CN102459269B - 嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂 - Google Patents
嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102459269B CN102459269B CN201080029347.9A CN201080029347A CN102459269B CN 102459269 B CN102459269 B CN 102459269B CN 201080029347 A CN201080029347 A CN 201080029347A CN 102459269 B CN102459269 B CN 102459269B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- purine
- compound
- methyl
- alkylsulfonyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *CCc1ccc(C*)cc1 Chemical compound *CCc1ccc(C*)cc1 0.000 description 4
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本文公开的是:新型嘌呤衍生物、其组合物、使用所述嘌呤衍生物治疗肿瘤的方法以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂。具体地公开了由式(I)表示的化合物、其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药。
Description
技术领域
本发明涉及嘌呤衍生物及其组合物,以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂和治疗肿瘤的方法。
背景技术
目前用作抗肿瘤剂的6-巯基嘌呤是Hitchings等人于1948年在抗代谢物的研究中发现的,并且由Elion等人于1952年从次黄嘌呤中合成。Clarke和Law等人于1953年通过实验证实了其抗肿瘤作用,Burchenal等人于1953年首次将其临床应用,并且发现了不仅对于儿童急性白血病而且对于成人急性白血病都具有极好的作用。对此,在众多已知的白血病化疗剂中,其是被称为抗白血病药物的主要物质。另外,其也应用于早期和晚期的慢性白血病中,并且已知是有效的。
6-巯基嘌呤是用于治疗白血病的口服有效的核酸抗代谢物,并且已经用于改善急性和慢性骨髓白血病的主观和客观症状。然而,其已知的副作用包括严重的骨髓抑制、肝功能障碍以及过敏症,并且当考虑到患者的生命质量(QOL)时,它们为必须解决的问题。
而且,该试剂也已经用作抗代谢物免疫抑制剂,并且已经在普力多宁定(Predonine)非应答者中使用,而且可能难于降低普力多宁定数量或使普力多宁定失效。因为在作用显著之前需要三或四个月,所以亟需对副作用进行观察。另外,由于骨髓抑制作为副作用,所以趋于发生感染且易于发展为肾功能障碍。另外,由于抵抗力下降,所以易于发生包括感冒在内的各种细菌性感染。还可能发生相关的各种并发症。
非专利文件1:Chemistry & Biology,Vol.11,135-146,2004年1月
专利文件1:WO 99/28321
发明概述
期望开发具有强抗肿瘤活性的嘌呤衍生物以及使用该衍生物的抗肿瘤剂。因此,本发明的目的是提供新型嘌呤衍生物和组合物以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂和治疗肿瘤的方法。
本文的发明者为了寻找抗肿瘤剂,发现了具有强抗肿瘤作用的嘌呤衍生物。
换言之,根据本发明,提供了嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物。上述嘌呤衍生物为由以下通式(I)表示的化合物:
[化学式1]
在上述式(I)中,Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、萘基、咪唑基或吡唑基。另外,上述苯基、吡啶基、噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、萘基、咪唑基或吡唑基可独立地由一个、两个或三个下述原子或基团所取代:卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基、(C1-C7)烷氧基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C3-C6)环烷基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基硫代羰基氨基、杂芳基羰基氨基、苯氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亚烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C2-C6)烯基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基或苯基(C1-C6)烷氧基。而且,上述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基、(C1-C7)烷氧基羰基 氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C3-C6)环烷基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基硫代羰基氨基、杂芳基羰基氨基、苯氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亚烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C2-C6)烯基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基或苯基(C1-C6)烷氧基可进一步由卤素、氰基、氨基、羟基或羧基所取代。
在上述式(I)中,Y代表(C1-C6)亚烷基。另外,上述(C1-C6)亚烷基可在碳链中包含羰基。而且,上述(C1-C6)亚烷基由一个或两个Ar取代。
在上述式(I)中,R1代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、杂环基或苯基。另外,上述氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基可由一个或两个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C6)烯基取代。而且,上述杂环基由一个或两个亚硝基、甲酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或羟基(C1-C6)烷基氨基取代。另外,上述苯基由一个或两个卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代。
在上述式(I)中,R2代表H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基。另外,上述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基可由一个或两个卤素、硝基或氨基取代。
在上述式(I)中,R3代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、三至五元环醚-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基。而且,上述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、三至五元环醚-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基可由卤素或羟基取代。
另外,根据本发明,提供了组合物,所述组合物包含上述嘌呤衍 生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药以及药物可接受的助剂、稀释剂或载体。
而且,根据本发明,提供了用于治疗肿瘤的药物组合物,所述药物组合物包含上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药。
另外,根据本发明,提供了抗肿瘤剂,所述抗肿瘤剂包含上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药。
而且,根据本发明,提供了治疗肿瘤的方法,所述方法包括向(亟需的)患者给予上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药。
另外,根据本发明,提供了上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药在肿瘤治疗中的用途。
另外,根据本发明,提供了上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
实施本发明的方式
术语说明
在本说明书中,以下术语具有如下所示的含义。
术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“羧基”指-(C=O)OH基团。
术语“氨基”指-NH2基团或其中氢由另外的原子取代的二价或三价基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“亚硝基”指-NO基团。
术语“甲酰基”指-(C=O)H基团。
术语“磺酰基”指-S(=O)2-基团,其为二价基团。
术语“羰基”指-(C=O)-基团,其为二价基团。
术语“硫代羰基”指-(C=S)-基团,其为二价基团。
术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和“环烷基”不仅指一价基团,也指二价基团以及在某些情况下指更高价的基团。例如,当涉及二价基团时,其分别用于与“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”以及“环亚烷基”相同的含义。
术语“(Cx-Cy)烷基”、“(Cx-Cy)烯基”、“(Cx-Cy)炔基”和“(Cx-Cy)环烷基”的前缀指各自具有x至y个碳原子的基团。
另外,对于任意的多价基团,如果在能形成单环或多环上的位点处取代,除非特别限制,则所述多价基团能够形成环结构。
术语“(C1-C6)烷基”和“(C1-C6)亚烷基”指具有一至六个碳原子的支链或直链饱和烃基,并且例如包括(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷基和(C3-C6)烷基。典型的(C1-C6)烷基例如包括甲基、乙基、丙基[例如丙-1-基、丙-2-基(或异丙基)]、丁基[例如,2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基]、戊基(例如,戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲基丁-1-基以及己基(例如,己-1-基)。
术语“(C2-C6)烯基”和“(C2-C6)亚烯基”指直链或支链非芳香族烃基,其具有二至六个碳原子和至少一个碳-碳双键,并且例如包括(C2-C3)烯基、(C2-C4)烯基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)烯基和(C4-C6)烯基。典型的(C2-C6)烯基例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,4-己二烯基和5-己烯基。
术语“(C2-C6)炔基”和“(C2-C6)亚炔基”指直链或支链非芳香族烃基,其具有两个至六个碳原子和至少一个碳-碳叁健,并且例如包括(C2-C3)炔基、(C2-C4)炔基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)炔基和(C4-C6)炔基。典型的(C2-C6)炔基例如包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基和5-己炔基。
术语“(C3-C6)环烷基”指具有三至六个碳原子的饱和单环碳环。 典型的(C3-C6)环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”和“烷基氧基”指-O-R基团,其中R为上述烷基。另外,当使用术语“R氧基”,该术语指-O-R基团,其为单价或二价基团。
术语“(C1-C6)烷氧基”指(C1-C6)烷基-O-基团,并例如包括(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烷氧基和(C3-C6)烷氧基。典型的(C1-C6)烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如,1-丙氧基、2-丙氧基)、丁氧基(例如,1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基)、戊氧基(1-戊氧基、2-戊氧基)和己氧基(1-己氧基、3-己氧基)。
相似地,术语“烷硫基”指-S-R基团,其中R为上述烷基。而且,当使用术语“R硫代”时,其指为单价或二价基团的-S-R基团。
术语“杂环基”指包含碳以外的原子(杂原子)的单环、二环或多环的、饱和或不饱和的非芳香族或芳香族基团(杂芳基),例如,在环中的选自氮、氧、硫、SO和S(=O)2的一个或多个杂原子。杂环基例如包括非芳香族环氨基。本发明的杂环基优选为五至七元元环且更优选为五或六元环。典型的杂环基例如包括吗啉基、噁嗪基(oxadinyl)、二氢噁嗪基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基(pyrrodinyl)、同吗啉基(homomorpholino)、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基和呋喃基。
术语“非芳香族环氨基”指在环中包含氮原子的单环、二环或多环的非芳香族基团。典型的非芳香族环氨基例如包括吗啉基、二氢噁嗪基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和同吗啉基。
术语“三元至五元醚”指在环中包含氧原子、即醚键的三元、四元或五元的饱和或非芳香族不饱和的碳环。例如,典型的三元环醚基团为环氧乙烷基。
术语“芳基”指单环、二环或多环芳香族碳环。典型的芳基包括苯基和萘基等。
术语“杂芳基”指包含选自氮、氧、硫、SO和S(=O)2的一个或 多个杂原子的单环、二环或多环杂芳环。典型的杂芳基包括吡啶基、噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、咪唑基和吡唑基。
术语“饱和或不饱和”表示所指的基团为不包含双键或叁键的饱和基团或者包含至少一个双键或叁键的不饱和基团。
术语“可取代”表示所指的基团为未取代的或由一个或多个特定取代基团而取代的。例如,当取代数为一个、两个、三个、四个或五个等时,取代数优选为一个、两个或三个,更优选为一个或两个,且甚至更优选为一个。当所指的基团由多个取代基取代时,该取代基可以是相同或不同的。
术语“在碳链中可包含羰基”表示所指的基团为未取代的或为构成包含羰基的基团的碳链。例如,所包含的羰基的数量为一个或两个等。例如,“可包含羰基的亚烷基”包括亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基、亚烷基羰基亚烷基和羰基亚烷基羰基。
一些上述术语可在结构式中使用若干次,并且各个术语可具有相互独立的范围。
一些上述术语可以组合使用,并且在这种情况下,在先提及的基团成为在后提及的基团上的取代基,并且取代位点(加合位点)位于所提及的全部基团的最后位置上。
发明的发展过程
本文的发明者为寻找抗肿瘤剂,发现了如以下实施方式中所示的具有强抗肿瘤活性的嘌呤衍生物。
实施方式
在下文中,将解释实施本发明的方式。
本发明的嘌呤衍生物的实施方式为由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药:
[化学式2]
其中Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、萘基、咪唑基或吡唑基,上述基团可独立地由一个、两个或三个卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基所取代,或者由一个、两个或三个下述基团所取代:由卤素、氰基、氨基、羟基或羧基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基、(C1-C7)烷氧基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C3-C6)环烷基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基硫代羰基氨基、杂芳基羰基氨基、苯氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亚烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C2-C6)烯基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基或苯基(C1-C6)烷氧基;
Y代表可在碳链中包含羰基和/或可由一个或两个Ar取代的(C1-C6)亚烷基;
R1代表(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基;或可由一个或两个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C6)烯基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或者可由一个或两个亚硝基、甲酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或羟基(C1-C6)烷基氨基取代的杂环基;或者由卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的苯基;
R2代表H;或可由一个或两个卤素、硝基或氨基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基;以及
R3代表可由卤素或羟基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、三元至五元醚-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基。
本发明的另一个实施方式为上述实施方式的任何一个化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中:
Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、萘基、咪唑基或吡唑基,上述基团可独立地由一个、两个或三个卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基所取代,或者由一个、两个或三个下述基团所取代:由卤素、氰基、氨基、羟基或羧基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C3-C6)环烷基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基硫代羰基氨基、杂芳基羰基氨基、苯氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亚烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C2-C6)烯基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基或苯基(C1-C6)烷氧基;
Y代表可在碳链中包含羰基的(C1-C6)亚烷基;
R1代表(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基;或者可由一个或两个(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或者可由一个或两个亚硝基、甲酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或羟基(C1-C6)烷基氨基取代的非芳香族环氨基;
R2代表H;或者可由一个或两个卤素、硝基或氨基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基;以及
R3代表可由卤素或羟基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、氨基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基。
本发明的另一个优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中:
Ar为苯基、萘基或吡唑基,上述基团可独立地由一个、两个或三 个卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基所取代或者由一个、两个或三个可由卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C3-C6)环烷基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、苯基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亚烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或苯基所取代。
在本文中,对于任意的多价基团,如果在能形成单环或多环的位点处取代,除非特定限制,该多价基团可以形成环状结构,并且例如,当上述Ar被由(C1-C6)亚烷基二氧基所形成的环状结构取代时,可以形成如下结构。
[化学式3]
另外,本发明的更优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中Ar为苯基、萘基或吡唑基,上述基团可独立地由一个、两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、苯基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基或氨基(C1-C6)烷基羰基氨基所取代。
