TWI684581B - 與泛素化-蛋白酶體系統有關之化合物及醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於阻斷疾病中泛素化-蛋白酶體系統之具有低細胞毒性之新穎化合物。因此，該等化合物可用於治療包括(但不限於)癌症、神經退化疾病、發炎病症及自體免疫病症及代謝失調之病症之治療。

Description

與泛素化-蛋白酶體系統有關之化合物及醫藥組合物

本發明係關於鑑別用於治療病症之新藥物目標。具體而言，本發明係關於用於阻斷疾病之泛素化-蛋白酶體系統之具有低細胞毒性之新藥物目標。

癌症係體內細胞生長失控之疾病。大多數目前癌症治療方法對人體造成嚴重一般毒性。輻射及化學療法對宿主均具有有害效應，引起顯著發病率及死亡率。因此，業內需要治療癌症及預防腫瘤生長之非侵入性且無毒之方法。然而，癌症無法有效治癒。因此，業內需要研發有效治療癌症但具有低細胞毒性之化合物。

發炎係保護哺乳動物免受侵入病原體影響之機制。然而，儘管短暫發炎對保護哺乳動物免受感染而言係必要的，但不受控發炎造成組織損壞且係許多病患之根本病因。發炎通常係藉由抗原結合至T細胞抗原受體起始。藉由T細胞之抗原結合起始鈣經由鈣離子通道(例如Ca²⁺釋放活化型Ca²⁺通道(CRAC))流入細胞中。鈣離子流入又起始信號傳導級聯從而引起該等細胞之活化及特徵在於細胞介素產生之發炎反應。過度產生除IL-2以外之促炎性細胞介素亦已與許多自體免疫疾病相關。因此，業內持續需要克服目前用於治療或預防發炎病症、過 敏病症及自體免疫病症之藥物之缺點中之一或多者之新藥。

蛋白酶體係細胞調控特定蛋白質之濃度及降解錯誤摺疊蛋白質之主要機制之一部分。蛋白酶體係所有真核細胞共有之大的環形或圓柱形多組份複合物。蛋白酶體係大的多亞單位蛋白酶複合物，其位於細胞核及胞質液中，其選擇性地降解細胞內蛋白質。蛋白酶體在參與細胞循環、增殖及細胞凋亡之許多蛋白質之降解中起主要作用。其具有至少三種不同之肽鏈內切酶活性，該等活性包括水解疏水性、鹼性及酸性胺基酸殘基之羧基側上之肽鍵。蛋白酶體藉助其蛋白質降解活性已參與若干重要細胞功能，包括DNA修復、細胞循環進展、信號轉導、轉錄及抗原呈遞。

蛋白酶體抑制代表癌症治療之重要的新策略。

US 7,442,830、US 8,003,819及US 8,058,262係關於可用作蛋白酶體抑制劑之

酸及

酸酯化合物。US 8,389,564提供用於治療及/或改善疾病或病況(例如癌症、微生物疾病及/或發炎)之嗜鹽放線菌醯胺。WO 2010/005534提供作為蛋白酶體之抑制劑具有活性之化合物。

然而，業內持續需要蛋白酶體之新穎及/或有所改良之抑制劑。

本發明之一個態樣係提供具有下式(I)之化合物：

本發明之另一態樣係提供具有下式(II)之化合物：

本發明之另一態樣係提供含有式(I)或式(II)之化合物之醫藥組合物。

另一態樣係提供抑制ITCH E3連接酶之方法，其包含向細胞或個體投與式(I)或式(II)之化合物。

再一態樣係提供治療癌症之方法，其包含向細胞或個體投與式(I)或式(II)之化合物。

再一態樣係提供治療自體免疫病症之方法，其包含向細胞或個體投與式(I)或式(II)之化合物。

圖1係使用本發明化合物及對照化合物測試ITCH自泛素化之阻斷，結果顯示本發明化合物較對照化合物更有效地阻斷ITCH自泛素化(Lys依賴性)。

本發明係關於用於阻斷疾病之泛素化-蛋白酶體系統之具有低細胞毒性之新穎化合物。因此，該等化合物可用於治療包括(但不限於)癌症、發炎病症及自體免疫病症之病症。

定義及術語

本文中未明確定義之術語應根據熟習此項技術者依據揭示內容及上下文給予之含義來理解。然而，除非指定相反含義，否則如說明書中所用之以下術語具有根據以下慣例所指示之含義。

術語「一(a及an)」係指一或多個。

術語「疾病」及「病症」在本文中可互換使用。

術語「治療(treatment及treating)」涵蓋預防性(即防禦性)或治療性(即治癒性及/或緩和性)治療。因此，術語「治療(treatment及treating)」包含對已發生該病況，具體而言呈顯性形式之患者之治療性治療。治療性治療可係對症治療以便減輕具體適應症之症狀，或病因治療以便逆轉或部分地逆轉適應症之病況或停止或減慢疾病之進展。因此，本發明之化合物、組合物及方法可用作(例如)持續一段時間之治療性治療以及用於長期療法。另外，術語「治療(treatment及treating)」包含防禦性治療，即處理處於發生上文所提及病況之風險之患者，由此降低該風險。

術語「治療有效量」意指本發明化合物之量係(i)治療或預防特定疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述特定疾病或病況之一或多種症狀發作。

如本文所用術語「經取代」意指，指定原子、基團或部分體上之任何一或多個氫經選自指示基團置換，前提係不超過該原子之正常化合價，且該取代產生可接受之穩定化合物。

術語「醫藥上可接受之」在本文中用以指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸且無過大毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且符合合理益處/風險比之化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及 諸如此類。

如本文所用術語「立體異構物」係僅在其原子在空間中之定向上不同之個別分子之所有異構物之一般術語。其包括鏡像異構物及不為彼此之鏡像且具有超過一個手性中心之化合物之異構物(非鏡像異構物)。

術語「手性中心」係指四個不同基團所附接之碳原子。

術語「鏡像異構物(enantiomer及enantiomeric)」係指在其鏡像上無法疊加且因此具有光學活性之分子，其中鏡像異構物使偏振光之平面在一個方向上旋轉且其鏡像化合物使偏振光之平面在相反方向上旋轉。

術語「外消旋」係指光學無活性之等份鏡像異構物之混合物。

術語「拆分」係指分子之兩種鏡像異構物形式中之一者之分離或濃集或空乏。

如本文所使用，鹵基或鹵素係指氟基、氯基、溴基或碘基。

如本文所用術語「烷基」係指含有指定數量碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈。舉例而言，「C₁-C₆烷基」係選自具有1至6個碳原子之直鏈及具支鏈非環烴。代表性直鏈C₁-C₆烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基。代表性具支鏈C₁-C₆烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丁基。

如本文所用術語「烯基」係指含有指定數量碳原子及一或多個雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。舉例而言，「C₂-C₆烯基」選自具有2至6 個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及具支鏈非環烴。代表性直鏈及具支鏈C₂-C₆烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基及3-己烯基。

如本文所用，「C₂-C₆炔基」選自具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵之直鏈及具支鏈非環烴。代表性直鏈及具支鏈C₂-C₆炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基及-5-己炔基。

術語「C_1-n-伸烷基」(其中n係1至n之整數)在單獨或與另一基團組合時表示含有1至n個碳原子之非環直鏈或具支鏈二價烷基。舉例而言，術語C_1-4-伸烷基包括--(CH₂)--、--(CH₂--CH₂)--、--(CH(CH₃))--、--(CH₂--CH₂--CH₂)--、--(C(CH₃)₂)--、--(CH(CH₂CH₃))--、--(CH(CH₃)--CH₂)--、--(CH₂--CH(CH₃))--、--(CH₂--CH₂--CH₂--CH₂)-、--(CH₂--CH₂--CH(CH₃))--、--(CH(CH₃)--CH₂--CH₂)--、--(CH₂--CH(CH₃)--CH₂)--、--(CH₂--C(CH₃)₂)--、--(C(CH₃)₂--CH2)--、--(CH(CH₃)--CH(CH₃))--、--(CH₂--CH(CH₂CH₃))--、--(CH(CH₂CH₃)--CH₂)--、--(CH(CH₂CH₂CH₃))--、--(CHCH(CH₃)₂)--及--C(CH₃)(CH₂CH₃)--。

如本文所用，「環烷基」係指選自C₃-C₁₂環烷基之基團，且較佳地C_3-8環烷基。典型環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。

如本文所用，術語「雜環基」係指含有1至4個各自選自O、S及N之雜原子之基團，其中每一雜環基團在其環系統中具有4至10個原子，且其中該基團之環不含兩個毗鄰之O或S原子。典型雜環基之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫吡喃基、六氫吡啶基、環丁碸基、嗎啉基、 硫嗎啉基、噻噁烷基、六氫吡嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高六氫吡啶基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、二氫喹唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。

如本文所用術語「烷氧基」係指含有指定數量碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。舉例而言，C_1-6烷氧基意指含有至少1個且至多6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。如本文所用「烷氧基」之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基及己基氧基。附接點可在氧或碳原子上。

如本文所用術語「烷硫基」(亦稱為烷基硫基)係指在烷基中之任一鍵處經由硫原子結合至分子之剩餘部分之直鏈或具支鏈烷基(較佳地具有1至6個碳原子，例如1至4個碳原子(C₁-C₆-烷硫基)。C₁-C₄-烷硫基之實例包括甲硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、第二丁基硫基、異丁基硫基及第三丁基硫基。C₁-C₆-烷硫基之實例除針對C₁-C₄-烷硫基所提及之彼等以外包括1-戊基硫基、2-戊基硫基及3-戊基硫基、1-己基硫基、2-己基硫基及3-己基硫基及其位置異構物。

如本文所用術語「烷氧基烷基」係指基團-alk₁-O-alk₂，其中alk₁係烷基或烯基，且alk₂係烷基或烯基。

如本文所用術語「烷基胺基」係指基團--NRR'，其中R係烷基且R'係氫或烷基。

如本文所用，「芳基」係指選自C_6-14芳基之基團，尤其C_6-10芳基。典型C_6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯、苯蒽基(biphenylenyl)及茀基。

如本文所用，「雜芳基」係指具有5至14個環原子、在環狀陣列中共有6個、10個或14個π電子且含有碳原子及1個、2個或3個氧、氮及/或硫雜原子之基團。雜芳基之實例包括吲唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三嗪基、氮呯基、氧氮呯基、嗎啉基、硫氮呯基、二氮呯基、噻唑啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、苯并呋喃基、苯并二氮呯基、吲哚基、二氫茚基、氮雜吲唑基、去氮嘌呤基及異吲哚基。

如本文所用術語「胺基(amino或amino group)」係指--NH₂。

如本文所用術語「視情況經取代」係指未經取代或經一或多個取代基取代之基團。舉例而言，倘若基團C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、--O--C₁-C₆烷基、--O--C₂-C₆烯基及--O--C₂-C₅炔基係作為視情況經取代提及，則其可經取代或可不經取代。倘若經取代，則其可經選自由以下各項組成之群之基團取代：鹵基、鹵基(C_1-6)烷基、(鹵基)₂(C_1-6)烷基、(鹵基)₃(C_1-6)烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基(C_1-6)烷基、芳基(C_2-6)烯基、芳基(C_2-6)炔基、環烷基(C_1-6)烷基、雜環(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基、胺基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、烷氧基(C_1-6)烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、烷基羰基胺基、羥基、硫醇、烷基羰基氧基、疊氮 基、烷氧基、羧基、胺基羰基及C_1-6烷硫醇。較佳可選取代基包括鹵基、鹵基(C_1-6)烷基、(鹵基)₂(C_1-6)烷基、(鹵基)₃(C_1-6)烷基、羥基(C_1-6)烷基、胺基(C_1-6)烷基、羥基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基及胺基。可選取代基之較佳數量為1、2或3。

本發明化合物或其互變異構物或立體異構物或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽

在一態樣中，本發明提供具有下式(I)之化合物：

其中R₁係鹵素、烷基、烯基、炔基、NH₂、NO₂、OH或CN；每一R₂相同或不同，代表H、烷基、C_2-10烯基、炔基、NH₂、NO₂、C_1-10烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、OH或CN、芳基或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜環；R₃係H、烷基、烯基、炔基、NH₂、NO₂、OH或CN；R₄係H、烷基、烯基、炔基、NH₂、NO₂、OH或CN，或R₄連同其所附接之氮原子及R₅一起形成具有0至3個選自O、N及S之雜原子之稠合二環；R₅係伸烷基-R₆，其中R₆係OH、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、NR_aR_b、環烷基、芳基、具有0至3個選自O、N及S之雜原子之雜環或具有0至3個選自O、N及S之雜原子之稠合雜環，環烷基、芳基、雜環 及稠合雜環中之每一者未經取代或經以下各項中之一至三者取代：OH；鹵素；NH₂；NO₂、CN、烷基；烯基；炔基；烷氧基；具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜芳基，其未經取代或經烷基、烯基、炔基、OH、鹵素、CN、NH₂或NO₂取代；且R_a及R_b相同或不同，獨立地代表H；OH；烷基；烯基；炔基；烷基氧基；環烷基；雜環基；伸烷基胺基；伸烷基-N-(烷基)₂；芳基，其未經取代或經OH、鹵素、CN、NH₂、NO₂、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或雜芳基取代；雜芳基，其未經取代或經OH、鹵素、CN、NH₂、NO₂、烷基、烯基、炔基或烷基氧基取代；伸烷基-雜芳基；或伸烷基-雜環基，其未經取代或經烷基取代：X係-C(O)-、-S(O)₂-或-NH-C(O)-；m係0至3之整數；且n係0至7之整數；或其互變異構物或立體異構物或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽。

在式(I)之一些實施例中，m係0；R₁係鹵素；n係1至4之任一整數；R₃係H；X係C(O)；R₄係H；R₅係伸烷基-R₆，其中R₆係NR_aR_b、具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C_5-7雜環；或具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C_10-12稠合雜環；且R_a及R_b係烷基。

在式(I)之一些實施例中，m係0；R₁係鹵素；n係1至2之任一整數；R₃係H；X係C(O)；R₄係H；R₅係(CH₂)_1-4R₆，其中R₆係未經取代或經取代之吡咯啶基、二氧戊環基、硫雜環戊烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氫吡啶基、氧雜環己基、噻烷基、嗎啉基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、硫吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；吡唑基；喹啉基；吲哚基；吲 唑基；氮雜吲哚基；氮雜吲唑基；去氮嘌呤基；或二氫茚基。

在式(I)之一些實施例中，m係0；R₁係鹵素；n係1至2之任一整數；R₃係H；X係C(O)；R₄係H；R₅係(CH₂)_1-4R₆，其中R₆係未經取代或經取代之吡咯啶基、嗎啉基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或吲哚基。

在式(I)之一些實施例中，m係0；R₁係Cl；n係1；R₃係H，x係C(O)；R₄係H；R₅係CH₂CH₂N(CH₃)₂、經乙基取代之吡咯啶基或CH₂N(CH₂CH₃)₂。

在式(I)之一些實施例中，該等化合物包括(但不限於)以下化合物：

m係0；R₃係H；X係C(O)；且R係

在式(I)之一些實施例中，該化合物選自由以下組成之群：

或其互變異構物或立體異構物或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明提供具有下式(II)之化合物：

其中Y係-N-、-N-(CH₂)_n-或-NC(O)-；m係0至4之整數；R₁係鹵素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、NH₂、NO₂、OH或CN；每一R₂相同或不同，代表H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、NH₂、NO₂、C_1-10烷基氧基、C_1-10烷硫基、C_1-10烷基胺基、C_1-10烷基氧基C_1-10烷基、OH或CN、C_6-10芳基或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之C_5-7雜環；R₃係H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、NH₂、NO₂、OH、CN，或R₃連同R₇一起形成雜環；且R₇係未經取代或經以下各項中之一至五者取代之芳基：OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基；-NHSO₂芳基，其中芳基未經取代或經以下各項取代：烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基或未經取代或經烷基、烯基、炔基、OH、鹵素、CN、NH₂或NO₂取代之雜芳基；雜環，其未經取代或經以下各項取代：烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、未經取代或經烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基或烷氧基烷基取代之-SO₂芳基，或未經取代或經OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯 基、炔基、烷氧基或芳基中之一至五者取代之-C(O)芳基；或稠合雜環，其未經取代或經以下各項取代：烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、未經取代或經烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基或烷氧基烷基取代之-SO₂芳基；或其互變異構物或立體異構物或其溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽。

在式(II)之一個實施例中，m係0；R₁係鹵素；Y係-N-；R₃係H或C_1-10烷基；且R₇係苯基，其未經取代或經一至五個鹵素、C_1-10烷氧基、未經取代或經C_1-10烷氧基取代之-N(H)S(O₂)苯基或C_1-10烷基六氫吡嗪基取代；喹啉基、吲哚基或吲哚啉基，其未經取代或經-S(O₂)苯基取代，該-S(O₂)苯基經C_1-10烷氧基取代。

在式(II)之一個實施例中，m係0；R₁係鹵素；Y係鍵；且R₃連同R₇一起形成異吲哚啉基。

在式(II)之一個實施例中，m係0；R₁係鹵素；Y係-NC(O)-或-N-(CH₂)_1-4；R₃係H；且R₇係苯基C_1-4烷氧基或六氫吡嗪基C_1-10烷基。

在式(II)之一個實施例中，m係0；R₁係鹵素；Y係-N-或-N-(CH₂)_1-4；R₃係H；且R₇係經C(O)苯基取代之吲哚啉基，該C(O)苯基經一至四個OH或C_1-10烷基取代。

在式(I)之一些實施例中，該等化合物包括(但不限於)以下化合物：

本文所揭示之本發明亦涵蓋所揭示化合物之前藥。前藥視為在活體內釋放活性式(I)或式(II)之活性化合物之任何共價鍵結之載劑。前藥之非限制性實例包括式(I)或式(II)之化合物之酯，且該等可藉由使該等化合物與酸酐(例如琥珀酸酐)反應來製備。

本文所揭示之本發明亦涵蓋所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明包括所揭示化合物之任何及所有無毒之醫藥上可接受之鹽，包含無機及有機酸加成鹽及鹼鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與足 量之適當鹼或酸於水或有機稀釋劑(如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。舉例而言，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣/乙二胺四乙酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、銨、苄星青黴素(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因。可利用來自金屬(如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類)之陽離子形成其他醫藥上可接受之鹽。(參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19.)

本文所揭示之本發明亦涵蓋所揭示化合物之溶劑合物。一種類型之溶劑合物係水合物。溶劑合物通常不顯著有助於化合物之生理活性或毒性且因此可用作藥理學等效物。

本文所揭示之本發明亦涵蓋所揭示化合物之互變異構物及異構物。給定化學式或名稱應涵蓋互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及其外消旋物，以及不同比例之分離鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合 物或前述任一形式之混合物(倘若存在該等異構物及鏡像異構物)，以及其鹽(包括醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物。

本發明化合物之製備

可鑒於本發明使用熟習此項技術者已知之方法製備本發明化合物。舉例而言，可如以下方案中所顯示製備本發明之較佳化合物：

方案1

*試劑及條件

(a)4-胺基甲基苯甲酸，TEA,EtOH,回流

(b)經取代胺，HBTU,DIPEA,DMF,r.t.，對於27、43、44

(c)經取代胺，EDC.HCI,HOBt,NMM,DMF,r.t.，對於45-49

方案2

*試劑及條件

(a)經取代苯胺，EtOH，回流，對於76-74、76-79、127-128

(b)經取代苯胺，K₂CO₃,DMF，回流，對於79-80

(c)4-甲氧基苯磺醯氯，TEA,DCM,r.t.，對於71-72

(d)NaH，碘乙烷，DMF,r.t.，對於75

方案3

*試劑及條件

(a)經取代胺，乙醇，回流

方案4

*試劑及條件

(a)NaH、4-大茴香醯氯，DMF,rt，對於90

(b)經取代之苄基胺，EtOH，回流，對於91-92

本發明之醫藥組合物及治療方法

因此，本發明化合物係治療及/或預防腫瘤疾病、神經退化疾病、發炎性疾病及/或代謝失調之潛在靶標。在一些實施例中，腫瘤疾病包括(但不限於)良性腫瘤及癌症。在一些實施例中，神經退化疾病包括(但不限於)ALS、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及杭丁頓氏症(Huntington’s disease)。在一些實施例中，自體免疫及發炎性疾病包括(但不限於)胰島素依賴性 糖尿病(IDDM)、糖尿病、多發性硬化、實驗自體免疫腦脊髓炎、急性彌漫性腦脊髓炎、關節炎、類風濕性關節炎、實驗自體免疫關節炎、重症肌無力、甲狀腺炎、橋本氏病(Hashimoto's disease)、原發性黏液水腫、甲狀腺毒症、惡性貧血、自體免疫萎縮性胃炎、艾迪生氏病(Addison's disease)、早熟絕經、男性不育、幼年糖尿病、古巴士德氏症候群(goodpasture's syndrome)、尋常天皰瘡、類天皰瘡、交感性眼炎、晶狀體源性眼色素層炎、自體免疫溶血性貧血、特發性白血球減少症、原發性膽汁性肝硬化、活動性慢性肝炎Hb.sub.s-ve、隱源性硬化、潰瘍性結腸炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、硬皮症、華格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、多發性肌炎/皮肌炎、盤狀LE、全身性紅斑狼瘡、克隆氏病(chron's disease)、牛皮癬、關節黏連性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不良性貧血、自體免疫肝炎、腹部疾病、格雷夫斯氏病(graves' disease)、格林-巴利症候群(guillain-barre syndrome，GBS)、特發性血小板減少紫斑症、斜視眼陣攣肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、沃德氏甲狀腺炎(ORd's thyroiditis)、天皰瘡、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、賴特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏(Takayasu's)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、華格納氏肉芽腫、普禿(alopecia universalis)、白塞氏病(behcet's disease)、恰加斯氏病(chagas' disease)、慢性疲勞症候群、自主神經機能障礙、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神經性肌強直、類肉瘤病、硬皮症、潰瘍性結腸炎、白斑病、陰唇痛症、發炎皮膚疾病、過敏接觸性皮膚炎、幽門螺旋桿菌性胃炎(H.pylory gastritis)、慢性鼻發炎性疾病、動脈硬化及移植物抗宿主病。在一些實施例中，代謝失調包括(但不限於)糖尿病、高血壓、膽固醇、三酸甘油酯含量升高、空腹血糖異常及胰島素抗性。

本發明化合物係以有效治療特定病症之量存於組合物中，該特定病症包括癌症、帕金森氏病、阿茲海默氏病及杭丁頓氏症、再狹窄、發炎、類風濕性關節炎、發炎病症、由發炎引起之組織損傷、過度增殖疾病、嚴重或關節炎牛皮癬、肌肉消瘦性疾病、慢性傳染病、異常免疫反應、涉及不穩定性斑塊之病況、與絕血性病況相關之損傷及病毒感染及增殖。

本發明化合物可以不存在任何其他組份之化學原料之形式投與哺乳動物。該化合物較佳地作為含有該化合物以及適宜醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物之一部分投與。此一載劑可選自醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑及輔助物。

本發明範圍內之醫藥組合物包括本發明化合物與醫藥上可接受之載劑組合之所有組合物。在較佳實施例中，該化合物係以有效達成其預期治療目的之量存於組合物中。儘管個別需求可能有所變化，但熟習此項技術者可確定每一化合物之有效量之最佳範圍。通常，可將化合物每天以約0.1mg/kg哺乳動物體重至約100mg/kg哺乳動物體重之劑量，或等效量之其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物投與哺乳動物(例如人類)，以治療、預防或改善特定病症。較佳地，劑量在以下範圍內：每天約0.1mg至約90mg、約0.1mg至約80mg、約0.1mg至約70mg、約0.1mg至約60mg、約0.1mg至約50mg、約0.1mg至約40mg、約0.1mg至約30mg、約0.1mg至約20mg、約0.1mg至約10mg、約0.1mg至約5mg、約0.5mg至約100mg、約0.5mg至約90mg、約0.5mg至約80mg、約0.5mg至約70mg、約0.5mg至約60mg、約0.5mg至約50mg、約0.5mg至約40mg、約0.5mg至約30mg、約0.5mg至約20mg、約0.5mg至約10mg、約0.5mg至約5mg、約1mg至約100mg、約1mg至約90mg、約1mg至約80mg、約1mg至約70mg、約1mg至約60mg、約1mg至約50mg、約1mg至約40 mg、約1mg至約30mg、約1mg至約20mg、約1mg至約10mg、約5mg至約100mg、約5mg至約90mg、約5mg至約80mg、約5mg至約70mg、約5mg至約60mg、約5mg至約50mg、約5mg至約40mg、約5mg至約30mg、約5mg至約20mg、約5mg至約10mg、約10mg至約100mg、約20mg至約100mg、約30mg至約100mg、約40mg至約100mg、約50mg至約100mg、約60mg至約100mg、約70mg至約100mg、約80mg至約100mg、約5mg至約90mg、約10mg至約90mg、約10mg至約80mg、約10mg至約70mg、約10mg至約60mg、約10mg至約50mg、約10mg至約40mg、約10mg至約30mg、約20mg至約90mg、約20mg至約80mg、約20mg至約70mg、約20mg至約60mg、約20mg至約50mg、約20mg至約40mg、約30mg至約90mg、約30mg至約80mg、約30mg至約70mg、約30mg至約60mg、約30mg至約50mg、約40mg至約90mg、約40mg至約80mg、約40mg至約60mg、約50mg至約90mg、約50mg至約80mg、約50mg至約70mg/kg哺乳動物體重或等效量之其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。投與哺乳動物之本發明化合物之有用經口劑量為約1mg/kg哺乳動物體重至約100mg/kg哺乳動物體重(較佳劑量係如上文所提及)，或等效量之其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。對於肌內注射，劑量通常為經口劑量之約一半。

單位口服劑量可包含約5mg至約100mg且較佳地約5mg至約100mg化合物。單位劑量可(例如)作為一或多個錠劑或膠囊每天投與一或多次，每一錠劑或膠囊含有約0.01mg至約50mg化合物，或等效量之其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。

本發明化合物可與一或多種第二治療劑、特定而言適於治療及/或預防先前所提出病況及疾病之治療劑組合使用。

舉例而言，在癌症治療中，該第二治療劑可為有絲分裂抑制劑 (例如紫杉烷(taxane)(較佳地太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他賽(docetaxel))、長春花生物鹼(vinca alkaloid)(較佳地，長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine))及滅必治(vepesid)；蒽環抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、道諾黴素、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)或米托蒽醌(mitoxantrone))；核苷類似物(例如吉西他濱(gemcitabine))；EGFR抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)及厄洛替尼(erlotinib))；葉酸鹽抗代謝物(例如甲氧苄啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)或培美曲塞(pemetrexed))；順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)。該第二治療劑之實例包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇(taxol)、長春鹼、依託泊苷(etoposide)(VP-16)、阿德力黴素(adriamycin)、5-氟尿嘧啶(5FU)、喜樹鹼(camptothecin)、放線菌素-D(actinomycin-D)、絲裂黴素C(mitomycin C)、考布他汀(combretastatin)、更特定而言多西他賽(剋癌易(taxotere))、順鉑(CDDP)、環磷醯胺、多柔比星、胺甲喋呤(methotrexate)、太平洋紫杉醇及長春新鹼及其衍生物及前藥。

其他有用之第二治療劑包括干擾DNA複製、有絲分裂、染色體分離及/或微管蛋白活性之化合物。該等化合物包括阿德力黴素(亦稱為多柔比星)、依託泊苷、維拉帕米(verapamil)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、考布他汀及諸如此類。亦可使用中斷多核苷酸前體之合成及保真度之藥劑。尤其可用已經歷廣泛測試且易於獲得之試劑。因此，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)等試劑為腫瘤組織優先使用，使得此試劑尤其可用於靶向贅瘤細胞。

術語「血管生成」係指通常在組織或器官中生成新血管。在正常生理條件下，人類或動物僅在特定受限情形下經歷血管生成。不受控(持續及/或不受調控)之血管生成與各種疾病狀態相關，且在腫瘤發 展及轉移期間發生。因此，亦可使用抗血管生成劑作為第二抗癌劑。其他第二抗癌劑包括(但不限於)烷基化劑，例如環磷醯胺、依地福新(edelfosine)、雌氮芥(estramustine)及美法侖(melphalan)；抗代謝物，例如氟尿嘧啶、胺甲喋呤、巰嘌呤、UFT、替加氟(tegafur)、尿嘧啶及阿糖胞苷；抗腫瘤博來黴素(anti-tumor Bleomycin)、道諾黴素、多柔比星及泛艾黴素；抗生素，例如絲裂黴素及米托蒽醌；拓撲異構酶，例如喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)、依託泊苷、托泊替康(topotecan)；紫杉烷多西他賽、太平洋紫杉醇、長春花生物鹼、長春鹼、長春新鹼、順鉑及奧曲肽(octreotide)。

亦可使用組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC抑制劑)作為第二治療劑。實例包括(但不限於)羥肟酸(或羥肟酸鹽)(例如曲古抑菌素A(trichostatin A))、環狀四肽(例如妥泊辛B(trapoxin B))及酯肽(depsipeptide)、苯甲醯胺、親電子酮、及脂肪酸化合物(例如苯基丁酸鹽及丙戊酸)。

舉例而言，在發炎治療中，該第二治療劑包括(但不限於)皮質類固醇、潤滑劑、角質層分離劑、維生素D₃衍生物、PUVA及蒽酚、β₂-激動劑及皮質類固醇。

舉例而言，在自體免疫疾病治療中，該第二治療劑包括(但不限於)免疫抑制劑、NSAID、COX-2抑制劑、生物製劑、非類固醇鈣調神經磷酸酶抑制劑、類固醇消炎劑、5-胺基柳酸、DMARD、硫酸羥氯喹、發炎調節劑、干擾B細胞作用之藥劑及青黴胺(penicillamine)。

熟習此項技術者熟知醫藥上可接受之載劑及稀釋劑。對於調配為液體溶液之組合物而言，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理食鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常用添加劑。亦可將組合物調配為丸劑、膠囊、粒劑或錠劑，其除本發明化合物外亦含有稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟 習此項技術者可另外以適當方式並根據已接受之操作法，如彼等揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro編輯，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1990中者，調配本發明化合物。

在一個態樣中，本發明提供治療個體之與泛素化-蛋白酶體系統阻斷相關之疾病之方法，其包含向個體投與有效量之本發明化合物。該疾病包括(但不限於)癌症及如上文所論述之相關病況。因此，首先，本發明提供治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之本發明化合物。此等方法包括以足以治療病況之量向個體投與本發明化合物。舉例而言，該癌症包括(但不限於)由以下各項組成之群：神經胚細胞瘤；肺癌；膽管癌；非小細胞肺癌；肝細胞癌；頭頸部鱗狀細胞癌；鱗狀細胞子宮頸癌；淋巴瘤；鼻咽癌；胃癌(gastric cancer)；結腸癌；子宮頸癌；膽囊癌；前列腺癌；乳癌；睪丸生殖細胞瘤；結腸直腸癌；神經膠質瘤；甲狀腺癌；基底細胞癌；胃腸基質癌；肝母細胞瘤；子宮內膜癌；卵巢癌；胰臟癌；腎細胞癌症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、慢性白血病、肉瘤、直腸癌、喉癌、黑色素瘤、結腸癌、膀胱癌、肥大細胞瘤、乳癌、乳腺癌、咽部鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃腸癌症或胃癌(stomach cancer)及尿路上皮癌。

在另一態樣中，本發明提供治療發炎病症及自體免疫病症及如上文所論述之相關病況之方法。該等方法包括以足以治療病況之量向個體投與本發明化合物。較佳地，該病症係再狹窄、發炎、類風濕性關節炎、由發炎引起之組織損傷、過度增殖疾病、嚴重或關節炎牛皮癬、肌肉消瘦性疾病、慢性傳染病、異常免疫反應、涉及不穩定性斑塊之病況、與絕血性病況相關之損傷及病毒感染及增殖。

每天施用之通式(I)化合物之劑量範圍通常為5mg/kg患者體重至100mg/kg患者體重，較佳地5mg/kg患者體重至100mg/kg患者體重。每一劑量單位可便捷地含有5mg至100mg本發明化合物。

當然，實際治療有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者已知之因素，例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重度。在任一情形下，組合物將基於患者之獨特病況以容許遞送治療有效量之劑量及方式來投與。

對於經口投與而言，本發明之適宜醫藥組合物包括粉劑、粒劑、丸劑、錠劑、菱形錠、咀嚼劑、凝膠及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液、酏劑及乳液。該等組合物亦可包括抗氧化劑、矯味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑、著色劑、矯味劑及其他醫藥上可接受之添加劑。用於經口投與之調配物可經調配為立即釋放或修飾釋放，其中修飾釋放包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向及程式化釋放。

對於非經腸投與，經由靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下或其他注射或輸注將本發明化合物直接投與至血流中、至肌肉中或至內部器官中。可以除本發明化合物以外可含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物及通常用於該等溶液中之其他添加劑之水性注射溶液來製備非經腸調配物。非經腸投與可為立即釋放或修飾釋放(例如注射式或植入式儲庫)。

本發明化合物亦可經局部、經皮(內)或經皮投與皮膚或黏膜。典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏劑、敷料、發泡體、皮膚貼劑、薄片、植入物及微乳液。亦可經由吸入或經鼻內投與例如利用乾粉劑、氣溶膠噴霧劑或作為滴劑投與本發明化合物。投與本發明化合物之其他途徑包括陰道內及直腸投與(藉助栓劑、子宮托或灌腸劑)及經眼及經耳投與。

生物學分析 ITCH自泛素化之阻斷

使用本發明化合物及作為比較化合物之對照化合物(例如WO 2010/005534之化合物44)測試ITCH自泛素化之阻斷。結果顯示本發明 化合物較對照化合物更有效地阻斷ITCH自泛素化(Lys依賴性)(參見圖1)。[對於活體外分析參考：Scialpi F、Malatesta M、Peschiaroli A、Rossi M、Melino G及Bernassola F.Itch self-polyubiquitylation occurs through lysine-63 linkages.Biochem Pharmacol.2008年12月1日；76(11)：1515-21。活體內分析參考：Chang L、Kamata H、Solinas G、Luo JL、Maeda S、Venuprasad K、Liu YC及Karin M.The E3 ubiquitin ligase itch couples JNK activation to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L)turnover.Cell.2006年2月10日；124(3)：601-13]。

使用生長抑制分析(GI ₅₀ )之抵抗人類正常及癌細胞系之抗增殖活性

使本發明化合物經受生長抑制分析。將細胞接種於96孔塑膠板中並使其暴露於MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134達48小時。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物分析來評價細胞存活率。生長抑制表示為藥物處理之細胞對DMSO處理之對照細胞中存活細胞之百分比。結果如下所示。

在鼠類RAW264.7巨噬細胞中本發明化合物對IL-6產生之效應

細胞培養. RAW264.7小鼠巨噬細胞細胞係購自Bioresource Collection and Research Center(Hsinchu,Taiwan)且將該等細胞在37℃下在5% CO₂/95%空氣中分別在90%漢姆氏F-12(Ham’s F-12)或達爾伯 克氏改良伊戈爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle medium)(均含有10%熱去活化之胎牛血清(FBS)(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)及1%青黴素/鏈黴素(Biological Industries,Israel))中培養。

IL-6測定. 為測定MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134對自LPS刺激之細胞產生細胞介素IL-6之效應，平鋪RAW 264.7細胞(1×10⁶)並將其在MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134存在或不存在下預處理1h，且然後在37℃下利用LPS(25ng/mL)刺激24h。收集上清液並藉由ELISA套組量測細胞介素IL-6之濃度。

本發明化合物對人類RAFLS(類風濕性關節炎纖維母細胞樣滑膜細胞)細胞中之IL-6產生之效應

細胞培養. 使來自Cell Application Inc.(San Diego,CA,USA)之人類類風濕性關節炎纖維母細胞樣滑膜細胞(RAFLS)在來自同一供應商之滑膜細胞生長培養基中生長。

IL-6測定. 利用各個濃度之MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134將RA-FLS(2.5×10⁴)處理24h，然後收集培養基並使用商業ELISA套組分析IL-6。

在佐劑誘導之關節炎(AIA)模型中本發明化合物抑制關節炎之發生

活體內佐劑誘導之關節炎(AIA)模型.自國家實驗室動物中心(National Laboratory Animal Center)(Taipei,Taiwan)獲得五週齡雄性路易斯大鼠(Lewis rat)。藉由將熱殺死之乳酪分枝桿菌(Mycobacterium butyricum)(Difco)以3mg/mL懸浮於礦物油中來製備完全弗氏佐劑(Complete Freund’s adjuvant，CFA)。藉由在第0天將100μL CFA乳液真皮內注射至右後爪之基部誘導CFA誘導之關節炎。自第2天至第21天藉由胃管灌食法給予MPT0L132、MPT0L133及MPT0L134(25mg/kg,po,qd)、硼替佐米(1mg/kg,ip,qwk)、陽性對 照吲哚美辛(indomethacin)(1mg/kg,po,qwk)或媒劑。在第0天、第2天、第6天、第9天、第13天、第17天及第21天，對動物實施稱重且使用數位器官充滿度量測器(Diagnostic & Research Instruments Co.Ltd,Taipei,Taiwan)量測兩個後爪體積。在第21天，由生物醫藥國家研究計劃之核心設施中心(Core Facilities Center of the National Research Program for Biopharmaceuticals)使用活體內微CT掃描儀(Skyscan 1176,Bruker Corp.,Kontich,Belgium)以18μm解析度及180°掃描以及0.8o/影像之旋轉步長、300msec積分時間、70keV光子能量及350μA電流實施爪之微電腦斷層攝影(微CT)。

利用本發明化合物治療可在AIA模型中預防骨礦物質密度(BMD)及骨礦物質含量(BMC)損失

在所界定之距跗骨12mm至跟骨末端範圍內之骨區域中實施體積骨礦物質密度(BMD)及骨體積(BV)之量化。藉由BV及BMD之產物闡述骨礦物質含量(BMC)。

實例 實例25 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲醯胺(27)

將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室溫下向其中添加4-胺基甲基吡啶(0.13ml,1.32mmol)並攪拌過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1,Rf=0.48)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀27(0.31g,81.57%)。¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆)：δ 4.47(d,J=6.0Hz,2H),5.01(s,1H),7.28(d,J=5.7Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.75(t,J=6.3Hz,1H),7.80-7.87(m,3H),7.97(d,J=7.8Hz,2H),8.08(s,1H),8.48(d,J=6.0Hz,2H),9.08(t,J=6.0Hz,1H)。

實例41 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺(43)

將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室溫下向其中添加2-嗎啉基乙胺(0.17ml,1.32mmol)，並將混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾來過濾殘餘物，以得到紅色產物。未進一步純化殘餘物，得到紅色固體狀43(0.23g,57.58%)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 2.38-2.45(m,6H),3.54(s,4H),4.99(s,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.96(d,J=7.5Hz,2H),8.05(s,1H),8.33(t,J=5.1Hz,1H)。

實例42 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺(44)

將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室 溫下向其中添加2-胺基噻唑(0.21g,1.32mmol)並攪拌過夜。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=2：1,Rf=0.45)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀44(0.13g,30.53%)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 2.72-2.94(m,2H),3.47-3.54(m,2H),4.99(s,2H),6.92-6.98(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.73-7.82(m,4H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),8.06(s,1H),8.54(t,J=5.7Hz,1H),10.78(s,1H)。

實例43 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲醯胺(45)

將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室溫下向其中添加2-二甲基胺基乙胺(0.12ml,1.06mmol)並攪拌過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1,Rf=0.33)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀45(0.05g,13.79%)。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)：δ 2.92(s,6H),3.72(t,J=6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.68-7.81(m,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。

實例44 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(46)

將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室溫下向其中添加2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.13ml,1.06mmol)並攪拌過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1,Rf=0.33)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀46(0.22g,57.09%)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 1.89(s,4H),3.22-3.25(m,5H),3.54-3.60(m,3H),5.00(t,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.72-7.82(m,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.94-7.98(m,2H),8.08(t,J=7.2Hz,1H),8.74(t,J=5.7Hz,1H)。

實例45 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)苯甲醯胺(47)

將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室溫下向其中添加2-二乙基胺基乙胺(0.15ml,1.06mmol)並攪拌過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1,Rf=0.30)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀47(0.06g,15.50%)。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)：δ 1.33(t,J=7.2Hz,6H),3.32-3.38(m,3H),3.73(t,J=6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.67-7.80(m,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。

實例46 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(48)

將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室溫下向其中添加2-(六氫吡啶-1-基)乙胺(0.15ml,1.06mmol)並攪拌過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1,Rf=0.55)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀48(0.08g,20.11%)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 1.42-1.44(m,2H),1.58-1.60(m,4H),2.78(br,6H),3.44-3.48(m,2H),4.99(d,J=7.2Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.94-7.97(m,2H),8.07(t,J=7.2Hz,1H),8.53(br,1H)。

實例47 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯甲醯胺(49)

將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一會兒，然後在室溫下向其中添加2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙胺(0.16ml,1.06mmol)並攪拌過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=9：1,Rf=0.19)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀49(0.08g,19.47%)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 2.13(s,3H),2.36-2.42(br,12H),4.91(d,J=6.3Hz,2H),7.29(d,J=7.8Hz,2H),7.67-7.77 (m,4H),7.88(d,J=6.9Hz,2H),7.98(br,1H),8.25(br,1H)。

實例92 N-(4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(71)

將127(0.1g,0.33mmol)之混合物溶解於二氯甲烷(10ml)中且然後向其中添加三乙胺(0.01ml,0.07mmol)及4-甲氧基苯磺醯氯(0.07g,0.34mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2,Rf=0.14)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀71(0.01g,6.68%)。¹H-NMR(500MHz,d-丙酮)：δ 3.85(s,3H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.79-7.86(m,2H),8.08(d,J=9.0Hz,2H)。

實例93 2-((3-胺基苯基)胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(73)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(2.14g,9.43mmol)及苯-1,3-二胺(1.50g,9.25mmol)及乙醇(25mL)之混合物回流過夜。蒸發溶液以得到殘餘物，藉由在矽膠(EtOAc：正己烷=1：2,Rf=0.33)上之急驟管柱對其進行純化，以得到73(0.90g,32.57%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ6.39(s,1H),7.09-7.16(m,1H),7.61(brs,1H),7.66-7.83(m,3H),8.10-8.15(m,1H),8.17-8.22(m,2H)。

實例94 N-(3-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(72)

將73(0.1g,0.33mmol)之混合物溶解於二氯甲烷(5ml)中且然後向其中添加三乙胺(0.01ml,0.07mmol)及4-甲氧基苯磺醯氯(0.07g,0.34mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2天。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2,Rf=0.19)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀72(0.01g,6.68%)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 3.85(s,3H),6.51(brs,1H),6.82-6.92(m,5H),7.21(t,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.68-7.73(m,3H),7.78(t,J=7.5Hz,1H),8.12(d,J=7.5Hz,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H)。

實例96 2-氯-3-((4-氟苯基)胺基)萘-1,4-二酮(128)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及4-氟苯胺(0.43ml,4.40mmol)及乙醇(5ml)之混合物回流16h。過濾反應混合物且藉由二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗滌。未進一步純化殘餘物，得到128(0.20g,30.30%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 7.15-7.17(m,4H),7.77-7.89(m,2H),8.03(d,J=7.8Hz,2H),9.29(s,1H)。

實例97 2-氯-3-(乙基(4-氟苯基)胺基)萘-1,4-二酮(75)

將128(0.20g,0.66mmol)之混合物溶解於DMF(1mL)中且添加 NaH(0.04g,0.86mmol)然後攪拌一會兒且然後在0℃下向其中緩慢添加碘乙烷(0.08ml,0.99mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且再繼續攪拌1h。藉由在矽膠(EtOAc：正己烷=1：9)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到化合物75(0.01g,4.59%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 1.32(t,J=6.9Hz,3H),3.92(q,J=7.2Hz,2H)₅ 6.86-6.89(m,2H),6.98-7.01(m,2H),7.68-7.78(m,2H),7.99-8.02(m,1H),8.16-8.19(m,1H)。

實例98 2-氯-3-((4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)胺基)萘-1,4-二酮(76)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.37g,1.60mmol)及4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(0.3g,1.46mmol)之混合物溶解於EtOH(5ml)中。攪拌反應混合物並使其回流16h。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=29：1)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到76(0.12g,21.52%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ2.36(s,3H),2.58(t,J=6.0Hz,4H),3.23(t,J=6.0Hz,4H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.65-7.77(m,3H),8.10(d,J=7.5Hz,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H)。

實例99 2-氯-3-((4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯基)胺基)萘-1,4-二酮(77)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.37g,1.60mmol)及4-(4-甲基六氫吡嗪-1- 基)苯胺(0.3g,1.46mmol)之混合物溶解於EtOH(5ml)中。攪拌反應物並使其回流16h。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=29：1)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到77(0.10g,17.30%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ1.15(t,J=6.0Hz,3H),2.48(t,J=6.0Hz,2H),2.63(t,J=6.0Hz,4H),3.26(t,J=6.0Hz,4H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.65-7.70(m,2H),7.77-7.79(m,1H),8.10-8.13(m,1H),8.18-8.20(m,1H)。

實例100 2-氯-3-((2-氟-4-碘苯基)胺基)萘-1,4-二酮(78)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.20g,0.88mmol)及2-氟-4-碘苯胺(0.19g,0.80mmol)之混合物溶解於EtOH(15ml)中並加以攪拌並使其回流3天。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：9,Rf=0.25)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀78(0.08g,23.39%)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 7.09(t,J=8.4Hz,1H),7.54(m,1H),7.65(m,1H),7.83(m,2H),8.01(m,2H),9.22(br,1H)。

實例101 2-氯-3-((2,4,6-三氯-3,5-二甲氧基苯基)胺基)萘-1,4-二酮(79)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.20g,0.88mmol)、碳酸鉀(0.17g,1.20mmol)及2,4,6-氯-3,5-甲氧基苯胺(0.21g,0.80mmol)之混合物溶解於DMF(2ml)中並在120℃下攪拌過夜。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：15,Rf=0.15)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到黃色固體狀79(0.18 g,50.32%)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 3.93(s,6H),7.31(s,1H),7.76(m,2H),8.15(m,1H),8.19(m,1H)。

實例102 2-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)-5-碘苯甲腈(80)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.20g,0.88mmol)、碳酸鉀(0.17g,1.20mmol)及2,4,6-氯-3,5-甲氧基苯胺(0.20g,0.80mmol)之混合物溶解於DMF(2ml)中並在120℃下攪拌過夜。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：9,Rf=0.05)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到黃色固體狀80(0.15g,43.14%)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 6.80(s,1H),7.60(s,1H),7.79(m,3H),7.94(m,1H),8.17(m,1H),8.20(m,1H)。

實例103 2-氯-3-(喹啉-6-基胺基)萘-1,4-二酮(81)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及3-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)之混合物溶解於乙醇(5ml)中。使反應混合物回流16h。過濾殘餘物並藉由二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗滌。未更多的純化該產物，得到81(0.38g,51.60%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 7.50(q,J=4.2Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.79-7.93(m,3H),8.03(q,J=7.5Hz,2H),8.26(d,J=7.5Hz,1H),8.78-8.80(m,1H)。

實例104 2-氯-3-(喹啉-3-基胺基)萘-1,4-二酮(82)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及3-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)之混合物溶解於乙醇(5ml)中。使反應混合物回流16h。過濾殘餘物並藉由二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗滌。未更多的純化該產物，得到82(0.31g,42.09%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.77-7.91(m,4H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),8.00-8.04(m,2H)。

實例105 2-氯-3-(喹啉-5-基胺基)萘-1,4-二酮(83)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)及5-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)之混合物溶解於乙醇(5ml)中。使反應混合物回流16h。過濾殘餘物並藉由二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗滌。未更多的純化該產物，以得到83(0.46g,62.46%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.24-7.27(m,1H),7.48(q,J=4.2Hz,1H),7.68-7.82(m,4H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),8.15-8.22(m,2H),8.33-8.36(m,1H),8.97-8.98(m,1H)。

實例106 2-((1H-吲哚-6-基)胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(84)

將6-硝基吲哚(0.30g,1.85mmol)之混合物溶解於乙醇(10ml)中並添加10% Pd/C作為觸媒。將反應物在室溫下攪拌2hr。過濾殘餘物且未進行更多純化，得到產物。將該產物溶解於乙醇(20ml)中並添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.42g,1.85mmol)。使反應混合物回流0.5h。藉由 在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：3,Rf=0.25)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀84(0.15g,25.12%)。¹H NMR(300MHz,d-丙酮)：δ 6.49(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.36(t,J=3.0Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.79-7.92(m,2H),8.10-8.20(m,2H),8.58(s,1H),10.31(s,1H)。

實例107 2-((1H-吲哚-5-基)胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(85)

將5-硝基吲哚(0.50g,3.08mmol)之混合物溶解於乙醇(10ml)中並添加10% Pd/C作為觸媒。將反應物在室溫下攪拌3hr。過濾殘餘物且未進行更多純化，得到產物。將該產物溶解於乙醇(10ml)中並添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.20mmol)。使反應混合物回流1h。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：3,Rf=0.28)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀85(0.15g,21.13%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 6.55-6.57(m,1H),7.02(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.29(t,J=3.0Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.41-7.42(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.86(s,1H),8.14(d,J=6.3Hz,1H),8.21(d,J=6.6Hz,1H),8.26(s,1H)。

實例108 2-氯-3-((1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)吲哚啉-5-基)胺基)萘-1,4-二酮(86)

將5-硝基吲哚(0.50g,3.08mmol)之混合物溶解於DMF(3mL)中 並添加NaH(0.15g,3.75mmol)，然後攪拌一會兒，然後向其中添加4-甲氧基苯磺醯氯(0.64g,3.08mmol)並攪拌0.5hr。用水淬滅殘餘物且藉由二氯甲烷(30ml*3)萃取。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：3,Rf=0.31)上之急驟管柱純化殘餘物，以獲得白色產物。然後將白色產物(0.16g,0.48mmol)溶解於MeOH(10ml)中並在H₂下攪拌1h。未進一步純化殘餘物並將其溶解於EtOH(15ml)中。向反應混合物中添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.06g,0.26mmol)並加以攪拌並使其回流1hr。過濾殘餘物並藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2,Rf=0.08)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀86(0.46g,50.46%)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 2.86(t,J=8.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.96(t,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.76-7.81(m,1H),8.13(d,J=6.6Hz,1H),8.20(d,J=7.2Hz,1H)。

實例109 2-氯-3-((1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)吲哚啉-7-基)胺基)萘-1,4-二酮(87)

攪拌5-溴-7-硝基吲哚(0.50g,2.07mmol)、4-甲氧基苯磺醯氯(0.64g,3.11mmol)及吡啶(3.0ml)之混合物並使其回流過夜。藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：2,Rf=0.35)上之急驟管柱純化殘餘物，以獲得黃色產物。然後將黃色產物溶解於MeOH(5ml)中且在H₂及40psi下保持過夜。未進一步純化殘餘物，得到黑色固體狀物。將殘餘物(0.51g,1.68mmol)及2,3-二氯-1,4-萘醌(0.40g,1.76mmol)之混合物溶 解於EtOH(15ml)中並加以攪拌並使其回流3天。過濾殘餘物並藉由在矽膠(乙酸乙酯：正己烷=1：4,Rf=0.15)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀87(0.46g,50.46%)。¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 2.22(t,J=7.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.92(t,J=7.5Hz,2H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.82(t,J=7.5Hz,1H),7.88(t,J=8.5Hz,1H),8.04(m,2H),9.38(s,1H)。

實例110 2-氯-3-(喹啉-8-基胺基)萘-1,4-二酮(88)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.50g,2.2mmol)及8-胺基喹啉(0.63g,4.40mmol)之混合物溶解於乙醇(5ml)中。使反應混合物回流16h。過濾殘餘物並藉由二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇洗滌。未更多的純化該產物，得到88(0.35g,47.52%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.64-7.78(m,4H),7.94-7.97(m,2H),8.05(t,J=9.0Hz,2H),8.86(d,J=8.7Hz,1H),9.17(s,1H)。

實例111 2-氯-3-(異吲哚啉-2-基)萘-1,4-二酮(89)

將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.34g,1.50mmol)及異吲哚啉(0.30g,2.52mmol)之混合物溶解於乙醇(10ml)中。使反應混合物回流過夜。過濾殘餘物且未進行更多純化，得到紅色固體狀89(0.23g,49.50%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：7.28-7.31(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.71-7.74(m,1H),7.77-7.80(m,1H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.93(d, J=7.5Hz,1H)。

實例112 N-(3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(90)

在0℃下將對茴香醯氯(0.49ml,3.61mmol)之混合物緩慢添加至於DMF(3ml)中之相應2-胺基-3-氯-1,4-萘醌(0.50g,2.4毫莫耳)及NaH(0.15g,3.61mmol)中。使反應混合物升溫至室溫，並再繼續攪拌1h。藉由在矽膠(EtOAc：正己烷=1：2)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紅色固體狀90(0.04g,4.88%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)：δ 3.84(s,3H),7.08(d,J=9.0Hz,2H),7.89-7.92(m,2H),7.99(d,J=8.7Hz,2H),8.03-8.05(m,1H),8.06-8.12(m,1H),10.27(s,1H)。

實例113 2-氯-3-((4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苄基)胺基)萘-1,4-二酮(91)

將4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醛(1.0g,4.90mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(1.72g,14.69mmol)、三乙基矽烷(1.56ml,9.79mmol)之混合物溶解於乙腈(21ml)及TFA(0.75ml)中。將反應混合物在室溫下在N₂下攪拌過夜。用飽和NaHCO₃(aq.)及飽和NaCl(aq.)洗滌混合物且加以處理。向殘餘物中添加TFA(3.1ml)並攪拌2hr。用飽和NaHCO₃(aq.)淬滅反應並利用二氯甲烷執行萃取。將殘餘物溶解於乙醇(10ml)中並向其中添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.82g,3.60mmol)，並使該混合物回流過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=30：1)上之急驟管柱純化殘 餘物，以得到紫色固體狀91(0.10g,5.16%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 2.36(s,3H),2.59(t,J=5.1Hz,4H),3.24(t,J=5.4Hz,4H),4.97(d,J=6.0Hz,2H),6.13(brs,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.74(t,J=7.5Hz,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),8.17(d,J=7.5Hz,1H)。

實例114 2-氯-3-((4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苄基)胺基)萘-1,4-二酮(92)

將4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯甲醛(1.50g,6.87mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(2.41g,20.61mmol)、三乙基矽烷(2.2ml,13.74mmol)之混合物溶解於乙腈(29.3ml)及TFA(1.05ml)中。將反應混合物在室溫下在N₂下攪拌過夜。用飽和(aq.)及飽和NaCl(aq.)洗滌混合物並加以處理。向殘餘物中添加TFA(4.4ml)並攪拌2hr。用飽和NaHCO₃(aq.)淬滅反應且利用二氯甲烷執行萃取。將殘餘物溶解於乙醇(10ml)中並向其中添加2,3-二氯-1,4-萘醌(0.95g,4.20mmol)，並使該混合物回流過夜。藉由在矽膠(二氯甲烷：甲醇=30：1)上之急驟管柱純化殘餘物，以得到紫色固體狀92(0.08g,2.84%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ 1.13(t,J=4.5Hz,3H),2.47(q,J=4.5Hz,2H),2.60(t,J=3.0Hz,4H),3.23(t,J=3.0Hz,4H),4.95(d,J=3.6Hz,2H),6.13(brs,1H),6.92(d,J=5.1Hz,2H),7.22(d,J=5.1Hz,2H),7.61(t,J=5.1Hz,1H),7.72(t,J=5.4Hz,1H),8.02(d,J=4.8Hz,1H),8.15(d,J=4.8Hz,1H)。

Claims (23)

1. 一種化合物，其具有下式(I)：

   

   其中R₁係鹵素、烷基、烯基、炔基、NH₂、NO₂、OH或CN；每一R₂相同或不同，代表H、烷基、C_2-10烯基、炔基、NH₂、NO₂、C_1-10烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、OH或CN；R₃係H、烷基、烯基、炔基、NH₂、NO₂、OH或CN；R₄係H、烷基、烯基、炔基、NH₂、NO₂、OH或CN，或R₄連同其所附接之氮原子及R₅一起形成具有0至3個選自O、N及S之雜原子之稠合二環；R₅係伸烷基-R₆，其中R₆係OH；NO₂；CN；烷基；烯基；炔基；NR_aR_b；環烷基；芳基；具有0至3個選自O、N及S之雜原子之雜環或具有0至3個選自O、N及S之雜原子之稠合雜環，環烷基、芳基、雜環及稠合雜環中之每一者未經取代或經以下各項中之一至三者取代：OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基及烷氧基；具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜芳基，其未經取代或經烷基、烯基、炔基、OH、鹵素、CN、NH₂或NO₂取代；且R_a及R_b相同或不同，獨立地代表H；OH；烷基；烯基；炔 基；烷基氧基；環烷基；雜環基；伸烷基胺基；伸烷基-N-(烷基)₂；芳基，其未經取代或經OH、鹵素、CN、NH₂、NO₂、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或雜芳基取代；雜芳基，其未經取代或經OH、鹵素、CN、NH₂、NO₂、烷基、烯基、炔基或烷基氧基取代；伸烷基-雜芳基；或伸烷基-雜環基，其未經取代或經烷基取代：X係-C(O)、-S(O)₂或-NH-C(O)-；m係0至3之整數；且n係1至7之整數；或其互變異構物或立體異構物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1之化合物，其中m係0；R₁係鹵素；n係1至4之任一整數；R₃係H；X係-C(O)；R₄係H；R₅係伸烷基-R₆，其中R₆係NR_aR_b、具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C_5-7雜環；或具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C_10-12稠合雜環；且R_a及R_b係烷基。
3. 如請求項1之化合物，其中m係0；R₁係鹵素；n係1至2之任一整數；R₃係H；X係-C(O)；R₄係H；R₅係(CH₂)_1-4R₆，其中R₆係未經取代或經取代之吡咯啶基、二氧戊環基、硫雜環戊烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氫吡啶基、氧雜環己基、噻烷基、嗎啉基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、硫吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、吡唑基、喹啉基、吲哚基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、去氮嘌呤基或二氫茚基。
4. 如請求項1之化合物，其中m係0；R₁係鹵素；n係1至2之任一整數；R₃係H；X係-C(O)；R₄係H；R₅係(CH₂)_1-4R₆，其中R₆係未經 取代或經取代之吡咯啶基、嗎啉基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或吲哚基。
5. 如請求項1之化合物，其中m係0；R₁係Cl；n係1；R₃係H；X係-C(O)；R₄係H，R₅係CH₂CH₂N(CH₃)₂、經乙基取代之吡咯啶基或CH₂N(CH₂CH₃)₂。
6. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下各項組成之群：

   

   或其互變異構物或立體異構物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
7. 一種化合物，其具有下式(II)，

   

   其中Y係-N-(CH₂)_n-或-NC(O)-； n係1至4之整數；m係0至4之整數；R₁係鹵素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、NH₂、NO₂、OH或CN；每一R₂相同或不同，代表H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、NH₂、NO₂、C_1-10烷基氧基、C_1-10烷硫基、C_1-10烷基胺基、C_1-10烷基氧基C_1-10烷基、OH或CN；R₃係H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、NH₂、NO₂、OH、CN，或R₃連同R₇一起形成雜環；且R₇係未經取代或經一至五個以下基團取代之芳基：OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基或C_1-10烷基六氫吡嗪基，其中芳基未經取代或經以下各項取代：烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基；未經取代或經烷基、烯基、炔基、OH、鹵素、CN、NH₂或NO₂取代之雜芳基；雜環，其未經取代或經以下各項取代：烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、未經取代或經烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基或烷氧基烷基取代之-SO₂芳基，或未經取代或經一至五個OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基或芳基取代之-C(O)芳基；或稠合雜環，其未經取代或經以下各項取代：烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、未經取代或經烷氧基、OH、鹵素、NH₂、NO₂、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基或烷氧基烷基取代之-SO₂芳基；或其互變異構物或立體異構物或其溶劑合物或醫藥上可接受 之鹽。
8. 如請求項7之化合物，其中m係0；R₁係鹵素；Y係鍵；且R₃連同R₇一起形成異吲哚啉基。
9. 如請求項7之化合物，其中m係0；R₁係鹵素；Y係-NC(O)-或-N-(CH₂)_1-4；R₃係H；且R₇係苯基C_1-4烷氧基或六氫吡嗪基C_1-10烷基。
10. 如請求項7之化合物，其中m係0；R₁係鹵素；Y係-N-(CH₂)_1-4；R₃係H；且R₇係經C(O)苯基取代之吲哚啉基，該C(O)苯基經1至4個OH或C_1-10烷基取代。
11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包含第二治療劑。
13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二治療劑係有絲分裂抑制劑、長春花生物鹼(vinca alkaloid)及滅必治(vepesid)；蒽環抗生素；核苷類似物；EGFR抑制劑；葉酸鹽抗代謝物；順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或HDAC抑制劑。
14. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二治療劑係皮質類固醇、潤滑劑、角質層分離劑、維生素D₃衍生物、PUVA及蒽酚、β₂-激動劑、皮質類固醇、免疫抑制劑、NSAID、COX-2抑制劑、生物製劑、非類固醇鈣調神經磷酸酶抑制劑、類固醇消炎劑、5-胺基柳酸、DMARD、硫酸羥氯喹、發炎調節劑、干擾B細胞作用之藥劑或青黴胺(penicillamine)。
15. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製備治療腫瘤疾病之藥劑。
16. 如請求項15之用途，其中該腫瘤疾病係良性腫瘤或癌症。
17. 如請求項16之用途，其中該癌症係選自由以下各項組成之群： 神經胚細胞瘤、肺癌、膽管癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、鱗狀細胞子宮頸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌(gastric cancer)、結腸癌、子宮頸癌、膽囊癌、前列腺癌、乳癌、睪丸生殖細胞瘤、結腸直腸癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌、基底細胞癌、胃腸基質癌、肝母細胞瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、胰臟癌、腎細胞癌症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、慢性白血病、肉瘤、直腸癌、喉癌、黑色素瘤、膀胱癌、肥大細胞瘤、乳腺癌、咽部鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃腸癌、胃癌(stomach cancer)及尿路上皮癌。
18. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製備治療發炎病症或自體免疫病症之藥劑。
19. 如請求項18之用途，其中該發炎病症或自體免疫病症係再狹窄、發炎、類風濕性關節炎、由發炎引起之組織損傷、過度增殖疾病、嚴重或關節炎牛皮癬、肌肉消瘦性疾病、慢性傳染病、異常免疫反應、涉及不穩定性斑塊之病況、與絕血性病況相關之損傷或病毒感染或增殖。
20. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製備治療神經退化疾病之藥劑。
21. 如請求項20之用途，其中該神經退化疾病係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis；ALS)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或杭丁頓氏症(Huntington’s disease)。
22. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製備治療代謝失調之藥劑。
23. 如請求項22之用途，其中該代謝失調係糖尿病、高血壓、膽固醇、三酸甘油酯含量升高、空腹血糖異常或胰島素抗性。

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