JPWO2010126101A1 - プリン誘導体およびそれを用いた抗腫瘍剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中においては、次の用語は以下に示す意味を有する。
「ヒドロキシル」という用語は、-OH基を意味する。
「シアノ」という用語は、-CN基を意味する。
「カルボキシル」という用語は、-(C=O)OH基を意味する。
「アミノ」という用語は、-NH2基、あるいは水素が他の原子に置換する二価または三価の基を意味する。
「ニトロ」という用語は、-NO2基を意味する。
「ニトロソ」という用語は、-NO基を意味する。
「ホルミル」という用語は、-(C=O)H基を意味する。
「スルホニル」という用語は、二価の基である-S(=O)2-基を意味する。
「カルボニル」という用語は、二価の基である-(C=O)-基を意味する。
「チオカルボニル」という用語は、二価の基である-(C=S)-基を意味する。
「(Cx−Cy)アルキル」、「(Cx−Cy)アルケニル」、「(Cx−Cy)アルキニル」または「(Cx−Cy)シクロアルキル」という用語の接頭辞は、xからy個の炭素原子を有するそれぞれの基を意味する。
また、任意の二価以上の基について、単環あるいは複環を形成可能な位置で置換する場合、特に限定されない限り、その二価以上の基は環構造を形成してもよい。
「(C1−C6)アルコキシ」という用語は、(C1−C6)アルキル-O-基を意味し、例えば、(C1−C3)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルコキシ、(C3−C6)アルコキシなどを含む。代表的な(C1−C6)アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロパ-オキシ(例えば、1-プロパ-オキシ、2-プロパ-オキシ)、ブトキシ(例えば、1-ブトキシ、2-ブトキシ、2-メチル-2-プロパ-オキシ)、ペンタ-オキシ(1-ペンタ-オキシ、2-ペンタ-オキシ)、ヘキサ-オキシ(1-ヘキサ-オキシ、3-ヘキサ-オキシ)などが挙げられる。
上記の用語の一部は、組み合わせて用いられ得るが、その場合、最初に記された基が、後に記された基上の置換基となり、置換点(付加点)は、その基全体の最後に記された部分上にある。
本発明者らは、抗腫瘍剤の探索を進めた結果、以下にその実施形態を示す強力な抗腫瘍活性を持つプリン誘導体を見出すに至った。
以下に本発明の実施の形態について説明する。
Arは、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基;あるいは、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノカルボニル基、(C3−C6)シクロアルキルアミノ基、(C1−C7)アルコキシカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ基、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C3−C6)シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキレンジオキシ基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、アミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、フェニル(C2−C6)アルケニルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル(C1−C6)アルコキシ基;により、独立して1、2または3個置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表し;
Yは、炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよく、かつ/またはArにより1または2個置換されていてもよい、(C1−C6)アルキレン基を表し;
R1は、(C1−C6)アルキル基または(C2−C6)アルケニル基;あるいは、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基または(C2−C6)アルケニル基、により1または2個置換されていてもよい、アミノ基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基;あるいは、ニトロソ基、ホルミル基、ヒドロキシル基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基またはヒドロキシ(C1−C6)アルキルアミノ基、により1または2個置換されていてもよい、複素環基;あるいはハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、(C3−C6)またはカルボキシル基で置換されているフェニル基;を表し;
R2は、H;あるいは、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基、により1または2個置換されていても良い、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基または(C3−C6)シクロアルキル基;を表し;
R3は、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、三〜五員環状エーテル-(C1−C6)アルキル基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基を表す]
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
Arが、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基;あるいは、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C3−C6)シクロアルキルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ基、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C3−C6)シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキレンジオキシ基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、アミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、フェニル(C2−C6)アルケニルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル(C1−C6)アルコキシ基;により、独立して1、2または3個置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表し;
Yが、炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよい(C1−C6)アルキレン基を表し;
R1が、(C1−C6)アルキル基または(C2−C6)アルケニル基;あるいは、(C1−C6)アルキル基または(C2−C6)アルケニル基、により1または2個置換されていてもよい、アミノ基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基;あるいは、ニトロソ基、ホルミル基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基またはヒドロキシ(C1−C6)アルキルアミノ基、により1または2個置換されていてもよい、非芳香族性環状アミノ基;を表し;
R2が、H;あるいは、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基、により1または2個置換されていても良い、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基または(C3−C6)シクロアルキル基;を表し;
R3が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基を表す、上記の何れかの態様の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
ラセミ体混合物または非ラセミ体混合物から、所望の立体異性体を調製・分離・単離する方法は、当業者には公知であり、例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩または錯体の調製;例えば結晶化、ガス-液体または液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体の調製;光学異性体特異的試薬を用いた一方の光学異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化または還元とそれに続く光学異性体の分離;またはキラル環境(例えば結合キラルリガンド結合シリカのようなキラル支持体、またはキラル溶媒の存在下)におけるガス-液体または液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
塩が含まれる。
これらの反応では、必要に応じて溶媒中、塩化水素補足剤の存在下で、反応させる。この反応で用いる塩化水素補足剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンなどが挙げられ、溶媒としては、例えば、アセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロエタン、DMFなどが挙げられる。本反応は、上記の溶媒として塩基を用いて行ってもよい。また、アミンが低沸点の場合には加熱下封管中で行うことが好ましい。
ことが好ましい。
上記スキーム2、3に関しても、同様の条件で実施することができる。
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物1)の合成
(1−1) 4,6-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)ピリミジンの合成
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 3.80(3H, s), 4.39(2H, s), 5.32(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.9Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 4.33(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, s), 7.37(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93(3H, d, J=5.2Hz), 3.79(3H, s), 4.30(2H, s), 6.04(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86(3H, d, J=5.2Hz), 3.52-3.56(4H, m), 3.73-3.77(4H, m), 3.78(3H, s), 4.29(2H, s), 4.66-4.69(1H, m), 5.12(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz).
融点:79.5-84℃. MS m/z: 361(M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.82(2H, brs), 3.02(3H, d, J=5.1Hz), 3.11-3.16(4H, m), 3.78(3H, s) 3.79-3.83(4H, m), 4.33(2H, s), 4.52-4.55(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.78(3H, s), 3.80(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物2)の合成
(2−1) 8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, m), 3.92(3H, s), 4.23(4H, brs), 4.34(2H, s), 6.99(1H, m), 7.62(1H, m), 8.05(1H, m).
融点:139℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.62(3H, s), 3.79(4H, m), 3.82(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.66-6.80(3H, m).