另外,本发明的更优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中Y为(C1-C6)亚烷基。
本发明的另一个优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R1为(C2-C6)烯基;或者可由一个或两个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或者可由一个或两个亚硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基取代的杂环 基。
另外,本发明的更优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R1为可由一个或两个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或者可由一个或两个亚硝基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基取代的杂环基。
另外,本发明的另一个其它实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R1为(C2-C6)烯基;或者可由一个或两个(C1-C6)烷基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或者可由一个或两个亚硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基取代的非芳香族环氨基。
另外,本发明的另一个实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R1为可由一个或两个(C1-C6)烷基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或者可由一个或两个亚硝基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基取代的非芳香族环氨基。
本发明的另一个优选的实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中所述杂环基为吗啉基、噁嗪基、二氢噁嗪基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、同吗啉基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基。
另外,本发明的更优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中所述杂环基为吗啉基、噁嗪基、二氢噁嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基。
另外,本发明的更优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中所述杂环基为吗啉基、二氢噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基或噻吩基。
另外,本发明的另一个其它实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中所述杂环基或非芳香族环氨基为吗啉基或哌嗪基。
本发明的另一个优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R2为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基。
另外,本发明的更优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R2为H、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
本发明的另一个优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R3为可由卤素或羟基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或乙酰氨基(C1-C6)烷基。
另外,本发明的更优选实施方式为上述实施方式的任何化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,其中R3为可由卤素或羟基取代的(C1-C6)烷基。
对于上述实施方式中的嘌呤衍生物的实例,可给出如下化合物,但本发明的嘌呤衍生物不限于这些化合物。
[表1]
当上述嘌呤衍生物在其结构中具有不对称原子时,其包括所有从该不对称碳原子衍生出的异构体及其混合物(外消旋混合物)。
从外消旋混合物或非外消旋混合物制备、分开和分离所需的立体异构体的方法对于本领域技术人员是已知的,并且例如以下可能的方法:制备能通过结晶而分开的非对映异构体;制备能通过结晶或气-液或液相色谱法而分开的非对映异构体;使用诸如酶催氧化还原的光学异构体-特异性试剂进行一种光学异构体的选择性反应,并且随后进行光学异构体的分开;或在手性环境中(例如,在诸如结合手性配体结合二氧化硅的手性支持物或手性溶液的存在下)通过气-液或液相色谱法等进行分开。
另外,例如,上述嘌呤衍生物可以为溶解在诸如水或乙醇的药物可接受的溶剂中的形式。一般而言,对于本发明的目的,能够认为溶解的形式与未溶解的形式相同。
另外,上述嘌呤衍生物可以为水合物、溶剂化物或药物可接受的盐(酸加成盐或或碱加成盐)等的形式。“药物可接受的盐”指能够被药物接受的且能够产生母体化合物所需药物活性的盐。将药物可接受的盐理解为无毒或在可应用于人体的毒性范围内。关于适合的药物可接受的盐的经一步的信息在相关技术领域中是已知的,如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985以及S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts(药物用盐)”,J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19所描述的,其通过引用并入本文。
药物可接受的酸加成盐的实施例包括通过以下酸加成而形成的盐,例如:无机酸,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸;或有机酸,诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡萄庚酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、硬脂酸、粘康酸以及水杨酸。
药物可接受的碱加成盐的实例例如包括其中在母体化合物中酸性质子被金属离子所替代的盐,所述金属盐诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。另外,例如,还包括从诸如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺类以及环胺的有机碱衍生出的盐。有机碱的实例包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺以及聚胺树脂。典型的有机碱例如包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
溶剂化物的实例例如包括诸如二甲基亚砜溶剂化物、二甲基甲酰胺溶剂化物的有机溶剂化物以及诸如乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物和正丙醇溶剂化物的醇溶剂化物。
另外,上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物也可以采用前药的形式。前药指在体内例如血流中通过水解作用而转化以产生母体化合物的化合物。一般的实例包括但不限于,羧基化合物的酯和酰胺形式,以及相似的氨基化合物的酰胺形式。药物可接受的酯的实例包括但不限于其中烷基为直链或支链的烷基酯(例如具有一个至六个碳)。可接受的酯例如包括环烷基酯和诸如苄基的芳基烷基酯。药物可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如,具有一个至六个碳原子)。这些酰胺和酯可以根据 相关领域的公知方法进行制备。
而且,可以根据相关技术领域中的公知方法来制备其它前药。一般而言,根据这些方法来修饰化合物的适当官能团。通过预先处理或体内转化,这些修饰的官能团对原来的官能团进行重整。关于前药的细节在相关领域中是已知的,如在以下文献中所描述:T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(新型送递体系的前药)”,A.C.S.Symposium Series的第14卷,以及“Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)”,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,其通过引用并入本文。
上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物的实施方式也包括氮氧化物(N-oxide)衍生物和上述嘌呤衍生物的被保护的衍生物。例如,如果上述嘌呤衍生物包括能够被氧化的氮原子时,则该氮原子能够由相关技术领域的公知方法转化为氮氧化物。当上述嘌呤衍生物例如包含羟基、羰基或含氮基团时,能够通过适合的保护基团将该基团保护起来。典型的适合的保护基团在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.1991中描述,其公开通过引用并入本文。上述嘌呤衍生物的被保护的衍生物由相关技术领域的公知方法进行制备。
如果没有特别限制且不产生冲突,本说明书中的术语“嘌呤衍生物等”应作为总称,其包括嘌呤衍生物可涵盖的上述所有各种形式。
本发明的其它实施方式为包含上述嘌呤衍生物等的组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂。除了嘌呤衍生物等以外,上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂可以包含药物可接受的助剂、稀释剂和/或载体。另外,上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂还可包含另外的药物或试剂。当给药上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂时,其优选包含治疗有效量的嘌呤衍生物等。
因此,上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂的一个实施方式为包含任何上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药以及药物可接受的助剂、稀释剂或载体的组合物。
而且,上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂的另一个实施方式为用于治疗肿瘤的药物组合物,其包含任何上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药。
另外,上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂的另一个实施方式为抗肿瘤剂,其包含任何上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药。
上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂可以口服给药或非肠道给药,作为口服给药形式的实例,可使用丸剂、微粒剂、包衣丸剂、散剂药物、颗粒剂、胶囊剂(例如,硬明胶胶囊、软明胶胶囊)、微胶囊、糖浆剂等。另外,作为非肠道给药形式的实例,可使用注射剂(包括能够在使用时溶解的注射用冻干剂)以及栓剂。另外,其可作为脂质体试剂来制备。另外,其可用作液体试剂,其中嘌呤衍生物等预分散在药物可接受的溶剂中,并且在这种情况下,例如,其能够用作口服给药的糖浆剂或用作非肠道给药的注射剂(包括在使用时溶解的注射用冻干剂)。
另外,上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂可以作为如下形式而给药,例如,溶液、悬浮液、乳剂、微乳剂、多相乳剂、发泡剂、局部药物、贴剂、膏剂、软膏、包衣丸、洗剂、直肠胶囊、滴丸剂、凝胶剂、喷雾剂、散剂、气溶胶、吸入剂、滴眼剂、眼用软膏、眼用洗液、阴道栓、阴道环、阴道软膏、输液剂或移植片。
可以使用助剂、稀释剂和/或载体(赋形剂)来制备上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂。对于助剂,例如,可以使用着色剂、甜味剂、增味剂、粘合剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂、崩解剂、软化剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、pH值调节剂、分散剂、等渗剂和/或吸收促进剂;以及对于稀释剂,例如,可以使用蒸馏水或生理盐水溶液。可以根据常规方法制备以及无菌制备这些给药的各种形式。
另外,可以根据使用的条件进一步将诸如肠溶衣的功能性包衣应用于上述给药形式。如果以固体形式给药,例如,能够使用诸如肠溶性包衣或壳体来进行制备。另外,能制备这种形式的给药以肠道的某 些位置以缓释方式释放化合物。适合的嵌入组合物(embedding compostion)的典型实例为例如聚合物物质和石蜡类。另外,可以将其与赋形剂一起置入微胶囊的形式。
上述赋形剂(载体)的实例包括晶体纤维素、糖类(例如,葡萄糖、蔗糖、乳糖、D-甘露醇、D-山梨醇)、淀粉类(例如,玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉)、硅酸镁、磷酸氢钠、磷酸氢钙、柠檬酸钠和滑石。
上述崩解剂的实例包括碳酸钠、碳酸钙、阿拉伯树胶、淀粉(例如,玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、稻谷淀粉)、琼脂、海藻酸、硅酸盐复合物、黄芪胶、晶体淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和羟甲基淀粉钠。
上述粘合剂的实例包括纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶。
上述润湿剂的实例包括甘油、十六醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇和十二烷基硫酸钠。
上述吸附促进剂的实例包括季铵化合物。
上述吸附剂的实例包括高岭土和膨润土。
上述润滑剂的实例包括加诺巴蜡、氢化油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、磷酸氢钠、磷酸氢钙和白蜂蜡。
上述防腐剂的实例包括苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸。
上述等渗剂的实例包括糖类和氯化钠。
上述悬浮剂的实例包括乙氧基化异硬脂酸醇、聚氧化乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶。
另外,对于延缓注射剂吸收的试剂,例如,可以使用单硬脂酸铝和明胶等。
上述助剂等的实例仅是示例性的,只要能够提供所需的作用,可以使用相关技术领域中公知的各种助剂。
上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂的用于口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。这 些剂型通常通过将上述嘌呤衍生物等溶解或分散在如下物质中并形成溶剂或悬浮剂而制备:例如载体,诸如蒸馏水、生理盐水溶液、水性右旋糖、甘油或乙醇;例如溶解剂或乳化剂,诸如乙醇、异丙基、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇或二甲基甲酰胺;例如油,诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油或芝麻油,或甘油、四氢糠醇、聚乙二醇或山梨聚糖的脂肪酸酯油;或这些物质的混合物。
上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂的适于注射的剂型可以使用生理学可接受的水性或非水性无菌溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂或在无菌溶液中重组的无菌散剂和/或注射用分散剂而制备。适合的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的典型实例为蒸馏水、乙醇、多元醇(诸如丙二醇、聚乙二醇和甘油)、它们的适合的混合物、源自植物的油(例如橄榄油)和诸如油酸乙酯的可注射有机酯。
使用例如适合的载体(赋形剂)可以将上述组合物、药物组合物、制剂、药剂或试剂的适于直肠给药的剂型制备为栓剂。该赋形剂优选为非刺激型赋形剂,其实例包括可可油、聚乙二醇和栓剂用蜡,这些赋形剂在常温下为固态,但在体温下为液态并且在适合的体腔中能够溶解以向其释放活性成分。
本发明化合物的局部应用的剂型包括软膏、散剂、喷雾剂和吸入剂。将活性成分在无菌条件下与药物可接受的载体混合,若需要,与任选的防腐剂、缓冲液或喷雾剂混合。也认为眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液在本发明的范围内。
制备上述剂型的方法在相关技术领域中是已知的并且在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),第18版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)中描述,其通过引用并入本文。
当将上述嘌呤衍生物等应用于哺乳动物尤其是人时,能够使用适于所需递送途径的任何给药形式来进行递送,所述递送途径包括口服或非肠道(例如,包括透皮、皮内、支气管内、鼻内、动脉内、静脉内、肌肉内、皮下、腔内、阴道内、直肠内、舌下、颅内、硬膜外、气管内、眼内和其它局部部位的途径)。
包括预防用途的情况在内,给药优选途径的一个实例为口服给药,其允许根据靶疾病状态严重性来对剂量进行调节且提高了使用者的生命质量。
上述嘌呤衍生物等对于各种肿瘤(包括良性肿瘤和恶性肿瘤(癌)以及实体肿瘤和血液肿瘤)的治疗是有效的。这类肿瘤的实例包括肺瘤、前列腺瘤、乳腺瘤、结肠瘤、胃瘤、胰腺瘤、肝瘤(例如,肝细胞癌、胆管癌)、食道瘤、脑瘤(例如,成胶质细胞瘤)、卵巢瘤、子宫瘤(例如,子宫肌瘤、子宫内膜癌、宫颈癌)、阴道癌、恶性黑色素瘤、肾瘤、头颈瘤、皮肤瘤、泌尿系瘤(例如,膀胱瘤、输尿管瘤、肾骨盆瘤)、骨肉瘤、胆道瘤、外阴瘤、睾丸瘤、阴茎瘤、直肠瘤、纵隔肿瘤、尿路上皮瘤、绒毛瘤、软组织肉瘤、甲状腺瘤、副甲状腺瘤、肾上腺瘤、恶性嗜铬细胞瘤、生殖细胞瘤、间皮瘤、胃肠道基质瘤、横纹肌瘤和横纹肌肉瘤、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、脂瘤、血管瘤、纤维瘤、神经瘤和神经肉瘤、心脏瘤和小肠瘤以及血液瘤(例如,淋巴瘤(诸如良性和恶性、卡波西肉瘤和霍奇金氏病)、白血病(例如慢性白血病、急性白血病、淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(例如,CML))、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多、骨髓纤维变性和原发性血小板增多)。另外,衍生自上述肿瘤的肿瘤细胞也可以用于体内或体外治疗。
因此,本发明的实施方式为用于治疗肿瘤的药物组合物或抗肿瘤剂,其包含上述嘌呤衍生物或其药物可接受的盐、溶剂化物或水合物或者其前药,且优选的靶肿瘤包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、脑肿瘤、卵巢癌、子宫癌、恶性黑色素瘤、肾癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、骨肉瘤、胆道癌、女阴癌、睾丸瘤、阴茎癌、直肠癌、纵隔肿瘤、尿路上皮癌、绒毛癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、恶性嗜铬细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
本发明的药物组合物或抗肿瘤剂的更优选的靶肿瘤包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、脑肿瘤、 卵巢癌、子宫癌、肾癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、外阴癌、睾丸瘤、直肠癌、绒毛癌、生殖细胞瘤、恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤,并且甚至更优选的靶肿瘤可包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、脑肿瘤、卵巢癌、子宫癌、头颈癌、女阴癌、睾丸瘤、绒毛癌、生殖细胞瘤、恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤,但本发明不限于此。
基于已知的技术知识、在本说明书中提供的信息以及对于被治疗的个体患者的经验,可以测定适合的给药方案。通常,给药上述嘌呤衍生物等的浓度能够使得所获得的结果有效而且不导致危险或有害的副作用。
“治疗有效量”指当给药治疗的患者时,本发明的嘌呤衍生物能够改善疾病症状的量。治疗有效量的上述嘌呤衍生物等能够根据各种因素而改变,除了治疗患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和日常饮食以及在给药时的试剂组合(药物相互作用)和待治疗症状的严重性以外,所述因素包括活性水平、代谢稳定性、作用持续时间、消除速率、递送方式(给药方案)以及各个化合物的给药时间。本领域技术人员通过考虑相关技术领域公知信息和本公开能够确定治疗有效量。剂量可以每天以分开剂量的形式给药(例如,每天两次至四次分开的剂量)或以单次剂量的形式给药。另外,能够以天、周或月为基础进行给药。
