^СΜ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси (81,0 мг, 56,7% выход) в виде твердого белого вещества. Рацемическую смесь очищали с помощью СФХ сепарации для получения изомера 1 (10,60 мг, 47,1% выход) в виде твердого белого вещества, изомера 2 (7,10 мг, 31,6% выход) в виде твердого белого вещества, изомера 3 (4,70 мг, 26,1% выход) в виде твердого белого вещества и изомера 4 (6,00 мг, 33,3% выход) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,397 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИН_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц): δ 8,89 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,4 и 14,4 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,504,46 (м, 1Н), 4,28-4,16 (м, 1Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,72-2,39 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,4 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,700 мин при 15-минутной хроматографии (способ: А§Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц): δ 8,89 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,4 и 14,4 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,504,46 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н), 3,95-3,79 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,0 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,4 Гц, 3Н) 1,04 (д, й= 6,4 Гц, 3Н).
Изомер 3.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 7,666 мин при 15-минутной хроматографии (способ А§Н_5_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,2 [М+Н]+ !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,89 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,0 и 14,0 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,514,47 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,61-2,43 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,0 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1.05 (д, й=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 4.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 9,621 мин при 15-минутной хроматографии (способ ОИН_5_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,1 [М + Н]+ Ή ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,89 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,0 и 14,0 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,504,23 (м, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,4 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 9.
(К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он и (8)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он
Указанные соединения получали согласно процедурам, аналогичным указанным в примере 6, с применением 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-она вместо 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона.
Изомер 1. (К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-он. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,87 мин при 15-минутной хроматографии (способ Ой-Н_3_5_40_2,5МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 526,1 [М+Н]+ !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,94 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,17-6,02 (м, 1Н),
5,43-5,32 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,54 (дд, й= 4,0 и 12,0 Гц, 1Н), 4,24 (дт, й= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,98-3,90 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,93 (к, й= 6,8 Гц, 2Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 1,29 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,15 (т, й= 7,2 Гц, 3Н), 1,07 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (§)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,40 мин при 15-минутной хроматографии (способ Ой-Н_3_5_40_2,5МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 526,1 [М+Н]+ !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,93 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,15-6,01 (м, 1Н), 5,47-5,31 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,53 (дд, й= 4,0 и 12,0 Гц, 1Н), 4,24 (дт, й= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,92 (к, й= 6,8 Гц, 2Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 1,28 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,14 (т, й= 7,2 Гц, 3Н), 1,07 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 10. 1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-ол (4 изомера)
- 44 026431
Указанные соединения получали согласно процедурам, аналогичным указанным в примере 8, с применением 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-она вместо 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона.
Изомер 1: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 6,529 мин при 15минутной хроматографии (способ ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+ ’Н ЯМР (СИС13 400 МГц) δ 8,81 (с, ’Н), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, 1= 7,6 Гц, ’Н), 5,38-5,34 (м, ’Н), 5,05-5,02 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,17 (м, ’Н), 3,82-3,74 (м, ’Н), 3,23 (с, 3Н), 3,06 (т, 1= 7,2 Гц, ’Н), 2,52-2,50 (м, ’Н), 1,94-1,93 (м, ’Н), 1,80-1,76 (м, 2Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 2: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 7,502 мин при 15минутной хроматографии (способ: ОО-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СОС1; 400 МГц): δ 8,82 (с, ’Н), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, 1= 7,6 Гц, ’Н), 5,39-5,34 (м, ’Н), 5,055,02 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,16 (м, ’Н), 3,82-3,74 (м, ’Н), 3,22 (с, 3Н), 3,10 (т, 1= 6,8 Гц, ’Н), 2,52-2,49 (м, ’Н), 2,01-2,00 (м, ’Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 1,30 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 3: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 5,173 мин при 15минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СИС13 400 МГц): δ 8,81 (с, ’Н), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, I = 7,6 Гц, ’Н), 5,38-5,34 (м, ’Н), 5,05-5,02 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,17 (м, ’Н), 3,82-3,76 (м, ’Н), 3,23 (с, 3Н), 3,07 (т, I = 6,8 Гц, ’Н), 2,52-2,50 (м, ’Н), 1,94-1,93 (м, ’Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 1,31 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, I = 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 4: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 5,817 мин при 15минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СИС13 400 МГц): δ 8,81 (с, ’Н)), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, 1= 8,0 Гц, ’Н), 5,38-5,35 (м, ’Н), 5,05-5,04 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,18 (м, ’Н), 3,81-3,76 (м, ’Н), 3,23 (с, 3Н), 3,06 (т, 1= 6,4 Гц, ’Н), 2,52-2,50 (м, ’Н), 1,94-1,93 (м, ’Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 11. (К)-1-(2-((К)-8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5 ]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бутан-1-ол и (8)-1-(2-((К)-8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бутан-1-ол
Указанные соединения получали согласно процедурам, аналогичным указанным в примере 8, с применением 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бутан-1-она вместо 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона.
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ = 8,450 мин при 15-минутной хроматографии (способ ОО-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 542,1 [М + Н]+. ’Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,87 (с, ’Н), 8,26 (с, ’Н), 7,98 (с, ’Н), 6,06 (д, I = 8,0 Гц, ’Н), 5,36-5,33 (м, ’Н), 5,14 (с, 2Н), 4,54-4,51 (м, ’Н), 4,27-4,20 (м, ’Н), 3,94-3,86 (м, ’Н), 3,29 (с, 3Н), 2,60-2,52 (м, ’Н), 1,78-1,71 (м, ’Н), 1,60-1,49 (м, 2Н),
1,43-1,26 (м, 5Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,96 (т, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ = 10,264 мин при 15-минутной хроматографии (способ ОП-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 542,1 [М + Н]+. ’Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,87 (с, ’Н), 8,26 (с, ’Н), 7,98 (с, ’Н), 6,06 (д, I = 8,0 Гц, ’Н), 5,36-5,33 (м, ’Н), 5,14 (с, 2Н), 4,54-4,51 (м, ’Н), 4,27-4,20 (м, ’Н), 3,94-3,86 (м, ’Н), 3,29 (с, 3Н), 2,60-2,52 (м, ’Н), 1,78-1,71 (м, ’Н), 1,60-1,49 (м, 2Н),
1,43-1,26 (м, 5Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,96 (т, I = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 12. (К)-Этил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
- 45 026431
В раствор (Р)-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-ил)метанола (30 мг, 0,093 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) и ζ-РгОН (0,5 мл) добавляли этил-2-хлор4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (36 мг, 0,14 ммоль) и ΌΙΕΑ (36 мг, 0,28 ммоль). Смесь взбалтывали при 70°С в течение ночи. Смесь концентрировали при сниженном давлении. В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮАс (3x10 мл) Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4. фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (Р)-этил-2-(8(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (42,0 мг, 83,7% выход) в виде твердого белого вещества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 9,927 мин при 15-минутной хроматографии, 96,74% э и (способ ОЭ-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 542,1 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СЭзОЭ 300 МГц) δ 8,96 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,12-6,00 (м, 1Н), 5,45-5,29 (м, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 4,334,18 (м, 3Н), 3,91 (т, 1= 10,8 Гц, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 1,35-1,26 (м, 6Н), 1,05 (д, 1= 6,6 Гц, 3Н).