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジメチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49(3H, s), 3.65(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.22(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.74(2H, m), 3.65(3H, s), 3.80(4H, m), 3.81(3H, s), 4.24(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.4Hz), 2.78(2H, q, J=7.4Hz), 3.64(3H, s), 3.77(4H, m), 3.89(3H, s), 4.22(4H, m), 4.44(2H, s), 7.50(2H, d, J=8.2Hz), 7.96(2H, d, J=8.2Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93(3H, t, J=5.6Hz), 1.25(3H, t, J=7.4Hz), 1.78(2H, m), 2.77(2H, q, J=7.4Hz), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.04(2H, m), 4.25(4H, m), 4.36(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.89(3H, s), 3.90(2H, m), 4.27-4.50(6H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 2.31(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.70(4H, m), 4.25(4H, m), 4.39(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.38(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz), 7.69(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.41(2H, s), 5.18(1H, d, J=10.9Hz), 5.70(1H, d, J=17.6Hz), 6.66(1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.22(3H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.63(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.36(2H, s), 7.03-7.14(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.59(2H, q, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.40(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.68(3H, s), 3.78(4H, m), 3.85(3H, s), 4.25(4H, m), 4.43(2H, s), 5.54(1H, brs), 6.73(1H, m), 6.91(1H, m), 7.03(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.78(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, m), 4.43(2H, s), 6.86(1H, m), 7.13(1H, m), 7.23(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=6.7Hz), 2.80(2H, q, J=6.7Hz), 3.60(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.25(4H, m), 4.38(2H, s), 4.48(2H, s), 6.40-6.50(1H, m), 6.80(1H, m), 7.20-7.50(6H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.77(4H, m), 3.87(3H, s), 4.25(4H, m), 4.32(2H, s), 6.80(1H, m), 7.31(1H, m), 7.50(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.77(4H, m), 4.00(2H, q, J=4.1Hz), 4.25(4H, m), 4.37(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75(3H, s), 3.78(4H, m), 3.82(3H, s), 4.25(4H, m), 4.33(2H, s), 6.67-6.92(3H, m), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50(6H, brs), 3.71(3H, s), 3.81(3H, s), 4.23(2H, s), 6.67-6.83(3H, m), 7.56(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.86(3H, s), 3.89-3.93(4H, m), 4.25-4.33(2H, m), 4.35(2H, s), 4.36-4.49(2H, m), 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 6.96-7.25(2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(6H, brs), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.2(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.57(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.4Hz), 1.48(3H, t, J=6.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.15-3.40(1H, m), 3.59-3.64(2H, m), 3.67(3H, s), 3.78(3H, s), 4.10-4.13(1H, m), 4.22-4.27(1H, m), 4.39(2H, s), 4.72-4.80(2H, m), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.48(6H, brs), 3.64(3H, s), 3.82(3H, s), 4.36(2H, s), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.83(2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.48(6H, brs), 3.64(3H, s), 3.77(3H, s), 4.41(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(6H, t, J=6.6Hz), 3.72(3H, s), 3.78(3H, s), 3.95(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18(3H, d, J=4.1Hz), 3.75(3H, s), 3.78(3H, s), 4.43(2H, s), 5.62(1H, brs), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(1H, s).
2-(3-アセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物27)の合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 2.18(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.67(3H, s), 3.70-3.81(4H, m), 3.84(3H, s), 4.10-4.24(4H, m), 4.38(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.7Hz), 7.15(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.27(1H, brs), 8.47(1H, brs).
2-[3-(2-アミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン塩酸塩(化合物28)の合成
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(170mg、0.41mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(85mg、0.41mmol)とN−BOCグリシン(72mg、0.41mmol)を加え室温で4時間攪拌した。酢酸エチル(10ml)を加えて不溶物を濾過し、濾液を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)で精製し、2-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリンを146mg(収率62%)得た(化合物62)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.48(9H, s), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 3.92(2H, d, J=5.7Hz), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 5.20(1H, brs), 6.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.29(1H, brs), 8.46(1H, d, J=2.0Hz).
2-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物62)(140mg、0.24mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶かし、4N−塩酸ジオキサン溶液(2ml)を加え8時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエーテルで洗浄し、化合物28を103mg(収率83%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.71(4H, m), 3.80(3H, s), 3.83(2H, d, J=5.7Hz), 4.12(4H, brs), 4.31(2H, s), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.14-7.18(1H, m), 8.06-8.10(1H, m), 8.18(1H, brs).
9-(2-アセチルアミノエチル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物29)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.87(3H, s), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 3.57(2H, m), 3.78(3H, s), 3.82(4H, m), 4.23(2H, m), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 6.58(1H, brs), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.4Hz), 2.85(2H, q, J=7.4Hz), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.26(4H, brs), 4.34(2H, s), 4.36(2H, m), 4.69(2H, dt, J=4.8, 47.3Hz), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.65(3H, s), 3.78(4H, m), 4.10(4H, brs), 4.43(2H, s), 5.32(2H, d, J=48.0Hz), 7.30(2H, d, J=7.4Hz), 7.48(2H, d, J=7.4Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.46(3H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.51(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, brs), 4.38(2H, brs), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(2H, d, J=8.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.78(3H, s), 3.79(4H, m), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.59(2H, m), 7.38(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.14(3H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.52-3.56(2H, m), 3.66(3H, s), 3.68-3.72(2H, m), 3.78(3H, s), 4.22-4.28(4H, m), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 2.91(6H, s), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.65(2H, d, J=8.9Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 5.91(2H, s), 6.69-6.96(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.17(3H, s), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.80(3H, s), 3.82(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 6.70-6.80(2H, m), 7.21(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.74(3H, d, J=7.1Hz), 2.77(2H, q, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, brs), 5.00(1H, q, J=7.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 7.40(2H, d, J=8.9Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.76(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.82(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.26(1H, d, J=2.1Hz), 8.19(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.12(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.8Hz), 4.22-4.26(4H, m), 4.33(2H, s), 6.75-6.77(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 2.38(3H, s), 2.81(2H, q, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 3.80(4H, m), 4.29(4H, brs), 4.38(2H, s), 7.35-7.55(5H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.9Hz), 3.98(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.85(2H, s), 6.73(1H, d, J=7.9Hz), 7.60(3H, m), 8.15(1H, d, J=3.9Hz), 8.28(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.77(4H, t, J=4.9Hz), 3.90(3H, s), 4.31(4H, brs), 4.56(2H, s), 7.11(2H, m), 7.55(1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 7.66(2H, d, J=8.5Hz), 8.81(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 2.97-3.03(2H, m), 3.31-3.37(2H, m), 3.66(3H, s), 3.79(3H, s), 3.79-3.83(4H, m), 4.27(4H, brs), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.18(2H, d, J=8.6Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19(3H, brs), 3.76(3H, s), 3.82(3H, s), 4.38(2H, s), 5.66(1H, brs), 6.69(1H, d, J=7.8Hz), 6.79-6.84(2H, m), 7.57(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, m), 4.23(4H, brs), 4.35(2H, s), 7.29-7.40(4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.48-3.54(4H, m), 3.62(3H, s), 3.77(4H, t, J=4.9Hz), 4.22(4H, brs), 7.10-7.13(2H, m), 7.96-8.01(2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.49-3.51(4H, m), 3.62(3H, s), 3.75-3.77(4H, m), 4.22(4H, brs), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 7.86(2H, d, J=8.2Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.64(3H, s), 3.78(4H, t, J=4.8Hz), 4.21-4.25(4H, m), 4.34(2H, s), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.00-2.11(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.5Hz), 2.78(2H, q, J=7.5Hz), 3.15(2H, t, J=7.2Hz), 3.61(3H, s), 3.78(3H, s), 3.79-3.81(4H, m), 4.22(4H, brs), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.11(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.78(4H, m), 3.90(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.87(1H, s), 7.60(1H, m), 7.69(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.6 Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.15(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 8.09(1H, s), 8.56(1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 498 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.5Hz), 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(2H, q, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.80(4H, m), 3.84(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.14(1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 7.72(1H, s), 8.52(1H, d, J=1.9Hz).