上述嘌呤衍生物等能够以例如每天0.1mg至2000mg的剂量来给药患者。当作为口服药剂使用时,有效成分的剂量将因患者的症状、年龄和体重等而不同,而作为一个实例,对于体重60kg的成年人,每天10mg至2000mg的剂量可以一次或两次至三次或分更多次来给药。当用于注射入血管时,剂量将因患者的症状、年龄和体重等而不同,而作为一个实例,对于体重60kg的成年人,每天10mg至1000mg的剂量按一次或两次或三次或分更多次来给药。当进入胸腔、腹腔或髓腔给药或者向诸如入膀胱的局部位置给药时,剂量将因患者的症状而不同,而每天1mg至1000mg的剂量可以按一次或两次至三次或者分更多次剂量而给药。而且,对于眼部滴剂、进入肺或鼻腔的吸入剂 或者进入发炎的关节腔的注射剂,剂量将因患者的症状而不同,而对于成年人,每天0.1mg至100mg的剂量可以按照一次或两次至三次或者分更多次剂量而给药。
当以固定剂量配置时,嘌呤衍生物等能够在上述剂量范围内使用。另外,作为组合制剂,在上述剂量范围内的上述嘌呤衍生物等能够与其它药物活性试剂在批准的剂量范围内一同使用。在组合制剂不适合的情况下,所述嘌呤衍生物等可以与其它药学活性试剂在批准的剂量范围内按顺序使用。
“(治疗的)个体”或“患者”包括哺乳动物或其它有机体,尤其是人。因此,本方法能够应用于人的治疗或兽医用途。优选地,“(治疗的)个体”或“患者”为人。
在本文中,对于疾病、异常或症状的“治疗”或“疗法”包括对由异常细胞生长为特征的疾病状态(肿瘤)的治疗,且包括如下至少一种:(i)当人处于易患疾病的状态但尚未诊断为患病时,在该人体中预防发生疾病状态;(ii)抑制疾病状态(或发展疾病);以及(iii)缓解疾病状态(或消退疾病状态)。优选为上述(ii)或(iii),且更优选为上述(iii)。能够通过相关技术领域的专业人员的常规实验、检查等确定有关治疗的细节。
尽管上文已经对本发明的实施方式进行了描述,但这些仅为本发明的范例,且能够采用上述以外的各种组成。例如,在上述实施方式中,该范例涉及作为抗肿瘤剂的用途以及作为治疗剂的药物用途,但不旨在限制任何特殊的药物用途。除了药物用途以外,本发明被设计为具有广泛的用途,诸如动物药剂、诊断试剂和研究试剂,且不旨在排除这些用途。
实施例
在下文中,将通过实施例的方式来对本发明进行具体解释,但这些各自为示例,且本发明不限于此。另外,除非另有说明,在这些实施例中所提及的市售试剂均按照其生产者的使用说明或常规方法进行使用。
通用制备工艺
按照如下述方案1中所示的方法有效地进行典型的2-巯基嘌呤衍生物(VIII)的合成。
方案1
[化学式4]
通过使用该合成方法,能够合成各种具有不同取代基团的衍生物。
另外,对于在8位不具有取代基团的衍生物(XIII)的合成,该衍生物能够从市售的硫代黄嘌呤(IX)中以下述方案2所示的简短过程而合成。
方案2
[化学式5]
能够根据下述方案3来合成在8位具有取代基团的化合物。
方案3
[化学式6]
从市售产品(I)以七个步骤完成上述方案1中所表示的2-巯基嘌呤衍生物(VIII)的制备。在中间物(II)的合成中,甲氧基苄基磺酰基嘧啶衍生物(II)能够通过以下步骤而获得:使用诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂并且在等量或过量的胺存在下向2-巯基嘧啶加入等量或过量的对甲氧基苄基氯化物,并且使其在0℃至150℃下反应1小时至24小时,优选在100℃下反应2小时。
在这些反应中,在溶剂中且必要时在氯化氢清除剂存在下进行反应。在该反应中使用的氯化氢清除剂的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺和吡啶,并且溶剂的实例包括丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃或二氯乙烷、DMF。可以使用如上述溶剂的碱进行该反应。而且,如果胺的沸点低,优选在加热的同时在密闭管中进行。
在中间物(III)的合成反应中,能通过以下步骤获得具有氯化羟基的二氯嘧啶衍生物(III):向甲氧基苄基磺酰基嘧啶衍生物(II)以两倍或过量的形式加入作为氯化剂和溶剂的三氯氧磷,并且在-15℃至室温下以催化量至五倍量、优选两倍量的形式加入二甲基苯胺后,使其在0℃至150℃下反应1小时至24小时,优选在100℃下反应2小时。所述氯化剂不限于三氯氧磷,并且作为溶剂,例如也可以使用甲苯、二甲苯等。作为活化剂,除了二甲基苯胺外,也可以使用其它胺类,诸如二乙基苯胺。
在中间物(IV)的合成反应中,能够通过将二氯嘧啶衍生物(III)与等量或过量的伯胺在0℃至100℃反应1小时至24小时来获得单氯代 嘧啶衍生物(IV)。而且,如果胺的沸点较低,优选在加热的同时在密闭管中进行。可以使用溶剂且可以在除了反应胺以外的氯化氢清除剂存在下反应。溶剂的实例包括丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃和二氯乙烷以及DMF。
在中间物(V)的合成反应中,能够通过将单氯代嘧啶衍生物(IV)与等量或过量的胺在0℃至100℃下反应1小时至72小时,优选在80℃下反应24小时来获得二氨基嘧啶衍生物(V)。而且,如果胺的沸点较低,优选在加热的同时在密闭管中进行。可以使用溶剂且可以在除了反应胺以外的氯化氢清除剂存在下反应。溶剂的实例包括丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃和二氯乙烷和DMF。
在中间物(VI)的合成反应中,可以将二氨基嘧啶衍生物(V)溶解在乙酸中,使用亚硝酸钠在5位进行亚硝基化,并且随后不经过分离或纯化,通过催化还原而转化为氨基。通过将亚硝化反应在0℃至40℃下进行1小时至24小时,优选在室温进行5小时,能够获得标靶的5-亚硝基嘧啶衍生物。作为溶剂,除了乙酸以外可以使用诸如水的适合的溶剂。通过将随后的催化还原在0℃至60℃进行1小时至24小时,优选在室温进行4小时,能够获得标靶的5-氨基嘧啶衍生物(VI)。当如此操作时,可以使用催化量至等量(优选催化量)的各种金属催化剂(例如,Pd催化剂、Pt催化剂或Ru催化剂),优选使用钯-碳。另外,胺可以通过使用例如铁、锌或锡以及盐酸等进行还原而合成。而溶剂的实例包括乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃和二氯乙烷以及DMF,优选使用乙酸乙酯。
在中间物(VII)的合成反应中,可以通过在5-氨基嘧啶衍生物(VI)与醛之间的缩合反应来构造嘌呤骨架。对于反应条件,通过使其与等量或过量的醛在0℃至100℃反应1小时至24小时,优选在室温进行3小时,能够获得靶产物(VII)。而溶剂的实例包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃和二氯乙烷以及DMF,并且优选使用甲醇。另外,如果醛的沸点较低且需要加热,优选在加热的同时在密闭管中进行。
在最终产物(VIII)的合成反应中,中间物(VII)在三氟乙酸-苯甲醚 系统中加热以使对甲氧基苄基脱保护,使巯基游离,随后与各种取代的芳烷基卤化物或取代的苄基卤化物反应以便转化为靶产物(VIII)。脱保护使最终产物通过与过量的三氟乙酸和催化量的苯甲醚在0℃至150℃反应1小时至72小时,优选在80℃反应24小时而获得。对于酸,除了三氟乙酸以外,可以使用各种有机酸或矿物酸(例如,盐酸或氢溴酸)。可以使用除了苯甲醚以外的氢供体。在随后的苄基化反应中,使用等量或过量的取代的苄基卤化物,并且若必要时,在溶剂中且在氯化氢清除剂存在下进行反应。在该反应中所使用的氯化氢清除剂的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺和吡啶,且溶剂的实例包括丙酮、甲苯、己烷、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃和二氯乙烷以及DMF。
对于上述方案2和3,其能够在相同的条件下进行。
实施例1
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物1)的合成
(1-1)4,6-二羟基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)嘧啶的合成
[化学式7]
将4,6-二羟基-2-巯基嘧啶(50g,346mmol)、三乙基胺(62.7ml,450mmol)、4-甲氧基苄基氯化物(52.8ml,381mmol)的DMF(500ml)溶液加热并在100℃搅拌1小时45分钟。将该反应溶液倾入水并搅拌片刻,通过过滤收集沉淀的晶体并风干以获得75.2g(82%收率)的4,6-二羟基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)嘧啶。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:3.80(3H,s),4.39(2H,s),5.32(1H,s),6.85(2H,d,J=8.9Hz),7.31(2H,d,J=8.9Hz)。
(1-2)4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)嘧啶的合成
[化学式8]
将三氯氧磷(45.5ml,487mmol)和二甲基苯胺(20ml,162mmol)加入4,6-二羟基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)嘧啶(21.4g,81mmol)中,并加热且在100℃搅拌1.5小时。将该反应溶液倾入冰水并用乙酸乙酯萃取两次。在合并乙酸乙酯层后,使用饱和盐溶液洗涤,用MgSO4干燥并将溶剂减压蒸馏。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)进行纯化以获得15.4g(63%收率)的4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)嘧啶。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),4.33(2H,s),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.01(1H,s),7.37(2H,d,J=8.7Hz)。
(1-3)4-氯-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基嘧啶的合成
[化学式9]
将4,6-二氯-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)嘧啶(3.0g,10mmol)溶解在40%甲基胺-甲醇溶液(20ml)中并在室温下搅拌过夜。将溶剂减压蒸馏,加入水并用乙酸乙酯萃取两次。在将有机层合并且使用饱和盐溶液洗涤后,将其用MgSO4干燥且将溶剂减压蒸馏。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)进行分离和纯化以获得1.64g(56%收率)的4-氯-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基嘧啶。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.93(3H,d,J=5.2Hz),3.79(3H,s),4.30(2H,s),6.04(1H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz)。
(1-4)2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-4-甲基氨基-6-吗啉基嘧啶的合成
[化学式10]
将4-氯-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基嘧啶(10.3g,35mmol)溶解在吗啉(50ml,0.57mol)中,并且加热且在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后,减压蒸馏吗啉,加入水并用乙酸乙酯萃取三次。在将有机层合并后,用水洗涤并用MgSO4干燥,将溶剂减压蒸馏。用乙醇将残留物重结晶以获得10.2g(84%收率)的2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-4-甲基氨基-6-吗啉基嘧啶。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.86(3H,d,J=5.2Hz),3.52-3.56(4H,m),3.73-3.77(4H,m),3.78(3H,s),4.29(2H,s),4.66-4.69(1H,m),5.12(1H,s),6.81(2H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz)。
(1-5)5-氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基-4-吗啉基嘧啶的合成
[化学式11]
将2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-4-甲基氨基-6-吗啉基嘧啶(5.0g,14.4mmol)溶解在乙酸(50ml)中,并在水冷却下滴加亚硝酸钠(1.49g,21.6mmol)的水溶液(10ml)并在室温搅拌5小时。在将乙酸减压蒸馏且将残留物溶解在乙酸乙酯中后,依次采用2N-NaOH溶液和水进行洗涤,随后用MgSO4干燥并将溶剂减压蒸馏。将残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中,加入1.0g的Pd/C且在常压下进行催化加氢4小时。使用硅藻土来将Pd/C滤出并将滤液减压蒸馏。用硅胶柱色谱发(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)进行分离和纯化以获得1.28g(25%收率)的5-氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基-4-吗啉基嘧啶。
熔点:79.5℃至84℃。MS m/z:361(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.82(2H,brs),3.02(3H,d,J=5.1Hz),3.11-3.16(4H,m),3.78(3H,s)3.79-3.83(4H,m),4.33(2H,s),4.52-4.55(1H,m),6.81(2H,d,J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz)。
(1-6)8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤的合成
[化学式12]
将5-氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基-4-吗啉基嘧啶(693mg,1.91mmol)溶解在甲醇(20ml)中,加入丙醛(2.76ml,38.3mmol)并在室温搅拌3小时。将溶剂减压蒸馏,加入水并用乙酸乙酯萃取两次。在合并有机层并用饱和盐溶液洗涤后,将其由MgSO4干燥并将溶剂减压蒸馏。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)进行分离和纯化以获得610mg(80%收率)的8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.4Hz),2.80(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),3.78(3H,s),3.80(4H,m),4.25(4H,brs),4.38(2H,s),6.80(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz)。
实施例2
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物2)的合成
(2-1)8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-2-(3-硝基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤的合成
[化学式13]
将三氟乙酸(40ml)和苯甲醚(2.7ml,15mmol)加入8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(5.0g,12.5mmol),并加热且在80℃下搅拌过夜。在将三氟乙酸减压蒸馏后,通过在冰冷却下添加过量三乙基胺进行中和。在将三乙基胺减压蒸馏后,将残留物溶解在丙酮(50ml)中并加入溶解在丙酮(10ml)中的3-硝基-4-甲氧基苄基溴化物(3.69g,15mmol)。在室温搅拌2.5小时后,将该反应溶液减压浓缩,通过2N-NaOH溶液使该残留物的pH值为约7.0,通过过滤收集沉淀的晶体。依次用己烷和乙醚洗涤所获得的晶体以获得3.93g(71%收率)的8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-2-(3-硝基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.4Hz),2.80(2H,q,J=7.4Hz),3.67(3H,s),3.78(4H,m),3.92(3H,s),4.23(4H,brs),4.34(2H,s),6.99(1H,m),7.62(1H,m),8.05(1H,m)。
(2-2)2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤的合成
[化学式14]
将8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-2-(3-硝基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(4.10g,9.23mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)中,加入1.0g的Pd/C并在常压下进行催化加氢18小时。使用硅藻土滤出Pd/C,并将滤液减压蒸馏。将乙醚加入到残留物并通过过滤收集沉淀的晶体以获得2.74g(72%收率)的2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤。
熔点:139℃
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.4Hz),2.80(2H,q,J=7.4Hz),3.62(3H,s),3.79(4H,m),3.82(3H,s),4.24(4H,brs),4.32(2H,s),6.66-6.80(3H,m)。
使用与实施例1和2相同的方法来合成各种嘌呤衍生物。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-8,9-二甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物3)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.49(3H,s),3.65(3H,s),3.78(3H,s),3.78(4H,m),4.22(4H,m),4.38(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.36(2H,d,J=8.7Hz)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物4)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.80(2H,m),2.74(2H,m),3.65(3H,s),3.80(4H,m),3.81(3H,s),4.24(4H,m),4.38(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.34(2H,d,J=8.7Hz)。
8-乙基-2-(4-甲氧基羰基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物5)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.4Hz),2.78(2H,q,J=7.4Hz),3.64(3H,s),3.77(4H,m),3.89(3H,s),4.22(4H,m),4.44(2H,s),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.96(2H,d,J=8.2Hz)。
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9-丙基-9H-嘌呤(化合物6)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=5.6Hz),1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.78(2H,m),2.77(2H,q,J=7.4Hz),3.77(3H,s),3.78(4H,m),4.04(2H,m),4.25(4H,m),4.36(2H,s),6.80(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz)。
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(4-亚硝基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物7)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.81(2H,q,J=7.6Hz),3.68(3H,s),3.89(3H,s),3.90(2H,m),4.27-4.50(6H,m),4.38(2H,s),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz)。
8-乙基-9-甲基-2-(4-甲基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物 8)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.4Hz),2.31(3H,s),2.79(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),3.70(4H,m),4.25(4H,m),4.39(2H,s),7.09(2H,d,J=8.1Hz),7.32(2H,d,J=8.1Hz)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物9)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.75(3H,s),3.78(3H,s),3.78(4H,m),4.25(4H,m),4.38(2H,s),6.80(2H,d,J=8.7Hz),7.34(2H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,s).
8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-2-(4-乙烯基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物10)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.4Hz),2.79(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),3.78(4H,m),4.25(4H,m),4.41(2H,s),5.18(1H,d,J=10.9Hz),5.70(1H,d,J=17.6Hz),6.66(1H,dd,J=10.9,17.6Hz),7.33(2H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz)。
8-乙基-2-(3-氟-4-甲基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物11)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.22(3H,s),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.63(3H,s),3.78(4H,m),4.25(4H,m),4.36(2H,s),7.03-7.14(3H,m)。
8-乙基-2-(4-乙基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物12)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.6Hz),1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.59(2H,q,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.65(3H,s),3.78(4H,m),4.25(4H,m),4.40(2H,s),7.10(2H,d,J=8.2Hz),7.35(2H,d,J=8.2Hz)。
8-乙基-2-(3-羟基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物13)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.4Hz),2.80(2H,q,J=7.4Hz),3.68(3H,s),3.78(4H,m),3.85(3H,s),4.25(4H,m),4.43(2H,s),5.54(1H,brs),6.73(1H,m),6.91(1H,m),7.03(1H,m)。
8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物14)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.78(4H,m),3.86(3H,s),4.25(4H,m),4.43(2H,s),6.86(1H,m),7.13(1H,m),7.23(1H,m)。
2-(2-苄氧基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物15)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=6.7Hz),2.80(2H,q,J=6.7Hz),3.60(3H,s),3.78(3H,s),3.78(4H,m),4.25(4H,m),4.38(2H,s),4.48(2H,s),6.40-6.50(1H,m),6.80(1H,m),7.20-7.50(6H,m)。
2-(3-氯-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物16)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.86(2H,q,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.77(4H,m),3.87(3H,s),4.25(4H,m),4.32(2H,s),6.80(1H,m),7.31(1H,m),7.50(1H,m)。
2-(4-乙氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物17)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,m),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.65(3H,s),3.77(4H,m),4.00(2H,q,J=4.1Hz),4.25(4H,m),4.37(2H,s),6.78(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物18)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.75(3H,s),3.78(4H,m),3.82(3H,s),4.25(4H,m),4.33(2H,s),6.67-6.92(3H,m),7.58(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物19)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.50(6H,brs),3.71(3H,s),3.81(3H,s),4.23(2H,s),6.67-6.83(3H,m),7.56(1H,s)。
8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(4-亚硝基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物20)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.82(2H,q,J=7.6Hz),3.68(3H,s),3.86(3H,s),3.89-3.93(4H,m),4.25-4.33(2H,m),4.35(2H,s), 4.36-4.49(2H,m),6.87(1H,d,J=8.4Hz),6.96-7.25(2H,m)。
6-二甲基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物21)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.74(6H,brs),3.74(3H,s),3.78(3H,s),4.2(2H,s),6.84(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,s)。
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-亚硝基哌嗪-1-基]-9H-嘌呤(化合物22)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.4Hz),1.48(3H,t,J=6.6Hz),2.79(2H,q,J=7.4Hz),3.15-3.40(1H,m),3.59-3.64(2H,m),3.67(3H,s),3.78(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.22-4.27(1H,m),4.39(2H,s),4.72-4.80(2H,m),6.82(2H,d,J=8.5Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物23)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.48(6H,brs),3.64(3H,s),3.82(3H,s),4.36(2H,s),6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.77-6.83(2H,m)。
6-二甲基氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物24)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.80(2H,q,J=7.5Hz),3.48(6H,brs),3.64(3H,s),3.77(3H,s),4.41(2H,s),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.36(2H,d,J=8.7Hz)。
6-二乙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物25)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H,t,J=6.6Hz),3.72(3H,s),3.78(3H,s),3.95(4H,brs),4.41(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物26)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.18(3H,d,J=4.1Hz),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.43(2H,s),5.62(1H,brs),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,s)。
实施例3
2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物27)的合成
[化学式15]
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(100mg,0.24mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中,加入三乙基胺(49mg,0.48mmol)和乙酰氯化物(38mg,0.48mmol)并室温下搅拌过夜。在向反应溶液添加水并用乙酸乙酯萃取两次之后,用饱和盐溶液洗涤有机层并且用MgSO4干燥。在将溶剂减压蒸馏之后,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)进行纯化以获得77mg(70%收率)的化合物27。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.4Hz),2.18(3H,s),2.79(2H,q,J=7.4Hz),3.67(3H,s),3.70-3.81(4H,m),3.84(3H,s),4.10-4.24(4H,m),4.38(2H,s),6.77(1H,d,J=8.7Hz),7.15(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.27(1H,brs),8.47(1H,brs)。
实施例4
2-[3-(2-氨基乙酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤氢氯化物(化合物28)的合成
[化学式16]
(4-1)2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤的合成
将2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(170mg,0.41mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中,加入N,N-二环己基碳二亚胺(85mg,0.41mmol)和N-BOC甘氨酸(72mg,0.41mmol)并在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯(10ml),将不溶物过滤,并将滤液减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=3∶1)进行纯化以获得146mg(62%收率)的2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物62)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.6Hz),1.48(9H,s),2.78(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.77-3.81(4H,m),3.83(3H,s),3.92(2H,d,J=5.7Hz),4.24(4H,brs),4.38(2H,s),5.20(1H,brs),6.89(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),8.29(1H,brs),8.46(1H,d,J=2.0Hz)。
(4-2)2-[3-(2-氨基乙酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤氢氯化物(化合物28)的合成
将2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物62)(140mg,0.24mmol)溶解在四氢呋喃(15ml)、4N-氯化氢的二氧六环(2ml)溶液中,并搅拌8小时。在将溶剂减压蒸馏后,用乙醚洗涤该残留物以获得103mg(83%收率)的化合物28。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(3H,t,J=7.6Hz),2.81(2H,q,J=7.6Hz),3.63(3H,s),3.65-3.71(4H,m),3.80(3H,s),3.83(2H,d,J=5.7Hz),4.12(4H,brs),4.31(2H,s),6.99(1H,d,J=8.6Hz),7.14-7.18(1H,m),8.06-8.10(1H,m),8.18(1H,brs)。
根据上述实施例1至4的方法来合成以下化合物。
9-(2-乙酰氨基乙基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物29)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),1.87(3H,s),2.78(2H,q,J=7.6Hz),3.57(2H,m),3.78(3H,s),3.82(4H,m),4.23(2H,m),4.25(4H, brs),4.35(2H,s),6.58(1H,brs),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.36(2H,d,J=8.7Hz)。
8-乙基-9-(2-氟代乙基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物30)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.4Hz),2.85(2H,q,J=7.4Hz),3.77(3H,s),3.78(4H,m),4.26(4H,brs),4.34(2H,s),4.36(2H,m),4.69(2H,dt,J=4.8,47.3Hz),6.81(2H,d,J=8.4Hz),7.33(2H,d,J=8.4Hz)。
8-乙基-2-(4-氟代甲基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物31)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.80(2H,q,J=7.5Hz),3.65(3H,s),3.78(4H,m),4.10(4H,brs),4.43(2H,s),5.32(2H,d,J=48.0Hz),7.30(2H,d,J=7.4Hz),7.48(2H,d,J=7.4Hz)。
8-乙基-9-甲基-2-(4-甲基磺酰基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物32)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.46(3H,s),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.51(3H,s),3.78(4H,m),4.23(4H,brs),4.38(2H,brs),7.18(2H,d,J=8.1Hz),7.36(2H,d,J=8.1Hz)。
8-乙基-2-(2-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物33)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.6Hz),2.82(2H,q,J=7.6Hz),3.68(3H,s),3.78(3H,s),3.79(4H,m),4.24(4H,brs),4.38(2H,s),6.59(2H,m),7.38(1H,m)。
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物34)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.6Hz),2.14(3H,s),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.52-3.56(2H,m),3.66(3H,s),3.68-3.72(2H,m),3.78(3H,s),4.22-4.28(4H,m),4.38(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.35(2H,d,J=8.7Hz)。
2-(4-二甲基氨基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物35)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.6Hz),2.78(2H,q,J=7.6Hz),2.91(6H,s),3.66(3H,s),3.79(4H,m),4.25(4H,brs),4.37(2H,s),6.65(2H,d,J=8.9Hz),7.31(2H,d,J=8.9Hz)。
2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物36)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.79(4H,m),4.25(4H,brs),4.35(2H,s),5.91(2H,s),6.69-6.96(3H,m)。
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-甲基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物37)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.81(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.80(3H,s),3.82(4H,m),4.25(4H,brs),4.35(2H,s),6.70-6.80(2H,m),7.21(1H,m)。
8-乙基-2-[1-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物38)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.6Hz),1.74(3H,d,J=7.1Hz),2.77(2H,q,J=7.6Hz),3.64(3H,s),3.78(3H,s),3.78(4H,m),4.23(4H,brs),5.00(1H,q,J=7.1Hz),6.82(2H,d,J=8.9Hz),7.40(2H,d,J=8.9Hz)。
8-乙基-2-(3-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物39)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.76(3H,s),3.77-3.81(4H,m),3.82(3H,s),4.24(4H,brs),4.38(2H,s),6.76(1H,d,J=8.2Hz),7.10(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),7.26(1H,d,J=2.1Hz),8.19(1H,brs)。
2-(3-氨基-4-甲基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物40)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.6Hz),2.12(3H,s),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.64(3H,s),3.78(4H,t,J=4.8Hz),4.22-4.26(4H,m),4.33(2H,s),6.75-6.77(2H,m),6.95(1H,d,J=8.1Hz)。
2-(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基磺酰基)-8-乙基-9-甲基 -6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物41)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.5Hz),2.38(3H,s),2.81(2H,q,J=7.5Hz),3.68(3H,s),3.80(4H,m),4.29(4H,brs),4.38(2H,s),7.35-7.55(5H,m)。
8-乙基-2-(6-甲氧基萘-2-基甲基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物42)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.78(4H,t,J=4.9Hz),3.98(3H,s),4.25(4H,brs),4.85(2H,s),6.73(1H,d,J=7.9Hz),7.60(3H,m),8.15(1H,d,J=3.9Hz),8.28(1H,s)。
8-乙基-2-(4-甲氧基萘-1-基甲基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物43)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.77(4H,t,J=4.9Hz),3.90(3H,s),4.31(4H,brs),4.56(2H,s),7.11(2H,m),7.55(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.66(2H,d,J=8.5Hz),8.81(1H,s)。
8-乙基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物44)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),2.97-3.03(2H,m),3.31-3.37(2H,m),3.66(3H,s),3.79(3H,s),3.79-3.83(4H,m),4.27(4H,brs),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物45)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.19(3H,brs),3.76(3H,s),3.82(3H,s),4.38(2H,s),5.66(1H,brs),6.69(1H,d,J=7.8Hz),6.79-6.84(2H,m),7.57(1H,s)。
2-(4-溴代苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物46)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.64(3H,s),3.78(4H,m),4.23(4H,brs),4.35(2H,s),7.29-7.40(4H,m)。
8-乙基-2-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H- 嘌呤(化合物47)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.48-3.54(4H,m),3.62(3H,s),3.77(4H,t,J=4.9Hz),4.22(4H,brs),7.10-7.13(2H,m),7.96-8.01(2H,m)。
8-乙基-2-[2-(4-甲基苯甲酰基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物48)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.40(3H,s),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.49-3.51(4H,m),3.62(3H,s),3.75-3.77(4H,m),4.22(4H,brs),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.86(2H,d,J=8.2Hz)。
8-乙基-2-(4-碘代苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物49)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.64(3H,s),3.78(4H,t,J=4.8Hz),4.21-4.25(4H,m),4.34(2H,s),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz)。
8-乙基-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物50)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.00-2.11(2H,m),2.72(2H,t,J=7.5Hz),2.78(2H,q,J=7.5Hz),3.15(2H,t,J=7.2Hz),3.61(3H,s),3.78(3H,s),3.79-3.81(4H,m),4.22(4H,brs),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物51)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.78(4H,m),3.90(3H,s),4.24(4H,brs),4.32(2H,s),6.87(1H,s),7.60(1H,m),7.69(1H,m)。
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-新戊酰氨基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物52)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),1.35(3H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.77-3.81(4H,m),3.86(3H,s),4.24(4H,brs),4.38(2H,s),6.78(1H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),8.09(1H, s),8.56(1H,d,J=2.1Hz)。
MS m/z:498(M+)。
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-丙酰氨基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物53)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.5Hz),1.35(3H,t,J=7.5Hz),2.40(2H,q,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.66(3H,s),3.77-3.80(4H,m),3.84(3H,s),4.24(4H,brs),4.38(2H,s),6.77(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.72(1H,s),8.52(1H,d,J=1.9Hz)。
MS m/z:470(M+)。
2-(3-环丙烷羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物54)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.80-0.85(2H,m),1.04-1.06(2H,m),1.35(3H,t,J=7.4Hz),1.54-1.56(1H,m),2.78(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),3.76-3.79(4H,m),3.86(3H,s),4.23(4H,brs),4.36(2H,s),6.78(1H,d,J=8.3Hz),7.13(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),7.90(1H,brs),8.48(1H,d,J=2.1Hz)。
8-乙基-2-[3-(2-呋喃基羰基氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物55)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.67(3H,s),3.78-3.81(4H,m),3.89(3H,s),4.24(4H,brs),4.41(2H,s),6.53(1H,dd,J=1.7,3.6Hz),6.82(1H,d,J=8.4Hz),7.17-7.24(2H,m),7.51(1H,dd,J=1.4,1.7Hz),8.62(1H,d,J=1.4Hz),8.72(1H,s)。
2-(3-二甲基氨基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物56)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.80(2H,q,J=7.5Hz),3.04(6H,brs),3.65(3H,s),3.78-3.85(4H,m),3.82(3H,s),4.26(4H,brs),4.37(2H,s),6.76(1H,d,J=8.2Hz),6.94(1H,d,J=2.1Hz),7.06(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),7.52(1H,s)。
2-(3-二甲基氨磺酰氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物57)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.5Hz),2.70(6H,s),2.80(2H,q,J=7.5Hz),3.69(3H,s),3.78-3.82(4H,m),3.86(3H,s),4.25(4H,brs),4.36(2H,s),6.79(1H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,s),7.13(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.65(1H,d,J=2.1Hz)。
MS m/z:521(M+).
