EA026431B1 - Модуляторы x рецепторов печени - Google Patents

Модуляторы x рецепторов печени Download PDF

Info

Publication number
EA026431B1
EA026431B1 EA201491610A EA201491610A EA026431B1 EA 026431 B1 EA026431 B1 EA 026431B1 EA 201491610 A EA201491610 A EA 201491610A EA 201491610 A EA201491610 A EA 201491610A EA 026431 B1 EA026431 B1 EA 026431B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
isopropyl
disease
methylsulfonyl
mmol
mixture
Prior art date
Application number
EA201491610A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491610A1 (ru
Inventor
Чэнго Дон
И Фань
Катерина Лефтерис
Стивен Лотеста
Суреш Б. Сингх
Колин Тайс
Вэй Чжао
Яцзюнь Чжэн
Линхан Чжуан
Original Assignee
Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. filed Critical Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA201491610A1 publication Critical patent/EA201491610A1/ru
Publication of EA026431B1 publication Critical patent/EA026431B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Описаны новые соединения общей структурной формулыи их фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой модуляторы X рецепторов печени. Также описаны композиции, включающие заявляемые соединения и носитель. Кроме того, также описаны способы лечения заболевания или расстройства, опосредованного LXR активностью.

Description

Заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США 61/612063, поданной 16 марта 2012 г., полное содержание которой включено здесь для ссылки.
Область техники
Изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность X рецепторов печени. Уровень техники
Атеросклероз является лидирующей причиной смерти в развитом мире, при этом ожидается, что атеросклероз будет являться лидирующей причиной смерти в развивающемся мире в 21-м веке. X рецепторы печени (ЬХК) представляют собой лиганд-активируемые факторы, которые играют основную роль в регулировании экспрессии генов, связанных с липидным метаболизмом и клеточным гомеостазом холестерина. Было показано, что агонисты ЬХК усиливают обратный транспорт холестерина (КСТ), обеспечивая перенос холестерина из внешних областей обратно в печень для обработки и экскреции. КСТ осуществляется за счет апрегуляции транспортеров холестерина (АТФ-связывающие кассеты: АВСА1 и АБСС1) в периферийных макрофагах. Активный КСТ обладает потенциалом ингибировать развитие атеросклероза.
Существуют две изоформы ЬХК: ЬХКа (ΝΚ1Η3) и ЬХКЗ (ΝΚ1Η2), которые кодируются отдельными генами. Экспрессия ЬХКа является тканеселективной, определяется в печени, кишечнике, почке, жировой ткани и надпочечных железах, все из которых являются важными для липидного гомеостаза, при этом ЬХКР экспрессируется повсеместно. Обе изоформы ЬХК требуют присутствия ретиноидного Х рецептора (КХК) в качестве обязательного гетеродимерного партнера для распознавания и совместного связывания с респонсными элементами ЬХК (ЬХКЕ), состоящими из двух прямых повторов коровой гексамерной последовательности, разделенных четырьмя нуклеотидами (ИК4). Лиганд-связывающие домены двух ЬХК в значительной степени сохранены (~ 78% аминокислотная гомология) и отвечают на эндогенные лиганды, состоящие из окисленных производных холестерина (оксистеролы), которые служат в качестве заготовок при синтезе стероидных гормонов и желчной кислоты. Среди них 22(К)гидроксихолестерин, 24(8)-гидроксихолестерин и 24(8), 25-эпоксихолестерин являются наиболее сильными. Эти данные свидетельствуют о том, что ЬХК с большой вероятностью играют важную роль в регулировании холестерина, что было позже подтверждено с помощью анализов с нокаутными генами на мышах. Также были определены нестероидные лиганды, при этом с применением их в качестве химических зондов были открыты многие ЬХК-регулируемые гены. Несколько ЬХКЕ-содержащих генов связаны с метаболизмом холестерина, обратным транспортом холестерина (КСТ) и липогенезом. Другие гены, связанные с воспалением и углеводным метаболизмом, не включают ЬХКЕ, однако подавляются ЬХК лиганд-зависимым образом. На основе данных открытий Х рецепторы печени в последнее время превратились в новые мишени, действующие в качестве внутриклеточных сенсоров холестерина, обеспечивая основу для лечения множества заболеваний, включая атеросклероз, диабет, болезнь Альцгеймера, кожные заболевания, репродуктивные заболевания и рак (У1еппо15 е! а1, 2011, Ехрей Θρίη. ТНсг. ТагдсК 15(2):219-232). Кроме того, было определено, что ЬХК агонисты модулируют кишечные и почечные транспортеры фосфата натрия (Ν;·ιΡί) и, в свою очередь, уровни сывороточных фосфатов (Са1бау е! а1. 2011, КМпеу 1п1етпайопа1, 80:535-544). Таким образом, ЬХК также представляют собой мишень в плане почечных заболеваний и, в частности, для предотвращения развития гиперфосфатемии и связанных сердечно-сосудистых осложнений. В недавнее время ЬХК были определены в качестве мишеней при лечении остеопороза и родственных заболеваний (К1еуег е! а1. 2012, 1. Вопе Мшет. Кеу., 27(12):2442-51).
Болезнь Альцгеймера представляет собой одну из наиболее распространенных форм деменции, харастеризующуюся накоплением и отложением амилоид-бета (Ав) пептидов в мозге, что приводит к нарушению синаптической функции и потере нейронов в мозге пораженных лиц. Нейроны в мозге продуцируют Αβ пептиды за счет расщепления амилоидного прекурсорного белка (АРР), при этом Αβ пептиды в нормальном состоянии удаляются за счет оттока в периферийный кровоток и расщепления протеиназами в мозге.
Аполипопротеин Е (ароЕ) связан с зависимым от возраста риском развития болезни Альцгеймера и играет критическую роль в гомеостазе Αβ. ЬХК увеличивает экспрессию ароЕ и увеличивает липидирование ароЕ. Расщепление Αβ внутри и вне клеток усиливается за счет липидированного ароЕ. Лечение ЬХК агонистом стимулировало протеолитическое расщепление Αβ, снижало образование бляшек и улучшало память у АРР-экспрессирующих трансгенных мышей (Лапд е! а1., 2008, №игоп. 58:681-693).
Кератиноциты представляют собой основной компонент эпидермиса кожи. Внешний слой - роговой слой - главным образом отвечает за наличие барьера проницаемости по отношению к воде и электролитам. Кератиноциты в эпидермисе подвергаются дифференциации, достигающей высшей точки в ороговении кератиноцитов (кирпичики) и образовании внеклеточных обогащенных липидами слоистых мембран (строительный раствор) рогового слоя. ЬХКа и ЬХ^ экспрессируются в кератиноцитах, при этом экспрессия и активация ЬХК стимулирует функцию эпидермального барьера. Активация ЬХК принимает участие в дифференциации кератиноцитов, образовании слоистой мембраны и общем усилении функции эпидермального барьера. Таким образом, предполагается, что активация ЬХК приводит к уве- 1 026431 личению дифференциации кератиноцитов, усилению липидной секреции (за счет АВСА1, АВСА12) и усилению образования слоистого тела, приводя к образованию здорового эпидермиса (гладкой кожи).
Потенциальное терапевтическое применение БХК агонистов привело к созданию нескольких высокоаффинных БХК лигандов с сильным агонизмом по отношению к обоих подтипам рецептора. Терапевтическое применение БХК агонистов ограничено их потенциалом индуцировать липогенные гены, включая стерольный респонсный элемент, связывающий белок-1с (8КЕВР1с) и синтезу жирных кислот (ΡΑδ). Доклинические исследования показали, что синтетические модуляторы БХК снижают развитие поражений на грызунах-моделях атеросклероза с ограниченным увеличением печеночного липогенеза. Существует очевидная потребность в новых хемотипах БХК, которые сохраняют антиатеросклеротическую эффективность существующих БХК агонистов, но лишены липогенной активности. Соединения, демонстрирующие фармакологический профиль с положительными эффектами в отношении КСТ, являющиеся в то же время нейтральными или подавляющими в отношении липогенных генов, будут являться ценными терапевтическими агентами у пациентов с атеросклеротической дислипидемией. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой агонисты Х рецепторов печени и применяются в качестве терапевтических агентов для усиления обратного транспорта холестерина и подавления печеночного липогенеза, а также предотвращения, облегчения или лечения заболеваний или расстройств, включающих атеросклероз, болезнь Альцгеймера, дерматит и дислипидемию у пациента.
Сущность изобретения
Описаны БХК модуляторы, которые могут применяться в качестве терапевтических агентов для усиления обратного транспорта холестерина и подавления печеночного липогенеза, а также предотвращения, облегчения или лечения заболеваний или расстройств, включающих атеросклероз и дислипидемию у субъекта. Описанные БХК модуляторы являются селективными в отношении БХКР подтипа в отличие от БХКа подтипа (см., например, пример 6, изомер 1; пример 7, изомер 1; и пример 13, изомер 1).
Один вариант осуществления изобретения представляет собой соединение структурной формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль.
Х представляет собой N или СН.
К1 представляет собой Сх-С6-алкил.
К2 представляет собой Н или Сх-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
К3 представляет собой Сх-С6-алкил.
К4 представляет собой -ОК, Сх-С6-галоалкил, С3-С6-циклоалкил, или Сх-С6-алкил.
К5 представляет собой -С(О)К, -С(О)ОК, -С(О^(К)2, Сх-С6-галоалкил или Сх-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
Каждый К независимо представляет собой Н или Сх-С6-алкил.
Более конкретно, изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли, при этом К1 представляет собой метил; К2 представляет собой Н или -СН2ОН; К3 представляет собой изопропил; и К5 представляет собой метил, этил, -СРз, изопропил, -СН2ОН, -С(ОН)(СНз)2, -СН(ОН)(СНз), -СН(ОН)(СН2)(СНз), -СН(ОН)(СН2)2(СНз), -С(О)МР, -С(ОЖСНз)2, -С(О)ОН, -С(О^Н(СНз), -С(О)СНз, -С(О)СН2СНз, или -С(О)О(СН2)(СНз).
Изобретение также относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к соединению, которое может быть представлено следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте изобретение относится к соединению, в котором К4 представляет собой метил, галогенированный метил, циклопропил, или -ОСН3. Более конкретно, к соединению, в котором К4 представляет собой СР3. Еще в одном варианте изобретение относится к соединению, в котором К5 представляет собой -С(ОН)(СН3)2
Еще более конкретно, изобретение относится к соединениям, представленным следующими структурными формулами, или их фармацевтически приемлемым солям:
- 3 026431
- 4 026431
- 5 026431
В предпочтительном варианте изобретение относится к соединению следующей структурной формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, включающая фармацевтический носитель или разбавитель и любое из вышеуказанных соединений, или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве. В одном варианте изобретения заболевание или расстройство, опосредованное ЬХК активностью, представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз (стеатоз печени), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΑΡΈΌ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне (обыкновенные угри), дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечнососудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
Другой аспект настоящего изобретения также предусматривает способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, которое может подвергаться лечению с помощью апрегуляции ЬХК активности, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, указанное заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΑΡΈΌ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердеч- 6 026431 но-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой промежуточное соединение, применяемое для получения ЬХК модулятора и описываемое структурной формулой 1а
или его фармацевтически приемлемую соль. X представляет собой N или СН. К10 представляет собой алкил или -СН3. К30 представляет собой изопропил; и К20 представляет собой -СН2О(третбутилдифенилсилил) или -С(О)ОСН3.
Подробное описание изобретения
А. Соединения.
Описываемое здесь заявляемое соединение(я) (или промежуточный продукт(ы), применяемые при их получении) включает как его (их) нейтральную форму, так и его (их) фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретения соединение описано структурной формулой III, IV, V, VI или VII или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют приведенным выше значениям для формулы I.
В соединениях по формулам от I до VII переменные заместители определены следующим образом:
X представляет собой N или СН.
К1 представляет собой С1-С6-алкил.
К2 представляет собой Н или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
К3 представляет собой С1-С6-алкил.
К4 представляет собой -ОК, С1-С6-галоалкил, С3-С6-циклоалкил, или С1-С6-алкил.
К5 представляет собой -С(О)К, -С(О)ОК, -С(О)^К)2, С1-С6-галоалкил или С1-С6-алкил, необязательно замещенный гидрокси.
Каждый К независимо представляет собой Н или С1-С6-алкил.
В более конкретном варианте осуществления любого соединения по формулам от I до VII К1 представляет собой метил; К2 представляет собой Н или -СН2ОН; а К3 представляет собой изопропил, и К5 представляет собой метил, этил, -СР3, изопропил, -СН2ОН, -С(ОН)(СН3)2, -СН(ОН)(СН3), -СН(ОН)(СН2)(СН3), -СН(ОН)(СН2)2(СН3), -С|())\1к -С(ОМСНэ)2, -С(О)ОН, -С(О)М 1(С1 Р), -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3 или -С(О)О(СН2)(СН3). Один вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формул I, III, IV, V, VI или VII или его фармацевтически приемлемую соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют значениям, приведенным выше с учетом того, что соединение включает по меньшей мере одну группу, обозначенную -С(О)ОК.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение формулы I, III, IV, V, VI или VII или его фармацевтически приемлемую соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют значениям, приведенным выше с учетом того, что соединение не включает групп, обозначенных -С(О)ОК.
- 7 026431
Заявляемые соединения (или промежуточный продукт(ы), применяемые при их получении) содержат по меньшей мере один хиральный центр и, таким образом, существуют в виде энантиомеров. В случае, если заявляемые соединения изображаются или упоминаются без указания стереохимии, следует понимать, что охватываются энантиомерно чистые формы и смеси энантиомеров, включая рацемические смеси.
В случае если соединение обозначается на основе имени или структуры, указывающей на отдельный энантиомер, соединение является по меньшей мере на 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,5 или 99,9% оптически чистым, если не указано иное (также обозначается как энантиомерно чистое). Оптическая чистота представляет собой вес в смеси указанного или изображенного энантиомера, разделенный на общий вес в смеси обоих энантиомеров.
В случае если соединение обозначается наименованием или структурой, указывающей на конкретные стереохимические показатели хирального центра, соединение является по меньшей мере на 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99,5 или 99,9% стереоизомерно чистым, если не указано иное. Стереоизомерная чистота представляет собой вес в смеси указанного или изображенного стереоизомера(ов), разделенный на общий вес в смеси всех стереоизомеров.
В другом альтернативном варианте осуществления заявляемое соединение указывается на основе структурной формулы в табл. 1 или его фармацевтически приемлемая соль. В другом альтернативном варианте осуществления заявляемое соединение выбрано из любого соединения Е6а, Е7а, 13а, Е18 и Е27а или его фармацевтически приемлемой соли.
Таблица 1
№ соединения № примера Структура
Е1 Пример 01 Рз°\ о О о, Vм /—\ V >4 Vм, /γγ ζ \=ν )—4 н л —ζ
Е2 Пример 02 р’с\ 0 θ \ Έν4 / ΗΟ \=Ν )—Л χ) —ί
ЕЗ Пример 03 ο Ο Ν Ν—/+-/ /-0 \=Ν )“^. А X
Е4 Пример 04 Рз°\_ы <λ/Ρ Ηθ/ )—4 А χ —ί
Е5 Пример 05 η2ν \=ν )—Η л —Ζ
Еба Пример 06, изомер 1 Ο ΡΛ Ν ο Ρ ' =Ν /Ч 11 Λ он
ЕбЬ Пример Об, изомер 2 Ο Ρ
Е7а Пример 07, изомер 1 ,/Γ Ν Ο,^ρ ΗΟ \=Ν )—4 Η Λ он
Е7Ь Пример 07, изомер 2 Ν %? -)—/ Ν N^4^=4 η°
- 8 026431
Е8а Пример 08, изомер 1 РзС\ О О )—& Ν Ν-Ί/!«γ' НО Χ=ν >4 “Л
Е8Ь Пример 08, изомер 2 Ж, о О \_)Г N .>' )-V у—Ν НО =Ν )“4Ν Д^А^ОН
Е8с Пример 08, изомер 3 V V )-Р Ν Ν-^^ϊΖ· ''' НО Χ=Ν _)-Ч
Е8а Пример 08, изомер 4 Ж о Р )—Ν? Ν~τΉν '' НО \=Ν ,ΗΛΛζ»1 “λ
Е9а Пример 09, изомер 1 О 3 νΝ /—χ — Α -Α -ОН
Е9Ь Пример 09, изомер 2 ΡΛ Ο Ο Ο Ήν Γ-\ ''δ' Υ-ν )-ν Ν-/ν '·
ЕЮа Пример 10, изомер 1 РзС\ О О Η° Ν ТТ-Х^к^ОН “λ
ЕЮЬ Пример 10, изомер 2 г~\ Ьч НО ^—N /\» Ϊ >А -ОН
ЕЮс Пример 10, изомер 3 -У 3 \-Ν /-χ )—ν^~Ν\ ' НО 1=Ν )-¾. V 2 он
ЕЮй Пример 10, изомер 4 Ν о Р НО \=Ν ТЧХХ-ОН “λ
ЕНа Пример 11, изомер 1 ''^/νΝ ν / \ /ΝΎΎ НО 1=Ν )—ς. В Л пн —/ ν'—'
Е11Ь Пример 11, изомер 2 \ Рз<\ ο θ Д-ДУО^··- НО \=Ν И Λ -ОН
Е12 Пример 12 Ο 3 у-%'? —ς 4)—Ν Ν^^Ζ χ \=Ν ύ—(, № χΑ--ОН
Е13а Пример 13, изомер 1 'V ν НО '=Ν )—(, Β λ ОН —( ν'-^—'
- 9 026431
Е13Ь Пример 13, изомер 2 РзС\ О О ΑΝ /-\ а у—/ Ά Ν '' НО Τ=Ν ΛΑχΟΗ “λ
Е14а Пример 14, изомер 1 оР’Ум о/ НО \=Ν )-А И А ОН
Е14Ь Пример 14, изомер 2 Ά о ,0 О \—N у-у Од''
Е15а Пример 15, изомер 1 Рз°\ О О о ΑΝ ,—, 4·«// —ΐ Ύ- Ν Ν ' η2ν 2=ν ДДТУУ-О14
Е15Ь Пример 15, изомер 2 ο 3 Αν ,—χ η2ν '-ν ^м^/уд^он
Е16а Пример 16, изомер 1 РзС\ О О о Αν Ν —ΝΗ '=Ν ЛД^-ОН
Е16Ь Пример 16, изомер 2 Ά 0 ,Ο ο, ΑΝ /—\ V —Ρ Α Ν Ν-γ'Ά'' Χ _ΝΗ \=Ν _ε4νΧΛ^0Η
Е17а Пример 17, изомер 1 ΡΆ Ο θ к/ кХ у—< αν νΆ^Τ —ν τ=ν )-4. Д он
Е17Ь Пример 17, изомер 2 РзС\ ο ο θ, ΑΝ /—4 4' 'Γχ УΝ ' “Νχ
Е18 Пример 18 -°ΑΝ ο/ РзСΑ У/чГУ ^Ν )—/|-кк''-Ан
Е19 Пример 19 Ю Ю /νάΓΥ но \=Ν )—ζ И λ .ΟΗ
Е20а Пример 20, изомер 1 <Αν /—\ /—\ УΝ, Д’-ДД но =ν )—ς 11 Λ пн
Е20Ь Пример 20, изомер 2 но \=Ν _Χ-4Ν ХЮон
Е21 Пример 21 ΡΛ Ο Ο Αν ν ~Ν )—1 Д .ОН
- 10 026431
Е22а Пример 22, изомер 1 X о ч. Ж Жж У—С Ά Ν ΝΧΥ ν /νυ
Е22Ъ Пример 22, изомер 2 Ά 0 Ο ο, ΑΝ /—ч к' /—С_ Ν\ ' ж 4 χ
Е23а Пример 23, изомер 1 ж Ν V ЖЖ ж λυύ НО \=Ν }—СО
Е23Ь Пример 23, изомер 2 Λν К/ Ж χχσ' Ж
Е24а Пример 24, изомер 1 X ο ο \ Αν ν )-Ρ )—Ν но ν )—< №4
Е24Ь Пример 24, изомер 2 X ο Ο χνθχ»'-. ΗΟ \=Ν }—кй λ
Е24с Пример 24, изомер 3 X 0 0 )—ν ΆΝ ΧΎ ' ΗΟ '·=Ν )- Ж
Е24<1 Пример 24, изомер 4 X 0 О \ Αν ,—, )—? ΆΝ ΝΑΎ ΝΟ '=Ν )—АЛЖ Ж
Е25а Пример 25, изомер 1 Ж ν V \ 'Ж /ΎΎ ΗΟ )—ММ
Е25Ь Пример 25, изомер 2 χ ο ρ ,—χΑΝ? 4ΊΧΤ χ ΗΟ ’=Ν )—АЛЖ ж
Е26 Пример 26 Ж 0 ρ ο, Αν /—, 'V —ίζ У_ Ν '' ' 4=14 ?—Ч>ЖЖ^он
Е27а Пример 27, изомер 1 Ж Ν ο,3Ρ ЖЖхжч_,ναύ ΝΟ -=Ν _У+УЛЖ^ОН
Е27Ь Пример 27, изомер 2 Ж О О \ Αν ,—, Ч' -)—/ X Ν Ν^/>γ НО =Ν ХЖЖЖ-ОН ж
Е28 Пример 28 0;жм о,зр 'ЖЖАй7ХХ /— 0 —N _)—АЖЖ^-ОН
- 11 026431
Е29а Пример 29, изомер 1 Р3С θ, 2—N /- У N Ν-, У-
η2ν N 5-
Р3С о, Р
Е29Ь Пример 29, Уи Г~ —/ ч)—Ν Ν—. ι 1
изомер 2 η2ν —N У-
Λ
Р3С О θ
О Ум Г- V
ЕЗО Пример 30 Ν—- - ι 1
—О '—N у— А ί /У. -ОН
N
В другом варианте осуществления промежуточное соединение, применяемое при получении ЬХК модуляторов, обозначено структурной формулой VIII, IX или X или представляет собой его соль, при этом значения переменных заместителей соответствуют значениям, приведенным для формулы !а выше.