MS m/z: 470 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-0.85(2H, m), 1.04-1.06(2H, m), 1.35(3H, t, J=7.4Hz), 1.54-1.56(1H, m), 2.78(2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.76-3.79(4H, m), 3.86(3H, s), 4.23(4H, brs), 4.36(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 7.90(1H, brs), 8.48(1H, d, J=2.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 3.78-3.81(4H, m), 3.89(3H, s), 4.24(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.53(1H, dd, J=1.7, 3.6Hz), 6.82(1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.51(1H, dd, J=1.4, 1.7Hz), 8.62(1H, d, J=1.4Hz), 8.72(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.04(6H, brs), 3.65(3H, s), 3.78-3.85(4H, m), 3.82(3H, s), 4.26(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, d, J=2.1Hz), 7.06(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.52(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.5Hz), 2.70(6H, s), 2.80(2H, q, J=7.5Hz), 3.69(3H, s), 3.78-3.82(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.36(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.5Hz), 6.82(1H, s), 7.13(1H, dd, J= 2.1, 8.5Hz), 7.65(1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 521 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.31(6H, s), 3.66(3H, s), 3.78-3.82(4H, m), 3.83(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz),7.34 (1H, s), 8.13(1H, d, J=2.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 3.78-3.81(4H, m), 3.89(3H, s), 4.26(4H, brs), 4.43(2H, s), 6.83(1H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.22(3H, m), 7.85-7.92(2H, m), 8.44(1H, s), 8.64(1H, d, J=2.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.17(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.48(6H, brs), 3.65(3H, s), 3.84(3H, s), 4.42(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.70(1H, brs), 8.46(1H, d, J=2.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03(3H, s), 3.59(3H, s), 3.78(3H, s), 3.86(3H, s), 4.42(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.50(3H, s), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.01(2H, s), 4.25(4H, brs), 4.39(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.5Hz), 7.18(1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 8.51(1H, d, J=2.1Hz), 8.81(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.69(2H, brs), 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.42(2H, s), 5.62(1H, brs), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.41 (3H, brs), 3.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.01 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.78(2H, q, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.87(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.41(2H, s), 6.58(1H, d, J=15.5Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.36-7.40(3H, m), 7.53-7.56(2H, m), 7.70(1H, d, J=15.5Hz), 7.93(1H, s), 8.65(1H, d, J=2.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.76(6H, s), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79-3.82(4H, m), 3.86(3H, s), 4.26(4H, brs), 4.39(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.7Hz), 7.03-7.06(2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.41 (3H, brs), 3.63 (3H, s), 4.01 (2H, brs), 4.37 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.47(6H, brs), 3.65 (3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 6.87(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.2Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 1.97(1H, m), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 3.93(2H, d, J=6.8Hz), 4.25(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, s), 8.21(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.5Hz), 3.48(6H, brs), 3.63(3H, s), 3.84(3H, s), 4.37(2H, s), 6.81-7.12(1H, m), 7.19-7.20(1H, m), 7.23-7.24(1H,m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17(3H, brs), 3.77(3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 5.64(1H, brs), 6.88(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.64(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.73(1H, d, J=2.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18(3H, brs), 3.76(3H, s), 3.85(3H, s), 4.39(2H, s), 5.10(1H, brs), 6.83-6.89(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.40 (2H, dd, J = 5.0, 10.0Hz), 3.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.94 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.42(3H, brs), 3.74(3H, s), 3.80(3H, s), 4.05(2H, brs), 4.42(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64(3H, s), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.43(2H, s), 6.84(2H, d. J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, s), 8.51(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86(3H, t, J=6.5Hz), 1.29-1.38(8H, m), 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 1.61-1.72(2H, m), 2.79(2H, q, 7.5Hz), 3.66(3H, s), 3.77-3.81(4H, m), 3.83(3H, s), 4.14(2H, t, J=6.7Hz), 4.25(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(1H, s), 8.22(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.78(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.81(1H, m), 7.35 (1H, m), 7.68(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.65(3H, s), 3.79(4H, m), 3.82(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 5.25(1H, dd, J=1.5, 11.2Hz), 5.70(1H, dd, J=1.5, 17.7Hz), 6.80(1H, m), 7.00(1H, dd, J=11.2, 17.7Hz), 7.34(1H, m), 7.55(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73(3H, s), 3.77(4H, m), 3.91(3H,s), 4.25(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.89(1H, m), 7.60(1H, s), 7.63(1H, m), 7.75(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 2.99(3H, d, J=4.9Hz), 3.69(3H, s), 3.78(4H, m), 3.92(3H. s), 4.23(4H, brs), 4.39(2H,s), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.75(1H, s), 8.32(1H, d, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 3.41(3H, brs), 3.74(3H, s), 3.86(3H, s), 4.04(2H, brs), 4.38(2H, s), 6.87(1H, t, J=8.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, m), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.81(4H, m), 3.86(3H, s), 4.25(4H, brs), 4.35(2H, s), 6.86(1H, m), 7.13(1H, m), 7.23(1H, m), 7.59(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.42(3H, brs), 3.71(3H, s), 3.73(2H, brs), 3.80(3H, s), 4.08(2H, brs), 4.36(2H, s), 6.68-6.70(1H, m), 6.77-6.83(2H, m), 7.57(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=6.9Hz), 3.39(3H, brs), 3.75(3H, s), 3.90(3H, s), 4.04(2H, brs), 4.36(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.63(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.69(1H, d, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50(6H, brs), 3.74(3H, s), 3.85(3H, s), 4.38(2H, s), 6.83-6.89(1H, m), 7.13-7.25(2H, m), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.49(6H, brs), 3.75(3H, s), 3.89(3H, s), 4.36(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.64(2H, m), 7.70(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.0 Hz), 1.57(2H, s), 3.56-3.87(8H, m), 4.01-4.39(7H, m), 6.82(2H, d, J=6.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 3.65(2H, brs), 3.76(3H, s), 3.89(3H, s), 4.35(2H, s), 5.88(1H, brs), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.63(1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 7.71(1H, d, J=2.2Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.47(2H, q, J=7.5Hz), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.76-3.80(4H, m), 4.24(4H, brs), 4.34(2H, s), 6.78-6.82(2H, m), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.68(2H, brs), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.38(2H, s), 5.46(1H, brs), 6.87(1H, t, J=8.6Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 3.69-3.71(4H, m), 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 4.36(2H, s), 5.80(1H, brs), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.78-6.84(2H, m), 7.56(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.42(2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 0.64(2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 1.21-1.36(1H, m), 3.78(3H, s), 3.81(4H, t, J=4.6 Hz), 3.97(2H, d, J=7.3Hz), 4.27(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.82(2H, d, J= 8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(6H, t, J=7.4Hz), 2.85(2H, q, J=7.4Hz), 3.80(4H, m), 3.89(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.4Hz), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.87(1H, m), 