ES2607113T3 - Moduladores de los receptores X del hígado - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N o CRc; R1 es alquilo o -NRaRb; R2 es H; halógeno; -CN; -NRC(O)R; -C(O)OR; -C(O)NRaRb; heteroaromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, -CN, -NRC(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRaRb y halógeno; heterociclo no aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halógeno, -CN y >=O; o alquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, -NRaRb, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, >=O, -OC(O)H, -OC(O)(alquilo), -OC(O)O(alquilo), -OC(O)N(R)2 y -C(O)NRaRb. R3 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterociclo no aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico o fenilo, en donde el grupo fenilo, heterociclo no aromático monocíclico y heteroaromático monocíclico representados por R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro y -CN. R4 y R5 son independientemente halógeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, heterociclo no aromático monocíclico, heteroaromático monocíclico o alquilo, en donde el grupo alquilo, heterociclo no aromático monocíclico y heteroaromático monocíclico representados por R4 o R5 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, >=O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R, -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2. R6 es H, halógeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo o alquilo, en donde el grupo alquilo representado por R6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, >=O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2; o o R5 y R6, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo no aromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo y >=O. y cada R es independientemente H o alquilo. Ra y Rb son independientemente H, alquilo o Ra y Rb pueden reunirse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo no aromático monocíclico; y Rc es H, alquilo, o halógeno.

Description

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DESCRIPCION

Moduladores de los receptores X del higado Referencia a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentacion de la solicitud provisional de patente de EE.UU. N° 61/612.063, presentada el 16 de marzo de 2012.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos que modulan la actividad de los receptores X del higado. Antecedentes de la invencion

La aterosclerosis es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado, y se ha predicho que la aterosclerosis sera la principal causa de muerte en el mundo desarrollado en el siglo XXI. Los receptores X del higado (LXRs) son factores de transcripcion activados por ligando que juegan un papel crucial en la regulacion de la expresion de genes implicados en el metabolismo de los lipidos y la homeostasis del colesterol celular. Se ha demostrado que agonistas de LXR potencian el transporte inverso de colesterol (RCT), facilitando el trafico de colesterol desde la periferia de vuelta al higado para procesamiento y excrecion. El RCT se produce por regulacion en ascenso de transportadores de colesterol (Casetes de union a ATP: ABCA1 y ABCG1) en macrofagos perifericos. Un RCT activo tiene el potencial de inhibir la progresion de la aterosclerosis.

Hay dos isoformas de LXR, LXRa (NR1H3) y LXRp (NR1H2) que son codificadas por genes independientes. La expresion de LXRa es selectiva de tejidos, detectable en el higado, intestino, rinon, tejido adiposo y glandulas adrenales, todos las cuales son importantes para la homeostasis de los lipidos, mientras que LXRp esta expresado ubicuamente. Ambos LXRs requieren el receptor X retinoide (RXR) como companero heterodimerico obligado para reconocer y unirse cooperativamente a elementos de respuesta a LXR (LXREs) que consisten en dos repeticiones directas de una secuencia hexamerica central espaciada por cuatro nucleotidos (DR4). Los dominios de union a ligandos de los dos LXRs estan bastante bien conservados (~ 78% de homologia de aminoacidos) y responden a ligandos endogenos que consisten en derivados oxidados de colesterol (oxiesteroles) que sirven como intermedios en la sintesis de hormonas esteroides y acidos biliares. Entre ellos, el 22(R)-hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol y 24(S), 25-epoxicolesterol son los mas potentes. Estos datos sugirieron que es probable que los LXRs jueguen un papel importante en la regulacion del colesterol, lo que se confirmo mas tarde mediante estudios de bloqueo de genes en ratones. Tambien se han identificado ligandos no esteroideos, y, usando estos como sondas quimicas, se han descubierto muchos genes regulados por LXR. Varios genes que contienen LXRE estan implicados en el metabolismo del colesterol, transporte inverso de colesterol (RCT) y lipogenesis. Otros genes implicados en la inflamacion y el metabolismo de los carbohidratos carecen de LXREs, pero son reprimidos por LXRs de una manera dependiente de ligando. En base a estos descubrimientos, los receptores X del higado han emergido recientemente como dianas sin precedentes que actuan como sensores del colesterol intracelular, proporcionando la base para el tratamiento de diversas enfermedades, que incluyen aterosclerosis, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, trastornos reproductivos y cancer (Viennois et al., 2011, Expert Opin. Ther. Targets, 15(2):219-232). Adicionalmente, se ha determinado que agonistas de LXR modulan los transportadores de sodio y fosfato intestinal y renal (NaPi) y, a su vez, los niveles de fosfato en el suero (Caldas et al., 2011, Kidney International, 80:535-544). Por tanto, el LXR es tambien una diana para trastornos del rinon, y particularmente para la prevencion de la hiperfosfatemia y complicaciones cardiovasculares asociadas. Recientemente, los LXRs se han identificado como dianas en el tratamiento de la osteoporosis y enfermedades relacionadas (Kleyer et al., 2012, J. Bone Miner. Res., 27(12):2442-51).

La enfermedad de Alzheimer es una de las formas mas comunes de demencia, caracterizada por la acumulacion y deposition de peptidos beta-amiloides (Ap) en el cerebro, conduciendo a la perturbation de la funcion sinaptica y la perdida neuronal en los cerebros de los individuos afectados. Las neuronas en el cerebro producen peptidos Ap por escision de la proteina precursora amiloide (APP), y los peptidos Ap se eliminan normalmente mediante eflujo a la circulation periferica y por degradation por proteinasas dentro del cerebro.

La apolipoprotema E (apoE) esta asociada con el riesgo de enfermedad de Alzheimer relacionado con la edad, y juega papeles criticos en la homeostasis de Ap. El LXR aumenta la expresion de apoE y aumenta la lipidacion de la apoE. La degradacion de Ap tanto intra- como extracelularmente es potenciada por apoE lipidada. Un tratamiento con agonistas de LXR estimulo la degradacion proteolitica de Ap, redujo la patologia de placas, y mejoro la memoria en ratones transgenicos que expresaban APP (Jiang et al., 2008, Neuron, 58:681-693).

En la piel, los queratinocitos son un componente critico de la epidermis. La capa exterior, el estrato corneo, es responsable principalmente de la barrera de permeabilidad al agua y el transito de electrolitos. Los queratinocitos en la epidermis sufren una diferenciacion que culmina en la cornificacion de los queratinocitos ("los ladrillos") y en la formation de las membranas lamelares enriquecidas en lipidos extracelulares ("el mortero") en el estrato corneo. Se expresan tanto LXRa como LXRp en los queratinocitos, y la expresion y activation del LXR promueve la funcion de barrera de la epidermis. La activacion del LXR esta implicada en la diferenciacion de los queratinocitos, la formacion

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de la membrana lamelar y la mejora global de la funcion de barrera epidermica. Por tanto, se espera que la activacion del LXR de como resultado una diferenciacion de queratinocitos aumentada, secrecion de lipidos aumentada (por medio de ABCA1, ABCA12), y formation de cuerpos lamelares aumentada, conduciendo a una epidermis sana (piel suave).

La utilidad terapeutica potencial de los agonistas de LXR ha conducido al desarrollo de varios ligandos para LXR de alta afinidad con potente agonismo para ambos subtipos del receptor. La utilidad terapeutica de los agonistas de LXR esta restringida por su potencial para inducir genes lipogenicos, que incluyen proteina-lc de union a elementos de respuesta a esteroles (SREBPIc) y acido graso sintasa (FAS). Estudios preclinicos han demostrado que moduladores sinteticos de LXRs reducen la progresion de la lesion en modelos murinos de aterosclerosis, con un aumento limitado en la lipogenesis hepatica. Hay una clara necesidad de nuevos quimiotipos de LXR que conserven la eficacia antiaterosclerotica de los agonistas de LXR actuales pero esten desprovistos de actividad lipogenica. Los compuestos que exhiban un perfil farmacologico con efectos positivos sobre el RCT, a la vez que sean neutros o supresores sobre los genes lipogenicos, seran valiosos agentes terapeuticos en pacientes con dislipidemia aterosclerotica. La solicitud de patente internacional WO2009/086129 describe moduladores basados en pirazolo[1,5-a]pirimidina de los receptores X del higado.

La presente invention proporciona compuestos que son agonistas de los receptores X del higado y son utiles como agentes terapeuticos para la promotion del transporte inverso de colesterol y la supresion de la lipogenesis hepatica, y para la prevention, alivio o tratamiento de enfermedades o trastornos que incluyen aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, dermatitis y dislipidemia en un paciente.

Compendio de la invencion

Se describen moduladores de LXR que son utiles como agentes terapeuticos para la promocion del transporte inverso de colesterol y la supresion de la lipogenesis hepatica, y para la prevencion, alivio o tratamiento de enfermedades o trastornos que incluyen aterosclerosis y dislipidemia en un sujeto. Los moduladores de LXR descritos son selectivos para el subtipo LXRp sobre el subtipo LXRa (vease p.ej., Ejemplo 6, isomero 1; Ejemplo 7, isomero 1; y Ejemplo 13, isomero 1).

Una realization de la invencion es un compuesto representado por la formula estructural I:

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

X es N o CRc.

R1 es alquilo o -NRaRb.

R2 es H; halogeno; -CN; -NRC(O)R; -C(O)OR; -C(O)NRaRb; heteroaromatico monociclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, -CN, -NRC(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRaRb y halogeno; heterociclo no aromatico monociclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, -CN y =O; o alquilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxi, alcoxi, -NRaRb, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =O, -OC(O)H, -OC(O)(alquilo), -OC(O)O(alquilo), -OC(O)N(R)2 y -C(O)NRaRb.

R3 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterociclo no aromatico monociclico, heteroaromatico monociclico o fenilo, en donde el grupo fenilo, heterociclo no aromatico monociclico y heteroaromatico monociclico representados por R3 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro y -CN.

R4 y R5 son independientemente halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -nRs(0)R, -NRSO2R -nRC(0)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, heterociclo no aromatico monociclico, heteroaromatico monociclico o alquilo, en donde el grupo alquilo, heterociclo no aromatico monociclico y heteroaromatico monociclico representados por R4 o R5 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R, -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2.

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R6 es H, halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo o alquilo, en donde el grupo alquilo representado por R6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2; o R5 y R6, reunidos junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un heterociclo no aromatico monodclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo y =O.

Cada R es independientemente H o alquilo.

Ra y Rb son independientemente H, alquilo, o Ra y Rb pueden reunirse junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un heterociclo no aromatico monociclico.

Rc es H, alquilo o halogeno.

Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y un excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La solicitud describe ademas un metodo para tratar a un sujeto con una enfermedad o trastorno que es tratable regulando en ascenso la actividad de LXR. El metodo comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo al sujeto necesitado de ello.

Tambien se proporciona en la invencion el uso de un compuesto de la invencion para la fabricacion de un medicamento para tratar a un sujeto con una enfermedad o trastorno que es tratable regulando en ascenso la actividad de lXr en un sujeto necesitado de ello.

Se describe en la presente memoria tambien un compuesto de la invencion para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que es tratable regulando en ascenso la actividad de lXr en un sujeto necesitado de ello.

Otra realization de la invencion es un compuesto intermedio usado en la preparation de un modulador de LXR, y se representa por la formula estructural la:

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o una sal del mismo.

X es N o CRc

R10 es alquilo o -NRaRb.

R20 es H; halogeno; -CN; -NRC(O)R; -C(O)OR; -C(O)NRaRb; heteroaromatico monociclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, -CN, -NRC(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRaRb y halogeno; heterociclo no aromatico monociclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, -CN y =O; o alquilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxi, alcoxi, -NRaRb, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =O, -OC(O)H, -OC(O)(alquilo), -OC(O)O(alquilo), -OC(O)O(alquilo), -OC(O)N(R)2, -C(O)NRaRb, y -O (grupo protector).

R30 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo o fenilo, en donde el grupo fenilo representado por R30 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro y -CN.

Cada R es independientemente H o alquilo.

Ra y Rb son independientemente H, alquilo o Ra y Rb pueden reunirse junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un heterociclo no aromatico monociclico.

Rc es H, alquilo o halogeno.

Description detallada de la invencion

A. Compuestos

El (los) compuesto(s) de la invencion proporcionado(s) en la presente memoria (o intermedio(s) usado(s) en su preparacion) incluye(n) tanto la forma neutra como una sal farmaceuticamente aceptable del (de los) mismo(s).

En una realizacion, el compuesto se representa por la formula estructural II, III, IV, V, VI, o VII o una sal 5 farmaceuticamente aceptable del mismo en donde los valores para las variables son como se definen para la Formula I anterior.

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En una primera realizacion alternativa de cualquier compuesto de las formulas I a VII, las variables se definen como sigue.

15 R3 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo o fenilo, en donde el grupo fenilo representado por

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R4 y R5 son independientemente halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NrC(0)n(r)2, -NrS02N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo o alquilo, en donde el grupo alquilo representado por R4 o R5 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2;

R6 es H, halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo o alquilo, en donde el grupo alquilo representado por R6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2.

En una segunda realizacion alternativa de cualquier compuesto de las formulas I a VII, las variables se definen como sigue.

R1 es metilo o -NH2.

R2 es H o metilo, en donde el grupo metilo representado por R2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxi, alcoxi, -NRaRb, -nRc(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =O, -OC(O)H, -OC(O)(alquilo), -OC(O)O(alquilo), -C(O)NRaRb y -OC(O)N(r)2. Preferiblemente, R2 es H o -CH2OH.

R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, sec-butilo, /so-butilo, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C(OH)(CH)2, -CH(OH)(CH3), o fenilo, en donde el grupo fenilo representado por R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro y -CN.

Rc, donde esta presente, es H.

Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula I o para la primera realizacion alternativa.

En una tercera realizacion alternativa de cualquier compuesto de las formulas I a VII, R1 es metilo; R2 es -CH2OH; y R3 es isopropilo. Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula I o para la primera o segunda realizacion alternativa.

En una cuarta realizacion alternativa de cualquier compuesto de las formulas I a VII, R4 y R5 son independientemente halogeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, -N(R)2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -C(O)(alquilo), -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2N(R)2, -OC(O)N(R)2, - CN, hidroxialquilo o dihidroxialquilo. Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula I o para la primera, segunda o tercera realizaciones alternativas.

En una quinta realizacion alternativa de cualquier compuesto de las formulas I a VII, R4 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi. Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula I o para la primera, segunda, tercera o cuarta realizaciones alternativas.

En una sexta realizacion alternativa de cualquier compuesto de las formulas I a VII, R4 y R5 son independientemente metilo, etilo, hidroxi, -CF3, isopropilo, ciclopropilo, -CH2OH, -CH(OH)(CH2)(OH), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH3), -CH(OH)(CH2)(CH3), -CH(OH)(CH2)2(CH3), -C(O)NH2 -C(O)N(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)O(CH2)(CH3), -C(O)O(terc-butilo), -C(O)O(C)(CH3)2(CF3), -NHC(O)CH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH(Ch3)2 o -OcH3. Preferiblemente, R4 es como se acaba de describir y R5 es -C(OH)(CH3)2. Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula I o para la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta realizaciones alternativas.

En una septima realizacion alternativa de cualquier compuesto de las formulas I a VII, R4 es metilo, metilo halogenado, ciclopropilo, -OCHF2 o -OCH3. Preferiblemente, R4 es CF3. Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula I o para la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta realizaciones alternativas.

Otra realizacion de la invencion es un compuesto representado por las formulas I, II, III, IV, V, VI o VII o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se definen para la formula I o en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o septima realizaciones alternativas, a condition de que el

compuesto comprenda al menos un grupo representado por -C(O)OR.

Otra realizacion de la invencion es un compuesto representado por las formulas I, II, III, IV, V, VI o VII o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se definen para la formula (I) o en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o septima realizaciones alternativas, a condition de que el 5 compuesto no comprenda grupos representados por -C(O)OR.

Los compuestos de la invencion (o intermedio(s) usado(s) en su preparation) contienen al menos un centro quiral y, por lo tanto, existen como enantiomeros. Cuando los compuestos de la invencion se representan o nombran sin indicar la estereoquimica, es de entender que estan abarcadas formas enantiomericamente puras y mezclas de enantiomeros, incluyendo mezclas racemicas.

10 Cuando un compuesto se designa mediante un nombre o estructura que indica un unico enantiomero, a menos que se indique de otra manera, el compuesto es al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% o 99,9% opticamente puro (denominado tambien "enantiomericamente puro"). La pureza optica es el peso en la mezcla del enantiomero nombrado o representado dividido por el peso total en la mezcla de ambos enantiomeros.

Cuando un compuesto se designa mediante un nombre o estructura que indica una estereoquimica especifica en un 15 centro quiral, a menos que se indique de otra manera, el compuesto es al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% o 99,9% estereoisomericamente puro. La pureza estereoisomerica es el peso en la mezcla del (de los) estereoisomero(s) nombrado(s) o representado(s) dividido por el peso total en la mezcla de todos los estereoisomeros.

En una octava realizacion alternativa, un compuesto de la invencion se representa por una formula estructural en la 20 Tabla 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una octava realizacion alternativa, un compuesto de la invencion se selecciona de uno cualquiera de los compuestos E6a, E7a, 13a, E18 y E27a o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Tabla 1.

Compuesto N°

Ejemplo N° Estructura

E1

Ejemplo 01 FsC\ o P ox Vn V' y—y—n x / \=N )—^ 11 J —f

E2

Ejemplo 02 FsC\ o P y-n n.y’v ^ HO Jl J —f

E3

Ejemplo 03 FsC\ o P Q VN ,--v U*o" y—t y~ N ^ /-0 \=N )-^ jl J / —/

E4

Ejemplo 04 FsC\ o P )rN M' r\ Vn nw ^ HO \=N )—jl J —f

E5

Ejemplo 05 FsC\ o P o Vn UV' y—(! n x H2N \=N )—^ 11 J —f

E6a

Ejemplo 06, isomero 1 F3°\ o P q Vn V' y—p y—n x ' ^=N )—

E6b

Ejemplo 06, isomero 2 F3°\ o P q Vn V' ^vK€G« “A

E7a

Ejemplo 07, isomero 1 FsC\ o P \ AN M' AT vvy Yqx ho '—n j—q

E7b

Ejemplo 07, isomero 2 FsC\ o P AT Vv-fY" HQ \=N HiX°» “A

E8a

Ejemplo 08, isomero 1 FsC\ 0 P \ a-N /—v q h° _HNAq°H

E8b

Ejemplo 08, isomero 2 p3C\ o p ^—\~y~lnn__^ ho \=n _)—qjPL^A^oH

E8c

Ejemplo 08, isomero 3 F 3G _ HO ' N )—

E8d

Ejemplo 08, isomero 4 F*\ 0 P \ N /—\ SV V-q vv^qq ~ ho \=n ) 4 iq^oH \

E9a

Ejemplo 09, isomero 1 FsC\ o P V-<^ x)—N ^ — )—4 X^J^OH

E9b

Ejemplo 09, isomero 2 F3°\ o P o Vn U'V" “A

E10a

Ejemplo 10, isomero 1 FsC\ o P —\ /r~\^ /—\ s'e/ \>-N '' HQ \=N MkXJ^OH “A

E10b

Ejemplo 10, isomero 2 FsC\ o P —\ Vn ,—\ u*s" VN^ HO \=N

E10c

Ejemplo 10, isomero 3 FsC\ o P —\ Vn ,—\ UV' VNv ^ HO \=N

E10d

Ejemplo 10, isomero 4 FsC\ o P —\ /F~\^ /—\ N'c/ )—P^_N N - HQ \=N jM. OH “A

E11a

Ejemplo 11, isomero 1 \\ 3 Vn /—x %"° VNX /N'aYT ^ HO \=N )“^nAY^0H

Ellb

Ejemplo 11, isomero 2 vp3yN ^ v )—P Anx ' HO '—N J—p

E12

Ejemplo 12 F3°\ o P a \—n Y ^f N)—N N-y^Y" X /—O \=N )—4 Jl ^V/OH

E13a

Ejemplo 13, isomero 1 FsC\ 0 P )rN /—\ M' HO \=N )—{

E13b

Ejemplo 13, isomero 2 FsC\ o P )rN M' r\_ ^Nwn~tT5Y ' HO \=N “\

E14a

Ejemplo 14, isomero 1 FsC\ o P 0 Pn ,—\ u*o" X)— N ^ HO \=N

E14b

Ejemplo 14, isomero 2 °3 Pn /—\ v HO \=N “\

E15a

Ejemplo 15, isomero 1 FsC\ o P a Vn /—v u*s" J—f N)—n n--y/:5V' ^ H2N \=N

E15b

Ejemplo 15, isomero 2 O 3 Vn h2n

E16a

Ejemplo 16, isomero 1 p3C\ o p °v )rN M' J—? x)—N N-y^P 'x —NH \=N ^—4nAv^;A^OH

E16b

Ejemplo 16, isomero 2 0 3 Vn /—\ -NH ^HnnX^oh

E17a

Ejemplo 17, isomero 1 F3Cv o p a )rN /—\ M' y—$ y—n ^ -N \=N U 1a. OH \ —/

E17b

Ejemplo 17, isomero 2 0 3 \—N ,---x °'s° A

E18

Ejemplo 18 "V _

E19

Ejemplo 19 Vn ^ V HO \=N

E20a

Ejemplo 20, isomero 1 Vn ^ V HO ' N__j— n^W^0H

E20b

Ejemplo 20, isomero 2 Vn ^ \P r~( X^N\/N'VV ^ H0 N _^N W^0H

E21

Ejemplo 21 FsC\ o P —f N)—N N-~y/^V ^ ^=n )—4 js^Va^oh

E22a

Ejemplo 22, isomero 1 F3C\ o P V )rN /—\ A y—$ y— n ^ ^n >\Jv

E22b

Ejemplo 22, isomero 2 F3°\ o P V )rN /—\ V y—f y—n v x=n y-KXJ A

E23a

Ejemplo 23, isomero 1 FsC\ 0 P \ )rN /—\ *c" HO \=N )—

E23b

Ejemplo 23, isomero 2 p3C\ o P \ Y r^\ M' yy vn, ,n y’y x HO \=N )—11 J

E24a

Ejemplo 24, isomero 1 FsC\ o P H '^N\ /NY’Y x HO 11 J

E24b

Ejemplo 24, isomero 2 FsC\ o P \ y^ r^\ y yy vn /n-y'y x HO 11 J

E24c

Ejemplo 24, isomero 3 FsC\ o P yy y-\ ,n" HO \=N )—^11 J

E24d

Ejemplo 24, isomero 4 FsC\ o P \ y** y yy vn. /n'Ysy ^ HO \=N )—VJL^

E25a

Ejemplo 25, isomero 1 FsC\ o P yu /—\ y r\ y-\ /N YY ^ HO \=N )—

E25b

Ejemplo 25, isomero 2 FsC\ o P yu /—\ y r\ VNX nvV ^ HO \=N }—VPL^ Y

E26

Ejemplo 26 FsC\ o P a Y /—x usy/ y~\ y-n Nyv ^ / )—YYY°h Y

E27a

Ejemplo 27, isomero 1 FsC\ o P P-{ vn ,ny’Y x HO ' N )—

E27b

Ejemplo 27, isomero 2 \F3Vn ^ \? /n-y^y x

E28

Ejemplo 28 f3c ~ ov Vn ^ <U> }—<f y~ n ^ /~° _)—

E29a

Ejemplo 29, isomero 1 0 3 V-N ^ V y~K N)—N ^ H2N '“N )—

E29b

Ejemplo 29, isomero 2 F3C 0 0X Vn ^ %? y—? y—n ^ H2N '“N )—

E30

Ejemplo 30 F3C Ox VN V —0 \=N )—

Tambien se describe en la solicitud un compuesto intermedio usado en la preparation de los moduladores de LXR que se representa por la formula estructural VIII, IX, o X o una sal del mismo en donde los valores para las variables son como se definen para la Formula Ia anterior.