В первом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формулы от VIII до X К10 представляет собой -СН3. Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы И.
Во втором альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X К20 представляет собой -СН2О(трет-бутилдифенилсилил) или -С(О)О(СН3). Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы Ы или в первом альтернативном варианте осуществления для формул от VIII до X.
В третьем альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X К30 представляет собой изопропил. Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы И или в первом или втором альтернативном варианте осуществления для формул от VIII до X.
В четвертом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формулы от VIII до X К20 представляет собой -СН2О(ТБОР8). Значения остальных переменных заместителей соответствуют значениям, указанным для формулы Ы или для первого или третьего альтернативного варианта осуществления любого соединения формул от VIII до X.
В пятом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X промежуточное соединение выбрано из
В шестом альтернативном варианте осуществления промежуточного соединения формул от VIII до X промежуточное соединение представляет собой
В. Определения.
Если не указано иное, применяемые здесь нижеследующие термины определены следующим образом.
Субъект, пациент и млекопитающее применяется здесь взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления субъект представляет собой животное, не являющееся человеком, такое как примат, не
- 12 026431 являющийся человеком (например, мартышка, шимпанзе), сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья, курица или овца), лабораторное животное (например, крыса или мышь) или животное-компаньон (например, собака, кошка, морская свинка или кролик). В предпочтительном варианте осуществления субъект представляет собой человека.
Заявляемое соединение(я) означает соединения, описываемые структурной формулой I, II, III, IV, V, VI, VII; соединение, изображенное в табл. 1; соединение, указанное или изображенное в примерах в виде конечного соединения(ий) примера; или его фармацевтически приемлемую соль. Заявляемое соединение(я) также включает нейтральную форму соединений как указано здесь.
Фармацевтически приемлемый означает компонент, который в рамках области медицинского суждения является подходящим для применения при контакте с тканями субъекта, такого как человек и другие млекопитающие, без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и им подобных, и соразмерим с достаточным соотношением пользы/риска.
В изобретение включаются фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соедиенений. Описанные соединения имеют основные аминные группы и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемой кислотой(ами). Подходящие фармацевтические кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений включают соли неорганических кислот (таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота) и органических кислот (таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота). Заявляемые соединения с кислотными группами, такими как карбоксильные кислоты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием(ями). Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочно-земельных металлов (такие как соли магния и кальция). Список подходящих солей приведен в РепипдЮЮ РЬагтасеийса1 Зсюпссх. 18-е изд., Маек РиЪйкЫпд Сотрапу, Еаккои, РА, 1990, стр.1445, описание которого приведено здесь для ссылки.
X рецепторы печени или ЬХК включают α и β подтипы X рецептора печени. В одном варианте осуществления описанные соединения селективно связывают и апрегулируют активность ЬХКР подтипа, в отличие от ЬХКа подтипа. Модулировать рецептор означает, что имеет место изменение или смена активности представляющей интерес молекулы, например биологической активности X рецептора печени. Модулирование может представлять собой апрегуляцию (увеличение) или даунрегуляцию (снижение) магнитуды определенной активности или функции представляющей интерес молекулы. Примерные виды активности и функции молекулы включают, без ограничения, характеристики связывания, ферментативную активность, активацию клеточных рецепторов, транскрипционную активность и сигнальное преобразование. В одном варианте осуществления заявляемое соединение представляет собой ЬХК агонисты, которые, например, апрегулируют или даунрегулируют гены, которые представляют собой транскрипционные мишени ЬХК (то есть гены-мишени ЬХК).
Лечить или лечение включает терапевтическое и профилактическое лечение, предназначенное для облегчения, снижения, подавления, ослабления, уменьшения, прекращения или стабилизации развития или прогрессирования заболевания (например, указанного здесь заболевания или расстройства), снижения тяжести заболевания или улучшения симптомов, связанных с заболеванием.
Заболевание или расстройство означает любое состояние, которое модулируется или опосредуется вследствие ЬХК активности иным образом, или в которое вовлечена ЬХК активность. Заболевания или расстройства включают связанные с изменением транспорта холестерина, обратного транспорта холестерина, метаболизмом жирных кислот, абсорбцией холестерина, реабсорбцией холестерина, секрецией холестерина, экскрецией холестерина или метаболизмом холестерина заболевания или симптомы, связанные с вызванными ими осложнениями.
Эффективное количество представляет собой количество соединения, которое является достаточным для лечения (терапевтически или профилактически) целевого расстройства или при котором благотворный клинический результат достигается при введении соединения субъекту при правильном режиме дозирования. Эффективные дозы также являются различными, как известно специалисту в данной области, в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, тяжести заболевания, способа введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, применения наполнителя, возможности совместного применения с другими терапевтическими видами лечения, такими как применение других агентов, и суждения лечащего врача или иного медицинского работника. Например, эффективное количество достаточно для снижения или облегчения тяжести, продолжительности или развития подвергаемого лечению расстройства, предотвращения развития подвергаемого лечению расстройства, опосредование регрессии подвергаемого лечению расстройства или улучшения или стимулирования профилактического или терапевтического эффекта(ов) иного вида лечения. Например, при введении заявляемого соединения субъекту с раком благотворный клинический результат включает снижение опухолевой массы, уменьшение метастазов, снижение тяжести симптомов, связанных с раком и/иди увеличение продолжительности
- 13 026431 жизни субъекта по сравнению с отсутствием лечения. Когда заявляемое соединение вводят субъекту с расстройством, таким как атеросклероз, благотворный клинический результат включает снижение тяжести или ряда симптомов, связанных с расстройством, более низкий уровень холестерина или увеличение продолжительности жизни субъекта по сравнению с отсутствием лечения. Рекомендованные дозировки агентов, применяемые в настоящее время для лечения расстройств, могут быть получены из различных ссылок в рамках уровня техники, включая, без ограничения, Нагйтаи с1 а1., еЙ8., 1996, Ооойтаи & Ойтаи'8 ТНе РНагтасо1одюа1 Ва818 ОГ Ва818 ОГ ТНегареийск 9-е изд., Мс-Ога^-НШ, Ыете Уогк; РНу81С1аи'8 Эе^к КеГегеисе (ΡΌΚ) 57-е изд., 2003, МеЛса1 Есоиотюз Со., 1пс., Мои1уа1е, N1. каждая из которых полностью приведена здесь для ссылки. В определенных вариантах осуществления эффективное количества соединения данного изобретения лежат в диапазоне от 0,5 до 2000 мг, или от 0,5 до 1000 мг, или от 0,5 до 500 мг, или от 0,5 до 100 мг, или от 100 до 1000 мг, или от 20 до 2000 мг. Лечение обычно осуществляют от одного до трех раз в день.
Гало или галоген означает хлор, бром, фтор или йод. В одном варианте осуществления гало представляет собой фтор.
Алкил означает неразветвленную или разветвленную углеводную группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода в цепи. В одном варианте осуществления алкильные группы имеют от 1 до 12 атомов углерода в цепи. В другом варианте осуществления алкильные группы имеют от 1 до 6 атомов углерода. Примерные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил.
Алкокси представляют собой алкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер (-О(алкил)). Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Галоалкил или галогенированный алкил означает алкильную группу, в которой один или несколько (включая все) водородные радикалы замещены галогруппой, при этом каждая галогруппа независимо выбрана из -Р, -С1, -Вг и -I. Например, термин галометил или галогенированный метил означает метил, в котором от одного до трех водородных радикалов замещены галогруппой. Соответствующие галоалкильные группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, 1,2-дихлорэтил, 4-йодбутил, 2-фторпентил и им подобные. Другие примеры включают группы, такие как, без ограничения -СН2СР3, -СН(СН2Р)2, -СН(СНР2)2, -СН(СР3)2, -СР(СН3)2, -СР3.
Галоалкокси представляет собой галоалкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер, такой как, без ограничения, -ОСНСР2 или -ОСР3.
Алкоксиалкил представляет собой алкоксигруппу, которая связана с другой группой через алкильный линкер. Гидроксиалкил или дигидроксиалкил представляет собой один или две гидроксигруппы, соответственно, которые связаны с другой группой через алкильный линкер. Соответствующие гидроксиалкилы или дигидроксиалкилы включают -СН2ОН, -СН(ОН)(СН2)(ОН), -С(ОН)(СН3)2, -СН(ОН)(СНз), -СН(ОН)(СН2)(СНз), -СН(ОН)(СН2)2(СНз), -С(СНз)2(ОН) и им подобные.
Циклоалкил означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода. Примерные циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Циклоалкокси означает циклоалкильную группу, которая связана с другой группой через кислородный линкер (-О(циклоалкил)).
Моноциклический неароматический гетероцикл означает одно насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее обычно от 3 до 10 членов и, более часто, от 3 до 7 членов в кольце, при этом по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, такой как, например, азот, кислород, серу, включая сульфоксид и сульфон. Моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий от 3 до 4 членов, может содержать до 2 гетероатомов; моноциклический гетероцикл, содержащий 5-6 членов, может содержать до 3 гетероатомов, а моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий от 7 до 10 членов, может содержать до 4 гетероатомов. Моноциклический неароматический гетероцикл может быть связан с другой группой через любой гетероатом или атом углерода моноциклического неароматического гетероцикла. Соответствующие моноциклические неароматические гетероциклы включают морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изотиазолидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропириндинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и им подобные. В одном варианте осуществления моноциклический неароматический гетероцикл представляет собой гетероциклическое кольцо из 4, 5, 6 или 7 членов.
Моноциклическая гетероароматическая группа включает члены кольца, представляющие собой атомы углерода, и один или несколько членов кольца, представляющих собой гетероатомы. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. Точка присоединения моноциклического гетероароматического кольца к другой группе может представлять собой атом углерода или гетероатом гетероароматической группы. В одном варианте осуществления моноциклическое гетероароматическое кольцо выбрано из моноциклических гетероароматических колец, содержащих от 5 до 8 членов. Соответствующие моноциклические гетероароматические группы включают
- 14 026431 пиридил, 1-оксо-пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил и тетразолил.
Защитная группа представляет собой группу, которая связана с реактивной функциональной группой в соединении для конвертации реактивной функциональной группы в другую нереактивную группу для обеспечения, например, реакции(й) в другой части молекулы без помех со стороны реактивной функциональной группы. При завершении реакции(й) в другой части молекулы защитные группы удаляются для восстановления исходной реактивной функциональной группы. Защитные группы для гидроксильной группы (-ОН) и реакции и условия для защиты и снятия защиты гидроксильной группы хорошо известны из уровня техники и описаны, например, у Огееие аиб \Уи15. Рго1есОуе Огоирк ίη Огдашс 8упΙΙιοδΑ. ίοΐιη \УПеу & 8опк (2007), Глава 2 и в цитируемых здесь ссылках. Например, защитная группа может защищать гидроксильную группу в виде простого эфира. Такие защитные группы включают, без ограничения, метил, метоксиметил, метилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, [(3,4-диметоксибензил)окси]метил, п-нитробензилоксиметил, онитробензилоксиметил, [(К)-1-(2-нитрофенил)этокси]метил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, [(п-фенилфенил)окси]метил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-цианоэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, метоксиметил, О-бис(2-ацетоксиэтокси)метил, тетрагидропиранил, фтористый тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил 8,8диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1-(2-фторфенил)-4-метоксипиперидин-4ил, 1-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2хлорэтокси)этил, 2-гидроксиэтил, 2-бромэтил, 1-[2-(триметилсилил)этокси]этил, 1-метил-1-метоксиэтил,
1- метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 1-метил-1-феноксиэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-дианизил-2,2,2-трихлорэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенилизопропил, 1-(2-цианоэтокси)этил, 2триметилсилилэтил, 2-(бензилтио)этил, 2-фенилселенилэтил, трет-бутил, циклогексил, 1-метил-1'циклопропилметил, аллил, пренил, циннамил, 2-феналлил, пропаргил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, пнитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, 2,6-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, пентадиенилнитробензил, пентадиенилнитропиперонил, галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,6-дифторбензил, пцианобензил, фтористый бензил, 4-фторалкоксибензил, триметилсилилксилил, п-фенилбензил, 2-фенил2- пропил, п-ациламинобензил, п-азидобензил, 4-азидо-3-хлорбензил, 2-трифторметилбензил, 4трифторметилбензил, п-(метилсульфинил)бензил, п-силетанилбензил, 4-ацетоксибензил, 4-(2триметилсилил)этоксиметоксибензил, 2-нафтилметил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил Νоксидо, 2-хинолинилметил, 6-метокси-2-(4-метилфенил)-4-хинолинметил, 1-пиренилметил, дифенилметил, 4-метоксидифенилметил, 4-фенилдифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, трис(4-трет-бутилфенил)метил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(пметоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метил, 4,4'-диметокси-3-^-(имидазолилметил)]тритил, 4,4'-диметокси-3-^-(имидазолилэтил)карбамоил]тритил, бис(4-метоксифенил)-1 '-пиренилметил, 4-(17-тетрабензо [а,с,дд] флуоренилметил)-4,4-диметокситритил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-фенилтиоксантил, 9-(9-фенил-10оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и 4,5-бис(этоксикарбонил)-[1,3]-диоксолан-2-ил, бензизотиазолил 8,8-диоксидо, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, ди-третбутилметилсилил, бис(трет-бутил)-1-пиренилметоксисилил, трис(триметилсилил)силил, (2-гидроксистирил)диметилсилил, (2-гидроксистирил)диизопропилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил, третбутоксидифенилсилил, 1,1,3,3-тетраизопропил-3-[2-(трифенилметокси)этокси]дисилоксан-1 -ил, фтористый силил.
Альтернативно, подходящие защитные группы защищают гидроксильную группу в виде сложных эфиров, например формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трихлорацетамидат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пхлорфеноксиацетат, фенилацетат, дифенилацетат, 3-фенилпропионат, бисфторпропаноил, 4-пентеноат, 4оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, 5-[3-бис(4-метоксифенил)гидроксиметилфенокси]левулинат, пивалоат, 1-адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат, 4-бромбензоат, 2,5-дифторбензоат, п-нитробензоат, пиколинат, никотинат, 2-(азидометил)бензоат, 4азидобутират, (2-азидометил)фенилацетат, 2-{[(тритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{[(4-метокситритилтио)окси]метил}бензоат, 2-{ [метил(тритилтио)амино]метил}бензоат, 2-{{[(4-метокситритил)тио]метиламино}метил}бензоат, 2-(аллилокси)фенилацетат, 2-(пренилоксиметил)бензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-2-нитробензоат, 6-(левулинилоксиметил)-3-метокси-4-нитробензоат, 4-бензил- 15 026431 оксибутират, 4-триалкилсилилоксибутират, 4-ацетокси-2,2-диметилбутират, 2,2-диметил-4-пентеноат, 2йодбензоат, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 4(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2-(хлорацетоксиметил)бензоат, 2-[(2хлорацетокси)этил]бензоат, 2-[2-(бензилокси)этил]бензоат, 2-[2-(4-метоксибензилокси)этил] бензоат,
2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-( 1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1 диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2бутеноата тиглоат, о-(метоксикарбонил)бензоат, п-П-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилфосфордиамидат и 2-хлорбензоат. В случае сульфонатов, сульфенатов и сульфинатов защитная группа для ОН может быть выбрана из следующих групп: сульфат, аллилсульфонат, метансульфонат, бензилсульфонат, тозилат, 2-[(4-нитрофенил)этил]сульфонат, 2-трифторметилбензолсульфонат, 4монометокситритилсульфенат, алкил 2,4-динитрофенилсульфенат, 2,2,5,5-тетраметилпирролидин-3-он1- сульфинат, борат и диметилфосфинотиолил. В случае карбонатов защитная группа для ОН может быть выбрана из следующих групп: метилкарбонат, метоксиметилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат, этилкарбонат, бромэтилкарбонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 1,1диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат, 2-(триметилсилил)этилкарбонат, 2-[диметил(2-нафтилметил)силил]этилкарбонат, 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат, 2-(трифенилфосфонио)этилкарбонат, цис-[4[[(метокситритил)сульфенил)окси]тетрагидрофуран-3-ил]оксикарбонат, изобутилкарбонат, трет-бутилкарбонат, винилкарбонат, аллилкарбонат, циннамилкарбонат, пропаргилкарбонат, п-хлорфенилкарбонат, п-нитрофенилкарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, 6-бром-7-гидроксикумарин-4-илметилкарбонат, бензилкарбонат, о-нитробензилкарбонат, п-нитробензилкарбонат, п-метоксибензилкарбонат, 3,4-диметоксибензилкарбонат, антрахинон-2-илметилкарбонат, 2-дансилэтилкарбонат, 2-(4-нитрофенил)этилкарбонат,
2- (2,4-динитрофенил)этилкарбонат, 2-(2-нитрофенил)пропилкарбонат, алкил 2-(3,4-метилендиокси-6нитрофенил)пропилкарбонат, 2-циано-1-фенилэтилкарбонат, 2-(2-пиридил)амино-1-фенилэтилкарбонат, 2-[№метил-Ы-(2-пиридил)]амино-1-фенилэтилкарбонат, фенацилкарбонат, 3',5'-диметоксибензоинкарбонат, метилдитиокарбонат, δ-бензилтиокарбонат и карбаматы, такие как диметилтиокарбамат, Νфенилкарбамат и №метил-Н-(нитрофенил)карбамат.
С. Фармацевтические композиции, составы и дозировки.
В другом варианте осуществления предусматривается фармацевтическая композиция, включающая заявляемое соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В фармацевтических композициях изобретения заявляемое соединение присутствует в эффективном количестве. Взаимосвязь дозировок для животных и людей (на основе количества миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана у ЫейеюЬ с1 а1., Сапсег СЬетоШет. Кер., 1966, 50: 219. Площадь поверхности тела может быть определена приблизительно на основе роста и веса пациента. См., например, δ№ηΙίΓΚ ТаЫек, Сещу РЬаттасеийсаТ, Атб51еу, Ν.Υ., 1970, 537.
ЬХК модуляторы здесь (например, заявляемое соединение(я)) могут быть составлены в виде фармацевтических композиций и введены субъекту, такому как человек, в различных формах, адаптированных для выбранного способа введения. Обычные способы введения данных фармацевтических композиций включают, без ограничения, оральный, местный, буккальный, чрескожный, ингаляционный, парентеральный, подъязычный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин парентеральный в соответствии с используемым здесь значением включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интратекальные, интрастернальные инъекции или инфузии. Способы составления фармацевтических композиций хорошо известны из уровня техники, например, как описано в КенйпЦоп: ТЬе δαепсе апб Ргасйсе οί РЬагтасу, Итуегейу οί Не δ№ιη^5 ίη РЬйабе1р1йа, еб., 21-е издание, 2005, Ырршсой, ^ййатк & ХУйкнъ, РЫ1абе1рЬ1а, РА. Каждый из ЬХК модуляторов может применяться самостоятельно или в комбинации в качестве части фармацевтической композиции изобретения.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены с помощью комбинирования заявляемого соединения с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем и могут быть составлены в виде препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, свечи, инъекции, ингаляторы, гели, микрошарики и аэрозоли. Таким образом, рассматриваемые соединения могут вводится системно, например орально, в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как инертный разбавитель или усвояемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть внесены непосредственно в еду пациента. Для орального терапевтического введения активное соединение может быть скомбинировано с одним или несколькими наполнителями и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пластинок и им подобных.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, смешиванием одного или нескольких заявляемых соединений с известными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими веществами и/или лубрикантами. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Заявляемые соединения могут быть составлены подходящим образом в виде фармацевтических композиций для введения субъекту. Фармацевтические композиции изобретения необязательно включа- 16 026431 ют один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, таких как лактоза, крахмал, целлюлоза и декстроза. Также могут включаться другие наполнители, такие как отдушки; подсластители; и консерванты, такие как метиловые, этиловые, пропиловые и бутиловые эфиры параоксибензойной кислоты. Более полные списки подходящих наполнителей приведены в НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 Εχοίρίβηΐδ (5-е изд., Рйагтасеийса1 Рге§8 (20 05)). Специалисту в данной области будет известно как приготовить составы, подходящие для различных типов способов введения. Стандартные процедуры и ингредиенты для отбора и приготовление подходящих составов описаны, например, в Кетίη^ΐοη'δ Рйагтасеийса1 8с1епсе§ (2003, 20-е издание) и в Тйе Ипйей 81а1ез Рйагтасоре1а: Тйе №Цюпа1 Рогти1агу (И8Р 24 ΝΡ19), опубликованном в 1999 г. Носители, разбавители и/или наполнители являются приемлемыми в плане совместимости с другими ингредиентами фармацевтической композиции и не являются вредными по отношению их реципиенту.
Как правило, для орального терапевтического введения заявляемое соединение может быть дополнено наполнителем и применяться в форме проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пластинок и им подобных.
Обычно для парентерального введения растворы заявляемого соединения могут быть в целом приготовлены в воде, смешанной подходящим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллолоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, ΌΜ8Θ и их смесях с/без спирта, а также в маслах. При обычных условиях хранения и применения данные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Как правило, для применения в виде инъекций стерильные водные растворы или дисперсия, а также стерильные порошки заявляемого соединения для быстрого приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий.
Для назального введения заявляемые соединения могут быть составлены в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные составы обычно включают раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и также обычно присутствуют в единичных или множественных количествах в стерильной форме в запечатанном контейнере, который может иметь форму картриджа или сменного контейнера для применения с атомизирующим устройством. Альтернативно, запечатанный контейнер может представлять собой единичное диспенсерное устройство, такое как назальный ингалятор с единичной дозой или аэрозольный диспенсер с дозаторным клапаном, который предназначен для утилизации после применения. В случае, если лекарственная форма включает аэрозольный диспенсер, она будет содержать движущее тело, которое может представлять собой сжатый газ, такой как сжатый воздух или органическое движущее тело, такое как фторхлоргидроуглерод. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму помпового распылителя.
