TW202340207A - Ｋｌｆ２誘導劑及其使用方法 - Google Patents

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羅納 Ｔ 維斯特
吳 麥寇 瑟萊諾
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美商河岸製藥公司
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Abstract

本揭示案提供作為KLF2誘導劑之化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。本揭示案進一步提供治療發炎性疾病或內皮功能障礙之方法，該方法包括投與治療有效量的本文所揭示之化合物。

Description

KLF2誘導劑及其使用方法
血管內皮係血管完整性及血管穩態之重要調節劑。血管內皮係調節血管緊張(vasotone)、發炎、止血及血管重塑之動態界面。血管內皮之功能障礙(包括血管收縮、血管反應性受損、發炎、血栓形成、障壁滲透性改變及血管靜止狀態喪失)係許多血管疾病之關鍵驅動因素。因而，血管內皮對於維持血管及心血管健康很重要。
Krüppel樣因子2 (KLF2)為剪切應力誘導之轉錄因子，其可向血管內皮細胞賦予消炎及/或抗血栓形成特性。在內皮細胞中，KLF2可參與調節發炎、血栓止血、血管張力及血管發育之轉錄過程。KLF2係包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及自然殺手細胞在內的各種免疫細胞類型之活化、分化及遷移過程之關鍵調節因子。
因此，誘導KLF2之化合物可用於維持血管健康或用於治療血管或發炎疾患。
在一些實施例中，本發明提供由式I表示之化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1表示低碳烷基； X表示C-R 2a或N； R 2a、R 2b、R 2c及R 2d各自獨立地表示氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、氰基、醯基、羧基、酯或醯胺基； R 3表示烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳烷基、(環烷基)烷基、雜環基烷基、醯胺基烷基、烷氧基烷基或醯基烷基；且 Z表示經取代或未經取代之芳基或雜芳基環，例如視情況經一或多個選自烷基、烯基、炔基、氰基、醯基、羧基、酯、醯胺基、烷氧基及鹵基之基團取代。
在某些實施例中，本發明係用於治療發炎性疾病或內皮功能障礙，其中該方法包括投與治療有效量之本文所述之化合物或組合物。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療發炎性疾病或內皮功能障礙之醫藥組合物，該組合物包含有效量的任何本文所述之化合物(例如本發明化合物，諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
在某些實施例中，該醫藥調配物可用於治療或預防如本文所述之疾患或疾病。
在某些實施例中，式(I)化合物係選自：
 
 
8
 
  
或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年2月7日申請之美國臨時申請案第63/307416號的權益，該申請案之內容由此以引用之方式整體併入。 政府支持聲明
本發明係根據由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)國家心臟、肺及血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute)授予之資助編號R44HL118826在政府支持下完成的。
本在一些實施例中，本發明提供式I化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1表示低碳烷基； X表示C-R 2a或N； R 2a、R 2b、R 2c及R 2d各自獨立地表示氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、氰基、醯基、羧基、酯或醯胺基； R 3表示烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳烷基、(環烷基)烷基、雜環基烷基、醯胺基烷基、烷氧基烷基或醯基烷基；且 Z表示經取代或未經取代之芳基或雜芳基環，例如視情況經一或多個選自烷基、烯基、炔基、氰基、醯基、羧基、酯、醯胺基、烷氧基及鹵基之基團取代。
在某些實施例中，R 1為甲基。
在某些實施例中，X為N。在其他實施例中，X為C-R 2a。
在某些實施例中，R 2a、R 2b、R 2c及R 2d獨立地表示氫、甲基、丙烯基、氯、氟、鹵烷基(例如三氟甲基)、五員雜芳基、環丙基或具有以下結構之醯胺基： 。在某些此類實施例中，R a為氫或烷基，且R b及R c合起來形成環烷基或雜環基(例如環丁基)。在某些實施例中，R a為氫或甲基，較佳地甲基。在某些實施例中，R b及R c合起來形成氧雜環丁烷。
在某些實施例中，R 2a、R 2b、R 2c及R 2d中之至少一者為5員雜芳基(諸如噻唑基或噁唑基)，其視情況經三氟甲基、氯或氰基取代。在某些此類實施例中，該5員雜芳基為噁唑-2-基，例如4-氰基噁唑-2-基。
在某些實施例中，R 2a為氫。
在某些實施例中，R 2b及R 2d各自為氫。
在某些實施例中，R 2c及R 2d各自為氫
在某些實施例中，R 2b、R 2c及R 2d各自為氫。
在某些較佳實施例中，若X為C-R 2a，則R 2a、R 2b、R 2c及R 2d中之至少一者不為氫，使得苯并呋喃環具有至少一個非氫取代。例如在某些實施例中，若X為C-H，則較佳地，R 2b、R 2c及R 2d之一不為氫。在此等較佳實施例中之某些中，R 2c為非氫取代且較佳為5員雜芳基，諸如噁唑基，該5員雜芳基視情況經取代。
在某些實施例中，若X為C-R 2a，則R 2a、R 2b、R 2c及R 2d各自為氫。
在某些較佳實施例中，R 3為醯胺基烷基，諸如具有以下結構之醯胺基烷基： ， 其中R d及R e獨立地選自烷基或羥基烷基，較佳地烷基(例如甲基)，或R d及R e合起來形成雜環。在某些此類實施例中，R d及R e各自為甲基。在某些實施例中，R d及R e在一或多個含氫位點處獨立地富集氘。例如，R d及/或R e可含有非天然豐度之氘，較佳地其中氫位置為至少15%、至少25%、至少50%、至少60%、至少75%或至少80%氘。在某些實施例中，R d為甲基且R e為-(CH 2) 2OH。
在某些實施例中，R d及R e與其所連接之氮合起來形成氮雜環丁烷，其視情況經一或多個鹵基、羥基或羥基烷基取代，例如： 、 、 或 。
在某些實施例中，R 3為C 3-C 6環烷基，例如： 、 、 或 。
在某些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基(包括例如C 1-C 2烷基或C 3-C 6烷基)、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其視情況經烷氧基取代，例如： 、 、 、 或 。
在某些實施例中，R 3為視情況經鹵基、烷氧基或羥基取代之-CH 2-環烷基，例如： 、 、 、 或 。
在某些實施例中，R 3係具有以下結構之醯基烷基： ，其中R f表示烷基或環烷基，例如乙基或環丙基。
在某些實施例中，R 3表示-(CH 2) 1-3-雜芳基，其視情況經烷基、羥基烷基或烷氧基烷氧基烷基取代。在某些實施例中，該雜芳基為四唑、1,2,3-三唑或1,2,4-三唑。在某些實施例中，R 3為： 、 或 。
在某些實施例中，Z為苯基、吡啶基、萘基、異喹啉基或喹啉基，較佳為吡啶基，其中每一者視情況經一或多個選自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基、鹵烷氧基、醯胺基及氰基之基團取代。在某些實施例中，Z經一或多個基團或例如至少兩個基團取代，該等基團選自甲氧基、異丙氧基、氯、氟、三氟甲氧基、氰基及胺甲醯基。在某些實施例中，Z係經甲氧基及至少一個額外取代基取代之苯基。在某些較佳實施例中，Z係視情況經烷氧基(例如甲氧基)取代之吡啶基。在某些實施例中，Z為單取代、二取代或三取代的。在某些實施例中，Z為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，式(I)化合物不為： 、 、 、 、 、 、 或 。 定義
除非本文另有定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有一般技術者通常所理解之含義。一般而言，與本文所述之化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學關聯使用之命名法及其技術係此項技術中熟知且通常使用之彼等。
除非另有指示，否則通常根據此項技術中熟知之習知方法以及如本說明書通篇所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所述來執行本揭示案之方法及技術。參見例如Motulsky, 「Intuitive Biostatistics」, Oxford University Press, Inc. (1995)；Lodish等人, 「Molecular Cell Biology,第4版」, W. H. Freeman & Co., New York (2000)；Griffiths等人, 「Introduction to Genetic Analysis,第7版」, W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)；以及Gilbert等人, 「Developmental Biology,第6版」, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。
除非本文另有定義，否則根據此項技術中之習知用法來使用本文所用之化學術語，如由「The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms」, Parker S.編, McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)所例示。
所有上述參考文獻以及本申請案中所提及之任何其他出版物、專利及揭示專利申請案均以引用之方式特定地併入本文中。在發生衝突之情況下，將以本說明書(包括其特定定義)為準。
術語「劑(agent)」在本文中用於表示化合物(諸如有機或無機化合物、化合物之混合物)、生物大分子(諸如核酸、抗體，包括其部分以及人類化、嵌合及人類抗體及單株抗體、蛋白質或其部分，例如肽、脂質、碳水化合物)或由生物材料(諸如細菌、植物、真菌或動物(尤其哺乳動物)細胞或組織)製得的提取物。劑包括例如結構已知之劑及結構未知之彼等劑。此類劑誘導KLF2及/或血管保護之能力可使其適合作為本揭示案之方法及組合物中的「治療劑」。
「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛、豬等)、伴侶動物(諸如犬科動物、貓科動物等)及囓齒動物(諸如小鼠及大鼠)。
「治療」疾患或患者係指採取步驟以獲得有益或所需結果，包括臨床結果。如本文所用，且如此項技術中充分理解，「治療」係用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括但不限於減輕或改善一或多種症狀或疾患、減弱疾病程度、穩定(亦即，不惡化)疾病狀態、預防疾病傳播、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂如與未接受治療時之預期生存相比延長之生存。
術語「預防」係技術公認的，且當與諸如局部復發(例如疼痛)、諸如癌症之疾病、諸如心臟衰竭之症候群或任何其他醫學疾患之疾患關聯使用時，係此項技術中充分理解的，且包括投與組合物，相對於未接受該組合物之個體，該組合物降低個體之醫學疾患之症狀的頻率或延遲其發作。因此，癌症之預防包括例如相對於未經治療之對照群體，減少接受預防性治療之患者群體中的可偵測癌性生長之數目，及/或相對於未經治療之對照群體，延遲經治療之群體中的可偵測癌性生長之出現，例如達到統計學及/或臨床顯著量。
可使用熟習此項技術者已知之多種方法之一來進行物質、化合物或劑至個體之「投與(Administering/administration of)」。例如，可靜脈內、經動脈、皮內、肌肉內、腹膜內、皮下、經眼、舌下、經口(藉由攝取)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、腦內及經皮(藉由吸收，例如經由皮膚導管)投與化合物或劑。化合物或劑亦可藉由可充電或生物可降解之聚合物裝置或其他裝置(例如，貼片及泵)或提供該化合物或劑之延長、緩慢或控制釋放的調配物適當地引入。亦可例如一次、複數次及/或在一或多個延長之時期內執行投與。
向個體投與物質、化合物或劑之適當方法亦將取決於例如個體之年齡及/或身體狀況以及該化合物或劑之化學及生物學特性(例如，可溶性、消化性、生物可用性、穩定性及毒性)。在一些實施例中，化合物或劑係經口投與，例如藉由攝取投與至個體。在一些實施例中，經口投與之化合物或劑係在延長釋放或緩慢釋放調配物中，或使用用於此類緩慢或延長釋放之裝置經投與。
如本文所用，措辭「聯合投與(conjoint administration)」係指兩種或兩種以上不同治療劑之任何投與形式，使得第二劑在先前投與之治療劑在體內仍有效時經投與(例如，該兩種劑在患者中同時有效，這可包括該兩種劑之協同效應)。例如，不同治療化合物可在同一調配物中或在單獨調配物中相伴或依序投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療劑之組合效應。
藥物或劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」係當投與至個體時將具有預期治療效應之藥物或劑之量。完全治療效應未必藉由投與一個劑量而出現，且可能僅在一系列劑量之投與之後出現。因此，可以一或多次投與來投與治療有效量。個體所需之精確有效量將取決於例如個體之體型、健康及年齡，以及所治療之疾患(諸如癌症或MDS)之性質及程度。熟練工人可藉由常規實驗容易地確定既定情況下之有效量。
本揭示案進一步包括本揭示案之經同位素標記之化合物。「經同位素」或「放射性標記之」化合物為本揭示案之化合物，其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本揭示案之化合物中的合適放射性核素包括但不限於 2H (對於氘，亦書寫為D)、 3H (對於氚，亦書寫為T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。例如，本揭示案之化合物中的一或多個氕( 1H)原子可由氘原子置換(例如，式(I)之C 1-6烷基的一或多個氫原子可富集氘原子，例如富集-CD 3來替代天然豐度更高之-C( 1H) 3甲基)。
在本文所揭示之化合物的某些實施例中，某些原子可為同位素富集的，例如，用於放射性同位素標記或用於代謝有益之同位素效應(例如，藉由在氫取代基處同位素富集氘)。在此類實施例中，該化合物可同位素富集所需之同位素，使得該組合物中至少15%、至少25%、至少50%、至少60%、至少75%、至少80%或甚至90%以上之化合物分子在經指示位置處具有所需同位素。
在一些實施例中，該化合物富集兩個或兩個以上氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可富集氘原子而非氕原子。
用於將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Alan F. Thomas, Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. 2007版, 7744-7765；James R. Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究，例如NMR光譜、代謝實驗及/或分析。
用較重同位素進行取代(諸如，用氘取代氕)可由於代謝穩定性更高，例如增加之 活體內半衰期或減少之劑量需求而提供某些治療優勢，且因此在一些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人 J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人 J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。
如本文所用，術語「視情況選用之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情況發生之實例以及該事件或情況未發生之實例。例如，「視情況經取代之烷基」係指該烷基可經取代以及該烷基未經取代。
應理解，一般技術者可選擇本發明化合物上之取代基及取代模式，以生成化學上穩定之化合物，該等化學上穩定之化合物可藉由此項技術中已知的技術以及下文所陳述之彼等方法由容易獲得之起始材料容易地合成。若取代基自身經超過一個基團取代，則應理解此多個基團可處於同一碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。
如本文所用，術語「視情況經取代」係指既定結構中之一至六個氫基經指定取代基之基團置換，該指定取代基包括但不限於：羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵素、烷基、硝基、矽烷基、醯基、醯氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、胺基、胺基烷基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OCO-CH 2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基) 2或-CH 2-OP(O)(O-烷基) 2。較佳地，「視情況經取代」係指既定結構中之一至四個氫基經上述取代基置換。更佳地，一至三個氫基由如上所述之取代基置換。應理解，該取代基可進一步經取代。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和脂族基團，包括但不限於C 1-C 10直鏈烷基或C 1-C 10分支鏈烷基。較佳地，「烷基」係指C 1-C 6直鏈烷基或C 1-C 6分支鏈烷基。最佳地，「烷基」係指C 1-C 4直鏈烷基或C 1-C 4分支鏈烷基。「烷基」之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基及其類似基團。此外，如整個說明書、實例及申請專利範圍中所用，術語「烷基」意欲包括未經取代及經取代之烷基，後者係指在烴主鏈之一或多個碳上具有置換氫之取代基的烷基部分，包括鹵烷基，諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。
術語「醯基」為技術公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳地烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯基胺基」為技術公認的且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為技術公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳地烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指具有與其連接之氧之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分聯合使用時，術語「C x-y」或「C x-C y」意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。C 0烷基指示氫，其中該基團處於末端位置，若處於內部，則該基團為一鍵。例如，C 1-6烷基在鏈中含有1-6個碳原子。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用，術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，術語「醯胺」係指基團 或 ， 其中R 9、R 10及R 11各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子合起來完成在環結構中具有4至8個原子之雜環，或R 10及R 11與其所連接之N原子合起來完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用，術語「脒基(amidino)」係指基團 ， 其中R 9、R 10及R 11各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子合起來完成在環結構中具有4至8個原子之雜環，或R 10及R 11與其所連接之N原子合起來完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用，術語「醯胺基」係指基團 ， 其中R 10表示氫或烴基。
術語「胺」及「胺基」為技術公認的且係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如可由下式表示之部分： ， 其中R 9、R 10及R 10'各自獨立地表示氫或烴基，或R 9及R 10與其所連接之N原子合起來完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所用，術語「醯胺基烷基」係指經醯胺基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基團，其中該環之每個原子均為碳。較佳地，該環為5員至7員環，更佳地6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為芳族的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺及其類似基團。
術語「疊氮基」為技術公認的且係指基團-N 3。
術語「胺基甲酸酯(carbamate)」為技術公認的且係指基團 ， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳環」包括5-7員單環及8-12員雙環。雙環碳環之每個環可選自飽和環、不飽和環及芳環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共享一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合碳環(fused carbocycle)」係指雙環碳環，其中每個環與另一環共享兩個相鄰原子。稠合碳環之每個環可選自飽和環、不飽和環及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如，苯基)可與飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。在化合價允許之情況下，飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合均包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在任何一或多個能夠攜帶氫原子之位置處經取代。
如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯基」為技術公認的且係指基團-OCO 2-。
如本文所用，術語「羧基」係指由式-CO 2H表示之基團。
「環烷基」為完全飽和之環狀烴。「環烷基」包括單環及雙環。通常，除非另有定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。雙環環烷基之第二個環可選自飽和環、不飽和環及芳環。環烷基包括雙環分子，其中兩個環之間共享一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合環烷基」係指雙環環烷基，其中每個環與另一環共享兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二個環可選自飽和環、不飽和環及芳環。「(環烷基)烷基」係與烷基連接之環烷基。
如本文所用，術語「酯」係指基團-C(O)OR 9，其中R 9表示烴基。
如本文所用，術語「醚」係指經由氧與另一烴基連接之烴基。相應地，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱的或不對稱的。醚之實例包括但不限於雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素，且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫經鹵素置換之烷基。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素原子置換之烷氧基。
如本文所用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳地5員至7員環，更佳地5員至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳地1至4個雜原子，更佳地一或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl/hetaryl)」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜芳族的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、四唑、吡啶、吡嗪、噠嗪及嘧啶，及其類似基團。
如本文所用，術語「雜原子」意謂除碳或氫以外之任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
如本文所用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。
術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocycle)」及「雜環的(heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳地3員至10員環，更佳地3員至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳地1至4個雜原子，更佳地一或兩個雜原子。術語「雜環基(heterocyclyl)」及「雜環的(heterocyclic)」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜環的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及其類似基團。
如本文所用，術語「烴基(hydrocarbyl)」係指經由不具有=O或=S取代基之碳原子鍵結的基團，且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及甚至三氟甲基之基團被視為烴基，但諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳進行連接)之取代基未被視為烴基。烴基包括但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「亞胺(imine)」為技術公認的且係指基團 其中R 9為氫或烴基，且R 10表示烴基，或R 9及R 10與R 9所連接之N原子一起完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分聯合使用時，術語「低碳」意欲包括在取代基(排除氫原子)中存在十個或更少原子之基團，較佳地六個或更少。例如，「低碳烷基」係指含有十個或更少碳原子之烷基，較佳地六個或更少。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別為低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，無論其單獨出現抑或與其他取代基組合出現，諸如在羥基烷基及芳烷基之敘述中(在該情況下，例如，當計算烷基取代基中之碳原子時，未計算芳基內之原子)。
術語「肟(oxime)」為技術公認的且係指基團 其中R 9表示氫或烴基。
術語「多環基(polycyclyl)」、「多環(polycycle)」及「多環的(polycyclic)」係指兩個或兩個以上環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或兩個以上原子為兩個鄰接環所共有，例如，該等環為「稠環」。多環之每個環可為經取代或未經取代的。在某些實施例中，多環之每個環在環中含有3至10個原子，較佳地5至7個。
術語「硫酸酯基(sulfate)」為技術公認的且係指基團-OSO 3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺(sulfonamide)」為技術公認的且係指由以下通式表示之基團： ， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
術語「亞砜(sulfoxide)」為技術公認的且係指基團-S(O)-。
術語「磺酸酯基(sulfonate)」為技術公認的且係指基團SO 3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「砜(sulfone)」為技術公認的且係指基團-S(O) 2-。
術語「經取代」係指具有置換主鏈之一或多個碳上的氫之取代基之部分。應理解，「取代(substitution)」或「經......取代(substituted with)」包括隱含限制條件：此類取代係根據經取代原子及取代基之允許化合價，且該取代產生穩定化合物，例如，該化合物不會自發地進行諸如藉由重排、環化、消除等實現之轉化。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可允許取代基。在一廣泛態樣中，該等可允許取代基包括有機化合物之無環及環狀、分支鏈及無分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，該等可允許取代基可為一或多個及相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之有機化合物的任何滿足雜原子化合價之可允許取代基。取代基可包括本文所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解，在適當情況下，烴鏈上進行取代之部分自身可經取代。
如本文所用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文所用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SR 9或-SC(O)R 9，其中R 9表示烴基。
如本文所用，術語「硫醚」相當於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲(urea)」為技術公認的且可由以下通式表示： ， 其中R 9及R 10獨立地表示氫或烴基。
如本文所用，術語「調節(modulate)」包括功能或活性(諸如細胞增殖)之抑制(inhibition/suppression)以及功能或活性之增強。
如本文所用，術語「誘導(induce)」包括促進特定蛋白質或酶之功能、活性或表現。在某些實施例中，本文所揭示之化合物誘導KLF2，例如增加KLF2之表現。KLF2誘導可根據熟習此項技術者已知之技術(諸如基於細胞之分析)來量測。例如，KLF2誘導可根據下文所述之實例來量測。
措辭「醫藥學上可接受」為技術公認的。在某些實施例中，該術語包括組合物、賦形劑、佐劑、聚合物及其他材料及/或劑型，其在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用，而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之益處/風險比相稱。
本文中使用「醫藥學上可接受之鹽」或「鹽」來指適合患者之治療或與患者之治療可相容的酸加成鹽或鹼加成鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」意謂由式I表示之任何鹼化合物的任何無毒有機或無機鹽。形成合適鹽之說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及金屬鹽(諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀)。形成合適鹽之說明性有機酸包括單羧酸、二羧酸及三羧酸，諸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸及水楊酸以及磺酸(諸如對甲苯磺酸及甲烷磺酸)。可形成單酸鹽或二酸鹽，且此類鹽可以水合、溶劑合或實質上無水形式存在。通常，式I化合物之酸加成鹽更易溶於水及各種親水性有機溶劑中，且與其游離鹼形式相比，通常表現出較高熔點。適當鹽之選擇將為熟習此項技術者已知的。其他非醫藥學上可接受之鹽(例如草酸鹽)可用於例如供實驗室使用之式I化合物的分離，或隨後轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」意謂由式I表示之任何酸化合物或任何其中間體的任何無毒有機或無機鹼加成鹽。形成合適鹽之說明性無機鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成合適鹽之說明性有機鹼包括脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如甲胺、三甲胺及甲基吡啶或氨。適當鹽之選擇將為熟習此項技術者已知的。
可用於本揭示案之方法及組合物的多種化合物在其結構中具有至少一個立體異構源中心。此立體異構源中心可以R或S組態存在，該R及S記法與Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30中所述之規則相對應地使用。本揭示案涵蓋該等化合物、鹽、前藥或其混合物之所有立體異構體形式，諸如對映異構體及非對映異構體形式(包括立體異構體之所有可能混合物)。參見例如WO 01/062726。
此外，某些含有烯基之化合物可作為Z (zusammen)或E (entgegen)異構體存在。在每種情況下，本揭示案均包括混合物及單獨個別異構體。
一些化合物亦可以互變異構體形式存在。儘管未在本文所述之式中明確指出，此類形式意欲包括於本揭示案之範圍內。
「前藥」或「醫藥學上可接受之前藥」係指在投與後在宿主中代謝(例如水解或氧化)以形成本揭示案之化合物(例如，式I化合物)的化合物。前藥之典型實例包括在活性化合物之功能部分上具有生物不穩定或可裂解(保護)基團之化合物。前藥包括可發生氧化、還原、胺化、去胺、羥基化、去羥基化、水解、脫水、烷基化、去烷基化、醯化、去醯化、磷酸化或去磷酸化以產生活性化合物之化合物。使用酯或胺基磷酸酯作為生物不穩定或可裂解(保護)基團之前藥的實例揭示於美國專利6,875,751、7,585,851及7,964,580中，該等專利之揭示內容以引用之方式併入本文中。本揭示案之前藥經代謝以產生式I化合物。本揭示案在其範圍內包括本文所述之化合物之前藥。用於選擇及製備合適前藥之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」 H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
如本文所用，措辭「醫藥學上可接受之載劑」意謂可用於調配用於醫藥或治療用途之藥物的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體過濾料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