2-(3-二甲基氨基硫代羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物58)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.31(6H,s),3.66(3H,s),3.78-3.82(4H,m),3.83(3H,s),4.25(4H,brs),4.41(2H,s),6.79(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.34(1H,s),8.13(1H,d,J=2.1Hz)。
8-乙基-2-[3-(4-氟代苯甲酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物59)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.68(3H,s),3.78-3.81(4H,m),3.89(3H,s),4.26(4H,brs),4.43(2H,s),6.83(1H,d,J=8.4Hz),7.12-7.22(3H,m),7.85-7.92(2H,m),8.44(1H,s),8.64(1H,d,J=2.1Hz)。
2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物60)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.48(6H,brs),3.65(3H,s),3.84(3H,s),4.42(2H,s),6.78(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.70(1H,brs),8.46(1H,d,J=2.1Hz)。
6-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物61)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),3.59(3H,s),3.78(3H,s),3.86(3H,s),4.42(2H,s),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,s)。
8-乙基-2-(3-甲氧基乙酰氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物63)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz), 3.50(3H,s),3.66(3H,s),3.77-3.81(4H,m),3.86(3H,s),4.01(2H,s),4.25(4H,brs),4.39(2H,s),6.80(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),8.51(1H,d,J=2.1Hz),8.81(1H,s)。
6-乙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物64)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),3.69(2H,brs),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.42(2H,s),5.62(1H,brs),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,s)。
8-乙基-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物65)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.80(2H,q,J=7.5Hz),3.41(3H,brs),3.64(3H,s),3.78(3H,s),4.01(2H,brs),4.41(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.7Hz)。
[2-(3-反式-肉桂酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物66)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.5Hz),2.78(2H,q,J=7.5Hz),3.67(3H,s),3.77-3.81(4H,m),3.87(3H,s),4.25(4H,brs),4.41(2H,s),6.58(1H,d,J=15.5Hz),6.80(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.36-7.40(3H,m),7.53-7.56(2H,m),7.70(1H,d,J=15.5Hz),7.93(1H,s),8.65(1H,d,J=2.1Hz)。
2-(3-二甲基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物67)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.6Hz),2.76(6H,s),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.79-3.82(4H,m),3.86(3H,s),4.26(4H,brs),4.39(2H,s),6.76(1H,d,J=8.7Hz),7.03-7.06(2H,m)。
8-乙基-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(4-碘代苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物68)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.41(3H,brs),3.63(3H,s),4.01(2H,brs),4.37(2H,s),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H- 嘌呤(化合物69)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.4Hz),2.80(2H,q,J=7.4Hz),3.47(6H,brs),3.65(3H,s),3.89(3H,s),4.36(2H,s),6.87(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.69(1H,d,J=2.2Hz)。
2-[3-(异丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物70)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,d,J=6.8Hz),1.35(3H,t,J=7.6Hz),1.97(1H,m),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.77-3.81(4H,m),3.83(3H,s),3.93(2H,d,J=6.8Hz),4.25(4H,brs),4.38(2H,s),6.76(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,s),8.21(1H,s)。
6-二甲基氨基-8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物71)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.48(6H,brs),3.63(3H,s),3.84(3H,s),4.37(2H,s),6.81-7.12(1H,m),7.19-7.20(1H,m),7.23-7.24(1H,m)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物72)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.17(3H,brs),3.77(3H,s),3.89(3H,s),4.36(2H,s),5.64(1H,brs),6.88(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,s),7.64(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.73(1H,d,J=2.1Hz)。
2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物73)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.18(3H,brs),3.76(3H,s),3.85(3H,s),4.39(2H,s),5.10(1H,brs),6.83-6.89(1H,m),7.14-7.21(2H,m),7.58(1H,s)。
6-二乙基氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物74)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,t,J=7.0Hz),1.36(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.40(2H,dd,J=5.0,10.0Hz),3.63(3H,s),3.78(3H,s),3.94(2H,brs),4.41(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.36(2H,d,J=8.7Hz)。
6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物75)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz),3.42(3H,brs),3.74(3H,s),3.80(3H,s),4.05(2H,brs),4.42(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,s)。
6-乙酰氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物76)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(3H,s),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.43(2H,s),6.84(2H,d.J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,s),8.51(1H,brs)。
8-乙基-2-(3-庚氧基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物77)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=6.5Hz),1.29-1.38(8H,m),1.35(3H,t,J=7.5Hz),1.61-1.72(2H,m),2.79(2H,q,7.5Hz),3.66(3H,s),3.77-3.81(4H,m),3.83(3H,s),4.14(2H,t,J=6.7Hz),4.25(4H,brs),4.38(2H,s),6.76(1H,d,J=8.3Hz),7.09(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,s),8.22(1H,s)。
2-(3-溴-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物78)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.78(4H,m),3.86(3H,s),4.25(4H,brs),4.32(2H,s),6.81(1H,m),7.35(1H,m),7.68(1H,m)。
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-乙烯基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物79)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.4Hz),2.80(2H,q,J=7.4Hz),3.65(3H,s),3.79(4H,m),3.82(3H,s),4.25(4H,brs),4.37(2H,s),5.25(1H,dd,J=1.5,11.2Hz),5.70(1H,dd,J=1.5,17.7Hz),6.80(1H,m),7.00(1H,dd,J=11.2,17.7Hz),7.34(1H,m),7.55(1H,m)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物80)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),3.77(4H,m),3.91(3H,s),4.25(4H, brs),4.33(2H,s),6.89(1H,m),7.60(1H,s),7.63(1H,m),7.75(1H,m)。
8-乙基-2-[3-(N-乙酰基氨基甲酰基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物81)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.6Hz),2.78(2H,q,J=7.6Hz),2.99(3H,d,J=4.9Hz),3.69(3H,s),3.78(4H,m),3.92(3H.s),4.23(4H,brs),4.39(2H,s),6.90(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,dd,J=2.3,8.6Hz),7.75(1H,s),8.32(1H,d,J=2.3Hz)。
6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物82)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.41(3H,brs),3.74(3H,s),3.86(3H,s),4.04(2H,brs),4.38(2H,s),6.87(1H,t,J=8.4Hz),7.15(1H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,m),7.58(1H,s)。
2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物83)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),3.81(4H,m),3.86(3H,s),4.25(4H,brs),4.35(2H,s),6.86(1H,m),7.13(1H,m),7.23(1H,m),7.59(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物84)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz),3.42(3H,brs),3.71(3H,s),3.73(2H,brs),3.80(3H,s),4.08(2H,brs),4.36(2H,s),6.68-6.70(1H,m),6.77-6.83(2H,m),7.57(1H,s)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物85)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=6.9Hz),3.39(3H,brs),3.75(3H,s),3.90(3H,s),4.04(2H,brs),4.36(2H,s),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,s),7.63(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.69(1H,d,J=2.3Hz)。
6-二甲基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物86)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.50(6H,brs),3.74(3H,s),3.85(3H,s),4.38(2H,s),6.83-6.89(1H,m),7.13-7.25(2H,m),7.58(1H,s)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物87)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.49(6H,brs),3.75(3H,s),3.89(3H,s),4.36(2H,s),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.55-7.64(2H,m),7.70(1H,s)。
6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物88)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.57(2H,s),3.56-3.87(8H,m),4.01-4.39(7H,m),6.82(2H,d,J=6.8Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,s)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物89)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),3.65(2H,brs),3.76(3H,s),3.89(3H,s),4.35(2H,s),5.88(1H,brs),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,s),7.63(1H,dd,J=2.2,8.7Hz),7.71(1H,d,J=2.2Hz)。
2-(3-氨基-4-乙基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物90)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.36(3H,t,J=7.6Hz),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.65(3H,s),3.76-3.80(4H,m),4.24(4H,brs),4.34(2H,s),6.78-6.82(2H,m),6.97(1H,d,J=7.6Hz)。
6-乙基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物91)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.3Hz),3.68(2H,brs),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.38(2H,s),5.46(1H,brs),6.87(1H,t,J=8.6Hz),7.16-7.26(2H,m),7.58(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物92)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz),3.69-3.71(4H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),4.36(2H,s),5.80(1H,brs),6.69(1H,d,J=8.1Hz),6.78-6.84(2H,m),7.56(1H,s)。
9-(2-环丙基甲基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化 合物93)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.42(2H,dt,J=4.9,5.9Hz),0.64(2H,dt,J=4.9,5.9Hz),1.21-1.36(1H,m),3.78(3H,s),3.81(4H,t,J=4.6Hz),3.97(2H,d,J=7.3Hz),4.27(4H,brs),4.37(2H,s),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8,9-二乙基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物94)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(6H,t,J=7.4Hz),2.85(2H,q,J=7.4Hz),3.80(4H,m),3.89(3H,s),4.13(2H,q,J=7.4Hz),4.24(4H,brs),4.32(2H,s),6.87(1H,m),7.61(1H,m),7.67(1H,m)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9-环氧乙基(oxiranyl)甲基-9H-嘌呤(化合物95)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.49(1H,dd,J=2.4,4.6Hz),2.84(1H,t,J=4.1Hz),3.29-3.37(1H,m),3.78(3H,s),3.80(4H,t,J=4.6Hz),4.11(1H,d,J=5.9Hz),4.15(1H,d,J=5.9Hz),4.28(4H,brs),4.37(2H,s),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,s)。
9-烯丙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物96)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.81(4H,t,J=4.9Hz),4.27(4H,brs),4.37(2H,s),4.75(2H,dd,J=1.4,5.7Hz),5.17-5.31(2H,m),5.90-6.10(1H,m),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8,9-二乙基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物97)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(6H,m),2.80(2H,q,J=7.4Hz),3.78(4H,m),3.82(3H,s),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.25(4H,brs),4.32(2H,s),6.66-6.82(3H,m)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9-炔丙基-9H-嘌呤(化合物98)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.49(1H,t,J=2.7Hz),3.77(3H,s),3.79(4H,t,J=4.6Hz),4.25(4H,brs),4.37(2H,s),4.90(2H,d,J=2.7Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,s)。
2-(4-乙氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物99)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=6.9Hz),3.75(3H,s),3.79(4H,m),4.00(2H,q,J=6.9Hz),4.26(4H,brs),4.38(2H,s),6.81(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,s)。
2-二苯甲基磺酰基-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物100)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.6Hz),2.75(2H,q,J=7.3Hz),3.58(3H,s),3.67(4H,dd,J=4.6,4.9Hz),4.12(4H,brs),6.23(1H,s),7.17-7.30(6H,m),7.46-7.49(4H,m)。
6-环丙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物101)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.60-0.66(2H,m),0.84-0.91(2H,m),3.07(1H,brs),3.67(3H,s),3.78(3H,s),4.46(2H,s),5.77(1H,brs),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,s).
9-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-8-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物102)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.3Hz),2.51(3H,s),3.78(3H,s),3.78(4H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.22,(4H,brs),4.37(2H,s),6.81(2H,d,J=8.7Hz),7.35(2H,d,J=8.7Hz)。
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物103)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.6Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.78(2H,q,J=7.6Hz),3.65(3H,s),3.79(4H,m),4.02(2H,q,J=7.1Hz),4.25(4H,brs),4.32(2H,s),6.65-6.82(3H,m)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-乙基-6-吗啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物104)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,m),1.36(3H,t,J=7.3Hz),1.80(2H,m),2.75(2H,m),3.77(3H,s),3.78(4H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.25(4H,brs),4.37(2H,s),6.80(2H,d,J=8.7Hz),7.34(2H,d,J=8.7Hz)。
6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌 呤(化合物105)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.53(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.93(3H,s),4.41(2H,s),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s).
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-8,9-二乙基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物106)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(6H,m),1.39(3H,t,J=7.4Hz),2.79(2H,q,J=7.4Hz),3.79(4H,m),4.12(4H,m),4.25(4H,brs),4.31(2H,s),6.68-6.82(3H,m)。
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物107)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=6.9Hz),3.19(3H,brs),3.75(3H,s),4.02(2H,q,J=6.9Hz),4.37(2H,s),5.65(1H,brs),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.77-6.84(2H,m),7.51(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-9-甲基-9H-嘌呤(化合物108)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.34(3H,s),3.40-3.60(5H,brs),3.66(2H,m),3.74(3H,s),3.78(3H,s),4.41(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,s)。
9-甲基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物109)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),3.85(3H,s),4.49(2H,s),6.41(2H,t,J=2.3Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.40(2H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,s),8.28(2H,t,J=2.3Hz)。
6-(咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物110)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.48(2H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,brs),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,s),8.34(1H,brs),9.10(1H,brs)。
6-(2-乙氧基吗啉基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物111)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.35(3H,t,J=7.6Hz),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.62(2H,q,J=7.1Hz),3.63(3H,s),3.77(3H,s),3.80-3.90(2H,m),4.10-4.20(2H,m),4.25-4.35(2H,brs),4.38(2H,s),4.65-4.75(1H,m),6.81(2H,d,J=8.7Hz),7.36(2H,d,J=8.7H)。
3-[2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-咪唑啉碘化物(化合物112)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),3.95(3H,s),4.38(3H,s),4.50(2H,s),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.94(1H,brs),8.36(1H,s),8.60(1H,brs),10.52(1H,brs)。
2-(3-氨基-4-丙氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物113)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.36(3H,t,J=7.6Hz),1.80(2H,m),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.65(3H,s),3.80(4H,m),3.79(2H,t,J=4.6Hz),4.24(4H,brs),4.32(2H,s),6.68-6.81(3H,m)。
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物114)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.3Hz),3.76(3H,s),3.79(4H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.26(4H,brs),4.33(2H,s),6.67(1H,d,J=8.1Hz),6.75(1H,dd,J=2.1,8.1Hz),6.82(1H,d,J=2.1Hz),7.58(1H,s)。
8,9-二乙基-2-(3-碘-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物115)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(6H,m),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.80(4H,m),3.84(3H,s),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.25(4H,brs),4.30(2H,s),6.73(1H,d,J=8.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),7.89(1H,d,J=2.3Hz)。
2-(4-乙氧基-3-氟代苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物116)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=7.6Hz),1.45(3H,t,J=7.1Hz),2.78(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.79(4H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.25(4H,brs),4.34(2H,s),6.86(1H,m),7.09(1H,m),7.17(1H,m)。
8,9-二乙基-2-(4-乙氧基-3-氟代苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤 (化合物117)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,m),2.79(2H,q,J=7.6Hz),3.78(4H,m),4.07(2H,q,J=6.9Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.25(4H,brs),4.33(2H,s),6.86(1H,m),7.20(1H,m),7.28(1H,m)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2-乙氧基吗啉基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物119)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.47(3H,t,J=7.4Hz),3.74-3.80(2H,m),3.82(3H,s),3.85-3.91(2H,m),4.05-4.19(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.19(2H,q,J=7.4Hz),4.32(2H,s),4.65-4.75(1H,m),6.68(1H,d.J=7.8Hz),6.77-6.82(2H,m),7.62(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2-乙氧基吗啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物120)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.0Hz),3.56-4.33(18H,m),4.73(1H,dd,J=5.1,5.7Hz),6.83-6.67(3H,m),7.59(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(吡唑-1-基)-9H-嘌呤(化合物121)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.77(3H,s),3.87(3H,s),4.49(2H,s),6.54(1H,dd,J=1.0,2.6Hz),6.85(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.99(2H,m),8.84(1H,d,J=2.6Hz)。