Для буккального или подъязычного введения заявляемые соединения могут быть составлены с носителем, таким как сахар, акация, трагакант или желатин и глицерин, в виде таблеток, леденцов или пастилок.
Для ректального введения заявляемые соединения могут быть составлены в форме свечей, содержащих стандартную основу свечи, такую как масло какао.
Топическое и/или местное введение заявляемых соединений может быть осуществлено различными способами, включая, без ограничения, мази, лосьоны, пасты, кремы, гели, порошки, капли, спреи, растворы, ингаляторы, пластыри, свечи, клизмы, жевательные или сосательные таблетки или гранулы и аэрозоли. Топическое и/или местное введение может также включать применение чрескожного введения, такого как чрескожные пластыри или ионтофорезные устройства. Для топического и/или местного введения заявляемые соединения могут быть составлены в виде мазей, кремов, молочка, притираний, порошков, пропитанных подушечек, синтетических детергентов, растворов, гелей, спреев, пен, суспензий, лосьонов, палочек, шампуней или моющих основ. Заявляемые соединения могут быть также введены в форме суспензий липидных или полимерных везикул или наношариков или микрошариков или полимерных пластырей и гидрогелей для контролируемого высвобождения.
Ό. Способы лечения и применения ЬХК модуляторов.
Описывается способ лечения субъекта с заболеванием или расстройством, которое может лечиться с помощью модулирования ЬХК. В одном варианте осуществления ЬХК модулируют с помощью апрегуляции ЬХК активности. Способ включает введение эффективного количества заявляемого соединения. Более того, здесь описано применение заявляемого соединения для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта с заболеванием или расстройством, которое может подвергаться лечению с помощью апрегуляции ЬХК активности у нуждающегося в этом субъекта.
Описанные здесь способы могут применяться в отношении расстройств, которые могут лечиться с помощью ЬХК модуляции, в частности ЬХК агонизма.
Заявляемые соединения могут применяться для лечения или предотвращения заболеваний или расстройств, связанных с изменением транспорта холестерина, обратным транспортом холестерина, метаболизмом жирных кислот, абсорбцией холестерина, реабсорбцией холестерина, секрецией холестерина, экскрецией холестерина или метаболизмом холестерина. Соответствующие заболевания или расстройства включают, без ограничения, липидное расстройство; рак, в частности гормонозависимые виды рака,
- 17 026431 включая рак яичника, молочной железы или простаты; угреподобное состояние кожи; воспалительное заболевание кожи; иммунологическое расстройство; состояние, характеризуемое нарушением функции эпидермального барьера; состояние нарушения дифференциации или избытка пролиферации эпидермиса или мембраны слизистой оболочки; сердечно-сосудистое заболевание; заболевания репродуктивного тракта; патологию оптического нерва и сетчатки; дегенеративную невропатию, сопровождающую заболевание; аутоиммунное заболевание; травматическое повреждение центральной или периферической нервной системы; нейродегенеративное заболевание; или дегенеративный процесс вследствие старения; заболевания или расстройства почки; и остеопороз и связанные заболевания.
В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит ^Л§Н), неалкогольную жировую болезнь печени (ΝΆΡΈΌ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит (включая, без ограничения, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит и экзему), раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь НиманнаПика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром Х, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии (включая, без ограничения, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮЛ нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз), гиперфосфатемию, связанные сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак, множественный склероз или остеопороз.
В другом варианте осуществления болезнь или расстройство представляет собой акне; комедоны; полиморфы; розацеа; узелково-кистозные угри; конглобатные угри; старческое акне; вторичное акне, включая провоцируемое солнцем, медикаментозное или производственное акне; ихтиоз; ихтиозоподобные состояния; болезнь Дарье; ладонно-подошвенная кератодермию; лейкоплакию; лейкоплакоподобные состояния; кожные лишаи или лишаи слизистой оболочки (слизистой оболочки рта); дерматологические состояния или заболевания с воспалительным иммуноаллергическим компонентом с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, включая, без ограничения, кожный псориаз, псориаз слизистых оболочек, ногтевой псориаз, псориатический ревматизм, кожную атопию, включая экзему, респираторную атопию или десневую гипертрофию; доброкачественные или злокачественные или эпидермальные пролиферации вирусного или невирусного происхождения, включая, без ограничения, обыкновенные бородавки, плоские бородавки, бородавчатую эпидермодисплазию, оральные или внутрипротоковые папилломатозы и Т-лимфому или кожную Т-клеточную лимфому; пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым излучением, включая, без ограничения, базальноклеточную карциному и спиноцеллюлярную эпителиому; предраковые состояния кожи, включая, без ограничения, кератоакантомы; иммунные дерматиты, включая, без ограничения, красную волчанку; буллезные иммунные заболевания; коллагеновые заболевания, включая, без ограничения, склеродермию; дерматологические или системные состояния или заболевания с иммунологическим компонентом; заболевания кожи вследствие воздействия ультрафиолетового излучения; индуцированное светом или хронологическое старение кожи; актинические пигментации; кератоз; патологию, связанную с хронологическим или актиническим старением, включая, без ограничения, ксероз; расстройство функции сальных желез, включая, без ограничения, угревую гиперсеборею, обычную себорею и себорейный дерматит; расстройства, связанные с заживлением кожи, включая, без ограничения, растяжки; расстройства, связанные с пигментацией, включая, без ограничения, гиперпигментацию, мелазму, гипопигментацию и витилиго; и алопецию, включая, без ограничения, вызванную химиотерапией алопецию и вызванную радиацией алопецию.
В одном варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой гиперхолестеринемию, атеросклероз или дислипидемию. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз или дислипидемию. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера или дерматит.
Настоящее изобретение также предусматривает способ увеличения обратного транспорта холестерина и/или ингибирования прогрессирования или усиления регресса атеросклероза.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболеваний или расстройств, связанных с потребностью в увеличении уровней липопротеина высокой плотности (НОЬ)-холестерина, включающий введение эффективного количества заявляемого соединения нуждающемуся в этом млекопитающему (в частности, человеку).
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с потребностью в снижении уровней липопротеина низкой плотности (ЬОЬ)-холестерина, включающий введение эффективного количества заявляемого соединения нуждающемуся в этом млекопитающему (в частности, человеку).
Кроме того, здесь описан способ повышения экспрессии белка АТФ-связывающей кассеты в клетках субъекта с увеличением, таким образом, обратного транспорта холестерина у субъекта с применением заявляемых соединений и описанных здесь композиций.
Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры известны из уров- 18 026431 ня техники и доступны для оценки соединений настоящего изобретения на способность модулировать ЬХК активность. Данные анализы включают, например, анализы связывания, анализы поляризации флуоресценции, анализ включения коактиваторов на основе РКЕТ, и анализы котрансфекции на основе клеток. Соединения настоящего изобретения могут быть проанализированы на предмет их способности модулировать экспрессию генов, модулируемых ЬХК. Могут применяться стандартные животные-модели для анализа профилей соединений настоящего изобретения относительно параметров, непосредственно связанных с заболеваниями или расстройствами, включая атеросклероз, болезнь Альцгеймера и состояния кожи. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть протестированы ш νίνο на животных-моделях с помощью различных способов введения, например орального кормления через желудочных зонд. Как правило, количество соединения ш νίνο может быть оценено в плазме и целевой ткани. ЬХК активность (при измерении на основе генной экспрессии ЬХК-респонсных генов) может быть оценена в цельной крови и конкретных тканях. Липиды могут быть подсчитаны в плазме и печени.
В частности, соединения настоящего изобретения могут быть проанализированы на предмет их активности в отношении транспортеров холестерина АТФ-связывающих кассет, таких как АВСА1 и ΑВСΟ1 и липогенных маркеров, таких как 8КЕВР1с при определенном уровне генной и белковой экспрессии. Функциональные последствия индуцирования ΑВС транспортеров могут быть проанализированы на клеточных моделях для оттока холестерина и на животных-моделях на предмет обратного пути холестерина и атеросклероза. Липогенные маркеры могут быть проанализированы на животных-моделях путем измерения уровней триглицеридов в плазме и печени.
Е. Примеры синтеза.
Общее описание способов синтеза.
Соединения настоящего изобретения могут быть быстро получены в соответствии со следующими схемами реакций и примерами или их модификациями с применением легкодоступных исходных материалов, реагентов и стандартных процедур синтеза. Многие реакции также могут быть осуществлены в микроволновых условиях или с применением стандартного нагрева или других технологий, таких как твердофазные реагенты/поглотители или поточная химическая реакция. В других реакциях также является возможным применение вариантов, которые сами по себе являются известными специалистам в данной области, но не описаны подробно. Более того, другие способы получения заявляемых соединений будут легко понятны специалисту в данной области в свете следующих схем реакций и примеров. В случаях, если синтетические промежуточные продукты и конечные продукты содержат потенциально функциональные группы, например амино, гидрокси, тиол и карбоксильные кислотные группы, которые могут препятствовать желаемой реакции, может являться полезным применение защищенных форм промежуточного продукта. Способы отбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны специалистам в данной области. В приведенном ниже описании Х, К1, К2, К3, К4, К5 и К6 имеют указанные выше значения, если не указано иное. Аббревиатуры, примененные в данном описании экспериментов, перечислены ниже, при этом дополнительные аббревиатуры должны быть известны специалисту в области синтеза. Кроме того, является возможным обратиться к следующим руководствам, в которых указаны подходящие способы синтеза, как описано у МагсЬ, Αбνаηсеб Огдашс СЬет1з!гу, 3-е изд., ίο1ιπ ХУПеу & 8опз, 1985, Огеепе апб ХУШз, РгоЮсйуе Огоирз ш Огдашс 8уп1Ьез13, 2-е изд., ίο1ιπ ХУПеу & 8опз, 1991 и КюЬагб Ьагоск, СотргеЬепзке Огдашс ТгапзГогтабопз, 4-е изд., УСН риЪЬзЬегз 1пс., 1989.
В целом, реагенты в схемах реакций применяются в эквимолярных количествах; тем не менее в определенных случаях может являться желательным применение избыточного количества одного реагента для достижения завершения реакции. Это особенно верно в том случае, если реагент в избыточном количестве может быть быстро удален с помощью выпаривания или экстракции. Основания, применяемые для нейтрализации НС1 в реакционных смесях, в целом применяются в количестве от немного избыточного до в значительной степени избыточного (1,05 - 5 эквивалентов).
В случае, если приведены данные по ЯМР, спектры были получены с помощью Уапап 400 (400 МГц) или 300 (300 МГц) и указаны в виде количества ррт ниже тетраметилсилана с номером протона, при этом величины кратности и константы взаимодействия указаны в скобках наряду с указанием дейтерированного растворителя.
ВЭЖХ-МС данные были получены с применением следующих хроматографических условий.
Способ 1 (10-80, 2 мин).
- 19 026431
Колонка Хйта1е™ С18 2,1*30 мм, 3 мкм
Мобильная фаза А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин) ВРЕМЯ (мин) ВРЕМЯ (мин)
0 0 0
0,9 0,9 0,9
1,5 1,5 1,5
1,51 1,51 1,51
2 2 2
Скорость потока 1,2 мл/мин
длина волны УФ 220 нм
Температура 50 °С
МС ионизация электроспрей
Способ 2 (30-90, 2 мин).
Колонка Хрта1е™ С18 2,1*30 мм, 3 мкм
Мобильная фаза А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин) ВРЕМЯ (мин)
0 0
0,9 0,9
1,5 1,5
1,51 1,51
2 2
Скорость потока 1,2 мл/мин
длина волны УФ 220 нм
Температура 50 °С
МС ионизация электроспрей
Способ 3 (0-60, 2 мин).
Колонка Х(1та1е™ С18 2,1*30 мм, 3 мкм
Мобильная фаза А: вода (4 л) + трифторуксусная кислота (1,5 мл) В: ацетонитрил (4 л) + трифторуксусная кислота (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин) ВРЕМЯ (мин)
0 0
0,9 0,9
1,5 1,5
1,51 1,51
2 2
Скорость потока 1,2 мл/мин
длина волны УФ 220 нм
Температура 50 ”С
МС ионизация электроспрей
- 20 026431
Способ 4.
ВЭЖХ система: №акегк АСЦШТУ; Колонка: №акегк АСЦИГГУ СЗН™ С18 1,7 мкм; Предколонка: №акег5 Акку. Рп1, 0,2 мкм, 2,1 мм; температура колонки: 40°С; мобильная фаза: А: трифторуксусная кислота: вода (1:1000, об./об.); мобильная фаза В: трифторуксусная кислота: ацетонитрил (1:1000, об./об.); скорость потока: 0,65 мл/мин; объем введенной пробы: 2 мкл; время захвата: приблизительно 1,5 мин.
Градиентная программа
Время (мин) В%
0 10
0,8 90
1,20 90
1,21 10
Параметры масс-спектрометра.
Масс-спектрометр: №акегк ЗРЭ; ионизация: электроспрей (ЕЗЦ режим сканирования (100-1400 т/ζ каждые 0,2 с); капиллярное напряжение электроспрея: 3,5 кВ; напряжение конуса электроспрея: 25 В; температура источника: 120°С; температура десольватации: 500°С; поток десольватационного газа: азотная среда 650 (л/ч); поток конусного газа: азотная среда 50 (л/ч).
СФХ сепарацию заявляемых соединений осуществляли следующими способами.
Способ А.
Инструмент: ТЬат ЗРС 80; колонка: АО 250 мм х 30 мм, 5 мкм; мобильная фаза: А: сверхкритический СО2, В: изопропиловый спирт (0,05% диэтаноламин), А: В =80:20 при 60 мл/мин; температура колонки: 38°С; давления распылителя: 100 бар; температура распылителя: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура триммера: 25°С; длина волны: 220 нм.
Способ В.
Инструмент: ЗРС МС2; колонка: О1 250 мм х 30 мм, 5 мкм; мобильная фаза: А: сверхкритический СО2, В: МеОН (0,05% диэтаноламин), А:В =90:10 при 70 мл/мин; температура колонки: 38°С; давления распылителя: 100 бар; температура распылителя: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура триммера: 25°С; длина волны: 220 нм.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ.
Хиральную чистоту заявляемых соединений определяли с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ, которую проводили с помощью СЫта1се1® или СЫта1рак® колонок с применением СО2 наряду с от 5 до 40% метанолом, этанолом или изопропанолом, содержащим 0,05% диэтаноламин, в качестве элюентов.
- 21 026431
Способ Подробная информация
Ο,Ι-Η3 _5 40 2,3 5МЛ Колонка: СЫга1се1® Ο.Ι-Н 250 - 4,6 мм 1Б., 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
О1-Н 3 5 40 2.5МЛ Колонка: СЫгакеГ*1 01-11 250 4,6 мм Ι.Β., 5 мкм, Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм
А5-Н_3_5_40_2,3 5МЛ Колонка: СЫ га1рак' АЗ-Н 250 4,0 мм IВ, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
А8-Н 4 5 40 2,5МЛ Колонка: СЬиа1рак^ А8-Н 250*4,6 мм Ю , 5 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм
А5-Н_5_5_40_2,35МЛ Колонка: С1пга1рак® А5-Н 250 4,6 мм Ι.Β, 5 мкм, Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в С'О- ог 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
А5-Н 3 5 40 2,5МЛ Колонка: СЫгафак1® А8-Н 250 4,6 мм IВ, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
АБ-Н_3_5_40_2,35МЛ Колонка: С1ша1рак3 АВ-Н 250 4,6 мм Ι.ϋ., 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
АБ-Н_5_5_40_2,3 5МЛ Колонка: С1мга1рак® АБ-Н 250 4,6 мм Ι.ϋ., 5 мкм. Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
ОВ-3 3 _5 40 2.5МЛ Колонка: СЫга1се1 ОБ-3 150x4,6 мм ΙΒ, 3 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,053'« диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%, Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм
ОБ-3 4 5 40 2,5МЛ Колонка СЫгакеГ® ОБ-3 150х4,6 мм Ι.Β., 3 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
ОБ-3_5_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫга1се1* ОВ-3 150x4,6 мм Ι.Β., 3 мкм; Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5'?о до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм
АВ-3_3_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫга1рак® АБ-3 150x4,6 мм Ι.Β., 3 мкм, Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
АВ-3_4_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫга1рак‘в1 АБ-3 150x4,6 мм 1.Б , 3 мкм; Мобильная фаза: изопропанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин, Длина волны: 220 нм
АВ-3_5_5_40_2,5МЛ Колонка: СЫга1рак® АБ-3 150x4,6 мм Ι.Β., 3 мкм, Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Длина волны: 220 нм
ОБ-Н 3 5 40 2,3 5МЛ Колонка: СЫгакеГ6' ОБ-Н 250х4,6 мм IБ, 5 мкм; Мобильная фаза: метанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин. Длина волны: 220 нм
ОБ-Н_5_5_40_2,35МЛ Колонка: СЫга1се1® ОО-Н 250*4,6 мм ГО,, 5 мкм; Мобильная фаза: этанол (0,05% диэтаноламин) в СОг от 5% до 40%; Скорость потока: 2,35 мл/мин; Длина волны: 220 нм
- 22 026431
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых могут применяться следующие аббревиатуры:
Аббревиатура Значение
ЛСЪ. МеСК СНзСМ ацетонитрил
ВОДН. водный
Вое ц/рс’ш-бутоксикарбонил или /«-бутоксикарбонил
соляной раствор насыщенный водный раствор КаС1
СЬг бензилоксикарбонил
СеСЬ хлорид церия
С^СОз карбонат цезия
Си1 иодид меди
ОСМ или СНгСЬ метиленхлорид
ОША диизопропиламин
ОМР диметилформамид
ОМ5/Ме28 диметилсульфид
ОМ5О диметилсульфоксид
ЕОС1 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
ЕЯ ЭТИЛИОДИД
Е1 этил
ЕЬО этиловый эфир
ЕЬЗЮ триэтилсилан
Ε(3Ν триэтиламин
ЕЮАс , ЕА, АсОЕ( этилацетат
ЕЮН этанол
РеСЬ хлорид железа
ч час(ы)
идти О-|'7-азабензотриазол- Бил)-#,^ N Ά тетраметил уроний-гексафторфосфат
нвти □-бензотриазол-1-ил-А,Аг,А’, А’-тетраметилу роний- гексафторфосфат
НС1 соляная кислота
н2о вода
Н2О2 пероксид водорода
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
и-ВиОСОС1 изо-бутоксикарбонил хлорид
1С1 хлорид иода
К2СОЗ карбонат калия
- 23 026431
КзРО4 фосфат трикалия
ВЭЖХ-МС ВЭЖХ с тандемной масс-спектрометрией
иэл диизопропиламид лития
ПС1 хлорид лития
ион гидроксид лития
МСРВА, м-СРВА мета-хлорпероксибензойная кислота
МеОН метанол
Ме1 метилиодид
Ме метил
МГ миллиграмм
Μ82δθ4 сульфат магния (безводный)
мин минута(ы)
мл миллилитры
ммоль миллимоль
Тпл точка плавления
мс масс-спектрометрия
МВ микроволны
ИаВН4 боргидрид натрия
ΝβΒΗϊΟΝ цианоборгпдрид натрия
КаН гидрид натрия
КаНСОз бикарбонат натрия
КаОН гидроксид натрия
КаОМе метоксид натрия
№2520з тиосульфат натрия
N828205 дитионат натрия
N82804 сульфат натрия
ΝΗ4ΟΗ гидроксид аммония
(ЫНЩСОз карбонат аммония
ΝΗ4α хлорид аммония
ИагСОз карбонат натрия
ИаНСОз бикарбонат натрия
КаН гидрид натрия
я-Ви1л н-бутиллитий
ΝΜΜ А-метилморфолин
ΝΜΡ А-метилпирролидин-2-он
ОТГ тр и фтор м ета н су л ь ф о н ат
ОТз тосилат
РбСЬдррГ [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (И)
Р02(0Ьа)з трис(дибензилидинацетон)дипалладий (0)
РЕ петролейный эфир
коми. темп. комнатная температура
нас насыщенный
СФХ сверхкритическая флюидная хроматография
от-ВиОК трет-бутоксид калия
/п-ВиП трет-бутил лития
т-ВиООН трет-бутилпероксид
ТВАР тетрабутиламмоний фторид
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидрофуран
ТЬС тонкослойная хроматография
Τί(ΟΕΐ)+ тетраэтоксид титана
Ζη цинк
Ζη(ΟΝ)2 цианид цинка
- 24 026431
В первом процессе соединение формулы I может быть получено с помощью 8νΆγ или катализируемых палладием реакций реагентов 1, при этом О1 представляет собой С1, Вг, I, ОТТ или ОТк с промежуточными продуктами формулы 2. Реагенты 1 являются коммерчески доступными или могут быть быстро получены из коммерчески доступных прекурсоров на основе существующей литературы.
кЦ' \)-б1 Κ6<=Ν
ΗΝ о о ’-Л·'
К3
2 I
Промежуточные продукты 2 могут быть получены с помощью одного из нескольких различных способов, описанных ниже.
В случае, если X = Ν, промежуточные продукты формулы 2 могут быть получены путем циклизации промежуточных продуктов формулы 3а с последующим удалением О2, если О2 не является водородом. О2 представляет собой аминную защитную группу, такую как Вос, СЬ/ и трифторацетамид и так далее.
Промежуточные продукты формулы 3 а могут быть получены с помощью одного из двух способов: опосредуемого медью связывания пиперазинона 4а и анилина 5а, при этом О3 представляет собой Вг, I, С1 или ОТТ; 2) 8νΆγ реакции между 4а и фторированным нитробензолом 6а с получением промежуточного продукта формулы 7а с последующим восстановлением нитрогруппы. Промежуточный продукт 7а может быть получен из промежуточного продукта формулы 8а путем замещения фтора алкансульфинатом натрия (К?8О2№) или алкилсульфидом натрия (Β'8Ν;·ι) с последующим окислением полученного тиоэфира. Промежуточный продукт 8а в свою очередь может быть получен из пиперазинона 4а и дифторнитробензола 9а, которые являются коммерчески доступными или могут быть быстро получены из коммерческих прекурсоров на основе примеров из литературы, хорошо известных специалистам в дан-
Например, если К3 = изопропил, пиперазинон 4а может быть получен с помощью одного из представленных ниже способов.
- 25 026431
Если Х=СН, промежуточные продукты формулы 2 могут быть получены из промежуточных продуктов формулы 3Ь путем снятия защиты С2 с последующим восстановительным аминированием. С2 представляют собой аминные защитные группы, такие как Вое, СЬ/ и трифторацетамид и так далее.
Промежуточные продукты формулы 3Ь могут быть получены с помощью Ν-алкилирования индола 4Ь коммерчески доступным алкилгалидом 5Ь, при этом С3 представляет собой Вг или I. Промежуточные продукты формулы 4Ь могут быть получены путем удаления С4 из промежуточных продуктов формулы 6Ь, при этом С4 представляет собой метансульфонат или фенилсульфонат.
Промежуточные продукты формулы 6Ь могут быть получены с путем последовательной реакции Соногаширы между арилгалидами 7Ь (при этом С5 представляет собой Вг или I) и пропаргиловыми спиртами 8Ь с последующей циклизацией с получением промежуточных продуктов формулы 9Ь с последующим окислением спирта.
- 26 026431
Промежуточные продукты формулы 7Ъ могут быть получены из коммерчески доступного анилина 10Ъ путем следующих преобразований: замещения фтора алкилсульфидом натрия К18Ыа (с получением 11Ъ); 2) галогенирования (с получением 12Ъ); 3) защиты анилина (с получением 13Ъ); 4) окисления сульфида (с получением 7Ъ).
ЮЬ 11Ь 12Ь 1ЭЬ 7Ь
Во втором процессе соединение формулы I, где К1 = алкил, К2 = Н и Х = СН, может быть получено путем окисления тиоэфирной группы в промежуточных продуктах формулы 1с. Промежуточный продукт 1с в свою очередь может быть получен путем соединения реагентов 1 и промежуточных продуктов формулы 2с с помощью 3\Аг или катализируемых палладием реакций.
Промежуточные продукты 2с могут быть получены в соответствии со следующей схемой:
Все патенты, патентные заявки, книги и литература, упомянутые в описании, полностью приведены здесь для ссылки. В случае каких-либо несоответствий настоящее описание, включая любые указанные здесь определения, является превалирующим.
Изобретение будет описано далее со ссылкой на следующие подробные примеры, которые приведены для иллюстрирования изобретения и не предназначены для его ограничения.
Вариант получения 1.
трет-Бутил-1 -изопропил-7 -(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)карбоксилат
- 27 026431
Этап 1
В раствор (К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилмасляной кислоты (2,0 г, 9,20 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли 2-(бензиламино)этанол (1,3 г, 8,80 ммоль), НАТи (5,30 г, 13,8 ммоль) и Εΐ3Ν (2,80 г, 27,6 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (20 мл), сушили с помощью безводного №-ь8О4. фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для получения (К)-трет-бутил(1(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 351,2 [М+Н]+.
Этап 2 вп ^он вп
Βοο-ΝΗ МвС1 Вос-ΝΗ Ν—/
-А ‘ 44°
В раствор (К)-трет-бутил(1-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,80 г, 8,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли Εΐ3Ν (1,60 г, 16 ммоль) и М§С1 (1,40 г, 12,0 ммоль) по каплям при -10°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой (20 мл) и экстрагировали смесь СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали для получения (К)-трет-бутил(1-(бензил(2-хлорэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2ил)карбамата (3,0 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 369,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭСТ, 400 МГц): δ 7,37-7,28 (м, 3Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 5,27-5,18 (м, 1Н), 4,93-4,86 (м, 1Н), 4,64-4,39 (м, 2Н), 3,85-3,66 (м, 2Н), 3,61-3,39 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,98 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,93 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Этап 3
В раствор (К)-трет-бутил(1-(бензил(2-хлорэтил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (2,0 г, 5,40 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) добавляли Νη4 (1,0 г, 27,0 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (20 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (3х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали о очищали с помощью колоночной хроматографии для получения (К)-трет-бутил 4-бензил-2-изопропил-3оксопиперазин-1-карбоксилата (1,13 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 277,1 [М-56+Н]+. !Н ЯМР (СОСТ 400 МГц): δ 7,38-7,29 (м, 3Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 5,02-4,86 (м, 1Н), 4,494,39 (м, 1Н), 4,31-4,06 (м, 2Н), 3,41-3,18 (м, 3Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,12 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,00 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Этап 4 /—\ Νβ, ΝΗ3 /—\
Вое—Ν Ν-Βη -»· Вос-Ν ΝΗ
ДЧ ™р дч
В бутыль с тремя горлышками, содержащую ТНР (10 мл), барботировали ΝΠ3 (в виде газа) при -78°С в течение 5 мин. В смесь медленно добавляли № (300 мг, 13,0 ммоль) при -78°С. После взбалтывания в течение 30 мин (К)-трет-бутил 4-бензил-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (700 мг, 2,11 ммоль) добавляли по каплям при -78°С. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС с РЕ/ЕЮАс 1/1 для получения трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 59% выход) в виде белого твердого вещества. Было установлено, что продукт являлся рацемической смесью. Причина рацемизации не была установлена. ВЭЖХ-МС т/ζ 187,1 [М-56+Н]+, 265,1 |Μ+Ν;·ι|'. 1Н ЯМР (СОС1; 400 МГц): δ 6,29 (с, 1Н), 4,55-3,99 (м, 2Н), 3,51-3,36 (м, 1Н), 3,32-3,12 (м, 2Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,09 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (д, I = 7,2 Гц, 3Н).
- 28 026431
Этап 5
В раствор трет-бутил 2-изопропил-з-оксопиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,8з ммоль) в ΝΜΡ (з мл) добавляли 2-бром-4-(метилсульфонил)анилин (207 мг, 0,8з ммоль), (1К,2§)-№,№диметилциклогексан-1,2-диамин (12,0 мг, 0,08 ммоль), КзРО4ЭН2О (660 мг, 2,48 ммоль), Си1 (16 мг, 0,08 ммоль). Смесь взбалтывали при 150°С в течение 1 ч при микроволновом излучении. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (зх 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного Ν;ΐ;$ΰ4, фильтровали, концентрировали о очищали подготовительной ТЬС с СН2С12/МеОН з5/1 для получения трет-бутил 1-изопропил-7-(метилсульфонил)з,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (110 мг, з4% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ з94,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СЭС1з 400 МГц): δ 7,94 (с, 1Н), 7,8з-7,76 (м, 2Н), 5,з5-5,17 (м, 1Н), 4,7з-4,42 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 4,11-з,99 (м, 1Н), з,5з-з,з7 (м, 1Н), з,0з (с, зН), 2,з8-2,27 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,19 (д, 1 = 6,8 Гц, зН), 0,97 (д, 1 = 6,8 Гц, зН).
Вариант получения 2.
(К)-2-трет-Бутил-8-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат
Этап 1
Раствор СЮ-Э-валина (500 г, 1,99 моль) и Ν-метилморфолина (201,8 г, 1,99 моль) в безводной ТНР (8 л) охлаждали до -15°С, при этом и-бутилхлорфомат (299 г, 2,19 моль) добавляли по каплям при взбалтывании. Спустя з0 мин медленно добавляли раствор 1-амино-2,2-диметиоксипропана (209,5 г, 1,99 моль) в ТНР (1 л), при этом температуру поддерживали на уровне -15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором (2 л), при этом органическую фазу концентрировали для удаления ТНР. Остаток разбавляли ЕЮАс (4 л), промывали 1Ν водным раствором НС1 (2х2 л), промывали насыщенным раствором NаНСО3 (2 л) и №-14СОз (2 л) и промывали солевым раствором (1,5 л). После сушки с помощью №-ь5О4 органический растворитель удаляли при сниженном давлении для получения (К)бензил (1-((2,2-диметоксиэтил)амино)-з-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества (670 г, выход 99,5%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ з60,9 [М+Н]+. Ή ЯМР (С1ОО1) 400 МГц): δ 7,з5-7,з0 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,45-4,з5 (м, 1Н), з,95-з,85 (м, 1Н), з,з4-з,25 (м, 8Н), 2,10-1,90 (м, 1Н), 0,94-0,91 (т, 6Н). Этап 2
(К)-Бензил (1-((2,2-диметоксиэтил)амино)-з-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (зз5 г, 0,99 моль)
- 29 026431 добавляли по частям в охлажденную ТРА-Н2О (температура < 5°С, об.ТРА/об.Н2О = 7/3,2 л), при этом раствор взбалтывали при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор медленно добавляли в размешанный охлажденный насыщенный водный раствор №-ьСО3 (2,5 л) для поддержания рН > 8. Затем смесь экстрагировали ЕЮАс (5x2 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 л), сушили с помощью безводного №-ь8О4. фильтровали и выпаривали в вакууме для получения (К)-бензил 2-изопропил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата в виде твердого белого вещества (259 г, 95,4%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 274,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭзОЭ 400 МГц): δ 7,36-7,34 (м, 5Н), 6,33-6,30 (м, 1Н), 5,79-5,68 (м, 1Н), 5,26-5,13 (м, 2Н), 4,384,29 (м, 1Н), 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,00-0,84 (м, 6Н).
Этап 3
В размешанный раствор (К)-бензил 2-изопропил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-1(2Н)-карбоксилата (400 г, 1,46 моль) в ЭСЕ (2 л) добавляли Е13§1Н (424 г, 3,65 моль) и ТРА (665 г, 5,8 моль) при комнатной температуре. Реакцию взбалтывали при рефлюксе в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали для удаления растворителя. Остаток разбавляли ЕЮАс (2 л) и медленно добавляли в размешанный охлажденный насыщенный водный раствор №-1НСО3 (2 л) для поддержания рН > 8. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x2,5 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали для получения (К)-бензил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (402 г, выход 99,75%), который применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС т/ζ 276,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6 400 МГц): δ 7,93 (с, 1Н), 7,39-7,31 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,06-4,01 (м, 1Н), 3,99-3,92 (м, 1Н), 3,23-3,14 (м, 3Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 0,96-0,94 (м, 3Н), 0,85 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
Этап 4
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-бензил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1карбоксилат (50 г, 0,181 моль) в МеОН (800 мл) добавляли Ρά/С (в сухом виде, ^/^ 15%, 5 г). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в Н2 среде (1 атм.) в течение ночи. Когда ТЬС и ЖХМС показали, что исходный материал был поглощен, в реакционную смесь добавляли (Вос)2О (76,74 г, 0,352 моль), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи до поглощения исходного (К)-3изопропилпиперазин-2-она. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование РЕ:ЕЮАс = 3:1) для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата в виде твердого белого вещества (26 г, выход 61%). Для (К)-3-изопропилпиперазин-2-она: ВЭЖХ-МС т/ζ 143,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 3,95 (д, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 3,65-3,39 (м, 4Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 1,15 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1 = 7,2 Гц, 3Н). Для (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата: ВЭЖХ-МС т/ζ 186,9 [М-56+Н]+. Ή ЯМР (ΌΜδΟ-ά6 400 МГц): δ 7,93 (с, 1Н), 4,02-3,82 (м, 2Н), 3,17-3,15 (м, 3Н), 2,16 (с,
1Н), 1,41 (с, 9Н), 0,98 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н). Этап 5
В Ν2 среде №Н (8,8 г, 0,22 моль, 60% в минеральном масле, 1,1 экв.) добавляли по частям при -10°С в трехгорлую колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-3-оксопиперазин-1карбоксилат (26,7 г, 0,11 моль) в ΌΜΡ (300 мл). Смесь взбалтывали при -10°С в течение 30 мин. Смесь добавляли по каплям в трехгорлую колбу объемом 1 л, содержащую метил-2,4-дифтор-5-нитробензоат (26,3 г, 0,121 моль, 1,1 экв.) в ΌΜΡ (200 мл) при -20°С в течение 10 мин. После добавления полученную смесь взбалтывали при температуре между -20 и -30°С в течение еще 10 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и затем водой (800 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (3x1 л) и солевым раствором и затем сушили с помощью безводного Να3δΟ3. После этого смесь фильтровали, при этом фильтрат выпаривали при вакууме, при этом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ:ЕЮАс 8:1~4:1 для получения (К)-трет-бутил 4-(5-фтор-4-(метоксикарбонил)2-нитрофенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (32 г, 66,3% выход) в виде твердого желтого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 384,1 [М - 56 +Н]+, 462,1 [М + №]+. Ή ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,63 (д, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1 = 10,2 Гц, 1Н), 4,61-4,30 (м, 2Н), 3,97-3,89 (м, 4Н), 3,62-3,48 (м, 2Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,08 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1 = 6,9 Гц, 3Н).
- 30 026431
Этап 6
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 4-(5-фтор-4-(метоксикарбонил)-2нитрофенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат, добавляли Ыа8Ме (14,3 г, 0,204 ммоль, 3 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (500 мл) и концентрировали смесь при вакууме для удаления ТНР. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x800 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили с помощью безводного Ν;·ι2δϋ4. фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4(метоксикарбонил)-5-(метилтио)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (319 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества. Остаток непосредственно применяли в реакции на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 412,1 [М - 56 +Н]+, 490,2 [М + Να|'.
Этап 7
В круглодонную колбу объемом 2 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5-(метилтио)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (около 91,7 г, 0,196 моль) в СН2С12 (1 л), добавляли м-СРВА (84,6 г, 0,49 ммоль, 2,5 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Для остановки реакции медленно добавляли насыщенный Ν;·ι2δ2Θ3, Смесь экстрагировали СН2С12 (4x3 л). Объединенные органические слои далее промывали раствором Ыа282О3 (500 мл), раствором ЫаНСО3 (500 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном для получения (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (83,7 г, 85,4% выход) в виде твердого желтого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 444,0 [М - 56 +Н]+, 522,1 [М + Ыа]+. ’Н ЯМР (СЭС1; 400 МГц): δ 8,29 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,61-4,17 (м, 2Н), 4,00-3,94 (м, 4Н), 3,70-3,60 (м, 1Н), 3,51-3,43 (м, 4Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,07 (д, I = 6,9 Гц, 3Н), 1,01 (д, I = 6,9 Гц, 3Н).
Этап 8
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 2-изопропил-4-(4-(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (26,3 г, 0,0526 моль) в ТНР (200 мл) и метанол (200 мл), добавляли никель Ренея (в Н2О, 4 г). Смесь взбалтывали в Н2 среде (30 пси) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-трет-бутил 4-(2-амино-4-(метоксикарбонил)-5-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил3-оксопиперазин-1-карбоксилата (24,7 г, 100% выход) в виде твердого желтого вещества. Остаток непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 414,0 [М - 56 +Н]+, 490,2 [М + Ыа]+. ’Н ЯМР (СЭС1; 400 МГц): δ 7,77 (шс, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,68-4,45 (м, 1Н), 4,45-4,38 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,70-3,58 (м, ’Н), 3,58-3,41 (м, ’Н), 3,30 (с, 3Н), 2,49-2,25 (м, ’Н), 1,50 (с, 9Н), 1,12 (д, I = 6,9 Гц, 3Н), 1,05 (д, I = 6,9 Гц, 3Н).
Этап 9
В круглодонную колбу объемом 1 л, содержащую (К)-трет-бутил 4-(2-амино-4-(метоксикарбонил)5-(метилсульфонил)фенил)-2-изопропил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (25 г, 0,0532 моль) в дихлорметане (500 мл), добавляли Εΐ3Ν (64,5 г, 0,638 моль, 12 экв.) и §Ю14 (27,1 г, 0,160 моль, 3 экв.). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь медленно добавляли по каплям в водный раствор ЫаНСО3 (54,1 г в 1 л воды, 0,644 моль, 12,1 экв.) при 0°С и доводили до рН 8. Смесь фильтровали, при этом водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x600 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и затем сушили с помощью безводного Ыа28О4. Смесь фильтровали и концентрировали при вакууме для получения остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ:ЕЮАс 2:1 для получения (К)-2-трет-бутил 8-метил 1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилата (13,2 г, 55% выход) в виде твердого бледно-желтого вещества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: =
- 31 026431
9,03 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-3_3_5_40_2,5МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 452,2 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,31 (с, 1Η), 8,01 (с, 1Η), 5,30-5,18 (м, 1Η), 4,70-4,52 (м,
1Η), 4,47 (дд, I = 3,2 и 12,4 Гц, 1Η), 4,18 (дт, I = 5,2 и 11,6 Гц, 1Η), 3,98 (с, 3Н), 3,70-3,52 (м, 1Η), 3,44 (с, 3Н), 2,50-2,38 (м,1И), 1,53 (с, 9Н), 1,25 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Вариант получения 3. 1-Изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол
Этап 1
В раствор 6-бром-Ш-индола (5 г, 25,50 ммоль) в безводной ΤΗΡ (60 мл) при 0°С добавляли ΚΗ (6,80 г, 51,00 ммоль, 30 мас.% в минеральном масле). После взбалтывания в течение 30 минут и охлаждения до -78°С в полученную смесь добавляли т-ВиЫ (39,23 мл, 51,0 ммоль, 1,3М) в азотной среде. Спустя 30 мин в полученную смесь добавляли 1,2-диметилдисульфан (4,80 г, 51,0 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию медленно останавливали насыщенным раствором ΝΗ.·|Ο (30 мл) при -78°С (осторожно: пламя), устанавливали рН 7 с помощью 1Ν водного раствора фосфорной кислоты и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕЮАс 10:1 для получения 6-(метилтио)-Ш-индола (3,9 г, 93,67% выход) в виде твердого серого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 164,1 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,14 (шс, 1Η), 7,56 (д, I = 8,0 Гц, 1Η), 7,37 (с, 1Η), 7,18-7,11 (м, 1Η), 6,56-6,51 (м, 1Η), 2,52 (с, 3Н).
Этап 2
В раствор 6-(метилтио)-Ш-индола (1 г, 6,13 ммоль), Ν;·ιΟΗ (4,90 г, 122,6 ммоль) и Βυ.1ΝΗδΟ.1 (207,8 мг, 0,613 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли бензенсульфонилхлорид (1,29 г, 7,36 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой (30 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (30 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕЮАс 10:1 для получения 6-(метилтио)-1(фенилсульфонил)-Ш-индола (1,1 г, 59,18% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 304,0 [М + Н]+. 1Η ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 7,93-7,75 (м, 3Н), 7,58-7,41 (м, 5Н), 7,17 (дд, Л = 8,0 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Η), 6,63-6,60 (м, 1Η), 2,53 (с, 3Н).
Этап 3
В раствор 6-(метилтио)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (890 мг, 2,93 ммоль) в безводной ΤΗΡ (10 мл) при 0°С в азотной среде добавляли н-ВиЫ (5,86 мл, 14,65 ммоль, 2,5М) После взбалтывания в течение 30 мин в полученную смесь добавляли изобутиральдегид (1,05 г, 14,65 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором МИ4С1 (10 мл) при 0°С и экстрагировали смесь ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хрома- 32 026431 тографии на силикагеле с элюированием с РЕ / ЕЮАс 20:1 для получения 2-метил-1-(6-(метилтио)-1Ниндол-2-ил)пропан-1-она (440 мг, 64,28% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 234,1 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЛС13 МГц, 400): δ 8,86 (шс, 1Н), 7,52 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,147,11 (м, 1Н), 7,01 (дд, Л = 8,4 Гц, 12= 1,6, 1Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,20 (д, I = 6,8 Гц, 6Н).
Этап 4
В раствор 2-метил-1-(6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)пропан-1-она (600 мг, 2,57 ммоль) и ВщИБг (4,12 г, 12,85 ммоль) в 9Ν ЫаОН (10 мл, охлажденный) добавляли трет-бутил(2-бромэтил)карбамат (2,87 г, 12,85 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) при 0°С, экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕЮАс 10:1 для получения трет-бутил(2(2-изобутирил-6-(метилтио)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (200 мг, 20,66% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 321,1 [М -56 + Н]+, 277,1 [М - 100 + Н]+. Ή ЯМР (СЛС13 400 МГц): δ 7,57 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,10 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 4,80 (шс, 1Н), 4,62 (т, I = 6,4 Гц, 2Н), 3,58-3,42 (м, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,24 (д, I = 6,8 Гц, 6Н).
Этап 5
В раствор полученного трет-бутил(2-(2-изобутирил-6-(метилтио)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (200 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (9 мл) при 0°С добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали (Т < 25°С), обрабатывали водой (5 мл), доводили до рН 11 с помощью насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали для получения 1-(1-(2-аминоэтил)-6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (210 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 258,8 [М + Н]+.
Этап 6
Η,Ν
В раствор 1-(1-(2-аминоэтил)-6-(метилтио)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (200 мг, 0,724 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Ρί3Ν (219,3 мг, 2,172 ммоль).
Реакционную смесь взбалтывали при 60°С в течение 1 ч. Затем в полученную смесь добавляли №-1ВЛ4 (82,53 мг, 2,172 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение еще 1 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали о очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием РЕ/ЕЮАс 1:1 для получения 1-изопропил-7(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (80 мг, 42,46% выход, хранение при 0°С) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС 1-изопропил-7-метилсульфонил-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индола МС (электроспрей) т/ζ 259,1 [М + Н]+. ВЭЖХ-МС 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола МС (электроспрей) т/ζ 261,2 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЛС13 400 МГц): δ 7,41 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,05 (дд, Л = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 1Н), 3,46-3,42 (м, 1Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 1,09 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,86 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Вариант получения 4.
