ES2538839T3 - Derivado de purina y agente antitumoral que lo utiliza - Google Patents

Derivado de purina y agente antitumoral que lo utiliza Download PDF

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Hideki Satoh
Toshiyuki Matsuno
Kenichi Saitoh
Soichi Ohta
Manami Masuda
Shinichi Yaguchi
Ichiro Koshimizu
Yuriko Watanabe
Yoshie Minowa
Masayuki Takahashi
Tomoyoshi Kayou
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable:**Fórmula** donde Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilaminocarbonilo, grupos (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C7) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1- C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi que pueden estar sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo; Y representa un grupo (C1-C6) alquileno que puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada y/o puede estar sustituido con uno o dos de Ar; R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que puede estar sustituido con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino; o un grupo fenilo sustituido con un halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, (C3-C6) o un grupo carboxilo, R2 representa H; o un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo que pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos amino; y R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo, un grupo éter-(C1-C6) alquilo de tres a cinco miembros o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.

Description

E10769799
08-06-2015
DESCRIPCIÓN
Derivado de purina y agente antitumoral que lo utiliza
5 Área técnica
La presente invención se refiere a un derivado de purina y a una composición de éste, así como a un agente antitumoral y a un método para tratar tumores utilizando el derivado de purina.
10 Antecedentes técnicos
La 6-mercaptopurina, que se utiliza en la actualidad como agente antitumoral, fue descubierta por Hitchings et al. en 1948 durante estudios sobre antimetabolitos y sintetizada por Elion et al. en 1952 a partir de hipoxantina. Clarke y Law et al. confirmaron experimentalmente su efecto antitumoral en 1953, Burchenal et al. la aplicaron por primera
15 vez clínicamente en 1953, y sus excelentes efectos fueron reconocidos no sólo en la leucemia aguda infantil, sino también en la leucemia aguda en adultos. Por esta razón, entre los numerosos antineoplásicos conocidos para la leucemia fue la primera sustancia en ser denominada un fármaco antileucémico. Además, también se usa en la etapa precoz y tardía de la leucemia crónica y se sabe que es eficaz.
20 La 6-mercaptopurina es un antimetabolito de ácido nucleico eficaz por vía oral para tratar la leucemia, y se utilizado para mejorar los síntomas subjetivos y objetivos de la leucemia aguda y la leucemia mieloide crónica. No obstante, se sabe que tiene efectos colaterales que incluyen mielosupresión grave, disfunción hepática e hipersensibilidad, y al considerar la calidad de vida del paciente (QOL, en inglés), hay problemas que deben ser resueltos.
25 Por otra parte, el agente también se ha utilizado como un antimetabolito inmunosupresor, y se ha utilizado en personas que no responden a la Predonina y en casos en los que es difícil reducir la cantidad de, o suspender, la Predonina. Puesto que lleva tres a cuatro meses antes de que los efectos sean evidentes, es necesario estar atento a los efectos colaterales. Además, debido a la mielosupresión como efecto colateral, tienden a producirse fácilmente infecciones y a aparecer disfunción renal. Adicionalmente, dado que la resistencia se debilita, se producen
30 fácilmente todo tipo de infecciones bacterianas incluso resfriados. Asimismo existe la posibilidad de que se produzcan conjuntamente diversas complicaciones.
Documento que no es de patente 1: Chemistry & Biology, Vol. 11, 135-146, enero de 2004. Documento de patente
1: WO 99/28321 35
WO01/44259 da a conocer derivados de purina útiles para el tratamiento del cáncer. Los derivados de purina son estructuralmente diferentes de los compuestos reivindicados según la presente invención.
JP2008-516938 da a conocer adeninas sustituidas que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. El 40 tratamiento del cáncer no se estipula en este documento.
WO03/051882 da a conocer compuestos que son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades como trastornos motores, por ejemplo la enfermedad de Parkinson. El tratamiento del cáncer no se estipula en este documento.
45 WO07/034185 da a conocer compuestos de purina que son útiles en el tratamiento del cáncer. Los compuestos dados a conocer son estructuralmente diferentes de los compuestos reivindicados según la presente invención.
JP11 180981 da a conocer compuestos heterocíclicos que son estructuralmente diferentes de los compuestos 50 reivindicados según la presente invención.
Resumen de la invención
Se deseaba el desarrollo de un derivado de purina con una fuerte actividad antitumoral y un agente antitumoral que
55 usara el derivado. En consecuencia, el objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de purina y una composición, así como un agente antitumoral y un método para tratar tumores utilizando el derivado de purina.
Los inventores de la presente, como resultado de la búsqueda de agentes antitumorales, encontraron un derivado 60 de purina con una fuerte actividad antitumoral.
En otras palabras, según la presente invención, se proporciona un derivado de purina o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable. El derivado de purina mencionado es un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente:
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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[Quím. 1]
imagen1
En la fórmula (I) anterior, Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo. Además el grupo fenilo, el grupo piridilo, el grupo tiazolilo, el grupo benzofuranilo, el grupo dihidrobenzofuranilo, el grupo naftalenilo, el grupo imidazolilo o el grupo pirazolilo mencionados antes pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos
o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilaminocarbonilo, grupos (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C7) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi. Por otra parte, el grupo (C1-C6) alquilo, el grupo (C2-C6) alquenilo, el grupo (C1-C6) alquilcarbonilo, el grupo (C1-C6) alquilamino, el grupo (C1-C6) alquilcarbonilaminocarbonilo, el grupo (C3-C6) cicloalquilamino, el grupo (C1-C7) alcoxicarbonilamino, el grupo di[(C1-C6) alquil]amino, el grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino, el grupo (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, el grupo di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, el grupo di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, el grupo heteroarilcarbonilamino, el grupo feniloxicarbonilamino, el grupo fenilcarbonilamino, el grupo (C1-C6) alquilsulfonilamino, el grupo di[(C1-C6) alquil]aminosulfonilamino, el grupo (C1-C6) alcoxi, el grupo (C1-C6) alquiltio, el grupo (C1-C6) alquilenodioxi, el grupo (C1-C6) alcoxicarbonilo, el grupo amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, el grupo fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, el grupo (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, el grupo (C1-C6) alcoxicarbonilamino(C1-C6) alquilcarbonilamino, el grupo fenilo o el grupo fenil(C1-C6) alcoxi mencionados antes pueden estar además sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo.
En la fórmula (I) anterior, Y representa un grupo (C1-C6) alquileno. Además, el grupo (C1-C6) alquileno anterior puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada. Por otra parte, el grupo (C1-C6) alquileno anterior puede estar sustituido con uno o dos de Ar.
En la fórmula (I) anterior, R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino sustituido con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que puede estar sustituido con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno
o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino; o un grupo fenilo sustituido con un halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, (C3-C6) o un grupo carboxilo.
En la fórmula (I) anterior, R2 representa H, un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo. Además el grupo (C1-C6) alquilo, el grupo (C2-C6) alquenilo, el grupo (C2-C6) alquinilo o el grupo (C3-C6) cicloalquilo mencionados antes pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos amino.
En la fórmula (I) anterior, R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo, un grupo éter-(C1-C6) alquilo cíclico de tres a cinco miembros o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo. Por otra parte, el grupo (C1-C6) alquilo, el grupo (C2-C6) alquenilo, el grupo (C2-C6) alquinilo, el grupo (C3-C6) cicloalquilo, el grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, el grupo amino(C1-C6) alquilo, el grupo éter-(C1-C6) alquilo cíclico de tres a cinco miembros o el grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.
Además, según la presente invención, se proporciona una composición que contiene el derivado de purina mencionado o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, y un adyudante, diluyente o
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portador farmacéuticamente aceptable.
Por otra parte, según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratar un tumor que contiene un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente 5 aceptable: [Quím. 23] en el que Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C1-C6) 10 alquilcarbonilaminocarbonilo, grupos (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C7) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos
15 (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi que pueden estar sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo;
20 Y representa un grupo (C1-C6) alquileno que puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada y/o puede estar sustituido con uno o dos de Ar; R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un
25 grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino; o un grupo fenilo sustituido con un halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, (C3-C6) o un grupo carboxilo; R2 representa H; o un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un
30 grupo (C3-C6) cicloalquilo que pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos amino; y R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo, un grupo éter-(C1-C6) alquilo de tres a cinco miembros o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo que
35 pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.
Además, según la presente invención, se proporciona un agente antitumoral que contiene el derivado de purina mencionado antes o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable.
40 Por otra parte, según la presente invención, se proporciona un método para tratar tumores que comprende administrar a un paciente (que lo necesita) el derivado de purina mencionado antes o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable.
Además, según la presente invención, se proporciona un derivado de purina o una sal, un solvato o un hidrato de 45 éste farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un tumor.
Por otra parte, según la presente invención, se proporciona el derivado de purina o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable para usar en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un tumor.
50 Modos para llevar a cabo la invención
[Explicación de la terminología]
55 En la presente memoria, los términos siguientes tienen los significados indicados a continuación.
Los términos "halógeno" o "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. El término “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
60 El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "carboxilo" se refiere a un grupo -(C=O)OH.
El término "amino" se refiere a un grupo -NH2, o a un grupo divalente o trivalente en el cual el hidrógeno es
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sustituido por otro átomo.
El término "nitro" se refiere a un grupo -NO2.
El término "nitroso" se refiere a un grupo -NO.
El término "formilo" se refiere a un grupo -(C=O)H.
El término "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=O)2-, que es un grupo divalente.
El término "carbonilo" se refiere a un grupo -(C=O)-, que es un grupo divalente.
El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -(C=S)-, que es un grupo divalente.
Los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y "cicloalquilo" se refieren no sólo a grupos univalentes, sino también a grupos divalentes y grupos de valencia superior en algunos casos. Por ejemplo, cuando se hace referencia a grupos divalentes se usan respectivamente con el mismo significado como "alquileno", "alquenileno", "alquinileno" y "cicloalquileno".
Los prefijos de los términos "(Cx-Cy) alquilo", "(Cx-Cy) alquenilo", "(Cx-Cy) alquinilo" y "(Cx-Cy) cicloalquilo" se refieren a los grupos que tienen cada uno x a y número de átomos de carbono.
Además, con respecto a los grupos arbitrariamente polivalentes, en los casos de sustitución en los sitios en los que se pueden formar un solo anillo o múltiples anillos, a menos que esté particularmente limitado, los grupos polivalentes pueden formar estructuras en anillo.
Los términos "(C1-C6) alquilo" y "(C1-C6) alquileno" se refieren a grupos hidrocarburo saturados, lineales o ramificados, que tienen de uno a seis átomos de carbono, e incluyen por ejemplo, (C1-C3) alquilo, (C1-C4) alquilo, (C1-C6) alquilo, (C2-C6) alquilo y (C3-C6) alquilo. Los grupos (C1-C6) alquilo representativos incluyen, por ejemplo metilo, etilo, propilo [por ej., propan-1-ilo, propan-2-ilo (o iso-propilo)], butilo [por ej., 2-metilpropan-2-ilo (o tert-butilo), butan-1-ilo, butan-2-ilo], pentilo (por ej., pentan-1-ilo, pentan-2-ilo, pentan-3-ilo), 2-metilbutan-1-ilo, 3-metilbutan-1-ilo y hexilo (por ej., hexan-1-ilo).
Los términos "(C2-C6) alquenilo" y "(C2-C6) alquenileno" se refieren a grupos hidrocarburo no aromáticos, lineales o ramificados, que tienen de dos a seis átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, e incluyen por ejemplo, (C2-C3) alquenilo, (C2-C4) alquenilo, (C2-C6) alquenilo, (C3-C6) alquenilo y (C4-C6) alquenilo. Los grupos (C2-C6) alquenilo representativos incluyen, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1,3butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2,4-hexadienilo y 5-hexenilo.
Los términos "(C2-C6) alquinilo" y "(C2-C6) alquinileno" se refieren a grupos hidrocarburo no aromáticos, lineales o ramificados, que tienen de dos a seis átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, e incluyen por ejemplo, (C2-C3) alquinilo, (C2-C4) alquinilo, (C2-C6) alquinilo, (C3-C6) alquinilo y (C4-C6) alquinilo. Los grupos (C2-C6) alquinilo representativos incluyen, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, iso-propinilo, 1-butadienilo, 2butadienilo, 3-butadienilo, 2-metil-1-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 1hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y 5-hexinilo.
El término "(C3-C6) cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbono monocíclico saturado que tiene de tres a seis átomos de carbono. Los (C3-C6) cicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" se refieren a grupos -O-R en los que R es el alquilo mencionado antes. Además, cuando se usa el término "R oxi", el término se refiere a un grupo -O-R que es un grupo monovalente o divalente. El término "(C1-C6) alcoxi" se refiere a un grupo (C1-C6) alquil-O-, e incluye, por ejemplo, (C1-C3) alcoxi, (C1-C4) alcoxi, (C1-C6) alcoxi, (C2-C6) alcoxi y (C3-C6) alcoxi . Los (C1-C6) alcoxi representativos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi (por ej., 1-propoxi, 2-propoxi), butoxi (por ej., 1-butoxi, 2-butoxi, 2-metil-2-propoxi), pentoxi (1pentoxi, 2-pentoxi) y hexoxi (1-hexoxi, 3-hexoxi).
De manera similar, el término "alquiltio" se refiere a un grupo -S-R en el que R es el alquilo mencionado antes. Por otra parte, cuando se usa el término "R tio", el término se refiere a un grupo -S-R que es un grupo monovalente o divalente.
La expresión "grupo heterocíclico" se refiere a un grupo monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado o insaturado, no aromático o aromático (heteroarilo) que contiene un átomo diferente del carbono (heteroátomo), por ejemplo uno o
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más heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S(=O)2 en el anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo grupos amino cíclicos no aromáticos. Los grupos heterocíclicos de la presente invención son preferentemente anillos de cinco a siete miembros y más preferentemente anillos de cinco o seis miembros. Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, por ejemplo, morfolino, oxadinilo, dihidrooxadinilo, piperazinilo,
5 tiomorfolino, piperidino, pirrodinilo, homomorfolino, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, triazinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo y furilo.
La expresión "amino cíclico no aromático" se refiere a un grupo monocíclico, bicíclico o policíclico, no aromático, que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo. Los grupos amino cíclicos no aromáticos representativos incluyen, 10 por ejemplo, morfolino, dihidrooxadinilo, piperazinilo, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo y homomorfolino.
La expresión "éter de tres a cinco miembros" se refiere a un anillo de carbono saturado o insaturado, no aromático, de tres, cuatro, o cinco miembros que contiene un átomo de oxígeno en el anillo es decir un enlace éter. Por ejemplo, un grupo éter cíclico de tres miembros representativo es un grupo oxiranilo.
15 El término "arilo" se refiere a un anillo de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico. Los arilos representativos incluyen fenilo y naftalenilo, etc.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene uno o 20 más heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S(=O)2. Los heteroarilos representativos incluyen piridilo, tiazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, imidazolilo y pirazolilo.
La expresión "saturado o insaturado" significa que el grupo al que se hace referencia es un grupo saturado que no contiene un doble enlace ni un triple enlace, o un grupo insaturado que contiene al menos un doble enlace o un triple 25 enlace.
La expresión "puede estar sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes específicos. Por ejemplo, si bien el número de sustituciones es una, dos, tres, cuatro o cinco, etc., el número de sustituciones es preferentemente una, dos o tres, más preferentemente
30 una o dos, y aún más preferentemente una. Cuando el grupo al que se hace referencia está sustituido con varios grupos sustituyentes, los grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
La expresión "puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada" significa que el grupo al que se hace referencia no está sustituido o la cadena de carbono que constituye el grupo contiene carbonilo. Por ejemplo, el
35 número de carbonilos contenidos es uno o dos, etc. Por ejemplo, "grupos alquileno que pueden contener un grupo carbonilo" incluye el grupo alquileno, grupo alquilenocarbonilo, grupo carbonilalquileno, grupo alquilenocarbonilalquileno y grupo carbonilalquilenocarbonilo.
Algunos de los términos anteriores se pueden usar varias veces en una fórmula estructural, y los términos 40 respectivos pueden tener mutuamente rangos independientes.
Algunos de los términos anteriores se pueden usar en combinación, y en dichos casos, el grupo que se menciona primero se torna un grupo sustituyente del grupo que se menciona último, y el sitio de sustitución (sitio de aducción) está en la última porción que se menciona de todo el grupo.
45 [Antecedentes de la invención]
Los inventores de la presente, como resultado de la búsqueda de agentes antitumorales, encontraron un derivado de purina con una fuerte actividad antitumoral como se muestra en las realizaciones siguientes. 50 [Realizaciones]
A continuación, se explicarán los modos para llevar a cabo la presente invención.
Una realización del derivado de purina de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (I) o 55 una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable.
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donde Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilaminocarbonilo, grupos (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C7) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi que pueden estar sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo;
Y representa un grupo (C1-C6) alquileno que puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada y/o puede estar sustituido con uno o dos de Ar; R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino; o un grupo fenilo sustituido con un halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, (C3-C6) o un grupo carboxilo; R2 representa H; o un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo que pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos amino; y R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo, un grupo éter-(C1-C6) alquilo de tres a cinco miembros o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.
Otra realización más de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que:
Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi que puede estar sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo; Y representa un grupo (C1-C6) alquileno que puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada. R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino cíclico no aromático que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino; R2 representa H; o un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo que pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos amino; y R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con halógeno o un grupo hidroxilo.
Otra realización preferible de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que:
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Ar es un grupo fenilo, un grupo naftalenilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos 5 (C1-C6) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos fenilo que pueden estar
10 sustituidos con un halógeno.
En este documento, con respecto a los grupos arbitrariamente polivalentes, en los casos de sustitución en los sitios en los que se puede formar un solo anillo o anillos múltiples, a menos que esté particularmente limitado, los grupos polivalentes pueden formar estructuras en anillo, y por ejemplo, cuando el Ar mencionado antes está sustituido con
15 una estructura en anillo formada partir de un grupo (C1-C6) alquilenodioxi, se puede formar la estructura siguiente.
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20 Además, una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que Ar es un grupo fenilo, un grupo naftalenilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino,
25 grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos fenil(C1-C6) alcoxi o grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino.
Por otra parte, una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que Y es un
30 grupo (C1-C6) alquileno.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6)
35 alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi o grupos (C3-C6) cicloalquilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo o grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo.
Además, una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es un
40 grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo o grupos (C1-C6) alcoxi; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos (C1-C6) alquilo o grupos (C1-C6) alquilcarbonilo.
Por otra parte, otra realización más de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones
45 anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo; o un grupo amino cíclico no aromático que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo o grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo.
50 Adicionalmente, otra realización más de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es un grupo amino
o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo; o un grupo amino cíclico no aromático que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos (C1-C6) alquilo o grupos (C1-C6) alquilcarbonilo.
55 Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que el grupo heterocíclico es un grupo morfolino, un grupo oxadinilo, un grupo dihidrooxadinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tiomorfolino, un grupo piperidino, un grupo pirrodinilo, un grupo homomorfolino, un grupo pirrolinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo,
60 un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo triazinilo, un grupo piridinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo
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piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tienilo o un grupo furilo.
Adicionalmente, una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que el grupo
5 heterocíclico es un grupo morfolino, un grupo oxadinilo, un grupo dihidrooxadinilo, un grupo piperazinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tienilo o un grupo furilo.
Además, una realización a un más preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las
10 realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que el grupo heterocíclico es un grupo morfolino, un grupo dihidrooxadinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo isoxazolilo o un grupo tienilo.
Por otra parte, otra realización más de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones
15 anteriores, o una sal, un solvato un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que el grupo heterocíclico o el grupo amino cíclico no aromático es un grupo morfolino o un grupo piperazinilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R2 es H, un grupo (C1-C6) alquilo,
20 un grupo (C2-C6) alquenilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo.
Además, una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R2 es H, un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo.
25 Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo o un grupo acetilamino (C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.
30 Adicionalmente, una realización más preferida de la presente invención es un compuesto de cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es un grupo (C1-C6) alquilo que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxilo.
35 Como ejemplos de los derivados de purina de las realizaciones anteriores, se pueden indicar los compuestos siguientes, pero los derivados de purina de la presente invención no están limitados a estos compuestos.
[Tabla 1]
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
1
8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino9H-purina imagen4
2
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen5
3
2-(4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dimetil-6-morfolino9H-purina imagen6
E10769799
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Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
4
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-8propil-9H-purina imagen7
5
8-etil-2-(4-metoxicarbonilbencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen8
6
8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9propil-9H-purina imagen9
7
8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(4nitrosopiperazin-1-il)-9H-purina imagen10
8
8-etil-9-metil-2-(4-metilbencilsulfanil)-6-morfolino9H-purina imagen11
9
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen12
10
8-etil-9-metil-6-morfolino-2-(4-vinilbencilsulfanil)9H-purina imagen13
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
11
8-etil-2-(3-fluoro-4-metilbencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen14
12
8-etil-2-(4-etilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen15
13
8-etil-2-(3-hidroxi-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen16
14
8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen17
15
2-(2-benciloxi-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil6-morfolino-9H-purina imagen18
16
2-(3-cloro-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen19
17
2-(4-etoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino9H-purina imagen20
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
18
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen21
19
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino9-metil-9H-purina imagen22
20
8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6(4-nitrosopiperazin-1-il)-9H-purina imagen23
21
6-dimetilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil9H-purina imagen24
22
8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-[(3S)-3metil-4-nitrosopiperazin-1-il]-9H-purina imagen25
23
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino8-etil-9-metil-9H-purina imagen26
24
6-dimetilamino-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9metil-9H-purina imagen27
25
6-dietilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9Hpurina imagen28
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
26
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-metilamino-9Hpurina imagen29
27
2-(3-acetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9metil-6-morfolino-9H-purina imagen30
28
Clorhidrato de 2-[3-(2-aminoacetilamino)-4metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen31
29
9-(2-acetilaminoetil)-8-etil-2-(4metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina imagen32
30
8-etil-9-(2-fluoroetil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6morfolino-9H-purina imagen33
31
8-etil-2-(4-fluorometilbencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen34
32
8-etil-9-metil-2-(4-metilsulfanilbencilsulfanil)-6morfolino-9H-purina imagen35
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
33
8-etil-2-(2-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen36
34
6-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-etil-2-(4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen37
35
2-(4-dimetilaminobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen38
36
2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-metilsulfanil)-8-etil-9-metil6-morfolino-9H-purina imagen39
37
8-etil-2-(4-metoxi-3-metilbencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen40
38
8-etil-2-[1-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen41
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
39
8-etil-2-(3-metoxicarbonilamino-4metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen42
40
2-(3-amino-4-metilbencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen43
41
2-(5-cloro-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4ilmetilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen44
42
8-etil-2-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilsulfanil)-9-metil6-morfolino-9H-purina imagen45
43
8-etil-2-(4-metoxinaftalen-1-ilmetilsulfanil)-9-metil6-morfolino-9H-purina imagen46
44
8-etil-2-[2-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen47
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
45
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6metilamino-9H-purina imagen48
46
2-(4-bromobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino9H-purina imagen49
47
8-etil-2-[2-(4-fluorobenzoil)etilsulfanil]-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen50
48
8-etil-2-[2-(4-metilbenzoil)etilsulfanil]-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen51
49
8-etil-2-(4-yodobencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino9H-purina imagen52
50
8-etil-2-[3-(4-metoxifenil)propilsulfanil]-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen53
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
51
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen54
52
8-etil-2-(4-metoxi-3-pivaloilaminobencilsulfanil)-9metil-6-morfolino-9H-purina imagen55
53
8-etil-2-(4-metoxi-3-propionilaminobencilsulfanil)-9metil-6-morfolino-9H-purina imagen56
54
2-(3-ciclopropanocarbonilamino-4metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen57
55
8-etil-2-[3-(2-furilcarbonil)amino-4metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen58
56
2-(3-dimetilaminocarbonilamino-4metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen59
57
2-(3-dimetilsulfamoilamino-4-metoxibencilsulfanil)8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen60
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
58
2-(3-dimetilaminotiocarbonilamino-4metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen61
59
8-etil-2-[3-(4-fluorobenzoilamino)-4metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen62
60
2-(3-acetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-6dimetilamino-8-etil-9-metil-9H-purina imagen63
61
6-(N-acetil-N-metilamino)-2-(4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen64
62
2-[3-(2-tert-butoxicarbonilaminoacetilamino)-4metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen65
63
8-etil-2-(3-metoxiacetilamino-4metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen66
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
64
6-etilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9Hpurina imagen67
65
8-etil-6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen68
66
[2-(3-trans-cinamoilamino)-4-metoxibencilsulfanil]8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen69
67
2-(3-dimetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9metil-6-morfolino-9H-purina imagen70
68
8-etil-6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4yodobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen71
69
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-8etil-9-metil-9H-purina imagen72
70
2-[3-(iso-butoxicarbonilamino)-4metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen73
71
6-dimetilamino-8-etil-2-(3-fluoro-4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen74
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
72
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-9metil-9H-purina imagen75
73
2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-9metil-9H-purina imagen76
74
6-dietilamino-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9metil-9H-purina imagen77
75
6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9metil-9H-purina imagen78
76
6-acetilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9Hpurina imagen79
77
8-etil-2-(3-heptoxicarbonilamino-4metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen80
78
2-(3-bromo-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen81
79
8-etil-2-(4-metoxi-3-vinilbencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen82
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
80
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen83
81
8-etil-2-[3-(N-acetilcarbamoil)-4metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen84
82
6-(N-etil-N-metilamino)-2-(3-fluoro-4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen85
83
2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen86
84
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-etil-Nmetilamino)-9-metil-9H-purina imagen87
85
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-etil-Nmetilamino)-9-metil-9H-purina imagen88
86
6-dimetilamino-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)9-metil-9H-purina imagen89
87
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9metil-9H-purina imagen90
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
88
6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9metil-9H-purina imagen91
89
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-etilamino-9metil-9H-purina imagen92
90
2-(3-amino-4-etilbencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen93
91
6-etilamino-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9metil-9H-purina imagen94
92
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-etilamino-9metil-9H-purina imagen95
93
9-(2-ciclopropilmetil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6morfolino-9H-purina imagen96
94
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6morfolino-9H-purina imagen97
95
2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9oxiranilmetil-9H-purina imagen98
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
96
9-alil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9Hpurina imagen99
97
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6morfolino-9H-purina imagen100
98
2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9-propargil9H-purina imagen101
99
2-(4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen102
100
2-bencidrilsulfanil-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina imagen103
101
6-ciclopropilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9metil-9H-purina imagen104
102
9-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-8-metil-6-morfolino9H-purina imagen105
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
103
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen106
104
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-etil-6-morfolino-8propil-9H-purina imagen107
105
6-(N-metoxi-N-metilamino)-2-(4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen108
106
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6morfolino-9H-purina imagen109
107
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6metilamino-9H-purina imagen110
108
2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-[(2-metoxietil)metilamino]-9-metil-9H-purina imagen111
109
9-metil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(1-pirrolil)-9Hpurina imagen112
110
6-(imidazol-1-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil9H-purina imagen113
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
111
6-(2-etoximorfolino)-8-etil-2-(4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen114
112
Yoduro de 3-[2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9Hpurin-6-il]-1-metil-imidazolilnio imagen115
113
2-(3-amino-4-propoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen116
114
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen117
115
8,9-dietil-2-(3-yodo-4-metoxibencilsulfanil)-6morfolino-9H-purina imagen118
116
2-(4-etoxi-3-fluorobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6morfolino-9H-purina imagen119
117
8,9-dietil-2-(4-etoxi-3-fluorobencilsulfanil)-6morfolino-9H-purina imagen120
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
118
6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxi-3nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen121
119
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2etilmorfolino)-9-etil-9H-purina imagen122
120
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2etoximorfolino)-9-metil-9H-purina imagen123
121
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(pirazol-1-il)9H-purina imagen124
122
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-etil-8-metil-6morfolino-9H-purina imagen125
123
8,9-dietil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6morfolino-9H-purina imagen126
124
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1, 2,4-triazol-1il)-9H-purina imagen127
125
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-etil-6metilamino-9H-purina imagen128
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
126
6-alilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9Hpurina imagen129
127
6-(N,N,-dialilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9metil-9H-purina imagen130
128
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-metilpirrol-1il)-9H-purina imagen131
129
6-(2-metoximorfolino)-2-(4-metoxi-3nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen132
130
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)9H-purina imagen133
131
6-(2-hidroximorfolino)-2-(4-metoxi-3nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen134
132
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-8-(1-propenil)-9H-purina imagen135
133
6-(2-etoximorfolino)-2-(3-fluoro-4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen136
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
134
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2etoximorfolino)-9-metil-9H-purina imagen137
135
6-(2-etoximorfolino)-9-etil-2-(3-fluoro-4metoxibencilsulfanil)-9H-purina imagen138
136
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino9-etil-9H-purina imagen139
137
2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-metoxi-Nmetilamino)-9-metil-9H-purina imagen140
138
6-(2-etoximorfolino)-2-(4-etoxi-3-nitrobencilsulfanil)9-etil-9H-purina imagen141
139
2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(1-pirrolil)-9H-purina imagen142
140
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9metil-9H-purina imagen143
141
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-pirrolil)-9H-purina imagen144
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
142
2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina imagen145
143
6-(N-metoxi-N-metilamino)-2-(4-metoxi-3nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen146
144
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina imagen147
145
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-metoxi-Nmetilamino)-9-metil-9H-purina imagen148
146
2-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-2-oxoetilsulfanil]-8-etil9-metil-6-morfolino-9H-purina imagen149
147
6-(2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-il)-2-(4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen150
148
6-(2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-il)-8-etil-2-(4metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen151
149
6-(2,3-dihidro-[1,4]oxazin-4-il)-2-(4-metoxi-3nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina imagen152
08-06-2015 E10769799
Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
150
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro[1,4]oxazin-4-il)-9-metil-9H-purina imagen153
151
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro[1,4]oxazin-4-il)-9-etil-9H-purina imagen154
152
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Compuesto Nº
Nombre del compuesto Fórmula estructural
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Compuesto Nº
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Los derivados de purina anteriores, cuando tienen un átomo de carbono asimétrico en sus estructuras, incluyen todos los isómeros derivados del átomo de carbono asimétrico y sus mezclas (mezclas racémicas).
Los métodos para preparar, separar y aislar los estereoisómeros deseados de las mezclas racémicas o de las mezclas no racémicas son bien conocidos por los expertos en el área, y es posible, por ejemplo, la preparación de una sal o complejo de un diastereoisómero que pueda ser separado por cristalización; por ejemplo, la preparación de un diastereoisómero que pueda ser separado por cristalización o cromatografía gas-líquido o de líquidos; la reacción selectiva de un isómero óptico empleando un reactivo específico para el isómero óptico, por ej., oxidación o reducción enzimática, seguido de la separación del isómero óptico; o la separación por cromatografía gas-líquido o de líquidos etc. en un entorno quiral (por ej. en presencia de un soporte quiral como un ligando quiral unido a sílice o un solvente quiral).
Además, los derivados de purina anteriores pueden, por ejemplo, estar en forma disuelta en un solvente farmacéuticamente aceptable como agua o etanol. En general, se puede considerar que una forma disuelta es equivalente a la forma sin disolver con respecto a los objetivos de la presente invención.
Por otra parte, los derivados de purina anteriores pueden estar en forma de hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables (sales de adición de ácido o sales de adición de base) etc. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede ser farmacéuticamente aceptada y puede proporcionar la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Una sal farmacéuticamente aceptable se entiende que es atóxica o que está dentro de un rango de toxicidad que es aplicable al cuerpo humano. En el área pertinente se conoce mayor información relativa a sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 y S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 incorporados en este documento por referencia.
Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales formadas por la adición de, por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metileno-bis-(3hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido esteárico, ácido mucónico y ácido salicílico.
Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales en las que el protón ácido del compuesto precursor es reemplazado por un ión metálico, como las sales de sodio, potasio, litio,
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amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y aluminio. Además, por ejemplo, también están incluidas sales derivadas de bases orgánicas como aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas y aminas cíclicas. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanol amina, 2-dimetilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, y resina poliamina. Las bases orgánicas representativas incluyen, por ejemplo, isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Los ejemplos de solvatos incluyen, por ejemplo, solvatos orgánicos como solvatos de dimetilsulfóxido, solvatos de dimetilformamida, y solvatos de alcohol como solvatos de etanol, solvatos de metanol y solvatos de alcohol npropílico.
Además, los derivados de purina anteriores o sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables también pueden tomar la forma de profármacos. Los profármacos se refieren a compuestos que se transforman in vivo, por ejemplo, por hidrólisis en el torrente sanguíneo, para producir los compuestos precursores. Los ejemplos generales, aunque no limitados a los siguientes, incluyen formas éster y amida de los compuestos que tienen un grupo carboxilo, y de manera similar, las formas amida de los compuestos que tienen un grupo amino. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables, aunque no limitados a los siguientes, incluyen ésteres de alquilo (por ej. que tengan de uno a seis átomos de carbono) en los cuales el grupo alquilo es lineal o ramificado. Los ésteres aceptables incluyen, por ejemplo, ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo como bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables, aunque no limitados a los siguientes, incluyen amidas primarias así como alquilamidas secundarias y terciarias (por ej., que tengan de uno a seis átomos de carbono). Estas amidas y estos ésteres se pueden preparar de conformidad con métodos bien conocidos en el área técnica pertinente.
Por otra parte, también se pueden preparar otros profármacos por métodos bien conocidos en el área técnica pertinente. En general, de conformidad con esos métodos, se modifican grupos funcionales apropiados de los compuestos. Estos grupos funcionales modificados vuelven a formar los grupos funcionales originales mediante una manipulación predeterminada o transformación in vivo. Los detalles respecto a los profármacos son bien conocidos en el área técnica pertinente como se describe en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, incorporados en este documento por referencia.
Las realizaciones de los derivados de purina anteriores, o de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables también incluyen derivados N-óxido y derivados protegidos de los derivados de purina anteriores. Por ejemplo, en los casos en que los derivados de purina incluyen un átomo de nitrógeno que se puede oxidar, el átomo de nitrógeno se puede transformar en un N-óxido por un método bien conocido en el área técnica pertinente. Cuando los derivados de purina anteriores contienen, por ejemplo, un grupo que contiene hidroxi-, carboxi-o nitrógeno-, el grupo puede ser protegido por un grupo protector apropiado. Los grupos protectores apropiados representativos se describen en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991, cuya divulgación se incorpora en este documento por referencia. Los derivados protegidos de los derivados de purina anteriores también se pueden preparar por métodos bien conocidos en el área técnica pertinente.
En la medida en que no haya una limitación particular ni surja un conflicto, la expresión "derivado de purina etc." se utilizará en la presente memoria como un término colectivo que incluye todas las diversas formas descritas antes, que el derivado de purina puede adoptar.
Otras realizaciones de la presente invención, son composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, medicamentos o agentes que contienen el derivado de purina etc mencionado. Las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, pueden contener un adyudante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable además del derivado de purina etc. Adicionalmente, las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes mencionados antes, pueden contener además otro fármaco o agente. Cuando se administran las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, se prefiere que contengan una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de purina etc.
En consecuencia, una realización de las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, es una composición que contiene cualquiera de los derivados de purina anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éstos farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Por otra parte, otra realización de las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, es una composición farmacéutica para tratar tumores, que contiene cualquiera de los derivados de purina anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éstos farmacéuticamente aceptable.
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Además, otra realización de las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, es un agente antitumoral que contiene cualquiera de los derivados de purina anteriores, o una sal, un solvato o un hidrato de éstos farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, se pueden administrar por vía oral o parenteral, y como ejemplos de formas de administración oral se pueden usar, píldoras, agentes de grano fino, píldoras recubiertas, medicamentos en polvo, agentes granulados, cápsulas (por ej., cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda), microcápsulas, jarabes y similares. Adicionalmente, como ejemplos de formas para administración parenteral, se pueden usar agentes inyectables (incluidos los agentes liofilizados para inyección que se disuelven en el momento de usar) y supositorios. Además, se pueden preparar como agentes liposómicos. También, se pueden usar como agentes líquidos en los que el derivado de purina etc. se dispersa previamente en un solvente farmacéuticamente aceptable, y en este caso, por ejemplo, se pueden usar como jarabes para la administración oral o como agentes inyectables para la administración parenteral (incluidos los agentes liofilizados para inyección que se disuelven en el momento de usar).
Además, las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, se pueden administrar, por ejemplo, como soluciones, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, emulsiones multifase, espumas, medicamentos tópicos, pastas, emplastos, pomadas, píldoras recubiertas, enjuagues, cápsulas rectales, gotas, geles, pulverizaciones, polvos, aerosoles, inhalantes, gotas oculares, pomadas oftálmicas, enjuagues oftálmicos, pesarios vaginales, anillos vaginales, pomadas vaginales, soluciones de infusión o injertos.
Las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, se pueden preparar empleando un adyuvante, diluyente y/o portador (excipiente). Como adyuvante, se puede usar por ejemplo, un colorante, edulcorante, saborizante, aglutinante, humectante, absorbente, lubricante, desintegrante, ablandador, suspendente, emulsionante, conservante, antioxidante, surfactante, estabilizante, un agente para ajustar el pH, un dispersante, un agente isotónico y/o un promotor de la absorción; y como diluyente, se puede usar por ejemplo, agua destilada o una solución salina fisiológica. Las diversas formas de administración se pueden preparar según métodos convencionales, y se pueden preparar asépticamente.
Además, se puede aplicar un recubrimiento funcional como un recubrimiento entérico a las formas anteriores de administración dependiendo de las condiciones de uso. En el caso de administración en una forma sólida, por ejemplo, la preparación se puede elaborar usando recubrimiento como un recubrimiento entérico o una cubierta. Adicionalmente, dichas formas de administración se pueden elaborar para liberar compuestos en una cierta porción del tracto intestinal de manera retardada. Los ejemplos representativos de composiciones de inclusión apropiadas son, por ejemplo, sustancias poliméricas y ceras. Adicionalmente, se pueden poner en forma de microcápsulas junto con un excipiente.
Los ejemplos de excipientes (portador) incluyen celulosa cristalina, azúcares (por ej., glucosa, sacarosa, lactosa, Dmanitol, D-sorbitol), almidones (por ej., almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz), silicato de magnesio, fosfato ácido de sodio, fosfato ácido de calcio, citrato de sodio y talco.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen carbonato de sodio, carbonato de calcio, goma arábiga, almidones (por ej., almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de tapioca, almidón de arroz), agar, ácido algínico, complejo de silicato, tragacanto, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, croscarmelosa sódica, carmelosa cálcica, carmelosa sódica y carboximetilalmidón sódico.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen derivados de celulosa, almidones, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia.
Los ejemplos de humectantes incluyen glicerol, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, polietilenglicol sólido y laurilsulfato de sodio.
Los ejemplos de promotores de la absorción incluyen compuestos de amonio cuaternario.
Los ejemplos de absorbentes incluyen caolín y bentonita.
Los ejemplos de lubricantes incluyen cera carnauba, aceite hidrogenado, estearato de magnesio, estearato de calcio, fosfato ácido de sodio, fosfato ácido de calcio y cera de abeja blanca.
Los ejemplos de conservantes incluyen parabeno, clorobutanol, fenol y ácido sórbico.
Los ejemplos de agente isotónico incluyen azúcares y cloruro de sodio.
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Los ejemplos de suspendentes incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, éster de polietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar y tragacanto.
Además, como retardadores de la absorción de agentes inyectables se pueden usar, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina, etc.
Los ejemplos de adyuvantes etc. mencionados, son meramente ilustrativos, y se pueden usar diversos adyuvantes conocidos en el área técnica pertinente, en tanto proporcionen el efecto deseado.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral de las composiciones, las composiciones farmacéuticas, las formulaciones, los medicamentos o los agentes, mencionados antes, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas farmacéuticas se preparan generalmente, por ejemplo, disolviendo o dispersando el derivado de purina etc. en un portador, por ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica, dextrosa acuosa, glicerol o etanol; por ejemplo, un disolvente o emulsionante como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol o dimetilformamida; por ejemplo, un aceite como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino o aceite de sésamo, o un éster de un ácido graso de glicerol, tetrahidrofurfurol, polietilenglicol o sorbitán; o una mezcla de estas sustancias, y preparando soluciones o suspensiones.
Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección de las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, se pueden preparar usando una solución, dispersión, suspensión o emulsión, estéril, acuosa o no acuosa, fisiológicamente aceptable, o un polvo estéril reconstituido en la solución esterilizada y/o una dispersión para inyección. Los ejemplos representativos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos apropiados son, agua destilada, etanol, polioles (como propilenglicol, polietilenglicol y glicerol), sus mezclas apropiadas, aceites vegetales (por ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo.
Las formas farmacéuticas adecuadas para administración rectal de las composiciones, composiciones farmacéuticas, formulaciones, los medicamentos o agentes, mencionados antes, se pueden preparar como supositorios empleando, por ejemplo, un portador apropiado (excipiente). El excipiente es preferentemente un excipiente no irritante y los ejemplos incluyen manteca de cacao, polietilenglicol y ceras para supositorio que están en estado sólido a temperaturas normales pero en estado líquido a la temperatura corporal y se disuelven en las cavidades corporales adecuadas para liberar allí el principio activo.
Las formas farmacéuticas para aplicación local de los compuestos de la presente invención incluyen pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. El principio activo se mezcla en condiciones asépticas con un portador farmacéuticamente aceptable y, si fuera necesario, un conservante, tampón o agente de pulverización opcional. Las preparaciones oftálmicas, las pomadas oftálmicas, los polvos y las soluciones se consideran comprendidos por el alcance de la presente invención.
Los métodos para preparar las formas farmacéuticas anteriores son bien conocidos en el área técnica pertinente, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990), incorporado en este documento por referencia.
Cuando se aplica el derivado de purina etc. a un mamífero, especialmente a un ser humano, la administración se puede llevar a cabo empleando cualquier forma de administración adecuada para la vía de administración deseada, oral o parenteral (por ej., incluidas las vías transdérmica, intradérmica, intrabronquial, intranasal, intraarterial, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraluminal, transvaginal, transrectal, sublingual, intracraneal, epidural, intratraqueal, intraocular y otros sitios locales).
Incluidos los casos de uso profiláctico, un ejemplo de una vía de administración preferida es la administración oral que permite ajustar la dosis de conformidad con la gravedad de la enfermedad a la que está destinado, y aumenta la calidad de vida del usuario.
El derivado de purina etc. mencionado, es eficaz en el tratamiento de diversos tumores (incluidos tumores benignos y tumores malignos (cáncer), así como tumores sólidos y tumores hematológicos). Los ejemplos de dichos tumores incluyen tumor de pulmón, tumor de próstata, tumor de mama, tumor de colon, tumor de estómago, tumor pancreático, tumor de hígado (por ej., carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma), tumor esofágico, tumor cerebral (por ej., glioblastoma), tumor de ovario, tumor uterino (por ej., fibromas uterinos, cáncer de endometrio, cáncer de cuello de útero), cáncer vaginal, melanoma maligno, tumor renal, tumor de cabeza y cuello, tumor de piel, tumor de aparato urinario (por ej., tumor de vejiga, tumor de uréter, tumor de pelvis renal), osteosarcoma, tumor de vías biliares, tumor vulvar, tumor testicular, tumor peneano, tumor rectal, tumor de mediastino, tumor urotelial, tumor
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velloso, sarcoma de tejidos blandos, tumor de tiroides, tumor de paratiroides, tumor suprarrenal, feocromocitoma maligno, tumor de células germinales, tumor mesotelial, tumor de estroma gastrointestinal, rabdomioma y rabdosarcoma, leiomioma y leiomiosarcoma, tumor adiposo, angioma, fibroma, neuroma y neurosarcoma, tumor cardíaco y tumor de intestino delgado, así como tumores hematológicos (por ej., linfomas (sarcoma de Kaposi y enfermedad de Hodgkin, benigna y maligna), leucemia (por ej., leucemia crónica, leucemia aguda, leucemia linfocítica, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (por ej., CML)), mieloma múltiple, policitemia vera, mielofibrosis y trombocitemia primaria). Adicionalmente, las células tumorales derivadas de los tumores mencionados antes también se pueden usar para el tratamiento in vitro o in vivo.
Por lo tanto, una realización de la presente invención es una composición farmacéutica o un agente antitumoral para tratar tumores que contiene el derivado de purina mencionado, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, y los tumores destinatarios preferidos pueden incluir cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer esofágico, tumor cerebral, cáncer de ovario, cáncer de útero, melanoma maligno, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de vejiga, osteosarcoma, cáncer de vías biliares, cáncer vulvar, tumor testicular, cáncer peneano, cáncer rectal, tumor del mediastino, cáncer urotelial, cáncer velloso, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer suprarrenal, feocromocitoma maligno, tumor de células germinales, linfoma maligno, leucemia y mieloma múltiple.
Los tumores destinatarios más preferidos de la composición farmacéutica o el agente antitumoral de la presente invención pueden incluir cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer esofágico, tumor cerebral, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer vulvar, cáncer testicular, cáncer rectal, cáncer velloso, tumor de células germinales, linfoma maligno, leucemia y mieloma múltiple y los tumores destinatarios aún más preferidos pueden incluir cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer esofágico, tumor cerebral, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello, cáncer vulvar, tumor testicular, cáncer velloso, tumor de células germinales, linfoma maligno, leucemia y mieloma múltiple, pero la invención no se limita a ellos.
Un régimen de dosificación adecuado se puede determinar basándose en el conocimiento técnico, la información provista en la presente memoria y la experiencia con respecto a los sujetos individuales que están siendo tratados. Habitualmente, se prefiere que el derivado de purina etc. se administre a una concentración que permita obtener resultados eficaces sin causar efectos colaterales peligrosos o perjudiciales.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del derivado de purina de la presente invención para mejorar los síntomas de la enfermedad cuando se administra a un sujeto de tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de purina etc. puede variar dependiendo de diversos factores, como el nivel de actividad, la estabilidad metabólica, la duración de la acción, la velocidad de eliminación, el modo de administración (régimen de dosificación) y el tiempo de administración de los respectivos compuestos, además de la edad, el peso, el estado general de salud, el género, y el consumo diario de alimentos y bebida del sujeto de tratamiento así como de la combinación de agentes en el momento de la administración (interacciones entre fármacos) y la gravedad de los síntomas a tratar. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada convencionalmente por los expertos en el área considerando la información conocida en el área técnica pertinente y la presente divulgación. Una dosificación se puede administrar en dosis fraccionadas (por ej. de dos a cuatro dosis fraccionadas por día), o se puede administrar en una sola dosis diaria. Adicionalmente, la administración se puede hacer diaria, semanal o mensualmente.
El derivado de purina etc. puede, por ejemplo, ser administrado a pacientes en una dosis en un rango de 0.1 a 2000 mg diarios. Cuando se usa como un agente oral, la dosis del principio activo diferirá dependiendo de los síntomas, la edad y el peso etc. del paciente, pero como ejemplo, para un adulto que pese 60 kg, una dosis diaria de 10 a 2000 mg se puede administrar una, o dos a tres veces, o en más dosis fraccionadas. Cuando se usa para inyección en los vasos sanguíneos, la dosis diferirá dependiendo de los síntomas, la edad y el peso etc. del paciente, pero como ejemplo, para un adulto que pese 60 kg, una dosis diaria de 10 a 1000 mg se puede administrar una, o dos a tres veces, o en más dosis fraccionadas. Cuando se administra en el tórax, la cavidad abdominal o la cavidad medular, o cuando se administra en un sitio local como dentro de la vejiga, la dosis diferirá dependiendo de los síntomas del paciente, pero una dosis diaria de 1 a 1000 mg se puede administrar una, o dos a tres veces, o en más dosis fraccionadas. Por otra parte, en los casos de gotas oculares, la inhalación en los pulmones o la cavidad nasal, o la inyección en la cavidad articular inflamada, la dosis diferirá dependiendo de los síntomas del paciente, pero para un adulto, una dosis diaria de 0.1 a 100 mg se puede administrar una, o dos a tres veces, o en más dosis fraccionadas.
Cuando se formula en dosis fijas, el derivado de purina etc. se puede usar dentro de los rangos de dosis anteriores. Adicionalmente, como formulaciones de combinación, el derivado de purina etc. dentro de los rangos de dosis anteriores se puede usar con otros principios farmacéuticamente activos dentro del rango de dosis aprobado. En los
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casos en que las formulaciones de combinación son inapropiadas, el derivado de purina etc. se puede usar consecutivamente con otro principio farmacéuticamente activo dentro de un rango de dosis aprobado.
“Sujetos (de tratamiento)" o "pacientes" incluye mamíferos y otros organismos, especialmente humanos. Por lo 5 tanto, el método de la presente se puede aplicar al tratamiento de humanos y al uso veterinario. Preferentemente, el "sujeto (de tratamiento)" o "paciente" es un ser humano.
En este documento, "tratar" o "terapia" con relación a enfermedades, anomalías o síndromes incluye el tratamiento de una enfermedad (tumor) caracterizada por la multiplicación celular anormal, e incluye al menos uno de (i) cuando
10 una persona es propensa a una enfermedad pero no se le ha diagnosticado que la tenga, la prevención de que se produzca esa enfermedad en la persona; (ii) la inhibición de una enfermedad (o del avance de una enfermedad); y
(iii) el alivio de una enfermedad (o la regresión de una enfermedad). Preferentemente, es el (ii) o (iii) anterior, y más preferentemente es el (iii) anterior. Los detalles concernientes a la terapia pueden ser confirmados por experimentos normales, investigaciones y análogos, por especialistas en el área técnica pertinente.
15 Si bien las realizaciones de la presente invención han sido descritas antes, estas son ejemplificaciones de la presente invención y se pueden adoptar diversas constituciones diferentes a las anteriores. Por ejemplo, en las realizaciones anteriores, las explicaciones se enfocaron en los usos como agente antitumoral y en los usos farmacéuticos como agente terapéutico, pero la intención no es limitar a ningún uso farmacéutico en particular. Se
20 prevé que la presente invención tenga una amplia gama de usos, como medicamentos animales, agentes de diagnóstico y reactivos de investigación además de los usos farmacéuticos, y no se tiene la intención de excluir dichos usos.
Ejemplos
25 De aquí en adelante, la presente invención se explicará concretamente mediante ejemplos, pero estos son respectivamente ejemplos, y la presente invención no está limitada a ellos. Además, los reactivos comerciales mencionados en los ejemplos se usaron de conformidad con las instrucciones de uso del fabricante o con métodos convencionales a menos que se indique particularmente.
30 [Proceso general de fabricación]
La síntesis de derivados 2-mercaptopurina (VIII) representativos es llevada a cabo eficientemente mediante un método como el que se muestra en el esquema 1 a continuación.
35 Esquema 1
[Quím. 4]
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Utilizando este método de síntesis, se pueden sintetizar diversos derivados con diferentes grupos sustituyentes.
Además, con respecto a la síntesis de los derivados (XIII) que no tienen un grupo sustituyente en la posición 8 los 45 derivados se pueden sintetizar a partir de tioxantina (IX) comercial en un proceso corto como el que se muestra en el esquema 2 a continuación.
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Esquema 2 [Quím. 5]
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5 Los compuestos que tienen un grupo sustituyente en la posición 8 se pueden sintetizar según el esquema 3 siguiente.
Esquema 3 10
[Quím. 6]
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La fabricación de un derivado 2-mercaptopurina (VIII) representada en el esquema 1 anterior se realiza en siete
15 pasos a partir del producto comercial (I). En la síntesis del producto intermedio (II), se puede obtener un derivado metoxibencilsulfanil pirimidina (II) empleando un solvente como N,N-dimetilformamida (DMF) y añadiendo a 2mercaptopirimidina un equivalente o cantidad en exceso de cloruro de p-metoxibencilo en presencia de un equivalente o cantidad en exceso de amina, y permitiéndoles reaccionar a una temperatura entre 0 °C y 150 °C durante 1 a 24 horas, preferentemente a 100 °C durante 2 horas.
20 En estas reacciones, las reacciones se llevan a cabo en un solvente y en presencia de un depurador de cloruro de hidrógeno según sea necesario. Los ejemplos de depurador de cloruro de hidrógeno utilizado en las reacciones incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y piridina, y los ejemplos de solvente incluyen acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetrahidrofurano o dicloroetano y DMF.
25 Esta reacción se puede realizar usando una base como el solvente mencionado antes. Además, en los casos en que la amina tiene un bajo punto de ebullición, es preferible llevar a cabo la reacción en un tubo sellado mientras se calienta.
En la reacción de síntesis del producto intermedio (III), se puede obtener un derivado dicloropirimidina (III) con un
30 grupo hidroxilo clorado agregando al derivado metoxibencilsulfanil pirimidina (II), como agente de cloración y solvente, una cantidad de oxicloruro de fósforo que sea dos veces tan grande o en gran exceso, y después agregar una cantidad de dimetilanilina que varíe desde una cantidad catalítica a cinco veces tan grande, preferentemente dos veces tan grande, a una temperatura entre -15 °C y temperatura ambiente, dejándolos reaccionar durante 1 a 24 horas a una temperatura entre 0 °C y 150 °C, preferentemente durante 2 horas a 100 °C. El agente de cloración no
35 está limitado a oxicloruro de fósforo, y como solvente, también se puede utilizar, por ejemplo, tolueno, xileno o análogos. Como agente de activación, diferente de dimetilanilina, se pueden usar otras aminas como dietilanilina.
En la reacción de síntesis del producto intermedio (IV), se puede obtener un derivado monocloropirimidina (IV) haciendo reaccionar el derivado dicloropirimidina (III) con un equivalente o cantidad en exceso de una amina
40 primaria a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante 1 a 24 horas. Además, en los casos en que la amina tiene un bajo punto de ebullición, es preferible llevar a cabo la reacción en un tubo sellado mientras se calienta. Se puede
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utilizar un solvente y puede reaccionar en presencia de un depurador de cloruro de hidrógeno además de la amina de reacción. Los ejemplos de solvente incluyen acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetrahidrofurano y dicloroetano, y DMF.
En la reacción de síntesis del producto intermedio (V), se puede obtener un derivado diaminopirimidina (V) haciendo reaccionar el derivado monocloropirimidina (IV) con un equivalente o cantidad en exceso de una amina a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante 1 a 72 horas, preferentemente a 80 °C durante 24 horas. Además, en los casos en que la amina tiene un bajo punto de ebullición, es preferible llevar a cabo la reacción en un tubo sellado mientras se calienta. Se puede utilizar un solvente y puede reaccionar en presencia de un depurador de cloruro de hidrógeno además de la amina de reacción. Los ejemplos de solvente incluyen acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetrahidrofurano y dicloroetano, y DMF.
En la reacción de síntesis del producto intermedio (VI), el derivado diaminopirimidina (V) se puede disolver en ácido acético, nitrosar en la posición 5 usando nitrito de sodio, y a continuación, sin aislamiento ni purificación, convertir en un grupo amino mediante reducción catalítica. Llevando a cabo la reacción de nitrosación a una temperatura entre 0 °C y 40 °C durante 1 a 24 horas, preferentemente a temperatura ambiente durante 5 horas, se puede obtener un derivado diana 5-nitrosopirimidina. Como solvente, diferente del ácido acético, se puede usar un solvente adecuado como agua. Llevando a cabo la reacción de reducción catalítica a una temperatura entre 0 °C y 60 °C durante 1 a 24 horas, preferentemente a temperatura ambiente durante 4 horas, se puede obtener un derivado diana 5aminopirimidina (VI). Al proceder de esa manera, se pueden usar diversos catalizadores metálicos (por ej., catalizador de Pd, catalizador de Pt o catalizador de Ru) variando entre una cantidad catalítica y una cantidad equivalente (preferentemente una cantidad catalítica), y se prefiere que se utilice paladio sobre carbón. Adicionalmente, se puede sintetizar una amina mediante reducción empleando, por ejemplo, hierro, zinc o estaño y ácido clorhídrico, etc. Si bien los ejemplos de solvente incluyen acetato de etilo, etanol, metanol, acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetrahidrofurano y dicloroetano, y DMF, se usa preferentemente acetato de etilo.
En la reacción de síntesis del producto intermedio (VII), se puede construir un esqueleto de purina mediante una reacción de condensación entre el derivado 5-aminopirimidina (VI) y un aldehído, como condiciones de reacción, dejándolo reaccionar con un equivalente o una cantidad en exceso de aldehído a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante 1 a 24 horas, preferentemente a temperatura ambiente durante 3 horas, se puede obtener un producto diana (VII). Si bien los ejemplos de solvente incluyen etanol, metanol, acetato de etilo, acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetrahidrofurano y dicloroetano, y DMF, se usa preferentemente metanol. Además, en los casos en que el aldehído tiene un bajo punto de ebullición y es necesario calentar, es preferible llevar a cabo la reacción en un tubo sellado mientras se calienta.
En la reacción de síntesis del producto final (VIII), el producto intermedio (VII) se calienta en un sistema de ácido trifluoroacético-anisol para desproteger al grupo p-metoxibencilo, liberando el grupo mercapto, haciéndolo reaccionar después con diversos haluros de arilalquilo sustituidos o haluros de bencilo sustituidos de modo de convertirlo en el producto diana (VIII). La desprotección permite obtener el producto final haciéndolo reaccionar con un exceso de ácido trifluoroacético y una cantidad catalítica de anisol a una temperatura entre 0 °C y 150 °C durante 1 a 72 horas, preferentemente a 80 °C durante 24 horas. Como ácido, distinto del ácido trifluoroacético, se pueden usar diversos ácidos orgánicos o ácidos minerales (por ej., ácido clorhídrico o ácido bromhídrico). Se puede usar un dador de hidrógeno diferente del anisol. En la reacción de bencilación posterior, la reacción se lleva a cabo con un equivalente
o una cantidad en exceso de un haluro de bencilo sustituido y, según sea necesario, en un solvente y en presencia de un depurador de cloruro de hidrógeno. Los ejemplos de depurador de cloruro de hidrógeno utilizados en esta reacción incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina y piridina, y los ejemplos de solvente incluyen acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetrahidrofurano y dicloroetano, y DMF.
Con respecto a los esquemas 2 y 3 anteriores, se pueden llevar a cabo en las mismas condiciones.
[Ejemplo 1]
Síntesis de 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 1)
(1-1) Síntesis de 4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina
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mmol), cloruro de 4-metoxibencilo (52.8 ml, 381 mmol) se calentó y se agitó a 100 °C durante 1 hora y 45 minutos. La solución de reacción se vertió en agua y se agitó durante un rato, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron al aire para obtener 75.2 g (82% de rendimiento) de 4,6-dihidroxi-2-(4metoxibencilsulfanil)pirimidina.1H-RMN (CDCl3+CD3OD) δ: 3.80(3H, s), 4.39(2H, s), 5.32(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.9Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz).
(1-2) Síntesis de 4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina
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Se agregaron oxicloruro de fósforo (45.5 ml, 487 mmol) y dimetilanilina (20 ml, 162 mmol) a 4,6-dihidroxi-2-(4metoxibencilsulfanil)pirimidina (21.4 g, 81 mmol), y se calentaron y agitaron a 100 °C durante 1.5 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de combinar las capas de
15 acetato de etilo y lavar con una solución salina saturada, se secó con MgSO4 y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. La separación y la purificación se llevaron a cabo por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1) para obtener 15.4 g (63% de rendimiento) de 4,6-dicloro-2-(4metoxibencilsulfanil)pirimidina.1H-RMN (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 4.33(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, s), 7.37(2H, d, J=8.7Hz).
20 (1-3) Síntesis de 4-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-metilaminopirimidina
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25 Se disolvió 4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina (3.0 g, 10 mmol) en una solución al 40% de metilaminametanol (20 ml) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida, se agregó agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de combinar las capas orgánicas y lavar con una solución salina saturada, se secó con MgSO4 y el solvente se eliminó por destilación a presión
30 reducida. La separación y la purificación se llevaron a cabo por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para obtener 1.64 g (56% de rendimiento) de 4-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6metilaminopirimidina. H-RMN (CDCl3) δ: 2.93(3H, d, J=5.2Hz), 3.79(3H, s), 4.30(2H, s), 6.04(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz).
35 (1-4) Síntesis de 2-(4-metoxibencilsulfanil)-4-metilamino-6-morfolinopirimidina
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40 Se disolvió 4-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-metilaminopirimidina (10.3 g, 35 mmol) en morfolina (50 ml, 0.57 mol), y se calentó y agitó toda la noche a 80 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y eliminar la morfolina por destilación a presión reducida, se agregó agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después de combinar las capas orgánicas, lavar con agua y secar con MgSO4, el solvente se eliminó por destilación a presión
45 reducida. El residuo se recristalizó usando etanol para obtener 10.2 g (84% de rendimiento) de 2-(4metoxibencilsulfanil)-4-metilamino-6-morfolinopirimidina.1H-RMN (CDCl3) δ: 2.86(3H, d, J=5.2Hz), 3.52-3.56(4H, m), 3.73-3.77(4H, m), 3.78(3H, s), 4.29(2H, s), 4.66-4.69(1H, m), 5.12(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz).
50 (1-5) Síntesis de 5-amino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-4-morfolinopirimidina
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[Quím. 11]
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Se disolvió 2-(4-metoxibencilsulfanil)-4-metilamino-6-morfolinopirimidina (5.0 g, 14.4 mmol) en ácido acético (50 ml), y se agregó gota a gota una solución acuosa (10 ml) de nitrito de sodio (1.49 g, 21.6 mmol) enfriando bajo agua y agitando a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de eliminar el ácido acético por destilación a presión reducida y disolver el residuo en acetato de etilo, se realizó un lavado en el siguiente orden: solución de NaOH 2 N y agua, después se secó con MgSO4 y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se agregó 1.0 g de Pd/C y se realizó hidrogenación catalítica a presión normal durante 4 horas. Se usó celite para separar por filtración el Pd/C y el filtrado se eliminó por destilación a presión reducida. La separación y la purificación se llevaron a cabo por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para obtener 1.28 g (25% de rendimiento) de 5-amino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-4morfolinopirimidina. Punto de fusión: 79.5 a 84 °C. MS m/z: 361 (M+).1H-RMN (CDCl3) δ: 2.82(2H, s a), 3.02(3H, d, J=5.1Hz), 3.11-3.16(4H, m), 3.78(3H, s) 3.79-3.83(4H, m), 4.33(2H, s), 4.52-4.55(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz).
(1-6) Síntesis de 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina
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Se disolvió 5-amino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-4-morfolinopirimidina (693 mg, 1.91 mmol) en metanol (20 ml), se agregó propionaldehído (2.76 ml, 38.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida, se agregó agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de combinar las capas orgánicas y lavar con una solución salina saturada, se secó con MgSO4 y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. La separación y la purificación se llevaron a cabo por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 610 mg (80% de rendimiento) de 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, c, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.78(3H, s), 3.80(4H, m), 4.25(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz).
[Ejemplo 2]
Síntesis de 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 2)
(2-1) Síntesis de 8-etil-9-metil-6-morfolino-2-(3-nitro-4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina
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Se agregaron ácido trifluoroacético (40 ml) y anisol (2.7 ml, 15 mmol) a 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6morfolino-9H-purina (5.0 g, 12.5 mmol), y se calentó y agitó a 80 °C toda la noche. Después de eliminar el ácido trifluoroacético por destilación a presión reducida, se neutralizó agregando exceso de trietilamina bajo enfriamiento con hielo. Después de eliminar la trietilamina por destilación a presión reducida, el residuo se disolvió en acetona (50
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ml) y se agregó bromuro de 3-nitro-4-metoxibencilo (3.69 g, 15 mmol) disuelto en acetona (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la solución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se llevó a un pH de aproximadamente 7.0 con solución de NaOH 2 N, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos se lavaron secuencialmente con hexano y éter para obtener 3.93 g (71% de
5 rendimiento) de 8-etil-9-metil-6-morfolino-2-(3-nitro-4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, c, J=7.4Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, m), 3.92(3H, s), 4.23(4H, s a), 4.34(2H, s), 6.99(1H, m), 7.62(1H, m), 8.05(1H, m).
(2-2) Síntesis de 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina 10
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Se disolvió 8-etil-9-metil-6-morfolino-2-(3-nitro-4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina (4.10 g, 9.23 mmol) en
15 diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml), se le agregó 1.0 g de Pd/C y se le realizó hidrogenación catalítica a presión normal durante 18 horas. Se usó celite para separar por filtración el Pd/C y el filtrado se eliminó por destilación a presión reducida. Se agregó éter al residuo y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener 2.74 g (72% de rendimiento) de 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina. Punto de fusión: 139 °C 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, c, J=7.4Hz), 3.62(3H, s), 3.79(4H, m), 3.82(3H, s),
20 4.24(4H, s a), 4.32(2H, s), 6.66-6.80(3H, m). Se sintetizaron diversos derivados de purina utilizando el mismo método de los ejemplos 1 y 2.
2-(4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dimetil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 3) 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.49(3H, s), 3.65(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.22(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
25 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-8-propil-9H-purina (compuesto 4) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.04(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.74(2H, m), 3.65(3H, s), 3.80(4H, m), 3.81(3H, s), 4.24(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz).
30 8-etil-2-(4-metoxicarbonilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 5)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.4Hz), 2.78(2H, c, J=7.4Hz), 3.64(3H, s), 3.77(4H, m), 3.89(3H, s), 4.22(4H, m), 4.44(2H, s), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.96(2H, d, J=8.2Hz).
35 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9-propil-9H-purina (compuesto 6) 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.93(3H, t, J=5.6Hz), 1.25(3H, t, J=7.4Hz), 1.78(2H, m), 2.77(2H, c, J=7.4Hz), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.04(2H, m), 4.25(4H, m), 4.36(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz).
8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(4-nitrosopiperazin-1-il)-9H-purina (compuesto 7)
40 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, c, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.89(3H, s), 3.90(2H, m), 4.27-4.50(6H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz).
8-etil-9-metil-2-(4-metilbencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 8) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.4Hz),
45 2.31(3H, s), 2.79(2H, c, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.70(4H, m), 4.25(4H, m), 4.39(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 9) 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.38(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz), 7.69(1H, s).
50 8-etil-9-metil-6-morfolino-2-(4-vinilbencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 10) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, c, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.41(2H, s), 5.18(1H, d, J=10.9Hz), 5.70(1H, d, J=17.6Hz), 6.66(1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz).
55 8-etil-2-(3-fluoro-4-metilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 11)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.22(3H, s), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.63(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.36(2H, s), 7.03-7.14(3H, m).
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8-etil-2-(4-etilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 12) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.59(2H, c, J=7.6Hz), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.40(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz).
5 8-etil-2-(3-hidroxi-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 13)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, c, J=7.4Hz), 3.68(3H, s), 3.78(4H, m), 3.85(3H, s), 4.25(4H, m), 4.43(2H, s), 5.54(1H, s a), 6.73(1H, m), 6.91(1H, m), 7.03(1H, m). 10 8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 14)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.78(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, m), 4.43(2H, s), 6.86(1H, m), 7.13(1H, m), 7.23(1H, m). 15 2-(2-benciloxi-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 15)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=6.7Hz), 2.80(2H, c, J=6.7Hz), 3.60(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.38(2H, s), 4.48(2H, s), 6.40-6.50(1H, m), 6.80(1H, m), 7.20-7.50(6H, m). 20 2-(3-cloro-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 16)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, c, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.77(4H, m), 3.87(3H, s), 4.25(4H, m), 4.32(2H, s), 6.80(1H, m), 7.31(1H, m), 7.50(1H, m). 25
2-(4-etoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 17) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(6H, m), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.77(4H, m), 4.00(2H, c, J=4.1Hz), 4.25(4H, m), 4.37(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz).
30 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 18)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 3.78(4H, m), 3.82(3H, s), 4.25(4H, m), 4.33(2H, s), 6.67-6.92(3H, m), 7.58(1H, s).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 19) 35 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.50(6H, s a), 3.71(3H, s), 3.81(3H, s), 4.23(2H, s), 6.67-6.83(3H, m), 7.56(1H, s).
8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(4-nitrosopiperazin-1-il)-9H-purina (compuesto 20)
40 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, c, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.86(3H, s), 3.89-3.93(4H, m), 4.25-4.33(2H, m), 4.35(2H, s), 4.36-4.49(2H, m), 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 6.96-7.25(2H, m).
6-dimetilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 21) 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.74(6H, s a), 45 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.2(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.57(1H, s).
8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-[(3S)-3-metil-4-nitrosopiperazin-1-il]-9H-purina (compuesto 22) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.4Hz), 1.48(3H, t, J=6.6Hz), 2.79(2H, c, J=7.4Hz), 3.15-3.40(1H, m), 3.59-3.64(2H, m), 3.67(3H, s), 3.78(3H, s), 4.10-4.13(1H, m), 4.22-4.27(1H, m), 4.39(2H, s), 4.72-4.80(2H, m), 6.82(2H, d, J=8.5Hz),
50 7.36(2H, d, J=8.5Hz).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 23)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.48(6H, s a), 3.64(3H, s), 3.82(3H, s), 4.36(2H, s), 55 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.83(2H, m).
6-dimetilamino-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 24)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, c, J=7.5Hz), 3.48(6H, s a), 3.64(3H, s), 3.77(3H, s), 4.41(2H, s), 60 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
6-dietilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 25) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.25(6H, t, J=6.6Hz), 3.72(3H, s), 3.78(3H, s), 3.95(4H, s a), 4.41(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
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2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 26) 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.18(3H, d, J=4.1Hz), 3.75(3H, s), 3.78(3H, s), 4.43(2H, s), 5.62(1H, s a), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(1H, s). [Ejemplo 3] Síntesis de 2-(3-acetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 27) [Quím. 15]
imagen189
10 Se disolvió 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (100 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se agregaron trietilamina (49 mg, 0.48 mmol) y cloruro de acetilo (38 mg, 0.48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de agregar agua a la solución de reacción y extraer dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con una solución salina saturada y se secaron con MgSO4.
15 Después de eliminar el solvente por destilación a presión reducida, se llevó a cabo una purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener 77 mg (70% de rendimiento) del compuesto 27.1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 2.18(3H, s), 2.79(2H, c, J=7.4Hz), 3.67(3H, s), 3.70-3.81(4H, m), 3.84(3H, s), 4.10-4.24(4H, m), 4.38(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.7Hz), 7.15(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.27(1H, s a), 8.47(1H, s a).
20 [Ejemplo 4]
Síntesis de clorhidrato de 2-[3-(2-aminoacetilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 28)
25
imagen190
(4-1) Síntesis de 2-[3-(2-tert-butoxicarbonilaminoacetilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H30 purina
Se disolvió 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (170 mg, 0.41 mmol) en diclorometano (10 ml), se agregaron N,N-diciclohexilcarbodiimida (85 mg, 0.41 mmol) y N-BOC glicina (72 mg, 0.41 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó acetato de etilo (10 ml), los insolubles se
35 separaron por filtración, y el filtrado se eliminó por destilación a presión reducida. Se llevó a cabo una purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:1) para obtener 146 mg (62% de rendimiento) de 2-[3-(2-tert-butoxicarbonilaminoacetilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9Hpurina (compuesto 62). 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.48(9H, s), 2.78(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 3.92(2H, d, J=5.7Hz), 4.24(4H, s a), 4.38(2H, s), 5.20(1H, s a), 6.89(1H, d, J=8.4Hz),
40 7.16(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.29(1H, s a), 8.46(1H, d, J=2.0Hz). (4-2) Síntesis de clorhidrato de 2-[3-(2-aminoacetilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 28)
Se disolvió 2-[3-(2-tert-butoxicarbonilaminoacetilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina
45 (compuesto 62) (140 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (2 ml) y se agitó durante 8 horas. Después de eliminar el solvente por destilación a presión reducida, el residuo se lavó con éter para obtener 103 mg (83% de rendimiento) del compuesto 28.1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1.25(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, c, J=7.6Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.71(4H, m), 3.80(3H, s), 3.83(2H, d, J=5.7Hz), 4.12(4H, s a), 4.31(2H, s), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.14-7.18(1H, m), 8.06-8.10(1H, m), 8.18(1H,
50 s a).
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Los compuestos siguientes se sintetizaron según los métodos de los ejemplos 1 a 4 anteriores.
9-(2-acetilaminoetil)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 29)
5 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.87(3H, s), 2.78(2H, c, J=7.6Hz), 3.57(2H, m), 3.78(3H, s), 3.82(4H, m), 4.23(2H, m), 4.25(4H, s a), 4.35(2H, s), 6.58(1H, s a), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz). 8-etil-9-(2-fluoroetil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 30)
10 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.4Hz), 2.85(2H, c, J=7.4Hz), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.26(4H, s a), 4.34(2H, s), 4.36(2H, m), 4.69(2H, dt, J=4.8, 47.3Hz), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz). 8-etil-2-(4-fluorometilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 31)
15 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, c, J=7.5Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.10(4H, s a), 4.43(2H, s), 5.32(2H, d, J=48.0Hz), 7.30(2H, d, J=7.4Hz), 7.48(2H, d, J=7.4Hz). 8-etil-9-metil-2-(4-metilsulfanilbencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 32)
20 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.46(3H, s), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.51(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, s a), 4.38(2H, s a), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(2H, d, J=8.1Hz). 8-etil-2-(2-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 33)
25 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, c, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.78(3H, s), 3.79(4H, m), 4.24(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.59(2H, m), 7.38(1H, m). 6-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 34)
30 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.14(3H, s), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.52-3.56(2H, m), 3.66(3H, s), 3.68-3.72(2H, m), 3.78(3H, s), 4.22-4.28(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz). 2-(4-dimetilaminobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 35)
35 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, c, J=7.6Hz), 2.91(6H, s), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.25(4H, s a), 4.37(2H, s), 6.65(2H, d, J=8.9Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz). 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-metilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 36
40 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.33(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.25(4H, s a), 4.35(2H, s), 5.91(2H, s), 6.69-6.96(3H, m). 8-etil-2-(4-metoxi-3-metilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 37)
45 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.17(3H, s), 2.81(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.80(3H, s), 3.82(4H, m), 4.25(4H, s a), 4.35(2H, s), 6.70-6.80(2H, m), 7.21(1H, m). 8-etil-2-[1-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 38)
50 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.74(3H, d, J=7.1Hz), 2.77(2H, c, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, s a), 5.00(1H, c, J=7.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 7.40(2H, d, J=8.9Hz). 8-etil-2-(3-metoxicarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 39)
55 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.76(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.82(3H, s), 4.24(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.26(1H, d, J=2.1Hz), 8.19(1H, s a). 2-(3-amino-4-metilbencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 40)
60 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.12(3H, s), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.8Hz), 4.22-4.26(4H, m), 4.33(2H, s), 6.75-6.77(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.1Hz). 2-(5-cloro-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 41)
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1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 2.38(3H, s), 2.81(2H, c, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 3.80(4H, m), 4.29(4H, s a), 4.38(2H, s), 7.35-7.55(5H, m).
8-etil-2-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 42) 5 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.9Hz), 3.98(3H, s), 4.25(4H, s a), 4.85(2H, s), 6.73(1H, d, J=7.9Hz), 7.60(3H, m), 8.15(1H, d, J=3.9Hz), 8.28(1H, s).
8-etil-2-(4-metoxinaftalen-1-ilmetilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 43) 10 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.77(4H, t, J=4.9Hz), 3.90(3H, s), 4.31(4H, s a), 4.56(2H, s), 7.11(2H, m), 7.55(1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 7.66(2H, d, J=8.5Hz), 8.81(1H, s).
8-etil-2-[2-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 44) 15 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 2.97-3.03(2H, m), 3.31-3.37(2H, m), 3.66(3H, s), 3.79(3H, s), 3.79-3.83(4H, m), 4.27(4H, s a), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.18(2H, d, J=8.6Hz).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 45) 20 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.19(3H, s a), 3.76(3H, s), 3.82(3H, s), 4.38(2H, s), 5.66(1H, s a), 6.69(1H, d, J=7.8Hz), 6.79-6.84(2H, m), 7.57(1H, s).
2-(4-bromobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 46) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, 25 J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, s a), 4.35(2H, s), 7.29-7.40(4H, m).
8-etil-2-[2-(4-fluorobenzoil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 47)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.48-3.54(4H, m), 3.62(3H, s), 3.77(4H, t, J=4.9Hz), 30 4.22(4H, s a), 7.10-7.13(2H, m), 7.96-8.01(2H, m).
8-etil-2-[2-(4-metilbenzoil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 48)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(3H, s), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.49-3.51(4H, m), 3.62(3H, s), 3.7535 3.77(4H, m), 4.22(4H, s a), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 7.86(2H, d, J=8.2Hz).
8-etil-2-(4-yodobencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 49)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.8Hz), 4.21-4.25(4H, m), 40 4.34(2H, s), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz).
8-etil-2-[3-(4-metoxifenil)propilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 50)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.00-2.11(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.5Hz), 2.78(2H, c, J=7.5Hz), 3.15(2H, t, 45 J=7.2Hz), 3.61(3H, s), 3.78(3H, s), 3.79-3.81(4H, m), 4.22(4H, s a), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(2H, d, J=8.7Hz).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 51)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, m), 3.90(3H, s), 4.24(4H, s a), 50 4.32(2H, s), 6.87(1H, s), 7.60(1H, m), 7.69(1H, m).
8-etil-2-(4-metoxi-3-pivaloilaminobencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 52)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.31(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.6 Hz), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.86(3H, 55 s), 4.24(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.15(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 8.09(1H, s), 8.56(1H, d, J=2.1Hz). MS m/z: 498 (M+).
8-etil-2-(4-metoxi-3-propionilaminobencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 53)
60 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.5Hz), 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(2H, c, J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.80(4H, m), 3.84(3H, s), 4.24(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.14(1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 7.72(1H, s), 8.52(1H, d, J=1.9Hz). MS m/z: 470 (M+).
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2-(3-ciclopropancarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 54)
1H-RMN (CDCl3) δ: 0.80-0.85(2H, m), 1.04-1.06(2H, m), 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 1.54-1.56(1H, m), 2.78(2H, c, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.76-3.79(4H, m), 3.86(3H, s), 4.23(4H, s a), 4.36(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(1H, dd, 5 J=2.1, 8.3Hz), 7.90(1H, s a), 8.48(1H, d, J=2.1Hz).
8-etil-2-[3-(2-furilcarbonilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 55)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 3.78-3.81(4H, m), 3.89(3H, s), 4.24(4H,
10 s a), 4.41(2H, s), 6.53(1H, dd, J=1.7, 3.6Hz), 6.82(1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.51(1H, dd, J=1.4, 1.7Hz), 8.62(1H, d, J=1.4Hz), 8.72(1H, s).
2-(3-dimetilaminocarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 56)
15 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, c, J=7.5Hz), 3.04(6H, s a), 3.65(3H, s), 3.78-3.85(4H, m), 3.82(3H, s), 4.26(4H, s a), 4.37(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, d, J=2.1Hz), 7.06(1H, dd, J=2.1, 82Hz), 7.52(1H, s).
2-(3-dimetilsulfamoilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 57)
20 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 2.70(6H, s), 2.80(2H, c, J=7.5Hz), 3.69(3H, s), 3.78-3.82(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, s a), 4.36(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.5Hz), 6.82(1H, s), 7.13(1H, dd, J= 2.1, 8.5Hz), 7.65(1H, d, J=2.1Hz). MS m/z: 521 (M+).
25 2-(3-dimetilaminotiocarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 58)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.33(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.31(6H, s), 3.66(3H, s), 3.78-3.82(4H, m), 3.83(3H, s), 4.25(4H, s a), 4.41(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz),7.34 (1H, s), 8.13(1H, d, J=2.1Hz).
30 8-etil-2-[3-(4-fluorobenzoilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 59)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 3.78-3.81(4H, m), 3.89(3H, s), 4.26(4H, s a), 4.43(2H, s), 6.83(1H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.22(3H, m), 7.85-7.92(2H, m), 8.44(1H, s), 8.64(1H, d, J=2.1Hz).
35 2-(3-acetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 60)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.17(3H, s), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.48(6H, s a), 3.65(3H, s), 3.84(3H, s), 4.42(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.70(1H, s a), 8.46(1H, d, J=2.1Hz).
40 6-(N-acetil-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 61)
1H-RMN (CDCl3) δ: 2.03(3H, s), 3.59(3H, s), 3.78(3H, s), 3.86(3H, s), 4.42(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, s).
45 8-etil-2-(3-metoxiacetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 63)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.50(3H, s), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.01(2H, s), 4.25(4H, s a), 4.39(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.5Hz), 7.18(1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 8.51(1H, d, J=2.1Hz), 8.81(1H, s).
50 6-etilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 64) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.69(2H, s a), 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.42(2H, s), 5.62(1H, s a), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.58(1H, s).
55 8-etil-6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 65)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.80 (2H, c, J = 7.5Hz), 3.41 (3H, s a), 3.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.01 (2H, s a), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.7Hz).
60 [2-(3-trans-cinamoilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 66)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.78(2H, c, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.87(3H, s), 4.25(4H, s a), 4.41(2H, s), 6.58(1H, d, J=15.5Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.36-7.40(3H, m), 7.53-7.56(2H, m), 7.70(1H, d, J=15.5Hz), 7.93(1H, s), 8.65(1H, d, J=2.1Hz).
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2-(3-dimetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 67)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.76(6H, s), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79-3.82(4H, m), 3.86(3H, 5 s), 4.26(4H, s a), 4.39(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.7Hz), 7.03-7.06(2H, m).
8-etil-6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4-yodobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 68)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.79 (2H, c, J = 7.6Hz), 3.41 (3H, s a), 3.63 (3H, 10 s), 4.01 (2H, s a), 4.37 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4Hz).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 69)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, c, J=7.4Hz), 3.47(6H, s a), 3.65 (3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 15 6.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.2Hz).
2-[3-(iso-butoxicarbonilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 70)
1H-RMN (CDCl3) δ: 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.97(1H, m), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.7720 3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 3.93(2H, d, J=6.8Hz), 4.25(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, s), 8.21(1H, s).
6-dimetilamino-8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 71)
25 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.5Hz), 3.48(6H, s a), 3.63(3H, s), 3.84(3H, s), 4.37(2H, s), 6.81-7.12(1H, m), 7.19-7.20(1H, m), 7.23-7.24(1H,m).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 72)
30 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.17(3H, s a), 3.77(3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 5.64(1H, s a), 6.88(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.64(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.73(1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 73)
35 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.18(3H, s a), 3.76(3H, s), 3.85(3H, s), 4.39(2H, s), 5.10(1H, s a), 6.83-6.89(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.58(1H, s).
6-dietilamino-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 74)
40 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.79 (2H, c, J = 7.5Hz), 3.40 (2H, dd, J = 5.0, 10.0Hz), 3.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.94 (2H, s a), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz).
6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 75)
45 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.42(3H, s a), 3.74(3H, s), 3.80(3H, s), 4.05(2H, s a), 4.42(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
6-acetilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 76) 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.64(3H, s), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.43(2H, s), 6.84(2H, d. J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, s), 8.51(1H, s a).
50 8-etil-2-(3-heptoxicarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 77) 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=6.5Hz), 1.29-1.38(8H, m), 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 1.61-1.72(2H, m), 2.79(2H, c, 7.5Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 4.14(2H, t, J=6.7Hz), 4.25(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(1H, s), 8.22(1H, s).
55 2-(3-bromo-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 78)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.78(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, s a), 4.32(2H, s), 6.81(1H, m), 7.35 (1H, m), 7.68(1H, m). 60 8-etil-2-(4-metoxi-3-vinilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 79)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, c, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.79(4H, m), 3.82(3H, s), 4.25(4H, s a), 4.37(2H, s), 5.25(1H, dd, J=1.5, 11.2Hz), 5.70(1H, dd, J=1.5, 17.7Hz), 6.80(1H, m), 7.00(1H, dd, J=11.2, 17.7Hz),
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7.34(1H, m), 7.55(1H, m).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 80)
5 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.73(3H, s), 3.77(4H, m), 3.91(3H,s), 4.25(4H, s a), 4.33(2H, s), 6.89(1H, m), 7.60(1H, s), 7.63(1H, m), 7.75(1H, m).
8-etil-2-[3-(N-acetilcarbamoil)-4-metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 81)
10 1H-RMN (CDCl3) δ:1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, c, J=7.6Hz), 2.99(3H, d, J=4.9Hz), 3.69(3H, s), 3.78(4H, m), 3.92(3H. s), 4.23(4H, s a), 4.39(2H,s), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.75(1H, s), 8.32(1H, d, J=2.3Hz).
6-(N-etil-N-metilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 82) 15 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 3.41(3H, s a), 3.74(3H, s), 3.86(3H, s), 4.04(2H, s a), 4.38(2H, s), 6.87(1H, t, J=8.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, m), 7.58(1H, s).
2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 83) 20 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, s a), 4.35(2H, s), 6.86(1H, m), 7.13(1H, m), 7.23(1H, m), 7.59(1H, s).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-etil-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 84) 25 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.42(3H, s a), 3.71(3H, s), 3.73(2H, s a), 3.80(3H, s), 4.08(2H, s a), 4.36(2H, s), 6.68-6.70(1H, m), 6.77-6.83(2H, m), 7.57(1H, s).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-etil-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 85) 30 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=6.9Hz), 3.39(3H, s a), 3.75(3H, s), 3.90(3H, s), 4.04(2H, s a), 4.36(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.63(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.69(1H, d, J=2.3Hz).
6-dimetilamino-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 86) 35 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.50(6H, s a), 3.74(3H, s), 3.85(3H, s), 4.38(2H, s), 6.83-6.89(1H, m), 7.13-7.25(2H, m), 7.58(1H, s).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 87) 40 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.49(6H, s a), 3.75(3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.64(2H, m), 7.70(1H, s).
6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 88) 45 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.0 Hz), 1.57(2H, s), 3.56-3.87(8H, m), 4.01-4.39(7H, m), 6.82(2H, d, J=6.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, s).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-etilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 89) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.27(3H, t, 50 J=7.3Hz), 3.65(2H, s a), 3.76(3H, s), 3.89(3H, s), 4.35(2H, s), 5.88(1H, s a), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.63(1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 7.71(1H, d, J=2.2Hz).
2-(3-amino-4-etilbencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 90)
55 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.47(2H, c, J=7.5Hz), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.76-3.80(4H, m), 4.24(4H, s a), 4.34(2H, s), 6.78-6.82(2H, m), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz).
6-etilamino-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 91) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.68(2H, s a), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.38(2H, s), 5.46(1H, s a), 6.87(1H, t, J=8.6Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 60 7.58(1H, s).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-etilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 92) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 3.69-3.71(4H, m), 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 4.36(2H, s), 5.80(1H, s a), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.78-6.84(2H, m), 7.56(1H, s).
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9-(2-ciclopropilmetil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 93) 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.42(2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 0.64(2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 1.21-1.36(1H, m), 3.78(3H, s), 3.81(4H, t,
5 J=4.6 Hz), 3.97(2H, d, J=7.3Hz), 4.27(4H, s a), 4.37(2H, s), 6.82(2H, d, J= 8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, s). 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 94) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(6H, t, J=7.4Hz), 2.85(2H, c, J=7.4Hz), 3.80(4H, m), 3.89(3H, s), 4.13(2H, c, J=7.4Hz),
10 4.24(4H, s a), 4.32(2H, s), 6.87(1H, m), 7.61(1H, m), 7.67(1H, m). 2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9-oxiranilmetil-9H-purina (compuesto 95) 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.49(1H, dd, J=2.4, 4.6Hz), 2.84(1H, t, J=4.1Hz), 3.29-3.37(1H, m), 3.78(3H, s), 3.80(4H, t,
15 J=4.6Hz), 4.11(1H, d, J=5.9Hz), 4.15(1H, d, J=5.9Hz), 4.28(4H, s a), 4.37(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, s). 9-alil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 96)
20 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.81(4H, t, J=4.9 Hz), 4.27(4H, s a), 4.37(2H,s), 4.75(2H, dd, J=1.4, 5.7 Hz), 5.17-5.31(2H, m), 5.90-6.10(1H, m),6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.61(1H, s). 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 97)
25 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(6H, m), 2.80(2H, c, J=7.4Hz), 3.78(4H, m), 3.82(3H, s), 4.13(2H, c, J=7.3Hz), 4.25(4H, s a), 4.32(2H, s), 6.66-6.82(3H, m). 2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9-propargil-9H-purina (compuesto 98)
30 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.49(1H, t, J=2.7Hz), 3.77(3H, s), 3.79(4H, t, J=4.6Hz), 4.25(4H, s a), 4.37(2H, s), 4.90(2H, d, J=2.7Hz), 6.82(2H, d, J= 8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, s). 2-(4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 99)
35 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=6.9Hz), 3.75(3H, s), 3.79(4H, m), 4.00(2H, c, J=6.9Hz), 4.26(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, s). 2-bencidrilsulfanil-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 100)
40 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.32(3H, t, J=7.6Hz), 2.75(2H, c, J=7.3Hz), 3.58(3H, s), 3.67(4H, dd, J=4.6, 4.9Hz), 4.12(4H, s a), 6.23(1H, s), 7.17-7.30(6H, m), 7.46-7.49(4H, m). 6-ciclopropilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 101)
45 1H-RMN (CDCl3) δ: 0.60-0.66(2H, m), 0.84-0.91(2H, m), 3.07(1H, s a), 3.67(3H, s), 3.78(3H, s), 4.46(2H, s), 5.77(1H, s a), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H,s). 9-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-8-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 102)
50 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 2.51(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.12(2H, c, J=7.3Hz), 4.22, (4H, s a), 4.37(2H, s), 6.81(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz). 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 103)
55 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.78(2H, c, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.79(4H, m), 4.02(2H, c, J=7.1Hz), 4.25(4H, s a), 4.32(2H, s), 6.65-6.82(3H, m). 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-etil-6-morfolino-8-propil-9H-purina (compuesto 104)
60 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.00(3H, m), 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.75(2H, m), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.12(2H, c, J=7.3Hz), 4.25(4H, s a), 4.37(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz). 6-(N-metoxi-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 105)
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1H-RMN (CDCl3) δ: 3.53(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 3.93(3H, s), 4.41(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H,s).
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 106) 5 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.37(6H, m), 1.39(3H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, c, J=7.4Hz), 3.79(4H, m), 4.12(4H, m), 4.25(4H, s a), 4.31(2H, s), 6.68-6.82(3H, m).
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 107)
10 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.19(3H, s a), 3.75(3H, s), 4.02(2H, c, J=6.9Hz), 4.37(2H, s), 5.65(1H, s a), 6.67(1H, d, J=7.8Hz), 6.77-6.84(2H, m), 7.51(1H, s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-[(2-metoxietil)-metil-amino]-9-metil-9H-purina (compuesto 108)
15 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.34(3H, s), 3.40-3.60(5H, s a), 3.66(2H, m), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.41(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
9-metil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(1-pirrolil)-9H-purina (compuesto 109)
20 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.85(3H, s), 4.49(2H, s), 6.41(2H, t, J=2.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.7Hz), 7.86(1H,s), 8.28 (2H, t, J=2.3Hz).
6-(imidazol-1-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 110)
25 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.48(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, s a), 7.40(2H, d, J=8.6Hz),7.92(1H,s), 8.34(1H, s a), 9.10(1H, s a).
6-(2-etoximorfolino)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 111)
30 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.62 (2H, c, J=7.1Hz), 3.63 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.80-3.90(2H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.25-4.35(2H, s a), 4.38(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7H).
35 Yoduro de 3-[2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purin-6-il]-1-metil-imidazolilnio (compuesto 112)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.38(3H, s), 4.50(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, s a), 8.36(1H,s), 8.60(1H, s a), 10.52(1H, s a).
40 2-(3-amino-4-propoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 113)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.03(3H, t, J=7.4Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.80(2H, m), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.80(4H, m), 3.79(2H, t, J=4.6Hz), 4.24(4H, s a), 4.32(2H, s), 6.68-6.81(3H, m).
45 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 114)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 3.76(3H, s), 3.79(4H, m), 4.12(2H, c, J=7.3Hz), 4.26(4H, s a), 4.33(2H, s), 6.67(1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.1Hz), 7.58(1H,s).
50 8,9-dietil-2-(3-yodo-4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 115)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(6H, m), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.80(4H, m), 3.84(3H, s), 4.12(2H, c, J=7.3Hz), 4.25(4H, s a), 4.30(2H, s), 6.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.89(1H, d, J=2.3Hz).
55 2-(4-etoxi-3-fluorobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 116)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.13(3H, t, J=7.6Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 2.78 (2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.07(2H, c, J=7.1Hz), 4.25(4H, s a), 4.34(2H, s), 6.86(1H, m), 7.09(1H, m), 7.17(1H, m).
60 8,9-dietil-2-(4-etoxi-3-fluorobencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 117)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.39(9H, m), 2.79(2H, c, J=7.6Hz), 3.78(4H, m), 4.07(2H, c, J=6.9Hz), 4.13(2H, c, J=7.3Hz), 4.25(4H, s a), 4.33(2H, s), 6.86(1H, m), 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, m).
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08-06-2015
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2-etoximorfolino)-9-etil-9H-purina (compuesto 119) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(3H, t, J=7.4Hz), 3.74-3.80(2H, m), 3.82(3H, s), 3.85-3.91(2H, m), 4.05-4.19(2H, m), 4.11(2H, c, J=7.1Hz), 4.19(2H, c, J=7.4Hz), 4.32(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.68(1H, d. J=7.8Hz),
5 6.77-6.82(2H, m), 7.62(1H, s). 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2-etoximorfolino)-9-metil-9H-purina (compuesto 120) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.56-4.33 (18H, m), 4.73(1H, dd, J=5.1, 5.7Hz), 6.83-6.67(3H, m), 7.59(1H,
10 s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(pirazol-1-il)-9H-purina (compuesto 121)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.77(3H, s), 3.87(3H, s), 4.49(2H, s), 6.54(1H, dd, J=1.0, 2.6Hz), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H,
15 d, J=8.7Hz), 7.99(2H, m), 8.84(1H, d, J=2.6Hz).
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-etil-8-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 122)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 2.51(3H, s), 3.78(4H, m), 4.02(2H, c,
20 J=6.9Hz),4.14(2H, c, J=7.1Hz),4.23(4H, s a), 4.31(2H, s), 6.65-6.82(3H, m).
8,9-dietil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 123)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(6H, m), 2.80(2H, c, J=7.6Hz), 3.78(4H, m), 3.85(3H, s), 4.13(2H, c, J=7.1Hz), 4.25(4H, s a),
25 4.33(2H, s), 6.85-7.25(3H, m).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1,2,4-triazol-1-il)-9H-purina (compuesto 124)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.90(3H, s), 4.48(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 8.02(1H, s),
30 8.28(1H, s), 9.50(1H, s).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-etil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 125)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.50(3H, t, J=7.4Hz), 3.19(3H, s a), 3.82(3H, s), 4.18(2H, c, J=7.4Hz), 4.36(2H, s), 5.59(1H, s a),
35 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.79-6.84(2H, m), 7.61(1H, s).
6-alilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 126)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.30(2H, s a), 4.41(2H, s), 5.17(1H, dd, J=2.8, 10.2Hz), 5.28(1H, dd,
40 J=2.8,17.1Hz), 5.83(1H, s a), 5.90-6.04(1H, m), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, s).
6-(N,N-dialilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 127)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.05-5.13 (6H, m), 5.15(2H, dd, J=1.4, 1.6 Hz), 5.20(2H, d, J=4.9 Hz),
45 5.83-5.96(2H, m), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.58(1H, s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-metilpirrol-1-il)-9H-purina (compuesto 128)
1H-RMN (CDCl3) δ: 2.17(3H, s), 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 4.48(2H, s), 6.24(1H, dd, J=0.8, 2.6Hz), 6.84(2H, d,
50 J=8.9Hz), 7.40(2H, d, J=8.9Hz), 7.86(1H, s), 8.02 (1H, d, J=0.8Hz), 8.16 (1H, d, J=2.6Hz).
6-(2-metoximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 129)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.41(3H, s), 3.26-4.06(11H, m), 4.35(2H, s), 4.67-4.71(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H,
55 s), 7.65(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina (compuesto 130)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.44(2H, s), 4.53(2H, s a), 4.89(2H, s a), 5.96(2H, d a, J=3.2 Hz),
60 6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz), 7.59(1H, s).
6-(2-hidroximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 131)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.60-3.75(2H, m), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 4.10-4.20(2H, m), 4.30(2H, s a), 4.35(2H, s),
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5.10(1H, t, J=3.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, s), 7.64(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.06(1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-8-(1-propenil)-9H-purina (compuesto 132)
5 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.99(3H, dd, J=1.8, 6.8Hz), 3.71(3H, s), 3.78(3H, s), 3.80(4H, m), 4.27(4H, s a), 4.38(2H, s), 6.39(1H, dd, J=1.8, 13.7Hz), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, dd, J=6.8, 13.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz).
6-(2-etoximorfolino)-2-(-3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 133)
10 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 3.50-4.35(16H, m), 4.72(1H, t, J=3.5Hz), 6.87(1H, dd, J=8.18.6Hz), 7.13-7.17(1H, m), 7.22(1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 7.60(1H, s).
2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2-etoximorfolino)-9-metil-9H-purina (compuesto 134)
15 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 3.50-3.85(2H, m), 3.76(3H, s), 3.89(3H, s), 4.10(1H, m), 4.28(4H, s a), 4.33(2H, s), 4.74(1H, m), 6.89(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.60-7.76(2H, m).
6-(2-etoximorfolino)-9-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 135)
20 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.53-3.59(1H, m), 3.65-3.70(1H, m), 3.85(3H, s), 4.10-4.13(2H, m), 4.16(2H, c, J=6.9Hz), 4.19(2H, c, J=7.2Hz), 4.32-4.34(2H, m), 4.36(2H, s), 4.70-4.73(1H, m), 6.86(1H, t, J=8.6Hz), 7.12-7.27(2H, m), 7.63(1H, s).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-etil-9H-purina (compuesto 136) 25 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.50(6H, s a), 3.81(3H, s), 4.16(2H, c, J=7.2Hz), 4.35(2H, s), 6.68(1H, d. J=8.0Hz), 6.77-6.90(2H, m), 7.61(1H, s).
2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-metoxi-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 137) 30 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.54(3H, s), 3.80(3H, s), 3.86(3H, s), 3.92(3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87(1H, t, J=8.6Hz), 7.13-7.16(1H, m), 7.19-7.24(1H, m), 7.99(1H, s).
6-(2-etoximorfolino)-2-(4-etoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-etil-9H-purina (compuesto 138) 35 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 1.48(3H, t, J=7.3Hz), 3.50-3.86(3H, m), 4.07-4.35(11H, m), 4.72(1H, t, J=3.8Hz), 6.98(1H, d, J=8.6Hz), 7.61(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.4Hz).
2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(1-pirrolil)-9H-purina (compuesto 139) 40 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.88(3H, s), 3.93(3H, s), 4.45(2H, s), 6.40(2H, t, J=2.3Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.87(1H,s), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.24 (2H, t, J=2.3Hz).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 140) 45 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.49(6H, s a), 3.73(3H, s), 3.80(2H. S a), 4.02(2H, c. J=6.9Hz), 4.36(2H, s), 6.67(1H, d. J=8.2Hz), 6.75-6.83(2H, m), 7.56(1H, s).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-pirrolil)-9H-purina (compuesto 141) 50 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.82(3H, s), 3.87(3H, s), 4.49(2H, s), 6.40(2H, t, J=2.3Hz), 6.72(1H, d, J=8.4Hz), 6.85(1H, d, J=2.3Hz), 7.04(1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.85(1H,s), 8.29 (2H, t, J=2.3Hz).
2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina (compuesto 142) 55 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.93(3H, s), 4.40(2H, s), 4.50(2H, s a), 4.88(2H, s a), 5.96(2H, d, J=2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.67(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.2Hz).
6-(N-metoxi-N-metilamino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 143) 60 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.52(3H, s), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.37 (2H, s), 7.01(1H, t, J=8.7Hz), 7.66(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.70(1H, s), 8.05(1H, d, J=2.3Hz).
2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina (compuesto 144)
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1H-RMN (CDCl3) δ: 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 4.38(2H, s), 4.43-4.87(6H, m), 5.95(2H, d, J=2.7Hz), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.80(2H, m), 7.57(1H, s). 5 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-metoxi-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 145) 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.82(3H, s), 3.93(3H, s), 4.36 (2H, s), 6.71(1H, t, J=8.4Hz), 6.81-6.86(2H, m), 7.67(1H, s). 10 2-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-2-oxoetilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 146) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 2.70(2H, c, J=7.3Hz), 3.45(3H, s), 3.63(4H, t, J=4.7Hz), 3.96(3H, s), 4.12, (4H, s a), 4.67(2H, s), 7.12-7.20(2H, m), 7.80-7.86(2H, m), 8.08-8.11(2H, m), 8.59(2H, d, J=3.7Hz). 15 [Ejemplo 5] Síntesis de 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 150) [Quím. 17] 20
imagen191
(5-1) Síntesis de 6-hidroxi-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9H-purina
Una solución en DMF (100 ml) de 2-tioxantina (7.75 g, 46 mmol), trietilamina (8.0 ml, 60 mmol) y bromuro de 4
25 metoxi-3-nitrobencilo (12.48 g, 51 mmol) se calentó y se agitó a 100 °C durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron secuencialmente con agua y éter para obtener 14.67 g (95% de rendimiento) de 6-hidroxi-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9H-purina. 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3.89(3H, s), 4.45(2H, s), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.1Hz), 8.01(2H, s a), 12.5(1H, s a).
30 (5-2) Síntesis de 6-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9H-purina
Se suspendió 6-hidroxi-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9H-purina (14.67 g, 44 mmol) en dioxano (30 ml), se agregaron oxicloruro de fósforo (12.3 ml, 132 mmol) y dimetilanilina (8.3 ml, 66 mmol) y se calentó y se agitó a 100
35 °C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de combinar las capas de acetato de etilo y lavar con una solución salina saturada, se secó con MgSO4 y el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. La separación y la purificación se llevaron a cabo por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener 5.45 g (35% de rendimiento) de 6-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9H-purina.
40 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 3.89(3H, s), 4.46(2H, s), 7.31(1H, d, J=8.7Hz), 7.78(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.01(1H, d, J=2.3Hz), 8.55(1H, s), 13.80(1H, s a).
imagen192
45 (5-3) Síntesis de 6-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina
Se disolvió 6-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9H-purina (2.00 g, 6.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), bajo enfriamiento con hielo, se agregó hidruro de sodio al 60% (0.30 g, 7.6 mmol) y se agitó durante 5 minutos, después se agregó yoduro de metilo (1.08 g, 0.76 mmol) y se agitó toda la noche. Se agregó agua a la solución de
50 reacción, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron secuencialmente con agua y éter para obtener: 2.06 g (89% de rendimiento) de 6-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina.
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1H-RMN (CDCl3) δ: 3.89(3H, s), 3.95(3H, s), 4.39(2H, s), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.94(1H, s), 8.10(1H, d, J=2.3Hz).
(5-4) Síntesis de 6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 118) 5
Se disolvió 6-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (850 mg, 2.32 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), se agregaron trietilamina (1.57 g, 15.51 mmol) y clorhidrato de 2-etoximorfolina (520 mg, 3.10 mmol) y se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de eliminar el solvente por destilación a presión reducida, se agregó agua al residuo y se extrajo dos veces con acetato de etilo, después las capas orgánicas se lavaron con una solución
10 salina saturada y se secaron con MgSO4. Después de eliminar el solvente por destilación a presión reducida, se llevó a cabo una purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3) para obtener 738 mg (69% de rendimiento) de 6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina. H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=3.5Hz), 4.73(1H, t, J=3.8Hz), 3.26-4.35(16H, m), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.65(2H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.05(1H, d, J=2.4Hz).
15
imagen193
(5-5) Síntesis de 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 149) 20 Se agregó HCl 4 N/dioxano (2 ml) a 6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (30 mg,
65.1 µmol) bajo enfriamiento con hielo, y se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se agregaron diclorometano y agua al residuo. Se neutralizó usando una solución saturada de carbonato de sodio y se realizó extracción con diclorometano. Después de secar la capa orgánica con sulfato de
25 magnesio y eliminar el solvente por destilación a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo =1:4) para obtener 6-(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxi-3nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (15 mg, 56%).1H-RMN (CDCl3) δ: 3.64-4.36 (11H, m), 4.37(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1 Hz), 7.01(1H, d, J=8.6 Hz), 7.05(2H, dd, J=2.4,8.6 Hz), 8.07(1H, d, J=2.4 Hz).
30 (5-6) Síntesis de 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 150)
Una mezcla de 6-(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (25 mg, 60.3
35 µmol), zinc en polvo (90 mg, 1.38 mmol), cloruro de calcio (4 mg, 36.0 µmol), acetonitrilo (1 ml) y agua (0.3 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Los insolubles se separaron por filtración, el filtrado se eliminó por destilación a presión reducida, se agregaron diclorometano y agua al residuo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, y el filtrado se eliminó por destilación a presión reducida. Se agregaron cloroformo y acetato de etilo al residuo para disolverlo, se agregó hexano, y los cristales precipitados se recogieron por filtración
40 para obtener 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(3,4-dihidro-2H-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (12.7 mg, 55%). 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.60-4.35 (14H, m), 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.68-6.87 (4H, m), 7.64(1H, d, J=4.1Hz).
Los compuestos siguientes se sintetizaron según los métodos anteriores de los ejemplos 1 a 5.
45 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 147)
1H-RMN (CDCl3) δ: 3.64-4.22(10H, m), 4.41(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.4Hz), 6.81-6.86 (3H, m), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, s).
50 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 148)
1H-RMN (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.5Hz), 2.82(2H, c, J=7.5Hz), 3.69(3H, s), 3.78(3H, s), 4.20-4.50(2H, s a), 4.22(2H, d a, J=2.8Hz), 4.40(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.83(2H, d, J=8.7H), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, s a).
55 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-etil-9H-purina (compuesto 151)
1H-RMN (CDCl3) b: 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.76(2H, s a), 3.82(3H, s), 4.13-4.23(4H, m), 4.34(2H, s), 6.14(1H, d, J=5.0Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.82(2H, m), 7.67(1H, s), 7.89 (1H, s a).
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6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 152) 1H-RMN (CDCl3) b: 3.87-4.75 (12H, m), 6.33(1H, d, J=5.1Hz), 6.86-6.92(1H, m), 7.11-7.19(2H, m), 7.69(1H, s a),
5 8.09(1H, s a). 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 153) 1H-RMN (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.89(3H, s), 4.20(2H, s a), 4.22(2H, m), 4.35(2H, s), 6.15(1H, d, J=4.9Hz), 6.89(1H,
10 d, J=8.7Hz), 7.64(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.65(1H, s), 7.70(1H, d, J=2.3Hz), 7.90(1H, s a). 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 154) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.49(3H, t, J=7.3Hz), 3.86(3H, s), 4.15-4.24(4H, m), 4.22(2H, c, J=7.3Hz), 4.35(2H, s), 6.15(1H,
15 d, J=5.1Hz), 6.87(1H, t, J=8.4Hz), 7.13-7.24(2H, m), 7.67(1H, s), 7.80 (1H, s a). 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-etil-2-(3-nitro-4-etoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 155) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.46(3H, t, J=6.8Hz), 1.59(3H, t, J=7.0Hz), 4.12-4.43(10H, m), 6.28(1H, d, J=5.1Hz), 7.01(2H, d,
20 J=8.6Hz), 7.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, s a). 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-etil-9H-purina (compuesto 156) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(3H, t, J=7.3Hz), 3.61-4.30(10H, m), 4.34(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1Hz),
25 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.2Hz), 7.67(1H, s), 7.88(1H, s a). 6-(2,3-dihidro[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 157) 1H-RMN (CDCl3) b: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, c, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.86(3H, s), 4.15-4.33(4H, m), 4.36(2H,
30 s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.86(1H, t, J=8.6H), 7.13-7.24(2H, m), 7.77(1H, s a). 8,9-dietil-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 158) 1H-RMN (CDCl3) b: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 1.38(3H, t, J=7.3Hz), 2.81(2H, c, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15(2H, c,
35 J=7.3Hz), 4.20(2H, m), 4.30(2H, s a), 4.39(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, s a). 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-etoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 159)
40 1H-RMN (CDCl3) b: 1.44(3H, t, J=6.9Hz), 3.79(3H, s), 4.14(2H, c, J=6.9Hz), 4.20-4.23(2H, m), 4.36(2H, s), 4.75(2H, s a), 6.15(1H, d, J=5.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.64(1H, s), 7.88(1H, s a), 8.03(1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 160) 45
1H-RMN (CDCl3) b: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.67(3H, s), 3.99(2H, s a), 4.02(2H, c, J=6.9Hz), 4.20-4.25(2H, m), 4.34(2H, s), 4.75(2H, s a), 6.15(1H, d, J=4.9Hz), 6.68(1H, d, J=8.2Hz), 6.77(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.1Hz), 7.62(1H, s), 7.87(1H, s a).
50 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 161) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, c, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.89(3H, s), 4.13-4.22(4H, m), 4.34(2H, s), 6.14(1H, d, J=5.1Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, dd. J=2.1Hz, 8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.1Hz), 7.95(1H, s a). 55 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 162) 1H-RMN (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, c, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.82(3H, s), 4.16-4.21(4H, m), 4.34(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.78(1H, dd. J=2.0Hz, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.0Hz), 7.91(1H, s a).
60 [Ejemplo 6] Síntesis de 2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(1-trans-propenil)-9H-purina (compuesto 171) [Quím. 20]
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Se disolvió 6-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (100 mg, 0.273 mmol) en dimetoxietano (4
ml), después se agregaron ácido trans-propenilborónico (70 mg, 0.815 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (30
5 mg, 0.025 mmol). Después se agregaron 106 mg (1.0 mmol) de carbonato de sodio disuelto en agua (2 ml), y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después enfriarla, los insolubles se separaron por filtración con celite, el
filtrado se eliminó por destilación a presión reducida, se agregaron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) al residuo
y se realizó extracción. Después de lavar con agua, se llevó a cabo el secado con sulfato de magnesio anhidro, los
insolubles se separaron por filtración, el filtrado se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo se sometió 10 a cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 50:1) para obtener 2-(4-metoxi-3
nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(1-trans-propenil)-9H-purina (87.5 mg, 86%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.85(3H, s), 3.93(3H, s), 4.41(2H, s), 6.92(1H, m), 7.03(1H, d,
J=8.6Hz), 7.58(1H, m), 7.69(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.86(1H,s), 8.11(1H, d, J=2.5Hz). 15
Los compuestos siguientes se sintetizaron según los métodos anteriores de los ejemplos 1 a 6.
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-trans-propenil)-9H-purina (compuesto 163)
20 1H-RMN (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 6.9Hz), 3.78(3H, s), 3.81(3H, s), 4.47(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 6.90(1H, m), 7.41(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, m), 7.85(1H, s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-propil-9H-purina (compuesto 164)
25 1H-RMN (CDCl3) b: 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.87-1.91(2H, m), 3.09(2H, t, J=7.4Hz), 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.45(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-vinil-9H-purina (compuesto 165)
30 1H-RMN (CDCl3) b: 3.78(3H, s), 3.83(3H, s), 4.47(2H, s), 5.93(1H, dd, J=2.0,10.7Hz), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, dd, J=2.0, 17.5Hz), 7.22(1H, dd, J=10.7, 17.5Hz), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(4-nitrofenil)-9H-purina (compuesto 166)
35 1H-RMN (CDCl3) b: 3.79(3H, s), 3.91(3H, s), 4.54(2H, s), 6.85(2H, d, J=9.2Hz), 7.43(2H, d, J=9.2Hz), 8.02(1H, s), 8.37(2H, d, J=9.1Hz), 8.99(2H, d, J=9.1Hz).
6-(2-furil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 167)
40 1H-RMN (CDCl3) b: 3.78(3H, s), 3.86(3H, s), 4.50(2H, s), 6.65(2H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.44(2H, d, J=8.7Hz), 7.75-7.78(2H, m), 7.94(1H,s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-tienil)-9H-purina (compuesto 168)
45 1H-RMN (CDCl3) b: 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.44(3H, m), 7.91(1H, s) 8.26(1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 8.87(1H, dd, J=1.2, 3.1Hz).
6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 169)
50 1H-RMN (CDCl3) b: 2.48(3H, s), 2.65(3H, s), 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.47(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(1H,s).
2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(pirazol-4-il)-9H-purina (compuesto 170)
55 1H-RMN (CDCl3) b: 3.78(3H, s), 3.87(3H, s), 4.51(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.88(1H,s), 8.70(2H,s).
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2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-9H-purina (compuesto 172)
1H-RMN (CDCl3) b: 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 4.01(3H, s), 4.50(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H,s), 8.49(1H,s), 8.55(1H,s). 5 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-trans-propenil)-9H-purina (compuesto 173)
1H-RMN (CDCl3) b: 2.05(3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.81(3H, s), 3.82(3H, s), 4.44(2H, s), 6.69 (1H, m), 6.84(2H, m), 6.95(1H, ddt, J=1.8, 8.6,17.5Hz), 7.60(1H, m), 7.84(1H,s).
10 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(2-tienil)-9H-purina (compuesto 174)
1H-RMN (CDCl3) b: 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.24(1H, m), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, d, J=4.9Hz), 7.92(1H,s), 8.62 (1H, d, J=3.7Hz).
15 Además, los compuestos explicados en los ejemplos anteriores (compuestos 1 a 174) y sus estructuras se muestran en la tabla 1 anterior. Los números de los compuestos en la tabla corresponden a los compuestos explicados en los ejemplos anteriores (compuestos 1 a 174).
20 A continuación, se explicarán los resultados de las pruebas para verificar los efectos de los compuestos explicados en los ejemplos anteriores (compuestos 1 a 174). Además, los números de los compuestos de prueba en cada prueba corresponden a los compuestos explicados en los ejemplos anteriores (compuestos 1 a 174).
[Ejemplo 7]
25 [Prueba farmacológica 1: prueba de actividad antitumoral in vitro]
1) Actividad antitumoral contra diversas células tumorales
30 (Método de prueba)
i) Células cancerosas adhesivas
Células WiDr (células de cáncer de colon humano) subcultivadas en un medio de cultivo compuesto por medio MEM
35 con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM y 0.1 mg/ml de kanamicina y en condiciones de 37 °C y 5% de gas de dióxido de carbono, se convirtieron en células flotantes individuales mediante tratamiento con tripsina/EDTA, y se preparó una suspensión de un solo tipo de células de 3 x 104 células por 1 ml usando el medio MEM (con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM y 0.1 mg/ml de kanamicina). Después de disolver los compuestos de prueba en DMSO, éstos se diluyeron con medio RPMI 1640 (con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM y 0.1 mg/ml de
40 kanamicina) y se prepararon de forma que las concentraciones fueran de 2.0 x 10-9 a 2.0 x 10-4 M.
Se colocó 0.1 ml de la suspensión de células en cada pocillo de microplacas de 96 pocillos, se cultivaron durante 24 horas para permitir que las células se adhirieran a las microplacas, después se agregó 0.1 ml de las soluciones de muestra, y las placas se cultivaron durante 72 horas a 37 °C en 5% de gas de dióxido de carbono.
45 Posteriormente, se obtuvo el nivel de inhibición del crecimiento a diversas concentraciones de muestra empleando colorimetría XTT, y se calcularon las concentraciones a las cuales el crecimiento se inhibió en 50% (valores de GI50 [µM]).
50 Además, se usaron células diferentes a las células WiDr, y las condiciones para preparar la suspensión de cada tipo de célula fueron las siguientes.
Células A549 (células de cáncer de pulmón humano): 2 x 104 células/ml
55 Células PC-3 (células de cáncer de próstata humano): 2 x 104 células/ml
Células B16F10 (células de melanoma [melanoma maligno] de ratón): 1 x 104 células/ml
ii) Células P388 (tumor hematológico)
60 Se extrajeron con líquido ascítico células P388 (células de leucemia de ratón) subcultivadas en la cavidad abdominal de ratones DBA/2, y se cultivaron en un medio RPMI 1640 (con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM, 0.1 mg/ml de kanamicina y 2-hidroxietildisulfuro 5 µM) a 37 °C en 5% de gas de dióxido de carbono. Después de cultivar durante 16 horas, las células P388 flotantes se transformaron en una suspensión de un solo tipo de
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células de 4 x 104 células por 1 ml usando el mismo medio RPMI 1640 indicado antes. Después de disolver los compuestos de prueba en DMSO, éstos se diluyeron con medio RPMI 1640 (con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM y 0.1 mg/ml de kanamicina) y se prepararon de forma que las concentraciones fueran de 2.0 x 10-9 a 2.0 x 104 M.
5
Se colocó 0.1 ml de la suspensión de células en cada pocillo de microplacas de 96 pocillos, después se agregó 0.1 ml de las soluciones de muestra y las placas se cultivaron durante 72 horas a 37 °C en 5% de gas de dióxido de carbono.
10 Posteriormente, se obtuvo el nivel de inhibición del crecimiento a diversas concentraciones de muestra empleando colorimetría XTT, y se calcularon las concentraciones a las cuales el crecimiento se inhibió en 50% (valores de GI50 [µM]).
(Resultados)
15 Algunos de los resultados se muestran en la tabla siguiente Actividad antitumoral in vitro (valores de GI50) Tabla 2
Número de compuesto
P388 PC-3 B16F10 WiDr A549
1
0.29 0.28 0.41 0.35 0.56
2
0.11 0.10 0.30 0.30 0.14
6
0.72 0.60 1.16 0.94 0.87
7
0.12 0.14 0.34 0.25 0.13
8
1.02 0.61 1.70 1.47 2.20
9
0.30 0.38 1.17 0.40 0.57
10
1.28 0.89 1.82 1.25 1.69
11
0.67 0.40 1.49 1.04 1.16
12
1.25 0.85 3.91 1.24 1.89
14
0.20 0.16 0.34 0.26 0.12
15
0.87 0.82 1.80 1.16 2.28
16
0.85 0.91 1.68 1.22 1.75
17
0.36 0.46 1.29 0.51 0.76
18
0.35 0.69 1.09 3.14 0.95
19
0.32 0.40 0.45 4.04 0.45
20
0.08 0.04 0.32 0.08 0.16
21
0.10 0.14 0.34 0.14 0.22
22
0.95 0.64 1.61 1.19 1.25
23
0.23 0.13 0.50 0.44 0.25
24
0.20 0.26 0.44 0.21 0.32
25
0.68 1.13 1.38 0.82 0.95
26
0.07 0.11 0.34 0.08 0.11
27
0.67 0.65 1.34 0.92 0.58
28
0.81 0.99 1.14 1.20 0.90
45
0.09 0.15 0.28 0.83 0.12
49
0.29 0.46 1.34 0.39 0.32
50
0.38 0.62 1.43 z .02 0.89
51
0.07 0.10 0.38 0.14 0.10
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Número de compuesto
P388 PC-3 B16F10 WiDr A549
141
0.26 0.47 0.41 4.85 0.37
142
0.05 0.10 0.19 1.15 0.08
145
< 0.04 0.13 0.19 0.81 0.08
147
0.04 0.12 0.08 0.04 0.05
148
0.09 0.13 0.29 0.13 0.24
149
0.49 0.53 1.38 0.35 0.47
150
0.11 0.15 0.30 0.78 0.15
151
0.57 1.44 1.47 3.40 0.70
152
< 0.04 < 0.04 < 0.04 < 0.04 < 0.04
153
< 0.04 < 0.04 < 0.04 < 0.04 < 0.04
154
0.09 0.22 0.37 0.17 0.10
155
0.49 1.50 1.31 0.94 0.50
156
0.74 1.04 1.40 3.38 0.70
157
0.04 0.09 0.08 0.08 0.06
158
0.24 0.31 0.42 0.35 0.41
163
0.28 0.87 0.54 0.51 0.67
165
0.26 3.20 0.98 4.10 3.30
166
0.28 1.39 1.55 0.82 0.67
167
1.87 1.80 2.47 1.75 1.49
168
0.14 0.32 0.21 0.14 0.22
169
< 0.04 0.07 0.11 0.08 < 0.04
170
< 0.04 0.05 0.07 < 0.04 < 0.04
171
0.22 0.47 0.56 0.37 0.27
173
0.09 0.38 0.25 1.51 0.16
A
22.5 > 100 22.6 70 > 100
B
> 10.0 > 10.0 > 10.0 > 10.0 > 10.0
C
> 10.0 > 10.0 > 10.0 > 10.0 > 10.0
Además, el compuesto A: 6-mercaptopurina El compuesto B: compuesto descrito en el documento "Chemistry & Biology, Vol. 11, 135-146, enero de 2004:
imagen196
El compuesto C: compuesto descrito en la patente (WO 99/28321)
[Quím. 22]
imagen197
Basándose en los resultados anteriores, se confirmó que los compuestos de la tabla anterior tienen mayor actividad antitumoral que los compuestos A a C, que son derivados de purina con esqueletos similares.
2) Actividad antitumoral contra células de cáncer de mama
(Método de prueba)
Células MCF-7 (células de cáncer de mama humano) subcultivadas en un medio de cultivo compuesto por medio MEM con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM y 0.1 mg/ml de kanamicina en condiciones de 37 °C y 5% de gas de dióxido de carbono, se convirtieron en células flotantes individuales mediante tratamiento con tripsina/EDTA, y se preparó una suspensión de un solo tipo de células de 4 x 104 células por 1 ml usando el medio MEM (con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM y 0.1 mg/ml de kanamicina). Después de disolver los compuestos de prueba (compuesto 2 y compuesto 7) en DMSO, éstos se diluyeron con medio MEM (con 10% de suero fetal bovino, HEPES 25 mM y 0.1 mg/ml de kanamicina) y se prepararon de forma que las concentraciones fueran de 6.4 x 10-8 a
2.0 x 10-5 M.
Se colocó 0.1 ml de la suspensión de células en cada pocillo de una microplaca de 96 pocillos, se cultivó durante 24 horas para permitir que las células se adhirieran a la microplaca, después se agregó 0.1 ml de las soluciones de muestra, y la placa se cultivó durante 72 horas a 37 °C en 5% de gas de dióxido de carbono.
Posteriormente, las células de cada pocillo se transformaron en células flotantes individuales mediante tratamiento con tripsina/EDTA, y el número de células se contó usando un contador de células para obtener la velocidad de inhibición del crecimiento a diversas concentraciones de muestra y calcular las concentraciones a las cuales el crecimiento se inhibió en 50% (valores de GI50 [µM]).
(Resultados)
El compuesto 2 y el compuesto 7 inhibieron de manera dependiente de la dosis el crecimiento de las células MCF-7, y los valores de GI50 fueron 0.11 µM para el compuesto 2 y 0.13 µM para el compuesto 7. [Ejemplo 8]
[Prueba farmacológica 2: prueba de actividad antitumoral in vivo]
1) Efectos del compuesto 2 y del compuesto 7 sobre ratones atímicos que recibieron trasplante de cáncer de pulmón humano A549
(Método de prueba)
Se trasplantaron por vía subcutánea fragmentos de tejido tumoral de cáncer de pulmón humano A549 (3 mm x 3 mm x 3 mm) en el tórax de ratones BALB/c-nu/nu hembra de seis semanas de vida, y la administración de la muestra comenzó cuando el volumen del tumor alcanzó al menos aproximadamente 100 mm3 (día 0). Se suspendieron los compuestos 2 y 7 en una solución al 1% de hidroxipropilcelulosa (HPC [L]) utilizando un mortero de ágata. Se administraron diariamente por vía oral 400 mg/kg del compuesto 2 desde el día 0 hasta el día 13 (excluidos el día 3 y el día 10, un total de 12 veces). Se administraron diariamente por vía intraperitoneal 400 mg/kg del compuesto 7 desde el día 0 hasta el día 13 (excluidos el día 4 y el día 11, un total de 12 veces). Se midieron los diámetros de los tumores para calcular el volumen del tumor (1/2 x diámetro largo x diámetro corto x diámetro corto), y el volumen del tumor después de 14 días (el día 14) desde el inicio de la administración de la muestra se dividió entre el volumen del tumor al inicio de la administración para calcular la velocidad relativa de crecimiento del tumor. El porcentaje de la velocidad relativa de crecimiento del tumor del grupo de control con respecto a la velocidad relativa de crecimiento del tumor del grupo que recibió compuesto 2 o compuesto 7 se tomó como T/C (%). (Resultados)
El compuesto 2 y el compuesto 7 inhibieron significativamente el crecimiento del tumor y su T/C fue respectivamente de 73.1% y 55.4%.
2) Efecto del compuesto 2 sobre ratones atímicos que recibieron trasplante de cáncer de próstata humano PC-3
(Método de prueba)
Se trasplantaron por vía subcutánea fragmentos de tejido tumoral de cáncer de próstata humano PC-3 (3 mm x 3 mm x 3 mm) en el tórax de ratones BALB/c-nu/nu hembra de seis semanas de vida, y la administración de la muestra comenzó cuando el volumen del tumor alcanzó al menos aproximadamente 100 mm3 (día 0). El compuesto 2 se suspendió en una solución al 1% de HPC (L) utilizando un mortero de ágata. Se administraron diariamente por vía oral 400 mg/kg del compuesto 2 desde el día 0 hasta el día 13 (excluidos el día 3 y el día 10, un total de 12 veces). Se midieron los diámetros de los tumores para calcular el volumen del tumor (1/2 x diámetro largo x diámetro corto x diámetro corto), y el volumen del tumor después de 14 días (el día 14) desde el inicio de la administración de la muestra se dividió entre el volumen del tumor al inicio de la administración para calcular la velocidad relativa de crecimiento del tumor. El porcentaje de la velocidad relativa de crecimiento del tumor del grupo de control con respecto a la velocidad relativa de crecimiento del tumor del grupo que recibió compuesto 2 se tomó como T/C (%).
(Resultados)
El compuesto 2 inhibió significativamente el crecimiento del tumor, y la T/C fue de 32.2%. 3) Efecto del compuesto 2 sobre ratones atímicos que recibieron trasplante de cáncer de colon humano WiDr
(Método de prueba)
Se trasplantaron por vía subcutánea fragmentos de tejido tumoral de cáncer de colon humano WiDr (3 mm x 3 mm x 3 mm) en el tórax de ratones BALB/c-nu/nu hembra de seis semanas de vida, y la administración de la muestra comenzó cuando el volumen del tumor alcanzó al menos aproximadamente 100 mm3 (día 0). El compuesto 2 se suspendió en una solución al 1% de HPC (L) utilizando un mortero de ágata. Se administraron diariamente por vía oral 400 mg/kg del compuesto 2 desde el día 0 hasta el día 13 (excluidos el día 3 y el día 10, un total de 12 veces). Se midieron los diámetros de los tumores para calcular el volumen del tumor (1/2 x diámetro largo x diámetro corto x diámetro corto), y el volumen del tumor después de 14 días (el día 14) desde el inicio de la administración de la muestra se dividió entre el volumen del tumor al inicio de la administración para calcular la velocidad relativa de crecimiento del tumor. El porcentaje de la velocidad relativa de crecimiento del tumor del grupo de control con respecto a la velocidad relativa de crecimiento del tumor del grupo que recibió compuesto 2 se tomó como T/C (%).
(Resultados)
El compuesto 2 inhibió significativamente el crecimiento del tumor, y la T/C fue de 62.1%.
Basándose en los resultados de los experimentos anteriores, se confirmó que los derivados de purina de la presente invención proporcionan efectos superiores como agentes antitumorales o antineoplásicos.
Los ejemplos anteriores explicaron ilustrativamente la presente invención con referencia a los ejemplos, y los expertos en el área comprenderán que son posibles diversas modificaciones y que dichas modificaciones también están comprendidas por el alcance de la presente invención. Por ejemplo, en los ejemplos anteriores, la explicación concreta sólo se hizo empleando algunos de los compuestos sobre los cuales se confirmaron los resultados de la prueba, y es posible aplicar compuestos diferentes a los utilizados en los ejemplos precedentes en enfermedades distintas a los tipos de cáncer utilizados en los ejemplos, y esto también está cubierto por el área de competencia técnica de la presente invención. Las diversas realizaciones explicadas precedentemente basándose en las descripciones de los modos de llevar a cabo la invención no se divulgan con el propósito de limitar la presente invención sino con el propósito de ilustrarla. El área de competencia técnica de la presente invención es definida por los enunciados de las reivindicaciones, y los expertos en el área pueden hacer varios cambios en el diseño dentro del área de competencia técnica de la invención enunciada en las reivindicaciones.
Además, las divulgaciones de todas las patentes, solicitudes de patente y documentos citados en la presente memoria se incorporan en la presente memoria por referencia.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable:
    imagen1
    donde Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilaminocarbonilo, grupos
    15 (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C7) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi que pueden estar sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo;
    25 Y representa un grupo (C1-C6) alquileno que puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada y/o puede estar sustituido con uno o dos de Ar; R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino sustituido con uno
    o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que puede estar sustituido con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino;
    o un grupo fenilo sustituido con un halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo
    35 amino, un grupo hidroxilo, (C3-C6) o un grupo carboxilo, R2 representa H; o un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo que pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos amino; y R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo, un grupo éter-(C1-C6) alquilo de tres a cinco miembros o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente
    45 aceptable, en el que Ar es un grupo fenilo, un grupo naftalenilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos fenilo que pueden estar sustituidos con un halógeno.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente
    55 aceptable, en el que Ar es un grupo fenilo, un grupo naftalenilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos fenil(C1-C6) alcoxi o grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, un solvato un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que Y es un grupo (C1-C6) alquileno.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi o grupos (C3-C6) cicloalquilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo o grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos (C1-C6) alquilo o grupos (C1-C6) alcoxi o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos (C1-C6) alquilo o grupos (C1-C6) alquilcarbonilo.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que el grupo heterocíclico es un grupo morfolino, un grupo oxadinilo, un grupo dihidrooxadinilo, un grupo piperazinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tienilo o un grupo furilo.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que el grupo heterocíclico es un grupo morfolino, un grupo dihidrooxadinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo isoxazolilo o un grupo tienilo.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R2 es H, un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R2 es H, un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo o un grupo acetilamino (C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.
  12. 12.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que R3 es un grupo (C1-C6) alquilo que puede estar sustituido con un halógeno o un grupo hidroxilo.
  13. 13.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, un solvato un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto es:
    8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 1); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 2); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dimetil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 3); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-8-propil-9H-purina (compuesto 4); 8-etil-2-(4-metoxicarbonilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 5); 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9-propil-9H-purina (compuesto 6); 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(4-nitrosopiperazin-1-il)-9H-purina (compuesto 7); 8-etil-9-metil-2-(4-metilbencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 8); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 9); 8-etil-9-metil-6-morfolino-2-(4-vinilbencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 10); 8-etil-2-(3-fluoro-4-metilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 11); 8-etil-2-(4-etilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 12); 8-etil-2-(3-hidroxi-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 13); 8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 14); 2-(2-benciloxi-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 15); 2-(3-cloro-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 16); 2-(4-etoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 17); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 18); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 19); 8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(4-nitrosopiperazin-1-il)-9H-purina (compuesto 20); 6-dimetilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 21); 8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-[(3S)-3-metil-4-nitrosopiperazin-1-il]-9H-purina (compuesto 22); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 23); 6-dimetilamino-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 24); 6-dietilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 25); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 26); 2-(3-acetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 27); clorhidrato de 2-[3-(2-aminoacetilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 28); 9-(2-acetilaminoetil)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 29); 8-etil-9-(2-fluoroetil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 30); 8-etil-2-(4-fluorometilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 31); 8-etil-9-metil-2-(4-metilsulfanilbencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 32); 8-etil-2-(2-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 33); 6-(4-acetilpiperazin-1-il)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 34); 2-(4-dimetilaminobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 35); 2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-metilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 36); 8-etil-2-(4-metoxi-3-metilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 37); 8-etil-2-[1-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 38); 8-etil-2-(3-metoxicarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 39); 2-(3-amino-4-metilbencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 40); 2-(5-cloro-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 41); 8-etil-2-(6-metoxinaftalen-2-ilmetilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 42); 8-etil-2-(4-metoxinaftalen-1-ilmetilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 43); 8-etil-2-[2-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 44); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 45); 2-(4-bromobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 46); 8-etil-2-[2-(4-fluorobenzoil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 47); 8-etil-2-[2-(4-metoxibenzoil)etilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 48); 8-etil-2-(4-yodobencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 49); 8-etil-2-[3-(4-metoxifenil)propilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 50); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 51); 8-etil-2-(4-metoxi-3-pivaloilaminobencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 52); 8-etil-2-(4-metoxi-3-propionilaminobencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 53); 2-(3-ciclopropancarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 54); 8-etil-2-[3-(2-furilcarbonilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 55); 2-(3-dimetilaminocarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 56); 2-(3-dimetilsulfamoilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 57); 2-(3-dimetilaminotiocarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 58); 8-etil-2-[3-(4-fluorobenzoilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 59); 2-(3-acetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 60); 6-(N-acetil-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 61); 2-[3-(2-tert-butoxicarbonilaminoacetil)amino-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 62); 8-etil-2-(3-metoxiacetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 63); 6-etilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 64); 8-etil-6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 65); [2-(3-trans-cinamoilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 66); 2-(3-dimetilamino-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 67); 8-etil-6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4-yodobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 68); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 69); 2-[3-(iso-butoxicarbonilamino)-4-metoxibencilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 70); 6-dimetilamino-8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 71); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 72); 2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-metilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 73); 6-dietilamino-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 74); 6-(N-etil-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 75); 6-acetilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 76); 8-etil-2-(3-heptoxicarbonilamino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 77); 2-(3-bromo-4-metoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 78); 8-etil-2-(4-metoxi-3-vinilbencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 79); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 80); 8-etil-2-[3-(N-acetilcarbamoil)-4-metoxibencilsulfanil]-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 81); 6-(N-etil-N-metilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 82) 2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 83); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-etil-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 84); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-etil-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 85); 6-dimetilamino-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 86); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 87); 6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 88); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-etilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 89); 2-(3-amino-4-etilbencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 90); 6-etilamino-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 91); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-etilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 92); 9-(2-ciclopropilmetil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 93); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 94); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9-oxiranilmetil-9H-purina (compuesto 95); 9-alil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 96); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 97); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9-propargil-9H-purina (compuesto 98); 2-(4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 99); 2-bencidrilsulfanil-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 100); 6-ciclopropilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 101); 9-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-8-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 102); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 103); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-etil-6-morfolino-8-propil-9H-purina (compuesto 104); 6-(N-metoxi-N-metilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 105); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-8,9-dietil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 106); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 107); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-[(2-metoxietil)-metil-amino]-9-metil-9H-purina (compuesto 108); 9-metil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(1-pirrolil)-9H-purina (compuesto 109); 6-(imidazol-1-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 110); 6-(2-etoximorfolino)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 111); Yoduro de 3-[2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purin-6-il]-1-metil-imidazolilnio (compuesto 112); 2-(3-amino-4-propoxibencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 113); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 114); 8,9-dietil-2-(3-yodo-4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 115); 2-(4-etoxi-3-fluorobencilsulfanil)-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 116); 8,9-dietil-2-(4-etoxi-3-fluorobencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 117); 6-(2-etoximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 118); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2-etoximorfolino)-9-etil-9H-purina (compuesto 119); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2-etoximorfolino)-9-metil-9H-purina (compuesto 120); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(pirazol-1-il)-9H-purina (compuesto 121); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-9-etil-8-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 122); 8,9-dietil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-morfolino-9H-purina (compuesto 123); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1,2,4-triazol-1-il)-9H-purina (compuesto 124); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-etil-6-metilamino-9H-purina (compuesto 125); 6-alilamino-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 126); 6-(N,N-dialilamino)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 127); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-metilpirrol-1-il)-9H-purina (compuesto 128); 6-(2-metoximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 129); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina (compuesto 130); 6-(2-hidroximorfolino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 131); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-morfolino-8-(1-propenil)-9H-purina (compuesto 132); 6-(2-etoximorfolino)-2-(-3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 133); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2-etoximorfolino)-9-metil-9H-purina (compuesto 134); 6-(2-etoximorfolino)-9-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 135); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-etil-9H-purina (compuesto 136); 2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-metoxi-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 137); 6-(2-etoximorfolino)-2-(4-etoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-etil-9H-purina (compuesto 138); 2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(1-pirrolil)-9H-purina (compuesto 139); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-6-dimetilamino-9-metil-9H-purina (compuesto 140); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-pirrolil)-9H-purina (compuesto 141); 2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina (compuesto 142); 6-(N-metoxi-N-metilamino)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 143); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-pirrolin-1-il)-9H-purina (compuesto 144); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(N-metoxi-N-metilamino)-9-metil-9H-purina (compuesto 145); 2-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-2-oxoetilsulfanil]-8-etil-9-metil-6-morfolino-9H-purina (compuesto 146); 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 147); 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 148); 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 149); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 150); 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 151);
    5 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 152); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 153); 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 154); 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-etil-2-(3-nitro-4-etoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 155); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-etil-9H-purina (compuesto 156); 6-(2,3-dihidro[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-2-(3-fluoro-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 157); 8,9-dietil-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9H-purina (compuesto 158); 6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-2-(4-etoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 159); 2-(3-amino-4-etoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-9-metil-9H-purina (compuesto 160); 2-(3-ciano-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 161);
    15 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-6-(2,3-dihidro-[1,4]oxadin-4-il)-8-etil-9-metil-9H-purina (compuesto 162); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-trans-propenil)-9H-purina (compuesto 163); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-propil-9H-purina (compuesto 164); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-vinil-9H-purina (compuesto 165); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(4-nitrofenil)-9H-purina (compuesto 166); 6-(2-furil)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 167); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(3-tienil)-9H-purina (compuesto 168); 6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-9H-purina (compuesto 169); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(pirazol-4-il)-9H-purina (compuesto 170); 2-(4-metoxi-3-nitrobencilsulfanil)-9-metil-6-(1-trans-propenil)-9H-purina (compuesto 171);
    25 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-9H-purina (compuesto 172); o 2-(3-amino-4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(1-trans-propenil)-9H-purina (compuesto 173); 2-(4-metoxibencilsulfanil)-9-metil-6-(2-tienil)-9H-purina (compuesto 174).
  14. 14.
    Una composición que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un tumor que contiene el compuesto representado
    por la fórmula (I), o una sal, un solvato o un hidrato de éste farmacéuticamente aceptable: 35
    imagen2
    donde Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilaminocarbonilo, grupos (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C7) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6)
    45 alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi que pueden estar sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo;
    Y representa un grupo (C1-C6) alquileno que puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada
    55 y/o puede estar sustituido con uno o dos de Ar; R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino; o un grupo fenilo sustituido con un halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, (C3-C6) o un grupo carboxilo;
    5 R2 representa H; o un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo que pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos amino; y R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo, un grupo éter-(C1-C6) alquilo de tres a cinco miembros o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo.
  16. 16. Un agente antitumoral que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), o una sal, un solvato o un
    hidrato de éste farmacéuticamente aceptable: 15
    imagen3
    donde Ar representa un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo naftalenilo, un grupo imidazolilo o un grupo pirazolilo que pueden estar independientemente sustituidos con uno, dos o tres halógenos, grupos formilo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos hidroxilo o grupos carboxilo; o con uno, dos o tres grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C2-C6) alquenilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alquilamino, grupos (C1-C6) alquilcarbonilaminocarbonilo, grupos (C3-C6) cicloalquilamino, grupos (C1-C7) alcoxicarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]amino, grupos (C1-C6)
    25 alquilcarbonilamino, grupos (C3-C6) cicloalquilcarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminocarbonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminotiocarbonilamino, grupos heteroarilcarbonilamino, grupos feniloxicarbonilamino, grupos fenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alquilsulfonilamino, grupos di[(C1-C6) alquil]aminosulfoniloamino, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alquiltio, grupos (C1-C6) alquilenodioxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo, grupos amino(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenil(C2-C6) alquenilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilamino (C1-C6) alquilcarbonilamino, grupos fenilo o grupos fenil(C1-C6) alcoxi que pueden estar sustituidos con un halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo;
    Y representa un grupo (C1-C6) alquileno que puede contener un grupo carbonilo en la cadena carbonada
    35 y/o puede estar sustituido con uno o dos de Ar; R1 representa un grupo (C1-C6) alquilo o un grupo (C2-C6) alquenilo; o un grupo amino o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino que pueden estar sustituidos uno o dos grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxi(C1-C6) alquilo, grupos (C3-C6) cicloalquilo o grupos (C2-C6) alquenilo; o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o dos grupos nitroso, grupos formilo, grupos hidroxilo, grupos (C1-C6) alquilo, grupos (C1-C6) alquilcarbonilo, grupos (C1-C6) alcoxi, grupos (C1-C6) alcoxicarbonilo o grupos hidroxi (C1-C6) alquilamino; o un grupo fenilo sustituido con un halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, (C3-C6) o un grupo carboxilo; R2 representa H; o un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo o un grupo (C3-C6) cicloalquilo que pueden estar sustituidos con uno o dos halógenos, grupos nitro o grupos
    45 amino; y R3 representa un grupo (C1-C6) alquilo, un grupo (C2-C6) alquenilo, un grupo (C2-C6) alquinilo, un grupo (C3-C6) cicloalquilo, un grupo (C3-C6) cicloalquil(C1-C6) alquilo, un grupo amino(C1-C6) alquilo, un grupo éter-(C1-C6) alquilo de tres a cinco miembros o un grupo (C1-C6) alquilcarbonilamino(C1-C6) alquilo que pueden estar sustituidos con un halógeno o un grupo hidroxilo para usar en el tratamiento de un tumor.
  17. 17. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 15 o el agente antitumoral para usar de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el tumor es cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer esofágico, tumor cerebral, cáncer de ovario, cáncer de útero, melanoma maligno, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel,
    55 cáncer de vejiga, osteosarcoma, cáncer de vías biliares, cáncer vulvar, tumor testicular, cáncer peneano, cáncer rectal, tumor del mediastino, cáncer urotelial, cáncer velloso, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer suprarrenal, feocromocitoma maligno, tumor de células germinales, linfoma maligno, leucemia o mieloma múltiple.
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