Пример 13. (Р)-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол и (8)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
В раствор (Р)-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-карбоксилата (80 мг, 0,228 ммоль) в ζ-РгОН (2 мл) и ЭСМ (1 мл) добавляли этил-2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (174 мг, 0,684 ммоль) и ΌΙΕΑ (177 мг, 1,37 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение ночи. В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮАс (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (Р)-метил-2-(5-(этоксикарбонил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (75 мг, 57,8% выход) в виде твердого желтого вещества.
В раствор (Р)-метил-2-(5-(этоксикарбонил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (75 мг, 0,132 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли ΌΙΒΑΓ-Н (1М в толуоле, 0,50 мл, 0,528 ммоль) при - 78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 3 ч. Насыщенный раствор ИН4С1 (10 мл) добавляли при -78°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси (56,0 мг, 85,1% выход) в виде твердого белого вещества. Рацемическую смесь сепарировали с помощью СФХ сепарации для получения (Р)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (38,10 мг, изомер 1) и (8)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (11,90 мг, изомер 2) в виде твердых белых веществ.
Изомер 1. (Р)-(2-(8-(Гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 10,281 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АО-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 500,1 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,73 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,04 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,50-4,46 (м, 1Н), 4,28-4,06 (м, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,59-2,47 (м, 1Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (дЭ=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8)-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]ими- 46 026431 дазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 8,340 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Α^-Η_5_5_40_2,35ΜЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 500,1 [М + Н]+. Ή ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 8,73 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,04 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 1= 4,8 и 14,4 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,52-4,45 (м, 1Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,68-2,46 (м, 1Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (дЦ=6,8 Гц, 3Н).
Пример 14. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота и
^)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота
Смесь (К)-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8ил)метилацетата (284 мг, 0,8 ммоль), этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (296 мг, 1,2 ммоль, 1,5 экв.) и ЭГОА (310 мг, 2,4 ммоль, 3 экв.) в СΗ2С12/^-Р^ΟΗ (3 мл / 3 мл) взбалтывали при 80°С в течение 16 ч. ТЬС показала, что соединение было полностью поглощено РЕ : ЕЮАс =1:1. Растворители удаляли при вакууме, а остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл). В смесь добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (10 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №^О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ : ЕЮАс 5:1 для получения (К)-этил-2-(8-(ацетоксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (0,41 г, 87% выход) в виде твердого бледно-желтого вещества.
В (К)-этил-2-(8-(ацетоксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (0,1 г, 0,17 ммоль) в МеОН/ШО (5 мл/1 мл) добавляли МОНО (86 мг, 2 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч. Излишек метанола удаляли при вакууме при 40°С. Добавляли воду (5 мл) и медленно нейтрализовывали смесь 1Ν Η0 при 0°С до рН 6. Водный слой экстрагировали СШСЕ (4х 10 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №^О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью СФХ для получения (К)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (34,50 мг, 40% выход, изомер 1) в виде твердого белого вещества и ^)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (6,40 мг, 7% выход, изомер 2) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,474 мин при 15-минутной хроматографии (способ: О]-И_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 514,0 [М + Н]+. Ή ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 9,05 (с, 1Η), 8,20 (с, 1Η), 7,91 (с, 1Η), 6,20-6,15 (м, 1Η), 5,50-5,35 (м, 1Η), 5,08 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Η), 4,35-4,20 (м, 1Η), 4,03-3,89 (м, 1Η), 3,25 (с, 3Н), 2,70-2,53 (м, 1Η), 1,30 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. ^)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 8,468 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Ο^-Η_3_5_40_2,35ΜЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 514,0 [М + Н]+. Ή ЯМР (С1АО1) 400 МГц): δ 9,02 (с, 1Η), 8,25 (с, 1Η), 8,00 (с, 1Η), 6,20-6,15 (м, 1Η), 5,50-5,35 (м, 1Η), 5,12 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Η), 4,35-4,20 (м, 1Η), 4,03-3,89 (м, 1Η), 3,25 (с, 3Н), 2,70-2,50 (м, 1Η), 1,30 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 15. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и
^)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
В раствор (К)-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]ими- 47 026431 дазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,19 ммоль, частично рацемизирована) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли НАТИ (97 мг, 0,25 ммоль) в Еΐ3N (52 мг, 0,51 ммоль) Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ΝΉ4Ο (19 мг, 0,34 ммоль) в виде одной части. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮАс (4x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС и СФХ сепарации для получения (К)2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида (55,2 мг, 56,7% выход, изомер 1) в виде твердого белого вещества и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида (10,5 мг, 10,8% выход, изомер 2) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,084 мин при 15-минутной хроматографии (способ О1-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 513,0 [М + Н]+ !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,71 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
6.13- 6,01 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,31-4,18 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,65-2,50 (м, 1Н), 1,28 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 7,218 мин при 15-минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 513,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
6.13- 6,02 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,32-4,18 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,65-2,50 (м, 1Н), 1,28 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 16. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^метил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а] пиразин-2 (1Н) -ил) -Ν-метил-4 -(трифторметил) пиримидин-5 -карбоксамид
Указанные соединения получали согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 15, с применением соли метиламина и соляной кислоты вместо хлорида аммония в качестве реагента.
Изомер 1. (К)-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^метил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,355 мин при 15-минутной хроматографии (способ: А8-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 548,9 [М + №]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц): δ 8,68 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,14-6,00 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,66-2,51 (м, 1Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8) -2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^метил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,486 мин при 15-минутной хроматографии (способ А8-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 549,0 [М + №]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,68 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,14-6,00 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,62-4,52 (м, 1Н), 4,32-4,20 (м, 1Н), 4,02-3,87 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 2,67-2,51 (м, 1Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 17. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-^^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
Указанные соединения получали согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 15, с применением соли диметиламина и соляной кислоты вместо хлорида аммония в качестве реагента.
Изомер 1. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а] пиразин-2(1Н)-ил)-^^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5 -карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 3,649 мин при 15-минутной хроматографии (способ А8-Н_8_3_5_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 563,1 [М + №]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,62 (с, 1Н), 8,23 (д, 1= 6,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1= 5,2 Гц, 1Н), 6,09-5,98 (м, 1Н), 5,50-5,26 (м, 1Н), 5,10 (д, 1 = 4,4 Гц, 2Н), 4,59-4,50 (м,
- 48 026431
1Н), 4,32-4,20 (м, 1Н), 4,03-3,87 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,67-2,51 (м, 1Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8) -2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-Х^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К =
4,502 мин при 15-минутной хроматографии (способ: А8-Н_8_3_5_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 563,1 [М + №]+.
!Н ЯМР (СИзОИ 400 МГц): δ 8,62 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,09-5,98 (м, 1Н), 5,49-5,28 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,33-4,20 (м, 1Н), 4,05-3,90 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,68-2,52 (м, 1Н), 1,32 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 18. (К)-(1-Изопропил-2-(4-метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсулфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил)метанол
В раствор 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (20,0 мг, 0,092 ммоль) в ЭСЕ (1 мл) и т-ВиОН (1 мл) добавляли Ζηί',’Ε (1М в диэтиловом эфире, 0,2 мл, 0,2 ммоль) при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч. Затем раствор (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (31 мг, 0,09 ммоль) в ЭСЕ (1 мл) и т-ВиОН (1 мл) добавляли в реакционную смесь с помощью шприца в течение 1 мин при 0°С. После добавления полученную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при вакууме. В смесь добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-2-(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (20 мг, 42,6% выход) в виде твердого белого вещества.
В раствор (К)-метил-2-(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 0,028 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли NаНСΘ3 (25 мг, 0,29 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали при вакууме. В смесь добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-1-изопропил-2-(4-метокси-5(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7 -(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (13,0 мг, 87,2% выход) в виде твердого белого вещества.
В раствор (К)-метил-1 -изопропил-2-(4-метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 0,028 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ИИАИ Н (1М в толуоле, 0,1 мл, 0,1 ммоль) при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч и грели до комнатной температуры в течение 6 ч. Добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο (1 мл) и фильтровали смесь. Фильтрат концентрировали при вакууме. В смесь добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-(1-изопропил-2-(4метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанола (3,50 мг, 24,6% выход) в виде твердого белого вещества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К = 6,598 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 500,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (СПС13 300 МГц): δ 8,31 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 6,02-5,98 (м, 1Н), 5,43-5,38 (м, 1Н), 5,04-4,98 (м, 2Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 4,16 (дт, 1= 5,1 и 12,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,77-3,68 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,11-3,06 (м, 1Н), 2,50-2,47 (м, 1Н), 1,30 (д, 1= 6,6 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,6 Гц, 3Н).
Пример 19. (К)-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)метанол
- 49 026431
Раствор метил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (27 мг, 0,1з ммоль) в дихлорэтане/т-бутаноле (11,2 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли раствор ΖηΟ12 (1,0М в эфире, 0,29 мл, 0,29 ммоль, 2,2 экв). После взбалтывания в течение 1 ч раствор (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (з0 мг, 0,09 ммоль) в дихлорэтане/т-бутаноле (11,2 мл) медленно добавляли при 0°С. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (10хз мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-2-(4-хлор-5-(метоксикарбонил)пиримидин-2ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (з4 мг, 77,з% выход) в виде твердого вещества.
В раствор (К)-метил-2-(4-хлор-5-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (20 мг, 0,04 ммоль) и 2,4,6триметил-1,з,5,2,4,6-триоксатриборинана (50 мг, 0,4 ммоль) в 5 мл диоксана добавляли К2СОз (54 мг, 0,4 ммоль) и далее Рб(РРЬз)4 (5 мг, 0,004 ммоль) в Ν2 среде при взбалтывании. Смесь рефлюксировали в течение 2 ч до исчезновения материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диоксан удаляли при вакууме. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (10хз мл). Органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-1-изопропил-2-(5(метоксикарбонил)-4-метилпиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 75% выход) в виде бесцветного масла ВЭЖХ-МС (электроспрей). т/ζ 502,1 [М+Н]+.
В раствор (К)-метил-1-изопропил-2-(5-(метоксикарбонил)-4-метилпиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 0,0з ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли О1ВАЬ Н (1Μ в толуоле, 0,з мл, 0,з ммоль) при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение з0 мин. Медленно добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο (5 мл) при -10°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (зх 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)метанола (1,6 мг, 12,з% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 446,2 [М + Н]+. 'Н ЯМР (СЭГОЭ 400 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,2з (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,00 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,90-4,79 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,45-4,44 (м, 1Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 4,15-4,04 (м, 1Н), з,з1 (с, зН), 2,58-2,49 (м, 1Н), 2,45 (с, зН), 1,25 (д, 1= 6,8 Гц, зН), 1,12 (д, 1= 6,8 Гц, зН).
Пример 20. (К)-(4-Циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-з ,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол и (8)-(4-циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол
В раствор метил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (852 мг, 4 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (з44 мг, 4 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли КзРО4 (з,1 г, 12 ммоль) и далее Р6(6ррГ)С12 (292 мг,
- 50 026431
0,4 ммоль) в Ν2 среде. Смесь рефлюксировали в течение 4 ч до исчезновения материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. ТНР удаляли при вакууме. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь ΕΐΟΆο (20x3 мл). Органические слои сушили с помощью безводного Να2δΟ4. фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения метил-2-хлор-4-циклопропилпиримидин-5-карбоксилата (220 мг, 26% выход) в виде твердого белого вещества.
Смесь (К)-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-карбоксилата (77 мг, 0,22 ммоль), метил-2-хлор-4-циклопропилпиримидин-5-карбоксилата (57 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв.) и ΌΪΕΆ (172 мг, 1,3 ммоль, 6 экв.) в СН2С12/1-РгОН (1 мл / 1 мл) взбалтывали при 120°С в течение 16 ч. ТЬС показала, что (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилат был полностью поглощен (РЕ : ΕΐΟΆο =1:1). Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ΕΐΟΆο (10x3 мл). Органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-2-(4-циклопропил-5-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (50 мг, 43% выход) в виде бесцветного масла.
В раствор (К)-метил-2-(4-циклопропил-5 -(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ΌΪΒΛΕ Н (1М в толуоле, 1 мл, 1 ммоль) при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Медленно добавляли насыщенный раствор ΝΉ40 (5 мл) при 0°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ΕΐΟΆο (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС и затем СФХ сепарации для получения (К)-(4-циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанола (11,50 мг, 24,5% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла и (§)-(4-циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5ил)метанола (7,10 мг, 15,1% выход, изомер 2) в виде бесцветного масла.
Изомер 1. (К)-(4-Циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 9,898 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 472,2 [М+Н]+. 'ΐ I ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 6,00 (д, ΐ= 8,0 Гц, 1Н), 5.27-5,18 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,48-4,39 (м, 1Н), 4,23-4,11 (м, 1Н), 3,85-3,73 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,35-2,22 (м, 1Н), 1,28 (д, ΐ= 6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,09 (м, 4Н), 1,05 (д, ΐ= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (§)-(4-Циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 10,770 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 472,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (0000237343 901-086-Р1 СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,23 (с, Ш), 8,18 (с, Ш), 8,00 (с, Ш), 6,02 (д, ΐ= 8,0 Гц, 1Н), 5,27-5,22 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,47-4,40 (м, 1Н), 4,23-4,11 (м, 1Н), 3,85-3,74 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,57-2,44 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 1,27 (д, ΐ = 6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,09 (м, 4Н), 1,05 (д, ΐ= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 21. (К)-(1-Изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсулфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил)метанол
Смесь (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (45 мг, 0,128 ммоль), 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (40 мг, 1,2 экв.), ΌΪΡΕΆ (90 мкл, 4 экв.) и ЭМР(1,5 мл) помещали в микроволновую печь и грели в течение 90 мин при
- 51 026431
130°С. Смесь разделялась между ЕкОАс и водой. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ЕкОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили с помощью №2ЗО4. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью КСО (12 г колонка, 10-40% ЕкОАс в гексанах) с получением 34,4 мг (47% выход) (К)-метил-2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата.
Смесь (К)-метил-2-(5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (7 мг, 0,012 ммоль), РД(РРЬ3)4 (1 мл, кат. количество), 2М водного раствора К2СО3 (100 мкл, избыток) и сухой 1,4-диоксан (700 мкл) дегазировали и повторно наполняли азотом в виде газа 3 раза. Добавляли раствор 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинана (5 мг, избыток) в сухом 1,4-диоксане (100 мкл). Смесь грели в микроволновой печи в течение 30 мин при 120°С. После концентрирования остаток фильтровали и очищали с помощью СПкоп с получением 3,5 мг (К)-метил-1-изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (56% выход). ВЭЖХ-МС: т/ζ 512,3 [М+Н]+.
Раствор (К)-метил-1-изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (3,5 мг, 0,007 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли раствор ОШАЕ-Н в толуоле (1М, 35 мкл, 5 экв.). Смесь взбалтывали в течение 3 ч. ВЭЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакцию останавливали насыщенным раствором ИН4С1 (200 мкл) и метанолом (200 мкл) перед нагревом до комнатной температуры. После концентрирования остаток фильтровали и очищали с помощью СПкоп с получением 1,53 мг (К)-(1изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанола (46% выход). ВЭЖХ-МС: т/ζ 484,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,52 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,05 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,30 (дд, 1= 14,4 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,51 (дд, 1= 12,0 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,22 (тд, 12,0 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 1,27 (д, 6,4 Гц, 3Н), 1,06 (д, 6,4 Гц, 3Н).
Пример 22. (К)-1 -(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон и (З)-1-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5 -ил)этанон
В раствор 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (100 мг, 0,38 ммоль) и ЭРЕА (246,72 мг, 1,91 ммоль) в ί-РгОН (2 мл) добавляли 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)этанон (172,50 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕкОАс 1:1 для получения 1-(2-(1-изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (120 мг, 69,67% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 449,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (С1Х'Е 400 МГц): δ 8,66 (с, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,06 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,27-6,25 (м, 1Н), 5,79-577 (м, 1Н), 5,13-5,02 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,91 (м, 1Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,21-2,15 (м, 1Н), 1,12-1,08 (м, 3Н), 0,96-0,93 (м, 3Н).
В раствор 1-(2-(1-изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (110 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (3 мл) при 0°С добавляли NаМоО42Н2О (107,61 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 10 мин. Затем в полученную смесь добавляли Н2О2 (5 мл, 30 мас.%). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали растворителем, состоящим из дихлорметана (30 мл)Л-РгОН, 3 раза. Объединенные органические слои концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ / ЕкОАс 1:1 и очищали с помощью СФХ сепарации для получения (К)-1-(2-(1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (26,90 мг, 22,38% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла и (З)-1-(2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (23,80 мг, 20,20% выход, изомер 2) в виде бесцветного масла.
Изомер 1. (К)-1 -(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: кК = 7,972 мин при 15минутной хроматографии (способ: Л^-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 481,2 [М+Н]+, 503,1 [М+№]+. Ή ЯМР (С1ХЪ 400 МГц): δ 8,75-8,73 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,72 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д,
- 52 026431
11 = 8,4 Гц, ί2 = 1,6 Гц, 1Н), 6,51-6,48 (м, 1Н), 5,94-5,92 (м, 1Н), 5,25-5,22 (м, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 1,21-1,18 (м, 3Н), 1,06-1,05 (м, 3Н).
Изомер 2. (8)-1-(2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 11,077 мин при 15минутной хроматографии (способ: Α^-Η_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 481,2 [М + Н]+, 503,1 [М + №]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,75-8,73 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,65 (д, 1! = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,51-6,48 (м, 1Н), 5,94-5,92 (м, 1Н), 5,25-5,22 (м, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 1,21-1,18 (м, 3Н), 1,07-1,05 (м, 3Н).
Пример 23. (К)-2-(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол и (8)-2-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5 -ил)пропан-2 -ол
В раствор (К)-1 -(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (5 мг, 0,01 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли ЬаС13-2ЫС1 (0,2 мл, 0,12 ммоль, 0,6М) при 0°С в азотной среде. Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч. В полученную смесь добавляли МеМдС1 (0,3 мл, 0,9 ммоль, 3М) и затем взбалтывали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором Ν^Ο (5 мл) при 0°С и затем экстрагировали смесь ΒΐОΑс (30 мл ж3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС с элюированием с РЕ/ΒΐОΑс 1:1 и затем с помощью СФХ сепарации для получения (К)-2-(2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (1,20 мг, 24,68% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 6,394 мин при 15-минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 497,3 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СПС13 400 МГц): δ 8,75 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1! = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,863,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,68 (с, 6Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
(8)-2-(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол (изомер 2) получали аналогичным образом из (8)-1-(2-(1-изопропил7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 7,631 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Α8Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 497,2 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СПС13 400 МГц): δ 8,75 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1! = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,86-3,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,68 (с, 6Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 24. 1 -(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанол (4 изомера)
В раствор 1 -(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (10 мг, 21 мкмоль) в метаноле (2 мл) добавляли NаВΗ4 (7,8 мг, 0,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при рефлюксе в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл) и концентрировали смесь для удаления метанола для получения неочищенного продукта, который экстрагировали ΒΐОΑс (30 мл ж3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/ΒΐОΑс 1:1 и затем с помощью СФХ сепарации для получения изомера 1
- 53 026431 (0,80 мг, 7,97% выход) в виде бесцветного масла, изомера 2 (0,90 мг, 8,96% выход) в виде бесцветного масла, изомера 3 (1,20 мг, 11,95% выход) в виде бесцветного масла и изомера 4 (1,30 мг, 12,94% выход) в виде бесцветного масла.
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 3,16 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АП-Н_3_30%_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (СИСЬ 400 МГц): δ 8,83 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 4,04 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АП-Н_3_30%_2,35 МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (СИСЬ 400 МГц): δ 8,83 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 3. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,08 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АП-Н_3_30%_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (С1)С1; 400 МГц): δ 8,83 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 4. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 10,21 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АО-Н_3_30%_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (СИСЬ 400 МГц): δ 8,84 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 25. (К)-(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5 -ил)метанол и (8)-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
СРа
В раствор 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (100 мг, 0,38 ммоль) и О1РЕА (248,3 мг, 1,921 ммоль) в ί-РгОН (3 мл) добавляли этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат (196 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/Е1ОАс 1:1 для получения этил-2-(1-изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (60 мг, 32,6% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 478,7 [М+Н]+.
В раствор этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (54 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С добавляли NаΜοО42Н2О (54 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 10 мин. В полученную смесь добавляли Н2О2 (2 мл, 30 мас.%). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали растворителем, состоящим из дихлорметана (30 мл) /ί-РгОН, 3 раза. Объединенные органические слои концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС с элюированием с РЕ/Е1ОАс 1:1 для получения этил-2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (25 мг, 43,39% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 511,1 [М+Н]+.
В раствор 2-(1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (25 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ОГВАЕ-Н (0,25 мг, 0,25 ммоль, 1М в толуоле) при -78°С в азотной среде. Реакционную смесь взбалтывали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором ИН4С1 (5 мл) при -78°С и затем экстрагировали смесь дихлорметаном (30 мл х3). Объединенные органические слои концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/Е1ОАс 1:1 и затем с помощью СФХ сепарации для получения (К)-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (1,80 мг, 7,84% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла и (§)-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (1,60 мг, 6,97% выход, изомер 2) в виде бесцветного масла.
- 54 026431
Изомер 1. (К)-(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,1 мин при 15минутной хроматографии (способ: ОЭ-3_5_5_40_2,5МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 469,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,63 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1! = 8,4 Гц, .1; = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,19-5,14 (м, 1Н), 4,71 (д, 1= 4,8 Гц, 2Н), 3,86-3,82 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,863,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 1. (8)-(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 11,33 мин при 15минутной хроматографии (способ ОЭ-3_5_5_40_2.5МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 469,1 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц) δ 8,63 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1! = 8,4 Гц, .1; = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,19-5,14 (м, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,86-3,82 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,86-3,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 26. (±)-1-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон
Промежуточный 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол получали согласно процедуре, аналогичной указанной в варианте получения 4. Смесь соединения 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол (0,22 ммоль), 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (100 мг, 0,44 ммоль) и ΌΙΕΑ (115 мкл, 0,66 ммоль) в ζ-РЮН/СНЮ^ (2 мл/1 мл) взбалтывали при 60°С в течение 15 ч. Растворитель удаляли при сниженном давлении, при этом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с ЕЮАс/гексаны (1/1) для получения рацемического 1 -(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона. ВЭЖХ-МС т/ζ 510 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,97 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,01 - 5,90 (м, 1Н), 5,25 - 5,15 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,52 - 4,47 (м, 1Н), 4,15 - 4,04 (м, 1Н), 4,00 - 3,93 (м, 1Н), 3 26 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,41 - 2,32 (м, 1Н), 1,18 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 27. (К)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол и (8)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
В раствор 1 -(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (132 мг, 0,26 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли пиридин (1 мл) и АсС1 (130 мкл, 1,3 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и затем сушили с помощью безводного Ыа28О4. Смесь фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с гексанами/ЕЮАс (1/1) для получения (2-(5ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)метилацетата. ВЭЖХ-МС т/ζ 553 [М+Н]+.
В раствор (2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)метилацетата (37 мг, 67 мкмоль) в сухой ТНР (2 мл) добавляли раствор ЬаС13-2ЫС1 в ТНР (0,12 мл, 70 мкмоль). Полученную смесь взбалтывали в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, медленно добавляли раствор МеМ§С1 в ТНР (3,0М, 0,15 мл) и оставляли реакционную смесь для взбалтывания при той же температуре в течение 0,5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ИН4С1 (1 мл) и воду (2 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (4x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и СФХ сепарации для получения изомеров 2-(2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола.
- 55 026431
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 12,31 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИ-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 527 [М+Н]+. ' Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,83 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,87 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,44 - 4,40 (м, 1Н), 4,09 4,02 (м, 1Н), 3,91 - 3,84 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,36 - 2,29 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,16 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 8,65 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИ-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 527 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,83 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,87 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,44 - 4,40 (м, 1Н), 4,09 4,02 (м, 1Н), 3,91 - 3,84 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,36 - 2,29 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,16 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н),3 1,02 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 28. (±)-Этил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5 -карбоксилат
Промежуточный 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол получали согласно процедуре, аналогичной указанной в варианте получения 4. Смесь соединения 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол (0,19 ммоль), этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (97 мг, 0,38 ммоль) и И1ЕА (100 мкл, 0,57 ммоль) в 1-РгОН/СН2С12 (1 мл/ 0,5 мл) взбалтывали при 50°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли при сниженном давлении, при этом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с ЕЮАс/гексаны (1/1) для получения рацемического этил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата. ВЭЖХ-МС т/ζ 563 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 9,31 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,02 - 5,92 (м, 1Н), 5,23 - 5,17 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,52 - 4,47 (м, 1Н), 4,34 (к, 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,19 -4,06 (м, 1Н), 4,00 - 3,93 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,42 - 2,32 (м, 1Н), 1,36 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 29. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
В раствор этил-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (30 мг, 55 мкмоль) в ТНР (1 мл) добавляли 1Ν водный раствор №ОН (1 мл). Полученную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли 1Ν раствором НС1 (1,5 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (4x5 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении для получения 2-(8(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты. Ее непосредственно применяли без дальнейшей очистки.
В размешанный раствор 2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (55 мкмоль) в безводном ИМР (1 мл) добавляли НАТИ (42 мг, 0,11 ммоль), ΝΉ4Ο (30 мг, 0,55 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (100 мкл,0,55 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 20 ч. Ее разбавляли СН2С12 (10 мл) и промывали Н2О. Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и СФХ сепарации для получения изомеров 2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида.
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 2,92 мин при 8-минутной хроматографии (способ: А8-Н_8_3_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 494 [М+Н-18]+, 512 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,68 (с,
- 56 026431
1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,00 - 5,87 (м, 1Н), 5,20 - 5,08 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,50 - 4,46 (м, 1Н), 4,14 - 4,08 (м, 1Н), 3,98-3,90 (м, 1Н), 3,27(с, 3Н),2,39-2,32 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,18 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К = 4,91 мин при 8-минутной хроматографии (способ: А5-Н_5_3_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 494 [М+Н-18]+, 512 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 8,68 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,00 - 5,87 (м, 1Н), 5,20 - 5,08 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,50 - 4,46 (м, 1Н), 4,14 - 4,08 (м, 1Н), 3,98 - 3,90 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,18 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 30. (К)-Метил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
Указанное соединение получали согласно процедуре, аналогичной указанным в примере 12 с применением метил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата вместо этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата в качестве реагента. ВЭЖХ-МС т/ζ 528 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 9,04 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,12 - 6,06 (м, 1Н), 5,46 - 5,34 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,54 (дд, 11 = 12,4 Гц, 12 = 3,2 Гц, 1Н), 4,24 (тд, 11 = 12,0 Гц, 12 = 5,2 Гц, 1Н), 3,95 (дддд, 11 = 14,4 Гц, 12 = 12,0 Гц 13 = 4,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,64 - 2,54 (м, 1Н), 1,29 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 31.
Анализ связывания радиолигандов ЬХК α/β.
Заявляемые соединения анализировали в рамках конкурентного анализа связывания, в котором различные концентрации соединений инкубировали с доменом связывания лигандов ЬХК (ΓΒΌ) в присутствии меченного радиоактивным изотопом ЬХК лиганда [3Н]ТО901317. Количество ГХК-ΓΒΌ, которое связывалось с [3Н]Т0901317, измеряли с помощью сцинтилляционного приближенного анализа (5РА) с применением неспецифического связывания ГХК-ΓΒΌ с покрытыми полилизинами силикатными микросферами иттрия. Частично очищенный ЬХК α или β ΓΒΌ белок (15-45 нМ) инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин с 15 нМ [3Н]ТО901317 (25-40 Ки/ммоль) и различными концентрациями анализируемых соединений в 80 мкл фосфатного буферирующего раствора (ΡΒδ), содержащего 2,5% ОМ5О, 1% глицерин, 2 мМ ЕОТА, 2 мМ СНАР5 и 5 мМ ΌΤΤ в 96-луночных планшетах. Полилизиновые 5РА микросферы (50 мкг) добавляли в каждую лунку, при этом общий объем доводили до 120 мкл. Планшеты встряхивали на орбитальном шейкере в течение 20 мин и затем оставляли для отстаивания еще на 10 мин при комнатной температуре перед проведением короткого центрифугирования при 2000 об/мин в течение 1 мин. 5РА сигнал измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика М1сгоБе1а® (Регкт Е1тег, УУаИИат, МА), при этом результаты применяли для подсчета 1С50 значений на основе контролей общего связывания (ОМ5О контроль) и неспецифического связывания (5 мкл немеченого ТО901317). К1 значения подсчитывали в соответствии с уравнением 1, где [КЬ] представляет собой конечную концентрацию [3Н]ТО901317 в анализе, а Ка значения 20 и 10 нМ ТО901317 для ΓΒΌ ЬХКа и ЬХКв, соответственно, были определены с помощью прямого титрования радиолигандов данными белками
Пример 32.
Анализ репортерного транскрипционного гена люциферазы ЬХК.
Анализ репортерного транскрипционного гена люциферазы ЬХК позволяет определить способность ЬХК лигандов промотировать транскрипционную активацию с помощью домена связывания лигандов (ΈΒΩ) ЬХК. Клетки НЕК293 культивировали в ЭМЕМ среде, содержащей 10% ΡΒδ (СШсо®, #11995065) и 1xΡеηδΐ^еρ (СШсо®, #15140) при 37°С в 5% СО2 среде. 90% конфлюэнтных клеток из 150 мм чашек высевали в шесть 100 мм чашек. Клетки подвергали множественной трансфекции экспрессионной плазмидой, содержащей Са14 ДНК-связывающий домен, слитый с ΓΒΌ ЬХКа или ЬХКР, и люциферазную репортерную плазмиду рС5-Гис (Рготеда, МаШзоп, XVI), которая включает Са14 респонсные элементы выше гена люциферазы светлячка (1ис+). Трансфекцию осуществляли с применением ЫроГес1атте™ 2000 (СШсо®) в соответствии с рекомендуемым протоколом производителя. Спустя 5 ч после трансфекции 15 мл 10% обработанного углем ΡΒδ (Нус1опе, #δΕ30070.03) в ЭМЕМ добавляли в трансфекционные чашки без удаления трансфекционной среды и затем культивировали клетки при 37°С в течение ночи. На следующий день клетки из трансфекционной чашки были обработаны трипсином, промыты ΡΒδ, ресуспендированы в 10% обработанной углем ЭМЕМ среде и высеяны в 96-луночные планшеты в количестве 60000 клеток/100 мкл на лунку. Клетки культивировали при 37°С в течение ~4 ч перед добавлением 100 мкл анализируемого соединения или контрольного лиганда при различных концен- 57 026431 трациях (конечная концентрация ЭМ8О 0,2%). После культивирования клеток в течение 16 ч с соединениями культуральную среду удаляли и добавляли люциферазный агент ВпдЫ-О1о™ (Рготеда, Са!. #Е2610) для лизиса клеток и начала люциферазной реакции. Люминесценцию, в качестве меры люциферазной активности, определяли с помощью планшет-ридера (У1с1ог2, РЕ-\Уа11ас). Транскрипционная активация в присутствии анализируемого соединения выражалась в виде многократного изменения люминесценции по сравнению с активацией клеток, культивируемых при отсутствии соединения. ЕС50 значения подсчитывали с применением программы ХБП1™ (ГОВ§, Ош1£огб, ИК).
Пример 33.
Заявляемые соединения анализировали, как описано в примерах 31 и 32. Биологические данные приведены в таблице ниже.
Соединение | К· значение Связывания ЬХКа (нМ) | Κι значение Связывания ΕΧΚβ (нМ) | ЕС50 значение ЬХКо для клеток (нМ) | ЕС50 значение Ι/ΧΚβ для клеток (нМ) |
Е1 | 1400 | 191 | 1580 | 350 |
Е2 | 1600 | 176 | 2370 | 377 |
ЕЗ | >3330 | 1160 | 17300 | 4620 |
Е4 | 1540 | 137 | 2100 | 293 |
Е5 | >3330 | >2500 | >20000 | 2690 |
Еба | 277 | 14 | 294 | 21 |
ЕбЬ | >3330 | 1190 | 8530 | 931 |
Е7а | 253 | 14 | 289 | 23 |
Е7Ь | >3330 | >2500 | 17300 | 2180 |
Е8а | >3330 | 1650 | 14900 | 2040 |
Е8Ь | 74 | 13 | 224 | 21 |
Е8с | 65 | 9 | 216 | 19 |
Е84 | >3330 | 1330 | 13800 | 2040 |
Е9а | 136 | 17 | 294 | 16 |
Е9Ь | >3330 | 1360 | >20000 | 1340 |
ЕЮа | >3330 | >2500 | >20000 | 2400 |
ЕЮЬ | 72 | 7 | 290 | 26 |
ЕЮс | 106 | 7 | 171 | 12 |
ΕΙΟά | >3330 | 1940 | >20000 | 1660 |
Е11а | 160 | 14 | 394 | 68 |
Е11Ь | 236 | 23 | 1040 | 103 |
Е12 | 49 | 6 | 300 | 50 |
Е13а | 409 | 17 | 475 | 45 |
Е13Ь | >3330 | 1040 | 10200 | 1045 |
- 58 026431
Е14а | >3330 | >2500 | >20000 | 7540 |
Е14Ь | >3330 | >2500 | >20000 | >20000 |
Е15а | >3330 | 240 | >20000 | >20000 |
Е15Ь | >3330 | >2500 | >20000 | >20000 |
Е16а | >3330 | 376 | >20000 | 1730 |
Е16Ь | >3330 | >2500 | >20000 | >20000 |
Е17а | 2130 | 220 | 5360 | >20000 |
Е17Ь | >3330 | >2500 | >20000 | 4900 |
Е18 | 70 | 8 | 154 | 24 |
Е19 | >3330 | >2500 | >20000 | >20000 |
Е20а | 1764 | 110 | >20000 | >20000 |
Е20Ь | >3330 | >2500 | >20000 | >20000 |
Е21 | 83 | 10 | 116 | 10 |
Е22а | 149 | 12 | 690 | 107 |
Е22Ь | >3330 | >2500 | >20000 | 11500 |
Е23а | 237 | 21 | 1480 | 306 |
Е23Ь | >3330 | 2440 | >20000 | 1340 |
Е24а | 56 | 7 | 529 | 134 |
Е24Ь | 198 | 20 | 1010 | 150 |
Е24с | >3330 | 1690 | >20000 | 18200 |
Е24Й | >3330 | >2500 | >20000 | >20000 |
Е25а | 83 | 6 | 562 | 83 |
Е25Ь | >3330 | >2500 | >20000 | 10800 |
Е26 | 46 | 7 | 259 | 16 |
Е27а | 23 | 2 | 88 | 10 |
Е27Ь | 3240 | 712 | 3600 | 1440 |
Е28 | 26 | 5 | 336 | 72 |
Е29а | 987 | 50 | 2290 | >20000 |
Е29Ь | >3330 | >2500 | 12700 | 3290 |
ЕЗО | 129 | 10 | 266 | 17 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение следующей структурной формулы:или его фармацевтически приемлемая соль, при этомX представляет собой N или СН;К1 представляет собой Ц-Сб-алкил;К2 представляет собой Н или Οι -Сб-алкил, необязательно замещенный гидрокси;К3 представляет собой Οι-Сб-алкил;К4 представляет собой -ОК, Ц-Сб-галоалкил, С3-С6-циклоалкил или С-СХ-алкил:К5 представляет собой -С(О)К, -С(О)ОК, -С(О)И(К)2, С|-С6-галоалкил или С-СХ-алкил. необязательно замещенный гидрокси; и каждый К независимо представляет собой Н или Οι -Се-алкил.
- 2. Соединение по п.1, представленное следующей структурной формулой:или его фармацевтически приемлемая соль, при этомК1 представляет собой метил;К2 представляет собой Н или -СН2ОНК3 представляет собой изопропил иК5 представляет собой метил, этил, -СР3, изопропил, -СН2ОН, -С(ОН)(СН3)2, -СН(ОН)(СН3), СН(ОН)(СН2)(СН3), -СН(ОН)(СН2)2(СН3), -С(О)ИН2, -С(О)И(СН3)2, -С(О)ОН, -С(О)ИН(СН3), -С(О)СН3, С(О)СН2СН3 или -С(О)О(СН2)(СН3).-59026431
- 3. Соединение по п.1 или 2, представленное следующей структурной формулой:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по п.1 или 2, представленное следующей структурной формулой:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 представляет собой метил, галогенированный метил, циклопропил или -ОСН3.
- 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 представляет собой СР3.
- 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К5 представляет собой -С(ОН)(СН3)2.
- 8. Соединение структурной формулы, выбранной из- 60 026431- 61 026431- 62 026431 или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Соединение следующей структурной формулы:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, включающая фармацевтический носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
- 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство представляет собой- 63 026431 гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδ4), неалкогольную жировую болезнь печени (ШАРШ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечнососудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром X, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз.
- 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
- 13. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδ4), неалкогольную жировую болезнь печени (ШАРШ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечнососудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром X, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз.
- 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
- 16. Соединение следующей структурной формулы:или его фармацевтически приемлемая соль, при этомX представляет собой Ν или СН;К10 представляет собой -СН3;К30 представляет собой изопропил иК20 представляет собой -СН2О(трет-бутилдифенилсилил) или -С(О)ОСН3.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261612063P | 2012-03-16 | 2012-03-16 | |
PCT/US2013/031250 WO2013138568A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-03-14 | Liver x reception modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201491610A1 EA201491610A1 (ru) | 2014-12-30 |
EA026431B1 true EA026431B1 (ru) | 2017-04-28 |
Family
ID=47997958
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201491610A EA026431B1 (ru) | 2012-03-16 | 2013-03-14 | Модуляторы x рецепторов печени |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9073931B2 (ru) |
EP (1) | EP2825542B1 (ru) |
JP (3) | JP6114815B2 (ru) |
KR (1) | KR102069913B1 (ru) |
CN (1) | CN104203950B (ru) |
AU (1) | AU2013232069B2 (ru) |
BR (1) | BR112014022780A8 (ru) |
CA (1) | CA2865639C (ru) |
CY (1) | CY1118323T1 (ru) |
DK (1) | DK2825542T3 (ru) |
EA (1) | EA026431B1 (ru) |
ES (1) | ES2607113T3 (ru) |
HK (1) | HK1206332A1 (ru) |
HR (1) | HRP20161690T1 (ru) |
HU (1) | HUE030785T2 (ru) |
IL (2) | IL234301A (ru) |
LT (1) | LT2825542T (ru) |
ME (1) | ME02660B (ru) |
MX (1) | MX354820B (ru) |
NZ (1) | NZ629189A (ru) |
PL (1) | PL2825542T3 (ru) |
PT (1) | PT2825542T (ru) |
RS (1) | RS55532B1 (ru) |
SG (1) | SG11201405323YA (ru) |
SI (1) | SI2825542T1 (ru) |
SM (1) | SMT201700009B (ru) |
WO (1) | WO2013138568A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201406390B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT2825541T (lt) * | 2012-03-16 | 2016-12-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Kepenų x receptoriaus moduliatoriai |
HUE030785T2 (en) * | 2012-03-16 | 2017-06-28 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Liver X receptor modulators |
CA2939120A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Rgenix, Inc. | Lxr agonists and uses thereof |
WO2015195922A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for use in treating acute coronary syndrome and related conditions |
JP6605583B2 (ja) | 2014-08-07 | 2019-11-13 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 肝臓x受容体モジュレーターとしてのピペラジン誘導体 |
EP3373935B1 (en) | 2015-11-12 | 2021-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use |
AU2017207291B2 (en) | 2016-01-11 | 2023-06-15 | The Rockefeller University | Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders |
US20190167767A1 (en) | 2016-07-27 | 2019-06-06 | Hartis-Pharma Sa | Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders |
WO2019104062A1 (en) | 2017-11-21 | 2019-05-31 | Rgenix, Inc. | Polymorphs and uses thereof |
JP2021529156A (ja) | 2018-05-15 | 2021-10-28 | アルカヘスト,インコーポレイテッド | ロイコトリエンa4ヒドロラーゼの調節剤を用いた老化関連疾患の治療 |
JP2022523773A (ja) * | 2019-02-28 | 2022-04-26 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | がんの予後及び治療におけるapoe遺伝子型決定 |
CN114126618A (zh) | 2019-07-15 | 2022-03-01 | 诺华股份有限公司 | 用肝脏x受体激动剂治疗睑板腺功能障碍的方法 |
US11174220B2 (en) | 2019-12-13 | 2021-11-16 | Inspirna, Inc. | Metal salts and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101456863A (zh) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 新的lxr激动剂及其制备方法和用途 |
WO2009086129A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Wyeth | Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4748247A (en) | 1986-10-21 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists |
EP0511993A1 (en) | 1990-01-22 | 1992-11-11 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfonylureas |
EP0572863A1 (de) | 1992-06-05 | 1993-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | ZNS Pyrazinoindole |
DK0817627T3 (da) | 1993-12-23 | 2005-06-06 | Lilly Co Eli | Inhibitorer af proteinkinase C |
US5545636A (en) | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
AU3831495A (en) | 1994-10-20 | 1996-05-15 | American Home Products Corporation | Indole derivatives useful as serotonergic agents |
CA2257950A1 (en) | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
JP2000514427A (ja) | 1996-06-28 | 2000-10-31 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ |
US5854245A (en) | 1996-06-28 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
JP2000514061A (ja) | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
US6177440B1 (en) | 1996-10-30 | 2001-01-23 | Eli Lilly And Company | Substituted tricyclics |
FR2761073B1 (fr) | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de pyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2761070B1 (fr) | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE19802235A1 (de) | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone |
IL129484A0 (en) | 1998-04-17 | 2000-02-29 | Lilly Co Eli | Substituted tricyclics |
AU4818000A (en) | 1999-05-06 | 2000-11-21 | Neurogen Corporation | Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands |
US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
IT1313593B1 (it) * | 1999-08-03 | 2002-09-09 | Novuspharma Spa | Derivati di 1,2-diidro-1-oxo-pirazino 1,2-a indolo. |
AU1189201A (en) | 1999-10-22 | 2001-05-08 | Eli Lilly And Company | Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors |
JP2003525874A (ja) | 2000-01-06 | 2003-09-02 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物 |
BR0112918A (pt) | 2000-07-31 | 2003-07-01 | Hoffmann La Roche | Composto, utilização do mesmo, processo de tratamento de distúrbios, processo para a preparação de composto, composição farmacêutica que compreende esse composto, processo para preparar uma composição e processo de tratamento de obesidade em um ser humano |
HUP0303316A2 (hu) | 2000-12-20 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Aril- és amino-aril-szubsztituált szerotoninreceptor agonista és antagonista ligandumok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
GB0106177D0 (en) * | 2001-03-13 | 2001-05-02 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
FR2829766A1 (fr) | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue |
KR20040096508A (ko) | 2001-12-21 | 2004-11-16 | 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨. | 티로신 유도체 및 p2x7 수용체 모듈레이터로서의 그의용도 |
US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
DE10320780A1 (de) | 2003-05-09 | 2005-01-20 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline |
EP1714961B1 (en) | 2004-02-12 | 2015-12-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Indazole compound and pharmaceutical use thereof |
EP1734952A1 (en) | 2004-04-08 | 2006-12-27 | Novartis AG | Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection |
RU2266906C1 (ru) | 2004-04-29 | 2005-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") | Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека |
ITMI20040874A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
WO2005113526A2 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Pfizer Products Inc. | Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one |
EP1828200B1 (en) | 2004-12-15 | 2010-02-17 | F. Hoffmann-Roche AG | Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter i (glyt-1) inhibitors for the treatment of alzheimer's disease. |
WO2006072608A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Universitá Degli Studi Di Siena | Aryl piperazine derivatives for the treatment of neuropsychiatric disorders |
US7790712B2 (en) | 2005-03-17 | 2010-09-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors |
WO2006106423A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Pfizer Inc. | Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase |
EP1904477B1 (en) | 2005-07-14 | 2009-01-21 | F. Hoffmann-Roche AG | Indol-3-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as v1a receptor antagonists |
WO2007035841A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
EP1779848A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Nikem Research S.R.L. | V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases |
JP4882127B2 (ja) * | 2005-11-16 | 2012-02-22 | 株式会社ジェイテクト | 位置調整式ステアリング装置 |
JP2007137810A (ja) * | 2005-11-17 | 2007-06-07 | Sankyo Co Ltd | インドール化合物を含有する医薬 |
BRPI0619597A2 (pt) | 2005-12-09 | 2011-10-04 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade, de diabetes do tipo ii, e seus usos |
US7351706B2 (en) | 2006-01-05 | 2008-04-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives |
FR2897061B1 (fr) | 2006-02-03 | 2010-09-03 | Sanofi Aventis | Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique. |
RU2318818C1 (ru) | 2006-04-12 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты) |
US8129527B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-03-06 | Nereus Pharmacuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
AU2008235212B2 (en) | 2007-04-09 | 2014-01-16 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
CN101784541A (zh) | 2007-06-25 | 2010-07-21 | 纽罗根公司 | 哌嗪基氧代烷基四氢-β-咔啉及相关类似物 |
WO2009042092A1 (en) | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Merck & Co., Inc. | 2-aryl or heteroaryl indole derivatives |
WO2009093747A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compounds having corticotropin-releasing factor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them |
US20090192147A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-07-30 | Wyeth | [a]-FUSED INDOLE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES |
US20100137320A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-06-03 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
EP2254886B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-05-25 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
TW201031665A (en) | 2009-02-04 | 2010-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted indole-compound |
MX2011012993A (es) | 2009-06-08 | 2011-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Bencimidazoles, benzotiazoles y benzoxazoles, sustituidos. |
WO2011005295A1 (en) | 2009-06-24 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
JP2013504580A (ja) | 2009-09-11 | 2013-02-07 | スノヴィオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヒスタミンh3インバースアゴニストおよびアンタゴニストとその使用方法 |
JP5643332B2 (ja) | 2009-12-07 | 2014-12-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピロロピリジンまたはベンゾイミダゾールコアを含有する複素環化合物 |
US20130045203A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-02-21 | Emory University | Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP |
KR101302474B1 (ko) * | 2012-02-20 | 2013-09-02 | 주식회사 케이씨씨 | 내충격성 및 불연성이 우수한 진공단열재용 봉지부재 |
LT2825541T (lt) * | 2012-03-16 | 2016-12-27 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Kepenų x receptoriaus moduliatoriai |
HUE030785T2 (en) * | 2012-03-16 | 2017-06-28 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Liver X receptor modulators |
-
2013
- 2013-03-14 HU HUE13712103A patent/HUE030785T2/en unknown
- 2013-03-14 EP EP13712103.4A patent/EP2825542B1/en active Active
- 2013-03-14 JP JP2015500603A patent/JP6114815B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-14 AU AU2013232069A patent/AU2013232069B2/en not_active Ceased
- 2013-03-14 ME MEP-2016-289A patent/ME02660B/me unknown
- 2013-03-14 PL PL13712103T patent/PL2825542T3/pl unknown
- 2013-03-14 RS RS20161114A patent/RS55532B1/sr unknown
- 2013-03-14 CN CN201380014301.3A patent/CN104203950B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-14 MX MX2014011104A patent/MX354820B/es active IP Right Grant
- 2013-03-14 US US14/385,671 patent/US9073931B2/en active Active
- 2013-03-14 SG SG11201405323YA patent/SG11201405323YA/en unknown
- 2013-03-14 DK DK13712103.4T patent/DK2825542T3/en active
- 2013-03-14 WO PCT/US2013/031250 patent/WO2013138568A1/en active Application Filing
- 2013-03-14 SI SI201330426A patent/SI2825542T1/sl unknown
- 2013-03-14 NZ NZ629189A patent/NZ629189A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 PT PT137121034T patent/PT2825542T/pt unknown
- 2013-03-14 CA CA2865639A patent/CA2865639C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-14 LT LTEP13712103.4T patent/LT2825542T/lt unknown
- 2013-03-14 EA EA201491610A patent/EA026431B1/ru unknown
- 2013-03-14 KR KR1020147028756A patent/KR102069913B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-14 ES ES13712103.4T patent/ES2607113T3/es active Active
- 2013-03-14 BR BR112014022780A patent/BR112014022780A8/pt not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-08-26 IL IL234301A patent/IL234301A/en active IP Right Grant
- 2014-08-29 ZA ZA201406390A patent/ZA201406390B/en unknown
-
2015
- 2015-05-26 US US14/721,262 patent/US9416135B2/en active Active
- 2015-07-16 HK HK15106802.8A patent/HK1206332A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-07-07 US US15/204,422 patent/US9707232B2/en active Active
- 2016-12-12 HR HRP20161690TT patent/HRP20161690T1/hr unknown
- 2016-12-12 CY CY20161101280T patent/CY1118323T1/el unknown
-
2017
- 2017-01-10 SM SM201700009T patent/SMT201700009B/it unknown
- 2017-03-14 JP JP2017048433A patent/JP2017128589A/ja active Pending
- 2017-04-25 IL IL251897A patent/IL251897A0/en unknown
- 2017-06-09 US US15/618,297 patent/US20180117041A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-09-14 JP JP2018172261A patent/JP2019006813A/ja active Pending
-
2019
- 2019-05-21 US US16/418,339 patent/US20200138812A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101456863A (zh) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 新的lxr激动剂及其制备方法和用途 |
WO2009086129A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Wyeth | Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA026431B1 (ru) | Модуляторы x рецепторов печени | |
ES2598653T3 (es) | Moduladores del receptor X del hígado | |
EP3848367A1 (en) | Tricyclic compounds acting on crbn proteins | |
KR20210047895A (ko) | KEAP1-Nrf2 단백질간 상호작용 억제제 | |
EP3929185A1 (en) | Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof | |
US20130345246A1 (en) | 2H-Imidazol-4-Amine Compounds and Their Use as Bace Inhibitors | |
WO2012157746A1 (ja) | 自己免疫疾患治療薬 | |
KR20240024060A (ko) | 인테그린 억제제에 대한 확장된 투여량 요법 | |
EP3851436B1 (en) | Novel heteroaromatic amide derivative and medicine containing same | |
CN112218878A (zh) | Ntcp抑制剂 | |
TW202340207A (zh) | Klf2誘導劑及其使用方法 |