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-9-乙基-8-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物122)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=6.9Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.51(3H,s),3.78(4H,m),4.02(2H,q,J=6.9Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.23(4H,brs),4.31(2H,s),6.65-6.82(3H,m)。
8,9-二乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物123)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(6H,m),2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.78(4H,m),3.85(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.25(4H,brs),4.33(2H,s),6.85-7.25(3H,m)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1,2,4-三唑-1-基)-9H-嘌呤(化 合物124)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.48(2H,s),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,s),8.28(1H,s),9.50(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-乙基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物125)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(3H,t,J=7.4Hz),3.19(3H,brs),3.82(3H,s),4.18(2H,q,J=7.4Hz),4.36(2H,s),5.59(1H,brs),6.69(1H,d,J=8.1Hz),6.79-6.84(2H,m),7.61(1H,s)。
6-烯丙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物126)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.30(2H,brs),4.41(2H,s),5.17(1H,dd,J=2.8,10.2Hz),5.28(1H,dd,J=2.8,17.1Hz),5.83(1H,brs),5.90-6.04(1H,m),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,s)。
6-(N,N-二烯丙基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物127)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.74(3H,s),3.78(3H,s),4.05-5.13(6H,m),5.15(2H,dd,J=1.4,1.6Hz),5.20(2H,d,J=4.9Hz),5.83-5.96(2H,m),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-甲基吡咯-1-基)-9H-嘌呤(化合物128)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),3.78(3H,s),3.84(3H,s),4.48(2H,s),6.24(1H,dd,J=0.8,2.6Hz),6.84(2H,d,J=8.9Hz),7.40(2H,d,J=8.9Hz),7.86(1H,s),8.02(1H,d,J=0.8Hz),8.16(1H,d,J=2.6Hz)。
6-(2-甲氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物129)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.41(3H,s),3.26-4.06(11H,m),4.35(2H,s),4.67-4.71(2H,m),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,s),7.65(1H,dd,J=2.3,8.6Hz),8.05(1H,d,J=2.3Hz)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化 合物130)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.44(2H,s),4.53(2H,brs),4.89(2H,brs),5.96(2H,brd,J=3.2Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,s)。
6-(2-羟基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物131)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.60-3.75(2H,m),3.76(3H,s),3.92(3H,s),4.10-4.20(2H,m),4.30(2H,brs),4.35(2H,s),5.10(1H,t,J=3.5Hz),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,s),7.64(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),8.06(1H,d,J=2.3Hz)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-8-(1-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物132)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.99(3H,dd,J=1.8,6.8Hz),3.71(3H,s),3.78(3H,s),3.80(4H,m),4.27(4H,brs),4.38(2H,s),6.39(1H,dd,J=1.8,13.7Hz),6.81(2H,d,J=8.4Hz),6.89(1H,dd,J=6.8,13.7Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz)。
6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物133)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.0Hz),3.50-4.35(16H,m),4.72(1H,t,J=3.5Hz),6.87(1H,dd,J=8.18.6Hz),7.13-7.17(1H,m),7.22(1H,dd,J=2.2,12.2Hz),7.60(1H,s)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2-乙氧基吗啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物134)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.50-3.85(2H,m),3.76(3H,s),3.89(3H,s),4.10(1H,m),4.28(4H,brs),4.33(2H,s),4.74(1H,m),6.89(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,s),7.60-7.76(2H,m)。
6-(2-乙氧基吗啉基)-9-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物135)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=6.9Hz),1.47(3H,t,J=7.2Hz),3.53-3.59(1H,m),3.65-3.70(1H,m),3.85(3H,s),4.10-4.13(2H,m), 4.16(2H,q,J=6.9Hz),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.32-4.34(2H,m),4.36(2H,s),4.70-4.73(1H,m),6.86(1H,t,J=8.6Hz),7.12-7.27(2H,m),7.63(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-乙基-9H-嘌呤(化合物136)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(3H,t,J=7.2Hz),3.50(6H,brs),3.81(3H,s),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.35(2H,s),6.68(1H,d.J=8.0Hz),6.77-6.90(2H,m),7.61(1H,s)。
2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物137)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.54(3H,s),3.80(3H,s),3.86(3H,s),3.92(3H,s),4.36(2H,s),6.87(1H,t,J=8.6Hz),7.13-7.16(1H,m),7.19-7.24(1H,m),7.99(1H,s)。
6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-乙氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物138)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.3Hz),1.45(3H,t,J=7.0Hz),1.48(3H,t,J=7.3Hz),3.50-3.86(3H,m),4.07-4.35(11H,m),4.72(1H,t,J=3.8Hz),6.98(1H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz)。
2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物139)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),3.93(3H,s),4.45(2H,s),6.40(2H,t,J=2.3Hz),7.03(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,dd,J=2.3,8.6Hz),7.87(1H,s),8.10(1H,d,J=2.4Hz),8.24(2H,t,J=2.3Hz)。
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物140)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=6.9Hz),3.49(6H,brs),3.73(3H,s),3.80(2H.Brs),4.02(2H,q.J=6.9Hz),4.36(2H,s),6.67(1H,d.J=8.2Hz),6.75-6.83(2H,m),7.56(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤 (化合物141)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),3.87(3H,s),4.49(2H,s),6.40(2H,t,J=2.3Hz),6.72(1H,d,J=8.4Hz),6.85(1H,d,J=2.3Hz),7.04(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),7.85(1H,s),8.29(2H,t,J=2.3Hz)。
2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物142)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.93(3H,s),4.40(2H,s),4.50(2H,brs),4.88(2H,brs),5.96(2H,d,J=2.7Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,s),7.67(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),8.07(1H,d,J=2.2Hz)。
6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物143)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.52(3H,s),3.76(3H,s),3.92(3H,s),3.93(3H,s),4.37(2H,s),7.01(1H,t,J=8.7Hz),7.66(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.70(1H,s),8.05(1H,d,J=2.3Hz)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物144)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.74(3H,s),3.82(3H,s),4.38(2H,s),4.43-4.87(6H,m),5.95(2H,d,J=2.7Hz),6.69(1H,d,J=8.1Hz),6.80(2H,m),7.57(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物145)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.56(3H,s),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.93(3H,s),4.36(2H,s),6.71(1H,t,J=8.4Hz),6.81-6.86(2H,m),7.67(1H,s)。
2-[2-(6-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物146)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.70(2H,q,J=7.3Hz),3.45(3H,s),3.63(4H,t,J=4.7Hz),3.96(3H,s),4.12,(4H,brs),4.67(2H,s),7.12-7.20(2H,m),7.80-7.86(2H,m),8.08-8.11(2H,m),8.59(2H,d,J=3.7Hz)。
实施例5
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3,-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物150)的合成
[化学式17]
(5-1)6-羟基-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9H-嘌呤的合成
将2-硫代黄嘌呤(7.75g,46mmol)、三乙基胺(8.0ml,60mmol)、4-甲氧基-3-硝基苄基溴化物(12.48g,51mmol)的DMF溶液(100ml)加热并在100℃下搅拌3小时。向反应溶液加入水,通过过滤收集沉淀的晶体并依次用水和乙醚洗涤以获得14.67g(95%收率)的6-羟基-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9H-嘌呤。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(3H,s),4.45(2H,s),7.32(1H,d,J=8.6Hz),7.76(1H,dd,J=2.1,8.6Hz),7.99(1H,d,J=2.1Hz),8.01(2H,brs),12.5(1H,brs)。
(5-2)6-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9H-嘌呤的合成
将6-羟基-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(14.67g,44mmol)悬浮于二氧六环(30ml)中,加入三氯氧磷(12.3ml,132mmol)和二甲基苯胺(8.3ml,66mmol)并加热且在100℃下搅拌2小时。将反应溶液倾入冰水并用乙酸乙酯萃取两次。在合并乙酸乙酯层并用饱和盐溶液洗涤之后,用MgSO4干燥并将溶剂减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)分离和纯化以获得5.45g(35%收率)的6-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9H-嘌呤。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(3H,s),4.46(2H,s),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz),8.55(1H,s),13.80(1H,brs)。
[化学式18]
(5-3)6-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤的合成
将6-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(2.00g,6.3mmol)在冰冷却下溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,加入60%氢化钠(0.30g,7.6mmol)并搅拌5分钟,随后加入甲基碘化物(1.08g,0.76mmol)并搅拌过夜。向反应溶液加入水,通过过滤收集沉淀的晶体并依次用水和乙醚洗涤以获得2.06g(89%收率)的6-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),3.95(3H,s),4.39(2H,s),7.03(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,dd,J=2.3,8.6Hz),7.94(1H,s),8.10(1H,d,J=2.3Hz)。
(5-4)6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物118)的合成
将6-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(850mg,2.32mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中,加入三乙胺(1.57g,15.51mmol)和2-乙氧基吗啉氢氯化物(520mg,3.10mmol)并加热回流7小时。在减压蒸馏出溶剂后,向残留物加入水并用乙酸乙酯萃取两次,随后用饱和盐溶液洗涤有机层并用MgSO4干燥。在减压蒸馏出溶剂后,通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶3)进行纯化以获得738mg(69%收率)的6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=3.5Hz),4.73(1H,t,J=3.8Hz),3.26-4.35(16H,m),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,dd,J=2.4,8.4Hz),8.05(1H,d,J=2.4Hz)。
[化学式19]
(5-5)6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物149)的合成
在冰冷却下将4N-HCl/二氧六环(2ml)加入至6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(30mg,65.1μmol),并加热回流2小时。减压蒸馏出溶剂,并向残留物加入二氯甲烷和水。使用饱和碳酸钠溶液进行中和并用二氯甲烷进行萃取。在用硫酸镁将有机层干燥后减压蒸馏出溶剂,并通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯=1∶4)处理残留物以获得6-(3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(15mg,56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.64-4.36(11H,m),4.37(2H,s),6.15(1H,d,J=5.1Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.05(2H,dd,J=2.4,8.6Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz)。
(5-6)2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3,-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物150)的合成
将6-(3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(25mg,60.3μmol)、锌粉(90mg,1.38mmol)、氯化钙(4mg,36.0μmol)、乙腈(1ml)和水(0.3ml)的混合物加热回流2小时。将不溶物过滤,并将滤液减压蒸馏,向残留物加入二氯甲烷和水并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥,并将滤液减压蒸馏。向残留物加入氯仿和乙酸乙酯以将其溶解,加入己烷,并通过过滤收集沉淀的晶体以获得2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(3,4,-二氢-2H-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(12.7mg,55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.60-4.35(14H,m),6.15(1H,d,J=5.1Hz),6.68-6.87(4H,m),7.64(1H,d,J=4.1Hz)。
根据上述实施例1至5的方法合成以下化合物。
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物147)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.64-4.22(10H,m),4.41(2H,s),6.15(1H,d,J=5.4Hz),6.81-6.86(3H,m),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,s)。
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物148)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,q,J=7.5Hz),3.69(3H,s),3.78(3H,s),4.20-4.50(2H,brs),4.22(2H,brd,J=2.8Hz),4.40(2H,s),6.13(1H,d,J=5.1Hz),6.83(2H,d,J=8.7H),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,brs)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物151)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(3H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,brs),3.82(3H,s),4.13-4.23(4H,m),4.34(2H,s),6.14(1H,d,J=5.0Hz),6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.77-6.82(2H,m),7.67(1H,s),7.89(1H,brs)。
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物152)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.87-4.75(12H,m),6.33(1H,d,J=5.1Hz),6.86-6.92(1H,m),7.11-7.19(2H,m),7.69(1H,brs),8.09(1H,brs)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物153)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.20(2H,brs),4.22(2H,m),4.35(2H,s),6.15(1H,d,J=4.9Hz),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,dd,J=2.3,8.7Hz),7.65(1H,s),7.70(1H,d,J=2.3Hz),7.90(1H,brs)。
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物154)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,t,J=7.3Hz),3.86(3H,s),4.15-4.24(4H,m),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.35(2H,s),6.15(1H,d,J=5.1Hz),6.87(1H,t,J=8.4Hz),7.13-7.24(2H,m),7.67(1H,s),7.80(1H,brs)。
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2-(3-硝基-4-乙氧基苄基磺酰 基)-9H-嘌呤(化合物155)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=6.8Hz),1.59(3H,t,J=7.0Hz),4.12-4.43(10H,m),6.28(1H,d,J=5.1Hz),7.01(2H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,brs)。
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物156)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.3Hz),1.49(3H,t,J=7.3Hz),3.61-4.30(10H,m),4.34(2H,s),6.15(1H,d,J=5.1Hz),6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.77(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),6.82(1H,d,J=2.2Hz),7.67(1H,s),7.88(1H,brs)。
6-(2,3-二氢[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物157)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.82(2H,q,J=7.6Hz),3.67(3H,s),3.86(3H,s),4.15-4.33(4H,m),4.36(2H,s),6.13(1H,d,J=5.1Hz),6.86(1H,t,J=8.6H),7.13-7.24(2H,m),7.77(1H,brs)。
8,9-二乙基-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物158)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.6Hz),1.38(3H,t,J=7.3Hz),2.81(2H,q,J=7.6Hz),3.78(3H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.20(2H,m),4.30(2H,brs),4.39(2H,s),6.13(1H,d,J=5.1Hz),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,brs)。
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-乙氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物159)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=6.9Hz),3.79(3H,s),4.14(2H,q,J=6.9Hz),4.20-4.23(2H,m),4.36(2H,s),4.75(2H,brs),6.15(1H,d,J=5.0Hz),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.64(1H,s),7.88(1H,brs),8.03(1H,d,J=2.1Hz)。
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物160)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=6.9Hz),3.67(3H,s),3.99(2H,brs), 4.02(2H,q,J=6.9Hz),4.20-4.25(2H,m),4.34(2H,s),4.75(2H,brs),6.15(1H,d,J=4.9Hz),6.68(1H,d,J=8.2Hz),6.77(1H,dd,J=2.1,8.2Hz),6.82(1H,d,J=2.1Hz),7.62(1H,s),7.87(1H,brs)。
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物161)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.6Hz),2.82(2H,q,J=7.6Hz),3.68(3H,s),3.89(3H,s),4.13-4.22(4H,m),4.34(2H,s),6.14(1H,d,J=5.1Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,dd.J=2.1Hz,8.6Hz),7.69(1H,d,J=2.1Hz),7.95(1H,brs)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物162)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.81(2H,q,J=7.6Hz),3.66(3H,s),3.82(3H,s),4.16-4.21(4H,m),4.34(2H,s),6.13(1H,d,J=5.1Hz),6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.78(1H,dd.J=2.0Hz,8.1Hz),6.82(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,brs)。
实施例6
2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物171)的合成
[化学式20]
将6-氯-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(100mg,0.273mmol)溶解在二甲氧基乙烷(4ml)中,随后加入反式-丙烯基硼酸(70mg,0.815mmol)和四(三苯基磷化氢)钯(0)(30mg,0.025mmol)。随后加入106mg(1.0mmol)碳酸钠的水(2ml)溶液,并将混合物加热回流 2小时。在将其冷却后,用硅藻土过滤不溶物,减压蒸馏出滤液,向残留物加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)并进行萃取。在用水洗涤后,用无水硫酸镁进行干燥,并将不溶物过滤,减压蒸馏出滤液,并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇=50∶1)处理残留物以获得2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(87.5mg,86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,dd,J=1.8,8.6Hz),3.85(3H,s),3.93(3H,s),4.41(2H,s),6.92(1H,m),7.03(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,m),7.69(1H,dd,J=2.5,8.6Hz),7.86(1H,s),8.11(1H,d,J=2.5Hz)。
根据上述实施例1至6的方法合成以下化合物。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物163)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,dd,J=1.8,6.9Hz),3.78(3H,s),3.81(3H,s),4.47(2H,s),6.83(2H,d,J=8.7Hz),6.90(1H,m),7.41(2H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,m),7.85(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-丙基-9H-嘌呤(化合物164)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.87-1.91(2H,m),3.09(2H,t,J=7.4Hz),3.78(3H,s),3.85(3H,s),4.45(2H,s),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-乙烯基-9H-嘌呤(化合物165)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.83(3H,s),4.47(2H,s),5.93(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.01(1H,dd,J=2.0,17.5Hz),7.22(1H,dd,J=10.7,17.5Hz),7.48(2H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤(化合物166)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),3.91(3H,s),4.54(2H,s),6.85(2H,d,J=9.2Hz),7.43(2H,d,J=9.2Hz),8.02(1H,s),8.37(2H,d,J=9.1Hz),8.99(2H,d,J=9.1Hz)。
6-(2-呋喃基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物167)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.86(3H,s),4.50(2H,s),6.65(2H,dd,J=0.9,1.8Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.44(2H,d,J=8.7Hz),7.75-7.78(2H,m),7.94(1H,s).
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物168)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.85(3H,s),4.53(2H,s),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.41-7.44(3H,m),7.91(1H,s)8.26(1H,dd,J=1.2,5.1Hz),8.87(1H,dd,J=1.2,3.1Hz)。
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物169)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48(3H,s),2.65(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.47(2H,s),6.85(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,s).