7.61(1H, m), 7.67(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49(1H, dd, J=2.4, 4.6Hz), 2.84(1H, t, J=4.1Hz), 3.29-3.37(1H, m), 3.78(3H, s), 3.80(4H, t, J=4.6Hz), 4.11(1H, d, J=5.9Hz), 4.15(1H, d, J=5.9Hz), 4.28(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.81(4H, t, J=4.9 Hz), 4.27(4H, brs), 4.37(2H,s), 4.75(2H, dd, J=1.4, 5.7 Hz), 5.17-5.31(2H, m), 5.90-6.10(1H, m),6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.61(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.4Hz), 3.78(4H, m), 3.82(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.66-6.82(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49(1H, t, J=2.7Hz), 3.77(3H, s), 3.79(4H, t, J=4.6Hz), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 4.90(2H, d, J=2.7Hz), 6.82(2H, d, J= 8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=6.9Hz), 3.75(3H, s), 3.79(4H, m), 4.00(2H, q, J=6.9Hz), 4.26(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(3H, t, J=7.6Hz), 2.75(2H, q, J=7.3Hz), 3.58(3H, s), 3.67(4H, dd, J=4.6, 4.9Hz), 4.12(4H, brs), 6.23(1H, s), 7.17-7.30(6H, m), 7.46-7.49(4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66(2H, m), 0.84-0.91(2H, m), 3.07(1H, brs), 3.67(3H, s), 3.78(3H, s), 4.46(2H, s), 5.77(1H, brs), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 2.51(3H, s), 3.78(3H, s), 3.78(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.22, (4H, brs), 4.37(2H, s), 6.81(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.79(4H, m), 4.02(2H, q, J=7.1Hz), 4.25(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.65-6.82(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00(3H, m), 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 1.80(2H, m), 2.75(2H, m), 3.77(3H, s), 3.78(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.37(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.53(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 3.93(3H, s), 4.41(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(6H, m), 1.39(3H, t, J=7.4Hz), 2.79(2H, q, J=7.4Hz), 3.79(4H, m), 4.12(4H, m), 4.25(4H, brs), 4.31(2H, s), 6.68-6.82(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.19(3H, brs), 3.75(3H, s), 4.02(2H, q, J=6.9Hz), 4.37(2H, s), 5.65(1H, brs), 6.67(1H, d, J=7.8Hz), 6.77-6.84(2H, m), 7.51(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34(3H, s), 3.40-3.60(5H, brs), 3.66(2H, m), 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.41(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.85(3H, s), 4.49(2H, s), 6.41(2H, t, J=2.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.7Hz), 7.86(1H,s), 8.28 (2H, t, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.48(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, brs), 7.40(2H, d, J=8.6Hz),7.92(1H,s), 8.34(1H, brs), 9.10(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.62 (2H, q, J=7.1Hz), 3.63 (3H, s), 3.77(3H, s), 3.80-3.90(2H, m), 4.10-4.20(2H, m), 4.25-4.35(2H, brs), 4.38(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.7H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77(3H, s), 3.95(3H, s), 4.38(3H, s), 4.50(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, brs), 8.36(1H,s), 8.60(1H, brs), 10.52(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03(3H, t, J=7.4Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 1.80(2H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.80(4H, m), 3.79(2H, t, J=4.6Hz), 4.24(4H, brs), 4.32(2H, s), 6.68-6.81(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 3.76(3H, s), 3.79(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.26(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.67(1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.1Hz), 7.58(1H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.80(4H, m), 3.84(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.30(2H, s), 6.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.89(1H, d, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13(3H, t, J=7.6Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.79(4H, m), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 4.25(4H, brs), 4.34(2H, s), 6.86(1H, m), 7.09(1H, m), 7.17(1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(9H, m), 2.79(2H, q, J=7.6Hz), 3.78(4H, m), 4.07(2H, q, J=6.9Hz), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 4.25(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.86(1H, m), 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(3H, t, J=7.4Hz), 3.74-3.80(2H, m), 3.82(3H, s), 3.85-3.91(2H, m), 4.05-4.19(2H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 4.19(2H, q, J=7.4Hz), 4.32(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.68(1H, d. J=7.8Hz), 6.77-6.82(2H, m), 7.62(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.56-4.33 (18H, m), 4.73(1H, dd, J=5.1, 5.7Hz), 6.83-6.67(3H, m), 7.59(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77(3H, s), 3.87(3H, s), 4.49(2H, s), 6.54(1H, dd, J=1.0, 2.6Hz), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(2H, m), 8.84(1H, d, J=2.6Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 2.51(3H, s), 3.78(4H, m), 4.02(2H, q, J=6.9Hz),4.14(2H, q, J=7.1Hz),4.23(4H, brs), 4.31(2H, s), 6.65-6.82(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(6H, m), 2.80(2H, q, J=7.6Hz), 3.78(4H, m), 3.85(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.25(4H, brs), 4.33(2H, s), 6.85-7.25(3H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.90(3H, s), 4.48(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 8.02(1H, s), 8.28(1H, s), 9.50(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50(3H, t, J=7.4Hz), 3.19(3H, brs), 3.82(3H, s), 4.18(2H, q, J=7.4Hz), 4.36(2H, s), 5.59(1H, brs), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.79-6.84(2H, m), 7.61(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.30(2H, brs), 4.41(2H, s), 5.17(1H, dd, J=2.8, 10.2Hz), 5.28(1H, dd, J=2.8, 17.1Hz), 5.83(1H, brs), 5.90-6.04(1H, m), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(3H, s), 3.78(3H, s), 4.05-5.13 (6H, m), 5.15(2H, dd, J=1.4, 1.6 Hz), 5.20(2H, d, J=4.9 Hz), 5.83-5.96(2H, m), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6 Hz), 7.58(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17(3H, s), 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 4.48(2H, s), 6.24(1H, dd, J=0.8, 2.6Hz), 6.84(2H, d, J=8.9Hz), 7.40(2H, d, J=8.9Hz), 7.86(1H, s), 8.02 (1H, d, J=0.8Hz), 8.16 (1H, d, J=2.6Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41(3H, s), 3.26-4.06(11H, m), 4.35(2H, s), 4.67-4.71(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.65(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 3.78(3H, s), 4.44(2H, s), 4.53(2H, brs), 4.89(2H, brs), 5.96(2H, brd, J=3.2 Hz), 6.82(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz), 7.59(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60-3.75(2H, m), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 4.10-4.20(2H, m), 4.30(2H, brs), 4.35(2H, s), 5.10(1H, t, J=3.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, s), 7.64(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.06(1H, d, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99(3H, dd, J=1.8, 6.8Hz), 3.71(3H, s), 3.78(3H, s), 3.80(4H, m), 4.27(4H, brs), 4.38(2H, s), 6.39(1H, dd, J=1.8, 13.7Hz), 6.81(2H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, dd, J=6.8, 13.7Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 3.50-4.35(16H, m), 4.72(1H, t, J=3.5Hz), 6.87(1H, dd, J=8.1 8.6Hz), 7.13-7.17(1H, m), 7.22(1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 7.60(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 3.50-3.85(2H, m), 3.76(3H, s), 3.89(3H, s), 4.10(1H, m), 4.28(4H, brs), 4.33(2H, s), 4.74(1H, m), 6.89(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.60-7.76(2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.53-3.59(1H, m), 3.65-3.70(1H, m), 3.85(3H, s), 4.10-4.13(2H, m), 4.16(2H, q, J=6.