8-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4тетрагидропиразино [ 1,2-а]индол
- 33 026431
В раствор этил-4-амино-2-фторбензоата (12 г, 65,5 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) добавляли №8Ме (9,17 г, 131 ммоль), при этом смесь взбалтывали при 60°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли Н2О и экстрагировали ЕΐОΑс (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата. В предварительно нагретый до 60°С раствор этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата (65 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли раствор 1С1М.сОН (1М, 72 мл, 72 ммоль) по каплям в течение 40 мин, при этом поддерживали температуру 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли ЕΐОΑс (500 мл) и промывали 5% раствором тиосульфата натрия (3x100 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (0-20% ЕΐОΑс/гексаны) для получения этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата (13,67 г, 53% выход). Для этил-4-амино-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 212 [М+Н]+. Для этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 338 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8,29 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,49 (шс, 2Н), 4,31 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,37 (тД = 7,2 Гц, 3Н).
Этап 2
В раствор этил-4-амино-5-иодо-2-(метилтио)бензоата (13,6 г, 40 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли Βΐ3Ν (13,8 мл, 100 ммоль) и далее МзС1 (7,7 мл, 100 ммоль) при 0°С. После добавления смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор 1Ν НС1 (50 мл) в смесь, при этом водную фазу экстрагировали ЭСМ (1 х100 мл). Органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-5-иодо-4-^-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата. Указанную выше неочищенную реакционную смесь растворяли в 100 мл ТНР. В этот раствор добавляли ТВΑΡ ТНР раствор (1М, 100 мл), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. В смесь добавляли Н2О, при этом водную фазу экстрагировали ΒΐОΑс (3x100 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения этил-5-иодо-4-(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата. Его применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. Для этил-5-иодо-4-^-(метилсульфонил)метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 494 [М+Н]+. Для этил-5-иодо-4(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата: ВЭЖХ-МС т/ζ 415 [М+Н]+.
- 34 026431
Этап 3
В раствор этил-5-иодо-4-(метилсульфонамидо)-2-(метилтио)бензоата (неочищенный, из этапа 2) в сухом толуоле (200 мл) при 0°С медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0в толуоле, 100 мл, 100 ммоль). После добавления смесь взбалтывали при 0°С в течение 3 ч и останавливали реакцию метанолом/Н2О (1/1). Реакционную смесь выливали в интенсивно взбалтываемый раствор тартрата калиянатрия (1М, 300 мл) и интенсивно взбалтывали в течение 2 ч, после чего она разделялась на две прозрачные фазы. Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с силикагелем (0-40% ЕЮАс/гексаны) для получения ^(4-(гидроксиметил)-2-иодо-5(метилтио)фенил)метансульфонамида (11,9 г, 80% выход за два этапа). ВЭЖХ-МС т/ζ 356 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,82 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Этап 4
В размешанный раствор ^(4-(гидроксиметил)-2-иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида (6,4 г, 17,2 ммоль) и имидазола (1,76 г, 25,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) и ΌΜΡ (50 мл) при 0°С добавляли третбутилдифенилсилилхлорид (5,8 мл, 22,4 ммоль). Смесь оставляли для смешивания при комнатной температуре. Смесь разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали раствором 1Ν НС1, насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5(метилтио)фенил)метансульфонамида. Его применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Суспензию неочищенного ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилтио)фенил)метансульфонамида, тСРВА (8,9 г, 51,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл) взбалтывали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз (50 мл) и №-ь82О3, (50 мл) и отделяли слои. Водный слой экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮАс/гексаны (3/7) для получения ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида (8,8 г, 80% выход за два этапа). Для ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5(метилтио)фенил)метансульфонамида: ВЭЖХ-МС т/ζ 612 [М+Н]+. Для ^(4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида: ВЭЖХ-МС т/ζ 644 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,25 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,67 - 7,65 (м, 4Н), 7,46 - 7,37 (м, 6Н), 6,77 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 1,12 (с, 9Н).
Этап 5
РбС12(РРЬ3)2 (277 мг, 0,38 ммоль) и Си1 (73 мг, 0,38 ммоль) добавляли в раствор ^(4-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-2-иодо-5-(метилсульфонил)фенил)метансульфонамида (2,45 г, 3,8 ммоль) в ТНР (20 мл) и Εΐ3Ν (10 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин и далее добавляли 4метилпент-1-ин-3-ол (745 мг, 7,6 ммоль) и взбалтывали при 65°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали 1Ν НС1 (50 мл). Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮАс/гексаны (3/7) с получением 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2метилпропан-1-ола (2,1 г, 90% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 614 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,68 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,71 - 7,67 (с, 4Н), 7,46 - 7,35 (м, 6Н), 6,77 (с, 1Н), 5,21 (д, 1 = 3,2 Гц, 2Н), 6,94 (т, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,61 (д, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 2,37 - 2,32 (м, 1Н), 1,12 (с, 9Н), 1,05 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13): δ 147,25, 135,54, 135,28, 135,00, 133,66, 133,00, 132,89, 129,96, 127,85, 121,68, 115,96, 108,69, 72,30, 62,98, 44,33, 41,59, 32,88, 26,89, 20,23, 19,30, 17,61.
- 35 026431
Этап 6
В размешанный раствор 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (2,з г, з,8 ммоль) в сухом СН2С12 (25 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (1,94 г, 4,56 ммоль) в виде одной части. Смесь оставляли для смешивания при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали раствором №282Оз (5 г в з0 мл Н2О) и насыщенным раствором NаНСО3 (40 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (зх80 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюированием ЕЮАс/гексаны (2/8) с получением 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6бис(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (2,0 г, 86% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 612 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8,69 (с, 1Н), 8,0з (с, 1Н), 7,70 - 7,68 (м, 4Н), 7,46 - 7,з6 (м, 6Н), 7,22 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), з,80 (с, зН), з,з6 (м, 1Н), 2,89 (с, зН), 1,29 (д, 1 = 6,8 Гц, 6Н), 1,1з (с, 9Н). 1зС ЯМР (100 МГц, СОС1з): δ 197,8з, 141,5з, 1з6,69, 1з6,05, 1з5,50, 1з5,04, 1з2,81, 1з1,14, 129,99, 127,88, 12з,17, 117,12, 114,21, 62,87, 44,19, 44,0з, з9,09, 26,88, 19,з0, 18,41.
Этап 7
В размешанный раствор 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1,6-бис(метилсульфонил)1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она (780 мг, 1,27 ммоль) в ТНР/метаноле (15 мл/15 мл) добавляли С§2СОз (1,25 г, з,8з ммоль) в виде одной части. Смесь оставляли для взбалтывания при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при вакууме для получения неочищенного продукта в виде 1(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она. Его применяли в реакции на следующем этапе без дальнейшей очистки. В раствор неочищенного 1-(5(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-она, 2(Вос-амино)этилбромида (2,8 г, 12 ммоль) и тетрабутиламмонийиодида (2з5 мг, 0,6з ммоль) в СН2С12/толуоле (2 мл/4 мл) добавляли 40% водный раствор №ЮН (20 мл). Смесь оставляли для взбалтывания при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (40 мл) и промывали Н2О (50 мл). Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали СН2С12 (4х50 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с СН2С12/метанолом (95/5) для получения трет-бутил(2-(5-(((третбутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (з00 мг, з5% выход за два этапа). Для 1-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6-(метилсульфонил)-1Ниндол-2-ил)-2-метилпропан-1-она: ВЭЖХ-МС т/ζ 556 [М+Н]+. Для трет-бутил(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата: ВЭЖХ-МС т/ζ 699 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8,20 (с, 1Н), 7,9з (с, 1Н), 7,72 (дд, Л = 8,0 Гц, 12 = 1,6 Гц, 4Н), 7,47 - 7,з5 (м, 7Н), 5,21 (с, 2Н), 4,72 (д, 1 = 6,8 Гц, 2Н), з,55 (д, 1 = 6,8 Гц, 2Н), з,зз - з,26 (м, 1Н), з,00 (с, зН), 1,46 (с, 9Н), 1,з0 (д, 1 = 6,4 Гц, зН), 1,28 (д, 1 = 6,4 Гц, зН), 1,11 (с, 9Н).
Этап 8
В раствор трет-бутил(2-(5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-изобутирил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-ил)этил)карбамата (250 мг, 0,з7 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и оставляли смесь для взбалтывания при комнатной температуре в течение 1 ч. Излишнее количество ТРА удаляли с помощью азеотропического выпаривания толуолом при сниженном давлении. Остаток повторно растворяли в СН2С12 (5 мл) и добавляли Е1^ (0,5 мл). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали при вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием СН2С12/метанол (98/2) для получения 8(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4-дигидропиразино[1,2а]индола (1з5 мг, 65% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 559 [М+Н]+.
- з6 026431
Этап 9
Раствор 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индола (140 мг, 0,25 ммоль), 10% палладий на угле (37 мг, 0,025 ммоль) и метанол (5 мл) взбалтывали при комнатной температуре при 1 атмосфере водорода в течение 3 ч. Смесь фильтровали через СеГОе®, при этом Се111е® тщательно промывали метанолом. Объединенный растворитель удаляли при Сниженном давлении для получения 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[ 1,2-а] индола. Его непосредственно применяли без дальнейшей очистки. Небольшую часть продукта очищали с помощью хроматографии для определения характеристик. ВЭЖХ-МС т/ζ 561 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8,00 (с, 1Η), 7,73 - 7,70 (м, 5Н), 7,47 - 7,40 (м, 6Н), 6,36 (с, 1Η), 5,20 (д, I = 2,0 Гц, 2Н), 4,24 - 4,19 (м, 1Η), 4,11 - 4,00 (м, 2Н), 3,52 - 3,47 (м, 1Η), 3,20 - 3,13 (м, 1Η), 3,03 (с, 3Н), 2,47 - 2,39 (м, 1Η), 1,18 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (с, 9Н), 0,96 (д, I = 6,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СПС13): δ 143.06, 135.68, 134.04, 133.31, 131.52, 130.26, 129.79, 129.51, 127.77, 121.39, 111.22, 97.14, 63.76, 59.28, 45.00, 42.94, 42.47, 31.55, 26.94, 19.72, 19.31, 16.49.
Вариант получения 5. 1-(2-Хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон.
Способ 1
При -78°С в раствор 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбонил-хлорида (2,45 г, 10 ммоль) в сухой ΤΗΡ (50 мл) медленно добавляли раствор МеМ§С1 в ΤΗΡ (3,0М, 4 мл, 12 ммоль) и оставляли для взбалтывания при -78°С в течение 45 мин. Добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ.4Ε1 (2 мл) и воду (4 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х 10 мл), при этом объединенные экстракты сышили с помощью №2δΟ4 и концентрировали при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием с ЕЮАс/гексаны (1/9) для получения 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (675 мг, 30% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 225 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,86 (с, 1Η), 2,65 (с, 3Н).
Способ 2
В раствор 1,1,1-трифторпентан-2,4-диона (200 г, 1,30 моль) в этаноле (200 мл) добавляли мочевину (78 г, 1,30 моль) и СИ(ОЕ1)3 (211,5 г, 1,43 моль). Смесь взбалтывали при 80°С в течение 4 ч. Полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре суспендировали в метаноле (300 мл) и добавляли МеОЫа (77,2 г, 1,43 моль). Смесь взбалтывали с рефлюксом в течение 5 ч и далее медленно добавляли ΗΟ (4Ν) до рН 3 при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали, при этом осадок на фильтре сушили при вакууме для получения (Е)-1-(2-ацетил-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-1-ил)мочевины (196 г, 67,3% выход) в виде твердого белого вещества. 1Η ЯМР (^МδΟ-б6 300 МГц): (Ζ/Е) δ 10,15-10,13 (м, 1Η), 8,64 (с, 1Η), 7,69-7,66 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 206,8 [М -18 + Н]+.
Смесь (Е)-1-(2-ацетил-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-1-ил)мочевины (55 г, 0,25 моль) и РОС13 (240,7 г, 1,57 моль) взбалтывали при 100°С в течение 3 ч. Смесь добавляли по каплям в воду (1,5 л) при комнатной температуре и экстрагировали ЕЮАс (3 х500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили с помощью безводного №^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием с РЕ/ЕЮАс 3/1 для получения 1(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (23,5 г, 42,7% выход) в виде бледно-желтого масла. Ή ЯМР (СОСЕ 300 МГц): δ 8,80 (с, 1Η), 2,58 (с, 3Н). 19Р ЯМР (920-083-1А СОСЕ 400 МГц): δ -65,5 ррт. 13С ЯРМ (903-158-1А СОСЕ 400 МГц): δ 195,9, 162,3, 160,1, 153,8 (дд, I = 50 Гц), 130,9, 119,5 (дд, 1= 366 Гц), 30,7.
1-(2-Хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он и 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин5 -ил)бутан- 1-он
Указанные соединения получали с помощью способа 1 с применением подходящих реагентов Гриньяра.
Вариант получения 6. 5-Бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин.
Указанное соединение получали с помощью модифицированной процедуры на основе Опб1 Ь. е1 а1.,
- 37 026431
Еиг. 1. Огд. СЬет. 2004, 3714.
Смесь 4-(трифторметил)пиримидин-2-ола (6,05 г, 36,9 ммоль), КОАс (10,85 г, 3 экв.), уксусной кислоты (80 мл) и брома (5,9 г, 1 экв.) грели в течение 2 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали. Остаток разделялся между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью Ыа28О4. После фильтрации и концентрации неочищенный белый твердый продукт (9,38 г, колич. выход) применяли на последующих этапах без дальнейшей очистки.
Смесь 5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ола (1,35 г, 5,56 ммоль), РОС13 (15 мл), и ΌΜΡ (2 капли, кат. количество) грели в течение 2 ч при 80°С. Смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной/водной бани. Несколько льдинок добавляли в размешанную смесь (экзотерм.). После взбалтывания в течение 20 мин (добавленный лед должен растаять) некоторое количество насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (приблизительно 15 мл) осторожно добавляли для нейтрализации кислоты. Смесь экстрагировали с помощью гексанов (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью Ыа28О4 После фильтрации и концентрации (исключительно с помощью роторного испарителя. Продукт является летучим.) 5-Бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин в виде прозрачного масла (1,32 г, 91% выход) применяли в виде неочищенного продукта на последующих этапах без дальнейшей очистки.
Пример 1. 1-(2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н) -ил) -4-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)этано н
В раствор трет-бутил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2-а] пиразин-2(1Н)-карбоксилата (30 мг, 0,08 ммоль, из варианта получения 1) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТРА (0,2 мл) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали для получения 1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразина (30 мг, соль ТРА) в виде твердого желтого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
В раствор 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразина (7,50 мг, 0,03 ммоль) в ЭМ§О (1 мл) добавляли 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (11,5 мг, 0,05 ммоль) и ΩΙΕΛ (9,90 мг, 0,08 ммоль) в Ν2 среде Смесь взбалтывали при 100 °С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №-ь8О4. фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ВЭЖХ для получения рацемической смеси 1(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (2,40 мг, 20% выход). ВЭЖХ-МС т/ζ 482,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭЮО 400 МГц): δ 8,76 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,84-7,83 (м, 1Н), 6,15 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,45 (д, 1= 13,6 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,20 (шс, 1Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,60-2,46 (м, 4Н), 1,34 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1= 6,0 Гц, 3Н).
Пример 2. 2-(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
В раствор 1 -(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (20 мг, 0,04 ммоль, получен согласно примеру 1) в ТНР (5 мл) добавляли МеМдВг (0,6 мл, 0,20 ммоль) по каплям при 0°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο (10 мл) и экстрагировали смесь СН2С12 (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси 2-(2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин5-ил)пропан-2-ола (6,90 мг, 33% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 498,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (СПС13 400 МГц): δ 8,79 (с, 1Н), 7,99 (д, 1= 1,2 Гц, 1Н), 7,90-7,81 (м, 2Н), 6,08 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 3,88-3,73 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,66 (с, 6Н), 1,32 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
- 38 026431
Пример 3. Этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
В раствор 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразина (5,0 мг, 0,02 ммоль, получен согласно примеру 1) в ЛМЗО (1 мл) добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (8,7 мг, 0,03 ммоль), ЛГЕЛ (6,6 мг, 0,05 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при 100 °С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси этил-2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (5,6 мг, 64% выход) в виде твердого белого вещества. ЖХ- т/ζ 512,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (СОС1; 400 МГц): δ 8,98 (с, 1Н), 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,937,83 (м, 2Н), 6,16 (д, 1= 6,4 Гц, 1Н), 5,53-5,41 (м, 1Н), 4,43-4,32 (м, 3Н), 4,28-4,16 (м, 1Н), 3,92-3,79 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,61-2,46 (м, 1Н), 1,40 (с, 3Н), 1,38-1,32 (м, 3Н), 1,08 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 4. (2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н) -ил) -4-(трифторметил)пиримидин-5 -ил)метано л
В раствор этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (10 мг, 0,02 ммоль, получен согласно примеру 3) в безводном толуоле (0,5 мл) добавляли ОШАЕ-Н (0,2 мл, 0,20 ммоль, 1М в ТНР) по каплям при -78°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч. В смесь добавляли насыщенный раствор ИН4С1 (5 мл) при -78°С с последующей экстракцией ЕкОАс (3х5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили с помощью безводного №-ьЗО+ фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью подготовительной ВЭЖХ для получения рацемической смеси (2-(1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (5,80 мг, 63% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 470,1 [М+Н]+ Ή ЯМР (СОСЪ 400 МГц): δ 8,68 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,93-7,81 (м, 2Н), 6,11 (д, 7 = 8,0 Гц,
1Н), 5,38 (дд, 7 = 5,2 Гц, 1=14,4 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,86-3,76 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,56-2,47 (м, 1Н), 1,32 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 5. 2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
В раствор этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (20 мг, 0,04 ммоль, получен согласно примеру 3) в МеОН (3 мл), Н2О (1 мл) добавляли №ЮН (4,7 мг, 0,12 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл), подкисляли 1Ν НС1 до рН 3-4 и экстрагировали ЕкОАс (3х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью безводного №2ЗО4, фильтровали и концентрировали для получения 2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин5-карбоновой кислоты (20 мг, 100% выход) в виде твердого желтого вещества, которое применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
В раствор 2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,10 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли НАТИ (59 мг, 0,16 ммоль), ΝΉ4Ο (100 мг, 1,97 ммоль), Ξ^Ν (30 мг, 0,31 ммоль) в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕкОАс (3х15 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили с помощью безводного №2ЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью основной подгото- 39 026431 вительной ВЭЖХ для получения рацемической смеси 2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо [4,5]имидазо [1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида (13,4 мг, 27% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС т/ζ 483,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8,77 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92-7,83 (м, 2Н), 6,12 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 8,78 (шс, 2Н), 5,48-5,38 (м, 1Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,52 (шс, 1Н), 1,34 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,10 (дД=6,8 Гц, 3Н).
Пример 6. (К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон и (8)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон
В трехгорлую колбу объемом 50 мл, содержащую (К)-2-трет-бутил-8-метил-1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат (250 мг, 0,554 ммоль, получен согласно варианту получения 2) в ЭСМ (5 мл), добавляли ОГВАЬ-Н (1,70 мл, 1,67 ммоль, 1,0М в толуоле) по каплям при -78°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) при -78°С. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и солевым раствором и затем сушили с помощью безводного №28О4. Смесь фильтровали, при этом фильтрат выпаривали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ:ЕЮАс 8:1-2:1 для получения (К)-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (175 мг, 74,1% выход) в виде твердого белого вещества.
Этап 2
В круглодонную колбу объемом 50 мл, содержащую (К)-трет-бутил-8-(гидроксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилат (236 мг, 0,558 ммоль) в СН2С12 (5 мл), добавляли ΕΐзN (169 мг, 1,67 ммоль) и АсС1 (87 мг, 1,12 ммоль) в Ν2 среде Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакцию останавливали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл) и солевым раствором и затем сушили с помощью безводного №28О4. Смесь фильтровали, при этом фильтрат выпаривали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием РЕ:ЕЮАс 8:1~4:1 для получения (К)-трет-бутил-8-(ацетоксиметил)1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилата (210 мг, 81,1% выход) в виде твердого желтого вещества.
Этап 3
ТРА (1 мл) добавляли по каплям в раствор, содержащий (К)-трет-бутил-8-(ацетоксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксилат (210 мг, 0,452 ммоль) в ЭСМ (5 мл), при комнатной температуре. Смесь взбалтывали при комнатной температуре
- 40 026431 в течение 2 ч. ТЬС показала, что соединение 3 было полностью поглощено. Растворители удаляли при сниженном давлении при 30°С и затем добавляли ЭСМ (10 мл). Смесь подвергали нейтрализации насыщенным раствором NаΗСОз до рН 8. Смесь экстрагировали ЭСМ (3 х20 мл), при этом объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения (К)-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин8-ил)метилацетата (160 мг, 97,1% выход) в виде твердого белого вещества, который непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Этап 4
В раствор (К)-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метилацетата (160 мг, 0,456 ммоль) в ί-РгОН (4 мл) и ЭСМ (2 мл) добавляли 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (306 мг, 1,37 ммоль) и ΟΕΑ (353 мг, 2,74 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение ночи В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ΒΐОΑс (2x10 мл) Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при Сниженном давлении Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-(2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8ил)метилацетата (150 мг, 44,4% выход).
Этап 5
В раствор (К)-(2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метилацетата (100 мг, 0,181 ммоль) в ТНР (2 мл) и Н2О (2 мл) добавляли ЫОН (38 мг, 0,905 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ΒΐОΑс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью основной подготовительной ВЭЖХ для получения неочищенного продукта (53,1 мг, 55,9% выход). Неочищенный продукт подвергали сепарации с помощью СФХ для получения (К)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (32,90 мг, изомер 1) в виде твердого белого вещества и (8)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (16,90 мг, изомер 2) в виде твердого белого вещества. Изомер 1. (К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 7,280 мин при 15-минутной хроматографии (способ Α8-Н_5_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 512,1 [М + Н]+ Ή ЯМР (С1ЫОП 400 МГц) δ 9,00 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,116,07 (м, 1Н), 5,49-5,32 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,54 (дд, 1 = 3,6 Гц и 12,4 Гц, 1Н), 4,24 (дт, 1= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,98-3,90 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,61-2,57 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 1,29 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н). Изомер 2. (8)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 8,485 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Α8-Η_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 512,1 [М+Н]+. 'Н ЯМР (СО3ОЭ 400 МГц): δ 9,00 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,12-6,08 (м, 1Н), 5,485,31 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,56 (дд, 1= 3,6 Гц и 12,4 Гц, 1Н), 4,24 (дт, 1= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,61-2,58 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 1,29 (д, 1= 6,0 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 7. (К)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол и (8)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
В. (К)-(2-(5-Ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метилацетат (150 мг, 0,271 ммоль, частично рацемизированный) добавляли МеМдС1 (3,0М в толуоле, 0,50 мл, 1,36 ммоль) при -10°С. Смесь взбалтывали при 10°С в течение 3 ч. Насыщенный раствор N^01 (10 мл) добавляли при -10°С и фильтровали смесь. Вод- 41 026431 ный слой экстрагировали ЭС.'М (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Ν;·ι2δϋ.·|. фильтровали и концентрировали при Сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси (65,0 мг, 45,5% выход) в виде твердого белого вещества. Рацемическую смесь очищали с помощью СФХ сепарации для получения (К)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (16,20 мг, изомер 1) и (§)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (9,10 мг, изомер 2) в виде твердых белых веществ.
Изомер 1. (К)-2-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,600 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 528,2 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,87 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,02 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,31 (дд, 1= 5,2 и 14,4 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,50-4,46 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н),
3.90- 3,83 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 1 может быть рекристаллизован в виде соли соляной кислоты согласно следующей процедуре.
В раствор (К)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (52 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли ацетилхлорид (7 мкл, 0,1 ммоль), при этом смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 4 ч. Метанол удаляли при сниженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в смеси ацетона и ЕЮАс (2,5 мл/2,5 мл) с последующей фильтрацией. В фильтрат медленно добавляли гексаны (0,4 мл) с периодическим нагревом. Раствор оставляли при комнатной температуре до образования кристаллов. Кристаллы собирали с помощью фильтрации. Тпл 176-179°С. ВЭЖХ-МС т/ζ 528 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,95 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,28 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,43 (дд, 1! = 14,4 Гц, 12 = 4,8 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,70 (дд, 1ϊ = 12,8 Гц, 12 = 3,6 Гц, 1Н), 4,34 (тд, 1ϊ = 12,0 Гц, 12 = 4,8 Гц, 1Н), 3,92 (дддд, 1! = 14,4 Гц, 12 = 12,8 Гц, 13 = 4,8 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 1,60 (с, 6Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (§)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,680 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 528,2 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СШО) 400 МГц): δ 8,87 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,03 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,31 (дд, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н),
3.91- 3,83 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,60-2,51 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Альтернативно, рацемическую смесь 2-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола получали следующим способом.
(рац)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
(К)-Метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8карбоксилат (224 мг, 0,639 ммоль) и 2-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол (192 мг, 0,799 ммоль) соединяли в маленьком флаконе и азеотропировали бензолом для удаления всего остатка воды. Смесь диоксана (1 мл) и ιι-Ργ2ΝΕΙ (0,22 мл, 1,28 ммоль) дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Эту смесь затем добавляли в реакционный флакон и запечатывали покрытой Тейоп® крышкой, которую затем заворачивали в Тейоп® пленку. Полученную суспензию затем помещали в баню с силиконовым маслом температурой 165°С, при этом смесь становилась гомогенной. Полученный раствор взбалтывали при 165°С в течение 21 ч. После удаления растворителей с помощью роторного испарителя смесь очищали с применением 18СО РСС с элюированием 50% ЕЮАс в гексанах для получения 219 мг (К)-метил2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилана в виде белого твердого вещества (62% выход, 40% э.и.). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 556,0 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СП3О1А 400 МГц): δ 8,88
- 42 026431 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,05 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, 1= 4,8 и 14,0 Гц, 1Н), 4,53 (дд, I = 3,2 и 12 Гц, 1Н), 4,27-4,20 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,27 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
В раствор (К)-метил-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (109 мг, 0,196 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли раствор П1ВЛЬ-Н в ЭСМ (0,98 мл 1,0 М раствора, 0,98 ммоль) по каплям при -78°С. Реакцию медленно нагревали до -10°С в течение приблизительно 1 ч, после чего добавляли 1 мл МеОН для остановки реакции с избытком ОГБЛЬ-Н. Добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли (тартрат калия-натрия (К№С4Н4О6)) (5 мл) и ЭСМ (5 мл) и интенсивно взбалтывали смесь в течение 15 мин. ЭСМ слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЭСМ (2x5 мл). ЭСМ слои объединяли, сушили с помощью №28О4 и выпаривали для получения неочищенного продукта. С помощью очистки с применением 1§СО РСС элюирования 70% ЕЮЛс в гексанах получали 71 мг 2-(2-(8(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола в виде рацемической смеси (69%). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 528,25 [М + Н]+. Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 8,72 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,01 (д, 1= 7,6 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 5,00-4,86 (м, 2Н), 4,26-4,08 (м, 2Н), 3,74-3,67 (м, 1Н), 3,15(с, 3Н), 3,15-3,10 (м, 1Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 1,96 (б, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,23 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
2-(2-Хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол получали следующим образом:
В 1,0М раствор ТЮ4 в толуоле (6,67 мл, 6,67 ммоль) добавляли 1,6М раствор МеЫ в ЕьО (4,18 мл, 6,69 ммоль) по каплям при -78°С (баня с сухим льдом/ацетоном). Полученный темный раствор взбалтывали при -78°С в течение 30 мин. Раствор 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (500 мг, 2,23 ммоль) в ЕьО (3 мл) добавляли по каплям при -78°С. Реакцию оставляли для медленного нагрева до комнатной температуры в дьюаре в течение периода 15 ч. ТЬС анализ показал полную конверсию в более полярный продукт на основе третичного спирта. Смесь затем охлаждали до 0°С и останавливали реакцию с помощью насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο (10 мл) и далее ЕЮЛс (10 мл) для исследования ЕЮЛс слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x10 мл). ЕЮЛс слои объединяли, сушили с помощью №ь8О.-| и выпаривали для получения неочищенного продукта. С помощью очистки с применением 1§СО РСС элюирования 20% ЕЮЛс в гексанах получали 459 мг 2-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (86% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 241,12 [М + Н]+ Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 9,05 (с, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,67 (с, 6Н)
Пример 8. 1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанол (4 изомера)
В раствор (К)-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-карбоксилата (220 мг, 0,627 ммоль) в ί-РгОН (4 мл) и ЭСМ (2 мл) добавляли 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (421 мг, 1,88 ммоль) и Э1ЕЛ (485 мг, 3,76 ммоль) Смесь взбалтывали при 60°С в течение ночи В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮЛс (2x10 мл) Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил 2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (150 мг, 44,4% выход) в виде твердого желтого вещества.
В трехгорлую колбу объемом 50 мл, содержащую (К)-метил 2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилат (150 мг, 0,278 ммоль) в ЭСМ (3 мл), добавляли Э1ВЛЕ-Н (1,10 мл, 1,11 ммоль, 1,0
- 43 026431
М в толуоле) по каплям при - 78°С в Ν2 среде. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 3 ч. Насыщенный раствор ΝΉ4α (10 мл) добавляли при -78°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ^СΜ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси (81,0 мг, 56,7% выход) в виде твердого белого вещества. Рацемическую смесь очищали с помощью СФХ сепарации для получения изомера 1 (10,60 мг, 47,1% выход) в виде твердого белого вещества, изомера 2 (7,10 мг, 31,6% выход) в виде твердого белого вещества, изомера 3 (4,70 мг, 26,1% выход) в виде твердого белого вещества и изомера 4 (6,00 мг, 33,3% выход) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,397 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИН_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц): δ 8,89 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,4 и 14,4 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,504,46 (м, 1Н), 4,28-4,16 (м, 1Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,72-2,39 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,4 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,700 мин при 15-минутной хроматографии (способ: А§Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц): δ 8,89 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,4 и 14,4 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,504,46 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 1Н), 3,95-3,79 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,0 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,4 Гц, 3Н) 1,04 (д, й= 6,4 Гц, 3Н).
Изомер 3.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 7,666 мин при 15-минутной хроматографии (способ А§Н_5_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,2 [М+Н]+ !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,89 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,0 и 14,0 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,514,47 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,61-2,43 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,0 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1.05 (д, й=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 4.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 9,621 мин при 15-минутной хроматографии (способ ОИН_5_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 514,1 [М + Н]+ Ή ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,89 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,03 (д, й= 8,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, й= 4,0 и 14,0 Гц, 1Н), 5,11-5,08 (м, 3Н), 4,504,23 (м, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,42 (д, й= 6,4 Гц, 3Н), 1,26 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 9.
(К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он и (8)-1-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он
Указанные соединения получали согласно процедурам, аналогичным указанным в примере 6, с применением 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-она вместо 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона.
Изомер 1. (К)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-он. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,87 мин при 15-минутной хроматографии (способ Ой-Н_3_5_40_2,5МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 526,1 [М+Н]+ !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,94 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,17-6,02 (м, 1Н),
5,43-5,32 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,54 (дд, й= 4,0 и 12,0 Гц, 1Н), 4,24 (дт, й= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,98-3,90 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,93 (к, й= 6,8 Гц, 2Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 1,29 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,15 (т, й= 7,2 Гц, 3Н), 1,07 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (§)-1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-он. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,40 мин при 15-минутной хроматографии (способ Ой-Н_3_5_40_2,5МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 526,1 [М+Н]+ !Н ЯМР (СИ3ОИ 400 МГц) δ 8,93 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,15-6,01 (м, 1Н), 5,47-5,31 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,53 (дд, й= 4,0 и 12,0 Гц, 1Н), 4,24 (дт, й= 4,8 и 12,0 Гц, 1Н), 3,97-3,90 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,92 (к, й= 6,8 Гц, 2Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 1,28 (д, й= 6,8 Гц, 3Н), 1,14 (т, й= 7,2 Гц, 3Н), 1,07 (д, й= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 10. 1-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-ол (4 изомера)
- 44 026431
Указанные соединения получали согласно процедурам, аналогичным указанным в примере 8, с применением 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-1-она вместо 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона.
Изомер 1: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 6,529 мин при 15минутной хроматографии (способ ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+ ’Н ЯМР (СИС13 400 МГц) δ 8,81 (с, ’Н), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, 1= 7,6 Гц, ’Н), 5,38-5,34 (м, ’Н), 5,05-5,02 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,17 (м, ’Н), 3,82-3,74 (м, ’Н), 3,23 (с, 3Н), 3,06 (т, 1= 7,2 Гц, ’Н), 2,52-2,50 (м, ’Н), 1,94-1,93 (м, ’Н), 1,80-1,76 (м, 2Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 2: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 7,502 мин при 15минутной хроматографии (способ: ОО-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СОС1; 400 МГц): δ 8,82 (с, ’Н), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, 1= 7,6 Гц, ’Н), 5,39-5,34 (м, ’Н), 5,055,02 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,16 (м, ’Н), 3,82-3,74 (м, ’Н), 3,22 (с, 3Н), 3,10 (т, 1= 6,8 Гц, ’Н), 2,52-2,49 (м, ’Н), 2,01-2,00 (м, ’Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 1,30 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 3: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 5,173 мин при 15минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СИС13 400 МГц): δ 8,81 (с, ’Н), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, I = 7,6 Гц, ’Н), 5,38-5,34 (м, ’Н), 5,05-5,02 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,17 (м, ’Н), 3,82-3,76 (м, ’Н), 3,23 (с, 3Н), 3,07 (т, I = 6,8 Гц, ’Н), 2,52-2,50 (м, ’Н), 1,94-1,93 (м, ’Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 1,31 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, I = 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 4: твердое белое вещество. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 5,817 мин при 15минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 528,2 [М+Н]+. ’Н ЯМР (СИС13 400 МГц): δ 8,81 (с, ’Н)), 8,13 (с, ’Н), 7,88 (с, ’Н), 6,10 (д, 1= 8,0 Гц, ’Н), 5,38-5,35 (м, ’Н), 5,05-5,04 (м, 2Н), 4,98-4,90 (м, ’Н), 4,34-4,30 (м, ’Н), 4,21-4,18 (м, ’Н), 3,81-3,76 (м, ’Н), 3,23 (с, 3Н), 3,06 (т, 1= 6,4 Гц, ’Н), 2,52-2,50 (м, ’Н), 1,94-1,93 (м, ’Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,99 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 11. (К)-1-(2-((К)-8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5 ]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бутан-1-ол и (8)-1-(2-((К)-8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бутан-1-ол
Указанные соединения получали согласно процедурам, аналогичным указанным в примере 8, с применением 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бутан-1-она вместо 1-(2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона.
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ = 8,450 мин при 15-минутной хроматографии (способ ОО-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 542,1 [М + Н]+. ’Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,87 (с, ’Н), 8,26 (с, ’Н), 7,98 (с, ’Н), 6,06 (д, I = 8,0 Гц, ’Н), 5,36-5,33 (м, ’Н), 5,14 (с, 2Н), 4,54-4,51 (м, ’Н), 4,27-4,20 (м, ’Н), 3,94-3,86 (м, ’Н), 3,29 (с, 3Н), 2,60-2,52 (м, ’Н), 1,78-1,71 (м, ’Н), 1,60-1,49 (м, 2Н),
1,43-1,26 (м, 5Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 0,96 (т, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ = 10,264 мин при 15-минутной хроматографии (способ ОП-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 542,1 [М + Н]+. ’Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,87 (с, ’Н), 8,26 (с, ’Н), 7,98 (с, ’Н), 6,06 (д, I = 8,0 Гц, ’Н), 5,36-5,33 (м, ’Н), 5,14 (с, 2Н), 4,54-4,51 (м, ’Н), 4,27-4,20 (м, ’Н), 3,94-3,86 (м, ’Н), 3,29 (с, 3Н), 2,60-2,52 (м, ’Н), 1,78-1,71 (м, ’Н), 1,60-1,49 (м, 2Н),
1,43-1,26 (м, 5Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 0,96 (т, I = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 12. (К)-Этил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5] имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
- 45 026431
В раствор (Р)-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-ил)метанола (30 мг, 0,093 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) и ζ-РгОН (0,5 мл) добавляли этил-2-хлор4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (36 мг, 0,14 ммоль) и ΌΙΕΑ (36 мг, 0,28 ммоль). Смесь взбалтывали при 70°С в течение ночи. Смесь концентрировали при сниженном давлении. В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮАс (3x10 мл) Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4. фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (Р)-этил-2-(8(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (42,0 мг, 83,7% выход) в виде твердого белого вещества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 9,927 мин при 15-минутной хроматографии, 96,74% э и (способ ОЭ-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 542,1 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СЭзОЭ 300 МГц) δ 8,96 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,12-6,00 (м, 1Н), 5,45-5,29 (м, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 4,334,18 (м, 3Н), 3,91 (т, 1= 10,8 Гц, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 1,35-1,26 (м, 6Н), 1,05 (д, 1= 6,6 Гц, 3Н).
Пример 13. (Р)-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол и (8)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
В раствор (Р)-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-карбоксилата (80 мг, 0,228 ммоль) в ζ-РгОН (2 мл) и ЭСМ (1 мл) добавляли этил-2-хлор-4(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (174 мг, 0,684 ммоль) и ΌΙΕΑ (177 мг, 1,37 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение ночи. В смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮАс (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (Р)-метил-2-(5-(этоксикарбонил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (75 мг, 57,8% выход) в виде твердого желтого вещества.
В раствор (Р)-метил-2-(5-(этоксикарбонил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (75 мг, 0,132 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли ΌΙΒΑΓ-Н (1М в толуоле, 0,50 мл, 0,528 ммоль) при - 78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 3 ч. Насыщенный раствор ИН4С1 (10 мл) добавляли при -78°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения рацемической смеси (56,0 мг, 85,1% выход) в виде твердого белого вещества. Рацемическую смесь сепарировали с помощью СФХ сепарации для получения (Р)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (38,10 мг, изомер 1) и (8)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (11,90 мг, изомер 2) в виде твердых белых веществ.
Изомер 1. (Р)-(2-(8-(Гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 10,281 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АО-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 500,1 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,73 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,04 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 1= 4,4 и 14,0 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,50-4,46 (м, 1Н), 4,28-4,06 (м, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,59-2,47 (м, 1Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (дЭ=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8)-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]ими- 46 026431 дазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 8,340 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Α^-Η_5_5_40_2,35ΜЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 500,1 [М + Н]+. Ή ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 8,73 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,04 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 1= 4,8 и 14,4 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,52-4,45 (м, 1Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,68-2,46 (м, 1Н), 1,26 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,05 (дЦ=6,8 Гц, 3Н).
Пример 14. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота и
^)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота
Смесь (К)-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8ил)метилацетата (284 мг, 0,8 ммоль), этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (296 мг, 1,2 ммоль, 1,5 экв.) и ЭГОА (310 мг, 2,4 ммоль, 3 экв.) в СΗ2С12/^-Р^ΟΗ (3 мл / 3 мл) взбалтывали при 80°С в течение 16 ч. ТЬС показала, что соединение было полностью поглощено РЕ : ЕЮАс =1:1. Растворители удаляли при вакууме, а остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл). В смесь добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (10 мл х3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №^О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с РЕ : ЕЮАс 5:1 для получения (К)-этил-2-(8-(ацетоксиметил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (0,41 г, 87% выход) в виде твердого бледно-желтого вещества.
В (К)-этил-2-(8-(ацетоксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат (0,1 г, 0,17 ммоль) в МеОН/ШО (5 мл/1 мл) добавляли МОНО (86 мг, 2 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч. Излишек метанола удаляли при вакууме при 40°С. Добавляли воду (5 мл) и медленно нейтрализовывали смесь 1Ν Η0 при 0°С до рН 6. Водный слой экстрагировали СШСЕ (4х 10 мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №^О4, фильтровали и концентрировали при вакууме для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью СФХ для получения (К)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (34,50 мг, 40% выход, изомер 1) в виде твердого белого вещества и ^)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (6,40 мг, 7% выход, изомер 2) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,474 мин при 15-минутной хроматографии (способ: О]-И_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 514,0 [М + Н]+. Ή ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 9,05 (с, 1Η), 8,20 (с, 1Η), 7,91 (с, 1Η), 6,20-6,15 (м, 1Η), 5,50-5,35 (м, 1Η), 5,08 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Η), 4,35-4,20 (м, 1Η), 4,03-3,89 (м, 1Η), 3,25 (с, 3Н), 2,70-2,53 (м, 1Η), 1,30 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. ^)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Η)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновая кислота. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 8,468 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Ο^-Η_3_5_40_2,35ΜЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 514,0 [М + Н]+. Ή ЯМР (С1АО1) 400 МГц): δ 9,02 (с, 1Η), 8,25 (с, 1Η), 8,00 (с, 1Η), 6,20-6,15 (м, 1Η), 5,50-5,35 (м, 1Η), 5,12 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Η), 4,35-4,20 (м, 1Η), 4,03-3,89 (м, 1Η), 3,25 (с, 3Н), 2,70-2,50 (м, 1Η), 1,30 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,08 (д, I = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 15. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и
^)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2(Ш)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
В раствор (К)-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]ими- 47 026431 дазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,19 ммоль, частично рацемизирована) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли НАТИ (97 мг, 0,25 ммоль) в Еΐ3N (52 мг, 0,51 ммоль) Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ΝΉ4Ο (19 мг, 0,34 ммоль) в виде одной части. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮАс (4x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл) и солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС и СФХ сепарации для получения (К)2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида (55,2 мг, 56,7% выход, изомер 1) в виде твердого белого вещества и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида (10,5 мг, 10,8% выход, изомер 2) в виде твердого белого вещества.
Изомер 1. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,084 мин при 15-минутной хроматографии (способ О1-Н_3_5_40_2,35МЛ) ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 513,0 [М + Н]+ !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,71 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
6.13- 6,01 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,31-4,18 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,65-2,50 (м, 1Н), 1,28 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 7,218 мин при 15-минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 513,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
6.13- 6,02 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,32-4,18 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,65-2,50 (м, 1Н), 1,28 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 16. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^метил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а] пиразин-2 (1Н) -ил) -Ν-метил-4 -(трифторметил) пиримидин-5 -карбоксамид
Указанные соединения получали согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 15, с применением соли метиламина и соляной кислоты вместо хлорида аммония в качестве реагента.
Изомер 1. (К)-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^метил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,355 мин при 15-минутной хроматографии (способ: А8-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 548,9 [М + №]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц): δ 8,68 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,14-6,00 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,66-2,51 (м, 1Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8) -2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^метил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 6,486 мин при 15-минутной хроматографии (способ А8-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХМС (электроспрей) т/ζ 549,0 [М + №]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,68 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 6,14-6,00 (м, 1Н), 5,45-5,30 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,62-4,52 (м, 1Н), 4,32-4,20 (м, 1Н), 4,02-3,87 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 2,67-2,51 (м, 1Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 17. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-^^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-2(1Н)-ил)-^^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
Указанные соединения получали согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 15, с применением соли диметиламина и соляной кислоты вместо хлорида аммония в качестве реагента.
Изомер 1. (К)-2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а] пиразин-2(1Н)-ил)-^^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5 -карбоксамид. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 3,649 мин при 15-минутной хроматографии (способ А8-Н_8_3_5_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 563,1 [М + №]+. !Н ЯМР (С1УО1) 400 МГц) δ 8,62 (с, 1Н), 8,23 (д, 1= 6,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1= 5,2 Гц, 1Н), 6,09-5,98 (м, 1Н), 5,50-5,26 (м, 1Н), 5,10 (д, 1 = 4,4 Гц, 2Н), 4,59-4,50 (м,
- 48 026431
1Н), 4,32-4,20 (м, 1Н), 4,03-3,87 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,67-2,51 (м, 1Н), 1,31 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (8) -2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-Х^диметил-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К =
4,502 мин при 15-минутной хроматографии (способ: А8-Н_8_3_5_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 563,1 [М + №]+.
!Н ЯМР (СИзОИ 400 МГц): δ 8,62 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,09-5,98 (м, 1Н), 5,49-5,28 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,33-4,20 (м, 1Н), 4,05-3,90 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,68-2,52 (м, 1Н), 1,32 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 18. (К)-(1-Изопропил-2-(4-метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсулфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил)метанол
В раствор 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (20,0 мг, 0,092 ммоль) в ЭСЕ (1 мл) и т-ВиОН (1 мл) добавляли Ζηί',’Ε (1М в диэтиловом эфире, 0,2 мл, 0,2 ммоль) при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч. Затем раствор (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (31 мг, 0,09 ммоль) в ЭСЕ (1 мл) и т-ВиОН (1 мл) добавляли в реакционную смесь с помощью шприца в течение 1 мин при 0°С. После добавления полученную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при вакууме. В смесь добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-2-(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (20 мг, 42,6% выход) в виде твердого белого вещества.
В раствор (К)-метил-2-(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 0,028 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли NаНСΘ3 (25 мг, 0,29 ммоль). Смесь взбалтывали при 60°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали при вакууме. В смесь добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-1-изопропил-2-(4-метокси-5(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7 -(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (13,0 мг, 87,2% выход) в виде твердого белого вещества.
В раствор (К)-метил-1 -изопропил-2-(4-метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 0,028 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ИИАИ Н (1М в толуоле, 0,1 мл, 0,1 ммоль) при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч и грели до комнатной температуры в течение 6 ч. Добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο (1 мл) и фильтровали смесь. Фильтрат концентрировали при вакууме. В смесь добавляли воду (5 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-(1-изопропил-2-(4метокси-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанола (3,50 мг, 24,6% выход) в виде твердого белого вещества. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К = 6,598 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 500,1 [М + Н]+. !Н ЯМР (СПС13 300 МГц): δ 8,31 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 6,02-5,98 (м, 1Н), 5,43-5,38 (м, 1Н), 5,04-4,98 (м, 2Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 4,16 (дт, 1= 5,1 и 12,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,77-3,68 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,11-3,06 (м, 1Н), 2,50-2,47 (м, 1Н), 1,30 (д, 1= 6,6 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,6 Гц, 3Н).
Пример 19. (К)-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)метанол
- 49 026431
Раствор метил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (27 мг, 0,1з ммоль) в дихлорэтане/т-бутаноле (11,2 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли раствор ΖηΟ12 (1,0М в эфире, 0,29 мл, 0,29 ммоль, 2,2 экв). После взбалтывания в течение 1 ч раствор (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (з0 мг, 0,09 ммоль) в дихлорэтане/т-бутаноле (11,2 мл) медленно добавляли при 0°С. Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (10хз мл). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-2-(4-хлор-5-(метоксикарбонил)пиримидин-2ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (з4 мг, 77,з% выход) в виде твердого вещества.
В раствор (К)-метил-2-(4-хлор-5-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (20 мг, 0,04 ммоль) и 2,4,6триметил-1,з,5,2,4,6-триоксатриборинана (50 мг, 0,4 ммоль) в 5 мл диоксана добавляли К2СОз (54 мг, 0,4 ммоль) и далее Рб(РРЬз)4 (5 мг, 0,004 ммоль) в Ν2 среде при взбалтывании. Смесь рефлюксировали в течение 2 ч до исчезновения материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диоксан удаляли при вакууме. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (10хз мл). Органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-1-изопропил-2-(5(метоксикарбонил)-4-метилпиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 75% выход) в виде бесцветного масла ВЭЖХ-МС (электроспрей). т/ζ 502,1 [М+Н]+.
В раствор (К)-метил-1-изопропил-2-(5-(метоксикарбонил)-4-метилпиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,з,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (15 мг, 0,0з ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли О1ВАЬ Н (1Μ в толуоле, 0,з мл, 0,з ммоль) при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение з0 мин. Медленно добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο (5 мл) при -10°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (зх 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)метанола (1,6 мг, 12,з% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 446,2 [М + Н]+. 'Н ЯМР (СЭГОЭ 400 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,2з (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,00 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,90-4,79 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,45-4,44 (м, 1Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 4,15-4,04 (м, 1Н), з,з1 (с, зН), 2,58-2,49 (м, 1Н), 2,45 (с, зН), 1,25 (д, 1= 6,8 Гц, зН), 1,12 (д, 1= 6,8 Гц, зН).
Пример 20. (К)-(4-Циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-з ,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол и (8)-(4-циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-з,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол
В раствор метил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (852 мг, 4 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (з44 мг, 4 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли КзРО4 (з,1 г, 12 ммоль) и далее Р6(6ррГ)С12 (292 мг,
- 50 026431
0,4 ммоль) в Ν2 среде. Смесь рефлюксировали в течение 4 ч до исчезновения материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. ТНР удаляли при вакууме. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь ΕΐΟΆο (20x3 мл). Органические слои сушили с помощью безводного Να2δΟ4. фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения метил-2-хлор-4-циклопропилпиримидин-5-карбоксилата (220 мг, 26% выход) в виде твердого белого вещества.
Смесь (К)-метил-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [1,2а]пиразин-8-карбоксилата (77 мг, 0,22 ммоль), метил-2-хлор-4-циклопропилпиримидин-5-карбоксилата (57 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв.) и ΌΪΕΆ (172 мг, 1,3 ммоль, 6 экв.) в СН2С12/1-РгОН (1 мл / 1 мл) взбалтывали при 120°С в течение 16 ч. ТЬС показала, что (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилат был полностью поглощен (РЕ : ΕΐΟΆο =1:1). Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ΕΐΟΆο (10x3 мл). Органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС для получения (К)-метил-2-(4-циклопропил-5-(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (50 мг, 43% выход) в виде бесцветного масла.
В раствор (К)-метил-2-(4-циклопропил-5 -(метоксикарбонил)пиримидин-2-ил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ΌΪΒΛΕ Н (1М в толуоле, 1 мл, 1 ммоль) при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Медленно добавляли насыщенный раствор ΝΉ40 (5 мл) при 0°С и фильтровали смесь. Водный слой экстрагировали ΕΐΟΆο (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при вакууме. Остаток очищали с помощью подготовительной ТЬС и затем СФХ сепарации для получения (К)-(4-циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанола (11,50 мг, 24,5% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла и (§)-(4-циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5ил)метанола (7,10 мг, 15,1% выход, изомер 2) в виде бесцветного масла.
Изомер 1. (К)-(4-Циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 9,898 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 472,2 [М+Н]+. 'ΐ I ЯМР (СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 6,00 (д, ΐ= 8,0 Гц, 1Н), 5.27-5,18 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,48-4,39 (м, 1Н), 4,23-4,11 (м, 1Н), 3,85-3,73 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,35-2,22 (м, 1Н), 1,28 (д, ΐ= 6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,09 (м, 4Н), 1,05 (д, ΐ= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. (§)-(4-Циклопропил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: ΐκ = 10,770 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОЭ-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 472,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (0000237343 901-086-Р1 СЭ3ОЭ 400 МГц): δ 8,23 (с, Ш), 8,18 (с, Ш), 8,00 (с, Ш), 6,02 (д, ΐ= 8,0 Гц, 1Н), 5,27-5,22 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,47-4,40 (м, 1Н), 4,23-4,11 (м, 1Н), 3,85-3,74 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 2,57-2,44 (м, 1Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 1,27 (д, ΐ = 6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,09 (м, 4Н), 1,05 (д, ΐ= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 21. (К)-(1-Изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсулфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил)метанол
Смесь (К)-метил-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (45 мг, 0,128 ммоль), 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (40 мг, 1,2 экв.), ΌΪΡΕΆ (90 мкл, 4 экв.) и ЭМР(1,5 мл) помещали в микроволновую печь и грели в течение 90 мин при
- 51 026431
130°С. Смесь разделялась между ЕкОАс и водой. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ЕкОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили с помощью №2ЗО4. После фильтрации и концентрирования остаток очищали с помощью КСО (12 г колонка, 10-40% ЕкОАс в гексанах) с получением 34,4 мг (47% выход) (К)-метил-2-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-1изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо [4,5]имидазо [ 1,2-а]пиразин-8-карбоксилата.
Смесь (К)-метил-2-(5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (7 мг, 0,012 ммоль), РД(РРЬ3)4 (1 мл, кат. количество), 2М водного раствора К2СО3 (100 мкл, избыток) и сухой 1,4-диоксан (700 мкл) дегазировали и повторно наполняли азотом в виде газа 3 раза. Добавляли раствор 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинана (5 мг, избыток) в сухом 1,4-диоксане (100 мкл). Смесь грели в микроволновой печи в течение 30 мин при 120°С. После концентрирования остаток фильтровали и очищали с помощью СПкоп с получением 3,5 мг (К)-метил-1-изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (56% выход). ВЭЖХ-МС: т/ζ 512,3 [М+Н]+.
Раствор (К)-метил-1-изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-карбоксилата (3,5 мг, 0,007 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли раствор ОШАЕ-Н в толуоле (1М, 35 мкл, 5 экв.). Смесь взбалтывали в течение 3 ч. ВЭЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакцию останавливали насыщенным раствором ИН4С1 (200 мкл) и метанолом (200 мкл) перед нагревом до комнатной температуры. После концентрирования остаток фильтровали и очищали с помощью СПкоп с получением 1,53 мг (К)-(1изопропил-2-(5-метил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)метанола (46% выход). ВЭЖХ-МС: т/ζ 484,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,52 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,05 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,30 (дд, 1= 14,4 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,51 (дд, 1= 12,0 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 4,22 (тд, 12,0 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 1,27 (д, 6,4 Гц, 3Н), 1,06 (д, 6,4 Гц, 3Н).
Пример 22. (К)-1 -(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон и (З)-1-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5 -ил)этанон
В раствор 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (100 мг, 0,38 ммоль) и ЭРЕА (246,72 мг, 1,91 ммоль) в ί-РгОН (2 мл) добавляли 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5ил)этанон (172,50 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/ЕкОАс 1:1 для получения 1-(2-(1-изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (120 мг, 69,67% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 449,2 [М+Н]+. Ή ЯМР (С1Х'Е 400 МГц): δ 8,66 (с, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,06 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,27-6,25 (м, 1Н), 5,79-577 (м, 1Н), 5,13-5,02 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,97-3,91 (м, 1Н), 3,82-3,71 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,21-2,15 (м, 1Н), 1,12-1,08 (м, 3Н), 0,96-0,93 (м, 3Н).
В раствор 1-(2-(1-изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (110 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (3 мл) при 0°С добавляли NаМоО42Н2О (107,61 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 10 мин. Затем в полученную смесь добавляли Н2О2 (5 мл, 30 мас.%). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали растворителем, состоящим из дихлорметана (30 мл)Л-РгОН, 3 раза. Объединенные органические слои концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ / ЕкОАс 1:1 и очищали с помощью СФХ сепарации для получения (К)-1-(2-(1изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (26,90 мг, 22,38% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла и (З)-1-(2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (23,80 мг, 20,20% выход, изомер 2) в виде бесцветного масла.
Изомер 1. (К)-1 -(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: кК = 7,972 мин при 15минутной хроматографии (способ: Л^-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 481,2 [М+Н]+, 503,1 [М+№]+. Ή ЯМР (С1ХЪ 400 МГц): δ 8,75-8,73 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,72 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д,
- 52 026431
11 = 8,4 Гц, ί2 = 1,6 Гц, 1Н), 6,51-6,48 (м, 1Н), 5,94-5,92 (м, 1Н), 5,25-5,22 (м, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 1,21-1,18 (м, 3Н), 1,06-1,05 (м, 3Н).
Изомер 2. (8)-1-(2-(1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 11,077 мин при 15минутной хроматографии (способ: Α^-Η_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 481,2 [М + Н]+, 503,1 [М + №]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,75-8,73 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,65 (д, 1! = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,51-6,48 (м, 1Н), 5,94-5,92 (м, 1Н), 5,25-5,22 (м, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 1,21-1,18 (м, 3Н), 1,07-1,05 (м, 3Н).
Пример 23. (К)-2-(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а] индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол и (8)-2-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5 -ил)пропан-2 -ол
В раствор (К)-1 -(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (5 мг, 0,01 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли ЬаС13-2ЫС1 (0,2 мл, 0,12 ммоль, 0,6М) при 0°С в азотной среде. Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч. В полученную смесь добавляли МеМдС1 (0,3 мл, 0,9 ммоль, 3М) и затем взбалтывали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором Ν^Ο (5 мл) при 0°С и затем экстрагировали смесь ΒΐОΑс (30 мл ж3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС с элюированием с РЕ/ΒΐОΑс 1:1 и затем с помощью СФХ сепарации для получения (К)-2-(2-(1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола (1,20 мг, 24,68% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 6,394 мин при 15-минутной хроматографии (способ: О1-Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 497,3 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СПС13 400 МГц): δ 8,75 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1! = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,863,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,68 (с, 6Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
(8)-2-(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол (изомер 2) получали аналогичным образом из (8)-1-(2-(1-изопропил7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: !К = 7,631 мин при 15-минутной хроматографии (способ: Α8Н_3_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 497,2 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СПС13 400 МГц): δ 8,75 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1! = 8,4 Гц, 12 = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,16-5,12 (м, 1Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,86-3,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,68 (с, 6Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 24. 1 -(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанол (4 изомера)
В раствор 1 -(2-( 1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (10 мг, 21 мкмоль) в метаноле (2 мл) добавляли NаВΗ4 (7,8 мг, 0,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при рефлюксе в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл) и концентрировали смесь для удаления метанола для получения неочищенного продукта, который экстрагировали ΒΐОΑс (30 мл ж3). Объединенные органические слои сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/ΒΐОΑс 1:1 и затем с помощью СФХ сепарации для получения изомера 1
- 53 026431 (0,80 мг, 7,97% выход) в виде бесцветного масла, изомера 2 (0,90 мг, 8,96% выход) в виде бесцветного масла, изомера 3 (1,20 мг, 11,95% выход) в виде бесцветного масла и изомера 4 (1,30 мг, 12,94% выход) в виде бесцветного масла.
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 3,16 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АП-Н_3_30%_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (СИСЬ 400 МГц): δ 8,83 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 4,04 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АП-Н_3_30%_2,35 МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (СИСЬ 400 МГц): δ 8,83 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 3. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 6,08 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АП-Н_3_30%_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. !Н ЯМР (С1)С1; 400 МГц): δ 8,83 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 4. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 10,21 мин при 15-минутной хроматографии (способ: АО-Н_3_30%_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 483,0 [М+Н]+. Ή ЯМР (СИСЬ 400 МГц): δ 8,84 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1= 7,2 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,14 (м, 2Н),
4,33-4,31 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 3Н), 1,19 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 25. (К)-(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5 -ил)метанол и (8)-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол
СРа
В раствор 1-изопропил-7-(метилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индола (100 мг, 0,38 ммоль) и О1РЕА (248,3 мг, 1,921 ммоль) в ί-РгОН (3 мл) добавляли этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат (196 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/Е1ОАс 1:1 для получения этил-2-(1-изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (60 мг, 32,6% выход) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 478,7 [М+Н]+.
В раствор этил-2-( 1 -изопропил-7-(метилтио)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (54 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С добавляли NаΜοО42Н2О (54 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 10 мин. В полученную смесь добавляли Н2О2 (2 мл, 30 мас.%). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали растворителем, состоящим из дихлорметана (30 мл) /ί-РгОН, 3 раза. Объединенные органические слои концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС с элюированием с РЕ/Е1ОАс 1:1 для получения этил-2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (25 мг, 43,39% выход) в виде твердого белого вещества. ВЭЖХ-МС (электроспрей) т/ζ 511,1 [М+Н]+.
В раствор 2-(1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (25 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ОГВАЕ-Н (0,25 мг, 0,25 ммоль, 1М в толуоле) при -78°С в азотной среде. Реакционную смесь взбалтывали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором ИН4С1 (5 мл) при -78°С и затем экстрагировали смесь дихлорметаном (30 мл х3). Объединенные органические слои концентрировали, очищали с помощью подготовительной ТЬС на силикагеле с элюированием с РЕ/Е1ОАс 1:1 и затем с помощью СФХ сепарации для получения (К)-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (1,80 мг, 7,84% выход, изомер 1) в виде бесцветного масла и (§)-(2-(1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (1,60 мг, 6,97% выход, изомер 2) в виде бесцветного масла.
- 54 026431
Изомер 1. (К)-(2-( 1 -Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 8,1 мин при 15минутной хроматографии (способ: ОЭ-3_5_5_40_2,5МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 469,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц): δ 8,63 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1! = 8,4 Гц, .1; = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,19-5,14 (м, 1Н), 4,71 (д, 1= 4,8 Гц, 2Н), 3,86-3,82 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,863,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Изомер 1. (8)-(2-(1-Изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанол. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: Ц = 11,33 мин при 15минутной хроматографии (способ ОЭ-3_5_5_40_2.5МЛ) ВЭЖХ-МС т/ζ 469,1 [М + Н]+. 1Н ЯМР (СЭС13 400 МГц) δ 8,63 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1! = 8,4 Гц, .1; = 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,89 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,19-5,14 (м, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,86-3,82 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,86-3,77 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,18 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1= 7,2 Гц, 3Н).
Пример 26. (±)-1-(2-(8-(Г идроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон
Промежуточный 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол получали согласно процедуре, аналогичной указанной в варианте получения 4. Смесь соединения 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол (0,22 ммоль), 1-(2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанон (100 мг, 0,44 ммоль) и ΌΙΕΑ (115 мкл, 0,66 ммоль) в ζ-РЮН/СНЮ^ (2 мл/1 мл) взбалтывали при 60°С в течение 15 ч. Растворитель удаляли при сниженном давлении, при этом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с ЕЮАс/гексаны (1/1) для получения рацемического 1 -(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона. ВЭЖХ-МС т/ζ 510 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,97 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,01 - 5,90 (м, 1Н), 5,25 - 5,15 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,52 - 4,47 (м, 1Н), 4,15 - 4,04 (м, 1Н), 4,00 - 3,93 (м, 1Н), 3 26 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,41 - 2,32 (м, 1Н), 1,18 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 27. (К)-2-(2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол и (8)-2-(2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ол
В раствор 1 -(2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанона (132 мг, 0,26 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли пиридин (1 мл) и АсС1 (130 мкл, 1,3 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакцию останавливали водой (5 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и затем сушили с помощью безводного Ыа28О4. Смесь фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с гексанами/ЕЮАс (1/1) для получения (2-(5ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)метилацетата. ВЭЖХ-МС т/ζ 553 [М+Н]+.
В раствор (2-(5-ацетил-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-8-ил)метилацетата (37 мг, 67 мкмоль) в сухой ТНР (2 мл) добавляли раствор ЬаС13-2ЫС1 в ТНР (0,12 мл, 70 мкмоль). Полученную смесь взбалтывали в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, медленно добавляли раствор МеМ§С1 в ТНР (3,0М, 0,15 мл) и оставляли реакционную смесь для взбалтывания при той же температуре в течение 0,5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ИН4С1 (1 мл) и воду (2 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (4x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и СФХ сепарации для получения изомеров 2-(2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пропан-2-ола.
- 55 026431
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 12,31 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИ-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 527 [М+Н]+. ' Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,83 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,87 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,44 - 4,40 (м, 1Н), 4,09 4,02 (м, 1Н), 3,91 - 3,84 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,36 - 2,29 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,16 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 8,65 мин при 15-минутной хроматографии (способ: ОИ-Н_5_5_40_2,35МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 527 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,83 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,87 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,44 - 4,40 (м, 1Н), 4,09 4,02 (м, 1Н), 3,91 - 3,84 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,36 - 2,29 (м, 1Н), 1,59 (с, 6Н), 1,16 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н),3 1,02 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 28. (±)-Этил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5 -карбоксилат
Промежуточный 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол получали согласно процедуре, аналогичной указанной в варианте получения 4. Смесь соединения 8-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол (0,19 ммоль), этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (97 мг, 0,38 ммоль) и И1ЕА (100 мкл, 0,57 ммоль) в 1-РгОН/СН2С12 (1 мл/ 0,5 мл) взбалтывали при 50°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли при сниженном давлении, при этом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с ЕЮАс/гексаны (1/1) для получения рацемического этил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата. ВЭЖХ-МС т/ζ 563 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 9,31 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,02 - 5,92 (м, 1Н), 5,23 - 5,17 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,52 - 4,47 (м, 1Н), 4,34 (к, 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,19 -4,06 (м, 1Н), 4,00 - 3,93 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,42 - 2,32 (м, 1Н), 1,36 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 29. (К)-2-(8-(Гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид и (8)-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид
В раствор этил-2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (30 мг, 55 мкмоль) в ТНР (1 мл) добавляли 1Ν водный раствор №ОН (1 мл). Полученную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли 1Ν раствором НС1 (1,5 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (4x5 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении для получения 2-(8(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [ 1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты. Ее непосредственно применяли без дальнейшей очистки.
В размешанный раствор 2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (55 мкмоль) в безводном ИМР (1 мл) добавляли НАТИ (42 мг, 0,11 ммоль), ΝΉ4Ο (30 мг, 0,55 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (100 мкл,0,55 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 20 ч. Ее разбавляли СН2С12 (10 мл) и промывали Н2О. Органический слой отделяли, при этом водный слой экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенный органический раствор промывали солевым раствором, сушили с помощью безводного №28О4, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и СФХ сепарации для получения изомеров 2-(8-(гидроксиметил)-1 -изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидропиразино [1,2а]индол-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамида.