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物170)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.87(3H,s),4.51(2H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,s),8.70(2H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物172)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.84(3H,s),4.01(3H,s),4.50(2H,s),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,s),8.49(1H,s),8.55(1H,s)。
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物173)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,dd,J=1.8,8.6Hz),3.81(3H,s),3.82(3H,s),4.44(2H,s),6.69(1H,m),6.84(2H,m),6.95(1H,ddt,J=1.8,8.6,17.5Hz),7.60(1H,m),7.84(1H,s)。
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(2-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物174)
1H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),3.85(3H,s),4.53(2H,s),6.84(2H,d,J=8.7Hz),7.24(1H,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,d,J=4.9Hz), 7.92(1H,s),8.62(1H,d,J=3.7Hz)。
另外,在上述表1中示例了上述实施例所描述的化合物(化合物1至174)及其结构。该表中的化合物编号对应于上述实施例中所描述的化合物(化合物1至174)。
随后,将解释用于证明在上述实施例中所述的化合物(化合物1至174)的作用的测试结果。另外,在各个实验中的测试化合物编号对应于上述实施例中所描述的化合物(化合物1至174)。
实施例7
药理测试1:体外抗肿瘤活性测试
1)针对各种肿瘤细胞的抗肿瘤活性
(测试方法)
i)粘附性癌细胞
在37℃和5%的二氧化碳气体的条件下,在培养基中次培养WiDr细胞(人类结肠癌细胞),该培养基由添加有10%胎牛血清、25mMHEPES和0.1mg/ml卡那霉素的MEM基质组成,并且通过用胰蛋白酶/EDTA处理而使该WiDr细胞成为单一的流式细胞,并且使用MEM基质(添加有10%胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)配制3×104个细胞每1ml的单一的细胞悬浮液。在将测试化合物溶解在DMSO中之后,将其在RPMI 1640基质(添加有10%胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)中稀释并进行配制以便浓度为2.0×10-9M至2.0×10-4M。
将0.1ml的细胞悬浮液置于96孔微孔板的各个孔中,培养24小时以使细胞粘附于微孔板,随后加入0.1ml的样品溶液,并在37℃下在5%的二氧化碳气体中培养72小时。
然后,使用XTT比色法获得在各种样品浓度下的生长抑制水平,并且计算生长被抑制50%的浓度(GI50值[μM])。
另外,使用除了WiDr细胞以外的细胞,并且用于配制各个单一的细胞悬浮液的条件如下。
A549细胞(人类肺癌细胞):2×104个细胞/ml
PC-3细胞(人类前列腺癌细胞):2×104个细胞/ml
B16F10细胞(小鼠黑色素瘤[恶性黑色素瘤]细胞):1×104个细胞/ml
ii)P388细胞(血液肿瘤)
用腹水萃取在DBA/2小鼠的腹腔中经过的P388细胞(小鼠白血病细胞),并在37℃下,在5%的二氧化碳气体中,在RPMI 1640基质(添加有10%的胎牛血清、25mM的HEPES、0.1mg/ml的卡那霉素和5μM的2-羟基乙基二硫化物)中培养。在培养16小时后,使用如上述相同的RPMI 1640基质使流式P388细胞成为4×104个细胞每1ml的单一的细胞悬浮液。将测试物质溶解在DMSO中,随后在RPMI 1640基质(添加有10%胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)中稀释并且进行配制以便浓度为2.0×10-9M至2.0×10-4M。
将0.1ml的细胞悬浮液置于96孔微孔板的各个孔中,随后加入0.1ml的样品溶液,并在37℃下,在5%的二氧化碳气体中培养72小时。
然后,使用XTT比色法获得在各种样品浓度下的生长抑制水平,并计算生长被抑制50%的浓度(GI50值[μM])。
(结果)
一些结果在下表中示出。
体外抗肿瘤活性(GI50值)
表2
化合物编号 | P388 | PC-3 | B16F10 | WiDr | A549 |
1 | 0.29 | 0.28 | 0.41 | 0.35 | 0.56 |
2 | 0.11 | 0.10 | 0.30 | 0.30 | 0.14 |
6 | 0.72 | 0.60 | 1.16 | 0.94 | 0.87 |
7 | 0.12 | 0.14 | 0.34 | 0.25 | 0.13 |
8 | 1.02 | 0.61 | 1.70 | 1.47 | 2.20 |
9 | 0.30 | 0.38 | 1.17 | 0.40 | 0.57 |
10 | 1.28 | 0.89 | 1.82 | 1.25 | 1.69 |
11 | 0.67 | 0.40 | 1.49 | 1.04 | 1.16 |
12 | 1.25 | 0.85 | 3.91 | 1.24 | 1.89 |
14 | 0.20 | 0.16 | 0.34 | 0.26 | 0.12 |
15 | 0.87 | 0.82 | 1.80 | 1.16 | 2.28 |
16 | 0.85 | 0.91 | 1.68 | 1.22 | 1.75 |
17 | 0.36 | 0.46 | 1.29 | 0.51 | 0.76 |
18 | 0.35 | 0.69 | 1.09 | 3.14 | 0.95 |
19 | 0.32 | 0.40 | 0.45 | 4.04 | 0.45 |
20 | 0.08 | 0.04 | 0.32 | 0.08 | 0.16 |
21 | 0.10 | 0.14 | 0.34 | 0.14 | 0.22 |
22 | 0.95 | 0.64 | 1.61 | 1.19 | 1.25 |
23 | 0.23 | 0.13 | 0.50 | 0.44 | 0.25 |
24 | 0.20 | 0.26 | 0.44 | 0.21 | 0.32 |
25 | 0.68 | 1.13 | 1.38 | 0.82 | 0.95 |
26 | 0.07 | 0.11 | 0.34 | 0.08 | 0.11 |
27 | 0.67 | 0.65 | 1.34 | 0.92 | 0.58 |
28 | 0.81 | 0.99 | 1.14 | 1.20 | 0.90 |
45 | 0.09 | 0.15 | 0.28 | 0.83 | 0.12 |
49 | 0.29 | 0.46 | 1.34 | 0.39 | 0.32 |
50 | 0.38 | 0.62 | 1.43 | 1.02 | 0.89 |
51 | 0.07 | 0.10 | 0.38 | 0.14 | 0.10 |
55 | 1.05 | 0.78 | 1.39 | 1.39 | 1.34 |
60 | 0.61 | 0.87 | 1.00 | 1.30 | 1.40 |
61 | 0.33 | 0.89 | 0.84 | 0.46 | 0.52 |
63 | 1.50 | 0.87 | 1.90 | 3.30 | 1.60 |
64 | 0.38 | 0.45 | 0.38 | 0.31 | 0.48 |
69 | 0.11 | 0.12 | 0.20 | 0.15 | 0.15 |
71 | 0.08 | 0.05 | 0.11 | 0.08 | 0.10 |
72 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 |
73 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 |
75 | 0.38 | 0.56 | 0.38 | 0.38 | 0.52 |
78 | 0.91 | 0.36 | 1.20 | 1.10 | 1.10 |
79 | 1.0 | 0.44 | 1.50 | 1.30 | 1.40 |
80 | 0.07 | 0.07 | 0.21 | 0.16 | 0.14 |
82 | 0.11 | 0.30 | 0.30 | 0.21 | 0.14 |
83 | 0.09 | 0.18 | 0.18 | 0.14 | 0.15 |
84 | 0.26 | 0.98 | 0.51 | 1.90 | 0.55 |
85 | 0.07 | 0.12 | 0.12 | 0.08 | 0.14 |
86 | 0.03 | 0.05 | 0.06 | 0.04 | 0.05 |
87 | 0.02 | 0.04 | 0.08 | 0.04 | 0.05 |
89 | 0.11 | 0.21 | 0.13 | 0.12 | 0.15 |
90 | 0.52 | 1.73 | 1.10 | 1.37 | 0.72 |
91 | 0.09 | 0.34 | 0.14 | 0.09 | 0.14 |
94 | 0.08 | 0.11 | 0.14 | 0.08 | 0.10 |
97 | 0.09 | 0.12 | 0.29 | 0.30 | 0.14 |
99 | 0.96 | 5.95 | 1.98 | 1.29 | 1.18 |
100 | 3.29 | 0.15 | 4.63 | 6.11 | 3.90 |
102 | 0.72 | 0.83 | 1.42 | 0.92 | 0.83 |
103 | 0.17 | 0.13 | 0.32 | 0.28 | 0.23 |
105 | 0.24 | 0.56 | 0.41 | 0.26 | 0.24 |
106 | 0.20 | 0.95 | 0.30 | 0.29 | 0.14 |
107 | 0.03 | 0.05 | 0.10 | 0.31 | 0.07 |
109 | 0.32 | 0.58 | 0.51 | 0.36 | 0.57 |
110 | 0.47 | 1.40 | 1.43 | 0.79 | 0.95 |
116 | 0.29 | 0.32 | 0.44 | 0.33 | 0.45 |
117 | 0.30 | 0.31 | 0.37 | 0.29 | 0.43 |
123 | 0.13 | 0.24 | 0.37 | 0.20 | 0.42 |
130 | 0.25 | 0.54 | 0.63 | 0.28 | 0.40 |
137 | 0.06 | 0.06 | 0.10 | 0.07 | 0.05 |
140 | 0.05 | 0.11 | 0.16 | 0.36 | 0.09 |
141 | 0.26 | 0.47 | 0.41 | 4.85 | 0.37 |
142 | 0.05 | 0.10 | 0.19 | 1.15 | 0.08 |
145 | <0.04 | 0.13 | 0.19 | 0.81 | 0.08 |
147 | 0.04 | 0.12 | 0.08 | 0.04 | 0.05 |
148 | 0.09 | 0.13 | 0.29 | 0.13 | 0.24 |
149 | 0.49 | 0.53 | 1.38 | 0.35 | 0.47 |
150 | 0.11 | 0.15 | 0.30 | 0.78 | 0.15 |
151 | 0.57 | 1.44 | 1.47 | 3.40 | 0.70 |
152 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 |
153 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 | <0.04 |
154 | 0.09 | 0.22 | 0.37 | 0.17 | 0.10 |
155 | 0.49 | 1.50 | 1.31 | 0.94 | 0.50 |
156 | 0.74 | 1.04 | 1.40 | 3.38 | 0.70 |
157 | 0.04 | 0.09 | 0.08 | 0.08 | 0.06 |
158 | 0.24 | 0.31 | 0.42 | 0.35 | 0.41 |
163 | 0.28 | 0.87 | 0.54 | 0.51 | 0.67 |
165 | 0.26 | 3.20 | 0.98 | 4.10 | 3.30 |
166 | 0.28 | 1.39 | 1.55 | 0.82 | 0.67 |
167 | 1.87 | 1.80 | 2.47 | 1.75 | 1.49 |
168 | 0.14 | 0.32 | 0.21 | 0.14 | 0.22 |
169 | <0.04 | 0.07 | 0.11 | 0.08 | <0.04 |
170 | <0.04 | 0.05 | 0.07 | <0.04 | <0.04 |
171 | 0.22 | 0.47 | 0.56 | 0.37 | 0.27 |
173 | 0.09 | 0.38 | 0.25 | 1.51 | 0.16 |
A | 22.5 | >100 | 22.6 | 70 | >100 |
B | >10.0 | >10.0 | >10.0 | >10.0 | >10.0 |
C | >10.0 | >10.0 | >10.0 | >10.0 | >10.0 |
另外,化合物A:6-巯基嘌呤
化合物B:在文献“Chemistry & Biology(化学和生物学)”,Vol.11,135-146,1月,2004年中所描述的化合物:
[化学式21]
化合物C:在专利(WO 99/28321)中所描述的化合物
[化学式22]
基于上述结果,能够确定上表中的化合物与为包含相似骨架的嘌呤衍生物的化合物A至C相比具有更高的抗肿瘤活性。
2)针对乳腺癌细胞的抗肿瘤活性
(测试方法)
在37℃和5%的二氧化碳气体的条件下,在培养基中次培养MCF-7细胞(人类乳腺癌细胞),该培养基由添加有10%胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素的MEM基质组成,并且通过用胰蛋白酶/EDTA处理使该MCF-7细胞成为单一的流式细胞,并且使用MEM基质(添加有10%胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)配制4×104个细胞每1ml的单一的细胞悬浮液。在将测试物质(化合物2和化合物7)溶解在DMSO中之后,将其由MEM基质(添加有10%胎牛血清、25mM HEPES和0.1mg/ml卡那霉素)稀释并进行配制以便浓度为6.4×10-8M至2.0×10-5M。
将0.1ml的细胞悬浮液置于96孔微孔板的各个孔中,培养24小时以使细胞粘附于该微孔板,随后加入0.1ml的样品溶液,并在37℃下在5%的二氧化碳气体中培养72小时。
然后,通过用胰蛋白酶/EDTA处理将各个孔的细胞制备成单一的流式细胞,使用细胞计数器对细胞的数量进行计数以获得在各种样品浓度下的生长抑制率并且计算生长被抑制50%的浓度(GI50值[μM])。
(结果)
化合物2和化合物7以剂量依赖的方式抑制MCF-7细胞的生长,并且化合物2的GI50值为0.11μM以及化合物7的GI50值为0.13μM。
实施例8
药理测试2:体内抗肿瘤活性测试
1)化合物2和化合物7对于移植有人类肺癌A549的裸鼠的影响(实验方法)
将人类肺癌A549的肿瘤组织片段(3mm×3mm×3mm)皮下移 植至六周大的雌性BALB/c-nu/nu小鼠的胸部,并且当肿瘤体积达到至少约100mm3(第0天)时,开始样品给药。使用玛瑙研钵将化合物2和化合物7悬浮于1%羟丙基纤维素(HPC[L])溶液中。从第0天至第13天每天(除第3天和第10天以外,一共12次)口服给药400mg/kg的化合物2。从第0天至第13天每天(除第4天和第11天以外,一共12次)腹腔内给药400mg/kg的化合物7。检测肿瘤直径以计算肿瘤体积(1/2×长直径×短直径×短直径),并且从开始样品给药起的第14天之后(在第14天)的肿瘤体积除以开始给药时的肿瘤体积以计算相对肿瘤生长率。对照组的相对肿瘤生长率相对于给药化合物2或化合物7的组的相对肿瘤生长率的百分比记作T/C(%)。
(结果)
化合物2和化合物7显著抑制了肿瘤生长,且其T/C分别为73.1%和55.4%。
2)化合物2对移植有人类前列腺癌PC-3的裸鼠的影响
(实验方法)
将人类前列腺癌PC-3的肿瘤组织片段(3mm×3mm×3mm)皮下移植至六周大的雌性BALB/c-nu/nu小鼠的胸部,并且当肿瘤体积达到至少约100mm3(第0天)时,开始样品给药。使用玛瑙研钵将化合物2悬浮于1%HPC(L)溶液中。从第0天至第13天每天(除第3天和第10天以外,一共12次)口服给药400mg/kg化合物2。检测肿瘤直径以计算肿瘤体积(1/2×长直径×短直径×短直径),从开始样品给药起的第14天之后(在第14天)的肿瘤体积除以开始给药时的肿瘤体积以计算相对肿瘤生长率。对照组的相对肿瘤生长率相对于给药化合物2的组的相对肿瘤生长率的百分比记作T/C(%)。
(结果)
化合物2显著地抑制了肿瘤生长,且其T/C为32.2%。
3)化合物2对移植有人类结肠癌WiDr的裸鼠的影响
(实验方法)
将人类结肠癌WiDr的肿瘤组织片段(3mm×3mm×3mm)皮下移植到六周大的雌性BALB/c-nu/nu小鼠的胸部,并且当肿瘤体积达到至少约100mm3(第0天)时,开始样品给药。使用玛瑙研钵将化合物2悬浮于1%HPC(L)溶液中。从第0天至第13天每天(除第3天和第10天以外,一共12次)口服给药400mg/kg的化合物2。检测肿瘤直径以计算肿瘤体积(1/2×长直径×短直径×短直径),并且从开始样品给药起的第14天之后(在第14天)的肿瘤体积除以开始给药时的肿瘤体积以计算相对肿瘤生长率。对照组的相对肿瘤生长率相对于给药化合物2的组的相对肿瘤生长率的百分比记作T/C(%)。
(结果)
化合物2显著地抑制了肿瘤生长,且其T/C为62.1%。
基于上述实验的结果,能够确定本发明的嘌呤衍生物提供了作为抗肿瘤剂或抗癌剂的优异作用。
对于实施例,上述实施例对本发明进行示例性地说明,并且本领域技术人员能够理解可能存在各种变型且这些变型在本发明的范围内。例如,在上述实施例中,使用一些测试结果确定的化合物仅进行具体说明,并且可以将除了上述实施例以外的化合物应用于除了上述实施例中所应用的癌类型以外的疾病,且其也在本发明的保护范围内。
公开基于用于实施本发明的方式描述的上述各种实施方式并非出于限制本发明的目的,而是示例性目的。本发明的保护范围由权利要求的限定而界定,且本领域技术人员能够在权利要求所限定的本发明技术范围内进行各种设计变化。
另外,本说明书中所引用的所有专利、专利申请和文献通过引用并入本说明书中。
Claims (18)
1.由式(I)表示的化合物,或其药物可接受的盐:
[化学式23]
其中Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、萘基、咪唑基或吡唑基,上述基团可独立地由一个、两个或三个卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基所取代或者由一个、两个或三个由卤素、氰基、氨基、羟基或羧基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基、(C1-C7)烷氧基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C3-C6)环烷基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基硫代羰基氨基、吡啶基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、苯并呋喃基羰基氨基、二氢苯并呋喃基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、苯氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亚烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C2-C6)烯基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基或苯基(C1-C6)烷氧基所取代;
Y代表可在碳链中包含羰基和/或可由一个或两个Ar取代的(C1-C6)亚烷基;
R1代表(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基;或者可由一个或两个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C6)烯基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或者可由一个或两个亚硝基、甲酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或羟基(C1-C6)烷基氨基取代的杂环基;或者可由卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的苯基;其中所述杂环基为吗啉基、噁嗪基、二氢噁嗪基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、同吗啉基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基;
R2代表H;或可由一个或两个卤素、硝基或氨基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C3-C6)环烷基;以及
R3代表可由卤素或羟基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、三元至五元醚-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基;
条件是所述化合物或其药物可接受的盐不为:
2-(苄基硫基)-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺;
2-苄基硫基-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(3-苯基丙基硫基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-正丙基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(3-苯基丙基硫基)-9-正丙基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(3-苯基丙基硫基)-9-异丁基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-(2-氟代丙基)-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(3-苯基丙基硫基)-9-(2-氟代丙基)-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-(正戊基)-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(3-苯基丙基硫基)-9-(正戊基)-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-烯丙基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(3-苯基丙基硫基)-9-烯丙基-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-(丙-2-炔基)-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(3-苯基丙基硫基)-9-(丙-2-炔基)-9H-嘌呤-6-基胺;
2-(2-苯基乙基硫基)-9-环己基甲基-9H-嘌呤-6-基胺;和
2-(3-苯基丙基硫基)-9-环己基甲基-9H-嘌呤-6-基胺。
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中R1表示(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基;或由一个或两个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C6)烯基取代的氨基;或可由一个或两个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C2-C6)烯基取代的(C1-C6)烷基羰基氨基;或可由一个或两个亚硝基、甲酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或羟基(C1-C6)烷基氨基取代的杂环基;或由卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基取代的苯基;其中所述杂环基为吗啉基、噁嗪基、二氢噁嗪基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、同吗啉基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中Ar为苯基、萘基或吡唑基,上述基团可独立地由一个、两个或三个卤素、甲酰基、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基所取代;或由一个、两个或三个可由卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C3-C6)环烷基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、苯并呋喃基羰基氨基、二氢苯并呋喃基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、苯基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)亚烷基二氧基、(C1-C6)烷氧基羰基或苯基所取代。
4.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中Ar为可独立地由一个、两个或三个卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、噻唑基羰基氨基、苯并呋喃基羰基氨基、二氢苯并呋喃基羰基氨基、咪唑基羰基氨基、吡唑基羰基氨基、苯基羰基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基或氨基(C1-C6)烷基羰基氨基取代的苯基、萘基或吡唑基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中Y为(C1-C6)亚烷基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中R1为(C2-C6)烯基;或者可由一个或两个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或可由一个或两个亚硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基取代的杂环基,其中所述杂环基为吗啉基、噁嗪基、二氢噁嗪基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、同吗啉基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中R1为可由一个或两个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代的氨基或(C1-C6)烷基羰基氨基;或可由一个或两个亚硝基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基取代的杂环基,其中所述杂环基为吗啉基、噁嗪基、二氢噁嗪基、哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、同吗啉基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、三嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基。
8.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中所述杂环基为吗啉基、噁嗪基、二氢噁嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基或呋喃基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中所述杂环基为吗啉基、二氢噁嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基或噻吩基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,R2为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基。
11.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中R2为H、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
12.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中R3为可由卤素或羟基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或乙酰氨基(C1-C6)烷基。
13.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐,其中R3为可由卤素或羟基取代的(C1-C6)烷基。
14.化合物或其药物可接受的盐,其中所述化合物为:
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物1);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物2);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-8,9-二甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物3);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物4);
8-乙基-2-(4-甲氧基羰基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物5);
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9-丙基-9H-嘌呤(化合物6);
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(4-亚硝基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物7);
8-乙基-9-甲基-2-(4-甲基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物8);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物9);
8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-2-(4-乙烯基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物10);
8-乙基-2-(3-氟-4-甲基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物11);
8-乙基-2-(4-乙基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物12);
8-乙基-2-(3-羟基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物13);
8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物14);
2-(2-苄氧基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物15);
2-(3-氯-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物16);
2-(4-乙氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物17);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物18);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物19);
8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(4-亚硝基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物20);
6-二甲基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物21);
8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-[(3S)-3-甲基-4-亚硝基哌嗪-1-基]-9H-嘌呤(化合物22);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物23);
6-二甲基氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物24);
6-二乙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物25);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物26);
2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物27);
2-[3-(2-氨基乙酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤氢氯化物(化合物28);
9-(2-乙酰氨基乙基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物29);
8-乙基-9-(2-氟代乙基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物30);
8-乙基-2-(4-氟代甲基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物31);
8-乙基-9-甲基-2-(4-甲基磺酰基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物32);
8-乙基-2-(2-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物33);
6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物34);
2-(4-二甲基氨基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物35);
2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物36);
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-甲基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物37);
8-乙基-2-[1-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物38);
8-乙基-2-(3-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物39);