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 4.32-4.34(2H, m), 4.36(2H, s), 4.70-4.73(1H, m), 6.86(1H, t, J=8.6Hz), 7.12-7.27(2H, m), 7.63(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.50(6H, brs), 3.81(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 4.35(2H, s), 6.68(1H, d. J=8.0Hz), 6.77-6.90(2H, m), 7.61(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.54(3H, s), 3.80(3H, s), 3.86(3H, s), 3.92(3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87(1H, t, J=8.6Hz), 7.13-7.16(1H, m), 7.19-7.24(1H, m), 7.99(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 1.48(3H, t, J=7.3Hz), 3.50-3.86(3H, m), 4.07-4.35(11H, m), 4.72(1H, t, J=3.8Hz), 6.98(1H, d, J=8.6Hz), 7.61(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.4Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88(3H, s), 3.93(3H, s), 4.45(2H, s), 6.40(2H, t, J=2.3Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.87(1H,s), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.24 (2H, t, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.49(6H, brs), 3.73(3H, s), 3.80(2H. Brs), 4.02(2H, q. J=6.9Hz), 4.36(2H, s), 6.67(1H, d. J=8.2Hz), 6.75-6.83(2H, m), 7.56(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82(3H, s), 3.87(3H, s), 4.49(2H, s), 6.40(2H, t, J=2.3Hz), 6.72(1H, d, J=8.4Hz), 6.85(1H, d, J=2.3Hz), 7.04(1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.85(1H,s), 8.29 (2H, t, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.93(3H, s), 4.40(2H, s), 4.50(2H, brs), 4.88(2H, brs), 5.96(2H, d, J=2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.67(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.2Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52(3H, s), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 4.37 (2H, s), 7.01(1H, t, J=8.7Hz), 7.66(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.70(1H, s), 8.05(1H, d, J=2.3Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 4.38(2H, s), 4.43-4.87(6H, m), 5.95(2H, d, J=2.7Hz), 6.69(1H, d, J=8.1Hz), 6.80(2H, m), 7.57(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56(3H, s), 3.77(3H, s), 3.82(3H, s), 3.93(3H, s), 4.36 (2H, s), 6.71(1H, t, J=8.4Hz), 6.81-6.86(2H, m), 7.67(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 2.70(2H, q, J=7.3Hz), 3.45(3H, s), 3.63(4H, t, J=4.7Hz), 3.96(3H, s), 4.12, (4H, brs), 4.67(2H, s), 7.12-7.20(2H, m), 7.80-7.86(2H, m), 8.08-8.11(2H, m), 8.59(2H, d, J=3.7Hz).
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3,-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン(化合物150)の合成
2-チオキサンチン(7.75g、46mmol)、トリエチルアミン(8.0ml、60mmol)、4-メトキシ-3-ニトロベンジルブロマイド(12.48g、51mmol)のDMF(100ml)溶液を100℃で3時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し水、エーテルで順次洗浄することにより6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリンを14.67g(収率95%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89(3H, s), 4.45(2H, s), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.1Hz), 8.01(2H, brs), 12.5(1H, brs).
6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリン(14.67g、44mmol)をジオキサン(30ml)に懸濁させ、オキシ塩化リン(12.3ml、132mmol)、ジメチルアニリン(8.3ml、66mmol)を加え、100℃で2時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥し溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離精製し、6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリンを5.45g(収率35%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89(3H, s), 4.46(2H, s), 7.31(1H, d, J=8.7Hz), 7.78(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.01(1H, d, J=2.3Hz), 8.55(1H, s), 13.80(1H, brs).
6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9H-プリン(2.00g、6.3mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、氷冷下60%水素化ナトリウム(0.30g、7.6mmol)を加え5分間攪拌した後、ヨウ化メチル(1.08g、0.76mmol)を加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し水、エーテルで順次洗浄することにより6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリンを2.06g(収率89%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89(3H, s), 3.95(3H, s), 4.39(2H, s), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.94(1H, s), 8.10(1H, d, J=2.3Hz).
6-クロロ-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(850mg、2.32mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶かし、トリエチルアミン(1.57g、15.51mmol)と2-エトキシモルホリン塩酸塩(520mg、3.10mmol)を加え、7時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製し、6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリンを738mg(収率69%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(3H, t, J=3.5Hz), 4.73(1H, t, J=3.8Hz), 3.26-4.35(16H, m), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.65(2H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.05(1H, d, J=2.4Hz).
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(30mg、65.1μmol)に4N−HCl/ジオキサン(2ml)を氷冷下加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンと水を加えた。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4)に付し、6-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(15mg、56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64-4.36 (11H, m), 4.37(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1 Hz), 7.01(1H, d, J=8.6 Hz), 7.05(2H, dd, J=2.4,8.6 Hz), 8.07(1H, d, J=2.4 Hz).
6-(3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(25mg、60.3μmol)、亜鉛末(90mg、1.38mmol)、塩化カルシウム(4mg、36.0μmol)、アセトニトリル(1ml)と水(0.3ml)の混合液を2時間加熱還流した。不溶物を濾別して濾液を減圧留去し、残渣にジクロロメタンと水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧留去した。残渣にクロロホルム及び酢酸エチルを加え溶解させ、ヘキサンを加えて析出した結晶濾取し、2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(3,4,-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン(12.7mg、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60-4.35 (14H, m), 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.68-6.87 (4H, m), 7.64(1H, d, J=4.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64-4.22(10H, m), 4.41(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.4Hz), 6.81-6.86 (3H, m), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.5Hz), 2.82(2H, q, J=7.5Hz), 3.69(3H, s), 3.78(3H, s), 4.20-4.50(2H, brs), 4.22(2H, brd, J=2.8Hz), 4.40(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.83(2H, d, J=8.7H), 7.37(2H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 3.76(2H, brs), 3.82(3H, s), 4.13-4.23(4H, m), 4.34(2H, s), 6.14(1H, d, J=5.0Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.82(2H, m), 7.67(1H, s), 7.89 (1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87-4.75 (12H, m), 6.33(1H, d, J=5.1Hz), 6.86-6.92(1H, m), 7.11-7.19(2H, m), 7.69(1H, brs), 8.09(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.89(3H, s), 4.20(2H, brs), 4.22(2H, m), 4.35(2H, s), 6.15(1H, d, J=4.9Hz), 6.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.64(1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.65(1H, s), 7.70(1H, d, J=2.3Hz), 7.90(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49(3H, t, J=7.3Hz), 3.86(3H, s), 4.15-4.24(4H, m), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 4.35(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.87(1H, t, J=8.4Hz), 7.13-7.24(2H, m), 7.67(1H, s), 7.80 (1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46(3H, t, J=6.8Hz), 1.59(3H, t, J=7.0Hz), 4.12-4.43(10H, m), 6.28(1H, d, J=5.1Hz), 7.01(2H, d, J=8.6Hz), 7.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 1.49(3H, t, J=7.3Hz), 3.61-4.30(10H, m), 4.34(2H, s), 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.77(1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.2Hz), 7.67(1H, s), 7.88(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.86(3H, s), 4.15-4.33(4H, m), 4.36(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.86(1H, t, J=8.6H), 7.13-7.24(2H, m), 7.77(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 1.38(3H, t, J=7.3Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15(2H, q, J=7.3Hz), 4.20(2H, m), 4.30(2H, brs), 4.39(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44(3H, t, J=6.9Hz), 3.79(3H, s), 4.14(2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.23(2H, m), 4.36(2H, s), 4.75(2H, brs), 6.15(1H, d, J=5.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.64(1H, s), 7.88(1H, brs), 8.03(1H, d, J=2.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 3.67(3H, s), 3.99(2H, brs), 4.02(2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.25(2H, m), 4.34(2H, s), 4.75(2H, brs), 6.15(1H, d, J=4.9Hz), 6.68(1H, d, J=8.2Hz), 6.77(1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.1Hz), 7.62(1H, s), 7.87(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.89(3H, s), 4.13-4.22(4H, m), 4.34(2H, s), 6.14(1H, d, J=5.1Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, dd. J=2.1Hz, 8.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.1Hz), 7.95(1H, brs).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, q, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.82(3H, s), 4.16-4.21(4H, m), 4.34(2H, s), 6.13(1H, d, J=5.1Hz), 6.68(1H, d, J=8.1Hz), 6.78(1H, dd. J=2.0Hz, 8.1Hz), 6.82(1H, d, J=2.0Hz), 7.91(1H, brs).
2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン(化合物171)の合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.85(3H, s), 3.93(3H, s), 4.41(2H, s), 6.92(1H, m), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, m), 7.69(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.86(1H,s), 8.11(1H, d, J=2.5Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 6.9Hz), 3.78(3H, s), 3.81(3H, s), 4.47(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 6.90(1H, m), 7.41(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, m), 7.85(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.87-1.91(2H, m), 3.09(2H, t, J=7.4Hz), 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.45(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.83(3H, s), 4.47(2H, s), 5.93(1H, dd, J=2.0, 10.7Hz), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 7.01(1H, dd, J=2.0, 17.5Hz), 7.22(1H, dd, J=10.7, 17.5Hz), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 7.88(1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79(3H, s), 3.91(3H, s), 4.54(2H, s), 6.85(2H, d, J=9.2Hz), 7.43(2H, d, J=9.2Hz), 8.02(1H, s), 8.37(2H, d, J=9.1Hz), 8.99(2H, d, J=9.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.86(3H, s), 4.50(2H, s), 6.65(2H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.44(2H, d, J=8.7Hz), 7.75-7.78(2H, m), 7.94(1H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.44(3H, m), 7.91(1H, s) 8.26(1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 8.87(1H, dd, J=1.2, 3.1Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48(3H, s), 2.65(3H, s), 3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.47(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(1H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.87(3H, s), 4.51(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.88(1H,s), 8.70(2H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 4.01(3H, s), 4.50(2H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H,s), 8.49(1H,s), 8.55(1H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05(3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.81(3H, s), 3.82(3H, s), 4.44(2H, s), 6.69(1H, m), 6.84(2H, m), 6.95(1H, ddt, J=1.8, 8.6, 17.5Hz), 7.60(1H, m), 7.84(1H,s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.24(1H, m), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, d, J=4.9Hz), 7.92(1H,s), 8.62 (1H, d, J=3.7Hz).
〔薬理試験1:in vitro抗腫瘍活性試験〕
1)種々の腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性
(試験方法)
i)接着性の癌細胞
MEM培地に10%ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシンを加えた培養液中で、37℃、5%炭酸ガスの条件下で継代維持したWiDr細胞(ヒト結腸癌細胞)をトリプシン/EDTA処理により、単浮遊細胞とし、MEM培地(10%ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシン添加)で、1ml当たり3×104個の単細胞浮遊液を調製した。被験物質はDMSOに溶解した後、RPMI1640培地(10%ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシン添加)にて希釈し、濃度を2.0×10−9〜2.0×10−4Mに調製した。
96穴マイクロプレートに1ウェル当たり、この細胞懸濁液0.1mlを入れ、24時間培養して、細胞をマイクロプレートに接着させた後、試料溶液0.1mlを添加し、5%炭酸ガス中、37℃で72時間培養した。
その後、種々の試料濃度での増殖阻害度をXTT比色定量法で求め、50%増殖阻害濃度(GI50値[μM])を算出した。
また、WiDr細胞以外に使用した細胞と、各細胞の単細胞浮遊液の調整条件は下記の通りである。
A549細胞(ヒト肺癌細胞):2×104個/ml
PC−3細胞(ヒト前立腺癌細胞):2×104個/ml
B16F10細胞(マウスメラノーマ[悪性黒色腫]細胞):1×104個/ml
DBA/2マウスの腹腔内で継代したP388細胞(マウス白血病細胞)を腹水と共に採取し、RPMI1640培地(10%ウシ胎仔血清、25mM HEPES、0.1mg/mlカナマイシンおよび5μM 2−ヒドロキシエチルジスルフィド添加)で、5%炭酸ガス中、37℃で培養した。培養16時間後に、浮遊しているP388細胞を、同上のRPMI1640培地で、1mlあたり4×104個の単細胞浮遊液とした。被験物質はDMSOに溶解した後、RPMI1640培地(10%ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシン添加)にて希釈し、濃度を2.0×10−9〜2.0×10−4Mに調製した。
96穴マイクロプレートに1ウェル当たり、この細胞懸濁液0.1mlを入れ、続いて、試料溶液0.1mlを添加し、5%炭酸ガス中、37℃で72時間培養した。
その後、種々の試料濃度での増殖阻害度をXTT比色定量法で求め、50%増殖阻害濃度(GI50値[μM])を算出した。
化合物B:文献「Chemistry & Biology, Vol.11, 135-146, January, 2004」記載化合物:
(試験方法)
MEM培地に10%ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシンを加えた培養液中で、37℃、5%炭酸ガスの条件下で継代維持したMCF−7細胞(ヒト乳癌細胞)をトリプシン/EDTA処理により、単浮遊細胞とし、MEM培地(10%ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシン添加)で、1ml当たり4×104個の単細胞浮遊液を調製した。被験物質(化合物2、および化合物7)はDMSOに溶解した後、MEM培地(10%ウシ胎仔血清、25mM HEPESおよび0.1mg/mlカナマイシン添加)にて希釈し、濃度を6.4×10−8〜2.0×10−5Mに調製した。
96穴マイクロプレートに1ウェル当たり、この細胞懸濁液0.1mlを入れ、24時間培養して、細胞をマイクロプレートに接着させた後、試料溶液0.1mlを添加し、5%炭酸ガス中、37℃で72時間培養した。
その後、各ウェル内の細胞をトリプシン/EDTA処理により単浮遊細胞とし、セルカウンターを用いてその細胞数を計測することで、種々の試料濃度での増殖阻害率を求め、50%増殖阻害濃度(GI50値[μM])を算出した。
(結果)
化合物2および化合物7は濃度依存的にMCF−7細胞の増殖を阻害し、そのGI50値は化合物2で0.11μM、化合物7で0.13μMであった。
〔薬理試験2:in vivo抗腫瘍活性試験〕
1)化合物2および化合物7のヌードマウス移植ヒト肺癌A549に対する効果
(試験方法)
6週齢雌性BALB/c−nu/nuマウスの胸部皮下にヒト肺癌A549の腫瘍組織片(3mm×3mm×3mm)を移植し、腫瘍体積が約100mm3以上に達したところで検体投与を開始した(day0)。化合物2および化合物7はメノウ乳鉢を用いて1%ハイドロキシプロピルセルロース(HPC[L])溶液に懸濁した。化合物2の400mg/kgをday0からday13まで連日(day3およびday10を除く、計12回)経口投与した。化合物7の400mg/kgをday0からday13まで連日(day4およびday11を除く、計12回)腹腔内投与した。腫瘍径を計測して腫瘍体積(1/2×長径×短径×短径)を算出し、検体投与開始14日後(day14)の腫瘍体積を投与開始時の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出した。化合物2および化合物7投与群の相対腫瘍増殖率に対するコントロール群の相対腫瘍増殖率の百分比をT/C(%)とした。
(結果)
化合物2および化合物7は有意に腫瘍の増殖を抑制し、そのT/Cはそれぞれ73.1%および55.4%であった。
(試験方法)
6週齢雌性BALB/c−nu/nuマウスの胸部皮下にヒト前立腺癌PC−3の腫瘍組織片(3mm×3mm×3mm)を移植し、腫瘍体積が約100mm3以上に達したところで検体投与を開始した(day0)。化合物2はメノウ乳鉢を用いて1%HPC(L)溶液に懸濁した。化合物2の400mg/kgをday0からday13まで連日(day3およびday10を除く、計12回)経口投与した。腫瘍径を計測して腫瘍体積(1/2×長径×短径×短径)を算出し、検体投与開始14日後(day14)の腫瘍体積を投与開始時の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出した。化合物2投与群の相対腫瘍増殖率に対するコントロール群の相対腫瘍増殖率の百分比をT/C(%)とした。
(結果)
化合物2は有意に腫瘍の増殖を抑制し、そのT/Cは32.2%であった。
(試験方法)
6週齢雌性BALB/c−nu/nuマウスの胸部皮下にヒト結腸癌WiDrの腫瘍組織片(3mm×3mm×3mm)を移植し、腫瘍体積が約100mm3以上に達したところで検体投与を開始した(day0)。化合物2はメノウ乳鉢を用いて1%HPC(L)溶液に懸濁した。化合物2の400mg/kgを1日2回day0からday13まで連日(day3およびday10を除く、計12回)経口投与した。腫瘍径を計測して腫瘍体積(1/2×長径×短径×短径)を算出し、検体投与開始14日後(day14)の腫瘍体積を投与開始時の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出した。化合物2投与群の相対腫瘍増殖率に対するコントロール群の相対腫瘍増殖率の百分比をT/C(%)とした。
(結果)
化合物2は有意に腫瘍の増殖を抑制し、そのT/Cは62.1%であった。
Claims (17)
- 式(I):
Arは、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基;あるいは、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基、(C1−C6)アルキルアミノ基、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノカルボニル基、(C3−C6)シクロアルキルアミノ基、(C1−C7)アルコキシカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ基、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C3−C6)シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルオキシカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキレンジオキシ基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、アミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、フェニル(C2−C6)アルケニルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基またはフェニル(C1−C6)アルコキシ基;により、独立して1、2または3個置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ナフタレニル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表し;
Yは、炭素鎖中にカルボニル基を含んでいてもよく、かつ/またはArにより1または2個置換されていてもよい、(C1−C6)アルキレン基を表し;
R1は、(C1−C6)アルキル基または(C2−C6)アルケニル基;あるいは、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基または(C2−C6)アルケニル基、により1または2個置換されていてもよい、アミノ基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基;あるいは、ニトロソ基、ホルミル基、ヒドロキシル基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基、(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基またはヒドロキシ(C1−C6)アルキルアミノ基、により1または2個置換されていてもよい、複素環基;あるいはハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、(C3−C6)またはカルボキシル基で置換されているフェニル基;を表し;
R2は、H;あるいは、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ基、により1または2個置換されていても良い、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基または(C3−C6)シクロアルキル基;を表し;
R3は、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C2−C6)アルキニル基、(C3−C6)シクロアルキル基、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキル基、アミノ(C1−C6)アルキル基、三〜五員環状エーテル-(C1−C6)アルキル基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル基を表す]
で表される化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。 - Arが、ハロゲン、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基;あるいは、ハロゲンにより置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノ基、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C3−C6)シクロアルキルカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、アミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、フェニル(C1−C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルキルチオ基、(C1−C6)アルキレンジオキシ基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基またはフェニル基;により、独立して1、2または3個置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレニル基またはピラゾリル基である、請求項1に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- Arが、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、ジ[(C1−C6)アルキル]アミノスルホニルアミノ基、(C1−C6)アルコキシ基、フェニル(C1−C6)アルコキシ基またはアミノ(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基により、独立して1、2または3個置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレニル基またはピラゾリル基である、請求項1に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- Yが、(C1−C6)アルキレン基である、請求項1ないし3の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- R1が、(C2−C6)アルケニル基;あるいは、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基または(C3−C6)シクロアルキル基により1または2個置換されていてもよい、アミノ基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基;あるいは、ニトロソ基、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基または(C1−C6)アルコキシカルボニル基、により1または2個置換されていてもよい、複素環基;である請求項1ないし4の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- R1が、(C1−C6)アルキル基または(C1−C6)アルコキシ基により1または2個置換されていてもよい、アミノ基または(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ基;あるいは、ニトロソ基、(C1−C6)アルキル基または(C1−C6)アルキルカルボニル基、により1または2個置換されていてもよい、複素環基;である請求項1ないし4の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- 前記複素環基が、モルホリノ基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、ピペラジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基またはフリル基である、請求項1ないし6の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- 前記複素環基が、モルホリノ基、ジヒドロオキサジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基またはチエニル基である、請求項1ないし6の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- R2が、H、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基または(C3−C6)シクロアルキル基である、請求項1ないし8の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- R2が、H、(C1−C6)アルキル基または(C2−C6)アルケニル基である、請求項1ないし8の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- R3が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケニル基またはアセチルアミノ(C1−C6)アルキル基である、請求項1ないし10の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- R3が、ハロゲンまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい、(C1−C6)アルキル基である、請求項1ないし10の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物が、
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物1);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物2);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジメチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物3);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-8-プロピル-9H-プリン(化合物4);
8-エチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物5);
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-プロピル-9H-プリン(化合物6);
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロソピペラジン-1-イル)-9H-プリン(化合物7);
8-エチル-9-メチル-2-(4-メチルベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物8);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物9);
8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-2-(4-ビニルベンジルスルファニル)-9H-プリン(化合物10);
8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物11);
8-エチル-2-(4-エチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物12);
8-エチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物13);
8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物14);
2-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物15);
2-(3-クロロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物16);
2-(4-エトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物17);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物18);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン(化合物19);
8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロソピペラジン-1-イル)-9H-プリン(化合物20);
6-ジメチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物21);
8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-[(3S)-3-メチル-4-ニトロソピペラジン-1-イル]-9H-プリン(化合物22);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン(化合物23);
6-ジメチルアミノ-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物24);
6-ジエチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物25);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン(化合物26);
2-(3-アセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物27);
2-[3-(2-アミノアセチルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン塩酸塩(化合物28);
9-(2-アセチルアミノエチル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物29);
8-エチル-9-(2-フルオロエチル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物30);
8-エチル-2-(4-フルオロメチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物31);
8-エチル-9-メチル-2-(4-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物32);
8-エチル-2-(2-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物33);
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物34);
2-(4-ジメチルアミノベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物35);
2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物36);
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-メチルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物37);
8-エチル-2-[1-(4-メトキシフェニル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物38);
8-エチル-2-(3-メトキシカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物39);
2-(3-アミノ-4-メチルベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物40);
2-(5-クロロ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルメチルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物41);
8-エチル-2-(6-メトキシナフタレン-2-イルメチルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物42);
8-エチル-2-(4-メトキシナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物43);
8-エチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物44);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン(化合物45);
2-(4-ブロモベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物46);
8-エチル-2-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物47);
8-エチル-2-[2-(4-メチルベンゾイル)エチルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物48);
8-エチル-2-(4-ヨードベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物49);
8-エチル-2-[3-(4-メトキシフェニル)プロピルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物50);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物51);
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-ピバロイルアミノベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物52);
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-プロピオニルアミノベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物53);
2-(3-シクロプロパンカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物54);
8-エチル-2-[3-(2-フリルカルボニルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物55);
2-(3-ジメチルアミノカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物56);
2-(3-ジメチルスルファモイルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物57);
2-(3-ジメチルアミノチオカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物58);
8-エチル-2-[3-(4-フルオロベンゾイルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物59);
2-(3-アセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン(化合物60);
6-(N-アセチル-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物61);
2-[3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチル)アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物62);
8-エチル-2-(3-メトキシアセチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物63);
6-エチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物64);
8-エチル-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物65);
[2-(3-trans-シンナモイルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物66);
2-(3-ジメチルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物67);
8-エチル-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(4-ヨードベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物68);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-8-エチル-9-メチル-9H-プリン(化合物69);
2-[3-(iso-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシベンジルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物70);
6-ジメチルアミノ-8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物71);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノ-9-メチル-9H-プリン(化合物72);
2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-メチルアミノ-9-メチル-9H-プリン(化合物73);
6-ジエチルアミノ-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物74);
6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物75);
6-アセチルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物76);
8-エチル-2-(3-ヘプトキシカルボニルアミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物77);
2-(3-ブロモ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物78);
8-エチル-2-(4-メトキシ-3-ビニルベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物79);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物80);
8-エチル-2-[3-(N-アセチルカルバモイル)-4-メトキシベンジルスルファニル]-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物81);
6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物82);
2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物83);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン(化合物84);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-エチル-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン(化合物85);
6-ジメチルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物86);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン(化合物87);
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物88);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-エチルアミノ-9-メチル-9H-プリン(化合物89);
2-(3-アミノ-4-エチルベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物90);
6-エチルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物91);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-エチルアミノ-9-メチル-9H-プリン(化合物92);
9-(2-シクロプロピルメチル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物93);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物94);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-オキシラニルメチル-9H-プリン(化合物95);
9-アリル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物96);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物97);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9-プロパルギル-9H-プリン(化合物98);
2-(4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物99);
2-ベンズヒドリルスルファニル-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物100);
6-シクロプロピルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物101);
9-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-8-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物102);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物103);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-6-モルホリノ-8-プロピル-9H-プリン(化合物104);
6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物105);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-8,9-ジエチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物106);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-プリン(化合物107);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-[(2-メトキシエチル)-メチル-アミノ]-9-メチル-9H-プリン(化合物108);
9-メチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(1-ピロリル)-9H-プリン(化合物109);
6-(イミダゾール-1-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物110);
6-(2-エトキシモルホリノ)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物111);
3-[2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン-6-イル]-1-メチル-イミダゾリニウム ヨーダイド(化合物112);
2-(3-アミノ-4-プロポキシベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物113);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物114);
8,9-ジエチル-2-(3-ヨード-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物115);
2-(4-エトキシ-3-フルオロベンジルスルファニル)-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物116);
8,9-ジエチル-2-(4-エトキシ-3-フルオロベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物117);
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物118);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-エチル-9H-プリン(化合物119);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-メチル-9H-プリン(化合物120);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(ピラゾール-1-イル)-9H-プリン(化合物121);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-8-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物122);
8,9-ジエチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物123);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9H-プリン(化合物124);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-エチル-6-メチルアミノ-9H-プリン(化合物125);
6-アリルアミノ-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物126);
6-(N,N-ジアリルアミノ)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物127);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-メチルピロール-1-イル)-9H-プリン(化合物128);
6-(2-メトキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物129);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン(化合物130);
6-(2-ヒドロキシモルホリノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物131);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-モルホリノ-8-(1-プロペニル)-9H-プリン(化合物132);
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物133);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2-エトキシモルホリノ)-9-メチル-9H-プリン(化合物134);
6-(2-エトキシモルホリノ)-9-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン(化合物135);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-エチル-9H-プリン(化合物136);
2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン(化合物137);
6-(2-エトキシモルホリノ)-2-(4-エトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-エチル-9H-プリン(化合物138);
2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-ピロリル)-9H-プリン(化合物139);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-ジメチルアミノ-9-メチル-9H-プリン(化合物140);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-ピロリル)-9H-プリン(化合物141);
2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン(化合物142);
6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物143);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-ピロリン-1-イル)-9H-プリン(化合物144);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-9-メチル-9H-プリン(化合物145);
2-[2-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-オキソエチルスルファニル]-8-エチル-9-メチル-6-モルホリノ-9H-プリン(化合物146);
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物147);
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物148);
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物149);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン(化合物150);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-9H-プリン(化合物151);
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物152);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン(化合物153);
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン(化合物154);
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-2-(3-ニトロ-4-エトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン(化合物155);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-エチル-9H-プリン(化合物156);
6-(2,3-ジヒドロ[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物157);
8,9-ジエチル-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9H-プリン(化合物158);
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-2-(4-エトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物159);
2-(3-アミノ-4-エトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-9-メチル-9H-プリン(化合物160);
2-(3-シアノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-9-メチル-9H-プリン(化合物161);
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-4-イル)-8-エチル-9-メチル-9H-プリン(化合物162);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン(化合物163);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-プロピル-9H-プリン(化合物164);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-ビニル-9H-プリン(化合物165);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(4-ニトロフェニル)-9H-プリン(化合物166);
6-(2-フリル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物167);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(3-チエニル)-9H-プリン(化合物168);
6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-9H-プリン(化合物169);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(ピラゾール-4-イル)-9H-プリン(化合物170);
2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン(化合物171);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-9H-プリン(化合物172);または、
2-(3-アミノ-4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(1-trans-プロペニル)-9H-プリン(化合物173);
2-(4-メトキシベンジルスルファニル)-9-メチル-6-(2-チエニル)-9H-プリン(化合物174);
である、請求項1に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。 - 請求項1ないし13の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体とを含む組成物。
- 請求項1ないし13の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、腫瘍の治療のための医薬組成物。
- 請求項1ないし13の何れか一項に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、悪性黒色腫、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、骨肉腫、胆道癌、外陰癌、精巣腫瘍、陰茎癌、直腸癌、縦隔腫瘍、尿路上皮癌、絨毛癌、軟部肉腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、悪性褐色細胞腫、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫である請求項16に記載の抗腫瘍剤。
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