Изомер 1. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: = 2,92 мин при 8-минутной хроматографии (способ: А8-Н_8_3_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 494 [М+Н-18]+, 512 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,68 (с,
- 56 026431
1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,00 - 5,87 (м, 1Н), 5,20 - 5,08 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,50 - 4,46 (м, 1Н), 4,14 - 4,08 (м, 1Н), 3,98-3,90 (м, 1Н), 3,27(с, 3Н),2,39-2,32 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,18 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Изомер 2. Аналитическая хиральная ВЭЖХ: 1К = 4,91 мин при 8-минутной хроматографии (способ: А5-Н_5_3_40_3МЛ). ВЭЖХ-МС т/ζ 494 [М+Н-18]+, 512 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 8,68 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,00 - 5,87 (м, 1Н), 5,20 - 5,08 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,50 - 4,46 (м, 1Н), 4,14 - 4,08 (м, 1Н), 3,98 - 3,90 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 1,29 (с, 2Н), 1,18 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 30. (К)-Метил-2-(8-(гидроксиметил)-1-изопропил-7-(метилсульфонил)-3,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилат
Указанное соединение получали согласно процедуре, аналогичной указанным в примере 12 с применением метил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата вместо этил-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата в качестве реагента. ВЭЖХ-МС т/ζ 528 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 9,04 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,12 - 6,06 (м, 1Н), 5,46 - 5,34 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,54 (дд, 11 = 12,4 Гц, 12 = 3,2 Гц, 1Н), 4,24 (тд, 11 = 12,0 Гц, 12 = 5,2 Гц, 1Н), 3,95 (дддд, 11 = 14,4 Гц, 12 = 12,0 Гц 13 = 4,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 2,64 - 2,54 (м, 1Н), 1,29 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1= 6,8 Гц, 3Н).
Пример 31.
Анализ связывания радиолигандов ЬХК α/β.
Заявляемые соединения анализировали в рамках конкурентного анализа связывания, в котором различные концентрации соединений инкубировали с доменом связывания лигандов ЬХК (ΓΒΌ) в присутствии меченного радиоактивным изотопом ЬХК лиганда [3Н]ТО901317. Количество ГХК-ΓΒΌ, которое связывалось с [3Н]Т0901317, измеряли с помощью сцинтилляционного приближенного анализа (5РА) с применением неспецифического связывания ГХК-ΓΒΌ с покрытыми полилизинами силикатными микросферами иттрия. Частично очищенный ЬХК α или β ΓΒΌ белок (15-45 нМ) инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин с 15 нМ [3Н]ТО901317 (25-40 Ки/ммоль) и различными концентрациями анализируемых соединений в 80 мкл фосфатного буферирующего раствора (ΡΒδ), содержащего 2,5% ОМ5О, 1% глицерин, 2 мМ ЕОТА, 2 мМ СНАР5 и 5 мМ ΌΤΤ в 96-луночных планшетах. Полилизиновые 5РА микросферы (50 мкг) добавляли в каждую лунку, при этом общий объем доводили до 120 мкл. Планшеты встряхивали на орбитальном шейкере в течение 20 мин и затем оставляли для отстаивания еще на 10 мин при комнатной температуре перед проведением короткого центрифугирования при 2000 об/мин в течение 1 мин. 5РА сигнал измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика М1сгоБе1а® (Регкт Е1тег, УУаИИат, МА), при этом результаты применяли для подсчета 1С50 значений на основе контролей общего связывания (ОМ5О контроль) и неспецифического связывания (5 мкл немеченого ТО901317). К1 значения подсчитывали в соответствии с уравнением 1, где [КЬ] представляет собой конечную концентрацию [3Н]ТО901317 в анализе, а Ка значения 20 и 10 нМ ТО901317 для ΓΒΌ ЬХКа и ЬХКв, соответственно, были определены с помощью прямого титрования радиолигандов данными белками
Пример 32.
Анализ репортерного транскрипционного гена люциферазы ЬХК.
Анализ репортерного транскрипционного гена люциферазы ЬХК позволяет определить способность ЬХК лигандов промотировать транскрипционную активацию с помощью домена связывания лигандов (ΈΒΩ) ЬХК. Клетки НЕК293 культивировали в ЭМЕМ среде, содержащей 10% ΡΒδ (СШсо®, #11995065) и 1xΡеηδΐ^еρ (СШсо®, #15140) при 37°С в 5% СО2 среде. 90% конфлюэнтных клеток из 150 мм чашек высевали в шесть 100 мм чашек. Клетки подвергали множественной трансфекции экспрессионной плазмидой, содержащей Са14 ДНК-связывающий домен, слитый с ΓΒΌ ЬХКа или ЬХКР, и люциферазную репортерную плазмиду рС5-Гис (Рготеда, МаШзоп, XVI), которая включает Са14 респонсные элементы выше гена люциферазы светлячка (1ис+). Трансфекцию осуществляли с применением ЫроГес1атте™ 2000 (СШсо®) в соответствии с рекомендуемым протоколом производителя. Спустя 5 ч после трансфекции 15 мл 10% обработанного углем ΡΒδ (Нус1опе, #δΕ30070.03) в ЭМЕМ добавляли в трансфекционные чашки без удаления трансфекционной среды и затем культивировали клетки при 37°С в течение ночи. На следующий день клетки из трансфекционной чашки были обработаны трипсином, промыты ΡΒδ, ресуспендированы в 10% обработанной углем ЭМЕМ среде и высеяны в 96-луночные планшеты в количестве 60000 клеток/100 мкл на лунку. Клетки культивировали при 37°С в течение ~4 ч перед добавлением 100 мкл анализируемого соединения или контрольного лиганда при различных концен- 57 026431 трациях (конечная концентрация ЭМ8О 0,2%). После культивирования клеток в течение 16 ч с соединениями культуральную среду удаляли и добавляли люциферазный агент ВпдЫ-О1о™ (Рготеда, Са!. #Е2610) для лизиса клеток и начала люциферазной реакции. Люминесценцию, в качестве меры люциферазной активности, определяли с помощью планшет-ридера (У1с1ог2, РЕ-\Уа11ас). Транскрипционная активация в присутствии анализируемого соединения выражалась в виде многократного изменения люминесценции по сравнению с активацией клеток, культивируемых при отсутствии соединения. ЕС50 значения подсчитывали с применением программы ХБП1™ (ГОВ§, Ош1£огб, ИК).
Пример 33.
Заявляемые соединения анализировали, как описано в примерах 31 и 32. Биологические данные приведены в таблице ниже.
Соединение К· значение Связывания ЬХКа (нМ) Κι значение Связывания ΕΧΚβ (нМ) ЕС50 значение ЬХКо для клеток (нМ) ЕС50 значение Ι/ΧΚβ для клеток (нМ)
Е1 1400 191 1580 350
Е2 1600 176 2370 377
ЕЗ >3330 1160 17300 4620
Е4 1540 137 2100 293
Е5 >3330 >2500 >20000 2690
Еба 277 14 294 21
ЕбЬ >3330 1190 8530 931
Е7а 253 14 289 23
Е7Ь >3330 >2500 17300 2180
Е8а >3330 1650 14900 2040
Е8Ь 74 13 224 21
Е8с 65 9 216 19
Е84 >3330 1330 13800 2040
Е9а 136 17 294 16
Е9Ь >3330 1360 >20000 1340
ЕЮа >3330 >2500 >20000 2400
ЕЮЬ 72 7 290 26
ЕЮс 106 7 171 12
ΕΙΟά >3330 1940 >20000 1660
Е11а 160 14 394 68
Е11Ь 236 23 1040 103
Е12 49 6 300 50
Е13а 409 17 475 45
Е13Ь >3330 1040 10200 1045
- 58 026431
Е14а >3330 >2500 >20000 7540
Е14Ь >3330 >2500 >20000 >20000
Е15а >3330 240 >20000 >20000
Е15Ь >3330 >2500 >20000 >20000
Е16а >3330 376 >20000 1730
Е16Ь >3330 >2500 >20000 >20000
Е17а 2130 220 5360 >20000
Е17Ь >3330 >2500 >20000 4900
Е18 70 8 154 24
Е19 >3330 >2500 >20000 >20000
Е20а 1764 110 >20000 >20000
Е20Ь >3330 >2500 >20000 >20000
Е21 83 10 116 10
Е22а 149 12 690 107
Е22Ь >3330 >2500 >20000 11500
Е23а 237 21 1480 306
Е23Ь >3330 2440 >20000 1340
Е24а 56 7 529 134
Е24Ь 198 20 1010 150
Е24с >3330 1690 >20000 18200
Е24Й >3330 >2500 >20000 >20000
Е25а 83 6 562 83
Е25Ь >3330 >2500 >20000 10800
Е26 46 7 259 16
Е27а 23 2 88 10
Е27Ь 3240 712 3600 1440
Е28 26 5 336 72
Е29а 987 50 2290 >20000
Е29Ь >3330 >2500 12700 3290
ЕЗО 129 10 266 17
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей структурной формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль, при этом
    X представляет собой N или СН;
    К1 представляет собой Ц-Сб-алкил;
    К2 представляет собой Н или Οι -Сб-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
    К3 представляет собой Οι-Сб-алкил;
    К4 представляет собой -ОК, Ц-Сб-галоалкил, С3-С6-циклоалкил или С-СХ-алкил:
    К5 представляет собой -С(О)К, -С(О)ОК, -С(О)И(К)2, С|-С6-галоалкил или С-СХ-алкил. необязательно замещенный гидрокси; и каждый К независимо представляет собой Н или Οι -Се-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, представленное следующей структурной формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль, при этом
    К1 представляет собой метил;
    К2 представляет собой Н или -СН2ОН
    К3 представляет собой изопропил и
    К5 представляет собой метил, этил, -СР3, изопропил, -СН2ОН, -С(ОН)(СН3)2, -СН(ОН)(СН3), СН(ОН)(СН2)(СН3), -СН(ОН)(СН2)2(СН3), -С(О)ИН2, -С(О)И(СН3)2, -С(О)ОН, -С(О)ИН(СН3), -С(О)СН3, С(О)СН2СН3 или -С(О)О(СН2)(СН3).
    -59026431
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, представленное следующей структурной формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, представленное следующей структурной формулой:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 представляет собой метил, галогенированный метил, циклопропил или -ОСН3.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 представляет собой СР3.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К5 представляет собой -С(ОН)(СН3)2.
  8. 8. Соединение структурной формулы, выбранной из
    - 60 026431
    - 61 026431
    - 62 026431 или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение следующей структурной формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, включающая фармацевтический носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
  11. 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство представляет собой
    - 63 026431 гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδ4), неалкогольную жировую болезнь печени (ШАРШ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечнососудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром X, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз.
  12. 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
  13. 13. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного ЬХК активностью, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, липодистрофию, гепатитный стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδ4), неалкогольную жировую болезнь печени (ШАРШ), гипергликемию, резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемию, сердечнососудистое заболевание, атеросклероз, желчекаменную болезнь, акне, дерматит, псориаз, контактный дерматит, атопический дерматит, экзему, раны на коже, старение кожи, фотостарение, морщины, диабет, болезнь Ниманна-Пика типа С, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, воспаление, ксантому, ожирение, метаболический синдром, синдром X, инсульт, окклюзионное заболевание периферических артерий, потерю памяти, диабетические невропатии, протеинурию, гломерулопатии, диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ЮА нефропатию, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гиперфосфатемию, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии, рак или множественный склероз.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой атеросклероз, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое заболевание, сердечно-сосудистые осложнения гиперфосфатемии или дерматит.
  16. 16. Соединение следующей структурной формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль, при этом
    X представляет собой Ν или СН;
    К10 представляет собой -СН3;
    К30 представляет собой изопропил и
    К20 представляет собой -СН2О(трет-бутилдифенилсилил) или -С(О)ОСН3.
EA201491610A 2012-03-16 2013-03-14 Модуляторы x рецепторов печени EA026431B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612063P 2012-03-16 2012-03-16
PCT/US2013/031250 WO2013138568A1 (en) 2012-03-16 2013-03-14 Liver x reception modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491610A1 EA201491610A1 (ru) 2014-12-30
EA026431B1 true EA026431B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=47997958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491610A EA026431B1 (ru) 2012-03-16 2013-03-14 Модуляторы x рецепторов печени

Country Status (28)

Country Link
US (5) US9073931B2 (ru)
EP (1) EP2825542B1 (ru)
JP (3) JP6114815B2 (ru)
KR (1) KR102069913B1 (ru)
CN (1) CN104203950B (ru)
AU (1) AU2013232069B2 (ru)
BR (1) BR112014022780A8 (ru)
CA (1) CA2865639C (ru)
CY (1) CY1118323T1 (ru)
DK (1) DK2825542T3 (ru)
EA (1) EA026431B1 (ru)
ES (1) ES2607113T3 (ru)
HK (1) HK1206332A1 (ru)
HR (1) HRP20161690T1 (ru)
HU (1) HUE030785T2 (ru)
IL (2) IL234301A (ru)
LT (1) LT2825542T (ru)
ME (1) ME02660B (ru)
MX (1) MX354820B (ru)
NZ (1) NZ629189A (ru)
PL (1) PL2825542T3 (ru)
PT (1) PT2825542T (ru)
RS (1) RS55532B1 (ru)
SG (1) SG11201405323YA (ru)
SI (1) SI2825542T1 (ru)
SM (1) SMT201700009B (ru)
WO (1) WO2013138568A1 (ru)
ZA (1) ZA201406390B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2825542T (pt) 2012-03-16 2016-12-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Modeladores do recetor x do fígado
US9006244B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
EP3091970B1 (en) 2014-01-10 2020-10-28 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
US20170231992A1 (en) * 2014-06-19 2017-08-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Compounds for use in treating acute coronary syndrome and related conditions
SG11201700655WA (en) * 2014-08-07 2017-02-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Piperazine derivatives as liver x receptor modulators
WO2017083216A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
CA3010883A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders
WO2018019911A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sarl Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
BR112020023001A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Alkahest, Inc. tratamento de doença associada ao envelhecimento com moduladores da leucotrieno a4 hidrolase
JP2022523773A (ja) * 2019-02-28 2022-04-26 ザ ロックフェラー ユニバーシティー がんの予後及び治療におけるａｐｏｅ遺伝子型決定
CN114126618A (zh) 2019-07-15 2022-03-01 诺华股份有限公司 用肝脏x受体激动剂治疗睑板腺功能障碍的方法
JP2023509845A (ja) 2019-12-13 2023-03-10 インスピルナ，インコーポレーテッド 金属塩及びその使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456863A (zh) * 2007-12-14 2009-06-17 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 新的lxr激动剂及其制备方法和用途
WO2009086129A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748247A (en) 1986-10-21 1988-05-31 American Home Products Corporation 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists
JPH05503518A (ja) 1990-01-22 1993-06-10 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 除草性スルホニル尿素
EP0572863A1 (de) 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
DK0817627T3 (da) 1993-12-23 2005-06-06 Lilly Co Eli Inhibitorer af proteinkinase C
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
AU3831495A (en) 1994-10-20 1996-05-15 American Home Products Corporation Indole derivatives useful as serotonergic agents
JP2000514061A (ja) 1996-06-28 2000-10-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲン受容体拮抗物質
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2000514427A (ja) 1996-06-28 2000-10-31 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ
JP2000513375A (ja) 1996-06-28 2000-10-10 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
FR2761070B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2761073B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de pyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19802235A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Mit tricyclischen Indolen substituierte Oxazolidinone
ID23219A (id) 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
AU4818000A (en) 1999-05-06 2000-11-21 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
IT1313593B1 (it) * 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1,2-diidro-1-oxo-pirazino 1,2-a indolo.
AU1189201A (en) 1999-10-22 2001-05-08 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors
CA2396257A1 (en) 2000-01-06 2001-07-12 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Novel compounds and compositions as protease inhibitors
BR0112918A (pt) 2000-07-31 2003-07-01 Hoffmann La Roche Composto, utilização do mesmo, processo de tratamento de distúrbios, processo para a preparação de composto, composição farmacêutica que compreende esse composto, processo para preparar uma composição e processo de tratamento de obesidade em um ser humano
HUP0303316A2 (hu) 2000-12-20 2004-01-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aril- és amino-aril-szubsztituált szerotoninreceptor agonista és antagonista ligandumok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0106177D0 (en) * 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
FR2829766A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
CA2471562A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Tyrosyl derivatives and their use as p2x7 receptor modulators
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
DE10320780A1 (de) 2003-05-09 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline
JP4734119B2 (ja) 2004-02-12 2011-07-27 田辺三菱製薬株式会社 インダゾール化合物及びその医薬用途
EP1734952A1 (en) 2004-04-08 2006-12-27 Novartis AG Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
WO2005113526A2 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
NZ555476A (en) 2004-12-15 2009-09-25 Hoffmann La Roche Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of alzheimerÆs disease
JP2008526715A (ja) 2005-01-03 2008-07-24 ユニベルシタ デグリ ストゥディ ディ シエナ 神経精神障害の治療のためのアリールピペラジン誘導体
US7790712B2 (en) 2005-03-17 2010-09-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Substituted [1,4]diazepino[1,2-A]indoles and azepino[1,2-A]indoles as anti-cytokine inhibitors
WO2006106423A2 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Pfizer Inc. Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
CA2615726C (en) 2005-07-14 2014-05-27 Caterina Bissantz Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as v1a receptor antagonists
WO2007035841A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
JP4882127B2 (ja) * 2005-11-16 2012-02-22 株式会社ジェイテクト 位置調整式ステアリング装置
JP2007137810A (ja) * 2005-11-17 2007-06-07 Sankyo Co Ltd インドール化合物を含有する医薬
CA2631128A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
US7351706B2 (en) 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
FR2897061B1 (fr) 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
US8129527B2 (en) 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
CN101679220A (zh) 2007-04-09 2010-03-24 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
EP2162451A4 (en) 2007-06-25 2012-04-18 Neurogen Corp PIPERAZINYL-OXOALKYL-TETRAHYDRO-BETA-CARBOLINE AND RELATED ANALOGUE
US20100197657A1 (en) 2007-09-25 2010-08-05 Chang Ronald K 2-aryl or heteroaryl indole derivatives
CN101981031A (zh) 2008-01-22 2011-02-23 武田药品工业株式会社 具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物
US20090192147A1 (en) 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth [a]-FUSED INDOLE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
US20100137320A1 (en) 2008-02-29 2010-06-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TW201031665A (en) 2009-02-04 2010-09-01 Gruenenthal Gmbh Substituted indole-compound
BRPI1010649A2 (pt) 2009-06-08 2016-06-07 Gruenenthal Gmbh benzimidazóis, benzotiazóis e benzoxazoles substituídos.
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20120172350A1 (en) 2009-09-11 2012-07-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2509979B1 (en) 2009-12-07 2016-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
KR101302474B1 (ko) 2012-02-20 2013-09-02 주식회사 케이씨씨 내충격성 및 불연성이 우수한 진공단열재용 봉지부재
US9006244B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
PT2825542T (pt) * 2012-03-16 2016-12-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Modeladores do recetor x do fígado

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456863A (zh) * 2007-12-14 2009-06-17 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 新的lxr激动剂及其制备方法和用途
WO2009086129A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US9707232B2 (en) 2017-07-18
HK1206332A1 (en) 2016-01-08
EP2825542B1 (en) 2016-09-14
DK2825542T3 (en) 2017-01-09
ES2607113T3 (es) 2017-03-29
US9073931B2 (en) 2015-07-07
MX2014011104A (es) 2014-12-05
JP2017128589A (ja) 2017-07-27
AU2013232069A1 (en) 2014-09-18
SMT201700009B (it) 2017-03-08
BR112014022780A2 (pt) 2017-06-20
KR20140135829A (ko) 2014-11-26
MX354820B (es) 2018-03-21
IL251897A0 (en) 2017-06-29
HRP20161690T1 (hr) 2017-02-24
WO2013138568A1 (en) 2013-09-19
US20150065515A1 (en) 2015-03-05
NZ629189A (en) 2016-08-26
BR112014022780A8 (pt) 2021-06-15
EA201491610A1 (ru) 2014-12-30
CN104203950B (zh) 2016-08-24
LT2825542T (lt) 2016-12-27
CN104203950A (zh) 2014-12-10
JP2019006813A (ja) 2019-01-17
WO2013138568A8 (en) 2014-08-28
SG11201405323YA (en) 2014-10-30
PT2825542T (pt) 2016-12-20
US20150336963A1 (en) 2015-11-26
KR102069913B1 (ko) 2020-01-23
RS55532B1 (sr) 2017-05-31
IL234301A (en) 2017-09-28
CA2865639A1 (en) 2013-09-19
US20200138812A1 (en) 2020-05-07
ME02660B (me) 2017-06-20
CA2865639C (en) 2020-12-22
US9416135B2 (en) 2016-08-16
HUE030785T2 (en) 2017-06-28
JP2015514061A (ja) 2015-05-18
EP2825542A1 (en) 2015-01-21
CY1118323T1 (el) 2017-06-28
SI2825542T1 (sl) 2017-01-31
AU2013232069B2 (en) 2017-07-13
PL2825542T3 (pl) 2017-05-31
US20170007603A1 (en) 2017-01-12
ZA201406390B (en) 2019-11-27
US20180117041A1 (en) 2018-05-03
JP6114815B2 (ja) 2017-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026431B1 (ru) Модуляторы x рецепторов печени
ES2598653T3 (es) Moduladores del receptor X del hígado
EP3848367A1 (en) Tricyclic compounds acting on crbn proteins
US9000182B2 (en) 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
EA027987B1 (ru) Оксазолидин-2-онпиримидиновые производные
KR20210047895A (ko) KEAP1-Nrf2 단백질간 상호작용 억제제
EP3929185A1 (en) Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
WO2012157746A1 (ja) 自己免疫疾患治療薬
BR112021001608A2 (pt) derivado de amida heteroaromático inovador e medicamento contendo o mesmo
EP3686197A1 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CN112218878A (zh) Ntcp抑制剂
TW202340207A (zh) Ｋｌｆ２誘導劑及其使用方法