2-(3-氨基-4-甲基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物40);
2-(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物41);
8-乙基-2-(6-甲氧基萘-2-基甲基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物42);
8-乙基-2-(4-甲氧基萘-1-基甲基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物43);
8-乙基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物44);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物45);
2-(4-溴代苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物46);
8-乙基-2-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物47);
8-乙基-2-[2-(4-甲基苯甲酰基)乙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物48);
8-乙基-2-(4-碘代苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物49);
8-乙基-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物50);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物51);
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-新戊酰氨基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物52);
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-丙酰氨基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物53);
2-(3-环丙烷羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物54);
8-乙基-2-[3-(2-呋喃基羰基氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物55);
2-(3-二甲基氨基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物56);
2-(3-二甲基氨磺酰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物57);
2-(3-二甲基氨基硫代羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物58);
8-乙基-2-[3-(4-氟代苯甲酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物59);
2-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物60);
6-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物61);
2-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰)氨基-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物62);
8-乙基-2-(3-甲氧基乙酰氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物63);
6-乙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物64);
8-乙基-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物65);
[2-(3-反式-肉桂酰氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物66);
2-(3-二甲基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物67);
8-乙基-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(4-碘代苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物68);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物69);
2-[3-(异-丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物70);
6-二甲基氨基-8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物71);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物72);
2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物73);
6-二乙基氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物74);
6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物75);
6-乙酰氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物76);
8-乙基-2-(3-庚氧基羰基氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物77);
2-(3-溴-4-甲氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物78);
8-乙基-2-(4-甲氧基-3-乙烯基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物79);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物80);
8-乙基-2-[3-(N-乙酰基氨基甲酰基)-4-甲氧基苄基磺酰基]-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物81);
6-(N-乙基-N-甲基氨基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物82);
2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物83);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物84);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-乙基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物85);
6-二甲基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物86);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物87);
6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物88);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物89);
2-(3-氨基-4-乙基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物90);
6-乙基氨基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物91);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-乙基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物92);
9-(2-环丙基甲基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物93);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8,9-二乙基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物94);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9-环氧乙烷基甲基-9H-嘌呤(化合物95);
9-烯丙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物96);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-8,9-二乙基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物97);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9-炔丙基-9H-嘌呤(化合物98);
2-(4-乙氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物99);
2-二苯甲基磺酰基-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物100);
6-环丙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物101);
9-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-8-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物102);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物103);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-乙基-6-吗啉基-8-丙基-9H-嘌呤(化合物104);
6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物105);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-8,9-二乙基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物106);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物107);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-9-甲基-9H-嘌呤(化合物108);
9-甲基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物109);
6-(咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物110);
6-(2-乙氧基吗啉基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物111);
3-[2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-咪唑啉碘化物(化合物112);
2-(3-氨基-4-丙氧基苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物113);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物114);
8,9-二乙基-2-(3-碘-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物115);
2-(4-乙氧基-3-氟代苄基磺酰基)-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物116);
8,9-二乙基-2-(4-乙氧基-3-氟代苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物117);
6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物118);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2-乙氧基吗啉基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物119);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2-乙氧基吗啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物120);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(吡唑-1-基)-9H-嘌呤(化合物121);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-9-乙基-8-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物122);
8,9-二乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物123);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1,2,4-三唑-1-基)-9H-嘌呤(化合物124);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-乙基-6-甲基氨基-9H-嘌呤(化合物125);
6-烯丙基氨基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物126);
6-(N,N-二烯丙基氨基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物127);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-甲基吡咯-1-基)-9H-嘌呤(化合物128);
6-(2-甲氧基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物129);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物130);
6-(2-羟基吗啉基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物131);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-吗啉基-8-(1-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物132);
6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物133);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2-乙氧基吗啉基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物134);
6-(2-乙氧基吗啉基)-9-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物135);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-乙基-9H-嘌呤(化合物136);
2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物137);
6-(2-乙氧基吗啉基)-2-(4-乙氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物138);
2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物139);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-6-二甲基氨基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物140);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-吡咯基)-9H-嘌呤(化合物141);
2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物142);
6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物143);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-吡咯啉-1-基)-9H-嘌呤(化合物144);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(N-甲氧基-N-甲基氨基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物145);
2-[2-(6-甲氧基萘-2-基)-2-氧代乙基磺酰基]-8-乙基-9-甲基-6-吗啉基-9H-嘌呤(化合物146);
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物147);
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物148);
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物149);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物150);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物151);
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物152);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物153);
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物154);
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-2-(3-硝基-4-乙氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物155);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤(化合物156);
6-(2,3-二氢[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-2-(3-氟-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物157);
8,9-二乙基-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9H-嘌呤(化合物158);
6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-2-(4-乙氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物159);
2-(3-氨基-4-乙氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物160);
2-(3-氰基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物161);
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-6-(2,3-二氢-[1,4]噁嗪-4-基)-8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤(化合物162);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物163);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-丙基-9H-嘌呤(化合物164);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-乙烯基-9H-嘌呤(化合物165);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤(化合物166);
6-(2-呋喃基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物167);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(3-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物168);
6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物169);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物170);
2-(4-甲氧基-3-硝基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物171);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物172);或
2-(3-氨基-4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(1-反式-丙烯基)-9H-嘌呤(化合物173);
2-(4-甲氧基苄基磺酰基)-9-甲基-6-(2-噻吩基)-9H-嘌呤(化合物174)。
15.组合物,其包含权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的助剂、稀释剂或载体。
16.用于治疗肿瘤的药物组合物,其包含权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
17.抗肿瘤剂,其包含权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐。
18.如权利要求17所述的抗肿瘤剂,其中所述肿瘤为肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、脑肿瘤、卵巢癌、子宫癌、恶性黑色素瘤、肾癌、头颈癌、皮肤癌、膀胱癌、骨肉瘤、胆道癌、女阴癌、睾丸瘤、阴茎癌、直肠癌、纵隔肿瘤、尿路上皮癌、绒毛癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、恶性嗜铬细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009108781 | 2009-04-28 | ||
JP2009-108781 | 2009-04-28 | ||
PCT/JP2010/057614 WO2010126101A1 (ja) | 2009-04-28 | 2010-04-28 | プリン誘導体およびそれを用いた抗腫瘍剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102459269A CN102459269A (zh) | 2012-05-16 |
CN102459269B true CN102459269B (zh) | 2014-10-15 |
Family
ID=43032245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080029347.9A Expired - Fee Related CN102459269B (zh) | 2009-04-28 | 2010-04-28 | 嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9132130B2 (zh) |
EP (1) | EP2426130B8 (zh) |
JP (1) | JP5685184B2 (zh) |
KR (1) | KR101725567B1 (zh) |
CN (1) | CN102459269B (zh) |
AU (1) | AU2010242394B2 (zh) |
CA (1) | CA2760052C (zh) |
ES (1) | ES2538839T3 (zh) |
TW (1) | TWI394757B (zh) |
WO (1) | WO2010126101A1 (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101072787A (zh) * | 2004-10-15 | 2007-11-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的腺嘌呤及其用途 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5549592B2 (zh) | 1972-06-16 | 1980-12-12 | ||
JPS5271492A (en) | 1975-12-10 | 1977-06-14 | Kohjin Co Ltd | Synthesis of 9-substituted-2-substituted thioadenines |
DE69824632T2 (de) * | 1997-11-12 | 2005-06-09 | Mitsubishi Chemical Corp. | Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten |
NZ504800A (en) | 1997-11-28 | 2001-10-26 | Sumitomo Pharma | 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof |
JPH11180981A (ja) * | 1997-12-19 | 1999-07-06 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 複素環誘導体 |
EP1244679B1 (en) | 1999-12-17 | 2006-11-15 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Purine derivatives |
US20010051612A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-12-13 | Gloria Cristalli | 2-Thioether A2A receptor agonists |
US7189730B2 (en) | 2001-12-18 | 2007-03-13 | Cv Therapeutics, Inc. | A2A adenosine receptor antagonists |
US7754728B2 (en) * | 2002-09-27 | 2010-07-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound and use thereof |
JP2008516938A (ja) | 2004-10-15 | 2008-05-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 置換アデニンとその使用 |
GB0519245D0 (en) | 2005-09-20 | 2005-10-26 | Vernalis R&D Ltd | Purine compounds |
CN101602765B (zh) | 2009-05-13 | 2011-07-27 | 北京化工大学 | 6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法 |
-
2010
- 2010-04-28 WO PCT/JP2010/057614 patent/WO2010126101A1/ja active Application Filing
- 2010-04-28 AU AU2010242394A patent/AU2010242394B2/en not_active Ceased
- 2010-04-28 TW TW099113462A patent/TWI394757B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-04-28 US US13/266,681 patent/US9132130B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-28 EP EP20100769799 patent/EP2426130B8/en not_active Not-in-force
- 2010-04-28 CA CA2760052A patent/CA2760052C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-28 ES ES10769799.7T patent/ES2538839T3/es active Active
- 2010-04-28 JP JP2011511448A patent/JP5685184B2/ja active Active
- 2010-04-28 CN CN201080029347.9A patent/CN102459269B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-28 KR KR1020117028143A patent/KR101725567B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101072787A (zh) * | 2004-10-15 | 2007-11-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代的腺嘌呤及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2426130A1 (en) | 2012-03-07 |
AU2010242394A1 (en) | 2011-12-22 |
CA2760052A1 (en) | 2010-11-04 |
US9132130B2 (en) | 2015-09-15 |
CN102459269A (zh) | 2012-05-16 |
WO2010126101A1 (ja) | 2010-11-04 |
EP2426130A4 (en) | 2012-10-03 |
EP2426130B8 (en) | 2015-05-06 |
US20120088765A1 (en) | 2012-04-12 |
ES2538839T3 (es) | 2015-06-24 |
JP5685184B2 (ja) | 2015-03-18 |
KR20120003958A (ko) | 2012-01-11 |
TW201043630A (en) | 2010-12-16 |
KR101725567B1 (ko) | 2017-04-10 |
JPWO2010126101A1 (ja) | 2012-11-01 |
AU2010242394B2 (en) | 2014-05-15 |
TWI394757B (zh) | 2013-05-01 |
CA2760052C (en) | 2017-06-13 |
EP2426130B1 (en) | 2015-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106536506A (zh) | 苯并咪唑衍生物作为erbb酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症 | |
CN104411701A (zh) | 作为Bub1抑制剂的用于治疗癌症的取代的环烯并吡唑 | |
CN102485721A (zh) | 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途 | |
CN106456580A (zh) | 作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶‑蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法 | |
KR20100041798A (ko) | 신규 hiv 역전사효소 억제제 | |
US20220193106A1 (en) | Nucleobase analogue derivatives and their applications | |
CN105461697A (zh) | 喹唑啉酮类parp-1抑制剂及含有它们的组合物和抗肿瘤用途 | |
US20100266674A1 (en) | L-oddc prodrugs for cancer | |
TWI638825B (zh) | 抑制癌症及病毒之化合物 | |
CN104557871A (zh) | 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物,其制备方法和用途 | |
CN103936762B (zh) | 吗啉并喹啉类化合物,其制备方法和用途 | |
TWI832361B (zh) | 具有高口服生物利用度的jak抑制劑 | |
CN102459269B (zh) | 嘌呤衍生物以及使用所述嘌呤衍生物的抗肿瘤剂 | |
CN110088098A (zh) | 喹唑啉酮类parp-1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN102584828A (zh) | 吡咯烷[3,4-d]嘧啶衍生物、制备方法及其应用 | |
JP2017513934A (ja) | フェナントロリンホスホン酸誘導体及びその調製方法と応用 | |
JP2017513934A5 (zh) | ||
CN104418867A (zh) | 作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物,其制备方法和用途 | |
WO2022171018A1 (zh) | 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN108186630B (zh) | 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN101602750A (zh) | (取代)萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物 | |
CN115785107A (zh) | 一种取代8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪类化合物、药物组合物及其用途 | |
CN114478691A (zh) | 一种嵌合分子及其制备方法和应用 | |
JP2023503091A (ja) | Trpv4受容体リガンド | |
EA043715B1 (ru) | Соединения, композиции и способы модуляции активности cdk9 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141015 Termination date: 20180428 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |