TWI638825B - 抑制癌症及病毒之化合物 - Google Patents

抑制癌症及病毒之化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI638825B
TWI638825B TW106101068A TW106101068A TWI638825B TW I638825 B TWI638825 B TW I638825B TW 106101068 A TW106101068 A TW 106101068A TW 106101068 A TW106101068 A TW 106101068A TW I638825 B TWI638825 B TW I638825B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
compound according
furanosyl
Prior art date
Application number
TW106101068A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201734028A (zh
Inventor
雲 閻
劉景平
劉韻如
Original Assignee
臺北醫學大學
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 臺北醫學大學 filed Critical 臺北醫學大學
Publication of TW201734028A publication Critical patent/TW201734028A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI638825B publication Critical patent/TWI638825B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

本發明係關於抑制癌細胞或病毒之化合物。特定而言，本發明提供抑制、治療及/或預防癌症及茲卡(Zika)病毒之化合物。

Description

抑制癌症及病毒之化合物
本發明係關於抑制癌細胞或病毒之化合物。特定而言，本發明提供抑制、治療及/或預防癌症及茲卡(Zika)病毒之化合物。
癌症係遍及全世界之重大健康問題且仍係主要死因。癌症係特徵為細胞分化及增殖失調之疾病群；在晚期，其會擴散至身體之其他區域，包括生命器官及骨骼。儘管在治療癌症之多種治療方案可行性方面已取得重大進步，目前可用之化學療法仍令人不滿意，且對大多數經診斷患有癌症之患者之預後仍不容樂觀。此外，許多患者對任何治療皆不會反應。在對標準療法反應之彼等患者中，效果通常因對初始治療方案之抗性發展而較短暫。 以商標名Niclocide出售之氯硝柳胺(Niclosamide)尤其係用於治療絛蟲感染之藥物。然而，氯硝柳胺具有高毒性及嚴重副作用，故該化合物不可以較高劑量或較高頻率投與。US 20140294957揭示，氯硝柳胺及其衍生物可有效抑制S100A4基因之轉錄，從而抑制及/或減少S100A4誘導之人類癌細胞之細胞運動性、侵襲性、轉移及增殖。US 20150174086係關於氯硝柳胺治療癌症之治療性用途。 ZIKV (蚊傳播黃病毒)係全球健康問題且對其發病機制之理解，及其人類活體外模型及動物活體內模型之研發已取得快速進展。參考文獻提供活體外資料表明氯硝柳胺在抑制茲卡病毒感染中之用途(Nature Medicine，2016年8月29日在線公開；doi:10.1038/nm.4184)。然而，目前無經批准之治療或預防茲卡病毒感染之藥物。
本發明提供一系列氯硝柳胺之前藥及其抑制、預防及/或治療癌症或茲卡病毒感染之優異效能。 本發明提供具有下式(I)之化合物，(I) 其中 X係O、N或S； m係1至4之整數； n係1至5之整數； R1 係鹵素、NH2 、NO2 、OH、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-10 烷基氧基或C1-10 烷硫基； R2 係呋喃糖基、吡喃糖基、-C1-10 烷基氧基-C(O)C1-10 烷基或COR4 ，其中R4 係含有1或2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或經含有1或2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員飽和雜環取代；且 R3 係鹵素、NH2 、NO2 、OH、鹵代C1-10 烷基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-10 烷基氧基或C1-10 烷硫基； 或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 本發明提供包含本發明式(I)化合物之醫藥組合物。 本發明亦提供抑制個體中腫瘤生長之方法，其包含將治療有效量之本發明式(I)化合物投與個體。本發明亦提供治療或預防與胚胎發育、細胞增殖、細胞分化、細胞命運決定、細胞移動或組織穩態、再生或可塑性之維持相關聯之疾病之方法，其包含將有效量之本發明式(I)化合物投與個體。 本發明進一步提供抑制茲卡病毒之方法，其包含使本發明化合物與茲卡病毒接觸。 本發明進一步提供治療及/或預防茲卡病毒感染之方法，其包含將有效量之本發明化合物投與個體。
本發明至少部分地係基於人類癌症中之潛在治療靶點。另一方面，本發明之化合物可作為抗茲卡病毒藥劑使用。 本文中未明確定義之術語應根據熟習此項技術者根據揭示內容及上下文給予該等術語之含義來理解。然而，如說明書中所使用，除非指定相反含義，否則以下術語具有根據以下慣例所指示之含義。 在基團可經取代之情形下，該等基團可經一或多個取代基且較佳地經一個、兩個或三個取代基取代。取代基可選自但不限於(例如)包含鹵素、羥基、側氧基、硝基、醯胺基、羧基、胺基、氰基、鹵代烷氧基及鹵代烷基之群。 術語「一(a及an)」係指一或多。 本文中術語「疾病」及「病症」可互換使用。 術語「治療(treatment及treating)」涵蓋預防性(preventative；亦即，prophylactic)或治療性(亦即，治癒性及/或治標不治本性)治療二者。因此，術語「治療(treatment及treating)」包含對已患有該病況、尤其呈顯現形式之患者之治療性治療。治療性治療係為減輕具體適應症之症狀之對症治療，或逆轉或部分地逆轉適應症之病況或停止或減慢疾病進展之病因治療。因此，可使用本發明之化合物、組合物及方法(例如)作為經一段時間以及用於長期療法之治療性治療。另外，術語「治療(treatment及treating)」包含預防性治療，亦即治療處於患有上文所提及病況之風險中之患者，藉此降低該風險。 術語「治療有效量」意指本發明化合物之如下量：(i)治療或預防特定疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述特定疾病或病況之一或多種症狀之發作。 如本文所用術語「經取代」意指，指定原子、基團或部分上之任何一或多個氫經所指示群組中之選擇基團替代，條件係不超過原子之正常化合價且該取代產生可接受之穩定化合物。 本文所用術語「醫藥上可接受」係指在醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如，胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉)之礦酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及諸如此類。 如本文所用術語「立體異構物」係個別分子之所有異構物之統稱，差異僅在於其原子在空間中之定向。其包括具有一個以上手性中心之化合物之鏡像異構物及並非彼此之鏡像之異構物(非鏡像異構物)。 術語「手性中心」係指四個不同基團附接至其之碳原子。 術語「鏡像異構物」及「鏡像異構」係指不能在其鏡像上重疊且因此具有光學活性之分子，其中該鏡像異構物以一個方向旋轉偏光平面且其鏡像化合物以相反方向旋轉偏光平面。 術語「外消旋」係指等份鏡像異構物之混合物，其無光學活性。 術語「拆分」係指分子之兩種鏡像異構形式之一之分離或濃縮或清除。 如本文所用術語「烷基」單獨地或組合地指含有1至10個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。在其他實施例中，該烷基將包含1至8、1至6或1至4個碳原子。烷基可如本文所定義視情況經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及諸如此類。 如本文所用，術語「烯基」係指含有指定碳原子數及一或多個雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。舉例而言，「C2 -C6 烯基」選自具有2至6個碳原子並包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及具支鏈非環狀烴。代表性直鏈及具支鏈C2 -C6 烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基及3-己烯基。 如本文所用術語「炔基」係指含有指定碳原子數及一或多個三鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。舉例而言，「C2 -C6 炔基」選自具有2至6個碳原子並包括至少一個碳-碳三鍵之直鏈及具支鏈非環狀烴。代表性直鏈及具支鏈C2 -C6 炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁醯基、-2-丁醯基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基及-5-己炔基。 如本文所用術語「烷氧基」係指含有指定碳原子數之直鏈或具支鏈烷氧基。舉例而言，C1-6 烷氧基意指含有至少1個且最多6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。如本文所用「烷氧基」之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基及己基氧基。附接點可在氧或碳原子上。 如本文所用術語「烷硫基」(亦稱為烷基硫基)係指在烷基中任一鍵處經由硫原子鍵結至分子之其餘部分之直鏈或具支鏈烷基(較佳具有1至6個碳原子，例如1至4個碳原子(C1 -C6 - 烷硫基))。C1 -C4 -烷硫基之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、異丁硫基及第三丁硫基。除針對C1 -C4 - 烷硫基所提及之彼等之外，C1 -C6 - 烷硫基之實例包括1-戊硫基、2-戊硫基及3-戊硫基、1-己硫基、2-己硫基及3-己硫基及其位置異構物。 如本文所用術語「飽和」包括利用氫飽和之取代基。 如本文所用術語「含有1或2個雜原子之5員或6員飽和雜環」係指單環基團，該等單環基團係飽和的，其中彼等雜原子選自N、O、N或S且係環成員。雜環基團可經由碳環成員或經由氮環成員附接至分子之其餘部分。「含有1或2個雜原子之5員或6員飽和雜環」之實例包括(但不限於)咪唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡咯啶基、氧雜戊環基、硫雜戊環基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、氧雜環己基及噻烷基。 如本文所用術語「含有1或2個雜原子之5員或6員不飽和雜環」係指單環基團，該等單環基團係不飽和的，其中彼等雜原子選自N、O、N或S且係環成員。雜環基團可經由碳環成員或經由氮環成員附接至分子之其餘部分。「含有1或2個雜原子之5員或6員不飽和雜環」之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、噁嗪基及噻嗪基。 在一態樣中，本發明提供具有下式(I)之化合物，(I) 其中 X係O、N或S； m係1至4之整數； n係1至5之整數； R1 係鹵素、NH2 、NO2 、OH、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-10 烷基氧基或C1-10 烷硫基； R2 係呋喃糖基、吡喃糖基、-C1-10 烷基氧基-C(O)C1-10 烷基或COR4 ，其中R4 係含有1或2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員飽和或不飽和雜環，其中該雜環未經取代或經含有1或2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員飽和雜環取代；且 R3 係鹵素、NH2 、NO2 、OH、鹵代C1-10 烷基、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C1-10 烷基氧基或C1-10 烷硫基； 或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，X係O。 在一些實施例中，m係1。 在一些實施例中，n係2。 在一些實施例中，R1 係氫或C1-10 烷基。較佳地，R1 係F、Cl、Br或C1-4烷基。更佳地，R1 係Cl。 在一些實施例中，R2 係吡喃阿拉伯糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基、吡喃木糖基、吡喃阿拉伯糖基、吡喃核糖基、吡喃來蘇糖基、吡喃核酮糖基、吡喃阿洛糖基、吡喃阿卓糖基、吡喃甘露糖基、吡喃艾杜糖基、呋喃阿拉伯糖基、呋喃葡萄糖基、呋喃半乳糖基、呋喃木糖基、呋喃阿拉伯糖基、呋喃核糖基、呋喃來蘇糖基、呋喃核酮糖基、呋喃阿洛糖基、呋喃阿卓糖基、呋喃甘露糖基、呋喃艾杜糖基、C(O)吡啶基、C(O)噻吩基、-C1-4 烷基氧基-C(O)C1-4 烷基或-C(O)二六氫吡啶基。較佳地，R2 係吡喃葡萄糖基、1,4'-二六氫吡啶基、C(O)吡啶基或-CH2 OC(O)CH3 。 在一些實施例中，R3 係CF3 、F、Cl、Br或NO2 。較佳地，R3 係CF3 、Cl或NO2 。 在一些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：(MPT0L167)；(MPT0L180)；(MPT0L196)；；及； 或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。 本文所揭示之本發明亦涵蓋所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明包括所揭示化合物之任何及所有無毒、醫藥上可接受之鹽，包含無機及有機酸加成鹽及鹼性鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸或鹼形式之該等化合物與足量之適當鹼或酸於水或有機稀釋劑(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製得。舉例而言，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣/乙二胺四乙酸酸鹽(edetate)、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、苷苯砷鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸酯、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨鹽、苄星青黴素、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他醫藥上可接受之鹽可利用來自諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類等金屬之陽離子來形成。(參見Pharmaceutical salts，Birge, S. M.等人，J. Pharm. Sci.，(1977)，66，1-19)。 本文所揭示之本發明亦涵蓋所揭示化合物之溶劑合物。一種類型之溶劑合物係水合物。溶劑合物通常不會顯著促成化合物之生理活性或毒性，且因此可起到藥理學等效物的作用。 本文所揭示之本發明亦涵蓋所揭示化合物之互變異構物及異構物。給定化學式或名稱應涵蓋互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及其外消旋物，以及不同比例之單獨鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物或前述形式中任一者之混合物(若存在該等異構物及鏡像異構物)，以及鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物)。 本發明之化合物可根據本揭示內容使用熟習此項技術者已知之方法製備。舉例而言，本發明之較佳化合物可如以下方案中所顯示來製備。 方案1 闡述一系列本發明之化合物(2 -4 )之合成。使市售化合物1 與2,3,4,6-四-O -乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物在TBAB及DIPEA之存在下反應，並使其經受在鹼性條件下藉由Amberlite® 實施之乙醯基之去保護，以獲得醣苷2 。化合物1 與溴乙酸甲酯在K2 CO3 之存在下之反應提供化合物3 。為使相同側鏈與伊立替康(irinotecan)附接，使化合物1 與1-氯羰基4-六氫吡啶基六氫吡啶反應，產生化合物4 。最後，使化合物1 與DMF在CuCl、70%t -BuOOH之存在下反應，以獲得化合物4 。 方案1. 化合物32-35之合成。試劑及條件：對於32 ：(a) i. 2,3,4,6-四-O -乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物、TBAB、DIPEA、DCM、60℃； ii. K2 CO3 、Amberlite® IR-120氫形式、9%。對於33 ：(b)溴乙酸甲酯、K2 CO3 、ACN、rt、86%。對於34 ：(c) 1-氯羰基4-六氫吡啶基六氫吡啶、DMAP、吡啶、80℃、14%。對於35 ：(d) CuCl、70%t -BuOOH、DMF、70℃、15%。 以下方案顯示本發明之其他化合物之合成。在一態樣中，本發明提供包含本發明式(I)化合物之醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供抑制個體中腫瘤生長之方法，其包含將治療有效量之本發明式(I)化合物投與個體。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防與胚胎發育、細胞增殖、細胞分化、細胞命運決定、細胞移動或維持組織穩態、再生或可塑性相關聯之疾病之方法，其包含將有效量之本發明式(I)化合物投與個體。以下稱「段落A」。 此方法包括將本發明化合物以足以治療病況之量投與個體。較佳地，疾病係癌症。舉例而言，癌症包括(但不限於)由以下組成之群：神經胚細胞瘤；肺癌；膽管癌；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頸部鱗狀細胞癌；鱗狀細胞子宮頸癌；淋巴瘤；鼻咽癌；胃癌；結腸癌；子宮頸癌；膽囊癌；前列腺癌；乳癌；睪丸生殖細胞瘤；結腸直腸癌；神經膠質瘤；甲狀腺癌；基底細胞癌；胃腸基質癌症；肝母細胞瘤；子宮內膜癌；卵巢癌；胰臟癌；腎細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、慢性白血病、肉瘤、直腸癌、喉癌、黑色素瘤、結腸癌、膀胱癌、肥胖細胞瘤、乳癌、乳房腺癌、咽部鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃腸癌症或胃癌及尿路上皮癌。在一個實施例中，本發明化合物之適用劑量範圍以體重計通常係約 1 mg/kg 至約15 mg/kg；較佳地，約1 mg/kg至約12 mg/kg、約1 mg/kg至約10 mg/kg、約1 mg/kg至約8 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約2 mg/kg至約15 mg/kg、約2 mg/kg至約12 mg/kg、約2 mg/kg至約10 mg/kg、約2 mg/kg至約8 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約2.5 mg/kg至約15 mg/kg、約2.5 mg/kg至約12 mg/kg、約2 mg/kg至約10 mg/kg、約2 mg/kg至約8 mg/kg、約3 mg/kg至約15 mg/kg、約3 mg/kg至約12 mg/kg、約3 mg/kg至約10 mg/kg、約3 mg/kg至約8 mg/kg、約5 mg/kg至約15 mg/kg、約5 mg/kg至約12 mg/kg或約5 mg/kg至約8 mg/kg。在一個實施例中，本發明化合物之適用劑量範圍係約2.5 mg/kg至約12 mg/kg。 在另一態樣中，本發明提供抑制茲卡病毒之方法，其包含使本發明化合物與茲卡病毒接觸。 在另一態樣中，本發明提供治療及/或預防茲卡病毒感染之方法，其包含將有效量之本發明化合物投與個體。 本發明令人驚訝地發現，本發明化合物在活體內以低毒性顯著抑制茲卡病毒且因此可用作抗茲卡病毒劑，以治療及/或預防茲卡病毒感染。本發明化合物之半衰期長於氯硝柳胺，故本發明化合物具有優於氯硝柳胺之抑制茲卡病毒感染之活體內效應。 本發明化合物可以無任何其他組分存在之化學原料形式投與哺乳動物。化合物較佳作為含有該化合物與適宜醫藥上可接受之載劑組合之醫藥組合物之部分投與。此一載劑可選自醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及助劑。 在本發明範疇內之醫藥組合物包括所有組合物，其中本發明化合物與醫藥上可接受之載劑組合。在較佳實施例中，化合物在組合物中以有效達成其預期治療目的之量存在。儘管個體需要可變，但熟習此項技術者可熟練地確定各化合物之有效量之最佳範圍。通常，可每天將治療有效劑量之化合物或等效量之其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物經口投與哺乳動物(例如人類)，以治療、預防或改善特定病症。投與哺乳動物之本發明化合物之有用口服劑量以哺乳動物之體重計係約5 mg/kg至約100 mg/kg或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物之等效量。對於肌內注射，劑量通常係口服劑量之約一半。 本發明之化合物可與一或多種第二治療劑、尤其適於治療及/或預防先前所提出之病況及疾病之治療劑組合使用。 舉例而言，在癌症治療及/或預防中，將瞭解FZD結合劑與第二治療劑之組合可以任何順序或並行投與。在一個實施例中，將FZD結合劑投與先前已經歷利用第二治療劑治療之患者。在其他實施例中，FZD結合劑與第二治療劑將實質上同時或並行投與。第二治療劑包括(但不限於)有絲分裂抑制劑(例如，紫杉烷(較佳地太平洋紫杉醇或多西他賽(docetaxel))，長春花生物鹼(較佳地，長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine))或滅必治(vepesid)；蒽環抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)或米托蒽醌(mitoxantrone))；核苷類似物(例如，吉西他濱(gemcitabine))；EGFR抑制劑(例如，吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib))；葉酸抗代謝物(例如，甲氧苄啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)或培美曲塞(pemetrexed))；順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)。第二治療劑之實例包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇(taxol)、長春鹼、依託泊苷(etoposide、VP-16)、阿德力黴素(adriamycin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil、5FU)、喜樹鹼(camptothecin)、放線菌素-D(actinomycin-D)、絲裂黴素C (mitomycin C)、考布他汀(combretastatin)，更具體而言，多西他賽(docetaxel、剋癌易(taxotere))、順鉑(CDDP)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、多柔比星、胺甲喋呤(methotrexate)、太平洋紫杉醇及長春新鹼，及其衍生物及前藥。 舉例而言，在抗茲卡病毒治療及/或預防中，本發明化合物或包含該化合物之醫藥組合物可獨立投與或與另一抗病毒藥劑組合投與。本發明化合物之適用劑量範圍如本文中段落A所述。在一個實施例中，本發明化合物在茲卡病毒感染之治療中可一天一次投與。 熟習此項技術者熟悉醫藥上可接受之載劑及稀釋劑。對於調配為液體溶液之組合物，可接受之載劑及/或稀釋劑包括鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常見添加劑。亦可將組合物調配為丸劑、膠囊、顆粒或錠劑，其除本發明化合物之外包含稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可以適當方式且根據公認之實踐(例如揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，Pa. 1990中之彼等)進一步調配本發明化合物。 當然，實際治療有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者已知之因素，例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重性。在任何情形下，組合將基於個體之獨特狀況以容許遞送治療有效量之劑量及方式投與。 對於經口投與，本發明之適宜醫藥組合物包括粉末、顆粒、丸劑、錠劑、菱形錠劑、咀嚼物、凝膠及膠囊，以及液體、糖漿、懸浮液、酏劑及乳液。該等組合物亦可包括抗氧化劑、香料、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑、著色劑、矯味劑及其他醫藥上可接受之添加劑。用於經口投與之調配物可經調配為立即釋放或調節釋放，其中調節釋放包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向及程式化釋放。 對於非經腸投與，將本發明之化合物經由靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下或其他注射或輸注直接投與血流中、肌肉中或內臟中。非經腸調配物可在注射用水溶液中製備，該等溶液可除本發明化合物之外含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物及此等溶液中常用之其他添加劑。非經腸投與可係立即釋放型或調節釋放型(例如，注入或植入式儲積)。 本發明化合物亦可局部、真皮(內)或經皮投與皮膚或黏膜。典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏劑、敷料、泡沫、皮膚貼劑、圓片、植入物及微乳液。本發明化合物亦可經由吸入或經鼻內投與來投與，例如利用乾粉、氣溶膠噴霧劑或作為滴劑投與。投與本發明化合物之其他途徑包括陰道內及直腸(藉助栓劑、子宮托或灌腸劑)以及經眼及經耳。生物分析 生長抑制分析 使本發明之化合物經受生長抑制分析。將細胞接種於96孔塑膠板中並使其暴露於本發明之化合物72小時。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物分析評價細胞存活率。IC50 結果顯示於下表中；166號係氯硝柳胺；MPT0L167、MPT0L180及MPT0L196分別係在下文實例1至實例3中所提及之化合物32、化合物33及化合物34；且MPT0L175係167號之葡萄糖-乙醯基衍生物。 本發明化合物 (MPT0L167 及 MPT0L179) 在 MDA-MB-231 異種移植物動物模型中及人類結腸直腸癌 HCT116 異種移植物模型中對抗人類 MDA-MB-231 乳癌之抗癌活性評估 將MPT0L167、MPT0L180及MPT0L196各自獨立地經口(1.0%羧甲基纖維素(CMC)及0.5% Tween 80)給予8週齡雌性裸小鼠，該等小鼠已植入人類MDA-MB-231乳房細胞系(1.0 × 107 個細胞於懸浮液中)。此研究利用5組小鼠(n = 7-8)，其具有已建立之平均體積為約250 mm3 之人類MDA-MB-231乳房腺癌。每個處理組之腫瘤生長曲線及動物體重改變分別顯示於下圖中。如圖1 (A)中所顯示，MPT0L167顯著減小乳癌之腫瘤體積且與太平洋紫杉醇具有相似效能(A)。圖1 (B)顯示，經MPL0L167投與之小鼠之體重未展現明顯改變。 將MPT0L167、MPT0L180及MPT0L196各自獨立地經口(1.0%羧甲基纖維素(CMC)及0.5% Tween 80)給予8週齡雌性裸小鼠，該等小鼠已植入人類結腸直腸癌HCT116細胞系(1.0 × 107 個細胞於懸浮液中)。此研究利用5組小鼠(n =7-8)，其具有已建立之平均體積為約200 mm3 之人類HCT116結腸直腸癌。每個處理組之腫瘤生長曲線及動物體重改變分別顯示於下圖中。如圖2 (A)中所顯示，MPT0L167顯著減小結腸直腸癌之腫瘤體積且較低劑量之MPT0L167與較高劑量之氯硝柳胺具有相似效能。圖2 (B)顯示，經MPL0L167投與之小鼠之體重未展現顯著改變。 藥物動力學研究(PK) 將2 mg/kg氯硝柳胺(MPT0L166)及MPT0L167、MPT0L180及MPT0L196各自獨立地i.v.給予5隻大鼠。在0.03小時、0.08小時、0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時及24小時後自大鼠獲得血樣。使用LC-MS/MS檢測MPT0L167在血液中之濃度。MPT0L167之PK結果顯示於下表中。令人驚訝地發現MPT0L167在活體內之半衰期長於MPT0L166。 MPT0L167MPT0L166及MPT0L167在大鼠、狗及人類肝微粒體中之代謝穩定性顯示於圖3 (A)及圖3 (B)中。結果顯示MPT0L167之代謝較MPT0L166更穩定。茲卡動物研究 茲卡敏感性雌性小鼠：使用ROSA、STAT1-/- 株。使用MPT0L167預處理小鼠一天。將4*107 個細胞(經茲卡病毒(PRVABC59株)感染之U-87 MG人類神經膠母細胞瘤細胞)注射於小鼠中。感染之後，將100 mg/kg之MPT0L167藉由口服方式每日一次方式(po,qd)投與小鼠。在第3天檢測血清中之病毒。藉由Viralplaque分析檢測病毒在血清中之濃度。圖4顯示MPT0L167顯著抑制雌性小鼠中之茲卡病毒生長(A)，而小鼠體重未顯著改變。實例 實例 1 5- 氯 -N -(2- 氯 -4- 硝基 - 苯基 )-2-(3,4,5- 三羥基 -6- 羥基甲基 - 四氫 - 吡喃 -2- 基氧基 )- 苯甲醯胺 (32) 之製備 在60℃下攪拌化合物22 (1.00 g, 3.06 mmol)、2,3,4,6-四-O -乙醯基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物(1.26 g, 3.06 mmol)、四正丁基溴化銨(0.99 g, 3.07 mmol)、二異丙基乙胺(0.54 mL, 3.10 mmol)及無水DCM (10 mL)之溶液。利用EtOAc/正己烷藉由在矽膠上急速管柱層析純化溶液，以獲得白色固體(0.81 g)。將該固體(0.81 g)溶解於MeOH (10 mL)中並添加K2 CO3 (0.46 g, 3.33 mmol)，隨後在室溫下攪拌。反應完成之後，利用Amberlite® IR-120 (H+ )樹脂將溶液中和至pH 7。將固體濾出並在真空中濃縮濾液，且利用DCM/MeOH藉由在矽膠上急速管柱層析純化殘留物，以獲得呈白色固體形式之化合物32 (0.13 g, 9%, 兩個步驟)：mp 212.6-213.2℃；1 H-NMR (300 MHz, MeOD) δ 3.35-3.54 (m, 3H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.90 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 9.3 Hz, 1H)。13 C-NMR (75 MHz, MeOD) δ 60.7, 69.6, 73.2, 76.5, 77.6, 102.1, 118.9, 123.1, 123.4, 124.7, 124.8, 126.9, 130.6, 133.9, 140.8, 143.4, 154.3, 162.1。C19 H17 Cl2 N2 O9 (M-H+ )之HRMS (ESI)計算值487.0311，實驗值487.0317；HPLC純度為95.13% (滯留時間= 25.27)。實例 2 乙酸 4- 氯 -2-(2- 氯 -4- 硝基 - 苯基胺甲醯基 )- 苯氧基甲基酯 (33) 將溴乙酸甲酯(0.14 mL, 1.43 mmol)添加至化合物22 (0.40 g, 1.22 mmol)及K2 CO3 (0.34 g, 2.46 mmol)於無水ACN (4 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌混合物。反應完成之後，將混合物傾倒至水中並然後利用EtOAc萃取。合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到白色固體。藉由EtOAc洗滌固體，以獲得化合物33 (0.49 g, 86 %)：mp 195.5-197.2℃；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 2.16 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 7.23 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 9.3 Hz, 1H)；13 C-NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ 20.9, 84.9, 116.0, 120.9, 123.1, 123.2, 124.9, 129.4, 132.8, 134.1, 141.2, 143.2, 153.2, 161.9, 169.3；C16 H11 Cl2 N2 O6 (M-H+ )之HRMS (ESI)計算值396.9994，實驗值396.9999；HPLC純度為100.00% (滯留時間= 45.55)。實例 3 [1,4'] 二六氫吡啶基 -1'- 甲酸 4- 氯 -2-(2- 氯 -4- 硝基 - 苯基胺甲醯基 )- 苯基酯 (34) 在0℃下將4-六氫吡啶基六氫吡啶(2.00 g, 11.88 mmol)於無水DCM (50 mL)中之溶液添加三光氣(1.30 g, 4.38 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由過濾去除固體並在真空中濃縮濾液，以獲得白色固體(1.35 g)。在室溫下，將固體(1.35 g)添加至氯硝柳胺(22 ) (1.94 g, 5.93 mmol)、DMAP (0.15 g, 1.23 mmol)於吡啶(15 mL)中之懸浮液並在80℃下攪拌。反應完成之後，將溶液冷卻至室溫並中和至pH 7。過濾後，在真空中濃縮濾液， 利用EtOAc/正己烷藉由在矽膠上急速管柱層析純化殘留物，以獲得呈蒼白色固體形式之化合物34 (0.87 g, 14%, 兩個步驟)：mp 216.3-217.9℃；1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.54-1.84 (m, 8H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.72-3.06 (m, 8H), 4.28-4.40 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.50-8.80 (m, 2H)；13 C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 22.2, 23.2, 25.5, 43.0, 43.3, 48.9, 61.8, 123.1, 125.1, 125.5, 126.2, 127.4, 128.9, 129.5, 130.3, 131.8, 140.9, 144.5, 147.6, 152.1, 163.5；C24 H25 Cl2 N4 O5 (M-H+ )之HRMS (ESI)計算值519.1202，實驗值519.1206；HPLC純度為100.00% (滯留時間= 25.09)。實例 4 5- 氯 -2- 羥基 -N -(4- 硝基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯甲醯胺 將化合物23a (0.50 g, 2.90 mmol)及2-氯-5-硝基苯胺(0.60 g, 2.91 mmol)於對二甲苯(10 mL)中之懸浮液在N2 下加熱至回流。加熱至回流後，添加POCl3 (0.11 mL, 1.18 mmol)並在回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加等體積之水。將混合物攪拌30分鐘，並然後利用NaOH水溶液中和至pH 7。利用DCM萃取溶液並利用EtOAc/正己烷藉由在矽膠上急速管柱層析純化合併有機層，以獲得呈黃色固體形式之化合物25a (0.11 g, 11%)：mp 172.4-174.0℃；1 H-NMR (300 MHz,丙酮-d 6 ) δ 7.03 (d,J = 9.0 HZ, 1H), 7.47 (dd,J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.1 Hz, 1H)；13 C-NMR (75 MHz, 丙酮-d 6 ) δ 117.7, 120.1, 120.2, 120.5, 121.3, 124.4, 124.6, 124.8, 124.9, 127.9, 128.8, 135.4, 143.4, 143.9, 159.6, 167.8；C14 H7 ClF3 N2 O4 (M-H+ )之HRMS (ESI)計算值340.9732，實驗值340.9721。
圖1 (A)及圖1 (B)顯示MPT0L167在人類乳房MDA-MB-231異種移植物模型中之抗癌活性。(A)，MPT0L167減少腫瘤體積。(B)，MPT0L167未顯著減少體重。 圖2 (A)及圖2 (B)顯示MPT0L167在人類結腸直腸癌HCT116異種移植物模型中之抗癌活性。(A)，MPT0L167減小腫瘤體積。(B)，MPT0L167未顯著減小體重。 圖3 (A)及圖3 (B)顯示MPT0L166 (A)及MPT0L167 (B)之代謝穩定性。 圖4 (A)及圖4 (B)顯示MPT0L167在雌性小鼠中抑制茲卡病毒感染之效應(A)且MPT0L167未顯著減少小鼠之體重(B)。

Claims (18)

  1. 一種化合物，其具有下式(I)，其中X係O、N或S；m係1至4之整數；n係1至5之整數；R1係鹵素、NH2、NO2、OH、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氧基或C1-10烷硫基；R2係呋喃糖基、吡喃糖基、-CH2OC(O)CH3、-C(O)吡啶基、-C(O)噻吩基或-C(O)二六氫吡啶基；且R3係鹵素、NH2、NO2、OH、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基氧基或C1-10烷硫基；或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X係O；m係1；及/或n係2；或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係鹵素或C1-4烷基；或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1係Cl或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2係吡喃阿拉伯糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基、吡喃木糖基、吡喃核糖基、吡喃來蘇糖基、吡喃核酮糖基、吡喃阿洛糖基、吡喃阿卓糖基、吡喃甘露糖基、吡喃艾杜糖基、呋喃阿拉伯糖基、呋喃葡萄糖基、呋喃半乳糖基、呋喃木糖基、呋喃核糖基、呋喃來蘇糖基、呋喃核酮糖基、呋喃阿洛糖基、呋喃阿卓糖基、呋喃甘露糖基、呋喃艾杜糖基、-C(O)吡啶基、-C(O)噻吩基、-CH2OC(O)CH3或-C(O)二六氫吡啶基；或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中R2係吡喃葡萄糖基、-C(O)1,4'-二六氫吡啶基、-CH2OC(O)CH3或-C(O)吡啶基；或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中R3係CF3、F、Cl、Br或NO2；或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中R3係CF3、Cl或NO2；或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自： ；及或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其互變異構物、立體異構物或鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製備抑制個體腫瘤生長之藥劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製備治療或預防與細胞增殖、細胞移動相關聯之疾病之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病係癌症。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症係神經胚細胞瘤；肺癌；膽管癌；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頸部鱗狀細胞癌；鱗狀細胞子宮頸癌；淋巴瘤；鼻咽癌；胃癌；結腸癌；子宮頸癌；膽囊癌；前列腺癌；乳癌；睪丸生殖細胞瘤；結腸直腸癌；神經膠質瘤；甲狀腺癌；基底細胞癌；胃腸基質癌症；肝母細胞瘤；子宮內膜癌；卵巢癌；胰臟癌；腎細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、慢性白血病、肉瘤、直腸癌、喉癌、黑色素瘤、膀胱癌、肥胖細胞瘤、乳房腺癌、咽部鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃腸癌症或尿路上皮癌。
  15. 如請求項13之用途，其包含進一步投與第二治療劑。
  16. 如請求項15之用途，其中如請求項1至9中任一項之化合物及該第二治療劑係實質上同時或並行投與。
  17. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製備抑制茲卡(Zika)病毒之藥劑。
  18. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製備治療及/或預防茲卡病毒感染之藥劑，其包含將有效量之如請求項1至9中任一項之化合物投與個體。
TW106101068A 2016-01-12 2017-01-12 抑制癌症及病毒之化合物 TWI638825B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662277653P 2016-01-12 2016-01-12
US62/277,653 2016-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201734028A TW201734028A (zh) 2017-10-01
TWI638825B true TWI638825B (zh) 2018-10-21

Family

ID=59311465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106101068A TWI638825B (zh) 2016-01-12 2017-01-12 抑制癌症及病毒之化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10745433B2 (zh)
EP (1) EP3402800A4 (zh)
JP (1) JP2019506382A (zh)
CN (1) CN108884123A (zh)
CA (1) CA3011289A1 (zh)
TW (1) TWI638825B (zh)
WO (1) WO2017123809A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017223491A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Health Research, Inc. Pharmaceutical compositions with antiflaviviral activity
US11384114B2 (en) 2016-12-09 2022-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Polymorphic forms of an oxysterol and methods of making them
CN111518147A (zh) * 2020-04-29 2020-08-11 华东理工大学 苯甲酰苯胺类化合物及在制备铜绿假单胞菌抑制剂的增敏剂中的应用
US11767303B2 (en) 2020-07-24 2023-09-26 Health Research, Inc. Compounds and methods for inhibiting viral replication and methods of treating and preventing flaviviral infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104771386A (zh) 2014-01-10 2015-07-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯甲酰胺类化合物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE150471C (zh)
DD150471A1 (de) * 1979-07-02 1981-09-02 Konrad Schwabe Verfahren zur herstellung von 5-bromsalizyl-4'-chloranilid-0-glykosiden
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US7626042B2 (en) * 2002-06-06 2009-12-01 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. O-substituted hydroxyaryl derivatives
WO2004006906A2 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
TW200529812A (en) * 2003-12-26 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamide derivatives
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US8211882B2 (en) * 2008-03-08 2012-07-03 Richard Delarey Wood Glutamate receptor modulators and therapeutic agents
US20140294957A1 (en) 2011-04-18 2014-10-02 Maxdelbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin Niclosamide for the treatment of cancer metastasis
WO2014023329A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Life And Brain Gmbh Niclosamide and its derivatives for use in the treatment of solid tumors
US9562002B2 (en) * 2013-01-15 2017-02-07 Board Of Regents, The University Of Texas System STAT3 inhibitor
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104771386A (zh) 2014-01-10 2015-07-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯甲酰胺类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108884123A (zh) 2018-11-23
US10745433B2 (en) 2020-08-18
WO2017123809A1 (en) 2017-07-20
EP3402800A4 (en) 2019-11-13
US20190016743A1 (en) 2019-01-17
JP2019506382A (ja) 2019-03-07
EP3402800A1 (en) 2018-11-21
TW201734028A (zh) 2017-10-01
CA3011289A1 (en) 2017-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6769000B2 (ja) ４’−チオヌクレオシドの新規な化合物、並びにその調製方法、その医薬組成物及びその用途
TWI638825B (zh) 抑制癌症及病毒之化合物
US11084786B2 (en) Compounds and pharmaceutical composition associated with ubiquitination-proteasome system
US11267815B2 (en) Class of amino-substituted nitrogen-containing fused ring compounds, preparation method therefor, and use thereof
US10947225B2 (en) Phosphotidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2018084321A1 (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
WO2023103906A1 (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
US20170015672A1 (en) Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for selectively targeting tumor cells with fr-alpha and fr-beta type receptors
WO2008030373A2 (en) L- oddc prodrugs for cancer
WO2015081867A1 (zh) 吉西他滨衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
KR102436669B1 (ko) 우레아-치환된 방향족 고리-연결된 디옥시노퀴놀린 화합물 및 이의 제조방법 및 용도
CN114380827A (zh) Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
TWI684581B (zh) 與泛素化-蛋白酶體系統有關之化合物及醫藥組合物
TW200817426A (en) 2'-cyanopyrimidine nucleoside compound
ES2538839T3 (es) Derivado de purina y agente antitumoral que lo utiliza
AU2022215029A1 (en) Heteroaromatic phosphonium salts and their use treating cancer
TW202114709A (zh) 具有吡咯并嘧啶骨架之新穎碳酸酯化合物或其藥學上可容許之鹽
WO2018167187A1 (en) 5-carboxamide-2-thiobarbituric acids and use thereof as medicaments
JPH05194518A (ja) ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法
JPH0834786A (ja) トリフルオロメチルピロロインドール誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees