KR101725567B1 - 푸린 유도체 및 이를 사용하는 항종양제 - Google Patents

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Abstract

본 발명에는 신규한 푸린 유도체 및 이의 조성물, 푸린 유도체를 사용하여 종양을 치료하기 위한 방법 및 푸린 유도체를 사용하는 항종양제가 개시되어 있다. 구체적으로, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이 개시되어 있다.

Description

푸린 유도체 및 이를 사용하는 항종양제{PURINE DERIVATIVE AND ANTITUMOR AGENT USING SAME}
본 발명은 푸린 유도체 및 이의 조성물, 및 푸린 유도체를 사용하여 종양을 치료하기 위한 방법 및 항종양제에 관한 것이다.
현재 항암제로서 사용되고 있는 6-머캅토푸린은 1948년에 Hitchings 등이 대사길항물질 연구 중 발견하였고, 1952년에 Elion 등이 히포잔틴으로부터 합성하였다. 1953년에 Clarke 및 Law 등이 실험적으로 이의 항종양 효과를 확인하였고, 1953년에 처음으로 Burchenal 등이 이를 임상적으로 적용하였고, 소아 급성 백혈병에서뿐만 아니라 성인 급성 백혈병에서도 이의 우수한 효과가 인정되었다. 이러한 이유로, 수많은 공지된 백혈병의 화학치료제 중에서, 이것은 소위 항백혈병 약물이라 칭하는 최초의 물질이다. 추가로, 이것은 또한 만성 백혈병의 초기 및 말기에 사용되며, 효과적인 것으로 알려져 있다.
6-머캅토푸린은 백혈병을 치료하기 위한 경구로 효과적인 핵산 대사길항물질이고, 급성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병의 자각 및 타각 증상을 완화하는 데 사용되고 있다. 그러나, 심각한 골수억제, 간 기능장애 및 과민증을 비롯한 부작용을 갖는 것으로 알려져 있고, 환자의 삶의 질(QOL)을 고려하면, 이것은 해결되어야 하는 문제이다.
더욱이, 상기 물질은 또한 대사길항물질 면역억제제로서 사용되며, 프레도닌 비반응자에서 그리고 프레도닌의 감량 또는 이의 중지가 어려운 경우에 사용된다. 이것은 효과가 명확해질 때까지 3~4개월이 걸리므로, 부작용을 주의할 필요가 있다. 추가로, 부작용으로서 골수억제로 인해, 감염이 발생기기 쉽고 신장 기능장애가 쉽게 발생한다. 추가로, 저항력이 약해지므로, 감기를 비롯한 모든 종류의 박테리아 감염이 발생하기 쉽다. 다양한 합병증이 여럿 발생할 가능성이 또한 존재한다.
비특허 문헌 1: Chemistry & Biology, Vol. 11, 135-146, January 2004.
특허 문헌 1: WO 99/28321
강력한 항종양 활성을 갖는 푸린 유도체 및 그 유도체를 이용한 항종양제의 개발이 요구된다. 결과적으로, 본 발명의 목적은 신규한 푸린 유도체 및 조성물, 및 푸린 유도체를 사용하여 종양을 치료하기 위한 방법 및 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 항종양제를 탐색한 결과, 강력한 항종양 활성을 갖는 푸린 유도체를 발견하였다.
즉, 본 발명에 따르면, 푸린 유도체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다. 상기 푸린 유도체는 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물이다:
Figure 112011093546216-pct00001
상기 화학식 (I)에서, Ar은 페닐 기, 피리딜 기, 티아졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 디히드로벤조푸라닐 기, 나프탈레닐 기, 이미다졸릴 기 또는 피라졸릴 기를 나타낸다. 추가로, 상기 페닐 기, 피리딜 기, 티아졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 디히드로벤조푸라닐 기, 나프탈레닐 기, 이미다졸릴 기 또는 피라졸릴 기는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기, 카복실 기, (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알킬아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노카보닐 기, (C3-C6) 시클로알킬아미노 기, (C1-C7) 알콕시카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노티오카보닐아미노 기, 헤테로아릴카보닐아미노 기, 페닐옥시카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알킬설포닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알킬티오 기, (C1-C6) 알킬렌디옥시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기, 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐(C2-C6) 알케닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐 기 또는 페닐(C1-C6) 알콕시 기로 독립적으로 치환될 수 있다. 더욱이, 상기 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알킬아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노카보닐 기, (C3-C6) 시클로알킬아미노 기, (C1-C7) 알콕시카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노티오카보닐아미노 기, 헤테로아릴카보닐아미노 기, 페닐옥시카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알킬설포닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알킬티오 기, (C1-C6) 알킬렌디옥시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기, 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐(C2-C6) 알케닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐 기 또는 페닐(C1-C6) 알콕시 기는 할로겐, 시아노 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기로 추가로 치환될 수 있다.
상기 화학식 (I)에서, Y는 (C1-C6) 알킬렌 기를 나타낸다. 추가로, 상기 (C1-C6) 알킬렌 기는 탄소 사슬 내에 카보닐 기를 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 (C1-C6) 알킬렌 기는 1개 또는 2개의 Ar로 치환될 수 있다.
상기 화학식 (I)에서, R1은 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, 아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 복소환 기 또는 페닐 기를 나타낸다. 추가로, 상기 아미노 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기로 치환될 수 있다. 더욱이, 상기 복소환 기는 1개 또는 2개의 니트로소 기, 포밀 기, 히드록실 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기 또는 히드록시(C1-C6) 알킬아미노 기로 치환될 수 있다. 또한, 상기 페닐 기는 1개 또는 2개의 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기, 또는 카복실 기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 (I)에서, R2는 H, (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기를 나타낸다. 추가로, 상기 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기는 1개 또는 2개의 할로겐, 니트로 기 또는 아미노 기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 (I)에서, R3은 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기, (C3-C6) 시클로알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬(C1-C6) 알킬 기, 아미노(C1-C6) 알킬 기, 3원 내지 5원 환식 에테르-(C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노(C1-C6) 알킬 기를 나타낸다. 더욱이, 상기 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기, (C3-C6) 시클로알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬(C1-C6) 알킬 기, 아미노(C1-C6) 알킬 기, 3원 내지 5원 환식 에테르-(C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노(C1-C6) 알킬 기는 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 푸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭, 및 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 상기 푸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 종양을 치료하기 위한 약학 조성물이 제공된다.
추가로, 본 발명에 따르면, 상기 푸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 항종양제가 제공된다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 상기 푸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭을 (이를 필요로 하는) 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 본 발명에 따르면, 종양의 치료에 사용하기 위한 상기 푸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이 제공된다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 종양을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 상기 푸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이 제공된다.
[전문용어의 설명]
본 명세서에서, 다음의 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"히드록실"이란 용어는 -OH 기를 의미한다.
"시아노"란 용어는 -CN 기를 의미한다.
"카복실"이란 용어는 -(C=O)OH 기를 의미한다.
"아미노"란 용어는 -NH2 기, 또는 수소가 다른 원자로 치환된 2가 또는 3가 기를 의미한다.
"니트로"란 용어는 -NO2 기를 의미한다.
"니트로소"란 용어는 -NO 기를 의미한다.
"포밀"이란 용어는 -(C=O)H 기를 의미한다.
"설포닐"이란 용어는 2가 기인 -S(=O)2- 기를 의미한다.
"카보닐"이란 용어는 2가 기인 -(C=O)- 기를 의미한다.
"티오카보닐"이란 용어는 2가 기인 -(C=S)- 기를 의미한다.
"알킬", "알케닐", "알키닐" 및 "시클로알킬"이란 용어는 1가 기뿐만 아니라, 몇몇 경우에는 2가 기 및 그 이상의 원자가의 기를 의미한다. 예를 들면, 2가 기를 의미할 때, 각각 "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌" 및 "시클로알킬렌"과 동일한 의미로 사용된다.
"(Cx-Cy) 알킬", "(Cx-Cy) 알케닐", "(Cx-Cy) 알키닐" 및 "(Cx-Cy) 시클로알킬"란 용어의 접두어는 x개에서 y개의 탄소 원자를 갖는 각각의 기를 의미한다.
추가로, 임의의 다가 기와 관련하여, 단일 고리 또는 복수 고리가 형성될 수 있는 위치에 치환이 있는 경우, 특별히 제한되지 않는 한, 다가 기는 고리 구조를 형성할 수 있다.
"(C1-C6) 알킬" 및 "(C1-C6) 알킬렌"이란 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 포화 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면, (C1-C3) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알킬 및 (C3-C6) 알킬을 들 수 있다. 대표적인 (C1-C6) 알킬 기로는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필[예를 들면, 프로판-1-일, 프로판-2-일(또는 이소-프로필)], 부틸[예를 들면, 2-메틸프로판-2-일(또는 tert-부틸), 부탄-1-일, 부탄-2-일], 펜틸(예를 들면, 펜탄-1-일, 펜탄-2-일, 펜탄-3-일), 2-메틸부탄-1-일, 3-메틸부탄-1-일 및 헥실(예를 들면, 헥산-1-일)을 들 수 있다.
"(C2-C6) 알케닐" 및 "(C2-C6) 알케닐렌"이란 용어는 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 비방향족 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면, (C2-C3) 알케닐, (C2-C4) 알케닐, (C2-C6) 알케닐, (C3-C6) 알케닐 및 (C4-C6) 알케닐을 들 수 있다. 대표적인 (C2-C6) 알케닐 기로는 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 및 5-헥세닐을 들 수 있다.
"(C2-C6) 알키닐" 및 "(C2-C6) 알키닐렌"이란 용어는 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 비방향족 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면, (C2-C3) 알키닐, (C2-C4) 알키닐, (C2-C6) 알키닐, (C3-C6) 알키닐 및 (C4-C6) 알키닐을 들 수 있다. 대표적인 (C2-C6) 알키닐 기로는 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 이소-프로피닐, 1-부디에닐, 2-부디에닐, 3-부디에닐, 2-메틸-1-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 및 5-헥시닐을 들 수 있다.
"(C3-C6) 시클로알킬"이란 용어는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 단환 탄소 고리를 의미한다. 대표적인 (C3-C6) 시클로알킬로는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"란 용어는 -O-R 기(여기서, R은 상기 언급된 알킬임)를 의미한다. 추가로, "R 옥시"란 용어를 사용할 때, 그 용어는 1가 또는 2가 기인 -O-R 기를 의미한다.
"(C1-C6) 알콕시"란 용어는 (C1-C6) 알킬-O- 기를 의미하고, 예를 들면, (C1-C3) 알콕시, (C1-C4) 알콕시, (C1-C6) 알콕시, (C2-C6) 알콕시 및 (C3-C6) 알콕시를 들 수 있다. 대표적인 (C1-C6) 알콕시로는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, 1-프로폭시, 2-프로폭시), 부톡시(예를 들면, 1-부톡시, 2-부톡시, 2-메틸-2-프로폭시), 펜톡시(1-펜톡시, 2-펜톡시) 및 헥속시(1-헥속시, 3-헥속시)를 들 수 있다.
유사하게, "알킬티오"란 용어는 -S-R 기(여기서, R은 상기 언급된 알킬임)를 의미한다. 더욱이, "R 티오"란 용어를 사용할 때, 그 용어는 1가 또는 2가 기인 -S-R 기를 의미한다.
"복소환 기"란 용어는 고리 내에 탄소가 아닌 원자(이종원자), 예를 들면, 질소, 산소, 황, SO 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 단환식, 이환 또는 다환식, 포화 또는 불포화, 비방향족 또는 방향족 기(헤테로아릴)를 의미한다. 복소환 기는 예를 들면, 비방향족 환식 아미노 기를 포함한다. 본 발명에서의 복소환 기는 바람직하게는 5원 내지 7원 고리 및 더 바람직하게는 5원 또는 6원 고리이다. 대표적인 복소환 기로는 예를 들면, 모르폴리노, 옥사디닐, 디히드로옥사디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피로디닐, 호모모르폴리노, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐 및 푸릴을 들 수 있다.
"비방향족 환식 아미노"란 용어는 고리 내에 질소 원자를 포함하는 단환식, 이환 또는 다환 비방향족 기를 의미한다. 대표적인 비방향족 환식 아미노로는 예를 들면, 모르폴리노, 디히드로옥사디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐 및 호모모르폴리노를 들 수 있다.
"3원 내지 5원 에테르"란 용어는 고리 내에 산소 원자, 즉 에테르 결합을 포함하는 3원, 4원 또는 5원, 포화 또는 비방향족, 불포화 탄소 고리를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 3원 환식 에테르 기는 옥시라닐 기이다.
"아릴"이란 용어는 단환식, 이환 또는 다환 방향족 탄소 고리를 의미한다. 대표적인 아릴로는 페닐 및 나프탈레닐 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소, 황, SO 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 단환식, 이환 또는 다환 헤테로 방향족 고리를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴로는 피리딜, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이미다졸릴 및 피라졸릴을 들 수 있다.
"포화 또는 불포화"란 용어는 언급되는 기가 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 포화 기, 또는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 불포화 기 중 어느 하나라는 것을 의미한다.
"치환될 수 있는"이란 용어는 언급되는 기가 비치환되거나 하나 이상의 특정한 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 예를 들면, 치환수는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 등이지만, 치환수는 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개, 더 바람직하게는 1개 또는 2개, 훨씬 더 바람직하게는 1개이다. 언급되는 기가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
"탄소 사슬 내에 카보닐 기를 포함할 수 있는"이란 용어는 언급되는 기가 비치환되거나 그 기를 구성하는 탄소 사슬이 카보닐을 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 포함된 카보닐의 수는 1개 또는 2개 등이다. 예를 들면, "카보닐 기를 포함할 수 있는 알킬렌 기"로는 알킬렌 기, 알킬렌카보닐 기, 카보닐알킬렌 기, 알킬렌카보닐알킬렌 기 및 카보닐알킬렌카보닐 기를 들 수 있다.
상기 용어의 일부는 구조식에서 수회 사용될 수 있고, 각각의 용어는 상호 독립적인 범위를 가질 수 있다.
상기 용어의 일부는 조합되어 사용될 수 있고, 그 경우, 뒤에 언급되는 기가 처음 언급되는 기에서 치환기가 되어, 치환 부위(부가 부위)는 전체 기의 처음에 언급된 부분이다.
[본 발명의 경위]
본 발명자들은, 항종양제를 탐색한 결과, 하기 실시양태에 기재한 강력한 항종양 활성을 갖는 푸린 유도체를 발견하였다.
[실시양태]
이하, 본 발명을 실행하기 위한 방식을 설명한다.
본 발명의 푸린 유도체의 실시양태는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다:
Figure 112011093546216-pct00002
[상기 식 중,
Ar은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기; 또는 할로겐, 시아노 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기로 치환될 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알킬아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노카보닐 기, (C3-C6) 시클로알킬아미노 기, (C1-C7) 알콕시카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노티오카보닐아미노 기, 헤테로아릴카보닐아미노 기, 페닐옥시카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알킬설포닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알킬티오 기, (C1-C6) 알킬렌디옥시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기, 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐(C2-C6) 알케닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐 기 또는 페닐(C1-C6) 알콕시 기로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기, 피리딜 기, 티아졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 디히드로벤조푸라닐 기, 나프탈레닐 기, 이미다졸릴 기 또는 피라졸릴 기를 나타내고;
Y는 탄소 사슬 내에 카보닐 기를 포함할 수 있고/있거나 1개 또는 2개의 Ar로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬렌 기를 나타내고;
R1은 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기로 치환될 수 있는 아미노 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, 포밀 기, 히드록실 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기 또는 히드록시(C1-C6) 알킬아미노 기로 치환될 수 있는 복소환 기; 또는 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기, 또는 카복실 기로 치환된 페닐 기를 나타내고;
R2는 H; 또는 1개 또는 2개의 할로겐, 니트로 기 또는 아미노 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기를 나타내고;
R3은 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기, (C3-C6) 시클로알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬(C1-C6) 알킬 기, 아미노(C1-C6) 알킬 기, 3원 내지 5원 에테르-(C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노(C1-C6) 알킬 기를 나타낸다].
본 발명의 다른 추가의 실시양태는
Ar이 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기; 또는 할로겐, 시아노 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기로 치환될 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알킬아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬아미노 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노티오카보닐아미노 기, 헤테로아릴카보닐아미노 기, 페닐옥시카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알킬설포닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알킬티오 기, (C1-C6) 알킬렌디옥시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기, 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐(C2-C6) 알케닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐 기 또는 페닐(C1-C6) 알콕시 기로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기, 피리딜 기, 티아졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 디히드로벤조푸라닐 기, 나프탈레닐 기, 이미다졸릴 기 또는 피라졸릴 기를 나타내고;
Y가 탄소 사슬 내에 카보닐 기를 포함할 수 있는 (C1-C6) 알킬렌 기를 나타내고;
R1이 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기로 치환될 수 있는 아미노 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, 포밀 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기 또는 히드록시(C1-C6) 알킬아미노 기로 치환될 수 있는 비방향족 환식 아미노 기를 나타내고;
R2가 H; 또는 1개 또는 2개의 할로겐, 니트로 기 또는 아미노 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기를 나타내고;
R3이 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기, (C3-C6) 시클로알킬 기, 아미노(C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노(C1-C6) 알킬 기를 나타내는, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 Ar이 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기; 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노카보닐아미노 기, 헤테로아릴카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐(C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알킬티오 기, (C1-C6) 알킬렌디옥시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기 또는 페닐 기로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기, 나프탈레닐 기 또는 피라졸릴 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
본원에서, 임의의 다가 기와 관련하여, 단일 고리 또는 복수 고리가 형성될 수 있는 위치에 치환이 있는 경우, 특별히 제한되지 않는 한, 다가 기는 고리 구조를 형성할 수 있고, 예를 들면, 상기 Ar이 (C1-C6) 알킬렌디옥시 기로부터 형성된 고리 구조로 치환된 경우, 하기의 구조가 형성될 수 있다.
Figure 112011093546216-pct00003
추가로, 본 발명의 더 바람직한 실시양태는 Ar이 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기, (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 헤테로아릴카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, 페닐(C1-C6) 알콕시 기 또는 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기, 나프탈레닐 기 또는 피라졸릴 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
더욱이, 본 발명의 더 바람직한 실시양태는 Y가 (C1-C6) 알킬렌 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 (C2-C6) 알케닐 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기로 치환될 수 있는 아미노 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐 기로 치환될 수 있는 복소환 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
추가로, 본 발명의 더 바람직한 실시양태는 R1이 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알콕시 기로 치환될 수 있는 아미노 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, (C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐 기로 치환될 수 있는 복소환 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
더욱이, 본 발명의 다른 추가의 실시양태는 R1이 (C2-C6) 알케닐 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기로 치환될 수 있는 아미노 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐 기로 치환될 수 있는 비방향족 환식 아미노 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
추가로, 본 발명의 다른 추가의 실시양태는 R1이 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기로 치환될 수 있는 아미노 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, (C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐 기로 치환될 수 있는 비방향족 환식 아미노 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 복소환 기가 모르폴리노 기, 옥사디닐 기, 디히드로옥사디닐 기, 피페라지닐 기, 티오모르폴리노 기, 피페리디노 기, 피로디닐 기, 호모모르폴리노 기, 피롤리닐 기, 피롤릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 트리아지닐 기, 피리디닐 기, 피리미디닐 기, 피리다지닐 기, 피라지닐 기, 옥사졸릴 기, 이속사졸릴 기, 티에닐 기 또는 푸릴 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
또한, 본 발명의 더 바람직한 실시양태는 복소환 기가 모르폴리노 기, 옥사디닐 기, 디히드로옥사디닐 기, 피페라지닐 기, 피롤리닐 기, 피롤릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 옥사졸릴 기, 이속사졸릴 기, 티에닐 기 또는 푸릴 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
추가로, 본 발명의 훨씬 더 바람직한 실시양태는 복소환 기가 모르폴리노 기, 디히드로옥사디닐 기, 피롤릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 이속사졸릴 기 또는 티에닐 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
더욱이, 본 발명의 다른 추가의 실시양태는 복소환 기 또는 비방향족 환식 아미노 기가 모르폴리노 기 또는 피페라지닐 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R2가 H, (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
더욱이, 본 발명의 더 바람직한 실시양태는 R2가 H, (C1-C6) 알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R3이 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기 또는 아세틸아미노(C1-C6) 알킬 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
추가로, 본 발명의 더 바람직한 실시양태는 R3이 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기인, 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭이다.
상기 실시양태에서의 푸린 유도체의 예로서, 하기의 화합물이 제공될 수 있지만, 본 발명의 푸린 유도체는 이들 화합물들로 제한되지 않는다.
[표 1]
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Figure 112011093546216-pct00005
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상기 푸린 유도체는, 그 구조 내에 비대칭 탄소 원자를 가질 때, 비대칭 탄소 원자로부터 유도된 모든 이성체 및 이의 혼합물(라세미 혼합물)을 포함한다.
라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물로부터 원하는 입체이성체를 제조, 분리 및 단리하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 염 또는 착물의 제조; 예를 들면, 결정화 또는 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체의 제조; 광학 이성체 특이적 시약을 사용하는 하나의 광학 이성체의 선택적 반응, 예를 들면, 효소 산화 또는 환원과 이후 광학 이성체의 분리; 또는 키랄 환경에서의 (예를 들면, 결합 키랄 리간드 결합 실리카와 같은 키랄 지지체 또는 키랄 용매의 존재 하에) 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피 등에 의한 분리가 가능하다.
추가로, 상기 푸린 유도체는 예를 들면 물 또는 에탄올과 같은 제약학적으로 허용되는 용매 중에 용해된 형태일 수 있다. 일반적으로, 용해된 형태는 본 발명의 목적과 관련하여 용해되지 않은 형태와 동일한 것으로 생각될 수 있다.
더욱이, 상기 푸린 유도체는 수화물, 용매화물 또는 제약학적으로 허용되는 염(산 부가염 또는 염기 부가염) 등의 형태일 수 있다. "제약학적으로 허용되는 염"은 제약학적으로 허용될 수 있고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 제공할 수 있는 염을 의미한다. 제약학적으로 허용되는 염은 비독성이거나 신체에 적용 가능한 독성 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 적합한 제약학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 본원에 참조문헌으로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 and S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19]에 기재된 바대로 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
제약학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산 산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 만델산, 메탄 설폰산, 에탄 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 2-히드록시 에탄 설폰산, 벤젠 설폰산, 4-클로로벤젠 설폰산, 2-나프탈렌 설폰산, 4-톨루엔 설폰산, 캄퍼 설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌 비스-(3-히드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐 프로피온산, 트리메틸 아세트산, tert-부틸 아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시 나프토산, 스테아르산, 뮤콘산, 및 살리실산과 같은 무기산의 첨가에 의해 형성되는 염을 들 수 있다.
제약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄의 염과 같은 예를 들면 모 화합물 내 산성 양성자가 금속 이온으로 대체된 염을 들 수 있다. 추가로, 예를 들면 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민 및 환식 아민 등과 같은 유기 염기로부터 유도된 염이 또한 포함된다. 유기 염기의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노 에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸 글루카민, 테오브롬, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸 글루카민, 및 폴리아민 수지를 들 수 있다. 대표적인 유기 염기로는 예를 들면, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 들 수 있다.
용매화물의 예로는 예를 들면 유기 용매화물, 예컨대 디메틸설폭사이드 용매화물, 디메틸포름아미드 용매화물, 및 알콜 용매화물, 예컨대 에탄올 용매화물, 메탄올 용매화물 및 n-프로필 알콜 용매화물을 들 수 있다.
추가로, 상기 푸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 또한 프로드럭의 형태를 취할 수 있다. 프로드럭은 예를 들면 혈류 중 가수분해에 의해 생체내 변환되어 모 화합물을 생성시키는 화합물을 의미한다. 일반적인 예로는 카복실 기를 갖는 화합물의 에스테르 및 아미드 형태, 및 유사하게 아미노 기를 갖는 화합물의 아미드 형태를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 제약학적으로 허용되는 에스테르의 예로는 알킬 기가 선형 또는 분지형인 (예를 들면, 1개 내지 6개의 탄소를 갖는) 알킬 에스테르를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 허용되는 에스테르로는 예를 들면, 시클로알킬 에스테르 및 아릴 알킬 에스테르, 예컨대 벤질을 들 수 있다. 제약학적으로 허용되는 아미드의 예로는 (예를 들면, 1개 내지 6개의 탄소를 갖는) 1차 아미드 및 2차 및 3차 알킬 아미드를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 해당 기술 분야에서 널리 공지된 방법에 따라 이러한 아미드 및 에스테르를 제조할 수 있다.
더욱이, 해당 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해 다른 프로드럭을 또한 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법에 따르면, 화합물의 적절한 작용기가 변형된다. 이러한 변형된 작용기는 소정의 조작 또는 생체내 변환에 의해 원래의 작용기를 재형성한다. 프로드럭과 관련된 상세 내용은 본원에 참조문헌으로 포함된 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재된 바대로 해당 기술 분야에서 널리 공지되어 있다.
상기 푸린 유도체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 실시양태는 또한 상기 푸린 유도체의 N-산화물 유도체 및 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 상기 푸린 유도체가 산회될 수 있는 질소 원자를 포함하는 경우, 질소 원자는 해당 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해 N-산화물로 변환될 수 있다. 상기 푸린 유도체가, 예를 들면, 히드록시, 카복시 또는 질소 함유 기를 포함하는 경우, 그 기를 적절한 보호기에 의해 보호할 수 있다. 적절한 보호기의 대표예는 개시내용이 본원에 참조문헌으로 포함된 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991]에 기재되어 있다. 해당 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해 상기 푸린 유도체의 보호된 유도체를 또한 제조할 수 있다.
특정한 제한이 없으며 모순이 없는 한, 본 명세서에서 "푸린 유도체 등"이란 용어는 푸린 유도체가 취할 수 있는 상기 기재된 모든 다양한 형태를 포함하는 총칭으로서 사용된다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 푸린 유도체 등을 포함하는 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제이다. 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제는 푸린 유도체 등 이외에 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체를 포함할 수 있다. 추가로, 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제는 다른 약물 또는 약제를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제를 투여하는 경우, 이것이 치료학적 유효량의 푸린 유도체 등을 포함하는 것이 바람직하다.
결과적으로, 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제의 일 실시양태는 상기한 어느 하나의 푸린 유도체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭, 및 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물이다.
더욱이, 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제의 다른 실시양태는 상기한 어느 하나의 푸린 유도체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 종양을 치료하기 위한 약학 조성물이다.
또한, 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제의 다른 실시양태는 상기한 어느 하나의 상기 푸린 유도체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 항종양제이다.
상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제는 경구로 또는 비경구로 투여할 수 있고, 경구 투여의 형태의 예로서, 정제, 세립제, 코팅 정제, 산제, 과립제, 캡슐제(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐), 마이크로 캡슐제, 시럽제 등을 사용할 수 있다. 추가로, 비경구 투여의 형태의 예로서, (사용 시간에 용해되는 주사용 동결 건조제를 비롯한) 주사제 및 좌제를 사용할 수 있다. 추가로, 이것을 리포솜제로서 제조할 수 있다. 추가로, 이것을 푸린 유도체 등이 제약학적으로 허용되는 용매 중에 미리 분산된 액제로서 사용할 수 있고, 이 경우에, 예를 들면, 이것을 경구 투여용 시럽제로서 또는 (사용 시간에 용해되는 주사용 동결 건조제를 비롯한) 비경구 투여용 주사제로서 사용할 수 있다.
추가로, 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제를 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀션, 마이크로에멀션, 다상 에멀션, 폼제, 국부 의약, 페이스트, 플라스터, 연고, 코팅 정제, 린스, 직장용 캡슐, 드롭(drop), 겔, 스프레이, 분말, 에어로졸, 흡입제, 점안제, 안연고, 안용 린스, 질용 페서리, 질용 고리, 질용 연고, 수액 또는 이식편으로서 투여할 수 있다.
상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제를 보조제, 희석제 및/또는 담체(부형제)를 사용하여 제조할 수 있다. 보조제로서, 예를 들면, 착색제, 감미제, 향료, 결합제, 습윤제, 흡착제, 활택제, 붕괴제, 연화제, 현탁화제, 유화제, 보존제, 항산화제, 계면활성제, 안정화제, pH 조정제, 분산제, 등장화제 및/또는 흡수 촉진제를 사용할 수 있고; 희석제로서 예를 들면 증류수 또는 생리 식염수를 사용할 수 있다. 이러한 다양한 투여 형태를 종래 방법에 따라 제조할 수 있고, 무균으로 제조할 수 있다.
더욱이, 장용 코팅과 같은 기능성 코팅을 사용 조건에 따라 상기 투여 형태에 추가로 적용할 수 있다. 고체 형태의 투여의 경우에, 예를 들면, 장용 코팅 또는 쉘과 같은 코팅을 사용하여 제조할 수 있다. 추가로, 이러한 투여 형태는 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 화합물을 방출시키도록 할 수 있다. 적절한 임베딩(embedding) 조성물의 대표적인 예로는 예를 들면 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다. 추가로, 이것을 부형제와 함께 마이크로캡슐 형태로 넣을 수 있다.
상기 부형제(담체)의 예로는 결정질 셀룰로스, 당(예를 들면, 글루코스, 수크로스, 락토스, D-만니톨, D-소르비톨), 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분), 규산마그네슘, 인산 수소 나트륨, 인산 수소 칼슘, 시트르산나트륨 및 탈크를 들 수 있다.
상기 붕괴제의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 아라비아 검, 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 타피오카 전분, 쌀 전분), 한천, 알긴산, 규산염 착물, 트래거캔스, 결정질 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르벨로스 나트륨, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 나트륨 및 나트륨 카복시메틸 전분을 들 수 있다.
상기 결합제의 예로는 셀룰로스 유도체, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및 아카시아 검을 들 수 있다.
상기 습윤제의 예로는 글리세롤, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜 및 라우릴 황산 나트륨을 들 수 있다.
상기 흡수 촉진제의 예로는 4차 암모늄 화합물을 들 수 있다.
상기 흡착제의 예로는 카올린 및 벤토나이트를 들 수 있다.
상기 활택제의 예로는 카나우바 왁스, 경화유, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 인산 수소 나트륨, 인산 수소 칼슘 및 화이트 비즈왁스를 들 수 있다.
상기 보존제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 소르브산을 들 수 있다.
상기 등장화제의 예로는 당 및 염화나트륨을 들 수 있다.
상기 현탁화제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트래거캔스를 들 수 있다.
더욱이, 주사제의 흡수를 지연시키는 약제로서, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴 등을 또한 사용할 수 있다.
상기 보조제 등의 예는 단지 예시이고, 당해 기술 분야에 널리 공지된 다양한 보조제를, 원하는 효과를 제공하는 한, 사용할 수 있다.
상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제의 경구 투여에 대한 액체 투여 형태로는 제약학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 예를 들면, 상기 푸린 유도체 등을 담체, 예를 들면, 증류수, 생리 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올; 예를 들면, 용해제 또는 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 디메틸포름아미드; 예를 들면, 오일, 예컨대 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브 오일, 피마자유 또는 세서미유, 또는 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 오일; 또는 이러한 물질의 혼합물 중에 용해 또는 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 이러한 투여 형태를 일반적으로 제조한다.
생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 무균 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 주사용 멸균 용액 및/또는 분산액에 재구성되는 무균 분말을 사용하여 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제의 주사에 적합한 투여 형태를 제조할 수 있다. 적절한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 대표적인 예로는 증류수, 에탄올, 폴리올(예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤), 적절한 이들의 혼합물, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트를 들 수 있다.
예를 들면, 적절한 담체(부형제)를 사용하여 좌제로서 상기 조성물, 약학 조성물, 제제, 의약 또는 약제의 직장 투여에 적합한 투여 형태를 제조할 수 있다. 부형제는 바람직하게는 비자극 부형제이고, 예로는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 및 통상의 온도에서 고체 상태이지만, 체온에서는 액체 상태이며 적절한 체강으로 용해되어 거기에서 활성 성분을 방출하는 좌제 왁스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 적용을 위한 투여 형태로는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 성분을 제약학적으로 허용되는 담체 및, 필요한 경우, 임의의 보존제, 완충제 또는 분무제와 무균 조건 하에 혼합한다. 안용 제제, 안연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.
상기 투여 형태를 제조하기 위한 방법은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조문헌으로 포함된 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]에 기재되어 있다.
상기 푸린 유도체 등을 포유동물, 특히 인간에게 적용할 때, 원하는 전달 경로에 적합한 임의의 투여 형태를 사용하여, 경구 또는 비경구(예를 들면, 경피, 피내, 기관지내, 비강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 피하, 강내, 질내, 직장내, 설하, 두개내, 경막외, 기관내, 안내, 및 다른 국소 부위와 같은 경로)로 전달할 수 있다.
예방학적 용도의 경우를 포함하여, 바람직한 투여 경로의 일 예는 표적화된 질환 상태의 중증도에 따라 투여량이 조절 가능하고, 사용자의 삶의 질을 증가시키는 경구 투여이다.
상기 푸린 유도체 등은 다양한 종양(예컨대, 양성 종양 및 악성 종양(암), 및 고형 종양 및 혈액 종양)의 치료에 효과적이다. 이러한 종양의 예로는 폐 종양, 전립선 종양, 유방 종양, 결장 종양, 위 종양, 췌장 종양, 간 종양(예를 들면, 간세포암, 담관암), 식도 종양, 뇌종양(예를 들면, 신경교아세포종), 난소 종양, 자궁 종양(예를 들면, 자궁 근종, 자궁내막암, 자궁경부암), 질암, 악성 흑색종, 신장 종양, 두경부 종양, 피부 종양, 요로계 종양(예를 들면, 방광 종양, 요관 종양, 신우 종양), 골육종, 담도 종양, 음문 종양, 고환 종양, 음경 종양, 직장 종양, 종격 종양, 요로상피 종양, 융모 종양, 연부 육종, 갑상선 종양, 부갑상선 종양, 부신 종양, 악성 갈색세포종, 배세포 종양, 중피 종양, 위장관 간질 종양, 횡문근종 및 횡문근육종, 평활근종 및 평할근육종, 지방 종양, 혈관종, 섬유종, 신경종 및 신경육종, 심장 종양 및 소장 종양, 및 혈액 종양(예를 들면, 림프종(예컨대, 양성 및 악성, 카포시 육종 및 호치킨병), 백혈병(예를 들면, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(예를 들면, CML)), 다발성 골수종, 진성 다혈구증, 골수섬유증, 및 원발성 혈소판혈증)을 들 수 있다. 추가로, 상기 종양으로부터 유도된 종양 세포를 실험실내 또는 생체내 치료에 또한 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 상기 푸린 유도체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 종양을 치료하기 위한 약학 조성물 또는 항종양제이며, 바람직한 표적 종양으로는 폐암, 전립선암, 유방암, 결장암, 위암, 췌장암, 간암, 식도암, 뇌종양, 난소암, 자궁암, 악성 흑색종, 신장암, 두경부암, 피부암, 방광암, 골육종, 담도암, 질암, 고환 종양, 음경암, 직장암, 종격 종양, 요로상피암, 융모암, 연부 육종, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 악성 갈색세포종, 배세포 종양, 악성 림프종, 백혈병 및 다발성 골수종을 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 항종양제의 더 바람직한 표적 종양으로는 폐암, 전립선암, 유방암, 결장암, 위암, 췌장암, 간암, 식도암, 뇌종양, 난소암, 자궁암, 신장암, 두경부암, 피부암, 방광암, 외음암, 고환 종양, 직장암, 융모암, 배세포 종양, 악성 림프종, 백혈병 및 다발성 골수종을 들 수 있고, 훨씬 더 바람직한 표적 종양으로는 폐암, 전립선암, 유방암, 위암, 식도암, 뇌종양, 난소암, 자궁암, 두경부암, 질암, 고환 종양, 융모암, 배세포 종양, 악성 림프종, 백혈병 및 다발성 골수종을 들 수 있지만, 본 발명은 이에 제한되지는 않는다.
널리 공지된 기술 지식, 본 명세서에 제공된 정보, 및 치료하고자 하는 개개의 피험체와 관련한 경험에 기초하여 적절한 투여 요법을 결정할 수 있다. 통상, 위험한 또는 유해한 부작용을 일으키는 일 없이 효과적인 결과가 얻어지는 농도로 상기 푸린 유도체 등을 투여하는 것이 바람직하다.
"치료학적 유효량"은 치료의 피험체에서 투여할 때 질환 증상을 개선하기 위한 본 발명의 푸린 유도체의 양을 의미한다. 상기 푸린 유도체 등의 치료학적 유효량은 치료 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 일상 음식물 및 투여시 약제 조합(약물 상호작용) 및 치료하고자 하는 증상의 중증도 이외에 각각의 화합물의 활성도, 대사 안정성, 작용 기간, 배출 속도, 전달 방식 (투여 요법) 및 투여 시간을 비롯한 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 해당 기술 분야에 널리 공지된 정보 및 본 개시내용을 고려하여 당업자가 치료학적 유효량을 관용적으로 결정할 수 있다. 용량을 분할 용량(예를 들면, 매일 2회 내지 4회 분할 용량)으로 투여할 수 있거나, 1일 단일 용량으로 투여할 수 있다. 추가로, 매일, 매주 또는 매달 투여를 할 수 있다.
상기 푸린 유도체 등을 예를 들면 1일 0.1 내지 2,000 ㎎의 범위 내의 용량으로 환자에게 투여할 수 있다. 경구제로서 사용할 때, 유효 성분의 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중 등에 따라 달라질 수 있지만, 일례로서, 체중 60 kg의 성인의 경우, 10 내지 2,000 ㎎의 1일 용량을 1회, 또는 2회 내지 3회, 또는 그 이상의 분할 용량으로 투여할 수 있다. 혈관으로의 주사를 위해 사용하는 경우, 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중 등에 따라 달라질 수 있지만, 일례로서, 체중 60 kg의 성인의 경우, 10 내지 1,000 ㎎의 1일 용량을 1회, 또는 2회 내지 3회, 또는 그 이상의 분할 용량으로 투여할 수 있다. 흉곽, 복강 또는 수강으로 투여하는 경우, 또는 예컨대 방광 내 국소 부위로 투여하는 경우, 용량은 환자의 증상에 따라 달라질 수 있지만, 1 내지 1,000 ㎎의 1일 용량을 1회, 또는 2회 내지 3회, 또는 그 이상의 분할 용량으로 투여할 수 있다. 더욱이, 점안제, 폐 또는 비강으로의 흡입, 또는 염증 관절강으로의 주사의 경우에, 용량은 환자의 증상에 따라 달라질 수 있지만, 성인의 경우, 0.1 내지 100 ㎎의 1일 용량을 1회, 또는 2회 내지 3회, 또는 그 이상의 분할 용량으로 투여할 수 있다.
고정 용량으로 제제화되는 경우, 푸린 유도체 등을 상기 용량 범위 내로 사용할 수 있다. 추가로, 조합 제제로서, 상기 용량 범위 내의 상기 푸린 유도체 등을 승인된 용량 범위 내의 다른 제약학적 활성 약제와 사용할 수 있다. 조합 제제가 부적절한 경우, 푸린 유도체 등을 승인된 용량 범위 내의 다른 제약학적 활성 약제와 연속하여 사용할 수 있다.
"(치료) 대상" 또는 "환자"로는 포유동물 및 다른 생물, 특히 인간을 들 수 있다. 따라서, 본 방법은 인간 치료 및 수의학 용도의 치료 둘 다에 적용될 수 있다. 바람직하게는, "(치료) 대상" 또는 "환자"는 인간이다.
질환, 이상 또는 증후군과 관련하여 본원에서의 "치료한다" 또는 "치료"는 이상 세포 성장을 특징으로 하는 질환 상태(종양)의 치료를 포함하고, (ⅰ) 어떤 사람이 질환 상태에 감수성이지만 그 질환을 갖는 것으로 진단되지 않은 때, 그 사람에서 질환 상태가 생기는 것을 예방하는 것; (ⅱ) 질환 상태(또는 질환 진전)의 억제; 및 (ⅲ) 질환 상태의 완화(또는 질환 상태의 후퇴) 중 1 이상을 포함한다. 바람직하게는, 이것은 상기 (ⅱ) 또는 (ⅲ)이고, 이것은 더 바람직하게는 상기 (ⅲ)이다. 치료와 관련된 상세 사항을 해당 기술 분야의 전문가가 통상의 실험, 조사 등에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 실시양태가 상기 기재되어 있지만, 이것은 본 발명의 예시이며, 상기 이외의 다양한 구성을 채택할 수 있다. 예를 들면, 상기 실시양태에서, 항종양제로서의 용도 및 치료제로서의 의약품 용도를 중심으로 설명하였지만, 특히 임의의 의약품 용도에 한정하고자 의도되지 않는다. 본 발명은 의약품 용도 이외에 동물 의약, 진단 약제 및 연구 시약 등의 폭넓은 용도를 갖는 것으로 상정되고, 이러한 용도를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 이것은 각각 일례이고, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 추가로, 특별히 기재되지 않은 한 제조업자의 사용 설명 또는 종래 방법에 따라 실시예에 언급된 상업적으로 구입 가능한 시약을 사용한다.
[일반적인 제조 공정]
대표적인 2-머캅토푸린 유도체(VIII)의 합성을 하기 반응식 1에 도시된 방법에 의해 효율적으로 수행한다.
[반응식 1]
Figure 112011093546216-pct00028
이 합성 방법을 이용하여, 상이한 치환기를 갖는 다양한 유도체를 합성할 수 있다.
추가로, 8번 위치에 치환기를 갖지 않는 유도체(XIII)의 합성과 관련하여, 하기 반응식 2에 도시된 간단한 공정에서 상업적으로 구입 가능한 티옥산틴(IX)으로부터 유도체를 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112011093546216-pct00029
8번 위치에 치환기를 갖는 화합물을 하기 반응식 3에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112011093546216-pct00030
상기 반응식 1에 표시된 2-머캅토푸린 유도체(VIII)의 제조를 상업용 제품(I)으로부터 몇 단계로 수행한다. 중간체(II)의 합성에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매를 사용하고 등량 또는 과량의 아민의 존재 하에 등량 또는 과량의 p-메톡시벤질 클로라이드를 2-머캅토피리미딘에 첨가하여, 0℃ 내지 150℃에서 1 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 100℃에서 2 시간 동안 반응시켜 메톡시벤질설파닐 피리미딘 유도체(II)를 얻을 수 있다.
이러한 반응에서, 필요한 경우 용매 중에 염화수소 소거제의 존재 하에 반응을 수행한다. 반응에 사용되는 염화수소 소거제의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민 및 피리딘을 들 수 있고, 용매의 예로는 아세톤, 톨루엔, 헥산, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디클로로에탄, DMF를 들 수 있다. 상기 용매로서 염기를 사용하여 이 반응을 수행할 수 있다. 더욱이, 아민의 비점이 낮은 경우, 가열하면서 밀봉 관에서 수행하는 것이 바람직하다.
중간체(III)의 합성 반응에서, 메톡시벤질설파닐 피리미딘 유도체(II)에, 클로로화제 및 용매로서, 2배량 또는 매우 과량인 옥시염화 인의 양을 첨가하고, 촉매량으로부터 5배량, 바람직하게는 2배량의 디메틸아닐린의 양을 -15℃ 내지 실온에서 첨가한 후, 이것을 0℃ 내지 150℃에서 1 내지 24 시간, 바람직하게는 100℃에서 2 시간 동안 반응시켜 클로로화 히드록실 기를 갖는 디클로로피리미딘 유도체(III)를 얻을 수 있다. 클로로화제로는 옥시염화 인으로 제한되지 않고, 용매로서, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등을 또한 사용할 수 있다. 활성화제로서, 디메틸아닐린 이외에, 디에틸아닐린과 같은 다른 아민을 또한 사용할 수 있다.
중간체(IV)의 합성 반응에서, 디클로로피리미딘 유도체(III)를 당량 또는 과량의 1차 아민과 0℃ 내지 100℃에서 1 내지 24 시간 동안 반응시켜 모노클로로피리미딘 유도체(IV)를 얻을 수 있다. 더욱이, 아민의 비점이 낮은 경우, 가열하면서 밀봉 관에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매를 사용할 수 있고 반응 아민 이외에 염화수소 소거제의 존재 하에 반응할 수 있다. 용매의 예로는 아세톤, 톨루엔, 헥산, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디클로로에탄 및 DMF를 들 수 있다.
중간체(V)의 합성 반응에서, 모노클로로피리미딘 유도체(IV)를 당량 또는 과량의 아민과 0℃ 내지 100℃에서 1 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 80℃에서 24 시간 동안 반응시켜 디아미노피리미딘 유도체(V)를 얻을 수 있다. 더욱이, 아민의 비점이 낮은 경우, 가열하면서 밀봉 관에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매를 사용할 수 있고 반응 아민 이외에 염화수소 소거제의 존재 하에 반응할 수 있다. 용매의 예로는 아세톤, 톨루엔, 헥산, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디클로로에탄 및 DMF를 들 수 있다.
중간체(VI)의 합성 반응에서, 디아미노피리미딘 유도체(V)를 아세트산 중에 용해시키고, 아질산나트륨을 사용하여 5번 위치에서 니트로실화하고, 후속적으로, 단리 또는 정제 없이, 촉매 환원에 의해 아미노 기로 전환시킬 수 있다. 니트로실화 반응을 0℃ 내지 40℃에서 1 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 실온에서 5 시간 동안 수행하여, 표적 5-니트로소피리미딘 유도체를 얻을 수 있다. 용매로서, 아세트산 이외에, 물과 같은 적절한 용매를 사용할 수 있다. 0℃ 내지 60℃에서 1 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 실온에서 4 시간 동안 후속적인 촉매 환원을 수행하여, 표적 5-아미노 피리미딘 유도체(VI)를 얻을 수 있다. 이렇게 할 때, 촉매량 내지 등양(바람직하게는 촉매량) 범위의 다양한 금속 촉매(예를 들면, Pd 촉매, Pt 촉매 또는 Ru 촉매)를 사용할 수 있고, 팔라듐-탄소를 사용하는 것이 바람직하다. 추가로, 예를 들면, 철, 아연 또는 주석 및 염산 등을 사용하여 환원에 의해 아민을 합성할 수 있다. 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 톨루엔, 헥산, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디클로로에탄 및 DMF를 들 수 있지만, 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
중간체(VII)의 합성 반응에서, 5-아미노피리미딘 유도체(VI)와 알데히드 사이의 축합 반응에 의해 푸린 골격을 구축할 수 있다. 반응 조건으로서, 이것을 등량 또는 과량의 알데히드와 0℃ 내지 100℃에서 1 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 실온에서 3 시간 동안 반응시켜, 표적 생성물(VII)을 얻을 수 있다. 용매의 예로는 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 톨루엔, 헥산, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디클로로에탄 및 DMF를 들 수 있지만, 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 알데히드의 비점이 낮고 가열이 필요한 경우, 가열하면서 밀봉 관에서 수행하는 것이 바람직하다
최종 생성물(VIII)의 합성 반응에서, 중간체(VII)를 트리플루오로아세트산-아니솔 시스템 중에 가열하여 p-메톡시벤질 기를 보호시키고, 머캅토 기를 유리시키고, 이후 표적 생성물(VIII)로 전환되도록 다양한 치환된 아릴알킬 할라이드 또는 치환된 벤질 할라이드와 반응시킨다. 탈보호는 과량 트리플루오로아세트산 및 촉매량의 아니솔과 0℃ 내지 150℃에서 1 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 80℃에서 24 시간 동안 반응시킴으로써 최종 생성물이 얻어지도록 한다. 산으로서, 트리플루오로아세트산 이외에, 다양한 유기산 또는 광산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산)을 사용할 수 있다. 아니솔 이외의 수소 공여체를 사용할 수 있다. 후속 벤질화 반응에서, 등량 또는 과량의 치환된 벤질 할라이드와, 필요한 바대로, 용매 중에 염화수소 소거제의 존재 하에 반응을 수행한다. 이 반응에 사용되는 염화수소 소거제의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민 및 피리딘을 들 수 있고, 용매의 예로는 아세톤, 톨루엔, 헥산, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디클로로에탄 및 DMF를 들 수 있다.
상기 반응식 2 및 반응식 3과 관련하여, 이것을 동일한 조건 하에 수행할 수 있다.
[ 실시예 1]
8-에틸-2-(4- 메톡시벤질설파닐 )-9- 메틸 -6- 모르폴리노 -9H- 푸린(화합물 1)의 합성
(1-1) 4,6-디히드록시-2-(4-메톡시벤질설파닐)피리미딘의 합성
Figure 112011093546216-pct00031
4,6-디히드록시-2-머캅토피리미딘(50g, 346 mmol)의 DMF(500 ㎖) 용액, 트리에틸아민(62.7 ㎖, 450 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드(52.8 ㎖, 381 mmol)를 가열하고 100℃에서 1 시간 45 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 잠시 교반하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고 공기 건조시켜 4,6-디히드록시-2-(4-메톡시벤질설파닐) 피리미딘 75.2 g(82% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 3.80 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.32 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31 (2H, d, J=8.9Hz).
(1-2) 4,6-디클로로-2-(4-메톡시벤질설파닐)피리미딘의 합성
Figure 112011093546216-pct00032
옥시염화 인 (45.5 ㎖, 487 mmol) 및 디메틸아닐린(20 ㎖, 162 mmol)을 4,6-디히드록시-2-(4-메톡시벤질설파닐)피리미딘(21.4 g, 81 mmol)에 첨가하고, 가열하고 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 포화 식염 용액으로 세척한 후, 이것을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 분리하고 정제를 수행하여 4,6-디클로로-2-(4-메톡시벤질설파닐) 피리미딘 15.4 g(63% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.01 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz).
(1-3) 4-클로로-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노피리미딘의 합성
Figure 112011093546216-pct00033
4,6-디클로로-2-(4-메톡시벤질설파닐) 피리미딘(3.0 g, 10 mmol)을 40% 메틸아민-메탄올 용액(20 ㎖) 중에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류하고, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 식염 용액으로 세척한 후, 이것을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 분리하고 정제를 수행하여 4-클로로-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노피리미딘 1.64 g(56% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.93 (3H, d, J=5.2Hz), 3.79 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz).
(1-4) 2-(4-메톡시벤질설파닐)-4-메틸아미노-6-모르폴리노 피리미딘의 합성
Figure 112011093546216-pct00034
4-클로로-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸 아미노피리미딘(10.3 g, 35 mmol)을 모르폴린(50 ㎖, 0.57 mol) 중에 용해시키고, 가열하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 모르폴린을 감압 하에 증류한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류하였다. 에탄올을 사용하여 잔류물을 재결정하여 2-(4-메톡시벤질설파닐)-4-메틸아미노-6-모르폴리노피리미딘 10.2 g(84% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.86 (3H, d, J=5.2Hz), 3.52-3.56 (4H, m), 3.73-3.77 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.66-4.69 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.31 (2H, d, J=8.6Hz).
(1-5) 5-아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노-4-모르폴리노피리미딘의 합성
Figure 112011093546216-pct00035
2-(4-메톡시벤질설파닐)-4-메틸아미노-6-모르폴리노피리미딘(5.0 g, 14.4 mmol)을 아세트산(50 ㎖) 중에 용해시키고, 아질산나트륨(1.49 g, 21.6 mmol)의 수용액(10 ㎖)을 물 냉각 하에 적하하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압 하에 증류하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 2N NaOH 용액 및 물의 순서로 세척을 수행하고 이후 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중에 용해시키고, Pd/C 1.0 g을 첨가하고 정상 압력 하에 4 시간 동안 촉매 수소화를 수행하였다. 셀라이트를 사용하여 Pd/C를 여과시키고 여액을 감압 하에 증류하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)로 분리하고 정제를 수행하여 5-아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노-4-모르폴리노피리미딘 1.28 g(25% 수율)을 얻었다.
융점: 79.5 내지 84℃. MS m/z: 361 (M+).
1H NMR (CDCl3) δ: 2.82 (2H, brs), 3.02 (3H, d, J=5.1Hz), 3.11-3.16 (4H, m), 3.78 (3H, s) 3.79-3.83 (4H, m), 4.33 (2H, s), 4.52-4.55 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6Hz).
(1-6) 8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린의 합성
Figure 112011093546216-pct00036
5-아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노-4-모르폴리노피리미딘(693 ㎎, 1.91 mmol)을 메탄올(20 ㎖) 중에 용해시키고, 프로피온알데히드(2.76 ㎖, 38.3 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류하고, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 식염 용액으로 세척한 후, 이것을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 분리하고 정제를 수행하여 8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린 610 ㎎(80% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (4H, m), 4.25 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6Hz).
[ 실시예 2]
2-(3-아미노-4- 메톡시벤질설파닐 )-8-에틸-9- 메틸 -6- 모르폴리노 -9H- 푸린( 화합물 2)의 합성
(2-1) 8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-2-(3-니트로-4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린의 합성
Figure 112011093546216-pct00037
트리플루오로아세트산(40 ㎖) 및 아니솔(2.7 ㎖, 15 mmol)을 8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(5.0 g, 12.5 mmol)에 첨가하고, 가열하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증류한 후, 얼음 냉각 하에 과량 트리에틸아민을 첨가하여 중화를 수행하였다. 트리에틸아민을 감압 하에 증류한 후, 잔류물을 아세톤(50 ㎖) 중에 용해시키고 아세톤(10 ㎖) 중에 용해된 3-니트로-4-메톡시벤질 브로마이드(3.69 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 2N NaOH 용액에 의해 잔류물이 대략 7.0의 pH를 갖도록 하고, 침전된 결정을 여과로 수집하였다. 얻은 결정을 헥산 및 에테르로 연속적으로 세척하여 8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-2-(3-니트로-4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린 3.93 g(71% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.23 (4H, brs), 4.34 (2H, s), 6.99 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.05 (1H, m).
(2-2) 2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린의 합성
Figure 112011093546216-pct00038
8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-2-(3-니트로-4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린(4.10g, 9.23 mmol)을 디클로로메탄(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖) 중에 용해시키고, Pd/C 1.0 g을 첨가하고 정상 압력 하에 18 시간 동안 촉매 수소화를 수행하였다. 셀라이트를 사용하여 Pd/C를 여과시키고, 여액을 감압 하에 증류하였다. 에테르를 잔류물에 첨가하고 침전된 결정을 여과로 수집하여 2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린 2.74 g(72% 수율)을 얻었다.
융점: 139℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.62 (3H, s), 3.79 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.24 (4H, brs), 4.32 (2H, s), 6.66-6.80 (3H, m).
다양한 푸린 유도체를 실시예 1 및 실시예 2에서와 동일한 방법을 이용하여 합성하였다.
2-(4-메톡시벤질설파닐)-8,9-디메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 3)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.49 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.22 (4H, m), 4.38 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-8-프로필-9H-푸린(화합물 4)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.80 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.24 (4H, m), 4.38 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz).
8-에틸-2-(4-메톡시카보닐벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 5)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.4Hz), 2.78 (2H, q, J=7.4Hz), 3.64 (3H, s), 3.77 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.22 (4H, m), 4.44 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.2Hz), 7.96 (2H, d, J=8.2Hz).
8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9-프로필-9H-푸린(화합물 6)
1H NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=5.6Hz), 1.25 (3H, t, J=7.4Hz), 1.78 (2H, m), 2.77 (2H, q, J=7.4Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.04 (2H, m), 4.25 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz).
8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(4-니트로소피페라진-1-일)-9H-푸린(화합물 7)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.6Hz), 2.81 (2H, q, J=7.6Hz), 3.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (2H, m), 4.27-4.50 (6H, m), 4.38 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6Hz).
8-에틸-9-메틸-2-(4-메틸벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 8)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.4Hz), 2.31 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.4Hz), 3.65 (3H, s), 3.70 (4H, m), 4.25 (4H, m), 4.39 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.1Hz), 7.32 (2H, d, J=8.1Hz).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 9)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.25 (4H, m), 4.38 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz), 7.69 (1H, s).
8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-2-(4-비닐벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 10)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.79 (2H, q, J=7.4Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.25 (4H, m), 4.41 (2H, s), 5.18 (1H, d, J=10.9Hz), 5.70 (1H, d, J=17.6Hz), 6.66 (1H, dd, J=10.9, 17.6Hz), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 7.40 (2H, d, J=8.2Hz).
8-에틸-2-(3-플루오로-4-메틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 11)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.22 (3H, s), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.63 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.25 (4H, m), 4.36 (2H, s), 7.03-7.14 (3H, m).
8-에틸-2-(4-에틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 12)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.25 (4H, m), 4.40 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8.2Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2Hz).
8-에틸-2-(3-히드록시-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 13)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.68 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.25 (4H, m), 4.43 (2H, s), 5.54 (1H, brs), 6.73 (1H, m), 6.91 (1H, m), 7.03 (1H, m).
8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 14)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.25 (4H, m), 4.43 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.23 (1H, m).
2-(2-벤질옥시-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 15)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=6.7Hz), 2.80 (2H, q, J=6.7Hz), 3.60 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.25 (4H, m), 4.38 (2H, s), 4.48 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.20-7.50 (6H, m).
2-(3-클로로-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 16)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.86 (2H, q, J=7.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.77 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.25 (4H, m), 4.32 (2H, s), 6.80 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.50 (1H, m).
2-(4-에톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 17)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, m), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.65 (3H, s), 3.77 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=4.1Hz), 4.25 (4H, m), 4.37 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=8.7Hz), 7.30 (2H, d, J=8.7Hz).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 18)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.75 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.25 (4H, m), 4.33 (2H, s), 6.67-6.92 (3H, m), 7.58 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 19)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.50 (6H, brs), 3.71 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.67-6.83 (3H, m), 7.56 (1H, s).
8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(4-니트로소피페라진-1-일)-9H-푸린(화합물 20)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.6Hz), 2.82 (2H, q, J=7.6Hz), 3.68 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89-3.93 (4H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.36-4.49 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz), 6.96-7.25 (2H, m).
6-디메틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 21)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.74 (6H, brs), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.2 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.57 (1H, s).
8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-[(3S)-3-메틸-4-니트로소피페라진-1-일]-9H-푸린(화합물 22)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48 (3H, t, J=6.6Hz), 2.79 (2H, q, J=7.4Hz), 3.15-3.40 (1H, m), 3.59-3.64 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.10-4.13 (1H, m), 4.22-4.27 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.72-4.80 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 7.36 (2H, d, J=8.5Hz).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 23)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.48 (6H, brs), 3.64 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.83 (2H, m).
6-디메틸아미노-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 24)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, q, J=7.5Hz), 3.48 (6H, brs), 3.64 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz).
6-디에틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 25)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, t, J=6.6Hz), 3.72 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.95 (4H, brs), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 26)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.18 (3H, d, J=4.1Hz), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.62 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (1H, s).
[ 실시예 3]
2-(3- 아세틸아미노 -4- 메톡시벤질설파닐 )-8-에틸-9- 메틸 -6- 모르폴리노-9 H- 푸 린( 화합물 27)의 합성
Figure 112011093546216-pct00039
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(100 ㎎, 0.24 mmol)을 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(49 ㎎, 0.48 mmol) 및 염화아세틸(38 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기층을 포화 식염 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제를 수행하여 화합물 27 77 ㎎(70% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.4Hz), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.4Hz), 3.67 (3H, s), 3.70-3.81 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.10-4.24 (4H, m), 4.38 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8.7Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.27 (1H, brs), 8.47 (1H, brs).
[실시예 4]
2-[3-(2- 아미노아세틸아미노 )-4- 메톡시벤질설파닐 ]-8-에틸-9- 메틸 -6- 모르폴리 노-9H- 푸린 히드로클로라이드(화합물 28)의 합성
Figure 112011093546216-pct00040
(4-1) 2-[3-(2-tert-부톡시카보닐아미노아세틸아미노)-4-메톡시벤질 설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린의 합성
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(170 ㎎, 0.41 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해시키고, N,N- 디시클로헥실카보디이미드(85 ㎎, 0.41 mmol) 및 N-BOC 글리신(72 ㎎, 0.41 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 ㎖)를 첨가하고, 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압 하에 증류하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 3:1)로 정제를 수행하여 2-[3-(2-tert-부톡시카보닐아미노아세틸아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 62) 146 ㎎(62% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.6Hz), 1.48(9H, s), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.92 (2H, d, J=5.7Hz), 4.24 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 5.20 (1H, brs), 6.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 8.29 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J=2.0Hz).
(4-2) 2-[3-(2-아미노아세틸아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린 히드로클로라이드(화합물 28)의 합성
2-[3-(2-tert-부톡시카보닐아미노아세틸아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 62)(140 ㎎, 0.24 mmol)을 테트라히드로푸란(15 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산(2 ㎖) 중 4N 염화수소를 첨가하여 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류한 후, 잔류물을 에테르로 세척하여 화합물 28 103 ㎎(83% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.81 (2H, q, J=7.6Hz), 3.63 (3H, s), 3.65-3.71 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=5.7Hz), 4.12 (4H, brs), 4.31 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.6Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.18 (1H, brs).
다음의 화합물을 상기 실시예 1 내지 실시예 4의 방법에 따라 합성하였다.
9-(2-아세틸아미노에틸)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 29)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 1.87 (3H, s), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.57 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (4H, m), 4.23 (2H, m), 4.25 (4H, brs), 4.35 (2H, s), 6.58 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz).
8-에틸-9-(2-플루오로에틸)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 30)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.4Hz), 2.85 (2H, q, J=7.4Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.26 (4H, brs), 4.34 (2H, s), 4.36 (2H, m), 4.69 (2H, dt, J=4.8, 47.3Hz), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz).
8-에틸-2-(4-플루오로메틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 31)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, q, J=7.5Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.10 (4H, brs), 4.43 (2H, s), 5.32 (2H, d, J=48.0Hz), 7.30 (2H, d, J=7.4Hz), 7.48 (2H, d, J=7.4Hz).
8-에틸-9-메틸-2-(4-메틸설파닐벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 32)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.46 (3H, s), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.51 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.23 (4H, brs), 4.38 (2H, brs), 7.18 (2H, d, J=8.1Hz), 7.36 (2H, d, J=8.1Hz).
8-에틸-2-(2-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 33)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=7.6Hz), 2.82 (2H, q, J=7.6Hz), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79 (4H, m), 4.24 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.59 (2H, m), 7.38 (1H, m).
6-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 34)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.6Hz), 2.14 (3H, s), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.52-3.56 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.68-3.72 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.22-4.28 (4H, m), 4.38 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7Hz).
2-(4-디메틸아미노벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 35)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.6Hz), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 2.91 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.79 (4H, m), 4.25 (4H, brs), 4.37 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31 (2H, d, J=8.9Hz).
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 36)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.79 (4H, m), 4.25 (4H, brs), 4.35 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.69-6.96 (3H, m).
8-에틸-2-(4-메톡시-3-메틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 37)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.17 (3H, s), 2.81 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (4H, m), 4.25 (4H, brs), 4.35 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 7.21 (1H, m).
8-에틸-2-[1-(4-메톡시페닐)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 38)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.6Hz), 1.74 (3H, d, J=7.1Hz), 2.77 (2H, q, J=7.6Hz), 3.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.23 (4H, brs), 5.00 (1H, q, J=7.1Hz), 6.82 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40 (2H, d, J=8.9Hz).
8-에틸-2-(3-메톡시카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 39)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.24 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.2Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.26 (1H, d, J=2.1Hz), 8.19 (1H, brs).
2-(3-아미노-4-메틸벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 40)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.6Hz), 2.12 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.64 (3H, s), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 4.22-4.26 (4H, m), 4.33 (2H, s), 6.75-6.77 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz).
2-(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 41)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.5Hz), 2.38 (3H, s), 2.81 (2H, q, J=7.5Hz), 3.68 (3H, s), 3.80 (4H, m), 4.29 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 7.35-7.55(5H, m).
8-에틸-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일메틸설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 42)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (4H, t, J=4.9Hz), 3.98 (3H, s), 4.25 (4H, brs), 4.85 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.60 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=3.9Hz), 8.28 (1H, s).
8-에틸-2-(4-메톡시나프탈렌-1-일메틸설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 43)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.77 (4H, t, J=4.9Hz), 3.90 (3H, s), 4.31 (4H, brs), 4.56 (2H, s), 7.11 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 7.66 (2H, d, J=8.5Hz), 8.81 (1H, s).
8-에틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 44)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 2.97-3.03 (2H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.79-3.83 (4H, m), 4.27 (4H, brs), 6.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.18 (2H, d, J=8.6Hz).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 45)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.19 (3H, brs), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5.66 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J=7.8Hz), 6.79-6.84 (2H, m), 7.57 (1H, s).
2-(4-브로모벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 46)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.64 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.23 (4H, brs), 4.35 (2H, s), 7.29-7.40 (4H, m).
8-에틸-2-[2-(4-플루오로벤조일)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 47)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.48-3.54 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.77 (4H, t, J=4.9Hz), 4.22 (4H, brs), 7.10-7.13 (2H, m), 7.96-8.01 (2H, m).
8-에틸-2-[2-(4-메틸벤조일)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 48)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.40 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.49-3.51 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.75-3.77 (4H, m), 4.22 (4H, brs), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.86 (2H, d, J=8.2Hz).
8-에틸-2-(4-요오도벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 49)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.64 (3H, s), 3.78 (4H, t, J=4.8Hz), 4.21-4.25 (4H, m), 4.34 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=8.4Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4Hz).
8-에틸-2-[3-(4-메톡시페닐)프로필설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 50)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.00-2.11 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 2.78 (2H, q, J=7.5Hz), 3.15 (2H, t, J=7.2Hz), 3.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.79-3.81 (4H, m), 4.22 (4H, brs), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 51)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.24 (4H, brs), 4.32 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.69 (1H, m).
8-에틸-2-(4-메톡시-3-피발로일아미노벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 52)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.31(9H, s), 1.35 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.24 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 8.09 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 498 (M+).
8-에틸-2-(4-메톡시-3-프로피오닐아미노벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 53)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.5Hz), 1.35 (3H, t, J=7.5Hz), 2.40 (2H, q, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.66 (3H, s), 3.77-3.80 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.24 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8.4Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 7.72 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=1.9Hz).
MS m/z: 470 (M+).
2-(3-시클로프로판카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 54)
1H NMR (CDCl3) δ: 0.80-0.85 (2H, m), 1.04-1.06 (2H, m), 1.35 (3H, t, J=7.4Hz), 1.54-1.56 (1H, m), 2.78 (2H, q, J=7.4Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.79 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.23 (4H, brs), 4.36 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.3Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 7.90 (1H, brs), 8.48 (1H, d, J=2.1Hz).
8-에틸-2-[3-(2-푸릴카보닐아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 55)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.78-3.81 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.24 (4H, brs), 4.41 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=1.7, 3.6Hz), 6.82 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.4, 1.7Hz), 8.62 (1H, d, J=1.4Hz), 8.72 (1H, s).
2-(3-디메틸아미노카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 56)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.80 (2H, q, J=7.5Hz), 3.04 (6H, brs), 3.65 (3H, s), 3.78-3.85 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.26 (4H, brs), 4.37 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.2Hz), 6.94 (1H, d, J=2.1Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.52 (1H, s).
2-(3-디메틸설파모일아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 57)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.5Hz), 2.70 (6H, s), 2.80 (2H, q, J=7.5Hz), 3.69 (3H, s), 3.78-3.82 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.25 (4H, brs), 4.36 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.5Hz), 6.82 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J= 2.1, 8.5Hz), 7.65 (1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 521 (M+).
2-(3-디메틸아미노티오카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 58)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.31 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.78-3.82 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.25 (4H, brs), 4.41 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz),7.34 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=2.1Hz).
8-에틸-2-[3-(4-플루오로벤조일아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 59)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.68 (3H, s), 3.78-3.81 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.26 (4H, brs), 4.43 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.22 (3H, m), 7.85-7.92 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 60)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.17 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.48 (6H, brs), 3.65 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.70 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J=2.1Hz).
6-(N-아세틸-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 61)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.88 (1H, s).
8-에틸-2-(3-메톡시아세틸아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 63)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.50 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.25 (4H, brs), 4.39 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8.5Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 8.51 (1H, d, J=2.1Hz), 8.81 (1H, s).
6-에틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 64)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 3.69 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.62 (1H, brs), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.58 (1H, s).
8-에틸-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 65)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.41 (3H, brs), 3.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.01 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.7Hz).
[2-(3-트랜스-신나모일아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 66)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.5Hz), 2.78 (2H, q, J=7.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.25 (4H, brs), 4.41 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=15.5Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 7.36-7.40 (3H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=15.5Hz), 7.93 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-디메틸아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 67)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.6Hz), 2.76 (6H, s), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.79-3.82 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.26 (4H, brs), 4.39 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.7Hz), 7.03-7.06 (2H, m).
8-에틸-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(4-요오도벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 68)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.6Hz), 3.41 (3H, brs), 3.63 (3H, s), 4.01 (2H, brs), 4.37 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4Hz).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 69)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.47 (6H, brs), 3.65 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.6Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz).
2-[3-(이소-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 70)
1H NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.8Hz), 1.35 (3H, t, J=7.6Hz), 1.97 (1H, m), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=6.8Hz), 4.25 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.4Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (1H, s), 8.21 (1H, s).
6-디메틸아미노-8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 71)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5Hz), 3.48 (6H, brs), 3.63 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.81-7.12 (1H, m), 7.19-7.20 (1H, m), 7.23-7.24(1H,m).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 72)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, brs), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.64 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J=8.7Hz), 7.59 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.73 (1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 73)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.18 (3H, brs), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.10 (1H, brs), 6.83-6.89 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.58 (1H, s).
6-디에틸아미노-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 74)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.40 (2H, dd, J = 5.0, 10.0Hz), 3.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.94 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz).
6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 75)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 3.42 (3H, brs), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (2H, brs), 4.42 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1H, s).
6-아세틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 76)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.84 (2H, d. J=8.6Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, brs).
8-에틸-2-(3-헵톡시카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 77)
1H NMR (CDCl3) δ: 0.86 (3H, t, J=6.5Hz), 1.29-1.38(8H, m), 1.35 (3H, t, J=7.5Hz), 1.61-1.72 (2H, m), 2.79 (2H, q, 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 3.77-3.81 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=6.7Hz), 4.25 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.3Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.17 (1H, s), 8.22 (1H, s).
2-(3-브로모-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 78)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.25 (4H, brs), 4.32 (2H, s), 6.81 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.68 (1H, m).
8-에틸-2-(4-메톡시-3-비닐벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 79)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.65 (3H, s), 3.79 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.25 (4H, brs), 4.37 (2H, s), 5.25 (1H, dd, J=1.5, 11.2Hz), 5.70 (1H, dd, J=1.5, 17.7Hz), 6.80 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J=11.2, 17.7Hz), 7.34 (1H, m), 7.55 (1H, m).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 80)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.73 (3H, s), 3.77 (4H, m), 3.91(3H,s), 4.25 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 6.89 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.75 (1H, m).
8-에틸-2-[3-(N-아세틸카바모일)-4-메톡시벤질설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 81)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=7.6Hz), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 2.99 (3H, d, J=4.9Hz), 3.69 (3H, s), 3.78 (4H, m), 3.92(3H. s), 4.23 (4H, brs), 4.39(2H,s), 6.90 (1H, d, J=8.6Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.75 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=2.3Hz).
6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 82)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 3.41 (3H, brs), 3.74 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.04 (2H, brs), 4.38 (2H, s), 6.87 (1H, t, J=8.4Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22 (1H, m), 7.58 (1H, s).
2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 83)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.25 (4H, brs), 4.35 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.59 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 84)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 3.42 (3H, brs), 3.71 (3H, s), 3.73 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 4.08 (2H, brs), 4.36 (2H, s), 6.68-6.70 (1H, m), 6.77-6.83 (2H, m), 7.57 (1H, s).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 85)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=6.9Hz), 3.39 (3H, brs), 3.75 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.04 (2H, brs), 4.36 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.7Hz), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.69 (1H, d, J=2.3Hz).
6-디메틸아미노-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 86)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.50 (6H, brs), 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.58 (1H, s).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 87)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.49 (6H, brs), 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, s).
6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 88)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.57 (2H, s), 3.56-3.87(8H, m), 4.01-4.39(7H, m), 6.82 (2H, d, J=6.8Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, s).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-에틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 89)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 3.65 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.89 (1H, d, J=8.7Hz), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2Hz).
2-(3-아미노-4-에틸벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 90)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 2.47 (2H, q, J=7.5Hz), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.65 (3H, s), 3.76-3.80 (4H, m), 4.24 (4H, brs), 4.34 (2H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz).
6-에틸아미노-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 91)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 3.68 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5.46 (1H, brs), 6.87 (1H, t, J=8.6Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.58 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-에틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 92)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 3.69-3.71 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.80 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.56 (1H, s).
9-(2-시클로프로필메틸)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 93)
1H NMR (CDCl3) δ: 0.42 (2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 0.64 (2H, dt, J=4.9, 5.9Hz), 1.21-1.36 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.3Hz), 4.27 (4H, brs), 4.37 (2H, s), 6.82 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6Hz), 7.72 (1H, s).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-8,9-디에틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 94)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (6H, t, J=7.4Hz), 2.85 (2H, q, J=7.4Hz), 3.80 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.4Hz), 4.24 (4H, brs), 4.32 (2H, s), 6.87 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.67 (1H, m).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9-옥시라닐메틸-9H-푸린(화합물 95)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.49 (1H, dd, J=2.4, 4.6Hz), 2.84 (1H, t, J=4.1Hz), 3.29-3.37 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (4H, t, J=4.6Hz), 4.11 (1H, d, J=5.9Hz), 4.15 (1H, d, J=5.9Hz), 4.28 (4H, brs), 4.37 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6Hz), 7.68 (1H, s).
9-알릴-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 96)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.81 (4H, t, J=4.9 Hz), 4.27 (4H, brs), 4.37(2H,s), 4.75 (2H, dd, J=1.4, 5.7 Hz), 5.17-5.31 (2H, m), 5.90-6.10 (1H, m),6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8,9-디에틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 97)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (6H, m), 2.80 (2H, q, J=7.4Hz), 3.78 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.3Hz), 4.25 (4H, brs), 4.32 (2H, s), 6.66-6.82 (3H, m).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9-프로파길-9H-푸린(화합물 98)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.49 (1H, t, J=2.7Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (4H, t, J=4.6Hz), 4.25 (4H, brs), 4.37 (2H, s), 4.90 (2H, d, J=2.7Hz), 6.82 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81 (1H, s).
2-(4-에톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 99)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=6.9Hz), 3.75 (3H, s), 3.79 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=6.9Hz), 4.26 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.34 (2H, d, J=8.6Hz), 7.58 (1H, s).
2-벤즈히드릴설파닐-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 100)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, q, J=7.3Hz), 3.58 (3H, s), 3.67 (4H, dd, J=4.6, 4.9Hz), 4.12 (4H, brs), 6.23 (1H, s), 7.17-7.30 (6H, m), 7.46-7.49 (4H, m).
6-시클로프로필아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 101)
1H NMR (CDCl3) δ: 0.60-0.66 (2H, m), 0.84-0.91 (2H, m), 3.07 (1H, brs), 3.67 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.46 (2H, s), 5.77 (1H, brs), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz), 7.58 (1H, s).
9-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-8-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 102)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.3Hz), 2.51 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.22, (4H, brs), 4.37 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7Hz).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 103)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.65 (3H, s), 3.79 (4H, m), 4.02 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25 (4H, brs), 4.32 (2H, s), 6.65-6.82 (3H, m).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-에틸-6-모르폴리노-8-프로필-9H-푸린(화합물 104)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, m), 1.36 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.25 (4H, brs), 4.37 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7Hz).
6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 105)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.53 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H, s).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-8,9-디에틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 106)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (6H, m), 1.39 (3H, t, J=7.4Hz), 2.79 (2H, q, J=7.4Hz), 3.79 (4H, m), 4.12 (4H, m), 4.25 (4H, brs), 4.31 (2H, s), 6.68-6.82 (3H, m).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 107)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=6.9Hz), 3.19 (3H, brs), 3.75 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=6.9Hz), 4.37 (2H, s), 5.65 (1H, brs), 6.67 (1H, d, J=7.8Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 7.51 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-[(2-메톡시에틸)-메틸-아미노]-9-메틸-9H-푸린(화합물 108)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.40-3.60(5H, brs), 3.66 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1H, s).
9-메틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-(1-피롤릴)-9H-푸린(화합물 109)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.41 (2H, t, J=2.3Hz), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 7.86 (1H, s), 8.28 (2H, t, J=2.3Hz).
6-(이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 110)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23 (1H, brs), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz),7.92 (1H, s), 8.34 (1H, brs), 9.10 (1H, brs).
6-(2-에톡시모르폴리노)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 111)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.35 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.62 (2H, q, J=7.1Hz), 3.63 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, brs), 4.38 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.7Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7H).
3-[2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린-6-일]-1-메틸-이미다졸리늄 요오다이드(화합물 112)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.38 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz), 7.94 (1H, brs), 8.36 (1H, s), 8.60 (1H, brs), 10.52 (1H, brs).
2-(3-아미노-4-프로폭시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 113)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J=7.4Hz), 1.36 (3H, t, J=7.6Hz), 1.80 (2H, m), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.65 (3H, s), 3.80 (4H, m), 3.79 (2H, t, J=4.6Hz), 4.24 (4H, brs), 4.32 (2H, s), 6.68-6.81 (3H, m).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 114)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (4H, m), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.26 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 6.82 (1H, d, J=2.1Hz), 7.58 (1H, s).
8,9-디에틸-2-(3-요오도-4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 115)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (6H, m), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.80 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.25 (4H, brs), 4.30 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8.4Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.89 (1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-에톡시-3-플루오로벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 116)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J=7.6Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1Hz), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.79 (4H, m), 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25 (4H, brs), 4.34 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.17 (1H, m).
8,9-디에틸-2-(4-에톡시-3-플루오로벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 117)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39(9H, m), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 3.78 (4H, m), 4.07 (2H, q, J=6.9Hz), 4.13 (2H, q, J=7.3Hz), 4.25 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, m).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2-에톡시모르폴리노)-9-에틸-9H-푸린(화합물 119)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.47 (3H, t, J=7.4Hz), 3.74-3.80 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.85-3.91 (2H, m), 4.05-4.19 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 4.19 (2H, q, J=7.4Hz), 4.32 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.68 (1H, d. J=7.8Hz), 6.77-6.82 (2H, m), 7.62 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2-에톡시모르폴리노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 120)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 3.56-4.33(18H, m), 4.73 (1H, dd, J=5.1, 5.7Hz), 6.83-6.67 (3H, m), 7.59 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(피라졸-1-일)-9H-푸린(화합물 121)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=1.0, 2.6Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7Hz), 7.99 (2H, m), 8.84 (1H, d, J=2.6Hz).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-9-에틸-8-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 122)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J=6.9Hz), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 2.51 (3H, s), 3.78 (4H, m), 4.02 (2H, q, J=6.9Hz),4.14 (2H, q, J=7.1Hz),4.23 (4H, brs), 4.31 (2H, s), 6.65-6.82 (3H, m).
8,9-디에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 123)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (6H, m), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 3.78 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 6.85-7.25 (3H, m).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-9H-푸린(화합물 124)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7Hz), 8.02 (1H, s), 8.28 (1H, s), 9.50 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-에틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 125)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (3H, t, J=7.4Hz), 3.19 (3H, brs), 3.82 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.4Hz), 4.36 (2H, s), 5.59 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J=8.1Hz), 6.79-6.84 (2H, m), 7.61 (1H, s).
6-알릴아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 126)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.30 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 5.17 (1H, dd, J=2.8, 10.2Hz), 5.28 (1H, dd, J=2.8, 17.1Hz), 5.83 (1H, brs), 5.90-6.04 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, s).
6-(N,N-디알릴아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 127)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.05-5.13 (6H, m), 5.15 (2H, dd, J=1.4, 1.6 Hz), 5.20 (2H, d, J=4.9 Hz), 5.83-5.96 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-메틸피롤-1-일)-9H-푸린(화합물 128)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J=0.8, 2.6Hz), 6.84 (2H, d, J=8.9Hz), 7.40 (2H, d, J=8.9Hz), 7.86 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=0.8Hz), 8.16 (1H, d, J=2.6Hz).
6-(2-메톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 129)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.41 (3H, s), 3.26-4.06 (11H, m), 4.35 (2H, s), 4.67-4.71 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-피롤린-1-일)-9H-푸린(화합물 130)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.53 (2H, brs), 4.89 (2H, brs), 5.96 (2H, brd, J=3.2 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, s).
6-(2-히드록시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 131)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.60-3.75 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 4.35 (2H, s), 5.10 (1H, t, J=3.5Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.06 (1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-8-(1-프로페닐)-9H-푸린(화합물 132)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.99 (3H, dd, J=1.8, 6.8Hz), 3.71 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (4H, m), 4.27 (4H, brs), 4.38 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J=1.8, 13.7Hz), 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 6.89 (1H, dd, J=6.8, 13.7Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4Hz).
6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 133)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 3.50-4.35(16H, m), 4.72 (1H, t, J=3.5Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.1 8.6Hz), 7.13-7.17 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 7.60 (1H, s).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2-에톡시모르폴리노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 134)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 3.50-3.85 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.10 (1H, m), 4.28 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 4.74 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.60-7.76 (2H, m).
6-(2-에톡시모르폴리노)-9-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 135)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=6.9Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2Hz), 3.53-3.59 (1H, m), 3.65-3.70 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10-4.13 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=6.9Hz), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 4.32-4.34 (2H, m), 4.36 (2H, s), 4.70-4.73 (1H, m), 6.86 (1H, t, J=8.6Hz), 7.12-7.27 (2H, m), 7.63 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-에틸-9H-푸린(화합물 136)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.2Hz), 3.50 (6H, brs), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 4.35 (2H, s), 6.68 (1H, d. J=8.0Hz), 6.77-6.90 (2H, m), 7.61 (1H, s).
2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 137)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.54 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.87 (1H, t, J=8.6Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.99 (1H, s).
6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-에톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-에틸-9H-푸린(화합물 138)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 1.45 (3H, t, J=7.0Hz), 1.48 (3H, t, J=7.3Hz), 3.50-3.86 (3H, m), 4.07-4.35 (11H, m), 4.72 (1H, t, J=3.8Hz), 6.98 (1H, d, J=8.6Hz), 7.61 (2H, d, J=8.6Hz), 7.98 (1H, d, J=2.4Hz).
2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-피롤릴)-9H-푸린(화합물 139)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.40 (2H, t, J=2.3Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.87 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=2.4Hz), 8.24 (2H, t, J=2.3Hz).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 140)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=6.9Hz), 3.49 (6H, brs), 3.73 (3H, s), 3.80(2H. Brs), 4.02 (2H, q. J=6.9Hz), 4.36 (2H, s), 6.67 (1H, d. J=8.2Hz), 6.75-6.83 (2H, m), 7.56 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-피롤릴)-9H-푸린(화합물 141)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.40 (2H, t, J=2.3Hz), 6.72 (1H, d, J=8.4Hz), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.85 (1H, s), 8.29 (2H, t, J=2.3Hz).
2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-피롤린-1-일)-9H-푸린(화합물 142)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.50 (2H, brs), 4.88 (2H, brs), 5.96 (2H, d, J=2.7Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 8.07 (1H, d, J=2.2Hz).
6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 143)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.52 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.01 (1H, t, J=8.7Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.70 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=2.3Hz).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-피롤린-1-일)-9H-푸린(화합물 144)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.43-4.87 (6H, m), 5.95 (2H, d, J=2.7Hz), 6.69 (1H, d, J=8.1Hz), 6.80 (2H, m), 7.57 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 145)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.56 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.71 (1H, t, J=8.4Hz), 6.81-6.86 (2H, m), 7.67 (1H, s).
2-[2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 146)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 2.70 (2H, q, J=7.3Hz), 3.45 (3H, s), 3.63 (4H, t, J=4.7Hz), 3.96 (3H, s), 4.12, (4H, brs), 4.67 (2H, s), 7.12-7.20 (2H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.08-8.11 (2H, m), 8.59 (2H, d, J=3.7Hz).
[ 실시예 5]
2-(3-아미노-4- 메톡시벤질설파닐 )-6-(2,3- 디히드로 -[1,4] 옥사딘 -4-일)-9-메틸-9H- 푸린(화합물 150)의 합성
Figure 112011093546216-pct00041
(5-1) 6-히드록시-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9H-푸린의 합성
2-티옥산틴(7.75 g, 46 mmol)의 DMF(100㎖) 용액, 트리에틸아민(8.0 ㎖, 60 mmol), 4-메톡시-3-니트로벤질 브로마이드(12.48 g, 51 mmol)를 가열하고 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고 물 및 에테르로 연속적으로 세척하여 6-히드록시-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9H-푸린 14.67 g(95% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.32 (1H, d, J=8.6Hz), 7.76 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 7.99 (1H, d, J=2.1Hz), 8.01 (2H, brs), 12.5 (1H, brs).
(5-2) 6-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9H-푸린의 합성
6-히드록시-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9H-푸린(14.67 g, 44 mmol)을 디옥산(30 ㎖) 중에 현탁시키고, 옥시염화 인 (12.3 ㎖, 132 mmol) 및 디메틸아닐린(8.3 ㎖, 66 mmol)을 첨가하고 가열하고 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 포화 식염 용액으로 세척한 후, 이것을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 분리하고 정제를 수행하여 6-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9H-푸린 5.45 g(35% 수율)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.31 (1H, d, J=8.7Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 8.01 (1H, d, J=2.3Hz), 8.55 (1H, s), 13.80 (1H, brs).
Figure 112011093546216-pct00042
(5-3) 6-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린의 합성
6-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9H-푸린(2.00 g, 6.3 mmol)을 얼음 냉각 하에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(0.30 g, 7.6 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하고 이후 요오드화메틸(1.08 g, 0.76 mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고 물 및 에테르로 연속적으로 세척하여 6-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린 2.06 g(89% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.6Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.94 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=2.3Hz).
(5-4) 6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 118)의 합성
6-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(850 ㎎, 2.32 mmol)을 테트라히드로푸란(100 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(1.57 g, 15.51 mmol) 및 2-에톡시모르폴린 히드로클로라이드(520 ㎎, 3.10 mmol)를 첨가하고 7 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류한 후, 물을 잔류물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 이후 유기층을 포화 식염 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:3)로 정제를 수행하여 6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린 738 ㎎(69% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=3.5Hz), 4.73 (1H, t, J=3.8Hz), 3.26-4.35(16H, m), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.05 (1H, d, J=2.4Hz).
Figure 112011093546216-pct00043
(5-5) 6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 149)의 합성
4N-HCl/디옥산(2 ㎖)을 얼음 냉각 하에 6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(30 ㎎, 65.1 μmol) 중에 첨가하고, 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증류하고, 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화를 수행하고 디클로로메탄으로 추출을 수행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:4)하여 6-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사딘-4-일)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(15 ㎎, 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.64-4.36 (11H, m), 4.37 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J=2.4,8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.4 Hz).
(5-6) 2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-9-메틸-9H-푸린(화합물 150)의 합성
6-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사딘-4-일)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(25 ㎎, 60.3 μmol), 아연 분진(90 ㎎, 1.38 mmol), 염화칼슘(4 ㎎, 36.0 μmol), 아세토니트릴(1 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압 하에 증류하고, 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여액을 감압 하에 증류하였다. 클로로포름 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하여 이것을 용해시키고, 헥산을 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사딘-4-일)-9-메틸-9H-푸린(12.7 ㎎, 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.60-4.35(14H, m), 6.15 (1H, d, J=5.1Hz), 6.68-6.87 (4H, m), 7.64 (1H, d, J=4.1Hz).
다음의 화합물을 실시예 1 내지 실시예 5의 상기 방법에 따라 합성하였다.
6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 147)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.64-4.22(10H, m), 4.41 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=5.4Hz), 6.81-6.86 (3H, m), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 7.64 (1H, s).
6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 148)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=7.5Hz), 2.82 (2H, q, J=7.5Hz), 3.69 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.20-4.50 (2H, brs), 4.22 (2H, brd, J=2.8Hz), 4.40 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=5.1Hz), 6.83 (2H, d, J=8.7H), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1H, brs).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-9-에틸-9H-푸린(화합물 151)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.2Hz), 3.76 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 4.13-4.23 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=5.0Hz), 6.68 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77-6.82 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.89 (1H, brs).
6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 152)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.87-4.75(12H, m), 6.33 (1H, d, J=5.1Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.69 (1H, brs), 8.09 (1H, brs).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-9-메틸-9H-푸린(화합물 153)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, brs), 4.22 (2H, m), 4.35 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=4.9Hz), 6.89 (1H, d, J=8.7Hz), 7.64 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.3Hz), 7.90 (1H, brs).
6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-9-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 154)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J=7.3Hz), 3.86 (3H, s), 4.15-4.24 (4H, m), 4.22 (2H, q, J=7.3Hz), 4.35 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=5.1Hz), 6.87 (1H, t, J=8.4Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, brs).
6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-9-에틸-2-(3-니트로-4-에톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 155)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=6.8Hz), 1.59 (3H, t, J=7.0Hz), 4.12-4.43(10H, m), 6.28 (1H, d, J=5.1Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.61 (1H, d, J=8.6Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4Hz), 8.11 (1H, brs).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-9-에틸-9H-푸린(화합물 156)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (3H, t, J=7.3Hz), 3.61-4.30(10H, m), 4.34 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=5.1Hz), 6.68 (1H, d, J=8.1Hz), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 7.67 (1H, s), 7.88 (1H, brs).
6-(2,3-디히드로[1,4]옥사딘-4-일)-8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 157)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.6Hz), 2.82 (2H, q, J=7.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.15-4.33 (4H, m), 4.36 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=5.1Hz), 6.86 (1H, t, J=8.6H), 7.13-7.24 (2H, m), 7.77 (1H, brs).
8,9-디에틸-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 158)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.6Hz), 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 2.81 (2H, q, J=7.6Hz), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.3Hz), 4.20 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 4.39 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=5.1Hz), 6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.88 (1H, brs).
6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-2-(4-에톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 159)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J=6.9Hz), 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.23 (2H, m), 4.36 (2H, s), 4.75 (2H, brs), 6.15 (1H, d, J=5.0Hz), 6.98 (1H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J=2.1Hz).
2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-9-메틸-9H-푸린(화합물 160)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=6.9Hz), 3.67 (3H, s), 3.99 (2H, brs), 4.02 (2H, q, J=6.9Hz), 4.20-4.25 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.75 (2H, brs), 6.15 (1H, d, J=4.9Hz), 6.68 (1H, d, J=8.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 6.82 (1H, d, J=2.1Hz), 7.62 (1H, s), 7.87 (1H, brs).
2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 161)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=7.6Hz), 2.82 (2H, q, J=7.6Hz), 3.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.13-4.22 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=5.1Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6Hz), 7.62 (1H, dd. J=2.1Hz, 8.6Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1Hz), 7.95 (1H, brs).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사딘-4-일)-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 162)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.6Hz), 2.81 (2H, q, J=7.6Hz), 3.66 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.16-4.21 (4H, m), 4.34 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=5.1Hz), 6.68 (1H, d, J=8.1Hz), 6.78 (1H, dd. J=2.0Hz, 8.1Hz), 6.82 (1H, d, J=2.0Hz), 7.91 (1H, brs).
[ 실시예 6]
2-(4- 메톡시 -3- 니트로벤질설파닐 )-9- 메틸 -6-(1-트랜스- 프로페닐 )-9H- 푸린(화합물 171)의 합성
Figure 112011093546216-pct00044
6-클로로-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(100 ㎎, 0.273 mmol)을 디메톡시에탄(4 ㎖) 중에 용해시키고 이후 트랜스-프로페닐보론산(70 ㎎, 0.815 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30 ㎎, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 이후, 물(2 ㎖) 중에 용해된 탄산나트륨 106 ㎎(1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 이것을 냉각시킨 후, 불용성 물질을 셀라이트로 여과시키고, 여액을 감압 하에 증류하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 추출을 수행하였다. 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조를 수행하고, 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압 하에 증류하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 50:1)하여 2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-트랜스-프로페닐)-9H-푸린(87.5 ㎎, 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.92 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.6Hz), 7.58 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.86 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=2.5Hz).
다음의 화합물을 실시예 1 내지 실시예 6의 상기 방법에 따라 합성하였다.
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-트랜스-프로페닐)-9H-푸린(화합물 163)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, dd, J=1.8, 6.9Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 6.90 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50 (1H, m), 7.85 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-프로필-9H-푸린(화합물 164)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.87-1.91 (2H, m), 3.09 (2H, t, J=7.4Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.42 (2H, d, J=8.7Hz), 7.84 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-비닐-9H-푸린(화합물 165)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.47 (2H, s), 5.93 (1H, dd, J=2.0, 10.7Hz), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.0, 17.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=10.7, 17.5Hz), 7.48 (2H, d, J=8.7Hz), 7.88 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(4-니트로페닐)-9H-푸린(화합물 166)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=9.2Hz), 7.43 (2H, d, J=9.2Hz), 8.02 (1H, s), 8.37 (2H, d, J=9.1Hz), 8.99 (2H, d, J=9.1Hz).
6-(2-푸릴)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 167)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.65 (2H, dd, J=0.9, 1.8Hz), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 7.94 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-티에닐)-9H-푸린(화합물 168)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.44 (3H, m), 7.91 (1H, s) 8.26 (1H, dd, J=1.2, 5.1Hz), 8.87 (1H, dd, J=1.2, 3.1Hz).
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 169)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(피라졸-4-일)-9H-푸린(화합물 170)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.88 (1H, s), 8.70(2H,s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-9H-푸린(화합물 172)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6Hz), 7.87 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.55 (1H, s).
2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-트랜스-프로페닐)-9H-푸린(화합물 173)
1H NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.69 (1H, m), 6.84 (2H, m), 6.95 (1H, ddt, J=1.8, 8.6, 17.5Hz), 7.60 (1H, m), 7.84 (1H, s).
2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(2-티에닐)-9H-푸린(화합물 174)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.24 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, d, J=4.9Hz), 7.92 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=3.7Hz).
또한, 상기 실시예에 설명된 화합물(화합물 1 내지 화합물 174) 및 이의 구조를 상기 표 1에 나타냈다. 표에서의 화합물 번호는 상기 실시예에 설명된 화합물(화합물 1 내지 화합물 174)에 대응하였다.
다음에, 상기 실시예에 설명된 화합물(화합물 1 내지 화합물 174)의 효과를 검증하기 위한 시험의 결과를 설명할 것이다. 또한, 각 시험에서의 시험 화합물 번호는 상기 실시예에 설명된 화합물(화합물 1 내지 화합물 174)에 대응하였다.
[실시예 7]
[약리 시험 1: 실험실내 항종양 활성 시험]
(1) 다양한 종양 세포에 대한 항종양 활성
(시험 방법)
(i) 접착성 암 세포
37℃ 및 5% 이산화탄소 가스의 조건 하에 10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES 및 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신이 첨가된 MEM 배지로 이루어진 배양 배지 중에 계대배양된 WiDr 세포(인간 결장암 세포)를 트립신/EDTA 처리에 의해 단일 부유 세포로 만들고, (10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES 및 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신이 첨가된) MEM 배지를 사용하여 1 ㎖당 3×104개 세포의 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시킨 후, 이것을 (10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES 및 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신이 첨가된) RPMI 1640 배지 중에 희석하고 농도가 2.0×10-9 내지 2.0×10-4 M이도록 제조하였다.
96웰 마이크로판의 각 웰에 세포 현탁액 0.1 ㎖를 넣어, 24 시간 동안 배양하여 세포를 마이크로판에 접착시킨 후, 샘플 용액 0.1 ㎖를 첨가하고, 5% 이산화탄소 가스 중에 37℃에서 72 시간 동안 배양하였다.
이후, XTT 비색법을 이용하여 다양한 샘플 농도에서 성장 억제 수준 얻고, 성장이 50% 억제되는 농도(GI50 값[μM])를 계산하였다.
또한, WiDr 세포 이외에 사용된 세포, 및 각각의 단일 세포 현탁액을 제조하기 위한 조건은 다음과 같다.
A549 세포(인간 폐암 세포): 2×104개 세포/㎖
PC-3 세포(인간 전립선암 세포): 2×104개 세포/㎖
B16F10 세포(마우스 흑색종[악성 흑색종] 세포): 1×104개 세포/㎖
(ii) P388 세포(혈액 종양)
DBA/2 마우스의 복강 내를 통과하는 P388 세포(마우스 백혈병 세포)를 복수와 같이 추출하고, 및 5% 이산화탄소 가스 중에 37℃에서 (10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES, 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신 및 5 μM 2-히드록시에틸디설파이드가 첨가된) RPMI 1640 배지 중에 배양하였다. 16 시간 동안 배양한 후, 부유하는 P388 세포를 상기 기재된 동일한 RPMI 1640 배지를 사용하여 1 ㎖당 4×104개 세포의 단일 세포 현탁액으로 만들었다. 시험 물질을 DMSO 중에 용해시킨 후, (10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES 및 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신이 첨가된) RPMI 1640 배지 중에 희석하고 농도가 2.0×10-9 내지 2.0×10-4 M이도록 제조하였다.
96웰 마이크로판의 각 웰에 세포 현탁액 0.1 ㎖를 넣은 후, 샘플 용액 0.1 ㎖를 첨가하고, 5% 이산화탄소 가스 중에 37℃에서 72 시간 동안 배양하였다.
이후, XTT 비색법을 이용하여 다양한 샘플 농도에서 성장 억제 수준 얻고, 성장이 50% 억제되는 농도(GI50 값[μM])를 계산하였다.
(결과)
결과의 일부를 하기 표에 도시하였다.
실험실내 항종양 활성(GI50 값)
[표 2]
Figure 112011093546216-pct00045
Figure 112011093546216-pct00046
추가로, 화합물 A: 6-머캅토푸린.
화합물 B: 문헌 "Chemistry & Biology, Vol. 11, 135-146, January 2004]에 기재된 화합물:
Figure 112011093546216-pct00047
.
화합물 C: 특허(WO 제99/28321호)에 기재된 화합물:
Figure 112011093546216-pct00048
.
상기 결과에 기초하여, 상기 표에서의 화합물이 유사한 골격을 갖는 푸린 유도체인 화합물 A 내지 화합물 C보다 높은 항종양 활성을 갖는다는 것이 확인되었다.
(2) 유방암 세포에 대한 항종양 활성
(시험 방법)
37℃ 및 5% 이산화탄소 가스의 조건 하에 10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES 및 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신이 첨가된 MEM 배지로 이루어진 배양 배지 중에 계대배양된 MCF-7 세포(인간 유방암 세포)를 트립신/EDTA 처리에 의해 단일 부유 세포로 만들고, (10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES 및 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신이 첨가된) MEM 배지를 사용하여 1 ㎖당 4×104개 세포의 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 시험 화합물(화합물 2 및 화합물 7)을 DMSO 중에 용해시킨 후, 이것을 (10% 소 태아 혈청, 25 mM HEPES 및 0.1 ㎎/㎖ 카나마이신이 첨가된) MEM 배지 중에 희석하고 농도가 6.4×10-8 내지 2.0×10-5 M이도록 제조하였다.
96웰 마이크로판의 각 웰에 세포 현탁액 0.1 ㎖를 넣어, 24 시간 동안 배양하여 세포를 마이크로판에 접착시킨 후, 샘플 용액 0.1 ㎖를 첨가하고, 5% 이산화탄소 가스 중에 37℃에서 72 시간 동안 배양하였다.
이후, 각 웰 내 세포를 트립신/EDTA 처리에 의해 단일 부유 세포로 하여, 세포 계수기를 사용하여 세포 수를 계수하여 다양한 샘플 농도에서의 성장 억제율을 얻고 성장이 50% 억제되는 농도(GI50 값[μM])를 계산하였다.
(결과)
화합물 2 및 화합물 7은 MCF-7 세포의 성장을 용량 의존적으로 억제하였고, GI50 값은 화합물 2에 대해 0.11 μM이고 화합물 7에 대해 0.13 μM이었다.
[ 실시예 8]
[약리 시험 2: 생체내 항종양 활성 시험]
(1) 인간 폐암 A549가 이식된 누드 마우스에 대한 화합물 2 및 화합물 7의 효과
(시험 방법)
인간 폐암 A549의 종양 조직 단편(3 mm×3 mm×3 mm)을 6주령 암컷 BALB/c-nu/nu 마우스의 흉부에 피하로 이식하고, 종양 용적이 적어도 대략 100 ㎣ 도달하였을 때 샘플 투여를 시작하였다(0일). 화합물 2 및 화합물 7을 마노 절구를 사용하여 1% 히드록시프로필셀룰로스(HPC[L]) 용액 중에 현탁시켰다. 화합물 2 400 ㎎/kg을 0일로부터 13일까지(3일 및 10일을 제외하고 전체 12 시간) 매일 경구로 투여하였다. 화합물 7 400 ㎎/kg을 0일로부터 13일까지(4일 및 11일을 제외하고 전체 12 시간) 매일 복강내로 투여하였다. 종양 직경을 측정하여 종양 용적(1/2×길이 직경×단직경×단직경)을 계산하고, 샘플 투여 시작으로부터 14일 후(14일에) 종양 용적을 투여 시작시의 종양 용적으로 나눠 상대 종양 성장율을 계산하였다. 화합물 2 또는 화합물 7의 투여군의 상대 종양 성장율에 대한 대조군의 상대 종양 성장율의 백분율을 T/C(%)로 하였다.
(결과)
화합물 2 및 화합물 7은 종양 성장을 유의하게 억제하였고, 이의 T/C는 각각 73.1% 및 55.4%이었다.
(2) 인간 전립선암 PC-3이 이식된 누드 마우스에 대한 화합물 2의 효과
(시험 방법)
인간 전립선암 PC-3의 종양 조직 단편(3 mm×3 mm×3 mm)을 6주령 암컷 BALB/c-nu/nu 마우스의 흉부에 피하로 이식하고, 종양 용적이 적어도 대략 100 ㎣ 도달하였을 때 샘플 투여를 시작하였다(0일). 화합물 2를 마노 절구를 사용하여 1% HPC[L] 용액 중에 현탁시켰다. 화합물 2 400 ㎎/kg을 0일로부터 13일까지(3일 및 10일을 제외하고 전체 12 시간) 매일 경구로 투여하였다. 종양 직경을 측정하여 종양 용적(1/2×길이 직경×단직경×단직경)을 계산하고, 샘플 투여 시작으로부터 14일 후(14일에) 종양 용적을 투여 시작시의 종양 용적으로 나눠 상대 종양 성장율을 계산하였다. 화합물 2의 투여군의 상대 종양 성장율에 대한 대조군의 상대 종양 성장율의 백분율을 T/C(%)로 하였다.
(결과)
화합물 2는 종양 성장을 유의하게 억제하였고, T/C는 32.2%이었다.
(3) 인간 결장암 WiDr이 이식된 누드 마우스에 대한 화합물 2의 효과
(시험 방법)
인간 결장암 WiDr의 종양 조직 단편(3 mm×3 mm×3 mm)을 6주령 암컷 BALB/c-nu/nu 마우스의 흉부에 피하로 이식하고, 종양 용적이 적어도 대략 100 ㎣ 도달하였을 때 샘플 투여를 시작하였다(0일). 화합물 2를 마노 절구를 사용하여 1% HPC[L] 용액 중에 현탁시켰다. 화합물 2 400 ㎎/kg을 0일로부터 13일까지(3일 및 10일을 제외하고 전체 12 시간) 매일 경구로 투여하였다. 종양 직경을 측정하여 종양 용적(1/2×길이 직경×단직경×단직경)을 계산하고, 샘플 투여 시작으로부터 14일 후(14일에) 종양 용적을 투여 시작시의 종양 용적으로 나눠 상대 종양 성장율을 계산하였다. 화합물 2의 투여군의 상대 종양 성장율에 대한 대조군의 상대 종양 성장율의 백분율을 T/C(%)로 하였다.
(결과)
화합물 2는 종양 성장을 유의하게 억제하였고, T/C는 62.1%이었다.
상기 실험의 결과에 기초하여, 본 발명의 푸린 유도체가 항종양제 또는 항암제로서 우수한 효과를 제공한다는 것이 확인되었다.
상기 실시예는 실시예에 기초하여 본 발명을 예시적으로 설명한 것이고, 당업자는 다양한 변형이 가능하고 이러한 변형이 또한 본 발명의 범위 내에 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 상기 실시예에서, 시험 결과는 확인된 일부 화합물을 사용하여 구체적으로 설명한 것에 지나지 않고, 상기 실시예에 사용된 화합물 이외의 화합물을 실시예에 사용된 암종 이외의 질환에 적용할 수 있고, 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명을 수행하기 위한 방식의 설명에 기초하여 상기 설명된 다양한 실시양태는 본 발명을 제한하고자 하는 목적으로 개시되지 않고 예시하기 위한 목적으로 개시된 것이다. 본 발명의 기술 범위는 특허청구범위에 의해 정해지며, 당업자는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 기술 범위 내에 다양한 설계 변경을 할 수 있다.
또한, 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌의 개시내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure 112016101583335-pct00049

    [상기 식 중,
    Ar은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기; 또는 할로겐, 시아노 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기로 치환될 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알킬아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노카보닐 기, (C3-C6) 시클로알킬아미노 기, (C1-C7) 알콕시카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노티오카보닐아미노 기, 페닐옥시카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알킬설포닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알킬티오 기, (C1-C6) 알킬렌디옥시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기, 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐(C2-C6) 알케닐카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐 기 또는 페닐(C1-C6) 알콕시 기로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기, 피리딜 기, 티아졸릴 기, 벤조푸라닐 기, 디히드로벤조푸라닐 기, 나프탈레닐 기, 이미다졸릴 기 또는 피라졸릴 기를 나타내고;
    Y는 탄소 사슬 내에 카보닐 기를 포함할 수 있고/있거나 1개 또는 2개의 Ar로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬렌 기를 나타내고;
    R1은 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기로 치환된 아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알콕시(C1-C6) 알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, 포밀 기, 히드록실 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기, (C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기 또는 히드록시(C1-C6) 알킬아미노 기로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고, 고리내 원자의 수가 5 내지 7인 복소환 기; 또는 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기, 또는 카복실 기로 치환된 페닐 기를 나타내고;
    R2는 H; 또는 1개 또는 2개의 할로겐, 니트로 기 또는 아미노 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기를 나타내고;
    R3은 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C2-C6) 알키닐 기, (C3-C6) 시클로알킬 기, (C3-C6) 시클로알킬(C1-C6) 알킬 기, 아미노(C1-C6) 알킬 기, 3원 내지 5원 에테르-(C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노(C1-C6) 알킬 기를 나타낸다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, Ar이 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 포밀 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기 또는 카복실 기; 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알콕시카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, (C3-C6) 시클로알킬카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐(C1-C6) 알콕시 기, (C1-C6) 알킬티오 기, (C1-C6) 알킬렌디옥시 기, (C1-C6) 알콕시카보닐 기 또는 페닐 기로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기, 나프탈레닐 기 또는 피라졸릴 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서, Ar이 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 히드록실 기, (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기, (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기, 페닐카보닐아미노 기, 디[(C1-C6) 알킬]아미노설포닐아미노 기, (C1-C6) 알콕시 기, 페닐(C1-C6) 알콕시 기 또는 아미노(C1-C6) 알킬카보닐아미노 기로 독립적으로 치환될 수 있는 페닐 기, 나프탈레닐 기 또는 피라졸릴 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서, Y가 (C1-C6) 알킬렌 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 (C2-C6) 알케닐 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기, 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기로 치환된 아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알콕시 기, 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, (C1-C6) 알킬 기, (C1-C6) 알킬카보닐 기 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐 기로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고, 고리내 원자의 수가 5 내지 7인 복소환 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알콕시 기로 치환된 아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 (C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알콕시 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬카보닐아미노 기; 또는 1개 또는 2개의 니트로소 기, (C1-C6) 알킬 기 또는 (C1-C6) 알킬카보닐 기로 치환될 수 있는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고, 고리내 원자의 수가 5 내지 7인 복소환 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  9. 제1항에 있어서, 복소환 기가 모르폴리노 기, 옥사지닐 기, 디히드로옥사지닐 기, 피페라지닐 기, 피롤리닐 기, 피롤릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 옥사졸릴 기, 이속사졸릴 기, 티에닐 기 또는 푸릴 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  10. 제1항에 있어서, 복소환 기가 모르폴리노 기, 디히드로옥사지닐 기, 피롤릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 이속사졸릴 기 또는 티에닐 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 H, (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기 또는 (C3-C6) 시클로알킬 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 H, (C1-C6) 알킬 기 또는 (C2-C6) 알케닐 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기, (C2-C6) 알케닐 기 또는 아세틸아미노(C1-C6) 알킬 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  14. 제1항에 있어서, R3이 할로겐 또는 히드록실 기로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬 기인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  15. 제1항에 있어서,
    8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 1);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 2);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-8,9-디메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 3);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-8-프로필-9H-푸린(화합물 4);
    8-에틸-2-(4-메톡시카보닐벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 5);
    8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9-프로필-9H-푸린(화합물 6);
    8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(4-니트로소피페라진-1-일)-9H-푸린(화합물 7);
    8-에틸-9-메틸-2-(4-메틸벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 8);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 9);
    8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-2-(4-비닐벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 10);
    8-에틸-2-(3-플루오로-4-메틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 11);
    8-에틸-2-(4-에틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 12);
    8-에틸-2-(3-히드록시-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 13);
    8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 14);
    2-(2-벤질옥시-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 15);
    2-(3-클로로-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 16);
    2-(4-에톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 17);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 18);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 19);
    8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(4-니트로소피페라진-1-일)-9H-푸린(화합물 20);
    6-디메틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 21);
    8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-[(3S)-3-메틸-4-니트로소피페라진-1-일]-9H-푸린(화합물 22);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 23);
    6-디메틸아미노-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 24);
    6-디에틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 25);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 26);
    2-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 27);
    2-[3-(2-아미노아세틸아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린 히드로클로라이드(화합물 28);
    9-(2-아세틸아미노에틸)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 29);
    8-에틸-9-(2-플루오로에틸)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 30);
    8-에틸-2-(4-플루오로메틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 31);
    8-에틸-9-메틸-2-(4-메틸설파닐벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 32);
    8-에틸-2-(2-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 33);
    6-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 34);
    2-(4-디메틸아미노벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 35);
    2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 36);
    8-에틸-2-(4-메톡시-3-메틸벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 37);
    8-에틸-2-[1-(4-메톡시페닐)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 38);
    8-에틸-2-(3-메톡시카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 39);
    2-(3-아미노-4-메틸벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 40);
    2-(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 41);
    8-에틸-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일메틸설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 42);
    8-에틸-2-(4-메톡시나프탈렌-1-일메틸설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 43);
    8-에틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 44);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 45);
    2-(4-브로모벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 46);
    8-에틸-2-[2-(4-플루오로벤조일)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 47);
    8-에틸-2-[2-(4-메틸벤조일)에틸설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 48);
    8-에틸-2-(4-요오도벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 49);
    8-에틸-2-[3-(4-메톡시페닐)프로필설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 50);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 51);
    8-에틸-2-(4-메톡시-3-피발로일아미노벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 52);
    8-에틸-2-(4-메톡시-3-프로피오닐아미노벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 53);
    2-(3-시클로프로판카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 54);
    8-에틸-2-[3-(2-푸릴카보닐아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 55);
    2-(3-디메틸아미노카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 56);
    2-(3-디메틸설파모일아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 57);
    2-(3-디메틸아미노티오카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 58);
    8-에틸-2-[3-(4-플루오로벤조일아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 59);
    2-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 60);
    6-(N-아세틸-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 61);
    2-[3-(2-tert-부톡시카보닐아미노아세틸)아미노-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 62);
    8-에틸-2-(3-메톡시아세틸아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 63);
    6-에틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 64);
    8-에틸-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 65);
    [2-(3-트랜스-신나모일아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 66);
    2-(3-디메틸아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 67);
    8-에틸-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(4-요오도벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 68);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 69);
    2-[3-(이소-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시벤질설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 70);
    6-디메틸아미노-8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 71);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 72);
    2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-6-메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 73);
    6-디에틸아미노-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 74);
    6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 75);
    6-아세틸아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 76);
    8-에틸-2-(3-헵톡시카보닐아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 77);
    2-(3-브로모-4-메톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 78);
    8-에틸-2-(4-메톡시-3-비닐벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 79);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 80);
    8-에틸-2-[3-(N-아세틸카바모일)-4-메톡시벤질설파닐]-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 81);
    6-(N-에틸-N-메틸아미노)-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 82);
    2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 83);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 84);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-에틸-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 85);
    6-디메틸아미노-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 86);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 87);
    6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 88);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-에틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 89);
    2-(3-아미노-4-에틸벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 90);
    6-에틸아미노-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 91);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-에틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 92);
    9-(2-시클로프로필메틸)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 93);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-8,9-디에틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 94);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9-옥시라닐메틸-9H-푸린(화합물 95);
    9-알릴-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 96);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-8,9-디에틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 97);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9-프로파길-9H-푸린(화합물 98);
    2-(4-에톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 99);
    2-벤즈히드릴설파닐-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 100);
    6-시클로프로필아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 101);
    9-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-8-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 102);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 103);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-에틸-6-모르폴리노-8-프로필-9H-푸린(화합물 104);
    6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 105);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-8,9-디에틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 106);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 107);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-[(2-메톡시에틸)-메틸-아미노]-9-메틸-9H-푸린(화합물 108);
    9-메틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-6-(1-피롤릴)-9H-푸린(화합물 109);
    6-(이미다졸-1-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 110);
    6-(2-에톡시모르폴리노)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 111);
    3-[2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린-6-일]-1-메틸-이미다졸리늄 요오다이드(화합물 112);
    2-(3-아미노-4-프로폭시벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 113);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 114);
    8,9-디에틸-2-(3-요오도-4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 115);
    2-(4-에톡시-3-플루오로벤질설파닐)-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 116);
    8,9-디에틸-2-(4-에톡시-3-플루오로벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 117);
    6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 118);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2-에톡시모르폴리노)-9-에틸-9H-푸린(화합물 119);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2-에톡시모르폴리노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 120);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(피라졸-1-일)-9H-푸린(화합물 121);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-9-에틸-8-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 122);
    8,9-디에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 123);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-9H-푸린(화합물 124);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-에틸-6-메틸아미노-9H-푸린(화합물 125);
    6-알릴아미노-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 126);
    6-(N,N-디알릴아미노)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 127);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-메틸피롤-1-일)-9H-푸린(화합물 128);
    6-(2-메톡시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 129);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-피롤린-1-일)-9H-푸린(화합물 130);
    6-(2-히드록시모르폴리노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 131);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-모르폴리노-8-(1-프로페닐)-9H-푸린(화합물 132);
    6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 133);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2-에톡시모르폴리노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 134);
    6-(2-에톡시모르폴리노)-9-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 135);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-에틸-9H-푸린(화합물 136);
    2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 137);
    6-(2-에톡시모르폴리노)-2-(4-에톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-에틸-9H-푸린(화합물 138);
    2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-피롤릴)-9H-푸린(화합물 139);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-6-디메틸아미노-9-메틸-9H-푸린(화합물 140);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-피롤릴)-9H-푸린(화합물 141);
    2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-피롤린-1-일)-9H-푸린(화합물 142);
    6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 143);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-피롤린-1-일)-9H-푸린(화합물 144);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(N-메톡시-N-메틸아미노)-9-메틸-9H-푸린(화합물 145);
    2-[2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-2-옥소에틸설파닐]-8-에틸-9-메틸-6-모르폴리노-9H-푸린(화합물 146);
    6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 147);
    6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-8-에틸-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 148);
    6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 149);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-9-메틸-9H-푸린(화합물 150);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-9-에틸-9H-푸린(화합물 151);
    6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 152);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-9-메틸-9H-푸린(화합물 153);
    6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-9-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 154);
    6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-9-에틸-2-(3-니트로-4-에톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 155);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-9-에틸-9H-푸린(화합물 156);
    6-(2,3-디히드로[1,4]옥사진-4-일)-8-에틸-2-(3-플루오로-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 157);
    8,9-디에틸-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9H-푸린(화합물 158);
    6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-2-(4-에톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 159);
    2-(3-아미노-4-에톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-9-메틸-9H-푸린(화합물 160);
    2-(3-시아노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 161);
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-6-(2,3-디히드로-[1,4]옥사진-4-일)-8-에틸-9-메틸-9H-푸린(화합물 162);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-트랜스-프로페닐)-9H-푸린(화합물 163);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-프로필-9H-푸린(화합물 164);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-비닐-9H-푸린(화합물 165);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(4-니트로페닐)-9H-푸린(화합물 166);
    6-(2-푸릴)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 167);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(3-티에닐)-9H-푸린(화합물 168);
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-9H-푸린(화합물 169);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(피라졸-4-일)-9H-푸린(화합물 170);
    2-(4-메톡시-3-니트로벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-트랜스-프로페닐)-9H-푸린(화합물 171);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-9H-푸린(화합물 172); 또는
    2-(3-아미노-4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(1-트랜스-프로페닐)-9H-푸린(화합물 173);
    2-(4-메톡시벤질설파닐)-9-메틸-6-(2-티에닐)-9H-푸린(화합물 174)인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
  16. 제1항 및 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 종양 치료용 조성물.
  17. 제1항 및 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 종양 치료용 약학 조성물.
  18. 제1항 및 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 항종양제.
  19. 제18항에 있어서, 종양은 폐암, 전립선암, 유방암, 결장암, 위암, 췌장암, 간암, 식도암, 뇌종양, 난소암, 자궁암, 악성 흑색종, 신장암, 두경부암, 피부암, 방광암, 골육종, 담도암, 외음암, 고환 종양, 음경암, 직장암, 종격 종양, 요로상피암, 융모암, 연부 육종, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 악성 갈색세포종, 배세포 종양, 악성 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종인 항종양제.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051882A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2006040558A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted adenines and the use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5549592B2 (ko) * 1972-06-16 1980-12-12
JPS5271492A (en) * 1975-12-10 1977-06-14 Kohjin Co Ltd Synthesis of 9-substituted-2-substituted thioadenines
WO1999024432A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
ES2205573T3 (es) * 1997-11-28 2004-05-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevo compuestos heterociclicos.
JPH11180981A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
AU2441701A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
US20010051612A1 (en) * 2000-02-23 2001-12-13 Gloria Cristalli 2-Thioether A2A receptor agonists
NZ539064A (en) * 2002-09-27 2007-09-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound and use thereof
CN101072787A (zh) * 2004-10-15 2007-11-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的腺嘌呤及其用途
GB0519245D0 (en) * 2005-09-20 2005-10-26 Vernalis R&D Ltd Purine compounds
CN101602765B (zh) * 2009-05-13 2011-07-27 北京化工大学 6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051882A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2006040558A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted adenines and the use thereof

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