如本文所用，術語「溶解度對數」、「LogS」或「logS」在此項技術中用於量化化合物之水溶性。化合物之水溶性顯著影響其吸收及分佈特徵。低溶解度通常伴隨著不良吸收。LogS值係以莫耳/公升量度之溶解度的單位剝離對數(基數10)。 醫藥組合物
本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，該個體為哺乳動物，諸如人類或非人類哺乳動物。當投與至動物(諸如人類)時，該組合物或該化合物較佳地作為包含例如本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中熟知的且包括例如水溶液(諸如水或生理緩衝生理食鹽水)或其他溶劑或媒劑(諸如二醇、甘油、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯)。在較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於人類投與、尤其用於侵襲性投與途徑(亦即，規避通過上皮障壁運輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，該水溶液為無熱原質的，或實質上無熱原質的。可選擇賦形劑，例如以影響劑之延遲釋放或選擇性地靶向一或多個細胞、組織或器官。該醫藥組合物可呈劑量單位形式，諸如錠劑、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、顆粒、用於重構之親液物、散劑、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似形式。該組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如皮膚貼片)中。該組合物亦可存在於適合表面投與之溶液(諸如洗劑、乳膏或軟膏)中。醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之劑，該等劑用於例如穩定、增加溶解度或增加化合物(諸如本發明化合物)之吸收。此類生理上可接受之劑包括例如碳水化合物(諸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之劑)的選擇取決於例如該組合物之投與途徑。該製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。該醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入例如本發明化合物。例如，包含磷脂或其他脂質之脂質體為無毒、生理上可接受且可代謝之載劑，其製備及投與相對簡單。
在一些情況下，該醫藥組合物可為固體分散體。術語「固體分散體(solid dispersion)」係指包含至少兩種組分之固態系統，其中一種組分分散於另外一或多種組分中。例如，固體分散體可為非晶形固體分散體。如本文所用，術語「非晶形固體分散體(amorphous solid dispersion)」係指包含非晶形原料藥及聚合物之穩定固體分散體。「非晶形原料藥(amorphous drug substance)」意謂該非晶形固體分散體含有呈實質上非晶形固態形式之原料藥。
本文中採用措辭「醫藥學上可接受」來指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用，而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之益處/風險比相稱。
如本文所用，措辭「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與該調配物之其他成分可相容且對患者無害之意義上，每種載劑必須為「可接受的」。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所用之其他無毒可相容物質。
醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一種投與至個體，包括例如經口(例如，在水性或非水性溶液或懸浮液中之灌服劑、錠劑、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、大丸劑、散劑、顆粒、用於應用於舌頭之糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如，舌下)；皮下；經皮(例如應用於皮膚之貼片)；及經表面(例如，應用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧劑)。該化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適合該等途徑之組合物之詳情可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。
該等調配物可便利地以單位劑型呈遞且可藉由藥學領域中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將根據所治療之宿主、特定投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量一般將為產生治療效應之該化合物之量。一般而言，在100%中，此量將介於活性成分之約1%至約99%、較佳地約5%至約70%、最佳地約10%至約30%範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明化合物)與載劑及視情況選用之一或多種輔助成分締合的步驟。一般地，藉由以下方式來製備該等調配物：使本發明化合物與液體載劑或精細分散之固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，且接著必要時使產物成型。
適合經口投與之本發明調配物可呈膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、親液物、散劑、顆粒之形式，或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口水及其類似物，各自含有預定量之本發明化合物作為活性成分。組合物或化合物亦可作為大丸劑、舔劑或糊劑投與。
為了製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似劑型)，使該活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如改性及未改性環糊精；(11)生物相容性聚合物，諸如用於製備非晶形固體分散體之彼等，及(12)著色劑。在膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，該等醫藥組合物亦可包含緩沖劑。類似類型之固體組合物亦可在使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或模製而製得。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，乙醇酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物而製得。
錠劑及該等醫藥組合物之其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如呈變化比例以提供所需釋放型態之羥基丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體進行調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組合物可在使用之前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。此等組合物亦可視情況含有乳濁劑且可具有如下組成，該組成使其視情况以延遲方式在胃腸道之特定部分中僅或優先地釋放該(等)活性成分。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。該活性成分亦可呈微囊封形式，適當時具有一或多種上文所述之賦形劑。
可用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於重構之親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，該等液體劑型亦可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖之脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑外，該等經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於表面或經皮投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑以及可能需要之任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。
除活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑另外可含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴(諸如丁烷及丙烷)。
經皮貼片具有將本發明化合物控制遞送至身體之附加優勢。此類劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加該化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或將該化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制此類通量之速率。
如本文所用，措辭「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除腸及表面投與以外之投與模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。適合非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或者可正好在使用之前重構為無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末之組合，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使該調配物與預期接受者之血液等張的溶質或者懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物的合適水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)以及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料，藉由在分散液之情况下維持所需粒徑，及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物)來確保預防微生物之作用。亦可需要該等組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。此外，可藉由包括延遲吸收之劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來引起可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為了延長藥物之作用，可需要減緩皮下或肌肉內注射中藥物之吸收。這可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率接著取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。
藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成本發明化合物之微囊封基質來製備可注射儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲槽可注射調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織可相容之脂質體或微乳液中來製備。
為了用於本發明方法，活性化合物可自身或作為醫藥組合物給予，該醫藥組合物含有例如0.1至99.5% (更佳地0.5至90%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑的組合。
引入方法亦可由可充電或生物可降解裝置提供。近年來，已開發各種緩慢釋放聚合物裝置且進行 活體內測試以用於藥物之控制遞送，包括蛋白質生物醫藥劑。包括生物可降解及不可降解之聚合物在內的多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成植入物，以用於化合物在特定標靶位點處之持續釋放。
醫藥組合物中之活性成分之實際劑量水準可變化以便獲得針對特定患者、組合物及投與模式有效實現所需治療反應而不會對患者産生毒性的活性成分之量。
所選劑量水準將取决於多種因素，包括所用特定化合物或化合物之組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀况及既往病史以及醫學領域中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定所需醫藥組合物之治療有效量且開具處方。例如，醫師或獸醫可能以低於為了實現所需治療效應而需要之水準的水準開始該醫藥組合物或化合物之劑量且逐漸增加劑量，直至實現所需效應。「治療有效量」意謂足以引起所需治療效應之化合物濃度。一般應理解，該化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括但不限於患者之疾患的嚴重性、所治療之病症、該化合物之穩定性以及必要時與本發明化合物一起投與的另一類型之治療劑。可藉由多次投與該劑來遞送較大之總劑量。確定功效及劑量之方法係熟習此項技術者已知的(Isselbacher等人 (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 第13版, 1814-1882，以引用之方式併入本文中)。
一般而言，用於本發明之組合物及方法的活性化合物之合適日劑量將為作為有效產生治療效應之最低劑量的該化合物之量。此類有效劑量一般將取决於上文所述之因素。
必要時，活性化合物之有效日劑量可作為一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量投與，該等子劑量在一天中以適當時間間隔分開投與，視情況呈單位劑型。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每天投與兩次或三次。在較佳實施例中，活性化合物將每天投與一次。
接受此治療之患者為任何有需要之動物，包括靈長類動物，尤其人類；及其他哺乳動物，諸如馬、牛、豬、山羊、貓及犬；家禽；及一般寵物。
在某些實施例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。
本揭示案包括本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽( 參見Berge等人(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)用於本發明之組合物及方法中之用途。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括但不限於烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括但不限於L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺及鋅鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括但不限於Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙烷磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、l-抗壞血酸、l-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylic acid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、d-葡糖庚酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、l-蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、l-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及十一碳烯酸鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可作為各種溶劑合物存在，諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物之溶劑合物。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶溶劑，可為製備或結晶溶劑中所固有的，或可為此類溶劑之外來物。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該等組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸基酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺  治療方法
本文提供治療發炎性疾病或內皮功能障礙之方法，該等方法包括投與治療有效量之本發明化合物(諸如式(I)化合物)、其醫藥學上可接受之鹽或包含式(I)化合物之組合物。
在某些實施例中，該發炎性疾病或內皮功能障礙為動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、中風、外周動脈疾病、冠狀動脈微血管疾病、心絞痛、全身性高血壓、肺動脈高血壓、心臟衰竭、糖尿病微血管疾病(諸如糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變或糖尿病神經病變)或自體免疫疾病、發炎性疾病或傳染病。 實例 表：縮寫
縮寫 含義
Ac 乙酸鹽
ACN 乙腈
br. 寬信號(NMR)
Boc 第三丁氧羰基
d 雙重峰(NMR)
dba 二亞苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
dd 雙重峰之雙重峰(NMR)
ddd 雙重峰之雙重峰之雙重峰(NMR)
dt 三重峰之雙重峰(NMR)
DEA 二乙胺
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA 二甲胺
DMAP 二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMP Dess-Martin高碘烷
DMSO 二甲亞砜
DPPF 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA、EtOAc 乙酸乙酯
ee 對映異構體過量
eq 當量
ESI 電噴霧(ES)電離
g 公克
h、hr (hrs) 小時
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
HCl 氯化氫、鹽酸
HPLC 高效液相層析
LC-MS 液相層析-質譜分析
m 多重峰(NMR)
M 莫耳濃度
min 分鐘
MS 質譜分析
N 當量
NMR 核磁共振光譜法：化學位移(δ)以ppm給出。
PE 石油醚
Ph 苯基
q 四重峰(NMR)
qd 雙重峰之四重峰(NMR)
rt 室溫
R t、Rt 滯留時間
s 單峰(NMR)
SFC 超臨界流體層析
t 三重峰(NMR)
TEA 三乙胺
td 雙重峰之三重峰(NMR)
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
δ 化學位移
中間體 BB-1
經15 min將溴乙酸甲酯(11 g，7.23 mmol，1.1 eq)逐滴添加至2-羥基苯甲酸甲酯(10.0 g，6.57 mmol，1.0 eq)及碳酸鉀(13.6 g，9.85 mmol，1.5 eq)於無水丙酮(100 mL)中之經攪拌混合物中。加熱該混合物且在回流下攪拌持續17 h。藉由LCMS監測反應。使反應冷卻，且藉由過濾分離鹽且用丙酮洗滌。濃縮濾液以生成殘餘物，用二乙醚(200 mL)稀釋，且依序用水、碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌溶液。使粗產物在減壓下蒸餾以生成2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(13.3 g，90%)。LC-MS: 225.1 [M+H]+
向2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(13.2 g，58.9 mmol，1.0 eq)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加NaOMe (5 N於甲醇中，17.7 mL)且在60℃下攪拌該混合物持續2 h。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中且用5%鹽酸酸化至pH 2。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈白色固體狀之3-羥基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(9.5 g，84%)。LC-MS: 193.1 [M+H]+
向3-羥基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(7.2 g，37.5 mmol，1.0 eq)於乙腈(100 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(6.21 g，45 mmol，1.2 eq)、氯丙酮(3.82 g，41.25 mmol，1.1 eq)及1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(99 mg，3.75 mmol，0.1 eq)且使該混合物回流持續2 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濃縮，用乙酸乙酯萃取以生成呈棕色固體狀之粗物質3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(9.5 g，100%)。LC-MS: 249.1 [M+H]+
在rt下攪拌粗物質3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(9.5 g，38.3 mmol，1.0 eq.)於EtOH (30 mL)及含5% NaOH之水(10 mL)中之溶液持續2 h。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以調節至pH 2，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析在二氧化矽(PE：EA = 2:1)上純化殘餘物以生成呈紅色固體狀之粗物質3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(2.0 g，22%)。LC-MS: 235.1 [M+H]+ 實例 1
在室溫下攪拌化合物3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(1.0 g，4.27 mmol，1.0 eq)、胺丁-3-炔-1-胺(295 mg，4.27 mmol，1.0 eq)、2-甲氧基苄基異氰化物(628 mg，4.27 mmol，1.0 eq)於MeOH (3 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析在矽膠(Hex/EtOAc = 1:1)上純化殘餘物以生成呈淡黃色固體狀之實例1 (1.01 g，54%)。LC-MS: 433.3 [M+1] +  1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 8.37 (s, 1H), 7.68 (ddd, J= 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dt, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 8.4, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J= 7.9, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.92 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 5H), 3.48 (brs, 1H), 2.90 (s, 1H), 1.70 (s, 4H)。 (1- 氟環丁基 ) 甲胺
向1-(胺基甲基)環丁-1-醇(1.0 g，9.9 mmol，1.0 eq)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加鄰苯二甲酸酐(1.5 g，10.1 mmol，1.02 eq)。將反應混合物加熱至120℃且攪拌持續4 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析在矽膠(PE/EA，50:1至4:1)上純化以生成呈白色固體狀之化合物2-((1-羥基環丁基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0 g，87%)。TLC: PE/EA = 4:1，UV；R f(化合物2) = 0.40；LC-MS: 254.1 [M+Na] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 7.96 - 7.81 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H)。
在0℃下向2-((1-羥基環丁基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0 g，8.6 mmol，1.0 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (60%，520 mg，12.9 mmol, 1.5 eq)。攪拌反應混合物持續1 h。在0℃下將CS 2(1.3 g，17.2 mmol，2.0 eq)添加至該混合物中且攪拌反應混合物攪拌持續2 h。在0℃下向該混合物中添加CH 3I (1.8 g，12.9 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌持續3 h。用1N HCl (50 mL)稀釋該混合物，用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠(PE/EtOAc = 50:1至10:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之二硫代碳酸O-(1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)環丁基) S-甲酯(1.7 g，60%)。TLC: PE/EA = 10:1，UV；R f(化合物2) = 0.20；R f(化合物3) = 0.60。
在乾冰-丙酮浴中，向1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(4.4 g，15.5 mmol，5.0 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中添加HF/Py (65%-70%，3 mL)。在此溫度下，向反應混合物中添加DCM (20 mL)中之二硫代碳酸O-(1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)環丁基) S-甲酯(1.0 g，3.1 mmol，1.0 eq)。在0℃下攪拌反應混合物持續3 h。用NaOH (2N水溶液，100 mL)淬滅反應混合物，用DCM (100 mL × 2)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠(PE/EtOAc = 50:1至10:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之化合物2-((1-氟環丁基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(600 mg，82%)。TLC: PE/EA = 20:1，UV；R f(化合物 3) = 0.40；R f(化合物4) = 0.60； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 7.93 - 7.85 (m, 4H), 3.92 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.09 (m, 4H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H)。
向2-((1-氟環丁基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(600 mg，2.6 mmol，1.0 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加含甲胺之甲醇(10 M，5 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物持續3 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析在矽膠(DCM/MeOH，50:1至10:1)上純化以生成呈無色油狀之(1-氟環丁基)甲胺(30 mg，11%)。TLC: DCM/MeOH = 10:1，UV且用茚三酮染色；R f(化合物4) = 0.95；R f(化合物5) = 0.30；LC-MS: 104.1 [M+H] +。
使用上述程序及中間體，製備以下化合物：
實例 結構 分析資料
2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.39 - 2.11 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 5H)。LC-MS: 467.2[M+1]+
3 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.30 - 3.94 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。 LC-MS: 467.2[M+1]+
4 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.02 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 LC-MS: 467.1[M+1]+
5 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.0, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.72 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.5-6.57 (m, 2H), 4.80 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.73-3.69 (m, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.00 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 433.2[M+1]+
6 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.0, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.72 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.5-6.57 (m, 2H), 4.80 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.73-3.69 (m, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.00 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 433.2[M+1]+
7 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 12.2, 7.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 1.79 (s, 3H)。 LC-MS: 478.2[M+1]+
9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.63-6.51 (m, 2H), 5.78-5.64 (m, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 4.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.62 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 3H)。LC-MS: 435.20[M+1]+
10 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20-8.05 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.43-6.25 (m, 1H), 4.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.31 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.72 - 1.52 (m, 2H)。LC-MS: 479.20[M+1]+
11 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.99 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.74 - 1.49 (m, 2H)。LC-MS: 465.20[M+1]+
12 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 6.04-5.86 (m, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 2H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。LC-MS: 421.20[M+1]+
13 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 4.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)。LC-MS: 435.20[M+1]+
14 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.91 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 0.47 - 0.28 (m, 4H)。 LC-MS: 461.20[M+1]+
15 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 4.60 - 4.24 (m, 4H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.84 - 2.46 (m, 2H), 1.58 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.51 - 1.41(m, 3H)。LC-MS: 461.20[M+1]+
51 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 1H), 4.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 1.58 (s, 3H)。 LC-MS: 447.20[M+1]+
中間體 BB-2
在60℃下攪拌3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(220 g，0.94 mol，1.0 eq)、2-甲氧基乙胺(90 g，1.13 mol，1.2 eq)及( S)-(1-異氰基乙基)苯(160 g，1.22 mol，1.3 eq)於MeOH (1 L)中之混合物隔夜且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠(Hex/EtOAc，100:1至50:1)上純化粗產物以生成呈淡黃色固體狀之4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-(( S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(240 g，60%)。LC-MS: 423.1 [M+H] +；TLC:PE/EA = 1:1，UV；R f(化合物1) = 0.70；R f(化合物4) = 0.40。
在110℃下攪拌4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-(( S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(240 g，0.57 mol，1.0 eq)、(Boc) 2O (496 g，2.28 mol，4.0 eq)及DMAP (69 g，0.57 mol，1.0 eq)於TEA (500 mL)中之混合物隔夜。用EtOAc (500 mL)稀釋該混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠(PE : EtOAc = 1:1)上純化殘餘物以生成呈淡黃色固體狀之(4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)(( S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(160 g，54%)。LC-MS: 523.1 [M+H] +；TLC: PE/EA = 1:1，UV；R f(化合物 4) = 0.40；R f(化合物5) = 0.70。
向(4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)(( S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(160 g，0.31 mol，1.0 eq)於EtOH (500 mL)、THF (250 mL)中之溶液中添加KOH溶液(10% w/w於H 2O中，500 mL)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜，添加6 N HCl以調節至pH 1-2。過濾該混合物且用水(200 mL)洗滌濾餅。在25℃下在減壓下乾燥固體以生成所需產物(76 g，23%)。LC-MS: 320.1[M+1]+；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 4.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。 (4- 氯 -5- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 甲胺
在0℃下將NaOH (192 mg，4.8 mmol，3.0 eq.)及鹽酸羥胺(167 mg，2.4 mmol，1.5 eq.)之混合物溶解於1 mL水及5 mL乙醇中持續5 min。向上述混合物中添加4-氯-5-氟-2-甲氧基苯甲醛(300 mg，1.6 mmol，1.0 eq.)。將反應混合物加溫至室溫且攪拌持續1 h。在反應結束時(藉由TLC確認)，用水(10 mL)稀釋反應且用EA (3 × 10 mL)萃取水相。用鹽水(10 mL)洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮以生成呈白色固體狀之粗產物(E)-4-氯-5-氟-2-甲氧基苯甲醛肟(300 mg，92%)。LC-MS: 204.1[M+H] +(V1638-085)；TLC: PE/EA = 10:1，UV；R f(化合物 1) = 0.70；R f(化合物 2) = 0.50。
將(E)-4-氯-5-氟-2-甲氧基苯甲醛肟(300 mg，1.5 mmol)溶解於EtOH (6 mL)及水(1 mL)中。在0℃下逐滴添加濃HCl (2 mL)且將該混合物攪拌10 min，接著添加Zn粉(780 mg，12 mmol，8 eq.)。在80℃下將該混合物攪拌1 h。將該混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液以生成白色固體(4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)甲胺(280 mg，98%)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步驟。TLC: PE/EA = 10:1，UV；R f(化合物 2) = 0.50；R f(化合物 3) = 0.00；LC-MS: 190.1 [M+H] +。 (3- 氯 -2- 氟 -6- 甲氧基苯基 ) 甲胺
在0℃下，向3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(2.0 g，10.61 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加NaOH (1.3 g，32.50 mmol，3.0 eq.)及鹽酸羥胺(2.2 g，31.66 mmol，1.5 eq.)。使該混合物加溫至室溫且攪拌持續3 h。添加水(20 mL)且用EA (3 × 20 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經NaSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮以生成粗產物，其直接用於下一步驟。LC-MS: 204.1 [M+H] +。
在0℃下，向3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛肟(200 mg，0.98 mmol，1.0 eq)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加濃HCl (1 mL)及水(0.5 mL)。攪拌該混合物持續15 min。添加Zn粉(383 mg，5.89 mmol，6.0 eq)。將反應混合物加熱至80℃持續1 h，冷卻至室溫，且過濾。在減壓下濃縮濾液以生成呈黃色固體狀之(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽(190 mg，100%)。LC-MS: 190.1 [M+H] +。
使用上述程序及中間體，製備以下化合物：
實例 結構 分析資料
16 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.31-6.28 (m, 2H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 9.8, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 491.1[M+1]+
17 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 LC-MS: 491.1[M+1]+
18 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J = 4.1, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 4H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 2H), 4.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)。 LC-MS: 490.1[M+1]+
19 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。 LC-MS: 490.2[M+1]+
20 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 490.1[M+1]+
21 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 18.5, 9.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 475.1[M+1]+
22 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 6.12 - 5.97 (m, 2H), 4.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 475.1[M+1]+
23 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 LC-MS: 473.1[M+1]+
24 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.85 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。 LC-MS: 473.1[M+1]+
25 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 LC-MS: 473.1[M+1]+
26 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 LC-MS: 482.2[M+1]+
27 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。LC-MS: 497.2[M+1]+
28 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.85 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 4.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 LC-MS: 464.2[M+1]+
29 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。 LC-MS: 491.2[M+1]+
30 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 490.2[M+1]+
31 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 8.5, 6.2, 2.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.92  (s, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.38 - 3.11 (m, 3H), 1.79 (s, 3H) LC-MS: 489.2[M+1]+
32 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。 LC-MS: 489.2[M+1]+
33 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。LC-MS: 469.2[M+1]+
34 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.20-7.16 (m , 1H), 6.74 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.28 - 3.96 (m, 3H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 453.2[M+1]+
35 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.01 (m, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 469.0[M+1]+
36 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 ((t, J = 4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.18 (m, 2H), 4.11 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 442.2[M+1]+
37 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.35 (m, 2H), 4.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。LC-MS: 457.2[M+1]+
38 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。LC-MS: 457.2[M+1]+
39 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 7.5, 5.8, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。LC-MS: 457.2[M+1]+
40 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 438.99[M+1]+
41 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.6, 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 4.18 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。LC-MS: 489.2[M+1]+
42 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.0, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.4, 7.0 Hz, 2H), 4.19 - 3.98 (m, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 523.1[M+1]+
43 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.0, 4.7, 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 453.0[M+1]+
44 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.98 - 4.73 (m, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。LC-MS: 507.0[M+1]+
45 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 491.10[M+1]+
46 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 491.10[M+1]+
47 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 4.83 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.44 (qd, J = 17.1, 4.5 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。 LC-MS: 440.10[M+1]+
48 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.71 (m, 2H), 4.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。 LC-MS: 491.13[M+1]+
中間體 BB-3
在60℃下攪拌6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(4 g，12.8 mmol，1.0 eq)、(S)-(1-異氰基乙基)苯(2.2 g，16.6 mmol，1.3 eq)、2-甲氧基乙胺(1.4 g，19.2 mmol，1.5 eq)於MeOH (50 mL)中之混合物隔夜。在減壓下濃縮該混合物以提供殘餘物。藉由矽膠層析(PE : EA = 1 : 1)純化殘餘物以提供呈棕色固體狀之(R)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(2-P2) (670 mg, 10%)、(S)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(2-P1)  (580 mg，9%)。LC-MS: 501.1 [M+1] +。使用對掌性OD-H管柱(4.6 mm × 252 mm)、40Pre MeOH FA來進行2-P1、2-P2之對掌性解析；流動速率為1.0 mL/min，在254 nm下監測。
峰1 (前峰)係命名為2-P1 (6.644 min，100% ee)。LC-MS: 517.1 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 5.04 - 4.70 (m, 2H), 4.33 - 4.06 (m, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 1H), 3.62 - 3.34 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
峰2 (第2個峰)係命名為2-P2 (7.410 min，97% ee)。
向(R)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(570 mg，1.14 mmol，1.0 eq)於TEA (10 mL)中之溶液中添加(Boc)2O (1 g，4.54 mmol，4.0 eq)、DMAP (277 mg，2.27 mmol，2.0 eq)。在100℃下攪拌該混合物持續3 h。添加水(50 mL)。用EA (3 × 50 mL)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE : EA = 3 : 1)純化殘餘物以生成呈棕色固體狀之((R)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，87%)。LC-MS: 603.1 [M+1] +。
以類似方式生成呈棕色固體狀之((S)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3-P1) (284 mg，80%)。LC-MS: 603.1 [M+1] +。
向((R)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，0.99 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)、EtOH (10 mL)、H2O (3 mL)中之溶液中添加KOH (560 mg，10.0 mmol，10.0 eq.)。在70℃下攪拌該混合物持續3 h。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之(R)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(440 mg，110%)。粗產物直接用於下一步驟。LC-MS: 398.1 [M+1] +。
以類似方式生成呈白色固體狀之(S)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(243 mg，129%)；LC-MS: 398.1 [M+1] +。
在0℃下，向(R)-8-溴-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(440 mg，1.10 mmol，1.0 eq.)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (627 mg，1.65 mmol，1.5 eq.)、(2-甲氧基苯基)甲胺(226 mg，1.65 mmol，1.5 eq.)、DIPEA (284 mg，2.20 mmol，2.0 eq.)。在室溫下攪拌持續1 h之後，用水(30 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析(EA)純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之標題化合物(570 mg，100％)。LCMS: 517.1 [M+1]+。
以類似方式生成(S)-8-溴-N-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(256 mg，81%)。LCMS: 517.1 [M+1]+。
在CO氣體氛圍中在85℃下攪拌含有DMSO (10 mL)及MeOH (5 mL)中之(R)-8-溴-N-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(570 mg，1.10 mmol，1.0 eq.)、Pd(OAc) 2(25 mg，0.11 mmol，0.1 eq.)、DPPF (61 mg，0.11 mmol，0.1 eq.)、TEA (559 mg，5.50 mmol，5.0 eq.)之混合物持續12小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析(EA)純化殘餘物以生成呈淺棕色固體狀之標題化合物(400 mg，73%)。LCMS: 497.1 [M+1] +。
以類似方式生成(S)-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸甲酯(130 mg，52%)。LCMS: 497.1 [M+1] +。
向(R)-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸甲酯(400 mg，0.83 mmol，1.0 eq)於THF (6 mL)、H2O (3 mL)中之溶液中添加LiOH (200 mg，8.30 mmol，10.0 eq.)。在室溫下攪拌該混合物持續5 h。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，且經無水硫酸鎂乾燥以生成粗產物(200 mg，50%)。粗產物直接用於下一步驟。LC-MS: 483.1 [M+1] +。 實例 49
(S)-N8- 環丁基 -N3-(2- 甲氧基苄基 )-4-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3,8- 二甲醯胺(79 mg，59%)。使用(S)-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸，產生標題化合物：LC-MS: 536.20[M+1]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.78 (s, 3H)。 實例 50 (R)-N8- 環丁基 -N3-(2- 甲氧基苄基 )-4-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3,8- 二甲醯胺
在0℃下，向(R)-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸(200 mg，0.42 mmol，1.0 eq.)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (239.5 mg，0.63 mmol，1.5 eq.)、環丁胺(44.8 mg，0.63 mmol，1.5 eq.)、DIPEA (108.6 mg，0.84 mmol，2.0 eq.)。在室溫下攪拌持續30 min之後，用水(20 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取水相。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，且經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析(EA)純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之(R)-N8-環丁基-N3-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3,8-二甲醯胺(120 g，53%)。
LC-MS: 536.20[M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.78 (s, 3H)。 中間體 BB-4 3-((2- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-4-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -8- 甲酸
在75℃下加熱2-羥基對苯二甲酸(50 g，274.6 mmol，1.0 eq)、SOCl 2(300 mL)及DMF (1 mL)於THF (500 mL)中之混合物且攪拌持續4 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (100 mL)中且逐滴添加至 t-BuOK (123 g，1.1 mol，4.0 eq)於THF (500 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物持續16 h且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析在矽膠(Hex/EtOAc，100:1至50:1)上純化粗產物以生成呈淡黃色固體狀之2-羥基對苯二甲酸二-第三丁酯(30 g，38%)。TLC: PE/EA = 10:1，UV；R f(化合物1) = 0.01；R f(化合物2) = 0.80； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 11.00 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.57(s, 9H)。
向2-羥基對苯二甲酸二-第三丁酯(30 g，96.6 mmol，1.0 eq)及K 2CO 3(26.7 g，193.3 mmol，2.0 eq)於丙酮(300 mL)中之溶液中添加溴乙酸甲酯(29.5 g，193.3 mmol，2.0 eq)。將反應混合物加熱至回流持續16 h，冷卻至室溫，且過濾。在減壓下濃縮濾液以生成呈黃色固體狀之粗物質2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)對苯二甲酸二-第三丁酯(39.9 g)。TLC: PE/EA = 10:1，UV；R f(化合物2) = 0.80；R f(化合物3) = 0.30； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.55 (s, 9H)。
在0℃下向2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)對苯二甲酸二-第三丁酯(39.9 g，108.9 mmol，1.0 eq)於MeOH (100 mL)中之溶液中逐滴添加THF (200 mL)中之 t-BuOK (18.3 g，163.4 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續1.5 h。用NH 4Cl水溶液淬滅該混合物且用EtOAc萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮以生成呈淡黃色固體狀之粗物質3-羥基苯并呋喃-2,6-二甲酸6-第三丁基2-甲酯(27 g)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ (ppm) 7.99 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
將3-羥基苯并呋喃-2,6-二甲酸6-第三丁基2-甲酯(27 g，92.4 mmol，1.0 eq)、K 2CO 3(25.5 g，184.7 mmol，2.0 eq)、氯丙酮(12.8 g，138.6 mmol，1.5eq)及18-冠-6 (2.4 g，9.2 mmol，0.1 eq)於CH 3CN (300 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用EtOAc (3 × 300 mL)稀釋濾餅。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠(Hex/EtOAc = 10:1至3:1)上純化殘餘物以生成呈淡黃色固體狀之3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2,6-二甲酸6-第三丁基2-甲酯(5.3 g，33%)。TLC: DCM/MeOH = 20:1，UV；R f(化合物4) = 0.55；R f(化合物5) = 0.65；LC-MS: 349.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.91 (dt, J= 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dt, J= 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 9H)。
向3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2,6-二甲酸6-第三丁基2-甲酯(18.8 g，53.96 mmol，1.0 eq)於THF (100 mL)及MeOH (100 mL)中之溶液中添加LiOH溶液(5% w/w於H 2O中，50 mL)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h，添加1 N HCl以調節至pH 2-3，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以生成呈黃色固體狀之粗物質6-(第三丁氧羰基)-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(12 g)，其直接用於下一步驟。LC-MS: 335.05 [M+H] +。
在室溫下攪拌6-(第三丁氧羰基)-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(12.0 g，35.9 mmol，1.0 eq)、2-甲氧基乙胺(2.7 g，35.9 mmol，1.0 eq)及2-甲氧基苄基異氰化物(5.81 g，39.5 mmol，1.1 eq)於MeOH (120 mL)中之混合物持續16 h且在減壓下濃縮。使粗產物自MeOH中再結晶為呈白色固體狀之3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸第三丁酯(6.5 g，34%)。LC-MS: 539.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 7.99 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dt, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 6.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.86 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.32 (dt, J= 23.5, 11.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。 3-((2- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-4-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -8- 甲酸
在室溫下攪拌3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸第三丁酯(4.0 g，7.43 mmol，1.0 eq)及TFA (40 mL)於CH 2Cl 2(40 mL)中之混合物持續2 h，且在減壓下濃縮。用MeOH濕磨粗產物以生成呈白色固體狀之化合物3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸(2.8 g，78%)。LC-MS: 483.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (brs, 1H), 6.32 (brs, 1H), 4.93 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.60 (m, 5H), 3.50 (brs, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)。藉由對掌性HPLC獲得兩種異構體。對掌性IC-H管柱(0.46 cm ID × 15 cm)，庚烷:乙醇(60:40)；流動速率為0.5 mL/min，在254 nm下監測。峰1: (2.72 min，100% ee)。LC-MS: 483.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 8.32 (brs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.74 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (brs, 1H), 6.35 (brs, 1H), 4.96 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.60 (m, 5H), 3.50 (brs, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。峰2 (3.29 min，99.2% ee)。 用於醯胺形成之一般程序
向該甲酸(100 mg，0.21 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (118 mg，0.31 mmol，1.5 e q)。在室溫下攪拌該混合物持續10 min。添加 胺RNH 2及DIPEA (54 mg，0.41 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續16 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，在凍乾之後生成每種最終產物。 實例 51
LC-MS: 510.45 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J= 19.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 (1r,3r)-3- 甲氧基環丁胺鹽酸鹽
在0℃下，向2-(3-羥基環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.3 g，24.4 mmol，1.0 eq)於DCM (50 mL)中之混合物中添加HBF4 (2.4 mL，48%於水中，24.4 mmol，1.0 eq.)、TMSCHN2 (2 M於己烷中，24.4 mL，48.8 mmol，2.0 eq.)。將該混合物緩慢加溫至室溫且攪拌持續2 h。添加水(50 mL)。用EA (3 × 50 mL)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE : EA = 9 : 1)純化殘餘物以生成呈白色固體狀之2-((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-P1) (300 mg，5%)，及呈白色固體狀之2-((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-P2) (1.8 g，31%)。2-P1之LC-MS: 232.1 [M+1] +；2-P1之1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.78 - 7.61 (m, 2H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.55 - 2.33 (m, 2H)。2-P2之LC-MS: 232.1 [M+1] + ；2-P2之1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H)。
向2-((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-P2) (280 mg，1.21 mmol，1.0 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加MeNH2 (33%於EtOH中，3 mL)。在室溫下攪拌該混合物隔夜。濾出不溶性材料且將母液濃縮至小體積且再次過濾。蒸餾出揮發性材料之剩餘部分且藉由矽膠層析(DCM : MeOH = 10 : 1)純化殘餘物，且隨後用EA中之HCl (8%)酸化至pH 3-4。在減壓下濃縮之後，獲得110 mg (66%)呈白色固體狀之(1r,3r)-3-甲氧基環丁胺鹽酸鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H)。
使用上述程序及中間體，製備以下化合物：
實例 結構 分析資料
52 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 4.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.55 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.62 - 0.41 (m, 4H)。LC-MS: 549.2[M+1]+
53 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 5H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 1H), 0.60 - 0.43 (m, 4H)。LC-MS: 533.2[M+1]+
54 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 3H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.35 (m, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.67 (s, 3H)。LC-MS: 563.2[M+1]+
55 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。LC-MS: 603.2[M+1]+
56 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 4.58 - 4.31 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)。LC-MS: 587.2[M+1]+
57 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.19 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 3H), 4.44 - 4.19 (m, 5H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 1.76 - 1.51 (m, 6H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 2H), 0.34 - 0.17 (m, 2H)。LC-MS: 584.2[M+1]+
58 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 18.6, 9.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.57 (m, 2H), 4.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 5H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H)。LC-MS: 568.2[M+1]+
59 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 15.6, 4.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.74 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.23 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.08 - 5.93 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 3H), 4.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 15.0, 5.5 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.16 - 0.99 (m, 1H), 0.77 - 0.43 (m, 4H)。LC-MS: 566.2[M+1]+
60 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.47-6.45 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 3H), 4.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 4H)。 LC-MS: 566.2[M+1]+
61 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 6.69 - 6.46 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.64 - 2.37 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LC-MS: 572.2[M+1]+
62 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 3H), 4.74 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.4, 1.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.31 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 14.1, 3.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 577.2[M+1]+
63 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 2H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 3H), 4.69 - 4.58 (m, 3H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 4.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 -3.52 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 LC-MS: 588.2[M+1]+
64 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 3H), 4.70 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.33 - 4.04 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。 LC-MS: 586.2[M+1]+
65 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 3H), 4.79 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 14.1, 4.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.10 - 1.07 (m, 1H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.49 (m, 2H)。 LC-MS: 573.2[M+1]+
66 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 3H), 4.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.20 (m, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 553.2[M+1]+
67 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 16.1, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 14.8, 5.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.13 - 1.09 (m, 1H), 0.74 - 0.59 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 2H)。LC-MS: 557.2[M+1]+
68 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.36-2.13 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。 LC-MS: 596.20[M+1]+
69 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.34-4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.93 - 2.62 (m, 2H), 2.39-2.14 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。 LC-MS: 596.20[M+1]+
70 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 - 7.71 (m, 2H), 7.17 - 6.81 (m, 3H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.92 - 2.66 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS: 596.20[M+1]+
71 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 6.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.75-6.60 (m, 1H), 4.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.87-2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.17 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 3H)。LC-MS: 580.20[M+1]+
72 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.66 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58-4.30 (m, 2H), 4.21-4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.52 (m, 5H), 1.15-0.93 (m, 1H), 0.52 - 0.38 (m, 2H), 0.37-0.15 (m, 2H)。LC-MS: 550.20[M+1]+
73 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 6.90 (m, 3H), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 15.2, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.17 (m, 5H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 3H)。LC-MS: 580.20[M+1]+
74 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.43 (m, 4H), 4.97-4.82 (m, 3H), 4.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。LC-MS: 570.20[M+1]+
75 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.55 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)。 LC-MS: 554.20[M+1]+
76 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 4H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 2H), 4.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 5H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 570.20[M+1]+
77 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 554.20[M+1]+
78 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。 LC-MS: 579.20[M+1]+
79 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 3H), 4.65 - 4.52 (m, 3H), 4.36 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 570.20[M+1]+
80 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.59 - 8.41 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.87 (m, 3H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.13 (d, J = 30.2 Hz, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 3H)。LC-MS: 580.20[M+1]+
81 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.09 - 7.93 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.51 (m, 1H), 4.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.36 - 4.11 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。LC-MS: 570.20[M+1]+
82 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.23 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。 LC-MS: 298.20[M+1]+
83 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 19.0, 9.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (s, J = 7.6 Hz, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。 LC-MS: 614.20[M+1]+
84 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 3H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.41 (s, 3H)。 LC-MS: 597.2[M+1]+
85 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。LC-MS: 612.2.[M+1]+
86 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 6.81 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 3H), 4.76 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 1H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 1H)。LC-MS: 582.2[M+1]+
87 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.53 (dt, J = 8.2, 4.7 Hz, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 13.9, 4.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 5H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 2H), 0.50 - 0.36 (m, 2H)。LC-MS: 566.2[M+1]+
88 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 16.2, 8.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.01 (m, 3H), 3.78 (dt, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.55 (dq, J = 9.7, 3.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.59 - 2.36 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.78 (s, 3H)。LC-MS: 570.2[M+1]+
89 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.54 (tt, J = 4.6, 2.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.92-4.89 (m, 3H), 4.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.09 - 0.96 (m, 1H), 0.64 - 0.36 (m, 4H)。 LC-MS: 566.2[M+1]+
90 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 16.3, 8.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.07 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.58 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 561.2[M+1]+
91 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.88-2.63 (m, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 4H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。LC-MS: 580.20[M+1]+
92 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 1H), 0.71 - 0.55 (m, 2H), 0.54-0.43 (m, 2H)。 LC-MS: 550.20[M+1]+
93 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 2H), 6.28 - 6.19 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 6H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.71 - 0.53 (m, 2H), 0.53 - 0.32 (m, 2H)。LC-MS: 550.20[M+1]+
94 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 6.33 - 6.23 (m, 2H), 4.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 5H)。LC-MS: 554.20[M+1]+
中間體 BB-6
在65℃下加熱化合物4-溴-2-羥基苯甲酸(200 g，0.92 mol，1.0 eq)、SOCl 2(550 g，4.60 mol，5.0 eq)及DMF (15 mL)於MeOH (500 mL)中之混合物且攪拌持續10 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用飽和NaOH洗滌殘餘物，用EA萃取，合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以生成呈淡黃色固體狀之粗化合物 4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(205 g，96%)。TLC: PE/EA = 3:1，UV；R f(化合物1) = 0.01；R f(化合物2) = 0.80；LC-MS: 231.0 [M+1] +;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)。
經30 min將溴乙酸甲酯(164 g，1.07 mol，1.2 eq)逐滴添加至化合物4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(205 g，0.89 mol，1.0 eq)及碳酸鉀(192 g，1.33 mol，1.5 eq)於MeCN (2 L)中之經攪拌混合物中。加熱該混合物且在回流下攪拌持續4 h。藉由LCMS監測反應。使反應冷卻，且藉由過濾分離鹽且用丙酮洗滌。濃縮濾液以生成殘餘物，用EA (2 L)稀釋，且依序用水、碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌溶液。使粗產物在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之化合物4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(255 g，95%)。   TLC: PE/EA = 3:1，UV；R f(化合物 2) = 0.80；R f(化合物 3) = 0.50；LC-MS: 303.0 [M+1] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。
向化合物4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(255 g，0.84 mol，1.0 eq)於MeOH (1 L)中之混合物中添加NaOMe (30%於甲醇中，182 mL，1.01 mol，1.2 eq)且在60℃下攪拌該混合物持續4 h。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中且用5%鹽酸酸化至pH 2。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈黃色固體狀之化合物6-溴-3-羥基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(220 g，96%)。TLC: PE/EA = 3:1，UV；R f(化合物3) = 0.50；R f(化合物4) = 0.45；LC-MS: 271.1 [M+1] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。
向化合物6-溴-3-羥基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(200 g，0.74 mol，1.0 eq)於乙腈(1 L)中之混合物中添加TEA (89 g，0.89 mol，1.2 eq)、氯丙酮(75 g，0.81 mmol，1.1 eq)，使該混合物回流持續4 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濃縮，用乙酸乙酯萃取以生成呈棕色固體狀之粗化合物6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(23 g，95%)。TLC: PE/EA = 3:1，UV；R f(化合物4) = 0.45；R f(化合物5) = 0.6；LC-MS: 327.1 [M+1] +。
在rt下攪拌粗化合物6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(100 g，0.31 mol，1.0 eq)於MeOH (1 L)及含20% NaOH之水(400 mL)中之溶液持續4 h。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以調節至pH 2，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析在二氧化矽(DCM:MeOH = 10:1)上純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之粗化合物6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(60 g，63%)。TLC: DCM:MeOH = 10:1，UV；R f(化合物5) = 0.9；R f(化合物6) = 0.2；LC-MS: 313.0 [M+1] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
在r.t.下攪拌酸6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(50 g，0.16 mmol，1.0 eq)、2-甲氧基乙胺(18 g，2.4 mmol，1.5 eq)及異腈(30 g，0.21 mmol，1.3 eq)於甲醇(500 mL)中之溶液持續16 h。藉由TLC追蹤試劑之轉化。完成後，將反應混合物冷卻至rt，藉由急驟管柱層析在矽膠(PE:EA = 3:1)上純化殘餘物，用乙酸乙酯濕磨，過濾以呈生成淡黃色固體狀之8-溴-N-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(40 g，48%)。TLC: PE:EA = 1:3，UV；R f(化合物6) = 0.01；R f(化合物BB-6) = 0.2；LC-MS: 517.2 [M+1] +；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.95 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。 實例 95 N-(2- 甲氧基苄基 )-4-(2- 甲氧基乙基 )-3,8- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3 - 甲醯胺
用氬氣使Pd(PPh 3) 4(134 mg，0.011 mmol，0.12 eq)、K 3PO 4(308 mg，1.45 mmol)、中間體8-溴-N-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(500 mg，0.10 mmol，1.0 eq)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(182 mg，1.45 mmol，1.5 eq)於二噁烷(3 ml)及H 2O (0.3 ml)中之混合物脫氣持續2 min，在90℃下在氬氣下攪拌所得混合物持續3 h。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌此溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，藉由急驟管柱層析在矽膠(PE:EA = 3:1)上純化殘餘物，用乙酸乙酯濕磨，過濾以生成呈淡黃色固體狀之N-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,8-二甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3 -甲醯胺(150 mg，34%)。TLC: PE:EA = 1:1，UV；R f(化合物BB-6) = 0.2；R f(化合物3) = 0.5；LC-MS: 453.2 [M+1] +；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.00 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
使用上述程序及中間體，製備以下化合物：
實例 結構 分析資料
96 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.31 - 4.96 (m, 1H), 4.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 479.2[M+1]+
97 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 3H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 4.29 - 3.98 (m, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.17 - 0.90 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H)。LC-MS: 479.2[M+1]+
中間體 BB-7
用氬氣使(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(ll) (200 mg，0.27 mmol，0.03 eq)、乙酸鉀(2.64 g，26.9 mmol)、中間體8-溴-N-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(4.2 g，8.2 mmol，1.1 eq)及雙(頻那醇基)二硼(2.3 g，9.1 mmol，1.1 eq)於二噁烷(60 ml)中之混合物脫氣持續5 min，在100℃下在氬氣下攪拌所得混合物持續3 h。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌此溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，藉由急驟管柱層析在矽膠(PE:EA = 3:1)上純化殘餘物，用乙酸乙酯濕磨，過濾以生成呈淡黃色固體狀之N-(2-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(2.8 g，61%)。LC-MS: 565.2 [M+1] +；TLC: PE:EA = 3:1，UV；R f(化合物BB-6) = 0.4；R f(化合物BB-7) = 0.8。
使用上述程序及中間體，製備以下化合物：
實例 結構 分析資料
99 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。LC-MS: 522.20[M+1]+
100 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 522.20[M+1]+
101 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 522.20[M+1]+
中間體 BB-8 5- 氯 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 5- 氯 -2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 苯甲酸甲酯
經30 min將溴乙酸甲酯(90 g, 0.589 mol, 1.1 eq)逐滴添加至化合物5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(100 g，0.536 mol，1.0 eq)、18-冠-6 (3 g，0.011 mol，0.02 eq)及碳酸鉀(111 g，0.804 mol，1.5 eq)於MeCN (2 L)中之經攪拌混合物中。加熱該混合物且在回流下攪拌持續4 h。藉由LCMS監測反應。使反應冷卻，且藉由過濾分離鹽且用丙酮洗滌。濃縮濾液以生成殘餘物，用EA (2 L)稀釋，且依序用水、碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌溶液。使粗產物在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之產物(138.7 g)。粗產物直接用於下一步驟。TLC: PE/EA = 5: 1，UV；R f起始材料 = 0.8，產物 = 0.5。LC-MS：計算之精確質量 = 258.0，實驗值[M+H] += 259.0。 5- 氯 -3- 羥基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
向化合物5-氯-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(138.7 g，0.537 mol，1.0 eq)於MeOH (1 L)中之混合物中添加NaOMe (30%於甲醇中，5 M，128.8 mL，0.644 mol，1.2 eq)且在60℃下攪拌該混合物持續4小時。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中且用5%鹽酸酸化至pH 2。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈黃色固體狀之產物(116 g，96%)。TLC: PE/EA = 1: 1，UV；R f起始材料 = 0.5，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 226.0，實驗值[M+H] += 227.1。 5- 氯 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
向化合物5-氯-3-羥基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(115 g，0.508 mol，1.0 eq)於乙腈(1 L)中之混合物中添加TEA (103 g，1.017 mol，2 eq)、氯丙酮(47 g，0.508 mmol，1.0 eq)，使該混合物回流持續4小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濃縮，用乙酸乙酯萃取以生成呈棕色固體狀之產物(108 g，75％)。TLC: PE/EA = 1: 1，UV；R f起始材料 = 0.4，產物 = 0.8。LC-MS：計算之精確質量 = 282.0，實驗值[M+H] += 283.0。 5- 氯 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸
在rt下攪拌粗化合物5-氯-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(90 g，0.318 mol，1.0 eq)於MeOH (1 L)及含10% NaOH之水(400 mL)中之溶液持續4小時。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以調節至pH 2，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析在二氧化矽(DCM: MeOH = 10: 1)上純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之產物(26 g，50%)。TLC: DCM: MeOH = 10: 1，UV；R f起始材料 = 0.9，產物 = 0.2。LC-MS：計算之精確質量 = 268.0，實驗值[M+H] += 269.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.55 (s, 1H), 7.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。 實例 102 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 2-((R)-9- 氯 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸甲酯
在50℃下攪拌5-氯-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(4 g，14.89 mmol，1.0 eq)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(2.8 g，22.34 mmol，1.5 eq)、TEA (4.5 g，44.68 mmol，3.0 eq)及(S)-(1-異氰基乙基)苯(2.15 g，16.38 mmol，1.1 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(2 g，28.6%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4，異構體=0.6；LC-MS：計算之精確質量 = 470.1，實驗值[M+H] += 471.1。 2-((R)-9- 氯 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸
在80℃下攪拌2-((R)-9-氯-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸甲酯(2 g，4.2 mmol，1.0 eq)、6 M HCl (40 mL)於二噁烷(80 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。用EA萃取溶液，在減壓下移除溶劑以生成呈黃色固體狀之產物(1. g，92.8%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.4，產物 = 0.0。LC-MS：計算之精確質量 = 456.1，實驗值[M+H] += 457.1。 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -3- 甲基 -5- 側氧基 -N-((S)-1- 苯基乙基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向2-((R)-9-氯-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸(1 g，2.19 mmol，1.0 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (1.25 g，3.29 mmol，1.5 eq)，添加雙(甲基-d3)胺鹽酸鹽(383 mg，4.38 mmol，2.0 eq)及DIPEA (1.4 g，10.95 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠(DCM: MeOH = 5:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(800 mg，74.7%)。TLC: DCM/MeOH= 5:1，UV；R f起始材料 = 0.15，產物 = 0.6。LC-MS：計算之精確質量 = 565.2，實驗值[M+H] += 566.2。 ((R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 羰基 )((S)-1- 苯基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向(R)-4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氯-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(750 mg，1.53 mmol，1.0 eq)於TEA (20 mL)及DMA (2 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (6.5 g，30.6 mmol，20.0 eq)、DMAP (238 mg，1.95 mmol，1.5 eq)。在100℃下攪拌該混合物持續3小時。添加水(50 mL)。用EA (3 × 50 mL)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE: EA = 1 : 2)純化殘餘物以生成呈棕色固體狀之產物(750 mg，83%)。TLC: PE/EA= 1:2，UV；R f起始材料 = 0.15，產物 = 0.6。LC-MS：計算之精確質量 = 589.2，實驗值[M+H] += 590.2 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲酸
向((R)-4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氯-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(750 mg，1.27 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)、MeOH (6 mL)、H 2O (3 mL)中之溶液中添加KOH (1.4 g，25.4 mmol，20.0 eq)。在70℃下攪拌該混合物持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之產物(410 mg，83.6%)。粗產物直接用於下一步驟。LC-MS：計算之精確質量 = 386.1，實驗值[M+H] += 387.1 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向(R)-4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氯-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(150 mg，0.389 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (222 mg，0.584 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌該混合物持續10 min。添加 (2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺(72.3 mg，0.466 mmol，1.2 eq)及DIPEA (251 mg，1.95 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(85 mg，41.8%)。LC-MS：計算之精確質量 = 523.2，實驗值[M+H] += 524.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 7.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。
使用與上述類似之程序來製備以下實例
實例 結構 分析資料
103 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) LC-MS:實驗值[M+H] += 507.2
104 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 - 3.95 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 1.58 (s, 3H)。 LC-MS:實驗值[M+H] += 529.2
105 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 18.1, 9.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.03 (m, 5H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.67-365 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 LC-MS:實驗值[M+H] += 546.2
實例 106 及 107 9- 氯 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺及 (S)-9- 氯 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 9- 氯 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌5-氯-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(7 g，26.1 mmol，1.0 eq)、2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(3.2 g，31.32 mmol，1.2 eq)及1-氟-2-(異氰基甲基)-3-甲氧基苯(4.3 g，26.1 mmol，1.0 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(7 g，51.8%)。
TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 517.2，實驗值[M+H] += 518.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 3H),4.01- 3.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 (S)-9- 氯 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
對掌性HPLC：對掌性AS-H管柱(0.46 cm ID × 15 cm L)，CO 2:乙醇(0.1% DEA) (70:30)；流動速率為2.5 mL/min，在254 nm下監測。峰1 = 3.397 min，100% ee，3.2 g。LC-MS：計算之精確質量 = 517.2，實驗值[M+H] += 518.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 (R)-9- 氯 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
對掌性HPLC：對掌性AS-H管柱(0.46 cm ID × 15 cm L)，CO 2:乙醇(0.1% DEA) (70:30)；流動速率為2.5 mL/min，在254 nm下監測。峰2 = 3.661 min，98.05% ee，3.1 g。LC-MS：計算之精確質量 = 517.2，實驗值[M+H] += 518.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 3H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 實例 108 9- 氯 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 甲基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 9- 氯 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -4-((1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 甲基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌5-氯-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(80 mg，0.298 mmol，1.0 eq)、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲胺(40 mg，0.358 mmol，1.2 eq)及1-氟-2-(異氰基甲基)-3-甲氧基苯(59 mg，0.358 mmol，1.02 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(70 mg，44.5%)。TLC: DCM/MeOH= 10:1，UV；R f起始材料 = 0.1，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 527.2，實驗值[M+H] += 528.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。 實例 109 4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -N-((3- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 2-(9- 氯 -3-((2- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸甲酯
在50℃下攪拌5-氯-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(2.4 g，8.9 mmol，1.0 eq)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.68 g，13.4 mmol，1.5 eq)、TEA (2.71 g，26.8 mmol，3.0 eq)及1-(異氰基甲基)-2-甲氧基苯(2.63 g，16.38 mmol，1.2 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(2.6 g，59.7%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 486.1，實驗值[M+H] += 487.1。 2-(9- 氯 -3-((2- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸
在70℃下攪拌2-(9-氯-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-3-甲基-5-側氧基-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸甲酯(2.5 g，5.13 mmol，1.0 eq)、6 M HCl (40 mL)於二噁烷(80 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。用EA萃取溶液，在減壓下移除溶劑以生成呈黃色固體狀之產物(2.3 g，95%)。LC-MS：計算之精確質量 = 472.0，實驗值[M+H] += 473.1。 4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -N-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向2-(9-氯-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-3-甲基-5-側氧基-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸(1 g，2.1 mmol，1.0 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (1.2 g，3.1 mmol，1.5 eq)，添加雙(甲基-d3)胺鹽酸鹽(370 mg，4.2 mmol，2.0 eq)及DIPEA (1.36 g，10.5 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠(DCM: MeOH = 5:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(900 mg，85%)。TLC: DCM/MeOH= 5:1，UV；R f起始材料 = 0.15，產物 = 0.6。LC-MS：計算之精確質量 = 505.1，實驗值[M+H] += 506.2。 (4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 羰基 )(2- 甲氧基苄基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氯-N-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(900 mg，1.78 mmol，1.0 eq)於TEA (20 mL)及DMA (2 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (7.7 g，35.6 mmol，20.0 eq)、DMAP (238 mg，1.95 mmol，1.5 eq)。在100℃下攪拌該混合物持續3小時。添加水(50 mL)。用EA (3 × 50 mL)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE: EA = 1:2)純化殘餘物以生成呈棕色固體狀之產物(650 mg，60%)。TLC: PE/EA= 2:1，UV；R f起始材料 = 0.15，產物 = 0.6。LC-MS：計算之精確質量 = 605.1，實驗值[M+H] += 606.1。 4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲酸
向(4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氯-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)(2-甲氧基苄基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，0.826 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)、MeOH (6 mL)、H 2O (3 mL)中之溶液中添加KOH (0.925 g，16.5 mmol，20.0 eq)。在70℃下攪拌該混合物持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之產物(300 mg，94%)。粗產物直接用於下一步驟。LC-MS：計算之精確質量 = 386.1，實驗值[M+H] += 387.1 4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氯 -N-((3- 乙氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氯-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(100 mg，0.077 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (141 mg，0.116 mmol，1.5 eq)。添加(3-乙氧基吡啶-2-基)甲胺(43.3 mg，0.085 mmol，1.1 eq)及DIPEA (167 mg，0.388 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(80 mg，59.7%)。LC-MS：計算之精確質量 = 521.2，實驗值[M+H] += 522.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 3.80 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
使用與上述類似之程序來製備以下實例
實例 結構 分析資料
110 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 3H), 4.37 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.21 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 6H)。LC-MS: 實驗值[M+H] += 535.2
中間體 BB-9 5- 氟 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 5- 氟 -2- 羥基苯甲酸甲酯
向5-氟-2-羥基苯甲酸(190 g，1.218 mol，1.0 eq)於MeOH (2 L)中之溶液中添加H 2SO 4(98%，100 mL)，加熱該混合物且在回流下攪拌持續1 h。藉由LCMS監測反應。使粗產物在減壓下蒸餾，用H 2O洗滌，用乙酸乙酯萃取，使有機相在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之產物(192 g，94%)，TLC: PE/EA = 5: 1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.5。LC-MS：計算之精確質量 = 170.0，實驗值[M+H] -= 169.0。 5- 氟 -2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 苯甲酸甲酯
經30 min將溴乙酸甲酯(205 g，1.34 mol，1.2 eq)逐滴添加至化合物5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(190 g，1.12 mol，1.0 eq)、18-冠-6 (3 g，0.011 mol，0.02 eq)及碳酸鉀(232 g，1.68 mol，1.5 eq)於MeCN (1 L)中之經攪拌混合物中。加熱該混合物且在回流下攪拌持續4 h。藉由LCMS監測反應。使反應冷卻，且藉由過濾分離鹽且用丙酮洗滌。濃縮濾液以生成殘餘物，用EA (2 L)稀釋，且依序用水、碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌溶液。使粗產物在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之產物(270 g，87%)。粗產物直接用於下一步驟。TLC: PE/EA = 4: 1，UV；R f起始材料 = 0.7，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 242.0，實驗值[M+H] += 243.0。 6- 溴 -3- 羥基呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
向化合物5-氟-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(250 g，1.1 mol，1.0 eq)於MeOH (3 L)中之混合物中添加NaOMe (30%於甲醇中，5 M，264 mL，1.32 mol，1.2 eq)且在60℃下攪拌該混合物持續4小時。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中且用5%鹽酸酸化至pH 2。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈黃色固體狀之產物(190 g，80%)。TLC: PE/EA = 1: 1，UV；R f起始材料 = 0.5，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 210.0，實驗值[M+H] += 211.1。 5- 氟 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
向化合物5-氟-3-羥基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(190 g，0.905 mol，1.0 eq)於乙腈(1 L)中之混合物中添加TEA (110 g，1.086 mol，1.2 eq)、氯丙酮(92 g，0.995 mmol，1.1 eq)，使該混合物回流持續4小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濃縮，用乙酸乙酯萃取以生成呈棕色固體狀之產物(132 g，73％)。TLC: PE/EA = 1: 1，UV；R f起始材料 = 0.4，產物 = 0.8。LC-MS：計算之精確質量 = 266.0，實驗值[M+H] += 267.0 5- 氟 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 (BB-9)
在rt下攪拌粗化合物5-氟-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(55 g，0.207 mol，1.0 eq)於MeOH (1.2 L)及含10% NaOH之水(600 mL)中之溶液持續4小時。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以調節至pH 2，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析在二氧化矽(DCM: MeOH = 10: 1)上純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之產物(27 g，31%)。TLC: DCM: MeOH = 5: 1，UV；R f起始材料 = 0.9，產物 = 0.2。
LC-MS：計算之精確質量 = 252.0，實驗值[M+H] += 253.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.51 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。 實例 111 9- 氟 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-4-(2-((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 2-(9- 氟 -3-((2- 氟 -6- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸甲酯
在50℃下攪拌5-氟-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(900 mg，3.57 mmol，1.0 eq)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(669 mg，5.36 mmol，1.5 eq)及1-氟-2-(異氰基甲基)-3-甲氧基苯(707 mg，4.285 mmol，1.2 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(1 g，57.4%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 488.1，實驗值[M+H] += 489.1。 2-(9- 氟 -3-((2- 氟 -6- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸
在70℃下攪拌2-(9-氟-3-((2-氟-6-甲氧基苄基)胺甲醯基)-3-甲基-5-側氧基-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸甲酯(820 mg，1.68 mmol，1.0 eq)、6 M HCl (40 mL)於二噁烷(80 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。用EA萃取溶液，在減壓下移除溶劑以生成呈黃色固體狀之產物(750 mg，94%)。LC-MS：計算之精確質量 = 474.1，實驗值[M+H] += 475.1 9- 氟 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-4-(2-((2- 羥基乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向2-(9-氟-3-((2-氟-6-甲氧基苄基)胺甲醯基)-3-甲基-5-側氧基-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸(100 mg，0.21 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (120 mg，0.420 mmol，1.5 eq)。添加2-(甲基胺基)乙-1-醇(31 mg，0.42 mmol，2.0 eq)及DIPEA (136 mg，1.05 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(70 mg，62.5%)。LC-MS：計算之精確質量 = 531.2，實驗值[M+H] += 532.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 80.0, 54.0, 18.7 Hz, 5H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.43 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.50 (s, 2H)。 實例 112 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2, 3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2, 3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌5-氟-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(100 mg，0.59 mmol，1.0 eq)、2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(91 mg，1.5 mmol，1.5 eq)及1-氟-2-(異氰基甲基)-3-甲氧基苯(147 mg，0.89 mmol，1.5 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(58 mg，29%)。LC-MS：計算之精確質量 = 502.2，實驗值[M+H] += 501.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.21 (m, 4H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 實例 113 4-(2- 環丙基 -2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -N-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 4-(2- 環丙基 -2- 羥基乙基 )-9- 氟 -N-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌5-氟-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(998 mg，3.96 mmol，1.0 eq)、2-胺基-1-環丙基乙-1-醇(600 mg，5.94 mmol，1.5 eq)及1-氟-2-(異氰基甲基)-3-甲氧基苯(698 mg，4.75 mmol，1.2 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(1.1 g，58%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 482.2，實驗值[M+H] += 483.2。 4-(2- 環丙基 -2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -N-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在25℃下攪拌4-(2-環丙基-2-羥基乙基)-9-氟-N-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(100 mg，0.207 mmol，1.0 eq)及Dess-Martin高碘烷(131 mg，0.31 mmol，1.5 eq)於DCM (20 mL)中之混合物持續16 h。用水洗滌該混合物，用DCM萃取，在減壓下濃縮有機相。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(25 mg，25%)。LC-MS：計算之精確質量 = 480.2，實驗值[M+H] += 481.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.06 - 0.73 (m, 4H)。 實例 114 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 2-((R)-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸甲酯
在50℃下攪拌5-氟-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(1.3 g，5.155 mmol，1.0 eq)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.4 g，10.31 mmol，2.0 eq)、TEA (1.03 g，10.31 mmol，2.0 eq)及(S)-(1-異氰基乙基)苯(0.9 g，10.31 mmol，2.0 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(550 mg，23.5%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4，異構體=0.6；LC-MS：計算之精確質量 = 454.1，實驗值[M+H] += 455.1。 2-((R)-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸
在70℃下攪拌2-((R)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸甲酯(500 mg，1.1 mmol，1.0 eq)、6 M HCl (8 mL)於二噁烷(6 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。用EA萃取溶液，在減壓下移除溶劑以生成呈黃色固體狀之產物(436 mg，90%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.4，產物 = 0.0。LC-MS：計算之精確質量 = 440.1，實驗值[M+H] += 441.1。 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -N-((S)-1- 苯基乙基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向2-((R)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸(400 mg，0.908 mmol，1.0 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (690 mg，1.816 mmol，2.0 eq)，添加雙(甲基-d3)胺鹽酸鹽(92 mg，1.816 mmol，2.0 eq)及DIPEA (234 mg，1.816 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠(DCM: MeOH = 5:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(200 mg，46.7%)。LC-MS：計算之精確質量 = 473.2，實驗值[M+H] += 474.2。 ((R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 羰基 )((S)-1- 苯基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向(R)-4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(150 mg，0.317 mmol，1.0 eq)於TEA (50 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (10 g，45.8 mmol，144.0 eq)、DMAP (18 mg，0.158 mmol，0.5 eq)。在100℃下攪拌該混合物持續3小時。添加水(50 mL)。用EA (3 × 50 mL)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE: EA = 1:2)純化殘餘物以生成呈棕色固體狀之產物(210 mg，100%)。TLC: PE/EA= 1:2，UV；R f起始材料 = 0.15，產物 = 0.6。LC-MS：計算之精確質量 = 589.2，實驗值[M+H] += 590.2。 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲酸
向((R)-4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.261 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加KOH (10%，10 mL)。在70℃下攪拌該混合物持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之產物(120 mg，89%)。粗產物直接用於下一步驟。LC-MS：計算之精確質量 = 370.1，實驗值[M+H] += 371.1 (R)-4-(2-( 雙 ( 甲基 -d3) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-9- 氟 -N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向(R)-4-(2-(雙(甲基-d3)胺基)-2-側氧基乙基)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(100 mg，0.27 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (205 mg，0.54 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌該混合物持續10 min。添加(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(75 mg，0.54 mmol，2.0 eq)及DIPEA (70 mg，0.54 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(20 mg，15%)。LC-MS：計算之精確質量 = 579 實驗值[M+H] += 580.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。
使用與上述類似之程序來製備以下實例：
實例 結構 分析資料
115 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 7.60  (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.62 - 5.32 (m, 1H), 4.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.46 - 4.03 (m, 7H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。 LC-MS: 實驗值[M+H] += 515.2
116 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.37 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.47 - 4.28 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。 LC-MS: 實驗值[M+H] += 533.2
117 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 0.5H), 9.21 (s, 0.5H), 7.55 (td, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.33 (tt, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 19.2, 7.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.25 - 4.72 (m, 2H), 4.66 - 4.06 (m, 7H), 3.97 - 3.70 (m, 3H), 3.62 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 0.5H), 2.03-2.00 (m, 0.5H), 1.54 (s, 3H)。 LC-MS: 實驗值[M+H] += 544.2
118 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.8, 8.4, 3.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 3H), 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.63 (s, 3H)。 LC-MS: 實驗值[M+H] += 543.2
119 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 36.6, 16.0, 5.6 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 實驗值[M+H] += 543.2
實例 120 (R)-9- 氟 -4-((1-(2- 羥基乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 (R)-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -N-((S)-1- 苯基乙基 )-4-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌5-氟-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(4 g，15.86 mmol，1.0 eq)、丙-2-炔-1-胺(1.3 g，23.79 mmol，1.5 eq)及1-(異氰基甲基)-2-甲氧基苯(2.3 g，17.45 mmol，1.1 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(2.7 g，含有30%異構體)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4，異構體=0.5；LC-MS：計算之精確質量 = 420.1，實驗值 [M+H] += 421.1。 ((R)-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 羰基 )((S)-1- 苯基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向(R)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-4-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(2.7 g，6.43 mmol，1.0 eq)於TEA (20 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (20 mL)、DMAP (1.18 g，9.64 mmol，1.5 eq)。在100℃下攪拌該混合物持續3小時。添加水(50 mL)。用EA (3 × 50 mL)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE: EA = 5:1)純化殘餘物以生成呈棕色固體狀之產物(1.05 g)。TLC: PE/EA= 5:1，UV；R f起始材料 = 0.15，產物 = 0.5.；LC-MS：計算之精確質量 = 520.1，實驗值[M+H] += 521.1 (R)-9- 氟 -3- 甲基 -5- 側氧基 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲酸
向((R)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.05 g，2.0 mmol，1.0 eq)於THF (10 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液中添加KOH (10%，20 mL)。在70℃下攪拌該混合物持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之產物(640 mg，100%)。粗產物直接用於下一步驟。LC-MS：計算之精確質量 = 317.1，實驗值[M+H] += 318.1 (R)-9- 氟 -N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -4-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向(R)-9-氟-3-甲基-5-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(600 mg，1.89 mmol，1.0 eq)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (1.07 g，2.83 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌該混合物持續10 min。添加 (3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(522 mg，3.78 mmol，2.0 eq)及DIPEA (1.5 g，11.34 mmol，6.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(650 mg，78.6%)。LC-MS：計算之精確質量 = 437.1，實驗值[M+H] += 438.1。 (R)-9- 氟 -4-((1-(2- 羥基乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸(150 mg，0.34 mmol，1.0 eq)於t-BuOH (3 mL)及H2O (3 mL)中之溶液中添加2-疊氮基乙-1-醇(33 mg，0.34 mmol，1.0 eq)、CuSO 4 .5H 2O (21 mg，0.085 mmol，0.25 eq)、TEA (34 mg，0.34 mmol，1.0 eq)及抗壞血酸鈉(34 mg，0.17 mmol，0.5 eq)，在室溫下攪拌反應混合物持續16 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(22 mg，12%)。LC-MS：計算之精確質量 = 524.2，實驗值[M+H] += 525.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 3.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。 中間體 BB-10 6- 溴 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 5- 溴 -3- 氟吡啶甲酸
在60℃下攪拌含5-溴-3-氟吡啶甲腈(45 g，0.223 mol，1.0 eq)之濃HCl (36%) (500 mL)持續16 h。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈黃色固體狀之產物(49 g，99.4％)，TLC: DCM/MeOH = 1: 1，UV；R f起始材料 = 0.9，產物 = 0.15。 5- 溴 -3- 氟吡啶甲酸甲酯
向5-溴-3-氟吡啶甲酸(49 g，0.222 mol，1.0 eq)於MeOH (0.7 L)中之溶液中添加H 2SO 4(98%，50 mL)，加熱該混合物且在回流下攪拌持續1 h。藉由LCMS監測反應。使粗產物在減壓下蒸餾，用H 2O洗滌，用乙酸乙酯萃取，使有機相在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之產物(48.3 g，92.7%)，TLC: PE/EA = 1: 1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.5。 5- 溴 -3- 氟吡啶甲酸甲酯
在0℃下向5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(48.3 g，0.208 mol，1.0 eq)於THF (1.5 L)中之溶液中添加NaH (25 g，0.619 mol，3.0 eq)，攪拌該混合物持續30 min，接著添加2-羥基乙酸甲酯(28 g，0.309 mol，1.5 eq)，藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中且用5%鹽酸酸化至pH 2。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈棕色固體狀之產物(49 g，87.2%)，TLC: PE/EA = 1:1，UV；R f起始材料 = 0.5，產物 = 0.1。LC-MS：計算之精確質量 = 270.9，實驗值[M+H] += 271.9。 6- 溴 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
向化合物6-溴-3-羥基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(49 g，0.18 mol，1.0 eq)於乙腈(1 L)中之混合物中添加TEA (54 g，0.54 mol，3.0 eq)、氯丙酮(33.3 g，0.36 mmol，2.0 eq)，使該混合物回流持續4小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濃縮，用乙酸乙酯萃取以生成呈棕色固體狀之產物(42 g，87％)。TLC: PE/EA = 2: 1，UV；R f起始材料 = 0.2，產物 = 0.5。LC-MS：計算之精確質量 = 326.9，實驗值[M+H] += 327.9 6- 溴 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸 (BB-3 、 V2616-041)
在rt下攪拌6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(42 g，0.128 mol，1.0 eq)於MeOH (300 L)及含10% NaOH之水(100 mL)中之溶液持續4小時。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以調節至pH 5，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析在二氧化矽(DCM: MeOH = 10: 1)上純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之產物(28 g，69.7%)。TLC: DCM: MeOH = 10: 1，UV；R f起始材料 = 0.9，產物 = 0.1。LC-MS：計算之精確質量 = 312.9，實驗值[M+H] += 313.9。 實例 121 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N3-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -N8-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3,8- 二甲醯胺 8- 溴 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(3 g，9.55 mmol，1.0 eq)、2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(1.4 g，14.33 mmol，1.5 eq)及1-(異氰基甲基)-2-甲氧基苯(1.3 g，12.42 mmol，1.3 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(DCM: MeOH = 20:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(2.4 g，46%)。TLC: DCM/MeOH= 20:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4。 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-((2- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -8- 甲酸甲酯
在80℃下在CO下攪拌8-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(500 mg，0.92 mmol，1.0 eq)、TEA (464 mg，4.58 mmol，5 eq)及Pd(dppf)Cl2 (67 mg，0.092 mmol，0.1 eq)於MeOH (20 mL)及DMSO (5 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(330 mg，60%)。TLC: DCM/MeOH= 20:1，UV；R f起始材料 = 0.4，產物 = 0.5。 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-((2- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -8- 甲酸
向4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-((2-甲氧基苄基)胺甲醯基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-甲酸甲酯(330 mg，0.629 mmol，1.0 eq)於THF (10 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液中添加KOH (10%，20 mL)。在25℃下攪拌該混合物持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之產物(310 mg，96.5%)。粗產物直接用於下一步驟。 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N3-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -N8-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3,8- 二甲醯胺
向(R)-9-氟-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(380 mg，0.744 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (425 mg，1.17 mmol，1.5 eq)、3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(92 mg，1.17 mmol，1.5 eq)及DIPEA (141 mg，1.17 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(150 mg，42%)。LC-MS：計算之精確質量 = 490.2，實驗值[M+H] += 491.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.99 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54-4.42 (m, 5H), 4.22 (dd, J = 15.7, 6.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 15.4, 4.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.64 (s, 2H)。
使用與上述類似之程序來製備以下實例：
實例 結構 分析資料
122 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 17.9, 7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。 LC-MS: 實驗值[M+H] += 553
123 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 4.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 13.4, 4.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H)。LC-MS: 587.2[M+1] +
實例 124 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -8-( 噁唑 -2- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 8- 溴 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(500 mg，1.59 mmol，1.0 eq)、2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(146 m g，1.43 mmol，0.9 eq)及1-氟-2-(異氰基甲基)-3-甲氧基苯(289 mg，1.75 mmol，1.1 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(DCM:MeOH = 20:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(320 mg，35%)。TLC: DCM/MeOH= 20:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4。 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌8-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-N-(2-氟-6-甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(300 mg，0.53 mmol，1.0 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊環)  (2700 mg，10.6 mmol，20 eq)、KOAc (156 mg，1.6 mmol，3.0 eq)、Pd 2(dba) 3(48 mg，0.053 mmol，0.1 eq)及三環己基磷烷(29 mg，0.106 mmol，0.2 eq)於二噁烷(20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(200 mg，61%)。 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -8-( 噁唑 -2- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
用氬氣使Pd(PPh 3) 4(34 mg，0.029 mmol，0.1 eq)、Cs 2CO 3(288 mg，0.88 mmol，3.0 eq)、中間體4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-N-(2-氟-6-甲氧基苄基)-3-甲基-5-側氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2',3':4,5]呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(180 mg，0.294 mmol，1.0 eq)及2-溴噁唑(87 mg，0.589 mmol，2.0 eq)於二噁烷(3 ml)及H 2O (0.3 ml)中之混合物脫氣持續2 min，在100℃下在氬氣下攪拌所得混合物持續3小時。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌此溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，藉由急驟管柱層析在矽膠(DCM: MeOH = 20: 1)上純化殘餘物以生成呈白色固體狀之產物(28 mg，17%)。LC-MS：計算之精確質量 = 551.2，實驗值[M+H] += 552.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。 中間體 BB-11 6- 溴 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 4- 溴 -2- 羥基苯甲酸甲酯
在65℃下加熱化合物4-溴-2-羥基苯甲酸(200 g，0.92 mol，1.0 eq)、SOCl 2(550 g，4.60 mol，5.0 eq)及DMF (15 mL)於MeOH (500 mL)中之混合物且攪拌持續10 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用飽和NaOH洗滌殘餘物，用EA萃取，合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以生成呈淡黃色固體狀之粗產物(205 g，96%)。TLC: PE/EA = 3: 1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.8。LC-MS：計算之精確質量 = 230.0，實驗值[M+H] += 231.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 10.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)。 4- 溴 -2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 苯甲酸甲酯
經30 min將溴乙酸甲酯(164 g，1.07 mol，1.2 eq)逐滴添加至化合物4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(205 g，0.89 mol，1.0 eq)及碳酸鉀(192 g，1.33 mol，1.5 eq)於MeCN (2 L)中之經攪拌混合物中。加熱該混合物且在回流下攪拌持續4 h。藉由LCMS監測反應。使反應冷卻，且藉由過濾分離鹽且用丙酮洗滌。濃縮濾液以生成殘餘物，用EA (2 L)稀釋，且依序用水、碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌溶液。使粗產物在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之產物(255 g，95%)。TLC: PE/EA = 3: 1，UV；R f起始材料 = 0.8，產物 = 0.5。LC-MS：計算之精確質量 = 302.0，實驗值[M+H] += 303.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。 6- 溴 -3- 羥基苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
向化合物4-溴-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(255 g，0.84 mol，1.0 eq)於MeOH (1 L)中之混合物中添加NaOMe (30%於甲醇中，182 mL，1.01 mol，1.2 eq)且在60℃下攪拌該混合物持續4小時。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中且用5%鹽酸酸化至pH 2。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈黃色固體狀之產物(220 g，96%)。TLC: PE/EA = 3: 1，UV；R f起始材料 = 0.5，產物 = 0.4。LC-MS：計算之精確質量 = 270.0，實驗值[M+H] += 271.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 11.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。 6- 溴 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
向化合物6-溴-3-羥基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(200 g，0.74 mol，1.0 eq)於乙腈(1 L)中之混合物中添加TEA (89 g，0.89 mol，1.2 eq)、氯丙酮(75 g，0.81 mmol，1.1 eq)，使該混合物回流持續4小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濃縮，用乙酸乙酯萃取以生成呈棕色固體狀之產物(23 g，95％)。TLC: PE/EA = 3: 1，UV；R f起始材料 = 0.4，產物 = 0.6。LC-MS：計算之精確質量 = 326.0，實驗值[M+H] += 327.1。 6- 溴 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸
在rt下攪拌粗化合物6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(100 g，0.31 mol，1.0 eq)於MeOH (1 L)及含20% NaOH之水(400 mL)中之溶液持續4 h。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以調節至pH 2，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析在二氧化矽(DCM: MeOH = 10: 1)上純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之產物(60 g，63%)。TLC: DCM: MeOH = 10: 1，UV；R f起始材料 = 0.9，產物 = 0.2。LC-MS：計算之精確質量 = 312.0，實驗值[M+H] += 313.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ (ppm): 13.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)。 實例 125 (R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -8-( 噁唑 -2- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 2-((R)-8- 溴 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸甲酯
在50℃下攪拌6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(55 g，0.176 mol，1.0 eq)、甘胺酸甲酯(24 g，0.263 mol，1.5 eq)及(S)-(1-異氰基乙基)苯(24 g，0.263 mol，1.5 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(40 g，43.9%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4，異構體=0.6。 2-((R)-8- 溴 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸
在80℃下攪拌2-((R)-8-溴-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸甲酯(40 g，77.62 mmol，1.0 eq)、6 M HCl (600 mL)於二噁烷(800 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。用EA萃取溶液，在減壓下移除溶劑以生成呈黃色固體狀之產物(35 g，92%)。 (R)-8- 溴 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -N-((S)-1- 苯乙基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向2-((R)-8-溴-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸(27 g，53.86 mmol，1.0 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (41 g，107.7 mmol，2.0 eq)，添加二甲胺(50 mL，2 M，107.7 mmol，2.0 eq)及DIPEA (45 mL，269.3 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠(DCM:MeOH = 5:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(25 g，89%)。 (R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -N-((S)-1- 苯基乙基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
用氬氣使(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II) (3.5 g，4.73 mmol，0.1 eq)、乙酸鉀(23 g，236.6 mmol，5.0 eq)、(R)-8-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(25 g，47.31 mmol，1.0 eq)及雙(頻那醇基)二硼(60 g，236.6 mmol，5.0 eq)於二噁烷(600 ml)中之混合物脫氣持續5 min，在100℃下在氬氣下攪拌所得混合物持續3小時。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌此溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，藉由急驟管柱層析在矽膠(PE: EA = 3: 1)上純化殘餘物以生成呈淡黃色固體狀之產物(12 g，45%)。 (R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -8-( 噁唑 -2- 基 )-5- 側氧基 -N-((S)-1- 苯基乙基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
用氬氣使Pd(PPh 3) 4(1.2 g，1.04 mmol，0.1 eq)、Cs 2CO 3(6.8 g，20.86 mmol，2.0 eq)、中間體(R)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(6 g，10.43 mmol，2.0 eq)及2-溴噁唑(3 g，20.86 mmol，2.0 eq)於二噁烷(100 ml)及H 2O (10 ml)中之混合物脫氣持續2 min，在100℃下在氬氣下攪拌所得混合物持續16小時。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌此溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，藉由急驟管柱層析在矽膠(DCM: MeOH = 20 : 1)上純化殘餘物以生成呈淡黃色固體狀之產物(3.8 g，72%)。 ((R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -8-( 噁唑 -2- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 羰基 )((S)-1- 苯基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向((R)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-8-(噁唑-2-基)-5-側氧基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(4 g，7.74 mmol，1.0 eq)於TEA (100 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (17 g，77.44 mmol，10.0 eq)、DMAP (0.95 g，7.74 mmol，1.0 eq)。在100℃下攪拌該混合物持續16小時。添加水(150 mL)。用EA (3 × 50 mL)萃取水相。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE: EA = 1 : 2)純化殘餘物以生成呈棕色固體狀之產物(4 g，75%)。 (R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -8-( 噁唑 -2- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲酸
向((R)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-8-(噁唑-2-基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.5 g，5.676 mmol，1.0 eq)於THF (25 mL)、MeOH (50 mL中之溶液中添加KOH (10%，50 mL)，在70℃下攪拌該混合物持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之產物(2.3 g，82%)。粗產物直接用於下一步驟。 (R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -8-( 噁唑 -2- 基 )-5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向(R)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-8-(噁唑-2-基)-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(2.3 g，5.564 mmol，1.0 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (4.2 g，11.14 mmol，2.0 eq)、(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(1.5 g，11.13 mmol，2.0 eq)及DIPEA (3.6 g，27.82 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (130 mL)中且用EtOAc (3 × 130 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(2 g，70%)。LC-MS：計算之精確質量 = 533.2，實驗值[M+H] += 534.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
使用與上述類似之程序來製備以下實例：
實例 結構 分析資料
126 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.88 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)；LC-MS: 實驗值[M+H] += 624.2
127 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。LC-MS: 實驗值[M+H] += 540.2
128 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。LC-MS: 實驗值[M+H] += 618.2
實例 129 (R)-8-(4- 氰基噁唑 -2- 基 )-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 2-((R)-8- 溴 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸甲酯
在50℃下攪拌6-溴-3-(2-側氧基丙氧基)苯并呋喃-2-甲酸(55 g，0.176 mol，1.0 eq)、甘胺酸甲酯(24 g，0.263 mol，1.5 eq)及(S)-(1-異氰基乙基)苯(24 g，0.263 mol，1.5 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(40 g，43.9%)。TLC: PE/EA= 1:1，UV；R f起始材料 = 0.0，產物 = 0.4，異構體=0.6 2-((R)-8- 溴 -3- 甲基 -5- 側氧基 -3-(((S)-1- 苯基乙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -4(5H)- 基 ) 乙酸
在80℃下攪拌2-((R)-8-溴-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸甲酯(40 g，77.62 mmol，1.0 eq)、6 M HCl (600 mL)於二噁烷(800 mL)中之混合物持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。用EA萃取溶液，在減壓下移除溶劑以生成呈黃色固體狀之產物(35 g，92%)。 (R)-8- 溴 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -N-((S)-1- 苯乙基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向2-((R)-8-溴-3-甲基-5-側氧基-3-(((S)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-4(5H)-基)乙酸(27 g，53.86 mmol，1.0 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中添加HATU (41 g，107.7 mmol，2.0 eq)，添加二甲胺(50 mL，2 M，107.7 mmol，2.0 eq)及DIPEA (45 mL，269.3 mmol，5.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析在矽膠(DCM: MeOH = 5:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(25 g，89%)。 ((R)-8- 溴 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 羰基 )((S)-1- 苯基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向(R)-8-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-N-((S)-1-苯乙基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(22 g，41.7 mmol，1.0 eq)於TEA (200 mL)及DMA (90 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (150 mL)、DMAP (2.8 g，22.7 mmol，1.0 eq)。在100℃下攪拌該混合物持續16小時。添加水(150 mL)。用EA (3 × 250 mL)萃取水相。用鹽水(250 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(PE: EA = 1 : 2)純化殘餘物以生成呈棕色固體狀之產物(15 g，57.6%)。 (R)-8- 溴 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲酸
向((R)-8-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-羰基)((S)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(15 g，23.9 mmol，1.0 eq)於THF (170 mL)、MeOH (170 mL)及H2O (100 mL)中之溶液中添加KOH (26.7 g，478 mmol，20 eq)，在70℃下攪拌該混合物持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用1 N HCl酸化至pH 4-5。過濾固體以生成呈白色固體狀之產物(8 g，80%)。粗產物直接用於下一步驟。 (R)-8- 溴 -4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
向((R)-8-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲酸(8 g，18.86 mmol，1.0 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (37.7 g，18.86 mmol，1.0 eq)、(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(3.8 g，27.82 mmol，2.0 eq)及DIPEA (3.6 g，27.82 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物持續2 h。將反應混合物傾入H 2O (130 mL)中且用EtOAc (3 × 130 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(8 g，77.9%)。 (R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
用氬氣使(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II) (670 mg，0.917 mmol，0.1 eq)、乙酸鉀(4.5 g，45.85 mmol，5.0 eq)、(R)-8-溴-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(25 g，9.17 mmol，1.0 eq)及雙(頻那醇基)二硼(11.6 g，45.85 mmol，5.0 eq)於二噁烷(100 ml)中之混合物脫氣持續5 min，在100℃下在氬氣下攪拌所得混合物持續3小時。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌此溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，藉由急驟管柱層析在矽膠(PE: EA = 3: 1)上純化殘餘物以生成呈淡黃色固體狀之產物(3.3 g，60.5%)。 (R)-2-(4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-(((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -8- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸乙酯
用氬氣使Pd(PPh 3) 4(643 mg，0.557 mmol，0.1 eq)、Cs 2CO 3(3.6 g，11.18 mmol，2.0 eq)、中間體(R)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(3.3 g，5.57 mmol，1.0 eq)及2-溴噁唑-4-甲酸乙酯(1.6 g，7.2 mmol，1.3 eq)於二噁烷(100 ml)及H 2O (10 ml)中之混合物脫氣持續2 min，在100℃下在氬氣下攪拌所得混合物持續16小時。使反應混合物冷卻且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌此溶液。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，藉由急驟管柱層析在矽膠(DCM:MeOH = 20:1)上純化殘餘物以生成呈淡黃色固體狀之產物(2.6 g，77%)。 (R)-8-(4- 胺甲醯基噁唑 -2- 基 )-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在80℃下在MW中攪拌(R)-2-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-8-基)噁唑-4-甲酸乙酯(2.6 g，4.29 mmol，1.0 eq)於NH .MeOH (10 mL，7N)中之混合物持續2 h。在減壓下移除溶劑以生成呈黃色固體狀之產物(2.2 g，89%)。 (R)-8-(4- 氰基噁唑 -2- 基 )-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-((3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在0℃下攪拌(R)-8-(4-胺甲醯基噁唑-2-基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并呋喃并[2,3-f][1,4]氧氮雜卓-3-甲醯胺(2.2 g，3.81 mol，1.0 eq)、TEA (1.54 g，15.24 mol，4.0 eq)及TFAA (1.6 g，7.6 mol，2 eq)於DCM (50 mL)中之混合物持續2 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(1.15 g，52%)。
LC-MS：計算之精確質量 = 558.2，實驗值[M+H] += 559.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 15.5, 6.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
使用與上述類似之程序以外消旋體形式製備以下實例：
實例 結構圖 分析資料
130 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.39 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 15.5, 6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。 LC-MS: 實驗值[M+H] += 559.2
中間體 BB-12 5- 三氟甲基 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 2- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
在-20℃下經30 min將BBr 3(1 M於DCM中) (89 mL，89 mmol，2.0 eq)逐滴添加至化合物2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(9.8 g，44.5 mmol，1.0 eq)於DCM (100 mL)中之經攪拌混合物中，在-20℃下攪拌該混合物持續4 h。藉由LCMS監測反應。使反應冷卻，傾入冰水中，用DCM萃取，依序用水、碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌溶液。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈黃色固體狀之產物(9 g，98%)。TLC: PE/EA = 5:1，UV；R f起始材料 = 0.7，產物 = 0.5。 2- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯
經5 min將SOCl 2(10 mL)逐滴添加至化合物2-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸(8.5 g，41.24 mol，1.0 eq)於MeOH (85 mL)中之經攪拌混合物中。加熱該混合物且在回流下攪拌持續4 h。藉由LCMS監測反應。使粗產物在減壓下蒸餾，用H 2O洗滌，用乙酸乙酯萃取，使有機相在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之產物(8 g，95%)。粗產物直接用於下一步驟。TLC: PE/EA = 5:1，UV；R f起始材料 = 0.3，產物 = 0.8。 2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯
經5 min將溴乙酸甲酯(6.11 g，39.97 mol，1.1 eq)逐滴添加至化合物2-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8 g，36.34 mol，1.0 eq)及碳酸鉀(15.07 g，109 mol，3.0 eq)於MeCN (80 mL)中之經攪拌混合物中。加熱該混合物且在回流下攪拌持續4 h。藉由LCMS監測反應。使反應冷卻，且藉由過濾分離鹽且用丙酮洗滌。濃縮濾液以生成殘餘物，用EA (0.25 L)稀釋，且依序用水、碳酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌溶液。使粗產物在減壓下蒸餾以生成呈棕色固體狀之產物(10 g，94%)。粗產物直接用於下一步驟。 3- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
向化合物2-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10 g，34.22 mmol，1.0 eq)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加NaOMe (30%於甲醇中，5 M，13.6 mL，68.44 mmol，1.2 eq)且在60℃下攪拌該混合物持續4小時。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻，傾入冰水中且用5%鹽酸酸化至pH 2。藉由過濾收集固體，用水洗滌且自甲醇中再結晶以生成呈黃色固體狀之產物(8.7 g，97%)。LC-MS：計算之精確質量 = 260.0，實驗值[M+H] += 261.0。 3-(2- 側氧基丙氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸甲酯
向化合物3-羥基-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(8.7 g，33.44 mmol，1.0 eq)於乙腈(90 mL)中之混合物中添加TEA (9.32 mL，66.88 mol，2 eq)、氯丙酮(3.7 g，40.13 mmol，1.2 eq)，使該混合物回流持續4小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，濃縮，用乙酸乙酯萃取以生成呈棕色固體狀之產物(9 g，85％)。LC-MS：計算之精確質量 = 316.0，實驗值[M+H] += 317.0。 5- 三氟甲基 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸 (BB-5)
在rt下攪拌粗化合物3-(2-側氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯(8 g，25.3 mmol，1.0 eq)於MeOH (100 mL)及含5% NaOH之水(40 mL)中之溶液持續4小時。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，添加1 N HCl以調節至pH 2，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟管柱層析在二氧化矽(DCM: MeOH = 10: 1)上純化殘餘物以生成呈黃色固體狀之產物(3.8 g，49%)。LC-MS：計算之精確質量 = 302.0，實驗值[M+H] += 303.0。 實例 131 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -9-( 三氟甲基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -9-( 三氟甲基 )-2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [ 2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
在50℃下攪拌MeOH (10 mL)中之3-(2-側氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲酸(100 mg，0.33 mmol，1.0 eq)、2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(40.5 mg，0.397 mmol，1.2 eq)及1-氟-2-(異氰基甲基)-3-甲氧基苯(65 mg，0.397 mmol，1.2eq)持續16 h。在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析在矽膠(PE: EA = 1:1)上純化粗產物以生成呈白色固體狀之產物(90 mg，30%)。LC-MS：計算之精確質量 = 551.2，實驗值[M+H] += 552.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (dt, J = 13.7, 11.3 Hz, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
使用類似程序，製備以下實例：
實例 結構圖 分析資料
132 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.31 (dt, J = 13.7, 11.3 Hz, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.55 (s, 3H) LC-MS: 實驗值[M+H] += 552.2
實例 133 4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3,9- 二甲基 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫苯并呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
使用與上述類似之程序來製備 5- 甲基 -3-(2- 側氧基丙氧基 ) 苯并呋喃 -2- 甲酸
實例 結構 分析資料
133 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.82 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.51 (s, 3H) LC-MS: 實驗值[M+H] += 498.2
實例 134 (R)-4-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-N-(2- 氟 -6- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 側氧基 -8-( 三氟甲基 )-2,3,4, 5- 四氫吡啶并 [2',3':4,5] 呋喃并 [2,3-f][1,4] 氧氮雜卓 -3- 甲醯胺
使用與上述類似之程序來製備 3-(2- 側氧基丙氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 呋喃并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸
實例 結構 分析資料
134 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.89 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 3H), 3.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。LC-MS: 實驗值[M+H] += 553.2
實例 135-138
實例 結構 分析資料 BB
135 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 - 6.27 (m, 2H), 4.96 - 4.82 (m, 3H), 4.66 - 4.50 (m, 3H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。LC-MS: 570.20[M+1]+ BB-4
136 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 12.2, 7.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 478.2[M+1]+ BB-1
137 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 4H), 4.96 - 4.95 (m, 1H), 4.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 3H), 3.19 - 3.18 (m, 4H), 2.76 - 2.75 (m, 2H), 1.58 (s, 3H)。LC-MS: 435.04[M+1]+ BB-2
138 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.0, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.72 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.5-6.57 (m, 2H), 4.80 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.73-3.69 (m, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.00 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。LC-MS: 433.2[M+1]+ BB-1
KLF2 誘導的基於細胞之生物分析之條件
在內皮細胞培養基中，以不超過1% DMSO媒劑製得最高工作濃度之儲備液。接著將工作儲備液以1:2連續稀釋以製得11點濃度反應曲線。96孔板中包括2種具有已知效能之參考化合物。96孔板中包括DMSO管柱，其具有工作儲備液之最高百分比媒劑。對在KLF2啟動子之控制下表現螢光素酶之原代人類內皮細胞的96孔細胞培養板注入200 µL/孔之稀釋系列以及DMSO對照管柱。在37℃下培育該分析板持續24小時。在24小時之時收集上清液。
接著將20 µL上清液置於具有光學複製品之384孔板中。該板之角部接受20 µL Gaussia螢光素酶陽性對照，以及20 µL 50 µM腔腸素(Coelenterizine)受質。接著使用該對照來校準板讀數，且使用Molecular Devices SpectraMax iD5進行讀數，以相對光單位(RLU)提供發光。對板讀取器注射20 µL 50 µM腔腸素受質，接著立即對每個孔進行RLU量測。
接著，將樣品信號針對DMSO管柱之平均信號以及該等參考化合物之一的最大信號標準化，如以下等式所示： 接著，將每種化合物之EC50定義為當濃度反應曲線通過0.5時。
活性範圍係如下定義：
類別 EC 50(nM)
A 在501與5000之間
B 在51與500之間
C 小於或等於50
使用此等活性定義，該等實例之生物活性顯示於下文：
實例 活性範圍 實例 活性範圍
2 A 68 B
3 B 69 B
4 A 70 B
5 A 71 B
5 C 72 B
6 A 73 B
7 B 74 A
9 A 75 B
10 A 76 B
11 A 77 B
12 A 78 B
13 A 79 B
14 B 80 A
15 A 81 B
16 A 82 B
17 A 83 B
18 A 84 C
19 A 85 C
20 A 86 C
21 A 87 C
22 A 88 C
23 A 89 C
24 A 90 C
25 A 91 C
26 A 92 C
27 A 93 C
28 A 94 C
29 A 95 A
30 A 96 A
31 A 97 A
32 A 99 A
33 A 100 B
34 A 101 B
35 A 102 B
36 A 103 B
37 A 104 B
38 A 105 B
39 A 106 B
40 A 107 B
41 A 108 B
42 B 109 B
43 A 110 A
44 A 111 B
45 A 112 B
46 A 113 B
47 A 114 B
48 A 115 B
49 A 116 B
50 B 117 B
52 B 118 B
53 B 119 B
54 B 120 B
55 B 121 B
56 B 122 B
57 B 123 B
58 B 124 B
59 B 125 C
60 B 126 C
61 B 127 C
62 B 128 C
63 B 129 C
64 B 130 C
65 B 131 B
66 A 132 B
67 B 133 B
51 C 134 B
實例 129 之立體化學確認
在室溫(15-23℃)下8天之后，由1:1:1:1比率之二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯/正己烷獲得晶體 儀器參數(Bruker D8 Venture)： 光源：Cu靶                          X射線：Cu-Kα (=1.54178 Å) 偵測器：CMOS表面偵測器                  解析度：0.88 Å 電流及電壓：50 kV，1.2 mA                 曝光時間：3 s 表面偵測器距樣品之距離：40 mm     測試溫度：170(2)K 結構分析及細化過程：
在藉由SAINT程式對繞射資料進行積分約化之後，使用SADABS程式對資料進行經驗吸收校正，用使用SHEXLT2014之直接法分析單晶結構，且藉由最小二乘法對該結構進行細化。藉由各向同性計算獲得氫原子細化過程，藉由殘餘電子密度獲得O及N上之氫原子，藉由計算氫化獲得C-H上之氫原子，且藉由採用騎乘模型進行細化。經由結構圖，弗萊克常數為-0.03(10)，且吾人可確定絕對組態。結構中之C10組態為S。 晶體資料
C 28H 26N 6O 7 F(000) = 584
M r = 558.55 D x= 1.404 Mg m -3
單斜晶系， P2 1 Cu Kα輻射，λ = 1.54184 Å
a= 6.3656 (3) Å 來自7553次反射之細胞參數
b= 13.1446 (7) Å θ = 2.8-74.4°
c= 15.7883 (9) Å μ = 0.86 mm -1
β = 89.949 (3)° T= 170 K
V= 1321.06 (12)  Å 3 塊狀，無色
Z= 2 0.08 × 0.05 × 0.04 mm
資料收集
D8 VENTURE 繞射儀 4717次反射，其中 I＞ 2σ( I)
ϕ及 掃描 R int= 0.043
吸收校正：多掃描 SADABS2016/2 (Bruker,2016/2)用於吸收校正。wR2(int)在校正之前為0.1698且在校正之後為0.0611。最小傳輸與最大傳輸之比率為0.8191。λ/2校正因子不存在。 θ max= 74.4°，θ min= 2.8°
T min= 0.617， T max= 0.754 h= -7®7
11589次量測之反射 k= -16®15
4863次獨立反射 l= -19®16
細化
F 2上之細化 氫位點位置：由鄰近位點推斷
最小二乘矩陣：完整 H原子參數受限
R[ F 2＞ 2σ( F 2)] = 0.043 w= 1/[σ 2( F o 2) + (0.0646 P) 2+ 0.1991 P] ，其中 P= ( F o 2+ 2 F c 2)/3
wR( F 2) = 0.110 (Δ/σ) max＜ 0.001
S= 1.06 Δ ñmax= 0.49 e Å -3
4863次反射 Δ ñmin= -0.21 e Å -3
375個參數 絕對結構：使用1956個商數[(I+)-(I-)]/[(I+)+(I-)]確定Flack x  (Parsons、Flack及Wagner, Acta Cryst. B69 (2013) 249-259)。
1個限制 絕對結構參數：-0.03 (10)
特殊詳情：
幾何學。使用全協方差矩陣來估算所有esd (除了兩個l.s.平面之間的二面角中之esd)。在估算距離、角度及扭轉角之esd時，單獨地考慮細胞esd；細胞參數之esd之間的相關性僅在其由晶體對稱性定義時使用。細胞esd之近似(各向同性)處理用於估算涉及l.s.平面之esd。
細化。細化為2組分雙晶。
(cu_20221392_0m) 之分數原子坐標及各向同性或等效各向同性位移參數 (Å 2)
   x y z U iso*/ U eq
O3 0.5519 (5) 0.2648 (2) 0.7687 (2) 0.0287 (6)
O2 0.9176 (6) 0.5833 (3) 0.8086 (2) 0.0388 (8)
C13 0.6397 (7) 0.4484 (3) 0.5830 (2) 0.0219 (8)
O4 0.6585 (5) 0.2615 (2) 0.59000 (18) 0.0253 (6)
O7 -0.1727 (5) 0.5640 (2) 0.3728 (2) 0.0310 (7)
O6 0.8678 (5) 0.5839 (2) 0.6054 (2) 0.0294 (7)
C10 0.8667 (7) 0.3393 (3) 0.7116 (2) 0.0217 (8)
O5 0.5025 (5) 0.5178 (2) 0.54468 (19) 0.0232 (6)
O1 0.3515 (8) 0.5777 (4) 0.9929 (3) 0.0534 (10)
C8 0.6611 (6) 0.3424 (3) 0.7645 (2) 0.0206 (7)
N2 0.6300 (6) 0.4279 (3) 0.8085 (2) 0.0276 (7)
H2 0.696509 0.483661 0.793301 0.033*
C26 -0.3533 (8) 0.5738 (4) 0.3275 (3) 0.0327 (9)
H26 -0.421457 0.635543 0.312575 0.039*
N1 0.8012 (8) 0.4135 (5) 0.9724 (3) 0.0507 (13)
N4 1.2270 (7) 0.6547 (3) 0.7743 (3) 0.0346 (9)
C16 1.0826 (7) 0.5820 (3) 0.7671 (3) 0.0282 (8)
C15 1.1276 (6) 0.4931 (3) 0.7065 (3) 0.0243 (8)
H15A 1.200230 0.519208 0.655510 0.029*
H15B 1.222450 0.443988 0.734751 0.029*
C11 0.8494 (7) 0.2626 (3) 0.6384 (3) 0.0249 (8)
H11A 0.967142 0.275554 0.598860 0.030*
H11B 0.870268 0.193600 0.662164 0.030*
C19 0.3531 (7) 0.4594 (3) 0.5048 (2) 0.0209 (8)
C27 -0.4162 (7) 0.4794 (4) 0.3079 (3) 0.0286 (9)
C24 0.1803 (7) 0.4993 (3) 0.4618 (3) 0.0237 (8)
H24 0.154411 0.570306 0.458215 0.028*
C25 -0.1390 (7) 0.4618 (3) 0.3790 (3) 0.0253 (8)
C23 0.0490 (7) 0.4281 (4) 0.4249 (3) 0.0239 (8)
C20 0.3921 (7) 0.3566 (3) 0.5138 (3) 0.0221 (8)
N3 0.9340 (5) 0.4405 (3) 0.6808 (2) 0.0206 (7)
N5 -0.2784 (7) 0.4087 (3) 0.3411 (3) 0.0305 (8)
C28 -0.5985 (9) 0.4518 (5) 0.2598 (3) 0.0407 (11)
C2 0.5380 (11) 0.5369 (5) 1.0144 (4) 0.0476 (13)
C21 0.2619 (7) 0.2853 (3) 0.4737 (3) 0.0240 (8)
H21 0.290126 0.214405 0.476865 0.029*
C1 0.2748 (15) 0.6559 (7) 1.0473 (5) 0.069 (2)
H1A 0.135086 0.677283 1.028362 0.104*
H1B 0.370820 0.714144 1.045570 0.104*
H1C 0.265899 0.629981 1.105397 0.104*
C12 0.5774 (7) 0.3506 (3) 0.5657 (3) 0.0229 (8)
C5 0.9095 (11) 0.4405 (6) 1.0388 (5) 0.0607 (17)
H5 1.040729 0.408573 1.049512 0.073*
C9 1.0295 (7) 0.2954 (3) 0.7728 (3) 0.0283 (9)
H9A 1.036197 0.337823 0.823747 0.043*
H9B 1.167509 0.294186 0.745269 0.043*
H9C 0.988988 0.225969 0.788553 0.043*
C3 0.6585 (12) 0.5673 (6) 1.0845 (4) 0.0585 (17)
H3 0.616722 0.620320 1.121792 0.070*
C7 0.4883 (7) 0.4308 (4) 0.8812 (3) 0.0305 (9)
H7A 0.428834 0.362301 0.891280 0.037*
H7B 0.370775 0.478152 0.869589 0.037*
N6 -0.7444 (9) 0.4333 (6) 0.2191 (4) 0.0627 (16)
C17 1.4234 (8) 0.6586 (4) 0.7263 (4) 0.0408 (11)
H17A 1.450935 0.591851 0.700870 0.061*
H17B 1.539056 0.676665 0.764289 0.061*
H17C 1.411688 0.709811 0.681415 0.061*
C4 0.8377 (14) 0.5149 (7) 1.0942 (5) 0.0662 (19)
H4 0.921462 0.529666 1.142477 0.079*
C14 0.8200 (6) 0.4966 (3) 0.6241 (2) 0.0220 (8)
C22 0.0903 (7) 0.3222 (3) 0.4292 (3) 0.0245 (8)
H22 -0.000811 0.275873 0.401233 0.029*
C6 0.6072 (9) 0.4658 (4) 0.9587 (3) 0.0376 (11)
C18 1.1860 (11) 0.7403 (4) 0.8303 (4) 0.0455 (13)
H18A 1.132766 0.797822 0.797132 0.068*
H18B 1.316419 0.760205 0.858796 0.068*
H18C 1.081134 0.720683 0.872757 0.068*
(cu_20221392_0m) 之原子位移參數 (Å 2)
   U 11 U 22 U 33 U 12 U 13 U 23
O3 0.0277 (14) 0.0267 (15) 0.0317 (15) -0.0066 (13) 0.0016 (13) -0.0018 (13)
O2 0.0398 (18) 0.0347 (18) 0.0417 (17) -0.0114 (15) 0.0064 (15) -0.0164 (15)
C13 0.0234 (19) 0.0206 (19) 0.0218 (17) 0.0054 (15) -0.0037 (15) 0.0048 (15)
O4 0.0293 (14) 0.0171 (12) 0.0294 (14) 0.0038 (11) -0.0063 (12) -0.0025 (11)
O7 0.0313 (16) 0.0240 (15) 0.0376 (17) 0.0001 (12) -0.0104 (14) 0.0053 (13)
O6 0.0277 (15) 0.0223 (15) 0.0382 (16) -0.0018 (12) -0.0066 (13) 0.0062 (12)
C10 0.0239 (19) 0.0177 (17) 0.0236 (18) 0.0039 (15) -0.0013 (16) 0.0004 (14)
O5 0.0240 (14) 0.0162 (14) 0.0293 (15) 0.0000 (11) -0.0085 (12) 0.0000 (12)
O1 0.063 (3) 0.051 (2) 0.046 (2) 0.000 (2) -0.0123 (19) -0.0057 (18)
C8 0.0206 (17) 0.0231 (19) 0.0181 (16) 0.0018 (14) -0.0041 (15) -0.0013 (14)
N2 0.0238 (17) 0.0285 (18) 0.0305 (17) -0.0012 (14) -0.0001 (14) -0.0030 (14)
C26 0.026 (2) 0.032 (2) 0.040 (2) -0.0015 (19) -0.0054 (18) 0.0085 (19)
N1 0.040 (3) 0.069 (3) 0.043 (3) -0.021 (2) -0.008 (2) 0.005 (2)
N4 0.036 (2) 0.029 (2) 0.039 (2) -0.0047 (16) -0.0051 (18) -0.0051 (17)
C16 0.031 (2) 0.026 (2) 0.0284 (19) -0.0031 (18) -0.0072 (17) -0.0020 (18)
C15 0.0177 (17) 0.0232 (19) 0.032 (2) -0.0009 (15) -0.0045 (16) -0.0032 (15)
C11 0.0253 (18) 0.0188 (17) 0.031 (2) 0.0049 (15) -0.0055 (18) -0.0013 (16)
C19 0.0191 (18) 0.0213 (18) 0.0223 (17) 0.0009 (15) -0.0027 (14) -0.0010 (15)
C27 0.024 (2) 0.035 (2) 0.027 (2) -0.0038 (17) -0.0037 (17) 0.0026 (17)
C24 0.023 (2) 0.0220 (19) 0.0262 (19) 0.0017 (16) -0.0033 (16) -0.0001 (17)
C25 0.0250 (19) 0.0241 (19) 0.0268 (19) 0.0050 (16) -0.0029 (17) 0.0025 (16)
C23 0.024 (2) 0.025 (2) 0.0233 (18) 0.0029 (16) -0.0066 (15) -0.0007 (16)
C20 0.025 (2) 0.0183 (17) 0.0230 (18) 0.0006 (15) -0.0032 (15) -0.0008 (15)
N3 0.0191 (15) 0.0177 (15) 0.0250 (16) 0.0008 (13) -0.0044 (13) 0.0005 (12)
N5 0.0294 (19) 0.031 (2) 0.0307 (19) -0.0033 (15) -0.0091 (15) 0.0017 (16)
C28 0.035 (3) 0.047 (3) 0.040 (2) -0.007 (2) -0.012 (2) 0.005 (2)
C2 0.053 (4) 0.051 (3) 0.039 (3) -0.005 (3) -0.002 (2) 0.001 (2)
C21 0.026 (2) 0.0201 (19) 0.026 (2) -0.0006 (15) -0.0047 (16) -0.0015 (16)
C1 0.081 (5) 0.068 (5) 0.059 (4) 0.023 (4) 0.010 (4) -0.014 (4)
C12 0.0239 (19) 0.0225 (19) 0.0222 (19) -0.0012 (16) -0.0035 (16) -0.0014 (15)
C5 0.048 (3) 0.067 (4) 0.068 (4) -0.002 (3) -0.021 (3) 0.015 (3)
C9 0.027 (2) 0.027 (2) 0.031 (2) 0.0007 (15) -0.0062 (19) 0.0024 (17)
C3 0.060 (4) 0.079 (5) 0.036 (3) -0.013 (4) -0.008 (3) -0.001 (3)
C7 0.0236 (19) 0.039 (2) 0.029 (2) 0.0033 (18) -0.0010 (16) -0.008 (2)
N6 0.047 (3) 0.084 (4) 0.057 (3) -0.020 (3) -0.029 (3) 0.015 (3)
C17 0.029 (2) 0.031 (2) 0.062 (3) -0.0083 (19) -0.001 (2) -0.007 (2)
C4 0.072 (5) 0.068 (4) 0.059 (4) -0.017 (4) -0.004 (4) -0.009 (3)
C14 0.0234 (19) 0.0183 (19) 0.0242 (18) 0.0010 (14) 0.0002 (15) -0.0006 (16)
C22 0.024 (2) 0.026 (2) 0.0239 (19) -0.0024 (17) -0.0058 (17) -0.0032 (16)
C6 0.046 (3) 0.041 (3) 0.026 (2) -0.016 (2) 0.001 (2) 0.0069 (19)
C18 0.061 (4) 0.034 (3) 0.042 (3) -0.006 (2) 0.001 (2) -0.013 (2)
(cu_20221392_0m) 之幾何參數 (Å, º)
O3—C8 1.236 (5) C27—C28 1.434 (7)
O2—C16 1.238 (6) C24—H24 0.9500
C13—O5 1.401 (5) C24—C23 1.384 (6)
C13—C12 1.373 (6) C25—C23 1.468 (5)
C13—C14 1.463 (6) C25—N5 1.278 (6)
O4—C11 1.436 (5) C23—C22 1.419 (6)
O4—C12 1.337 (5) C20—C21 1.403 (6)
O7—C26 1.361 (6) C20—C12 1.439 (6)
O7—C25 1.364 (5) N3—C14 1.369 (5)
O6—C14 1.222 (5) C28—N6 1.155 (8)
C10—C8 1.552 (6) C2—C3 1.405 (9)
C10—C11 1.538 (6) C2—C6 1.357 (9)
C10—N3 1.479 (5) C21—H21 0.9500
C10—C9 1.530 (6) C21—C22 1.386 (6)
O5—C19 1.375 (5) C1—H1A 0.9800
O1—C2 1.347 (9) C1—H1B 0.9800
O1—C1 1.426 (9) C1—H1C 0.9800
C8—N2 1.335 (6) C5—H5 0.9500
N2—H2 0.8800 C5—C4 1.389 (13)
N2—C7 1.460 (6) C9—H9A 0.9800
C26—H26 0.9500 C9—H9B 0.9800
C26—C27 1.340 (7) C9—H9C 0.9800
N1—C5 1.304 (8) C3—H3 0.9500
N1—C6 1.430 (9) C3—C4 1.342 (13)
N4—C16 1.331 (6) C7—H7A 0.9900
N4—C17 1.462 (7) C7—H7B 0.9900
N4—C18 1.456 (7) C7—C6 1.511 (6)
C16—C15 1.536 (6) C17—H17A 0.9800
C15—H15A 0.9900 C17—H17B 0.9800
C15—H15B 0.9900 C17—H17C 0.9800
C15—N3 1.471 (5) C4—H4 0.9500
C11—H11A 0.9900 C22—H22 0.9500
C11—H11B 0.9900 C18—H18A 0.9800
C19—C24 1.395 (6) C18—H18B 0.9800
C19—C20 1.382 (6) C18—H18C 0.9800
C27—N5 1.381 (6)      
           
O5—C13—C14 113.5 (3) C14—N3—C15 111.8 (4)
C12—C13—O5 110.1 (4) C25—N5—C27 104.6 (4)
C12—C13—C14 136.1 (4) N6—C28—C27 177.2 (7)
C12—O4—C11 118.1 (3) O1—C2—C3 124.6 (7)
C26—O7—C25 105.3 (4) O1—C2—C6 113.3 (5)
C11—C10—C8 111.1 (3) C6—C2—C3 122.0 (7)
N3—C10—C8 113.4 (3) C20—C21—H21 121.3
N3—C10—C11 111.3 (3) C22—C21—C20 117.4 (4)
N3—C10—C9 110.5 (3) C22—C21—H21 121.3
C9—C10—C8 104.0 (3) O1—C1—H1A 109.5
C9—C10—C11 106.0 (3) O1—C1—H1B 109.5
C19—O5—C13 105.4 (3) O1—C1—H1C 109.5
C2—O1—C1 115.9 (5) H1A—C1—H1B 109.5
O3—C8—C10 118.7 (3) H1A—C1—H1C 109.5
O3—C8—N2 125.7 (4) H1B—C1—H1C 109.5
N2—C8—C10 115.3 (4) C13—C12—C20 107.4 (4)
C8—N2—H2 119.2 O4—C12—C13 130.7 (4)
C8—N2—C7 121.5 (4) O4—C12—C20 121.9 (3)
C7—N2—H2 119.2 N1—C5—H5 119.2
O7—C26—H26 126.7 N1—C5—C4 121.6 (7)
C27—C26—O7 106.6 (4) C4—C5—H5 119.2
C27—C26—H26 126.7 C10—C9—H9A 109.5
C5—N1—C6 116.6 (6) C10—C9—H9B 109.5
C16—N4—C17 124.8 (4) C10—C9—H9C 109.5
C16—N4—C18 118.9 (5) H9A—C9—H9B 109.5
C18—N4—C17 116.2 (4) H9A—C9—H9C 109.5
O2—C16—N4 122.0 (4) H9B—C9—H9C 109.5
O2—C16—C15 119.9 (4) C2—C3—H3 122.9
N4—C16—C15 118.1 (4) C4—C3—C2 114.1 (7)
C16—C15—H15A 109.2 C4—C3—H3 122.9
C16—C15—H15B 109.2 N2—C7—H7A 109.8
H15A—C15—H15B 107.9 N2—C7—H7B 109.8
N3—C15—C16 111.9 (3) N2—C7—C6 109.6 (4)
N3—C15—H15A 109.2 H7A—C7—H7B 108.2
N3—C15—H15B 109.2 C6—C7—H7A 109.8
O4—C11—C10 117.9 (3) C6—C7—H7B 109.8
O4—C11—H11A 107.8 N4—C17—H17A 109.5
O4—C11—H11B 107.8 N4—C17—H17B 109.5
C10—C11—H11A 107.8 N4—C17—H17C 109.5
C10—C11—H11B 107.8 H17A—C17—H17B 109.5
H11A—C11—H11B 107.2 H17A—C17—H17C 109.5
O5—C19—C24 124.0 (4) H17B—C17—H17C 109.5
O5—C19—C20 112.0 (4) C5—C4—H4 117.7
C20—C19—C24 124.0 (4) C3—C4—C5 124.7 (7)
C26—C27—N5 110.2 (4) C3—C4—H4 117.7
C26—C27—C28 126.7 (5) O6—C14—C13 119.7 (4)
N5—C27—C28 123.1 (4) O6—C14—N3 122.1 (4)
C19—C24—H24 122.3 N3—C14—C13 118.2 (4)
C23—C24—C19 115.4 (4) C23—C22—H22 119.5
C23—C24—H24 122.3 C21—C22—C23 120.9 (4)
O7—C25—C23 117.5 (4) C21—C22—H22 119.5
N5—C25—O7 113.2 (4) N1—C6—C7 114.2 (5)
N5—C25—C23 129.3 (4) C2—C6—N1 120.8 (5)
C24—C23—C25 119.8 (4) C2—C6—C7 124.9 (5)
C24—C23—C22 122.1 (4) N4—C18—H18A 109.5
C22—C23—C25 118.1 (4) N4—C18—H18B 109.5
C19—C20—C21 120.1 (4) N4—C18—H18C 109.5
C19—C20—C12 105.0 (3) H18A—C18—H18B 109.5
C21—C20—C12 134.9 (4) H18A—C18—H18C 109.5
C15—N3—C10 125.1 (3) H18B—C18—H18C 109.5
C14—N3—C10 123.1 (3)      
立體異構體之生物活性
實例 ID 生物活性桶
外消旋體 S R 外消旋體 S R
130   129 C 無活性 C
  49 50 B A C
81 135 79 B 無活性 B
106   107 B 無活性 B
未製得   102 n/a 無活性 B
15     A 無活性 B
  136 7 A 無活性 B
15     A 無活性 A
8 137 40 A 無活性 A
5 138 6 A 無活性 A
以引用之方式併入
本文所提及之所有出版物及專利均由此以引用之方式整體併入，就如同各個別出版物或專利特定地且個別地經指示以引用之方式併入一般。在發生衝突之情况下，將以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。 等效物
雖然已論述了本發明之特定實施例，但以上說明書為說明性而非限制性的。在閱讀本說明書及以下申請專利範圍之後，本發明之許多變化對於熟習此項技術者將變得顯而易見。本發明之完整範圍應藉由參考申請專利範圍連同其等效物之完整範圍以及本說明書連同此類變化來確定。
圖 1係本發明之例示性化合物的分子立體結構橢球圖。

Claims (45)

  1. 一種由式I表示之化合物， (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1表示低碳烷基； X表示C-R 2a或N； R 2a、R 2b、R 2c及R 2d各自獨立地表示氫、烷基、烯基、炔基、鹵基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、氰基、醯基、羧基、酯或醯胺基； R 3表示烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳烷基、(環烷基)烷基、雜環基烷基、醯胺基烷基、烷氧基烷基或醯基烷基；且 Z表示經取代或未經取代之芳基或雜芳基環，例如視情況經一或多個選自烷基、烯基、炔基、氰基、醯基、羧基、酯、醯胺基、烷氧基及鹵基之基團取代， 其限制條件在於該化合物不為： 、 、 、 、 、 、 或 。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1為甲基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X為N。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中X為C-R 2a。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b、R 2c及R 2d獨立地表示氫、甲基、丙烯基、氯、氟、鹵烷基(例如三氟甲基)、五員雜芳基、環丙基或具有以下結構之醯胺基： ，其中R a為氫或烷基，且R b及R c合起來形成環烷基或雜環基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R b及R c合起來形成環丁基。
  7. 如請求項5或6之化合物，其中R a為氫或甲基。
  8. 如請求項5之化合物，其中R b及R c合起來形成氧雜環丁烷。
  9. 如請求項8之化合物，其中R a為甲基。
  10. 如請求項5之化合物，其中R 2a、R 2b、R 2c及R 2d中之至少一者為5員雜芳基。
  11. 如請求項10之化合物，其中該5員雜芳基為噻唑基或噁唑基，其視情況經三氟甲基、氯或氰基取代。
  12. 如請求項10之化合物，其中該5員雜芳基為噁唑-2-基。
  13. 如請求項10之化合物，其中該5員雜芳基為4-氰基噁唑-2-基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 2a為氫。
  15. 如請求項1至14之化合物，其中R 2b及R 2d各自為氫。
  16. 如請求項1至14之化合物，其中R 2c及R 2d各自為氫。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 2b、R 2c及R 2d各自為氫。
  18. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2a、R 2b、R 2c及R 2d各自為氫。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 3為醯胺基烷基。
  20. 如請求項19之化合物，其中該醯胺基烷基具有以下結構： ， 其中R d及R e獨立地選自烷基或羥基烷基，或R d及R e合起來形成雜環。
  21. 如請求項20之化合物，其中R d及R e各自為甲基。
  22. 如請求項21之化合物，其中R d及R e獨立地經一或多個氘原子取代。
  23. 如請求項22之化合物，其中R d為甲基且R e為-(CH 2) 2OH。
  24. 如請求項23之化合物，其中R d及R e與其所連接之氮合起來形成氮雜環丁烷，其視情況經一或多個鹵基、羥基或羥基烷基取代。
  25. 如請求項24之化合物，其中該氮雜環丁烷為： 、 、 或 。
  26. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 3為C 3-C 6環烷基。
  27. 如請求項26之化合物，其中R 3為： 、 、 或 。
  28. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 3表示C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其視情況經烷氧基取代。
  29. 如請求項28之化合物，其中R 3為： 、 、 、 或 。
  30. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 3係視情況經鹵基、烷氧基或羥基取代之-CH 2-環烷基。
  31. 如請求項30之化合物，其中R 3為： 、 、 、 或 。
  32. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 3係具有以下結構之醯基烷基： ，其中R f表示烷基或環烷基。
  33. 如請求項32之化合物，其中R f為乙基或環丙基。
  34. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 3表示-(CH 2) 1-3-雜芳基，其視情況經烷基、羥基烷基或烷氧基烷氧基烷基取代。
  35. 如請求項34之化合物，其中該雜芳基為四唑、1,2,3-三唑或1,2,4-三唑。
  36. 如請求項35之化合物，其中R 3為： 、 或 。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中Z表示苯基、吡啶基、萘基、異喹啉基或喹啉基，其中每一者視情況經一或多個選自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基、鹵烷氧基、醯胺基及氰基之基團取代。
  38. 如請求項37之化合物，其中Z經一或多個選自甲氧基、異丙氧基、氯、氟、三氟甲氧基、氰基及胺甲醯基之基團取代。
  39. 如請求項37或38之化合物，其中Z為單取代、二取代或三取代的。
  40. 如請求項37或38之化合物，其中Z係經甲氧基及至少一個額外取代基取代之苯基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中Z表示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  42. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：          
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  44. 一種治療發炎性疾病或內皮功能障礙之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43之組合物投與至有需要之個體。
  45. 如請求項44之方法，其中該發炎性疾病或內皮功能障礙係選自動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、中風、外周動脈疾病、冠狀動脈微血管疾病、心絞痛、全身性高血壓、肺動脈高血壓、心臟衰竭及糖尿病微血管疾病(諸如糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變或糖尿病神經病變)或自體免疫疾病、發炎性疾病或傳染病。
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