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En una primera realization alternativa de un compuesto intermedio de formula VI11 a X, R10 es -CH3. Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula la.

En una segunda realizacion alternativa de un compuesto intermedio de formulas VI11 a X, R20 es -CH2OH, -CH2O(grupo protector), -COOH, o -C(O)O(alquilo). Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula la o en la primera realizacion alternativa para las formulas Vlll a X.

En una tercera realizacion alternativa de un compuesto intermedio de formulas Vlll a X, R30 es isopropilo. Los valores para las variables restantes son como se definen para la Formula la o la primera o segunda realizacion alternativa para las formulas Vlll a X.

En una cuarta realizacion alternativa de un compuesto intermedio de formulas Vlll a X, R20 es -CH2O(TBDPS) o -C(O)OCH3. Los valores para las variables restantes son como se definen para variables la Formula la o para la primera o tercera realizacion alternativa de cualquier compuesto de formulas Vlll a X.

En una quinta realizacion alternativa de un compuesto intermedio de formulas Vlll a X, un compuesto intermedio se selecciona de

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o una sal del mismo.

En una sexta realizacion alternativa de un compuesto intermedio de formulas Vlll a X, un compuesto intermedio es

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o una sal del mismo.

B. Definiciones

A menos que se especifiquen de otra manera, los siguientes terminos usados en la presente memoria se definen como sigue.

''Sujeto'', "paciente" y "mamifero'' se usan de manera intercambiable en la presente memoria. En una realizacion, el sujeto es un animal no humano tal como un primate no humano (p.ej., un mono, chimpance), un animal de granja (p.ej., un caballo, vaca, cerdo, pollo u oveja), un animal de laboratorio (p.ej., una rata o raton), o un animal de compania (p.ej., perro, gato, conejillo de indias o conejo). En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano.

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"Compuesto(s) de la invencion" se refiere a compuestos representados por la Formula Estructural I, II, III, IV, V, VI, VII; un compuesto representado en la Tabla 1; un compuesto nombrado o representado en los ejemplos de la presente memoria como el (los) compuesto(s) final(es) del ejemplo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. "Compuesto(s) de la invencion tambien incluye la forma neutra de los compuestos representados en la presente memoria.

"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a un componente que es, dentro del alcance de un juicio medico sensato, adecuado para el uso en contacto con los tejidos del sujeto, tal como humanos y otros mamiferos, sin toxicidad indebida, irritacion, respuesta alergica y similares, y son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable.

Se incluyen en la invencion sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos descritos tienen grupos amina basicos y por lo tanto pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con acido(s) farmaceuticamente aceptable(s). Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invencion incluyen sales de acidos inorganicos (tales como acido clorhidrico, acidos bromhidrico, fosforico, metafosforico, nitrico y sulfurico) y de acidos organicos (tales como acido acetico, acidos bencenosulfonico, benzoico, citrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glicolico, isetionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, metanosulfonico, succinico, p-toluenosulfonico y tartarico). Los compuestos de la invencion con grupos acidos tales como acidos carboxilicos pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con base(s) farmaceuticamente aceptable(s). Las sales basicas farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinoterreos (tales como sales de magnesio y calcio). Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pag. 1445.

"Receptores X del higado o LXRs" incluye tanto los subtipos a como p del receptor X del higado. En una realizacion, los compuestos descritos se unen selectivamente y regulan en ascenso la actividad del subtipo LXRp sobre el subtipo LXRa. "Modular" un receptor significa que hay un cambio o alteracion en la actividad de una molecula de interes, p.ej., la actividad biologica del receptor X del higado. La modulacion puede ser una regulacion en ascenso (aumento) o una regulacion en descenso (disminucion) en la magnitud de una cierta actividad o funcion de la molecula de interes. Actividades y funciones ilustrativas de una molecula incluyen, pero no se limitan a, caracteristicas de union, actividad enzimatica, activacion de receptores celulares, actividad transcripcional, y transduccion de senales. En una realizacion, los compuestos de la invencion son agonistas de LXR que, por ejemplo, regulan en ascenso o regulan en descenso genes que son dianas transcripcionales de LXR (es decir, "genes diana de LXR").

"Tratar" o "tratamiento" incluyen tratamientos tanto terapeuticos como profilacticos, y significan aliviar, disminuir, suprimir, atenuar, aminorar, detener o estabilizar el desarrollo o progresion de una enfermedad (p.ej., una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria), disminuir la gravedad de la enfermedad o mejorar los sintomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" o "trastorno" significa cualquier afeccion que es modulada o afectada de otra manera por la actividad de LXR o en la que esta implicada la actividad de LXR. Las enfermedades o trastornos incluyen aquellas que estan asociadas con, o sintomas que surgen de las complicaciones de, transporte de colesterol, transporte inverso de colesterol, metabolismo de los acidos grasos, absorcion del colesterol, reabsorcion del colesterol, secrecion del colesterol, excrecion del colesterol, o metabolismo del colesterol alterados.

"Cantidad eficaz" es la cantidad del compuesto que es suficiente para tratar (terapeuticamente o profilacticamente) el trastorno diana o en la que se consigue un resultado clinico beneficioso cuando se administra el compuesto a un sujeto en un regimen de dosificacion apropiado. Las dosis eficaces variaran tambien, como reconoce un experto habitual en la tecnica, dependiendo de la enfermedad que se trata, la gravedad de la enfermedad, la via de administracion, el sexo, edad y estado de salud general del paciente, la utilizacion de excipientes, la posibilidad de co-utilizacion con otros tratamientos terapeuticos tales como el uso de otros agentes y el juicio del medico que realiza el tratamiento u otro proveedor medico. Por ejemplo, una cantidad eficaz es suficiente para reducir o aliviar la gravedad, duracion o progresion del trastorno que se trata, impedir el avance del trastorno que se trata, causar la regresion del trastorno que se trata, o potenciar o mejorar el (los) efecto(s) profilacticos o terapeuticos de otra terapia. Por ejemplo, cuando un compuesto de la invencion se administra a un sujeto con un cancer, un "resultado clinico beneficioso" incluye una reduccion en la masa del tumor, una reduccion en la metastasis, una reduccion en la gravedad de los sintomas asociados con el cancer y/o un aumento en la longevidad del sujeto en comparacion con la ausencia del tratamiento. Cuando un compuesto de la invencion se administra a un sujeto con un trastorno tal como aterosclerosis, un "resultado clinico beneficioso" incluye la reduccion en la gravedad o el numero de sintomas asociados con el trastorno, colesterol mas bajo, o aumento en la longevidad del sujeto en comparacion con la ausencia del tratamiento. Las dosificaciones recomendadas de los agentes usados actualmente para el tratamiento de un trastorno pueden obtenerse de diversas referencias en la tecnica, que incluyen, pero no se limitan a, Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9a Ed, Mc-Graw-Hill, Nueva York; Physician's Desk Reference (PDR) 57a Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de esta invencion esta en el intervalo de 0,5 mg a 2.000 mg, o de 0,5 mg a 1.000 mg, o de 0,5 mg a 500 mg, o de 0,5 mg a 100 mg, o de 100 mg a 1.000 mg, o de 20 mg a 2000 mg por tratamiento. El tratamiento se administra tipicamente de una a tres veces al dia.

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"Halo" o "halogeno" significa cloro, bromo, fluoro, o yodo. En una realizacion, halo es fluoro.

"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene 1 a 15 atomos de carbono en la cadena. En una realizacion, los grupos alquilo tienen 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. En otra realizacion, los grupos alquilo tienen 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.

"Alcoxi" es un grupo alquilo que esta unido a otro resto por medio de un enlazante de oxigeno (-O(alquilo)). Los ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi.

"Haloalquilo" o "alquilo halogenado" significa un grupo alquilo en el que uno o mas, incluyendo todos, de los radicales hidrogeno son reemplazados por un grupo halo, en donde cada grupo halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, y -I. Por ejemplo, el termino "halometilo" o "metilo halogenado" significa un metilo en el que uno a tres radical(es) hidrogeno han sido reemplazados por un grupo halo. Los grupos haloalquilo representativos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromometilo, 1,2-dicloroetilo, 4-yodobutilo,

2-fluoropentilo y similares. Otros ejemplos incluyen grupos tales como, pero no limitados a, -CH2CF3, -Ch(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3.

"Haloalcoxi" es un grupo haloalquilo que esta unido a otro resto por medio de un enlazante de oxigeno tales como, pero no limitados a, -OCHCF2 o -OCF3.

"Alcoxialquilo" es un grupo alcoxi que esta unido a otro resto por medio de un enlazante de alquilo. "Hidroxialquilo" o "dihidroxialquilo" es uno o dos grupos hidroxi, respectivamente, que estan unidos a otro resto por medio de un enlazante de alquilo. Hidroxialquilo o dihidroxialquilo representativos incluyen -CH2OH, -CH(OH)(CH2)(OH), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH3), -CH(OH)(CH2)(CH3), -CH(OH)(CH2)2(CH3), -C(CH3)2(OH), y similares.

"Cicloalquilo" significa un sistema anular monociclico no aromatico de 3 a 10 atomos de carbono. En una realizacion, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 6 atomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

"Cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquilo que esta unido a otro resto por medio de un enlazante de oxigeno (-O(cicloalquilo)).

"Heterociclo no aromatico monociclico" significa un unico anillo heterociclico saturado, que tiene tipicamente 3 a 10 miembros y mas tipicamente 3 a 7 miembros en el anillo, en donde al menos un atomo en el anillo es un heteroatomo tal como, por ejemplo, nitrogeno, oxigeno, azufre, incluyendo sulfoxido y sulfona. Un heterociclo no aromatico monociclico de 3 a 4 miembros puede contener hasta 2 heteroatomos; un heterociclo monociclico de 5-6 miembros puede contener hasta 3 heteroatomos, y un heterociclo no aromatico monociclico de 7 a 10 miembros puede contener hasta 4 heteroatomos. El heterociclo no aromatico monociclico puede estar unido a otro grupo por medio de cualquier heteroatomo o atomo de carbono del heterociclo no aromatico monociclico. Los heterociclos no aromaticos monociclicos representativos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. En una realizacion, un heterociclo no aromatico monociclico es un anillo heterociclico de 4, 5, 6, o 7 miembros.

"Heteroaromatico monociclico" comprende miembros de anillo de atomos de carbono y uno o mas miembros de anillo de heteroatomos. Cada heteroatomo se selecciona independientemente de nitrogeno, oxigeno y azufre, incluyendo sulfoxido y sulfona. El punto de union de un anillo heteroaromatico monociclico a otro grupo puede ser bien en un atomo de carbono o bien en un heteroatomo del heteroaromatico. En una realizacion, el anillo heteroaromatico monociclico se selecciona de anillos heteroaromaticos monociclicos de 5 a 8 miembros. Los grupos heteroaromaticos monociclicos representativos incluyen piridilo, 1 -oxo-piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, y tetrazolilo.

Un grupo protector es un grupo que se une a un grupo funcional reactivo en un compuesto para convertir el grupo funcional reactivo en otro grupo no reactivo para permitir, por ejemplo, reaccion(es) en otra parte de la molecula sin interferencia del grupo funcional reactivo. Una vez que la(s) reaccion(es) en la otra parte de la molecula se ha(n) completado, el grupo protector se retira para regenerar el grupo funcional reactivo original. Los grupos protectores para un grupo hidroxi (-OH) y las reacciones y condiciones para proteger y desproteger el grupo hidroxi son bien conocidas en la tecnica, y se describen, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (2007), Capitulo 2, y las referencias citadas en el mismo. Por ejemplo, un grupo protector puede proteger a un grupo hidroxi como un eter. Tales grupos protectores incluyen, pero no se limitan a, metilo, metoximetilo, metiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, [3,4-dimetoxibencil)oxi]metilo, p-nitrobenciloximetilo, o-nitrobenciloximetilo, [(R)-1-(2-nitrofenil)etoxi]metilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, [(p-fenilfenil)oxi]metilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-cianoetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, mentoximetilo, O-bis(2-acetoxietoxi)metilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo fluoroso, 3-bromotetrahidropiranilo,

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tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo,

4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1-(2-fluorofenil)-4- metoxipiperidin-4-ilo, 1-(4-clorofenil)-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 2-hidroxietilo, 2-bromoetilo, 1-[2-(trimetilsilil) etoxi] etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 1-metil-1-fenoxietilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1 ,-dianisil-2,2,2,-tricloroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropilo,

1- (2-cianoetoxi)etilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(benciltio)etilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, ciclohexilo, 1 -metil-1 '- ciclopropilmetilo, alilo, prenilo, cinnamilo, 2-fenalilo, propargilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo,

2.4- dinitrofenilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo,

2.6- dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, pentadienilnitrobencilo, pentadienilnitropiperonilo, halobencilo,

2.6- diclorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,6-difluorobencilo, p-cianobencilo, bencilo fluoroso, 4-alcoxibencilo fluoroso, trimetilsililxililo, p-fenilbencilo, 2-fenil-2-propilo (cumilo), p-acilaminobencilo, p-azidobencilo, 4-azido-3-clorobencilo,

2- y 4-trifluorometilbencilo, p-(metilsulfinil)bencilo, p-siletanilbencilo, 4-acetoxibencilo, 4-(2-trimetilsilil)etoximetoxibencilo, 2-naftilmetilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-oxido, 2-quinolinilmetilo, 6-metoxi-

2- (4-metilfeni)-4-quinolinametilo, 1 -pirenilmetilo, difenilmetilo, 4-metoxidifenilmetilo, 4-fenildifenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, tris(4-t-butilfenil)metilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"tris(benzoiloxifenil)metilo, 4,4'-dimetoxi-3"-[N-(imidazolilmetil)tritilo, 4,4'-dimetoxi-3"-[N-(imidazoliletil)carbamoil]tritilo, bis(4-metoxifenil)-1'- pirenilmetilo, 4-(17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetil)-4,4"-dimetoxitritilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-fenilti oxantilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, 4,5-bis(etoxicarbonil-[1,3]-dioxolan-2-ilo, benzisotiazolilo S,S-dioxido, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsiilo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, 2-norbornildimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di-t-butilmetilsililo, bis(t-butil)-1-pirenilmetoxisililo, tris(trimetilsilil)sililo, sisilo, (2-hidroxistiril)dimetilsililo, (2-hidroxistiril)diisopropilsililo, t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, 1,1,3,3-tetraisopropil-3-[2-(trifenilmetoxi)etoxi]disiloxano-1-ilo, sililo fluoroso.

Alternativamente, los grupos protectores adecuados protegen el grupo hidroxi como esteres, por ejemplo, formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, tricloroacetamidato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, fenilacetato, p-P-fenilacetato, difenilacetato,

3- fenilpropionato, propanoilo de tipo cadena bisfluorosa (Bfp-OR), 4-pentenoato, 4-oxopentanoato (levulinato),

4.4- (etilenditio)pentanoato, 5-[3-Bis(4-metoxifenil)hidroximetilfenoxi]levulinato, pivaloato, 1-adamantoato, crotonato,

4- metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), 4-bromobenzoato,

2.5- difluorobenzoato, p-nitrobenzoato, picolinato, nicotinato, 2-(azidometil)benzoato, 4-azidobutirato,

(2-azidometil)fenilacetato, 2-{[(tritiltio)oxi]metil}benzoato, 2-{[(4-metoxitritiltio)oxi]metil}benzoato,

2-{[metil(tritiltio)amino]metil}benzoato, 2{{[4-metoxitritil)tio]metilamino}-metil}benzoato, 2-(aliloxi)fenilacetato,

2-(preniloximetil)benzoato, 6-(levuliniloximetil)-3-metoxi-2- y 4-nitrobenzoato, 4-benciloxibutirato, 4-trialquilsiloxibutrato, 4-acetoxi-2,2-dimetilbutirato, 2,2-dimetil-4-pentenoato, 2-yodobenzoato, 4-nitro-4- metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 4-metiltiometoxi)butirato,

2-metiltiometoximetil)benzoato, 2-(cloroacetoximetil)benzoato, 2[(2-cloroacetoxi)etil]benzoato,

2-[2-(benciloxi)etil]benzoato, 2-[2-(4-metoxibenciloxi)etil]benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil-N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato, 2-clorobenzoato, como sulfonatos, sulfenatos y sulfinatos tales como sulfato, alilsulfonato, etanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, tosilato, 2-[(4-nitrofenil)etil]sulfonato, 2-trifluorometilsulfonato, 4-monometoxitritilsulfenato, alquil-2,4-initrofenilsulfenato, 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-ona-1- sulfinato, borato, dimetilfosfinotioilo, como carbonatos tales como alquilmetilcarbonato, metoximetilcarbonato, 9-fluorenilmetilcarbonato, etilcarbonato, bromoetilcarbonato, 2-(metiltiometoxi)etilcarbonato, 2,2,2- tricloroetilcarbonato, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilcarbonato, 2-(trimetilsilil)etilcarbonato, 2-[dimetil(2- naftilmetil)silil]etilcarbonato, 2-(fenilsulfonil)etilcarbonato, 2-(trifenilfosfonio)etilcarbonato, cis-[4-[[(- metoxitritil)sulfenil]oxi]tetrahidrofuran-3-il]oxicarbonato, isobutilcarbonato, t-butilcarbonato, vinilcarbonato, alilcarbonato, cinnamilcarbonato, propargilcarbonato, p-clorofenilcarbonato, p-nitrofenilcarbonato, 4-etoxil-1- naftilcarbonato, 6-bromo-7-hidroxicumarin-4-ilmetilcarbonato, bencilcarbonato, o-nitrobencilcarbonato, p-nitrobencilcarbonato, p-metoxibencilcarbonato, 3,4-dimetoxibencilcarbonato, antraquinon-2-ilmetilcarbonato, 2-dansiletilcarbonato, 2-(4-nitrofenil)etilo, 2-(2,4-nitrofenil)etilo, 2-(2-nitrofenil)propilo, 2-(3,4-metilendioxi-6- nitrofenilpropilo, 2-ciano-1-feniletilcarbonato, 2-(2-piridil)amino-1-feniletilcarbonato, 2-[N-metil-N-(2-piridil)]amino-1- feniletilcarbonato, fenacilcarbonato, 3',5'-dimetoxibenzoincarbonato, metilditiocarbonato, S-benciltiocarbonato, y carbamatos tales como dimetiltiocarbamato, N-fenilcarbamato, y N-metil-N-(o-nitrofenil)carbamato.

C. Composiciones farmaceuticas, formulaciones y dosificaciones

En una realizacion, se proporciona en la presente memoria una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y un excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.

En las composiciones farmaceuticas de la invencion, el compuesto de la invencion esta presente en una cantidad eficaz. La interrelacion de dosificaciones para animales y seres humanos (en base a miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. El area superficial corporal puede ser determinada aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Vease, p.ej., Scientific

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Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

Los moduladores de LXR de la presente memoria (p.ej., compuesto(s) de la invencion) pueden formularse como composiciones farmaceuticas y administrarse a un sujeto, tal como un ser humano, en diversas formas adaptadas a la v^a de administracion elegida. Las v^as tipicas para administrar tales composiciones farmaceuticas incluyen, sin limitacion, oral, topica, bucal, transdermica, inhalacion, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, e intranasal. El termino parenteral, como se emplea en la presente memoria, incluye inyecciones subcutaneas, tecnicas de inyeccion o infusion intravenosa, intramuscular, intratecal, intraesternal. Los metodos para formular composiciones farmaceuticas son bien conocidos en la tecnica, por ejemplo como se describe en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21a edicion, 2005, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Cada uno de los moduladores de LXR puede usarse en solitario o en combinacion como una parte de una composition farmaceutica de la invencion.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse combinando un compuesto de la invencion con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable apropiado, y puede formularse en preparaciones en forma solida, semisolida, liquida o gaseosa, tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Por lo tanto, los presentes compuestos se pueden administrar de forma sistemica, p.ej., por via oral, en combinacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un vehiculo comestible asimilable. Se pueden encerrar en capsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, se pueden comprimir en comprimidos, o se pueden incorporar directamente con la comida de la dieta del paciente. Para la administracion terapeutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o mas excipientes y usar en forma de comprimidos para ingerir, comprimidos bucales, pastillas para chupar, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares.

Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando uno o mas compuestos de la invencion con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vehiculos, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos tambien pueden consistir en varias capas.

Los compuestos de la invencion pueden formularse adecuadamente en composiciones farmaceuticas para administracion a un sujeto. Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen opcionalmente uno o mas vehiculos y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables para las mismas, tales como lactosa, almidon, celulosa y dextrosa. Tambien pueden incluirse otros excipientes, tales como agentes aromatizantes; edulcorantes; y conservantes, tales como metil-, etil-, propil- y butil- parabenos. Pueden encontrarse listados mas completos de excipientes adecuados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (5a Ed., Pharmaceutical Press (2005)). Un experto en la tecnica sabria como preparar formulaciones adecuadas para los diversos tipos de vias de administracion. Se describen procedimientos e ingredientes convencionales para la selection y preparation de formulaciones adecuadas, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20a edicion) y en The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) publicada en 1999. Los vehiculos, diluyentes y/o excipientes son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion farmaceutica y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.

Tipicamente, para la administracion terapeutica oral, puede incorporarse un compuesto de la invencion con el excipiente y usarse en la forma de comprimidos para ingerir, comprimidos bucales, pastillas para chupar, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.

Tipicamente, para la administracion parenteral, pueden prepararse generalmente disoluciones de un compuesto de la invencion en agua, mezclado adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Tambien pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles liquidos, DMSO y mezclas de los mismos con o sin alcohol, y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Tipicamente, para el uso inyectable, pueden prepararse soluciones acuosas esteriles o dispersion de, y polvos esteriles de, un compuesto de la invencion para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles.

Para la administracion nasal, los compuestos de la invencion pueden formularse como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden tipicamente una solution o suspension fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiologicamente aceptable, y se presentan habitualmente en cantidades unicas o multidosis en forma esteril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recarga para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis unica o un dispensador de aerosol dotado de una valvula medidora que es desechable despues del uso. Donde la forma de dosificacion comprende un dispensador de aerosol, este contendra un propelente, que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propelente organico tal como fluoroclorohidrocarbono. Las formas de dosificacion en aerosol tambien pueden tomar la forma de un atomizador de bomba.

Para la administracion bucal o sublingual, los compuestos de la invencion pueden formularse con un vehiculo tal

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como azucar, goma arabiga, tragacanto, o gelatina y glicerina, como comprimidos, pastillas o pildoras.

Para la administracion rectal, los compuestos de la invention pueden formularse en la forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao.

La administracion topica y/o local de los compuestos de la invencion puede conseguirse de diversas maneras, que incluyen, pero no se limitan a, pomadas, lociones, pastas, cremas, geles, polvos, gotas, pulverizadores, soluciones, inhalantes, parches, supositorios, enemas de retention, comprimidos o granulos masticables o para chupar y aerosoles. La administracion topica y/o local tambien puede implicar el uso de administracion transdermica, tal como parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis. Para la administracion topica y/o local, los compuestos de la invencion pueden formularse como pomadas, cremas, leches, unguentos, polvos, toallitas impregnadas, detergentes sinteticos, soluciones, geles, pulverizadores, espumas, suspensiones, lociones, barras, champus o bases de lavado. Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en la forma de suspensiones de vesiculas o nanoesferas o microesferas de lipidos o polimeros o parches de polimeros e hidrogeles para liberation controlada.

D. Metodos de tratamiento y uso de los moduladores de LXR

La solicitud ilustra un metodo para tratar a un sujeto con una enfermedad o trastorno que es tratable por modulation del LXR. En una realization, el LXR es modulado regulando en ascenso la actividad del LXR. El metodo comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la invencion. Ademas, se proporciona en la invencion el uso de un compuesto de la invencion para la fabrication de un medicamento para tratar a un sujeto con una enfermedad o trastorno que es tratable regulando en ascenso la actividad de LXR en un sujeto necesitado de ello.

Los metodos proporcionados en la presente memoria pueden ser utiles para trastornos tratables con modulacion del LXR, en particular agonismo de LXR.

Los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento o prevention de enfermedades o trastornos asociados con transporte de colesterol, transporte inverso de colesterol, metabolismo de los acidos grasos, absorcion del colesterol, reabsorcion del colesterol, secretion del colesterol, excretion del colesterol, o metabolismo del colesterol alterados. Las enfermedades o trastornos representativos incluyen, pero no se limitan a, un trastorno de lipidos; cancer, particularmente canceres dependientes de hormonas, que incluyen cancer ovarico, de mama y de prostata; afeccion de la piel acneiforme; enfermedad inflamatoria de la piel; trastorno inmunologico; afeccion caracterizada por una funcion de la barrera epidermica alterada; afeccion de diferenciacion alterada o exceso de proliferation de la epidermis o la membrana mucosa; enfermedad cardiovascular; trastornos del tracto reproductivo; patologia del nervio optico y la retina; neuropatia degenerativa que aparece en una enfermedad; enfermedad autoinmune; dano traumatico al sistema nervioso central o periferico; enfermedad neurodegenerativa; o un proceso degenerativo debido al envejecimiento; enfermedades o trastornos del rinon; y osteoporosis y enfermedades relacionadas.

En otra realizacion, la enfermedad o trastorno es hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, esteatosis hepatica, esteatohepatitis no alcoholica (NASH), enfermedad del higado graso no alcoholica (NAFLD), hiperglicemia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de calculos biliares, acne vulgar, dermatitis (que incluye, pero no se limita a, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atopica y eccema), heridas de la piel, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento, formation de arrugas, diabetes, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, inflamacion, xantoma, obesidad, sindrome metabolico, sindrome X, ictus, enfermedad oclusiva periferica, perdida de memoria, neuropatias diabeticas, proteinuria, glomerulopatias (que incluyen, pero no se limitan a, nefropatia diabetica, nefropatia hipertensiva, nefropatia IGA, glomeruloesclerosis focal segmental), hiperfosfatemia, complicaciones cardiovasculares asociadas a hiperfosfatemia, cancer, esclerosis multiple u osteoporosis.

En otra realizacion, la enfermedad o trastorno es acne comun; comedones; polimorfos; rosacea; acne noduloquistico; acne conglobata; acne senil; acne secundario, que incluye, pero no se limita a, acne solar, medicinal y ocupacional; ictiosis; afecciones ictiosiformes; enfermedad de Darier; queratoderma palmoplantar; leucoplaquia; afecciones leucoplaquiformes; liquen cutaneo o mucoso (oral); afecciones o aflicciones dermatologicas con un componente inmunoalergico inflamatorio, con o sin un trastorno de proliferacion celular, que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis cutanea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriatico, atopia cutanea, incluyendo eccema, atopia respiratoria e hipertrofia gingival; proliferaciones dermicas o epidermicas benignas o malignas, de origen virico o no virico, que incluyen, pero no se limitan a, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciformis, papilomatosis oral o florida, y linfoma T o linfoma cutaneo de linfocitos T; proliferaciones que pueden ser inducidas por la luz ultravioleta, que incluyen, pero no se limitan a, epitelioma basocelular y epitelioma espinocelular; lesiones precancerosas de la piel, que incluyen, pero no se limitan a, queratoacantomas; dermatitidas inmunes, que incluyen, pero no se limitan a, lupus eritematoso; enfermedades inmunes bullosas; enfermedades del colageno, que incluyen, pero no se limitan a, escleroderma; afecciones o aflicciones dermatologicas o sistemicas con un componente inmunologico; trastornos de la piel debidos a la exposition a radiation UV; envejecimiento de la piel fotoinducido o cronologico; pigmentaciones actinicas; queratosis; patologia asociada con envejecimiento cronologico o actinico, que incluyen, pero no se limitan a, xerosis; trastornos de la funcion sebacea, que incluyen, pero no se limitan a, hiperseborrea de acne, seborrea simple y dermatitis seborreica; trastornos de la cicatrization, que incluyen, pero no se limitan a, estrias; trastornos de la pigmentation, que incluyen, pero no se limitan a,

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hiperpigmentacion, melasma, hipopigmentacion, y vitiligo; y alopecia, que incluye, pero no se limita a, alopecia asociada a quimioterapia y alopecia asociada a radiacion.

En una realizacion, la enfermedad o trastorno es hipercolesterolemia, aterosclerosis o dislipidemia. En otra realizacion, la enfermedad o trastorno es aterosclerosis o dislipidemia. En aun otra realizacion, la enfermedad o trastorno es aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer o dermatitis.

La solicitud ilustra un metodo para aumentar el transporte inverso de colesterol y/o para inhibir la progresion de o promover la regresion de aterosclerosis.

La solicitud ilustra un metodo para tratar enfermedades o trastornos asociados con una necesidad de aumentar los niveles de lipoproteina de alta densidad (HDL)-colesterol que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion a un mamifero (particularmente un ser humano) necesitado de ello.

La solicitud ilustra un metodo para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una necesidad de disminuir los niveles de lipoproteina de baja densidad (LDL)-colesterol que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion a un mamifero (particularmente un ser humano) necesitado de ello.

Adicionalmente, la solicitud ilustra un metodo para aumentar la expresion de una proteina de una Casete de Union a ATP en las celulas de un sujeto, aumentando de este modo el transporte inverso de colesterol en un sujeto usando los compuestos de la invencion y las composiciones proporcionadas en la presente memoria.

Se conocen en la tecnica y estan disponibles procedimientos fisiologicos, farmacologicos y bioquimicos estandar para evaluar los compuestos de la presente invencion en cuanto a la capacidad para modular la actividad de LXR. Tales ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos de union, ensayos de polarizacion por fluorescencia, ensayos de reclutamiento de co-activadores basados en FRET, y ensayos de co-transfeccion basados en celulas. Los compuestos de la presente invencion pueden ser evaluados en cuanto a su capacidad para modular la expresion de genes conocidos por ser modulados por LXR. Pueden usarse modelos animales establecidos para estudiar los perfiles de los compuestos de la presente invencion en relacion a parametros directamente relevantes con enfermedades o trastornos, que incluyen aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer y afecciones de la piel. Por tanto, los compuestos de la presente invencion pueden ensayarse in vivo en modelos animales mediante diversas vias de administracion, por ejemplo, alimentacion oral forzada. Tipicamente, la exposicion del compuesto in vivo puede examinarse en el plasma y en tejidos de interes. La actividad de LXR (detectada por la expresion genica de genes sensibles a LXR) puede examinarse en sangre entera y tejidos de interes. Los lipidos pueden cuantificarse en el plasma y el higado.

En particular, los compuestos de la presente invencion pueden ensayarse en cuanto a su actividad sobre transportadores de colesterol de Casetes de Union a ATP (ABC), tales como ABCA1 y ABCG1, y sobre marcadores lipogenicos, tales como SREBPIc a nivel de expresion de genes y proteinas. Las consecuencias funcionales de la induction del transportador ABC pueden examinarse en modelos celulares en cuanto a eflujo de colesterol y en modelos animales en cuanto a la ruta del colesterol inverso y aterosclerosis. Los marcadores lipogenicos pueden examinarse en modelos animales midiendo los niveles de trigliceridos en el plasma y el higado.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en solitario (es decir, como monoterapia) o en combination con uno o mas de otros agentes terapeuticos eficaces para tratar cualquiera de las indicaciones anteriores. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender los compuestos descritos en solitario como unico agente farmaceuticamente activo, o pueden comprender uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales.

La presente invencion tambien proporciona terapia de combinacion para tratar o aliviar una enfermedad o trastorno descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la terapia de combinacion comprende administrar al menos un compuesto representado por la Formula Estructural I, II, III, IV, V, o VI en combinacion con uno o mas agentes para tratar o aliviar una enfermedad o un trastorno descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la terapia de combinacion comprende administrar al menos un compuesto representado por la Formula Estructural I, II, III, IV, V, o VI en combinacion con uno o mas agentes para el tratamiento de enfermedades que incluyen hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, esteatosis hepatica, NASH, NAFLD, hiperglicemia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de calculos biliares, acne vulgar, dermatitis (que incluye, pero no se limita a, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atopica y eccema), heridas de la piel, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento, formation de arrugas, diabetes, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, inflamacion, xantoma, obesidad, sindrome metabolico, sindrome X, ictus, enfermedad oclusiva periferica, perdida de memoria, neuropatias diabeticas, proteinuria, glomerulopatias (que incluyen, pero no se limitan a, nefropatia diabetica, nefropatia hipertensiva, nefropatia IGA, glomeruloesclerosis focal segmental), hiperfosfatemia, complicaciones cardiovasculares asociadas a hiperfosfatemia, cancer, esclerosis multiple u osteoporosis.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion se usan en combinacion con uno o mas agentes adicionales para el tratamiento de diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, hipertension u obesidad. Loa agentes para el tratamiento de la diabetes incluyen insulinas, tales como Humulin® (Eli Lilly), Lantus® (Sanofi Aventis), Novolin® (Novo Nordisk), y Exubera® (Pfizer); agonistas de PPAR gamma, tales como Avandia®

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(rosiglitizona maleato, GSK) y Actos® (pioglitazona hidrocloruro, Takeda/Eli Lilly); sulfonilureas, tales como Amaryl® (glimepirida, Sanofi Aventis), Diabeta®(gliburida, Sanofi Aventis), Micronase® /Glynase® (gliburida, Pfizer), y Glucotrol® /Glucotrol XL® (glipizida, Pfizer); meglitinidas, tales como Prandin®/NovoNorm® (repaglinida, Novo Nordisk), Starlix® (nateglinida, Novartis), y Glufast® (mitiglinida, Takeda); biguanidas, tales como Glucophage®/Glucophage XR® (metformina HCl, Bristol Myers Squibb) y Glumetza® (metformina HCl, comprimidos de liberacion extendida, Depomed); tiazolidinadionas; analogos de amilina, analogos o agonistas de GLP-1 (incluyendo Byetta® (exenatida, Amylin/Eli Lilly) y Victoza® (liraglutida recombinante, Novo Nordisk)); inhibidores de DPP-IV, que incluye Tradjenta™ (Eli Lilly/Boehringer Ingelheim), Januvia® (Merck), Galvus® (Novartis), y Onglyza® (Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca); inhibidores de PTB-1 B; inhibidores de proteina cinasa (incluyendo inhibidores de proteina cinasa activados por AMP); antagonistas de glucagon, inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 beta; inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; inhibidores de glicogeno fosforilasa; inhibidores de co-transportadores de sodio- glucosa, e inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como Precose®/Glucobay®/Prandase®/Glucor® (acarbosa, Bayer) y Glyset® (miglitol, Pfizer). Los agentes para el tratamiento de la dislipidemia y enfermedad cardiovascular incluyen estatinas, fibratos, y ezetimbe. Los agentes para el tratamiento de la hipertension incluyen alfa-bloqueantes, beta- bloqueantes, bloqueantes del canal del calcio, diureticos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE), inhibidores de ACE y endopeptidasa neutra (NEP) duales, bloqueantes del receptor de la angiotensina (ARBs), inhibidores de la aldosterona sintasa, antagonistas del receptor de aldosterona, o antagonistas del receptor de endotelina. Los agentes para el tratamiento de la obesidad incluyen orlistat, fentermina, sibutramina y rimonabant.

Una realizacion de la invencion incluye administrar un compuesto de la invention modulador de LXR o composition del mismo en una terapia de combination con productos de combination, tales como Avandamet® (metformina HCl y rosiglitazona maleato, GSK); Avandaryl® (glimepirida y rosiglitazona maleato, GSK); Metaglip® (glipizida y metformina HCl, Bristol Myers Squibb); y Glucovance® (gliburida y metformina HCl, Bristol Myers Squibb).

En algunas realizaciones, la terapia de combinacion comprende administrar al menos un compuesto de la invencion en combinacion con uno o mas compuestos seleccionados del grupo de, por ejemplo, inhibidores de beta secretasa (BACE1); inhibidores de gamma-secretasa; inhibidores de la agregacion de amiloide (p.ej., ELND-005); sustancias neuroprotectoras y/o modificadoras de enfermedades que actuan directamente o indirectamente; antioxidantes (p.ej., vitamina E o ginkolida); sustancias antiinflamatorias (p.ej., inhibidores de Cox, NSAIDs); inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas); inhibidores de acetilcolinaesterasa (p.ej., donepezilo, rivastigmina, tacrina, galantamina, memantina; tacrina); antagonistas del receptor de NMDA (p.ej., memantina); agonistas del receptor de AMPA; moduladores positivos del receptor de AMPA, AMPAcinas, inhibidores de la reabsorcion del receptor de monoamina, sustancias que modulan la concentration o liberacion de neurotransmisores; sustancias que inducen la secretion de la hormona del crecimiento (p.ej., ibutamoreno mesilato y capromorelina); antagonistas o agonistas inversos del receptor de CB-1; antibioticos (p.ej. minociclina o rifampicina); inhibidores de PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10, agonistas inversos del receptor de GABAA, antagonistas del receptor de GABAA, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor nicotinico, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor nicotinico alfa4beta2, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor nicotinico alfa7; antagonistas de histamina H3, agonistas o agonistas parciales de 5 HT-4, antagonistas de 5H-6, antagonistas del adrenorreceptor alfa2, antagonistas del calcio, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor muscarinico M1, antagonistas del receptor muscarinico M2, antagonistas del receptor muscarinico M4, moduladores positivos del receptor del glutamato metabotropico 5, antidepresivos, tales como citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina y trazodona; ansioliticos, tales como lorazepam y oxazepam; antipsicoticos, tales como aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona, y otras sustancias que modulen receptores o enzimas de una manera tal que la eficacia y/o seguridad de los compuestos segun la invencion sea aumentada y/o los efectos secundarios no deseados sean reducidos. Los compuestos segun la invencion tambien pueden usarse en combinacion con inmunoterapias para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descritos en la presente memoria.

La terapia de combinacion incluye la co-administration de un compuesto de la invencion y uno o mas de otros agentes, la administration secuencial de un compuesto de la invencion y uno o mas de otros agentes, la administration de una composicion que contiene un compuesto de la invencion y uno o mas de otros agentes, o la administracion simultanea de composiciones independientes que contienen un compuesto de la invencion y uno o mas de otros agentes.

E. Sintesis ilustrativa

Description general de metodos de sintesis

Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse facilmente segun los siguientes esquemas de reaction y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de sintesis convencionales facilmente disponibles. Muchas de las reacciones tambien pueden llevarse a cabo bajo condiciones de microondas o usando calentamiento convencional o utilizando otras tecnologias tales como reactivos/depuradores en fase solida o quimica de flujo. En estas reacciones, tambien es posible hacer uso de variantes que son conocidas en si mismas por los expertos habituales en esta tecnica, pero no se mencionan en mayor detalle. Ademas, otros metodos para preparar los compuestos de la invencion seran facilmente evidentes para un experto habitual en la tecnica a la luz de los siguientes esquemas de reaccion y ejemplos. En los casos

donde los intermedios de smtesis y los productos finales contienen grupos funcionales potencialmente reactivos, por ejemplo grupos amino, hidroxi, tiol y acido carbox^lico, que puedan interferir con la reaccion deseada, puede ser ventajoso emplear formas protegidas del intermedio. Los metodos para la seleccion, introduction y retirada posterior de grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la tecnica. En la discusion a continuation, X, R1, R2, 5 R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, a menos que se indiquen de otra manera. Las

abreviaturas usadas en estos detalles experimentales se enumeran mas adelante, y las adicionales deben ser conocidas por un experto en la tecnica de sintesis. Ademas se puede remitir a las siguientes referencias para metodos adecuados de sintesis descritos en March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edition, John Wiley & Sons, 1991, y Richard 10 Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4a edicion, VCH publishers Inc., 1989.

Generalmente, los reactivos en los esquemas de reaccion se usan en cantidades equimolares; sin embargo, en ciertos casos puede ser deseable usar un exceso de un reactivo para llevar una reaccion a su finalization. Este es especialmente el caso cuando el exceso de reactivo puede ser retirado facilmente por evaporation o extraction. Las bases empleadas para neutralizar HCl en mezclas de reaccion se usan generalmente en un exceso ligero a 15 sustancial (1,05 - 5 equivalentes).

Donde se presentan datos de NMR, los espectros se obtuvieron en un Varian 400 (400 MHz) o 300 (300 MHz) y se reportan como ppm campo abajo de tetrametilsilano con numero de proton, multiplicidades y constantes de acoplamiento indicadas entre parentesis junto con una referencia al disolvente deuterado.

Los datos de LC-MS se obtuvieron utilizando las siguientes condiciones cromatograficas:

20 Metodo 1 (10-80, 2 min)

Columna

Xtimate™ C18 2,1*30 mm, 3 |jm

Fase movil

A: agua (4 l) + TFA (1,5 ml) B: acetonitrilo (4 l) + TFA (0,75 ml)

TIEMPO (min)

% A % B

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0,9

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1,5

20 80

1,51

90 10

2

90 10

Caudal:

1,2 ml/min

longitud de onda

UV 220 nm

Temp. de estufa

50 °C

Ionization MS

ESI

Metodo 2 (30-90, 2 min)

Columna:

Xtimate™ C18 2,1*30 mm, 3 jm

Fase movil

A: agua (4 l) + TFA (1,5 ml) B: acetonitrilo (4 l) + TFA (0,75 ml)

TIEMPO (min)

% A % B

0 70 30

0,9

10 90

1,5

10 90

1,51

70 30

2

70 30

Caudal:

1,2 ml/min

longitud de onda

UV 220 nm

Temp. de estufa

50 °C

Ionizacion MS

ESI

Metodo 3 (0-60, 2 min)

Columna:

Xtimate™ C18 2,1*30 mm, 3 jm

A: agua (4 l) + TFA (1,5 ml) B: acetonitrilo (4 l) + TFA (0,75 ml)

TIEMPO (min) % A % B

Fase movil

0 100 0

0,9 40 60

1,5 40 60

1,51 100 0

2 100 0

Caudal:

1,2 ml/min

longitud de onda

UV 220 nm

Temp. de estufa

50 °C

lonizacion MS

ESI

Metodo 4:

5 Sistema de HPLC: Waters ACQUITY; Columna: Waters ACQUITY CSH™ C18 1,7 |jM Columna de guarda: Waters Assy. Frit, 0,2 jM, 2,1 mm; Temp. de columna: 40 °C, Fase movil: A: TFA: Agua (1:1.000, v:v), Fase movil B: TFA: ACN (1:1.000, v:v); Caudal: 0,65 ml/min; Volumen de inyeccion: 2 jl; Tiempo de adquisicion: aproximadamente 1,5 minutos.

Programa de gradiente:

Tiempo (min)

% B

0

10

0,8

90

1,20

90

1,21

10

Parametros del Espectrometro de Masas:

Espectrometro de masas: Waters SQD; Ionizacion: Ionizacion por electropulverizacion (ESI) Positiva; Modo de 5 barrido (100-1.400 m/z en cada 0,2 segundos); Voltaje del capilar de ES: 3,5 kv; Voltaje del cono de ES: 25 v, temperatura de la fuente: 120 °C; Temperatura de desolvatacion: 500 °C; Flujo de gas de desolvatacion ajuste de nitrogeno 650 (l/h); Flujo de gas en el cono ajuste de nitrogeno 50 (l/h);

La separacion SFC de los compuestos de la invencion se llevo a cabo bajo los siguientes metodos.

Metodo A:

10 Instrumento: Thar SFC 80; Columna: AD 250 mm*30 mm, 5 |jm; Fase movil: A: CO2 supercritico, B: IPA (0,05% DEA), A: B = 80:20 a 60 ml/min; Temp. de columna: 38 °C; Presion de la boquilla: 10 MPa (100 Bar); Temp. de la boquilla: 60 °C; Temp. del evaporador: 20 °C; Temp. de la cortadora: 25 °C; Longitud de onda: 220 nm.

Metodo B:

Instrumento: SFC MG2; Columna: OJ 250 mm*30 mm, 5 jm; Fase movil: A: CO2 supercritico, B: MeOH (0,05% 15 DEA), A:B = 90:10 a 70 ml/min; Temp. de columna: 38 °C; Presion de la boquilla: 10 MPa (100 Bar), Temp. de la boquilla: 60 °C; Temp. del evaporador: 20 °C; Temp. de la cortadora: 25 °C; Longitud de onda: 220 nm

HPLC quiral analitica

La pureza quiral de los compuestos de la invencion se determino por HPLC quiral analitica, que se llevo a cabo usando columnas Chiralcel® o Chiralpak®, usando CO2, junto con de 5% a 40% de metanol, etanol o isopropanol, 20 que contenian 0,05% de DEA, como eluyentes.

Metodo

Information detallada

O J-H_3_5_40_2.35ML

Columna: Chiralcel® OJ-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,35 ml/min Longitud de onda: 220 nm

OJ-H_3_5 40_2.5ML

Columna: Chiralcel® OJ-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AS-H_3_5_40_2.35ML

Columna: Chiralpak® AS-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,35 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AS-H_4_5_40_2.5ML

Columna: Chiralpak® AS-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: isopropanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AS-H_5_5 40_2.35ML

Columna: Chiralpak® AS-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: etanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,35 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AS-H_3_5 40_2.5ML

Columna: Chiralpak® AS-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AD-H_3_5_40_2.35ML

Columna: Chiralpak® AD-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,35 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AD-H_5_5_40_2.35ML

Columna: Chiralpak® AD-H 250x4,6 mm I.D., 5 |jm Fase movil: etanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,35 ml/min Longitud de onda: 220 nm

OD-3_3_5 40_2.5ML

Columna: Chiralcel® OD-3 150x4,6 mm I.D., 3 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

OD-3_4_5 40_2.5ML

Columna: Chiralcel® OD-3 150x4,6 mm I.D., 3 jm Fase movil: isopropanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

OD-3_5_5 40_2.5ML

Columna: Chiralcel® OD-3 150x4,6 mm I.D., 3 jm Fase movil: etanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AD-3_3_5_40_2.5ML

Columna: Chiralpak® AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AD-3_4_5 40_2.5ML

Columna: Chiralpak® AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 jm fase movil: isopropanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

AD-3_5_5_40_2.5ML

Columna: Chiralpak® AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 jm Fase movil: etanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,5 ml/min Longitud de onda: 220 nm

OD-H_3_5 40_2.35ML

Columna: Chiralcel® OD-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: metanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,35 ml/min Longitud de onda: 220 nm

OD-H_5_5_40_2.35ML

Columna: Chiralcel® OD-H 250x4,6 mm I.D., 5 jm Fase movil: etanol (0,05% de DEA) en CO2 de 5% a 40% Caudal: 2,35 ml/min Longitud de onda: 220 nm

La invencion se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, en los que pueden emplearse las siguientes abreviaturas:

Abreviatura

Significado

ACN, MeCN, CH3CN

Acetonitrilo

ac.

acuosa

Boc

terc-butoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo

salmuera

NaCl acuoso saturado

Cbz

benciloxicarbonilo

CeCl3

cloruro cerico

Cs2CO3

carbonato de cesio

Cul

yoduro cuproso

DCM o CH2Cl2

cloruro de metileno

DIEA

diisopropiletilamina

DMF

dimetilformamida

DMS/Me2S

sulfuro de dimetilo

DMSO

sulfoxido de dimetilo

EDCI

hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiiimida

EtI

yoduro de etilo

Et

etilo

Et2O

eter etNico

Et3SiH

trietilsilano

Et3N

trietilamina

EtOAc, EA, AcOEt

acetato de etilo

EtOH

etanol

FeCl3

cloruro ferrico

h, hr

hora(s)

HATU

hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio

HBTU

hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N'W-tetrametiluronio

HCl

acido clorhudrico

H2O

agua

H2O2

peroxido de hidrogeno

HPLC

cromatografia Kquida de alta resolucion

i-BuOCOCI

cloruro de isobutoxicarbonilo

ICI

cloruro de yodo

K2CO3

carbonato de potasio

K3PO4

fosfato de tripotasio

LC-MS

cromatografia liquida-espectrometria de masas

LDA

diiisopropilamida de litio

LiCI

cloruro de litio

LiOH

hidroxido de litio

MCPBA, m-CPBA

acido meta-cloroperoxibenzoico

MeOH

metanol

MeI

yoduro de metilo

Me

metilo

mg

miligramos

Mg2SO4

sulfato de magnesio (anhidro)

min

minuto(s)

ml

mililitros

mmol

milimoles

mp, m.p.

punto de fusion

MS

espectrometria de masas

MW

microondas

NaBH4

borohidruro de sodio

NaBH3CN

cianoborohidruro de sodio

NaH

hidruro de sodio

NaHCO3

bicarbonato de sodio

NaOH

hidroxido de sodio

NaOMe

metoxido de sodio

Na2S2O3

tiosulfato de sodio

Na2S2O5

ditionato de sodio

Na2SO4

sulfato de sodio

NH4OH

hidroxido de amonio

(NH4)2CO3

carbonato de amonio

NH4CI

cloruro de amonio

Na2CO3

carbonato de sodio

NaHCO3

bicarbonato de sodio

NaH

hidruro de sodio

n-BuLi

n-butil-litio

NMM

N-metil-morfolina

NMP

N-metil-pirrolidin-2-ona

OTf

trifluorometanosulfonato

OTs

tosilato

PdChdppf

[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ii)

Pd2(dba)3

tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)

PE

eter de petroleo

t.a.

temperatura ambiente

sat.

saturada

SFC

cromatografia de fluido supercritico

t-BuOK

terc-butoxido de potasio

t-BuLi

terc-butil-litio

t-BuOOH

peroxido de terc-butilo

TBAF

fluoruro de tetrabutilamonio

TFA

acido trifluoroacetico

THF

tetrahidrofurano

TLC

cromatografia en capa fina

Ti(OEt)4

tetraetoxido de titanio

Zn

cinc

Zn(CN)2

cianuro de cinc

En el primer procedimiento, un compuesto de Formula I puede prepararse por reacciones SNAr o catalizadas por paladio de los reactivos 1, donde G1 es Cl, Br, I, OTf o OTs, con intermedios de Formula 2. Los reactivos 1 estan disponibles en el mercado o bien pueden prepararse facilmente a partir de precursores disponibles en el mercado en 5 base a precedentes de la bibliografia.

imagen8

Los intermedios 2 pueden prepararse por uno de los diversos metodos diferentes representados a continuacion.

Cuando X = N, los intermedios de Formula 2 pueden prepararse por ciclizacion de los intermedios de Formula 3a seguido de la retirada de G2 cuando G2 no es hidrogeno. G2 es un grupo protector de aminas, tal como Boc, Cbz y 10 trifluoroacetamida, etc.

imagen9

Los intermedios de Formula 3a pueden prepararse por uno de los dos metodos: 1) acoplamiento mediado por cobre de la piperazinona 4a y la anilina 5a, donde G3 es Br, I, Cl o OTf; 2) reaccion de SNAr entre 4a y el nitrobenceno fluorado 6a para dar el intermedio de Formula 7a seguido de reduccion del grupo nitro. El intermedio 7a tambien 15 puede prepararse a partir de un intermedio de Formula 8a por desplazamiento de fluor con alcanosulfinato de sodio (R1SO2Na) o bien alquilsulfuro de sodio (R1SNa) seguido de oxidacion del tioeter resultante. El intermedio 8a a su vez puede prepararse a partir de la piperazinona 4a y el difluoronitrobenceno 9a, que estan disponibles en el mercado o bien pueden prepararse facilmente a partir de precursores comerciales en base a procedimientos de la bibliografia, bien conocidos por los expertos habituales en la tecnica.

imagen10

Por ejemplo, cuando R3 = isopropilo, la piperazinona 4a puede prepararse por uno de los metodos presentados a 5 continuacion.

imagen11

10 Cuando X = CH, los intermedios de Formula 2 pueden prepararse a partir de los intermedios de Formula 3b por desproteccion de G2 seguido de aminacion reductiva. G2 son grupos protectores de aminas, tal como Boc, Cbz y trifluoroacetamida etc.

imagen12

Los intermedios de Formula 3b pueden prepararse por N-alquilacion del indol 4b con el haluro de alquilo 5b

5

10

15

20

25

disponible en el mercado, donde G3 es Br o I. Los intermedios de Formula 4b pueden prepararse por retirada de G4 de los intermedios de Formula 6b, donde G4 es metanosulfonato o fenilsulfonato.

imagen13

Los intermedios de Formula 6b pueden prepararse por reaccion de acoplamiento de Sonogashira secuencial entre los haluros de arilo 7b (donde G5 es Br o I) y los alcoholes propargHicos 8b, seguido de ciclizacion, para dar los intermedios de Formula 9b, seguido de oxidacion del alcohol.

imagen14

Los intermedios de Formula 7b pueden prepararse a partir de la anilina 10b disponible en el mercado por medio de las siguientes transformaciones: 1) Desplazamiento de fluor con el alquilsulfuro de sodio R1SNa (dando 11b); 2) Halogenacion (dando 12b); 3) Proteccion de la anilina (dando 13b); 4) Oxidacion del sulfuro (dando 7b).

imagen15

10b 11b 12b 13b 7b

En el segundo procedimiento, un compuesto de Formula I, donde R1 = alquilo, R2 = H y X = CH, puede prepararse por oxidacion del grupo tioeter en los intermedios de Formula 1c. El intermedio 1c a su vez puede prepararse a partir del acoplamiento de los reactivos 1 y los intermedios de Formula 2c por medio de reacciones SNAr o catalizadas por paladio.

imagen16

Los intermedios 2c pueden prepararse segun el siguiente esquema.

imagen17

La invencion se describira adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos detallados, que se dan para ilustracion de la invencion, y no pretenden ser limitantes de la misma.

Preparacion 1

1-Isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo

5

10

15

20

25

30

Boc-NH OH

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

Etapa 1:

imagen22

A una disolucion de acido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (2,0 g, 9,20 mmol) en CH2CI2 (40 ml) se anadieron 2-(bencilamino)etanol (1,3 g, 8,80 mmol), HATU (5,30 g, 13,8 mmol) y Et3N (2,80 g, 27,6 mmol) en atmosfera de N2. Se agito la mezcla a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar (R)-(1-(bencil(2-hidroxietil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo (2,80 g, 88% de rendimiento) como un solido blanco. lC-MS m/z 351,2 [M+H]+.

Etapa 2:

imagen23

A una disolucion de (R)-(1-(bencil(2-hidroxietil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo (2,80 g,

8,0 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se anadieron Et3N (1,60 g, 16 mmol) y MsCl (1,40 g, 12,0 mmol) gota a gota a -10 °C en atmosfera de N2. Se agito la mezcla a t.a. durante la noche. La mezcla se inactivo con agua (20 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron para dar (R)-(1-(bencil(2-cloroetil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2- il)carbamato de terc-butilo (3,0 g, 100% de rendimiento) como un solido amarillo, que se uso para la siguiente etapa sin purification adicional. LC-MS m/z 369,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 7,37-7,28 (m, 3H), 7,22-7,20 (m, 2H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,64-4,39 (m, 2H), 3,85-3,66 (m, 2H), 3,61-3,39 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Etapa 3:

imagen24

A una disolucion de (R)-(1-(bencil(2-cloroetil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo (2,0 g,

5,40 mmol) en DMF (30 ml) se anadio NaH (1,0 g, 27,0 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La mezcla se inactivo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna para dar (R)-4-bencil-2-isopropil-3-oxopiperazina-1- carboxilato de terc-butilo (1,13 g, 63% de rendimiento) como un solido blanco. LC-MS m/z 277,1 [M-56+H]+. 1H NMR (CDCl3 400 MHz): 5 7,38-7,29 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 2H), 5,02-4,86 (m, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,31-4,06 (m, 2H), 3,41-3,18 (m, 3H), 2,42-2,31 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

imagen25

Una botella de tres cuellos que contenia THF (10 ml) se burbujeo con NH3 (gas) a -78 °C durante 5 min. Se anadio Na (300 mg, 13,0 mmol) a la mezcla lentamente a -78 °C. Despues de agitar durante 30 min, se anadio gota a gota 5 (R)-4-bencil-2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,11 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min. La mezcla se inactivo con NH4Cl ac. sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa con PE/EtOAc 1/1 para dar 2-isopropil-3-oxopiperazina-1- carboxilato de terc-butilo (300 mg, 59% de rendimiento) como un solido blanco. Se encontro que el producto era una 10 mezcla racemica. La causa de la racemizacion no se investigo. LC-MS m/z 187,1 [M-56+H]+, 265,1 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3 400 MHz): 5 6,29 (s, 1H), 4,55-3,99 (m, 2H), 3,51-3,36 (m, 1H), 3,32-3,12 (m, 2H), 2,34-2,29 (m, 1H),

1,46 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 5:

imagen26

15 A una disolucion de 2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,83 mmol) en NMP (3 ml) se anadio 2-bromo-4-(metilsulfonil)anilina (207 mg, 0,83 mmol), (1R,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (12,0 mg, 0,08 mmol), K3PO4.3H2O (660 mg, 2,48 mmol), Cul (16 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agito a 150 °C durante 1 h en microondas. La mezcla se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se 20 concentraron y se purificaron por TLC preparativa con CH2Cl2/MeOH 35/1 para dar 1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 34% de rendimiento) como un solido blanco. LC-MS m/z 394,1 [M+H]+. 1H NMR (CDCh 400 MHz): 5 7,94 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 2H), 5,35-5,17 (m, 1H), 4,73-4,42 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,53-3,37 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

25 Preparacion 2

(R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil-8- metilo

30

imagen27

imagen28

Una disolucion de Cbz-D-Valina (500 g, 1,99 mol) y N-metilmorfolina (201,8 g, 1,99 mol) en THF anhidro (8 l) se enfrio hasta -15 °C, se anadio gota a gota cloroformiato de i-butilo (299 g, 2,19 mol) bajo agitacion. Despues de 30 5 min, se anadio lentamente una disolucion de 1-amino-2,2-dimetoxipropano (209,5 g, 1,99 mol) en THF (1 l) y la temperatura se mantuvo a -15 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se lavo con salmuera (2 l) y la fase organica se concentro para retirar el THF. El residuo se diluyo con EtOAc (4 l), se lavo con HCl acuoso 1N (2 x 2 l), se lavo con NaHCO3 sat. (2 l) y Na2CO3 (2 l), y se lavo con salmuera (1,5 l). Despues de secar sobre Na2SO4, el disolvente organico se retiro a presion reducida para dar (R)-(1-((2,2-dimetoxietil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de 10 bencilo como un solido blanco (670 g, rendimiento 99,5%), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS m/z 360,9 [M+Na]+. 1H NMR (CD3OD 300 MHz): 5 7,35-7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 1H), 0,94-0,91 (m, 6H).

Etapa 2:

imagen29

15 Se anadio en porciones (R)-(1-((2,2-dimetoxietil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de bencilo (335 g, 0,99 mol) a TFA-H2O enfriado (temperatura < 5 °C, Vtfa / Vh20 = 7 / 3, 2 l), y la disolucion se agito a t.a. durante 12 h. La disolucion se anadio lentamente a una disolucion ac. sat. de Na2CO3 (2,5 l) agitada para mantener el pH > 8. Despues la mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 2 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacio para dar (R)-2-isopropil-3-oxo-3,4- 20 dihidropirazina-1(2H)-carboxilato de bencilo como un solido blanco (259 g, 95,4%), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS m/z 274,9 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD 300 MHz): 5 7,36-7,34 (m, 5H), 6,33

6,30 (m, 1H), 5,79-5,68 (m, 1H), 5,26-5,13 (m, 2H), 4,38-4,29 (m, 1H), 2,01 -1,96 (m, 1H), 1,00-0,84 (m, 6H).

Etapa 3:

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25 A una disolucion agitada de (R)-2-isopropil-3-oxo-3,4-dihidropirazina-1(2H)-carboxilato de bencilo (400 g, 1,46 mol) en DCE (2 l) se anadio Et3SiH (424 g, 3,65 mol) y TFA (665 g, 5,8 mol) a t.a. La reaccion se agito a reflujo durante 36 h. Despues de enfriar hasta t.a., la disolucion se concentro para retirar el disolvente. El residuo se diluyo con EtOAc (2 l), y se anadio lentamente a una disolucion ac. sat. de NaHCO3 (2 l) agitada para asegurar que el pH > 8. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 2,5 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron 30 sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar (R)-2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de bencilo (402 g, rendimiento 99,75%), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS m/z 276,9 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-cfe 400 MHz): 5 7,93 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 3H), 2,20-2,12 (m, 1H), 0,96-0,94 (m, 3H), 0,85 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa 4:

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A un matraz de fondo redondo de 1 l que contenia (R)-2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de bencilo (50 g, 0,181 mol) en MeOH (800 ml) se anadio Pd/C (seco, 15% en peso, 5 g). La mezcla se agito a t.a. en atmosfera de H2 (101,32 kPa (1 atm)) durante la noche. Cuando TLC y LCMS mostraron que el material de partida se habia consumido, se anadio (Boc)2O (76,74 g, 0,352 mol) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito a t.a. durante la 40 noche hasta que el intermedio (R)-3-isopropilpiperazin-2-ona se consumio. La mezcla se filtro y se concentro a vacio para dar un residuo. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyendo con PE: EtOAc = 3:1) para dar (R)-2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un solido blanco (26 g, rendimiento 61%. Para (R)-3-isopropil-piperazin-2-ona: LC-MS m/z 143,2 [M+H]+. 1H NMR (sal de HCl, CD3OD 400

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MHz): 6 3,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,65-3,39 (m, 4H), 2,63-2,54 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Para (R)-2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo: LC-MS m/z 186,9 [M-56+H]+. 1H NMR (DMSO- d6 400 MHz): 6 7,93 (s, 1H), 4,02-3,82 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 3H), 2,16 (s, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Etapa 5:

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En atmosfera de N2, se anadio en porciones NaH (8,8 g, 0,22 mol, 60 % en aceite mineral, 1,1 eq.) a -10 °C a un matraz de tres cuellos de 1 l que contenia (R)-2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (26,7 g, 0,11 mol) en DMF (300 ml). La mezcla se agito a -10°C durante 30 min. La mezcla se anadio gota a gota a un matraz de tres cuellos de 1 l que contenia 2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de metilo (26,3 g, 0,121 mol, 1,1 eq.) en DMF (200 ml) a -20 °C a lo largo de 10 min. Despues de la adicion, la mezcla resultante se agito entre -20 °C y -30 °C durante otros 10 min. La reaccion se inactivo con cloruro de amonio sat. ac. (200 ml) y despues agua (800 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3 X 1 l) y salmuera, y despues se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Despues de filtrar la mezcla y de evaporar el filtro a vacio, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con pE:EtOAc 8:1~4:1 para dar (R)-4-(5-fluoro-4- (metoxicarbonil)-2-nitrofenil)-2-isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (32 g, 66,3% de rendimiento) como un solido amarillo. LC-MS MS (ESI) m/z 384,1 [M - 56 +H]+, 462,1 [M + Na]+. 1H NMR (CDCb 300 MHz): 6 8,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,61-4,30 (m, 2H), 3,97-3,89 (m, 4H), 3,62-3,48 (m, 2H), 2,40-2,34 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 6:

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A un matraz de fondo redondo de 1 l que contenia (R)-4-(5-fluoro-4-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil)-2-isopropil-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo se anadio NaSMe (14,3 g, 0,204 mmol, 3 eq.). La mezcla se agito a t.a. durante 1 h. Se anadio agua (500 ml) y la mezcla se concentro a vacio para retirar el THF. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 800 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para dar (R)-2-isopropil-4-(4-(metoxicarbonil)-5-(metiltio)-2- nitrofenil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (31,9 g, 100% de rendimiento) como un solido amarillo. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS MS (ESI) m/z 412,1 [M - 56 + H]+, 490,2 [M + Na]+.

Etapa 7:

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A un matraz de fondo redondo de 2 l que contenia (R)-2-isopropil-4-(4-(metoxicarbonil)-5-(metiltio)-2-nitrofenil)-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (bruto, 91,7 g, 0,196 mol) en CH2Cl2 (1 l) se anadio m-CPBA (84,6 g, 0,49 mmol, 2,5 eq). Se agito la mezcla a t.a. durante la noche. Se anadio lentamente Na2S2O3 sat. para inactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con CH2G2 (4 x 3 l). Las capas organicas combinadas se lavaron sucesivamente con disolucion de Na2S2O3 (500 ml), disolucion de NaHCO3 (500 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con diclorometano para dar (R)-2-isopropil-4-(4-(metoxicarbonil)-5-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)-3-oxopiperazina-1- carboxilato de terc-butilo (83,7 g, 85,4% de rendimiento) como un solido amarillo. LC-MS MS (ESI) m/z 444,0 [M - 56 + H]+, 522,1 [M + Na]+. 1H NMR (CDCb 300 MHz): 6 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,61-4,17 (m, 2H), 4,00-3,94 (m, 4H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,51-3,43 (m, 4H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

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A un matraz de fondo redondo de 1 l que contema (R)-2-isopropil-4-(4-(metoxicarbonil)-5-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)- 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (26,3 g, 0,0526 mol) en THF (200 ml) y metanol (200 ml) se anadio 5 niquel Raney (en H2O, 4 g). La mezcla se agito en atmosfera de H2 (206,84 kPa (30 psi)) a t.a. durante la noche. La mezcla se filtro y se concentro a vacio para dar (R)-4-(2-amino-4-(metoxicarbonil)-5-(metilsulfonil)fenil)-2-isopropil-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (24,7 g, 100% de rendimiento) como un solido amarillo. El residuo se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS MS (ESI) m/z 414,0 [M - 56 + H]+, 492,0 [M + Na]+. 1H NMR (CDCl3 300 MHz): 5 7,77 (s ancho, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,68-4,45 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 2H), 3,92 (s, 10 3H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,58-3,41 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,49-2,25 (m,1H), 1,50 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05

(d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 9:

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A un matraz de fondo redondo de 1 l que contenia (R)-4-(2-amino-4-(metoxicarbonil)-5-(metilsulfonil)fenil)-2- 15 isopropil-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (25 g, 0,0532 mol) en diclorometano (500 ml) se anadio Et3N (64,5 g, 0,638 mol, 12 eq.) y SiCl4 (27,1 g, 0,160 mol, 3 eq.). Se agito la mezcla a t.a. durante la noche. La mezcla se anadio gota a gota a una disolucion ac. de NaHCO3 (54,1 g en 1 l de agua, 0,644 mol, 12,1 eq.) a 0 °C lentamente y se ajusto a pH = 8. Se filtro la mezcla y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 600 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, y despues se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla se filtro y 20 se concentro a vacio para dar el residuo. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con PE:EtOAc 2:1 para dar (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina- 2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil-8-metilo (13,2 g, 55% de rendimiento) como un solido amarillo palido. HPLC quiral analitica: tR = 9,03 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-3_3_5 40_2.5ML). LC-MS Ms (ESI) m/z

452,2 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,30-5,18 (m, 1H), 4,70-4,52 (m, 1H), 4,47 25 (dd, J = 3,2 y 12,4 Hz, 1H), 4,18 (dt, J = 5,2 y 11,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,70-3,52 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,50-2,38 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Preparacion 3

1-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

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Etapa 1:

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A una disolucion de 6-bromo-1 H-indol (5 g, 25,50 mmol) en THF anhidro (60 ml) a 0 °C se anadio KH (6,80 g, 51,00 35 mmol, 30% en peso en aceite mineral). Despues de agitar durante 30 min y enfriar hasta -78 °C, se anadio t-BuLi

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(39,23 ml, 51,0 mmol, 1,3 M) a la mezcla formada en atmosfera de nitrogeno. Despues de 30 min, se anadio 1,2- dimetildisulfano (4,80 g, 51,0 mmol) a la mezcla formada. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La mezcla se inactivo con NH4Cl sat. (30 ml) a -78 °C lentamente (precaucion: llama), se ajusto a pH = 7 con acido fosforico acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice eluida con PE / EtOAc 10:1 para dar 6-(metiltio)-1 H-indol (3,9 g, 93,67% de rendimiento) como un solido gris. LC-MS MS (ESI) m/z 164,1 [M + H]+. 1H NMR (CDCh 400 MHz): 5 8,14 (s ancho, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,56-6,51 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).

Etapa 2:

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A una disolucion de 6-(metiltio)-1H-indol (1 g, 6,13 mmol), NaOH (4,90 g, 122,6 mmol) y Bu4NHSO4 (207,8 mg, 0,613 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadio cloruro de bencenosulfonilo (1,29 g, 7,36 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante la noche. La mezcla se inactivo con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice eluida con PE/EtOAc 10:1 para dar 6-(metiltio)-1- (fenilsulfonil)-1 H-indol (1,1 g, 59,18% de rendimiento) como un solido blanco.

LC-MS MS (ESI) m/z 304,0 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 7,93-7,75 (m, 3H), 7,58-7,41 (m, 5H), 7,17 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,63-6,60 (m, 1H), 2,53 (s, 3H).

Etapa 3:

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A una disolucion de 6-(metiltio)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indol (890 mg, 2,93 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno se anadio n-BuLi (5,86 ml, 14,65 mmol, 2,5 M). Despues de agitar durante 30 min, se anadio isobutiraldehido (1,05 g, 14,65 mmol) a la mezcla formada. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivo con NH4Cl sat. (10 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice eluida con PE / EtOAc 20:1 para dar 2-metil-1-(6-(metiltio)-1H-indol-2- il)propan-1-ona (440 mg, 64,28% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS MS (ESI) m/z 234,1 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3 400 MHz): 5 8,86 (s ancho, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,01 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Etapa 4:

BocHN

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A una disolucion de 2-metil-1-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)propan-1-ona (600 mg, 2,57 mmol) y Bu4NBr (4,12 g, 12,85 mmol) en NaOH 9 N (10 ml, enfriada) se anadio (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (2,87 g, 12,85 mmol). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 72 h. La mezcla se diluyo con agua (20 ml) a 0 °C, se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con PE/EtOAc 10:1 para dar (2-(2- isobutiril-6-(metiltio)-1 H-indol-1 -il)etil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 20,66% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS MS (ESI) m/z 321,1 [M -56 + H]+, 277,1 [M - 100 + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s ancho, 1H), 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58-3,42 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Etapa 5:

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A una disolucion de (2-(2-isobutiril-6-(metiltio)-1H-indol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (9 ml) a 0 °C se anadio TFA (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 1 h. Se concentro la mezcla (T < 25 °C), se trato con agua (5 ml), se ajusto a pH = 11 con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron para 5 dar 1-(1-(2-aminoetil)-6-(metiltio)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ona (210 mg, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS MS (ESI) m/z 258,8 [M-18+H]+.

Etapa 6:

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A una disolucion de 1-(1-(2-aminoetil)-6-(metiltio)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ona (200 mg, 0,724 mmol) en MeOH 10 (5 ml) se anadio Et3N (219,3 mg, 2,172 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 1 h. Despues se

anadio NaBH4 (82,53 mg, 2,172 mmol) a la mezcla formada. La mezcla se agito a 60 °C durante otra 1 h. Se concentro la mezcla, se trato con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa sobre gel de silice eluida con PE / EtOAc 1:1 para dar 1-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (80 mg, 15 42,46% de rendimiento, almacenado a 0 °C) como un aceite incoloro. LC-MS de 1-isopropil-7-metilsulfanil-3,4-

dihidro-pirazino[1,2-a]indol. MS (ESI) m/z 259,1 [M + H]+. LC-MS de 1 -isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4- tetrahidropirazino[1,2-a]indol MS (ESI) m/z 261,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,32-2,27 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

20 Preparacion 4

8-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

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Etapa 1:

NaSMe H2Ny^SMe ICI/MXM H2

* lA^0Et "

O

A una disolucion de 4-amino-2-fluorobenzoato de etilo (12 g, 65,5 mmol) en DMF (100 ml) se anadio NaSMe (9,17 g, 131 mmol) y la mezcla se agito a 60 °C durante 20 h. Despues de enfriar hasta t.a., la reaccion se diluyo con H2O y 30 se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para dar 4-amino-2-(metiltio)benzoato de etilo. A una disolucion precalentada a 60 °C de 4-amino-2-(metiltio)benzoato de etilo (65 mmol) en acido acetico (150 ml) se anadio disolucion de ICl/AcOH (1M, 72 ml, 72 mmol) gota a gota durante 40 min y se mantuvo la temperatura a 60 °C durante 3 h. Despues de enfriar hasta t.a., la reaccion se diluyo con EtOAc (500 ml) y se lavo con disolucion de

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tiosulfato de sodio al 5% (3 x 100 ml) y salmuera (200 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vado. El producto bruto se purifico por cromatografia en gel de silice (0-20% de EtOAc/Hexanos) para dar 4-amino-5-yodo-2-(metiltio)benzoato de etilo (13,67 g, 53% de rendimiento). Para 4-amino-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m/z 212 [M+H]+. Para 4-amino-5-yodo-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m/z 338 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5 8,29 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,49 (s ancho, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2:

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A una disolucion de 4-amino-5-yodo-2-(metiltio)benzoato de etilo (13,6 g, 40 mmol) en DCM (100 ml) se anadio Et3N (13,8 ml, 100 mmol), seguido de MsCl (7,7 ml, 100 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. Se anadio disolucion de HCl 1N (50 ml) a la mezcla y la fase acuosa se extrajo con DCM (1 x 100 ml). La disolucion organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vacio para dar 5-yodo-4-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo.

La mezcla de reaccion bruta anterior se disolvio en 100 ml de THF. A esta disolucion se anadio disolucion de TBAF THF (1 M, 100 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. Se anadio H2O a la mezcla y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La disolucion organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vacio para dar 5-yodo-4-(metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo. Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. Para 5-yodo-4-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m/z 494 [M+H]+. Para 5-yodo-4-(metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo: LC-MS m/z 415 [M+H]+.

Etapa 3:

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A una disolucion de 5-yodo-4-(metilsulfonamido)-2-(metiltio)benzoato de etilo (bruto, de la etapa 2) en tolueno seco (200 ml) a 0 °C se anadio hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno, 100 ml, 100 mmol) lentamente. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante 3 h y se inactivo con metanol/H2O (1/1). La mezcla de reaccion se vertio en una disolucion de tartrato de sodio y potasio agitada vigorosamente (1M, 300 ml) y se agito vigorosamente durante 2 h, tiempo despues del cual se decanto en dos fases transparentes. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La disolucion organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vacio. El producto bruto se purifico por cromatografia en gel de silice (0-40% de EtOAc/Hexanos) para dar N-(4-(hidroximetil)-2-yodo-5-(metiltio)fenil)metanosulfonamida (11,9 g, 80% de rendimiento para dos etapas). LC-MS m/z 356 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 7,82 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

Etapa 4:

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A una disolucion agitada de N-(4-(hidroximetil)-2-yodo-5-(metiltio)fenil)metanosulfonamida (6,4 g, 17,2 mmol) e imidazol (1,76 g, 25,8 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) y DMF (50 ml) a 0 °C se anadio cloruro de terc-butildifenilsililo (5,8 ml, 22,4 mmol). La mezcla se dejo en agitacion a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo con CH2Cl2 (100 ml), se lavo con disolucion de HCl 1N, NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a vacio para dar N-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-yodo-5-(metiltio)fenil)metanosulfonamida. Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Una suspension de N-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-yodo-5-(metiltio)fenil)metanosulfonamida bruta, mCPBA (8,9 g, 51,6 mmol) en CH2Q2 (100 ml) se agito durante 2 h a t.a. Se anadieron NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y Na2S2O3 (50 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia de desarrollo rapido sobre gel de silice eluyendo con EtOAc/hexanos (3/7) para proporcionar N-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-yodo-5-(metilsulfonil)fenil)metanosulfonamida (8,8 g, 80% de

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rendimiento para dos etapas). Para N-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-yodo-5-(metiltio)fenil)metanosulfonamida: LC-MS m/z 612 [M+H]+. Para N-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-yodo-5-(metilsulfonil)fenil)metanosulfonamida: LC-MS m/z 644 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8,25 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 - 7,65 (m, 4H), 7,46 - 7,37 (m, 6H), 6,77 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,12 (s, 9H).

Etapa 5:

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Se anadieron PdCh(PPh3)2 (277 mg, 0,38 mmol) y CuI (73 mg, 0,38 mmol) a una disolucion de N-(4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-yodo-5-(metilsulfonil)fenil)metanosulfonamida (2,45 g, 3,8 mmol) en THF (20 ml) y Et3N (10 ml). La mezcla se purgo con nitrogeno durante 10 min seguido de la adicion de 4-metilpent-1-in-3-ol (745 mg, 7,6 mmol) y se agito a 65 °C durante 8 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con HCl 1N (50 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La disolucion organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia de desarrollo rapido sobre gel de silice eluyendo con EtOAc/hexanos (3/7) para proporcionar 1-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1,6-bis(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (2,1 g, 90% de rendimiento). LC-MS m/z 614 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,68 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 - 7,67 (s, 4H),

7,46 - 7,35 (m, 6H), 6,77 (s, 1H), 5,21 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCb): 5 147,25, 135,54, 135,28, 135,00, 133,66, 133,00, 132,89, 129,96, 127,85, 121,68, 115,96, 108,69, 72,30, 62,98, 44,33, 41,59, 32,88, 26,89, 20,23, 19,30, 17,61.

Etapa 6:

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A una disolucion agitada de 1-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1,6-bis(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (2,3 g, 3,8 mmol) en CH2Ch seco (25 ml) se anadio periodiano de Dess-Martin (1,94 g, 4,56 mmol) en una porcion. La mezcla se dejo en agitacion a t.a. durante 2 h. La reaccion se inactivo con una disolucion de Na2S2O3 (5 g en 30 ml de H2O) y disolucion sat. de NaHCO3 (40 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La disolucion organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia de desarrollo rapido sobre gel de silice eluyendo con EtOAc/hexanos (2/8) para proporcionar 1-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1,6-bis(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ona (2,0 g, 86% de rendimiento). LC-MS m/z 612 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 8,69 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 - 7,68 (m, 4H),

7,46 - 7,36 (m, 6H), 7,22 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,13 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCb): 5 197,83, 141,53, 136,69, 136,05, 135,50, 135,04, 132,81, 131,14, 129,99, 127,88, 123,17, 117,12, 114,21,62,87, 44,19, 44,03, 39,09, 26,88, 19,30, 18,41.

Etapa 7:

BocHN

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A una disolucion agitada de 1-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1,6-bis(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1- ona (780 mg, 1,27 mmol) en THF / metanol (15 ml / 15 ml) se anadio Cs2CO3 (1,25 g, 3,83 mmol) en una porcion. La mezcla se dejo en agitacion a t.a. durante 4 h y se concentro a vacio para dar el producto bruto 1-(5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ona. Se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. A una disolucion de 1-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ona bruta, bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (2,8 g, 12 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (235 mg, 0,63 mmol) en CH2Ch/tolueno (2 ml/4 ml) se anadio disolucion ac. de NaOH al 40% (20 ml). La mezcla se dejo en agitacion a t.a. durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (40 ml) y se lavo con H2O (50 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con CH2G2 (4 x 50 ml). La disolucion organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia de desarrollo rapido sobre gel de silice eluyendo con CH2Ch/metanol (95/5) para proporcionar (2-(5- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isobutiril-6-(metilsulfonil)-1 H-indol-1 -il)etil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 35% de

rendimiento para dos etapas). Para 1-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(metilsulfonil)-1H-indol-2-il)-2-metilpropan- 1-ona: LC-MS m/z 556 [M+Na]+. Para (2-(5-(((terc-butildifenMsilil)oxi)metil)-2-isobutiril-6-(metilsulfonil)-1 H-indol-1 - il)etil)carbamato de terc-butilo: LC-MS m/z 699 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz, 4H), 7,47 - 7,35 (m, 7H), 5,21 (s, 2H), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5 3,33 - 3,26 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).

Etapa 8:

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A una disolucion de (2-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isobutiril-6-(metilsulfonil)-1 H-indol-1 -il)etil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 0,37 mmol) en CH2Ch (5,0 ml) se anadio acido trifluoroacetico (1,0 ml) y la mezcla se dejo en 10 agitacion a t.a. durante 1 h. La cantidad en exceso de TFA se retiro por evaporacion azeotropica con tolueno a presion reducida. El residuo se redisolvio en CH2Cl2 (5 ml) y se anadio Et3N (0,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 45 min y se concentro a vacio. El residuo se purifico por cromatografia de desarrollo rapido sobre gel de silice eluyendo con CH2G2 /metanol (98/2) para proporcionar 8-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1 -isopropil-7- (metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol (135 mg, 65% de rendimiento). LC-MS m/z 559 [M+H]+.

15 Etapa 9:

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Una disolucion de 8-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol (140 mg, 0,25 mmol), paladio al 10% sobre carbon vegetal (37 mg, 0,025 mmol) y metanol (5 ml) se agito a t.a. en una atmosfera de nitrogeno durante 3 h. La mezcla se filtro a traves de Celite® y el Celite® se lavo profusamente con 20 metanol. El disolvente combinado se retiro a presion reducida para dar 8-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1 -isopropil-7- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol. Se uso directamente sin purificacion adicional. Una pequena porcion de producto se purifico por cromatografia para caracterizacion. LC-MS m/z 561 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,00 (s, 1H), 7,73 - 7,70 (m, 5H), 7,47 - 7,40 (m, 6H), 6,36 (s, 1H), 5,20 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 25 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCh): 5 143,06, 135,68, 134,04, 133,31, 131,52, 130,26, 129,79, 129,51, 127,77, 121,39, 111,22, 97,14, 63,76, 59,28, 45,00, 42,94, 42,47, 31,55, 26,94, 19,72, 19,31, 16,49.

Preparacion 5

1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona 30 Metodo 1:

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A -78 °C, a una disolucion de cloruro de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carbonilo (2,45 g, 10 mmol) en THF seco (50 ml) se anadio lentamente disolucion en THF de MeMgCl (3,0 M, 4 ml, 12 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a -78°C durante 45 min. Se anadieron NH4Cl ac. sat. (2 ml) y agua (4 ml). La capa acuosa se 35 extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo bruto se purifico por cromatografia en silice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/9) para dar 1-(2- cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (675 mg, 30% de rendimiento). LC-MS m/z 225 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5 8,86 (s, 1H), 2,65 (s, 3H).

Metodo 2:

F3c

AA

1)CH(OEt)3, NH2CONH2

2) NaOMe 3) HCI

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A una disolucion de 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (200 g, 1,30 mol) en etanol (200 ml) se anadieron urea (78 g,

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1,30 mol) y CH(OEt)3 (211,5 g, 1,43 mol). La mezcla se agito a 80 °C durante 4 h. La suspension resultante se filtro. La pasta del filtro se suspendio en metanol (300 ml) y se anadio MeONa (77,2 g, 1,43 mol). La mezcla se agito a reflujo durante 5 h, seguido de la adicion lenta de HCl (4N) hasta pH 3 a t.a. La suspension resultante se filtro y la pasta del filtro se seco a vado para dar el compuesto (E)-1-(2-acetil-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-1-il)urea (196 g, 67,3% de rendimiento) como un solido blanco. 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz): (Z/E) 5 10,15-10,13 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). LC-MS MS (ESI) m/z 206,8 [M -18 + H]+.

Una mezcla del compuesto (E)-1-(2-acetil-4,4,4-trifluoro-3-oxobut-1-en-1-il)urea (55 g, 0,25 mol) y POCb (240,7 g, 1,57 mol) se agito a 100 °C durante 3 h. La mezcla se anadio gota a gota a agua (1,5 l) a t.a. y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna eluyendo con PE/EtOAc 3/1 para dar el compuesto 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (23,5 g, 42,7% de rendimiento) como un aceite amarillo palido. 1H NMR (CDCh 300 MHz): 5 8,80 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 19F NMR (920-083-1A CDCh 400 MHz): 5 - 65,5 ppm, 13C NMR (903-158-1A CDCb 400 MHz): 5 195,9, 162,3, 160,1, 153,8 (dd, J = 50 Hz), 130,9, 119,5 (dd, J = 366 Hz), 30,7.

1 -(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1 -ona y 1 -(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)butan-1 -ona

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Los compuestos del titulo se prepararon por el metodo 1 usando reactivos de Grignard apropiados.

Preparacion 6

5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina

El compuesto del titulo se preparo usando un procedimiento modificado basado en Ondi, L. et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 3714.

KOAc, HO Ac ^ POCI3, DMF(cat)

80°C, 2h

cf3

Br

Una mezcla de 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ol (6,05 g, 36,9 mmol), KOAc (10,85 g, 3 eq.), acido acetico (80 ml), y bromo (5,9 g, 1 eq.) se calento durante 2 h a 80 °C. Despues de ser enfriada hasta t.a., la mezcla se concentro. El residuo se repartio entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y concentracion, el producto solido blanco bruto (9,38 g, rendimiento cuantitativo) se uso para las siguientes etapas sin purificacion adicional.

Una mezcla de 5-bromo-4-(trifluorometil)pirimidin-2-ol (1,35 g, 5,56 mmol), POCb (15 ml), y DMF (2 gotas, cantidad aprox.) se calento durante 2 h a 80 °C. La mezcla se enfrio a 0 °C por bano de hielo/agua. Se anadieron algunos trozos de hielo a la mezcla agitada (exotermo). Despues de agitar durante 20 min (el hielo anadido debio haberse fundido), se anadio algo de NaHCO3 ac. sat. (aprox. 15 ml) cuidadosamente para neutralizar algo de acido. La mezcla se extrajo con hexanos (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y concentracion (por rotavapor solamente! El producto es volatil), se uso la 5- bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina, como un aceite transparente (1,32 g, 91% de rendimiento) como producto bruto para las siguientes etapas sin purificacion adicional.

Ejemplo 1

1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)etanona

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A una disolucion de 1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc- butilo (30 mg, 0,08 mmol, de la preparacion 1) en CH2G2 (1 ml) se anadio TFA (0,2 ml) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentro para dar 1 -isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina (30 mg, sal de TFA) como un solido amarillo, que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

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A una disolucion de 1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina (7,50 mg, 0,03 mmol) en DMSO (1 ml) se anadieron 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (11,5 mg, 0,05 mmol) y DIEA (9,90 mg, 0,08 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y despues se purificaron por HPLC preparativa para dar una mezcla racemica de 1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (2,40 mg, 20% de rendimiento) como un solido blanco. LC-MS m/z 482,1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84-7,83 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,20 (s ancho, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,60-2,46 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Ejemplo 2

2-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)propan-2-ol

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A una disolucion de 1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (20 mg, 0,04 mmol, preparada segun el ejemplo 1) en THF (5 ml) se anadio MeMgBr (0,6 ml, 0,20 mmol) gota a gota a 0 °C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 h. La mezcla se inactivo con NH4Cl ac. sat. (10 ml) y se extrajo con CH2Ch (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y despues se purificaron por HPLC preparativa para dar una mezcla racemica de 2-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol (6,90 mg, 33% de rendimiento) como un solido blanco. LC-MS m/z 498,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,79 (s, 1H), 7,99 (d, J =

1,2 Hz, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 6,08 (d, J = 8,,0 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 4,4 y 14,0 Hz, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,254,12 (m, 1H), 3,88-3,73 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,57-2,48 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,66 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 3

2-(1-Isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato de etilo

imagen65

A una disolucion de 1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina (5,0 mg, 0,02 mmol, preparada segun el ejemplo 1) en DMSO (1 ml) se anadio 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (8,7 mg, 0,03 mmol), DIEA (6,6 mg, 0,05 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y despues se purificaron por TLC preparativa para dar una mezcla racemica de 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (5,6 mg, 64% de rendimiento) como un solido blanco. LC-MS m/z 512,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,98 (s, 1H), 8,07-7,98 (m, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 6,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,53-5,41 (m, 1H), 4,43-4,32 (m, 3H), 4,28-4,16 (m, 1H), 3,923,79 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,61-2,46 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,32 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 4

(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)metanol

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A una disolucion de 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (10 mg, 0,02 mmol, preparado segun el ejemplo 3) en tolueno anhidro (0,5 ml) se anadio DIBAL-H (0,2 ml, 0,20 mmol, 1M en THF) gota a gota a -78 °C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 h. Se anadio NH4Cl sat. (5 ml) a -78 °C a la mezcla, que se extrajo despues con EtOAc (3 x

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5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y despues se purificaron por HPLC preparativa para dar una mezcla racemica de (2-(1- isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (5,80 mg, 63% de rendimiento) como un solido blanco. LC-Ms m/z 470,1 [M+H]+- 1H NMR (CDCh 400 MHz): 5 8,68 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93-7,81 (m, 2H), 6,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 5,2 Hz, J = 14,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,56-2,47 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 5

2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxamida

imagen67

A una disolucion de 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-

(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (20 mg, 0,04 mmol, preparado segun el ejemplo 3) en MeOH (3 ml), H2O (1 ml) se anadio NaOH (4,7 mg, 0,12 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyo con agua (10 ml), se acidulo con HCI 1N hasta pH = 3-4 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar acido 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-

(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico (20 mg, 100% de rendimiento) como un solido amarillo, que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

A una disolucion de acido 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxnico (50 mg, 0,10 mmol) en DMF (10 ml) se anadio HATU (59 mg, 0,16 mmol), NH4CI (100 mg, 1,97 mmol), Et3N (30 mg, 0,31 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa basica para dar una mezcla racemica de 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (13,4 mg, 27% de rendimiento) como un solido blanco. LC-MS m/z 483,1 [M+H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,77 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 6,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,78 (s ancho, 2H), 5,48-5,38 (m, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,52 (s ancho, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 6

(R)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona y (S)-1 -(2-(8-(hidroximetil)-1 -isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona

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Etapa 1

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A un matraz de tres cuellos de 50 ml que contema (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil-8-metilo (250 mg, 0,554 mmol, de la preparacion 2) en DCM (5 ml) se 5 anadio DIBAL-H (l ,70 ml, 1,67 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a -78 °C en atmosfera de N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 3 h. La reaccion se inactivo con cloruro de amonio ac. sat. (10 ml) a -78 °C. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera, y despues se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con PE:EtOAc 8:1~2:1 para dar (R)-8- 10 (hidroximetil)-1 -isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo

(175 mg, 74,1% de rendimiento) como un solido blanco.

Etapa 2

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A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenia ((R)-8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- 15 dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (236 mg, 0,558 mmol) en CH2Ch (5 ml) se anadio Et3N (169 mg, 1,67 mmol) y AcCl (87 mg, 1,12 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a t.a. durante 10 min. La reaccion se inactivo con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (3 X 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera, y despues se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre 20 gel de silice eluyendo con PE:EtoAc 8:1~4:1 para dar (R)-8-(acetoximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 81,1% de rendimiento) como un solido amarillo.

Etapa 3

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25 Se anadio TFA (1 ml) gota a gota a una disolucion que contenia (R)-8-(acetoximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,452 mmol) en DCM (5 ml) a t.a. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La TLC mostro que el compuesto 3 se consumio completamente. Los disolventes se retiraron a presion reducida a 30 °C y despues se anadio DCM (10 ml). La mezcla se neutralizo mediante disolucion sat. de NaHCO3 hasta pH = 8. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas organicas 30 combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para dar acetato de (R)-(1- isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilo (160 mg, 97,1% de rendimiento) como un solido blanco, que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Etapa 4

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35 A una disolucion de acetato de (R)-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8- il)metilo (160 mg, 0,456 mmol) en PrOH (4 ml) y DCM (2 ml) se anadio 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)etanona (306 mg, 1,37 mmol) y DIEA (353 mg, 2,74 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. Se anadio agua (5 ml) a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a 40 presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar acetato de (R)-(2-(5-acetil-4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1 -isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilo (150 mg, 44,4% de rendimiento) como un aceite amarillo.

Etapa 5

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A una disolucion de acetato de (R)-(2-(5-acetil-4-(trifiuorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilo (100 mg, 0,181 mmol) en THF (2 ml) y H2O (2 ml) se anadio 5 LiOH (38 mg, 0,905 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa basica para dar el producto bruto (53,1 mg, 55,9% de rendimiento). El producto bruto se separo por SFC para dar (R)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)- 3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (32,90 mg, isomero 1) 10 como un solido blanco, y (S)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (16,90 mg, isomero 2) como un solido blanco. Isomero 1: (R)- 1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona. HPLC quiral analitica: tR = 7,280 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AS- H_5_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 512,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 15 6,11-6,07 (m, 1H), 5,49-5,32 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,54 (dd, J = 3,6 Hz y 12,4 Hz, 1H), 4,24 (dt, J = 4,8 y 12,0 Hz,

1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Isomero 2: (S)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin- 2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona. HPLC quiral analitica: tR = 8,485 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AS-H_5_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 512,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 9,00 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 20 7,96 (s, 1H), 6,12-6,08 (m, 1H), 5,48-5,31 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,56 (dd, J = 3,6 Hz y 12,4 Hz, 1H), 4,24 (dt, J = 4,8

y 12,0 Hz, 1H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 7

(R)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- 25 (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol y (S)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol

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A acetato de (R)-(2-(5-acetil-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-

tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilo (150 mg, 0.271 mmol, parcialmente racemizado) se anadio 30 MeMgCl (3,0 M en tolueno, 0,50 ml, 1,36 mmol) a -10 °C. La mezcla se agito a -10 °C durante 3 h. Se anadio disolucion sat. de NH4Cl (10 ml) a -10 °C y se filtro la mezcla. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar la mezcla racemica (65,0 mg, 45,5% de rendimiento) como un solido blanco. La mezcla racemica se purifico por separacion por SFC para dar (R)- 35 2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-

(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol (16,20 mg, isomero 1) y (S)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)- 3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol (9,10 mg, isomero 2) como solidos blancos.

Isomero 1: (R)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- 40 (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol. HPLC quiral analitica: tR= 8,600 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 528,2 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,87 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 5,2 y 14,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,59-2,51 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

45 El isomero 1 puede ser recristalizado como una sal de acido clorhidrico segun el siguiente procedimiento:

A una disolucion de (R)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin- 2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol (52 mg, 0,1 mmol) en metanol (2 ml) se anadio cloruro de acetilo (7 |jl, 0,1 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 4 h. El metanol se retiro a presion reducida. El producto bruto

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resultante se disolvio en una mezcla de acetona y EtOAc (2,5 ml / 2,5 ml) seguido de filtracion. Al filtrado, se anadieron lentamente hexanos (0,4 ml) con calentamiento intermitente. Se dejo reposar la disolucion a t.a. hasta que se formaron cristales. Los cristales se recogieron por filtracion. m.p. 176-179 °C

LC-MS m/z 528 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,95 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,43 (dd, Ji = 14,4 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,70 (dd, Ji = 12,8 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1H), 4,34 (td, Ji = 12,0 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (dddd, Ji = 14,4 Hz, J2 = 12,8 Hz, J3 = 4,8 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: (S)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol. HPLC quiral analitica: tR= 6,680 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 528,2 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 4,4 y 14,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Alternativamente, se preparo una mezcla racemica de 2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol por el siguiente metodo.

(rac)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol

imagen76

(R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (224 mg, 0,639 mmol) y 2-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol (192 mg, 0,799 mmol) se combinaron en un vial pequeno y se azeotroparon con benceno para retirar cualquier agua residual. Una mezcla de dioxano (1 ml) y iPr2NEt (0,22 ml, 1,28 mmol) se desgasifico con N2 durante 10 minutos. Despues esta mezcla se anadio al vial de reaccion y se sello con un tapon revestido con Teflon®, que se envolvio despues con cinta de Teflon®. La suspension resultante se puso despues en un bano de aceite de silicona a 165 °C, punto en el cual la mezcla se volvio homogenea. La disolucion resultante se agito a 165 °C durante 21 h. Despues de que se retiraron los disolventes por rotovap, la mezcla se purifico usando ISCO FCC, eluyendo con 50% de EtOAc en Hexanos para obtener 219 mg de (R)-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo como un solido blanco (62% de rendimiento, 40% ee). LC-MS MS (ESI) m/z 556,0 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 8,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 4,8 y 14,0 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 3,2 y 12 Hz, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,61-2,52 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3h), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

A una disolucion de (R)-2-(5-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (109 mg, 0,196 mmol) en DCM (4 ml) se anadio una disolucion de DIBAL-H en dCm (0,98 ml de una disolucion 1,0 M, 0,98 mmol) gota a gota a -78 °C. La reaccion se calento lentamente hasta -10 °C a lo largo de aproximadamente 1 h, punto en el cual se anadio 1 ml de MeOH para inactivar el exceso de DIBAL-H. Se anadieron disolucion ac. sat. de sal de Rochelle (tartrato de sodio y potasio (KNaC4H4O6)) (5 ml) y DCM (5 ml) y la mezcla se agito vigorosamente durante 15 min. Se separo la capa de DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Las capas de DCM se combinaron, se secaron usando Na2SO4 y se evaporaron para dar el producto bruto. La purificacion usando ISCO FCC eluyendo con 70% de EtOAc en Hexanos dio 71 mg de 2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol como una mezcla racemica (69%). LC-MS MS (ESI) m/z 528,25 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 8,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 4,4 y 14,0 Hz, 1H), 5,00-4,86 (m, 2H), 4,26-4,08 (m, 2H), 3,74-3,67 (m, 1h), 3,15(s, 3H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 1,96 (b, 1 h), 1,59 (s, 6H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3h).

El 2-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol se preparo como sigue:

imagen77

A una disolucion 1,0 M de TiCl4 en tolueno (6,67 ml, 6,67 mmol) se anadio una disolucion 1,6 M de MeLi en Et2O (4,18 ml, 6,69 mmol) gota a gota a -78 °C (bano de hielo seco/acetona). La disolucion oscura resultante se agito a -78 °C durante 30 minutos. Se anadio gota a gota una disolucion de 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona 5 (500 mg, 2,23 mmol) en Et2O (3 ml) a -78 °C. La reaccion se dejo calentar lentamente hasta t.a. en el dewar a lo

largo de un periodo de 15 h. El analisis TLC mostro la completa conversion al producto de alcohol terciario mas polar. Despues se enfrio la mezcla hasta 0 °C y se inactivo con NH4Cl ac. sat. (10 ml) seguido de EtOAc (10 ml) para el aislamiento. Se separo la capa de EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas de EtOAc se combinaron, se secaron usando Na2SO4 y se evaporaron para dar el producto bruto. La purificacion usando ISCO 10 FCC eluyendo con 20% de EtOAc en Hexanos dio 459 mg de 2-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol (86% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS MS (ESI) m/z 241,12 [M + H]+. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): 5 9,05 (s, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,67 (s, 6H).

Ejemplo 8

1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- 15 (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanol (4 isomeros)

imagen78

A una disolucion de (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato 20 de metilo (220 mg, 0,627 mmol) en /-PrOH (4 ml) y DCM (2 ml) se anadio 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)etanona (421 mg, 1,88 mmol) y DIEA (485 mg, 3,76 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. Se anadio agua (5 ml) a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-2-(5-acetil-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1- 25 isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (150 mg, 44,4% de rendimiento) como un solido amarillo.

A un matraz de tres cuellos de 50 ml que contenia (R)-2-(5-acetil-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1 -isopropil-7- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (150 mg, 0,278 mmol) en DCM (3 ml) se anadio DIBAL-H (1,10 ml, 1,11 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a -78 °C en atmosfera de N2. La 30 mezcla se agito a -78 °C durante 3 h. Se anadio disolucion sat. de NH4Cl (10 ml) a -78 °C y se filtro la mezcla. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar la mezcla racemica (81,0 mg, 56,7% de rendimiento) como un solido blanco. La mezcla racemica se purifico por separacion SFC para dar el isomero 1 (10,60 mg, 47,1% de rendimiento) como un solido blanco, el isomero 2 35 (7,10 mg, 31,6% de rendimiento) como un solido blanco, el isomero 3 (4,70 mg, 26,1% de rendimiento) como un

solido blanco, y el isomero 4 (6,00 mg, 33,3% de rendimiento) como un solido blanco.

Isomero 1

HPLC quiral analitica: tR = 8,397 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_5_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 514,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,89 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 40 5,32 (dd, J = 4,4 y 14,4 Hz, 1H), 5,11-5,08 (m, 3H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,28-4,16 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,24 (s,

3H), 2,72-2,39 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

5

10

15

20

25

30

35

40

Isomero 2

HPLC quiral analitica: tR = 6,700 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AS-H_5_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 514,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,89 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

5.32 (dd, J = 4,4 y 14,4 Hz, 1H), 5,11-5,08 (m, 3H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,95-3,79 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,59-2,51 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Isomero 3

HPLC quiral analitica: tR = 7,666 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AS-H_5_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 514,2 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,89 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

5.32 (dd, J = 4,0 y 14,0 Hz, 1H), 5,11-5,08 (m, 3H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,61-2,43 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 4

HPLC quiral analitica: tR = 9,621 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_5_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 514,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,89 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

5.32 (dd, J = 4,0 y 14,0 Hz, 1H), 5,11-5,08 (m, 3H), 4,50-4,23 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,59-2,51 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 9

(R)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1-ona y (S)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1-ona

imagen79

Los compuestos del fitulo se prepararon siguiendo un procedimiento analogo a los descritos en el Ejemplo 6 usando 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1-ona en lugar de 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona.

Isomero 1: (R)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1-ona. HPLC quiral analitica: tR = 6,87 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5 40_2.5ml). LC-MS m/z 526,1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,94 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,17-6,02 (m, 1H), 5,43-5,32 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,54 (dd, J = 4,0 y 12,0 Hz, 1H), 4,24 (dt, J = 4,8 y 12,0 Hz,

1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61-2,55 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (t, J =

7.2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: (S)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1-ona. HPLC quiral analitica: tR = 8,40 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5 40_2.5ml). LC-MS m/z 526,1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,15-6,01 (m, 1H), 5,47-5,31 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,53 (dd, J = 4,0 y 12,0 Hz, 1H), 4,24 (dt, J = 4,8 y 12,0 Hz,

1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,92 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (t, J =

7.2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 10

1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1-ol (4 isomeros)

imagen80

Los compuestos del fitulo se prepararon siguiendo un procedimiento analogo a los descritos en el Ejemplo 8 usando 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-1-ona en lugar de 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona.

Isomero 1: un solido blanco. HPLC quiral analitica: tR = 6,529 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 528,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,38-5,34 (m, 1H), 5,05-5,02 (m, 2H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,82-

Isomero 2: un solido blanco. HPLC quiral analitica: tR = 7,502 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 528,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCh 400 MHz): 6 8,82 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,10 (d, J 5 = 7,6 Hz, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 5,05-5,02 (m, 2H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,82

3,74 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,01-2,00 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Isomero 3: un solido blanco. HPLC quiral analitica: tR = 5,173 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 528,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 6 8,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,10 (d, J 10 = 7,6 Hz, 1H), 5,38-5,34 (m, 1H), 5,05-5,02 (m, 2H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,82

3,76 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 1,94-1,93 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Isomero 4: un solido blanco. HPLC quiral analitica: tR = 5,817 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 528,2 [M+H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 6 8,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,10 (d, J 15 = 8,0 Hz, 1H), 5,38-5,35 (m, 1H), 5,05-5,04 (m, 2H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,81

3,76 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 1,94-1,93 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 11

(R)-1-(2-((R)-8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4- 20 (trifluorometil)pirimidin-5-il)butan-1-ol y (S)-1-(2-((R)-8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)butan-1-ol

imagen81

Los compuestos del fitulo se prepararon siguiendo un procedimiento analogo a los descritos en el Ejemplo 8 usando 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)butan-1-ona en lugar de 1-(2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona.

25 Isomero 1: HPLC quiral analitica: tR = 8,450 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_3_5_40_2.35ml). LC- MS MS (ESI) m/z 542,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 6 8,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,06 (d, J =

8.0 Hz, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,29 (s, 3H),

2.60- 2,52 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,43-1,26 (m, 5H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

30 Isomero 2: HPLC quiral analitica: tR = 10,264 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_3_5_40_2.35ml). LC- MS MS (ESI) m/z 542,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 6 8,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,06 (d, J =

8.0 Hz, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,29 (s, 3H),

2.60- 2,52 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,43-1,26 (m, 5H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

35 Ejemplo 12

(R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo

imagen82

A una disolucion de (R)-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol (30 40 mg, 0,093 mmol) en CH2G2 (0,5 ml) y 'PrOH (0,5 ml) se anadio 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (36 mg, 0,14 mmol) y DIEA (36 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante la noche. La mezcla se concentro a presion reducida. Se anadio agua (5 ml) a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por tLc preparativa para dar (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7- 45 (metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (42,0 mg, 83,7% de rendimiento) como un solido blanco. HPLC quiral analitica: tR = 9,927 min en 15 min de cromatografia, 96,74% ee (Metodo: OD-H_5_5_40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 542,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 300 MHz): 6 8,96 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 5,45-5,29 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,51-4,47 (m,

5

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20

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Ejemplo 13

(R)-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol y (S)-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol

imagen83

A una disolucion de (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (80 mg, 0,228 mmol) en PrOH (2 ml) y DCM (1 ml) se anadio 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato de etilo (174 mg, 0,684 mmol) y DIEA (177 mg, 1,37 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. Se anadio agua (5 ml) a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-2-(5-(etoxicarbonil)-4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8- carboxilato de metilo (75 mg, 57,8% de rendimiento) como un solido amarillo.

A una disolucion de (R)-2-(5-(etoxicarbonil)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (75 mg, 0,132 mmol) en dCm (3 ml) se anadio DIBAL-H (1M en tolueno, 0,50 ml, 0,528 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -10 °C durante 3 h. Se anadio disolucion sat. de NH4Cl (10 ml) a 78 °C y se filtro la mezcla. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar la mezcla racemica (56,0 mg, 85,1% de rendimiento) como un solido blanco. La mezcla racemica se separo por separacion SFC para dar (R)-(2- (8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (38,10 mg, isomero 1) y (S)-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (11,90 mg, isomero 2) como solidos blancos.

Isomero 1: (R)-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol. HPLC quiral analitica: tR = 10,281 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD- H_5_5_40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 500,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,73 (s, 1H), 8,20 (s, 1H),

7.93 (s, 1H), 6,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 4,4 y 14,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,50-4,46 (m, 1 h), 4,28-4,06 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,59-2,47 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: (S)-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol. HPLC quiral analitica: tR = 8,340 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD- H_5_5_40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 500,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),

7.94 (s, 1H), 6,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 4,8 y 14,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,52-4,45 (m, 1 h), 4,24-4,17 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,68-2,46 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 14

acido (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-

(trifiuorometil)pirimidina-5-carboxilico y acido (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifiuorometil)pirimidina-5-carboxilico

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La mezcla de acetato de (R)-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilo (284 mg, 0,8 mmol), 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (296 mg, 1,2 mmol, 1,5 eq.) y DIEA (310 mg, 2,4 mmol, 3 eq.) en CH2Ch / /-PrOH (3 ml / 3 ml) se agito a 80 °C durante 16 h. La TlC mostro que el compuesto se consumio completamente, PE:EtOAc = 1:1. Los disolventes se retiraron a vado y el residuo se disolvio en EtOAc (10 ml). Se anadio agua (10 ml) a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con PE:EtOAc 5:1 para dar (R)-2-(8-(acetoximetil)-1- isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,41 g, 87% de rendimiento) como un solido amarillo palido.

A (R)-2-(8-(acetoximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-

(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,1 g, 0,17 mmol) en MeOH / H2O (5 ml / 1 ml) se anadio LiOH-^O (86 mg, 2 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 16 h. El exceso de metanol se retiro a vado a 40 °C. Se anadio agua (5 ml) y la mezcla se neutralizo mediante HCl 1N a 0 °C lentamente hasta pH = 6. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (4 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado para dar el producto bruto. El producto bruto se purifico por SFC para dar acido (R)-2-(8- (hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico (34,50 mg, 40% de rendimiento, isomero 1) como un solido blanco y acido (S)- 2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico (6,40 mg, 7% de rendimiento, isomero 2) como un solido blanco.

Isomero 1: acido (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)- il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico. HPLC quiral analitica: tR = 6,474 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5_40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 514,0 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 9,05 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,20-6,15 (m, 1H), 5,50-5,35 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,35-4,20 (m, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,70-2,53 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3h), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: acido (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)- il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico. HPLC quiral analitica: tR = 8,468 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5_40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 514,0 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 9,02 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,20-6,15 (m, 1H), 5,50-5,35 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,35-4,20 (m, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,70-2,50 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3h), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 15

(R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida y (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida

imagen86

A una disolucion de acido (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico (100 mg, 0,19 mmol, parcialmente racemizado) en DMF (2 ml) se anadio hAtU (97 mg, 0,25 mmol) y Et3N (52 mg, 0,51 mmol). Se agito la mezcla a t.a. durante 1 h. Se anadio NH4Cl (19 mg, 0,34 mmol) en una porcion. La mezcla se agito a t.a. durante 16 h. Se anadio agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. El residuo se purifico por TLC preparativa y separacion SFC para dar (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (55,.2 mg, 56,7% de rendimiento, isomero 1) como un solido blanco y (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (10,5 mg, 10,8% de rendimiento, isomero 2) como un solido blanco.

Isomero 1: (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida. HPLC quiral analitica: tR = 6,084 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 513,0 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,71 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,13-6,01 (m, 1H), 5,45-5,30 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,59-4,50 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,00-3,86 (m,

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Isomero 2: (S)-2-(8-(hidroximetil)-1 -isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida. HPLC quiral analitica: tR = 7,218 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 513,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,71 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,13-6,02 (m, 1H), 5,45-5,30 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,65-2,50 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 16

(R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N-metil-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida y (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N-metil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida

imagen87

Los compuestos del titulo se prepararon por un procedimiento analogo a los descritos en el Ejemplo 15 usando sal de acido clorhidrico de metilamina en lugar de cloruro de amonio como reactivo.

Isomero 1: (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N- metil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida. HPLC quiral analttica: tR = 6,355 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AS-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 548,9 [M + Na]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,68 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,14-6,00 (m, 1H), 5,45-5,30 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,30-4,18 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,66-2,51 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N- metil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida. HPLC quiral analitica: tR = 6,486 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AS-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 549,0 [M + Na]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,68 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,14-6,00 (m, 1H), 5,45-5,30 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,62-4,52 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,02-3,87 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,67-2,51 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 17

(R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N,N-dimetil-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida y (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N,N-dimetil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida

imagen88

Los compuestos del titulo se prepararon por un procedimiento analogo a los descritos en el Ejemplo 15 usando sal de acido clorhidrico de dimetilamina en lugar de cloruro de amonio como reactivo.

Isomero 1: (R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N,N- dimetil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida. HPLC quiral analitica: tR = 3,649 min en 8 min de cromatografia (Metodo: AS-H_S_3_5 40_3ml). LC-MS MS (ESI) m/z 563,1 [M + Na]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,62 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,09-5,98 (m, 1H), 5,50-5,26 (m, 1H), 5,10 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,594,50 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,67-2,51 (m, 1H),

1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-N,N- dimetil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida. HPLC quiral analitica: tR = 4,502 min en 8 min de cromatografia (Metodo: AS-H_S_3_5_40_3ml). LC-MS MS (ESI) m/z 563,1 [M + Na]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,62 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,09-5,98 (m, 1H), 5,49-5,28 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,59-4,50 (m, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H),

4,05-3,90 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,68-2,52 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 18

(R)-(1-isopropil-2-(4-metoxi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)metanol

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A una disolucion de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (20,0 mg, 0,092 mmol) en DCE (1 ml) y t-BuOH (1 ml) se anadio ZnCh (1M en eter dietilico, 0,2 ml, 0,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. Despues se anadio una disolucion de (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8- carboxilato de metilo (31 mg, 0,09 mmol) en DCE (1 ml) y t-BuOH (1 ml) a la mezcla de reaccion por medio de una jeringa a lo largo de 1 min a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla resultante se agito a t.a. durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a vacio. Se anadieron agua (5 ml) y EtOAc (5 ml) a la mezcla. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-2-(4-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8- carboxilato de metilo (20 mg, 42,6% de rendimiento) como un solido blanco.

A una disolucion de (R)-2-(4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (15 mg, 0,028 mmol) en metanol (4 ml) se anadio NaHCO3 (25 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante 20 h. La mezcla se concentro a vacio. Se anadieron agua (5 ml) y EtOAc (5 ml) a la mezcla. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-1-isopropil-2-(4-metoxi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-7- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (13,0 mg, 87,2% de rendimiento) como un solido blanco.

A una disolucion de (R)-1-isopropil-2-(4-metoxi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[l,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (15 mg, 0,028 mmol) en CH2Ch (2 ml) se anadio DIBAL H (1M en tolueno, 0,1 ml, 0,1 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 h y se calento hasta t.a. durante 6 h. Se anadio disolucion sat. de NH4Cl (1 ml) y se filtro la mezcla. El filtrado se concentro a vacio. Se anadieron agua (5 ml) y EtOAc (5 ml) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-(1-isopropil-2-(4-metoxi-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)- 7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol (3,50 mg, 24,6% de rendimiento) como un solido blanco. HPLC quiral analitica: tR = 6,598 min en 15 min de cromatografia, 94,60% ee (Metodo: OD- H_3_5_40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 500,1 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 300 MHz): 5 8,31 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,02-5,98 (m, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 5,04-4,98 (m, 2H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,16 (dt, J = 5,1 y 12,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Ejemplo 19

(R)-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)-4- metilpirimidin-5-il)metanol

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Una disolucion de 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de metilo (27 mg, 0,13 mmol) en dicloroetano / t-butanol (1:1, 2 ml) se enfrio hasta 0°C. Se anadio disolucion de ZnCh (1,0 M en eter, 0,29 ml, 0,29 mmol, 2,2 eq.). Despues de agitar durante 1 h, se anadio lentamente una disolucion de (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (30 mg, 0,09 mmol) en dicloroetano / t-butanol (1:1, 2 ml) a 0 °C. Se agito la mezcla a t.a. durante la noche. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-2-(4-cloro-5-(metoxicarbonil)pirimidin-2- il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (34 mg,

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77,3% de rendimiento) como un solido.

A una disolucion de (R)-2-(4-cloro-5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-

tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (20 mg, 0,04 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (50 mg, 0,4 mmol) en 5 ml de dioxano se anadio K2CO3 (54 mg, 0,4 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (5 mg, 0,004 mmol) en atmosfera de N2 con agitacion. La mezcla se llevo a reflujo durante 2 h hasta que el material desaparecio. La mezcla de reaccion se enfrio hasta t.a. El dioxano se retiro a vado. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-1-isopropil-2-(5-(metoxicarbonil)-4- metilpirimidin-2-il)-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (15 mg, 75% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS MS (ESI) m/z 502,1 [M + H]+.

A una disolucion de (R)-1-isopropil-2-(5-(metoxicarbonil)-4-metilpirimidin-2-il)-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-

tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (15 mg, 0,03 mmol) en tolueno (2 ml) se anadio DIBAL H (1M en tolueno, 0,3 ml, 0,3 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 h y despues t.a. durante 30 min. Se anadio lentamente disolucion sat. de NH4Cl (5 ml) a 0 °C y se filtro la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar (R)-(2-(8- (hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4-metilpirimidin-5- il)metanol (1,6 mg, 12,3% de rendimiento) como un aceite incoloro. Lc-mS MS (ESI) m/z 446,2 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 6 8,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,90-4,79 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,45-4,44 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 20

(R)-(4-ciclopropil-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il)pirimidin-5-il)metanol y (S)-(4-ciclopropil-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-

dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-5-il)metanol

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A una disolucion de 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de metilo (852 mg, 4 mmol) y acido ciclopropilboronico (344 mg, 4 mmol) en THF (10 ml) se anadio K3PO4 (3,1 g, 12 mmol) seguido de Pd(dppf)Cl2 (292 mg, 0,4 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se llevo a reflujo durante 4 h hasta que el material desaparecio. La mezcla de reaccion se enfrio hasta t.a. El THF se retiro a vacio. Se anadio agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina-5-carboxilato de metilo (220 mg, 26% de rendimiento) como un solido blanco.

La mezcla de (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (77 mg, 0,22 mmol), 2-cloro-4-ciclopropilpirimidina-5-carboxilato de metilo (57 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq.) y DIEA (172 mg, 1,3 mmol, 6 eq.) en CH2Cl2 / /-PrOH (1 ml / 1 ml) se agito a 120 °C durante 16 h. La TLC mostro que el (R)- 1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo se consumio completamente (PE : EtOAc = 1:1). Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TlC preparativa para dar (R)-2-(4-ciclopropil-5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (50 mg, 43% de rendimiento) como un aceite incoloro.

A una disolucion de (R)-2-(4-ciclopropil-5-(metoxicarbonil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (50 mg, 0,1 mmol) en CH2G2 (2 ml) se anadio

DIBAL H (1M en tolueno, 1 ml, 1 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h y despues t.a. durante 1 h. Se anadio lentamente disolucion sat. de NH4CI (5 ml) a 0 °C y se filtro la mezcla. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por TLC preparativa y despues separacion SFC para dar 5 (R)-(4-ciclopropil-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-

il)pirimidin-5-il)metanol (11,50 mg, 24,.5% de rendimiento, isomero 1) como un aceite incoloro y (S)-(4-ciclopropil-2- (8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-5-il)metanol (7,10 mg, 15,1% de rendimiento, isomero 2) como un aceite incoloro.

Isomero 1: (R)-(4-ciclopropil-2-(8-(hidroximetil)-l-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin- 10 2(1H)-il)pirimidin-5-il)metanol. HPLC quiral analitica: tR = 9,898 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD- H_3_5_40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 472,2 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD 400 MHz): 5 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H),

8,00 (s, 1H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27-5,18 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,48-4,39 (m, 1H), 4,23-4,11 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,58-2,42 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,09 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

15 Isomero 2: (S)-(4-ciclopropil-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-

2(1 H)-il)pirimidin-5-il)metanol. HPLC quiral analitica: tR = 10,770 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD- H_3_5 40_2.35ml). LC-MS MS (ESI) m/z 472,2 [M + H]+. 1H NMR (G000237343 901-086-P1 CD3OD 400 MHz): 5 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27-5,22 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,47

4,40 (m, 1H), 4,23-4,11 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,27 (d, J = 20 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,09 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 21

(R)-(1-isopropil-2-(5-metil-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirazin-8-il)metanol

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Una mezcla de (R)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (45 mg, 0,128 mmol), 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (40 mg, 1,2 eq.), DIPEA (90 ^l, 4 eq.) y DMF (1,5 ml) se puso en el horno microondas y se calento 90 min. a 130 °C. La mezcla se repartio entre EtOAc y agua.

30 La capa acuosa se extrajo dos veces mediante EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y concentration, el residuo se purifico por ISCO (columna de 12 g, 10-40% de EtOAc en Hexanos) para dar 34,4 mg (47% de rendimiento) de (R)-2-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-1- isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo.

Una mezcla de (R)-2-(5-bromo-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-

35 tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (7mg, 0,012 mmol), Pd(PPh3)4 (1 mg, cantidad aprox.), disolucion ac. de K2CO3 2M (100 ^l, exceso), y 1,4-dioxano seco (700 ^l) se desgasifico y se relleno con gas nitrogeno 3 veces. Se anadio una disolucion de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (5 mg, exceso) en 1,4- dioxano seco (100 ^l). La mezcla se calento en un horno microondas durante 30 minutos a 120 °C. Despues de la concentracion, el residuo se filtro y se purifico mediante Gilson para dar 3,5 mg de (R)-1-isopropil-2-(5-metil-4- 40 (trifluorometil)pirimidin-2-il)-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (56% de rendimiento). LC-MS: m/z 512,3 [M+H]+.

Una disolucion de (R)-1 -isopropil-2-(5-metil-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-7-(metilsulfonil)-l,2,3,4-

tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo (3,5 mg, 0,007 mmol) en tolueno seco (3 ml) se enfrio hasta -78 °C. Se anadio una disolucion de DIBAL-H en tolueno (1M, 35 ^l, 5 equiv.). La mezcla se agito 45 durante 3 h. La LC-MS indico que la reaction se completo. La mezcla se inactivo mediante disolucion sat. de NH4Cl (200 ^l) y metanol (200 ^l), antes de ser calentada hasta t.a. Despues de la concentracion, el residuo se filtro y se purifico mediante Gilson para dar 1,53 mg de (R)-(1-isopropil-2-(5-metil-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-7- (metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metanol (46% de rendimiento). lC-MS: m/z 484,3

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[M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 5 8,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 14,4 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,51 (dd, J = 12,0 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,22 (td, 12,0 Hz, 5,2 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,27 (d, 6,4Hz, 3H), 1,06 (d, 6,4 Hz, 3H).

Ejemplo 22

(R) -1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona y

(S) -1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona

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A una disolucion de 1-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (100 mg, 0,38 mmol) y DIPEA (246,72 mg, 1,91 mmol) en /-PrOH (2 ml) se anadio 1-(2-doro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (172,50 mg, 0,76 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante la noche. La mezcla se concentro y se purifico por TLC preparativa en gel de silice eluyendo con PE/EtOAc 1:1 para dar 1-(2-(1-isopropil-7-(metiltio)-3,4-dihidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (120 mg, 69,67% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC- MS MS (ESI) m/z 449,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,66 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27-6,25 (m, 1H), 5,79-577 (m, 1H), 5,13-5,02 (m, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,82-3,71 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,12-1,08 (m, 3H), 0,96-0,93 (m, 3H).

A una disolucion de 1-(2-(1-isopropil-7-(metiltio)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)etanona (110 mg, 0,23 mmol) en metanol (3 ml) a 0 °C se anadio NaMoO4-2H2O (107,61 mg, 0,49 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 min. Despues se anadio H2O2 (5 ml, 30% en peso) a la mezcla formada. La mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La mezcla se extrajo con una mezcla de disolventes de diclorometano (30 ml) / /-PrOH (10 ml) tres veces. Las capas organicas combinadas se concentraron, se purificaron por TLC preparativa en gel de silice eluyendo con PE / EtOAc 1:1 y se purificaron por separacion SFC para dar (R)- 1 -(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (26,90 mg, 22,38% de rendimiento, isomero 1) como un aceite incoloro y (S)-1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (23,80 mg, 20,20% de rendimiento, isomero 2) como un aceite incoloro.

Isomero 1: (R)-1 -(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)etanona. HPLC quiral analitica: tR = 7,972 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD-H_5_5_40_2.35ml). LC- MS (ESI) m/z 481,2 [M + H]+, 503,1 [M + Na]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,75-8,73 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,51-6,48 (m, 1H), 5,94-5,92 (m, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 4,414,36 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,21-1,18 (m, 3H),

1,06-1,05 (m, 3H).

Isomero 2: (R)-1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5- il)etanona. HpLc quiral analitica: tR = 11,077 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD-H_5_5_40_2.35ml). LC- MS MS (ESI) m/z 481,1 [M + H]+, 503,1 [M + Na]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,75-8,73 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,65 (d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,51-6,48 (m, 1H), 5,94-5,92 (m, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 4,41-4,36 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 1,21-1,18 (m, 3H), 1,07-1,05 (m, 3H).

Ejemplo 23

(R)-2-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol y (S)-2-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2- ol

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A una disolucion de (R)-1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (5 mg, 0,01 mmol) en THF (1 ml) se anadio LaCl3-2LiCl (0,2 ml, 0,12 mmol, 0,6m) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio MeMgCl (0,3 ml, 0,9 mmol, 3M) a la mezcla formada y despues la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h. La reaccion se inactivo con NH4Cl sat. (5 ml) a 0 °C y despues se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron, se purificaron por TLC preparativa eluyendo con PE / EtOAc 1:1 y despues por separacion SFC para dar (R)-2-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol (1,20 mg, 24,68% de rendimiento, Isomero 1) como un aceite incoloro. HPLC quiral analitica: tR = 6,394 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OJ-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 497,3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3 400 MHz): 5 8,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,68 (s, 6H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,2 Hz, 3H)

El (S)-2-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2- ol (Isomero 2) se preparo de una manera similar a partir de (S)-1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4- dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona. HpLc quiral analitica: tR = 7,631 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AS-H_3_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 497,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,75 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,68 (s, 6H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 24

1 -(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanol (4

isomeros)

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A una disolucion de 1-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (10 mg, 21 ^mol) en metanol (2 ml) se anadio NaBH4 (7,8 mg, 0,21 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 2 h. La mezcla se inactivo con agua (5 ml) y se concentro para retirar el metanol para dar el producto bruto, que se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por TLC preparativa en gel de silice eluyendo con PE/EtOAc 1:1 y despues por separacion SFC para dar el Isomero 1 (0,80 mg, 7,97% de rendimiento) como un aceite incoloro, el Isomero 2 (0,90 mg, 8,96% de rendimiento) como un aceite incoloro, el Isomero 3 (1,20 mg, 11,95% de rendimiento) como un aceite incoloro y el Isomero 4 (1,30 mg, 12,94% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Isomero 1: HPLC quiral analitica: tR = 3,16 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD-H_3_30%_2.35ml). LC-MS m/z 483,0 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,83 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,24-5,14 (m, 2H), 4,33-4,31 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,53-1,51 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: HPLC quiral analitica: tR = 4,04 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD-H_3_30%_2.35ml). LC-MS m/z 483,0 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,83 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,24-5,14 (m, 2H), 4,33-4,31 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,53-1,51 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 3: HPLC quiral analitica: tR = 6,08 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD-H_3_30%_2.35ml). LC-MS m/z 483,0 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,83 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,24-5,14 (m, 2H), 4,33-4,31 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,53-1,51 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 4: HPLC quiral analitica: tR = 10,21 min en 15 min de cromatografia (Metodo: AD-H_3_30%_2.35ml). LC-MS

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m/z 483,0 [M + H]+. 1H NMR (CDCI3 400 MHz): 5 8,84 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,24-5,14 (m, 2H), 4,33-4,31 (m, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,53-1,51 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 25

(R)-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol y (S)- (2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol

imagen98

A una disolucion de 1-isopropil-7-(metiltio)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (100 mg, 0,38 mmol) y DIPEA (248,3 mg, 1,921 mmol) en /-PrOH (3 ml) se anadio 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (196 mg, 0,77 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante la noche. La mezcla se concentro y se purifico por TLC preparativa en gel de silice eluyendo con PE/EtOAc 1:1 para dar 2-(1-isopropil-7-(metiltio)-3,4-dihidropirazino[1,2- a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (60 mg, 32,6% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS MS (ESI) m/z 478,7 [M + H]+.

A una disolucion de 2-(1-isopropil-7-(metiltio)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato de etilo (54 mg, 0,11 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se anadio NaMoO4-2H2O (54 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 10 min. Se anadio H2O2 (2 ml, 30% en peso) a la mezcla formada. La mezcla se agito a t.a. durante 1 h. La mezcla se extrajo con una mezcla de disolventes de diclorometano (30 ml) / /- PrOH (10 ml) tres veces. Las capas organicas combinadas se concentraron, se purificaron por TLC preparativa eluyendo con PE/EtOAc 1:1 para dar 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (25 mg, 43,39% de rendimiento) como un solido blanco. LC-MS MS (ESI) m/z 511,1 [M + H]+.

A una disolucion de 2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina- 5-carboxilato de etilo (25 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (1 ml) se anadio DIBAL-H (0,25 mg, 0,25 mmol, 1M en tolueno) a -78 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La mezcla se inactivo con NH4Cl sat. (5 ml) a -78 °C y despues se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas organicas combinadas se concentraron, se purificaron por TLC preparativa en gel de silice eluyendo con PE / EtOAc 1:1 y despues por separacion SFC para dar (R)-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (1,80 mg, 7,84% de rendimiento, isomero 1) como un aceite incoloro y (S)-(2-(1- isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (1,60 mg, 6,97% de rendimiento, isomero 2) como un aceite incoloro.

Isomero 1: (R)-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-

il)metanol. HPLC quiral analitica: tR = 8,1 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-3_5_5 40_2.5ml). LC-MS m/z

469,0 [M + H]+. 1H NMR (CDCb 400 MHz): 5 8,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 4,71 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,86-3,82 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Isomero 2: (S)-(2-(1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-

il)metanol. HPLC quiral analitica: tR = 11,33 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-3_5_5_40_2.5ml). LC-MS m/z 469,1 [M + H]+. 1H NMR (CDCh 400 MHz): 5 8,63 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,86-3,82 (m, 1H), 4,144,07 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 26

(±)-1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin- 5-il)etanona

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El intermedio 8-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol se prepare siguiendo un procedimiento analogo al descrito en la Preparacion 4. La mezcla del compuesto 8-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (0,22 mmol), 1-(2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (100 mg, 0,44 mmol) y DIEA (115 ^l, 0,66 mmol) en /-PrOH / CH2G2 (2 ml / 1 ml) se agito a 60 °C durante 15 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/1) para dar 1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7- (metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona racemica. LC-MS m/z 510 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,97 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 - 5,90 (m, 1H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,52 - 4,47 (m, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,55 (s, 3H),

2,41 - 2,32 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 27

(R)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin- 5-il)propan-2-ol y (S)-2-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol

imagen100

A una disolucion de 1-(2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-5-il)etanona (132 mg, 0,26 mmol) en CH2Ch (5 ml) se anadio piridina (1 ml) y AcCl (130 ^l,

1.3 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 10 h. La reaccion se inactivo con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, y despues se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con hexanos/EtOAc (1/1) para dar acetato de (2-(5-acetil-4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il)metilo. LC-MS m/z 553 [M+H]+.

A una disolucion de acetato de (2-(5-acetil-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1 -isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4- tetrahidropirazino[1,2-a]indol-8-il)metilo (37 mg, 67 ^mol) en THF seco (2 ml) se anadio disolucion en THF de LaCl3^2 LiCl (0,12 ml, 70 ^mol). La mezcla resultante se agito durante 20 min a t.a. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C, se anadio lentamente disolucion de MeMgCl en THF (3,0 M, 0,15 ml) y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a la misma temperatura durante 0,5 h. Se anadieron NH4Cl ac. sat. (1 ml) y agua (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo bruto se purifico por cromatografia en silice y separacion SFC para dar los isomeros de 2-(2-(8-(hidroximetil)-1- isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)propan-2-ol.

Isomero 1: HPLC quiral analitica: tR = 12,31 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_5_5_40_2.35ml). LC- MS m/z 527 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,87 (d, J =

8.4 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: HPLC quiral analitica: tR = 8,65 min en 15 min de cromatografia (Metodo: OD-H_5_5 40_2.35ml). LC-MS m/z 527 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,91- 3,84 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 28

(±)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxilato de etilo

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen101

El intermedio 8-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol se prepare siguiendo un procedimiento analogo al descrito en la Preparacion 4. La mezcla del compuesto 8-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (0,19 mmol), 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (97 mg, 0,38 mmol) y DIEA (100 ^l, 0,57 mmol) en /-PrOH / CH2G2 (1 ml / 0,5 ml) se agito a 50 °C durante 8 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/1) para dar 2-(8-(hidroximetil)-1- isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo racemico. LC-MS m/z 563 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 9,31 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,02 - 5,92 (m, 1H), 5,23 - 5,17 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,52 - 4,47 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 - 4,06 (m, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 29

(R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxamida y (S)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida

imagen102

imagen103

A una disolucion de 2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-il)-4-

(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo (30 mg, 55 ^mol) en THF (1 ml) se anadio disolucion acuosa de NaOH 1N (1 ml). La mezcla resultante se agito a t.a. durante 3 h. La mezcla de reaccion se acidulo con disolucion de HCl 1N (1,5 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (4 x 5 ml). La disolucion organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar acido 2-(8-(hidroximetil)-1- isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico. Se uso directamente sin purificacion adicional.

A una disolucion agitada de acido 2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)- il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico (55 ^mol) en DMF anhidro (1 ml) se anadio HATU (42 mg, 0,11 mmol), NH4Cl (30 mg, 0,55 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 ^l, 0,55 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 20 h. Se diluyo con CH2Cl2 (10 ml) y se lavo con H2O. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). La disolucion organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo bruto se purifico por cromatografia en silice y separacion SFC para dar los isomeros de 2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-il)-4-

(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida.

Isomero 1: HPLC quiral analitica: tR = 2,92 min en 8 min de cromatografia (Metodo: ASH_S_3_40_3ml). LC-MS m/z 494 [M+H-18]+, 512 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,00

- 5,87 (m, 1H), 5,20-5,08 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,50 - 4,46 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 1,29 (s, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Isomero 2: HPLC quiral analitica: tR = 4,91 min en 8 min de cromatografia (Metodo: ASH_S_3_40_3ml). LC-MS m/z 494 [M+H-18]+, 512 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6, 00

- 5,87 (m, 1H), 5,20-5,08 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,50 - 4,46 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 1,29 (s, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 30

(R)-2-(8-(hidroximetil)-1-isopropil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen104

El compuesto del titulo se preparo por un procedimiento analogo a los descritos en el Ejemplo 12 usando 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metilo en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etilo como reactivo. LC-MS m/z 528

[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 9,04 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,12 - 6,06 (m, 1H), 5,46 - 5,34 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,54 (dd, J1 = 12,4 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 4,24 (td, J1 = 12,0 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 3,95 (dddd, J1 =

14,4 Hz, J2 = 12,0 Hz, J3 = 4,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Ejemplo 31

Ensayo de union de radioligando a LXR a/p

Los compuestos de la invencion se evaluaron en un ensayo de union por competicion donde se incubaron diferentes concentraciones de compuestos con el dominio de union a ligandos de LXR (LBD) en presencia del ligando de LXR radiomarcado [3H]TO901317. La cantidad del LXR-LBD que se acomplejo con [3H]T0901317 se midio por ensayo de proximidad por escintilacion (SPA) empleando una union no especifica de lXr-LBD a perlas de silicato de ytrio revestidas con poli-lisina. Se incubo LXR a parcialmente purificado o proteina p LBD (15-45 nM) a t.a. durante 30 min con [3H]TO901317 15 nM (25-40 Ci/mmol) y diferentes concentraciones de compuestos de ensayo en 80 ^l de suero salino tamponado con fosfato (PBS) que contenia 2,5% de DMSO, 1% de glicerol, EDTA 2 mM, CHAPS 2 mM y DTT 5 mM en placas de 96 pocillos. Se anadieron perlas de poli-lisina SPA (50 ^g) a cada pocillo y el volumen total se ajusto a 120 ^l. Las placas se agitaron en un agitador orbital durante 20 min y despues se dejaron decantar durante 10 minutos mas a t.a. antes de una breve centrifugacion a 2.000 rpm durante 1 min. La senal SPA se midio en un contador de escintilacion liquida MicroBeta® (Perkin Elmer, Waltham, MA), y los resultados se usaron para calcular valores de IC50 en base a la union total (control de DMSO) y controles de union no especifica (5 ^M de TO901317 sin marcar). Los valores K se calcularon segun la ecuacion 1, donde [RL] es la concentracion final de [3H]TO901317 en el ensayo, y los valores Kd de 20 nM y 10 nM de TO901317 para LBDs de LXRa y LXRp, respectivamente, se determinaron por titulacion directa del radioligando con estas proteinas.

imagen105

Ejemplo 32

Ensayo del gen mensajero transcripcional de luciferasa de LXR

El Ensayo del gen mensajero transcripcional de luciferasa de LX mide la capacidad de ligandos de LXR para promover la activacion transcripcional por medio del dominio de union a ligandos (LBD) de LXR. Se cultivaron celulas HEK293 en medio DMEM que contenia 10% de FBS (Gibco®, #11995-065) y 1xPenStrep (Gibco®, #15140) a 37 °C en atmosfera de CO2 al 5%. 90% de celulas confluentes de un plato de 150 mm se sembraron en seis platos de 100 mm. Las celulas se transfectaron por lotes con un plasmido de expresion que contenia el dominio de union a ADN Gal4 fusionado al LBD de LXRa o bien LXRp y un plasmido mensajero de luciferasa pG5-Luc (Promega, Madison, WI), que tiene elementos de respuesta a Gal4 corriente arriba del gen de luciferasa de luciernaga (luc+). La transfeccion se llevo a cabo con Lipofectamine™ 2000 (Gibco®) segun el protocolo sugerido por el fabricante. Cinco h despues de la transfeccion, se anadieron 15 ml de FBS tratado con carbon vegetal al 10% (Hyclone, #SH30070.03) en DMEM a los platos transfectados sin retirar el medio de transfeccion, y despues se incubaron las celulas a 37 °C durante la noche. Al dia siguiente, las celulas del plato transfectado se tripsinizaron, se lavaron con PBS, se resuspendieron en medio DMEM tratado con carbon vegetal al 10% y se llevaron a placas de 96 pocillos con 60.000 celulas/100 ^l por pocillo. Las celulas se incubaron a 37 °C durante ~4 h antes de la adicion de 100 ^l de compuesto de ensayo o ligando de control a diferentes concentraciones (concentracion de DMSO final a 0,2%). Despues de la incubacion de las celulas durante 16 h con las sustancias, los medios de cultivo se desecharon y se anadio reactivo de luciferasa Bright-Glo™ (Promega, Cat. #E2610) para lisar las celulas e iniciar la reaccion de la luciferasa. La luminiscencia, como medida de la actividad de la luciferasa, se detecto en un lector de placas (Victor2, PE-Wallac). La activacion transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo se expreso como el cambio en numero de veces en luminiscencia comparado con el de celulas incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores EC50 se calcularon usando el programa XLfit™ (IDBS, Guilford, Reino Unido).

Los compuestos de la invencion se ensayaron como se describe en los Ejemplos 31 y 32. Los datos biologicos se presentan en la tabla a continuacion.

Compuesto

Ki DE UNION A LXRa (nM) Ki DE UNION A LXRp (nM) EC50 DE CELULAS LXRa (nM) EC50 DE CELULAS LXRp (nM)

E1

1.400 191 1.580 350

E2

1.600 176 2.370 377

E3

>3.330 1.160 17.300 4.620

E4

1.540 137 2.100 293

E5

>3.330 >2.500 >20.000 2.690

E6a

277 14 294 21

E6b

>3.330 1.190 8.530 931

E7a

253 14 289 23

E7b

>3.330 >2.500 17.300 2.180

E8a

>3.330 1.650 14.900 2.040

E8b

74 13 224 21

E8c

65 9 216 19

E8d

>3.330 1.330 13.800 2.040

E9a

136 17 294 16

E9b

>3.330 1.360 >20.000 1.340

E10a

>3.330 >2.500 >20.000 2.400

E10b

72 7 290 26

E10c

106 7 171 12

E10d

>3.330 1.940 >20.000 1.660

E11a

160 14 394 68

E11b

236 23 1.040 103

E12

49 6 300 50

E13a

409 17 475 45

E13b

>3.330 1.040 10.200 1.045

E14a

>3.330 >2.500 >20.000 7.540

E14b

>3.330 >2.500 >20.000 >20.000

E15a

>3.330 240 >20.000 >20.000

E15b

>3.330 >2.500 >20.000 >20.000

E16a

>3.330 376 >20.000 1.730

E16b

>3.330 >2.500 >20.000 >20.000

E17a

2.130 220 5.360 >20.000

E17b

>3.330 >2.500 >20.000 4.900

E18

70 8 154 24

E19

>3.330 >2.500 >20.000 >20.000

E20a

1.764 110 >20.000 >20.000

E20b

>3.330 >2.500 >20.000 >20.000

E21

83 10 116 10

E22a

149 12 690 107

E22b

>3.330 >2.500 >20.000 11.500

E23a

237 21 1.480 306

E23b

>3.330 2.440 >20.000 1.340

E24a

56 7 529 134

E24b

198 20 1.010 150

E24c

>3.330 1.690 >20.000 18.200

E24d

>3.330 >2.500 >20.000 >20.000

E25a

83 6 562 83

E25b

>3.330 >2.500 >20.000 10.800

E26

46 7 259 16

E27a

23 2 88 10

E27b

3.240 712 3.600 1.440

E28

26 5 336 72

E29a

987 50 2.290 >20.000

E29b

>3.330 >2.500 12.700 3.290

E30

129 10 266 17

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   1. Un compuesto representado por la siguiente formula estructural:

   imagen1

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

   X es N o CRc;

   R1 es alquilo o -NRaRb;

   R2 es H; halogeno; -CN; -NRC(O)R; -C(O)OR; -C(O)NRaRb; heteroaromatico monodclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, -CN, -NRC(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRaRb y halogeno; heterociclo no aromatico monodclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, -CN y =O; o alquilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxi, alcoxi, -NRaRb, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =O, -OC(O)H, -OC(O)(alquilo), -OC(O)O(alquilo), -OC(O)N(R)2 y -C(O)NRaRb.

   R3 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterociclo no aromatico monociclico, heteroaromatico monociclico o fenilo, en donde el grupo fenilo, heterociclo no aromatico monociclico y heteroaromatico monociclico representados por R3 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro y -CN.

   R4 y R5 son independientemente halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, heterociclo no aromatico monociclico, heteroaromatico monociclico o alquilo, en donde el grupo alquilo, heterociclo no aromatico monociclico y heteroaromatico monociclico representados por R4 o R5 estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R, -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2.

   R6 es H, halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo o alquilo, en donde el grupo alquilo representado por R6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2; o

   o R5 y R6, tomados junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un heterociclo no aromatico monociclico opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo y =O. y

   cada R es independientemente H o alquilo.

   Ra y Rb son independientemente H, alquilo o Ra y Rb pueden reunirse junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un heterociclo no aromatico monociclico; y

   Rc es H, alquilo, o halogeno.
2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde:

   R3 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo o fenilo, en donde el grupo fenilo representado por R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro y -CN.

   R4 y R5 son independientemente halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO2N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo o alquilo, en donde el grupo alquilo representado por R4 o R5 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos

   seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2;

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   R6 es H, halogeno, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2, -NRSO22N(R)2, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo o alquilo, en donde el grupo alquilo representado por R6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de -CN, -OR, -SR, -N(R)2, =O, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)O(haloalquilo), -OC(O)R, -OC(O)O(alquilo), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)O(alquilo), -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -NRS(O)R, -NRSO2R -NRC(O)N(R)2 y -NRSO2N(R)2;
3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:

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   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto se representa por la siguiente formula estructural:

   imagen3

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde:

   R1 es metilo o -NH2.

   R2 es H o metilo, en donde el grupo metilo representado por R2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, hidroxi, alcoxi, -NRaRb, -NRC(o)r, -NRC(O)O(alquilo), -NRC(O)N(R)2, -C(O)OR, tiol, alquiltiol, nitro, -CN, =O, -OC(O)H, -OC(O)(alquilo), -OC(O)O(alquilo), -C(O)NRaRb y -OC(O)N(R)2.

   R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, sec-butilo, /so-butilo, -CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CHF2)2, -CH(CF3)2, -CF(CH3)2, -CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C(OH)(CH3)2, -Ch(OH)(CH3), o fenilo, en donde el grupo fenilo representado por R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de alquilo, halogeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro y -CN. y

   Rc, donde esta presente, es H.
6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde:

   R1 es metilo;

   R2 es -CH2OH;

   R3 es isopropilo; y

   R4 y R5 son independientemente halogeno, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo, -N(R)2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(haloalquilo), -C(O)(alquilo), -C(O) N(R)2, -NRC(O)R, -SO2N(R)2, -OC(O)N(R)2, -CN, hidroxialquilo o dihidroxialquilo.
7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 y R5 son independientemente metilo, etilo, hidroxi, CF3, isopropilo, ciclopropilo, -CH2OH, -CH(OH)(CH2)(OH), -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)(CH3), -CH(OH)(CH2)(C H3), -CH(OH)(CH2)2(CH3), -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)NH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)O(CH2)(CH3), -C(O)O(terc-butilo), -C(O)O(C)(CH3)2(CF3), -NHC(O)CH3,-OCHF2, -OCF3,

   -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -OCH3.
8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, o haloalcoxi.
9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es metilo, metilo halogenado, 5 ciclopropilo, -OCHF2 o -OCH3.
10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es CF3.
11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 es -C(OH)(CH3)2.
12. 12. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto se representa por una formula estructural seleccionada de

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