CN101602765B - 6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法 - Google Patents

6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法。6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物，其结构式如下：
Figure D2009100839237A00011
其中，n为1-3，R1、R2相同或者不同，R1、R2为C1-C14的直链或者支链的烷基，或者为H，CH2CH2OCH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2CF3，CH2C6H5，2-FPhCH2，2，6-F2PhCO之一；R3为H，AcO，EtCO，(CH3)3CCO，PhCO，CH2＝C(CH3)CO，2-FPhCO，2，6-F2PhCO，PO3H2，PO3HPO3HPO3H2之一。本发明以嘌呤为母体，2位为不同烷硫取代基，6位烷氨基以及9位上为不同无环取代基的一系列化合物的合成方法，化合物具有对抗血小板凝聚作用。

Description

6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一类以嘌呤为母体，2位为烷硫基、6位为烷氨基、9位为含酯烷基的化合物及其合成方法，这类化合物具有潜在的抗血小板凝聚活性。发明属于有机药物合成技术领域。
背景技术
以腺嘌呤为母体的一系列衍生物属于一类重要的医药中间体，随着生物技术的不断进步，以嘌呤为母体的潜在药物也在不断的进行着临床试验和上市。其中以抗病毒、抗肿瘤药物氯法拉滨和抗乙肝新药阿德福韦酯为代表的一系列新药已经上市，并且市场不断扩大。嘌呤衍生物的合成一般是在2，6或者9位的碳原子上引入特定的取代基团来合成一系列具有抗病毒、抗癌、抗高血压等重要的药物或者药物前体。
2位取代嘌呤的药物以氯法拉滨为代表，而其他取代嘌呤的相关报道比较少，有些以氟、溴等取代基，但也只是药物前期的合成研究，而2位含有烷硫取代基的嘌呤相关报道的比较少，其中1994年和1999年对AR-C67085MX一系列化合物申请了专利和相应的报道，并且AR-C67085MX已经进入临床实验阶段。
而以2位含有硫烷取代基嘌呤为母体无环嘌呤衍生物还没有相关的报道，随着对AR-C67085MX临床的研究，2位含烷硫基的嘌呤衍生物将成为人们关注的一个焦点。
发明内容
本发明主要是设计并研究以嘌呤为母体，2位为不同烷硫取代基，6位烷氨基以及9位上为不同无环取代基的一系列化合物的合成方法，开发出一系列具有对抗血小板凝聚作用的潜在药物。
本发明主要是合成以嘌呤为母体一系列衍生物，其化学结构式通式如下：
Figure G2009100839237D00011
其中n属于1-3，R1包含但不限于C1-14的直链或者支链烷基以及H，CH2CH2OCH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2CF3，CH2C6H5，2-FPhCH2，2，6-F2PhCO等。
R2包含但不限于C1-14的直链或支链烷基和CH2CH2OCH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2CF3，CH2C6H5，2-FPhCH2，2，6-F2PhCO等。
R3为：H，COCH3，COCH2CH3，COC6H5，COC(CH3)3，2-FC6H4CO，2，6-FC6H4CO，OPO3H2，PO3HPO3HPO3H2等。通过一系列基团的组合，合成一系列不同的物质。
本发明中直链或者支链烷基包括但不限于为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、戊基、异戊基、己基异己基、庚基等。
本发明中的化合物通过以下合成路线来制备：
Figure G2009100839237D00031
以2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物(I)为原料，进行2位硫基的烷基化，引入不同的取代基(II)。然后再用相应的卤代酯进行9位烷基化，再将(III)进行水解得到(IV)，IV和酸酐进行酯化反应，即可得到6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物(V)。
利用乙酸酐对III进行6位的氨基保护，得到(VI)，然后再用卤代烷进行N-烷基化取代，生成(VII)，在碱性条件下将VII中保护基和羧酸酯脱去，得到(VIII)再用相应的酸酐或酸对VIII进行酯化，得到6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物(IX)。
本发明以2-巯基腺嘌呤为母体，其化合物的合成制备方法如下(以下均为摩尔分数表示)：
(a)有2-巯基腺嘌呤、卤代烷在碱性条件下生成2烷硫基腺嘌呤。反应条件为：将2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物溶加入到2-2.5当量的氢氧化钠甲醇溶液中，搅拌均匀后，将甲醇减压蒸馏，干燥后加入1-1.2当量的卤代烷无水甲醇溶液中，搅拌20-30mins，将甲醇减压蒸馏，加入50-100当量的水形成溶液，然后用盐酸调节pH值调到12-13即可析出产物。
(b)将2-烷硫基嘌呤溶解到20-30当量的无水DMF中，加入1-2当量的无水碳酸钾和1-1.5当量的乙酸-2-溴乙酯，在室温到45度条件下反应20-24h，得到2位含烷硫基9位含酯烷基的产物(如乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯等)。
(c)将2位含烷硫基9位含酯烷基的产物(如乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯等)溶解到10-20当量的乙酸酐中，在80℃条件下搅拌20-30mins后，将乙酸酐减压蒸出干燥，加入30-50当量的无水DMF中，然后再加入1-1.5当量的无水碳酸钾和1-1.2当量的卤代烷(如碘甲烷)，反应10-20h后减压蒸出DMF，加入50-80当量的甲醇搅拌，生 成2位含烷硫基6位含有烷氨基9位含羟基烷基的嘌呤产物(如2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇)。
(d)将2位含烷硫基6位含有烷氨基9位含羟基烷基的嘌呤产物(如2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇)溶解到30-50当量的DMF中，加入1-2当量相应的羧酸酐和加入2％-5％嘌呤化合物质量分数的DMAP(4-二甲胺基吡啶)，室温条件下搅拌10-30mins即可减压蒸出DMF，加入50-80当量的甲醇，慢慢析出固体，滤出水洗2-3次即得到产物(如乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯)。
实验结果显示，该合成方法反应时间较短，反应步骤少且产率相对较高，可得到理想的实验结果。
根据权利要求所述的合成化合物，这些化合物选自：
乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
乙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
乙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
乙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
乙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
具体实施方式
用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而本发明的范围并不限于下述实例。
参考例：2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酸乙酯III1的合成
1.12-甲硫基腺嘌呤(II1)
将5.00g的2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物加入200ml的甲醇中形成悬浊液，加入2.25g的氢氧化钠，搅拌2h后，减压蒸馏出甲醇和生成的水并且干燥，再加入200ml的甲醇搅拌，形成悬浊液，然后加入0.76g的碘甲烷，搅拌2h后反应完全，将甲醇减压蒸馏出加入250ml的水，用浓盐酸中和pH值约为10-13，溶液中慢慢出现白色固体，过滤干燥得白色2-甲硫基腺嘌呤4.41g。mp＞300℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.559(s，3H，-CH3)；7.215(s，2H，-NH2)；8.001(s，1H，-CH)；12.797(s，1H，-NH-)。
1.2、2-丙硫基腺嘌呤
参照方法1.1，2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物和正碘丙烷在碱性条件下反应得到2-丙硫基腺嘌呤。mp＞300℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.982(t，3H，-CH3)；1.861(m，2H，-CH2-)；3.0334(t，2H，S-CH2)；7.123(s，2H，-NH2)；7.926(s，1H，-CH)；12.705(s，H，-NH-)。
1.3、2-苄硫基腺嘌呤
参照方法1.1，2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物和溴化苄在碱性条件下反应得到2-苄硫基腺嘌呤。mp＞300℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.431(d，2H，)；7.292(t，2H，)；7.338(t，1H)；4.351(s，2H，-CH2)；7.228(s，2H，-NH2)；7.956(s，1H，-CH)；12.752(s，H，-NH-)。
2.1、乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(III1)
将0.50g2-甲硫基腺嘌呤溶解到20ml的DMF中，加入0.76g无水碳酸钾和0.56g乙酸-2-溴乙酯，在55℃下搅拌20h，TLC检测反应完全，将碳酸钾过滤出，减压蒸馏出DMF，加入50ml的无水甲醇，慢慢析出白色的产物乙酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯0.61g(82.7％)。mp：216-218℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.468(s，3H，S-CH3)；7.259(s，2H，-NH2)；8.006(s，1H，-CH)；4.353(t，2H，-N-CH2-)；4.372(t，2H，-CH2-O-)；1.936(s，3H，CO-CH3)。
2.2、乙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(III2)
参照方法2.1，将6.00g 2-丙硫基腺嘌呤溶解到300ml的DMF中，加入8.00g无水碳酸钾和5.75g乙酸-2-溴乙酯，在55℃下搅拌20h，TLC检测反应完全，将碳酸钾过滤出，减压蒸馏出DMF，加入200ml的无水甲醇，析出白色的产物乙酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯5.20g(67.8％)。mp：100-102℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.985(t，3H，-CH3)；1.686(m，2H，-CH2-)；3.059(t，2H，S-CH2)；7.420(s，2H，-NH2)；8.002(s，1H，-CH)；4.343(t，2H，-N-CH2-)；4.373(t，2H，-CH2-O-)；1.934(s，3H，CO-CH3)。
2.3、乙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(III3)
参照方法2.1，2-苄硫基腺嘌呤与乙酸-2-溴乙酯在无水碳酸钾碱性条件下生成乙酸2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp：164-166℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.443(d，2H，)；7.286(t，2H，)；7.211(t，1H)；4.358(s，2H，-CH2)；7.317(s，2H，-NH2)；8.013(s，1H，-CH)；4.370(t，4H，-N-CH2CH2-)；1.942(s，3H，CO-CH3)。
3.1、2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇(IV1)
将2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酸乙酯0.50g加入20ml的甲醇中，形成悬浊液，加入0.26g的无水碳酸钾，搅拌悬浊液2h，TLC检测反应完全，将甲醇减压蒸出，得白色固体，用水洗将无水碳酸钾洗去再用水洗2-3遍既得白色固体2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇0.34g(80.48％)。mp：246-248℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.467(s，3H，S-CH3)；7.125(s，2H，-NH2)；7.943(s，1H，-CH)；4.131(t，2H，-N-CH2-)；δ3.76(t，2H，-CH2-O-)；4.965(s，H，-O-H)。
3.2、2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇(IV2)
参照方法3.1，将乙酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯2.00g加入60ml的甲醇中，形成悬浊液，加入1.87g的无水碳酸钾，搅拌悬浊液2h，TLC检测反应完全，将甲醇减压蒸出，得白色固体，用水洗2-3遍既得白色固体2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇1.70g。mp：246-248℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.983(t，3H，-CH3)；1.685(m，2H，-CH2-)；3.057(t，2H，S-CH2)；7.192(s，2H，-NH2)；7.932(s，1H，-CH)；3.743(t，2H，-N-CH2-)；δ4.119(t，2H，-CH2-O-)4.957(t，H，-O-H)。
3.3、2-(6-氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇(IV3)
参照方法3.1，将乙酸2-(6-氨基-2-苄基硫基9-嘌呤)乙酯3.00g加入60ml的甲醇中，形成悬浊液，加入1.20g的无水碳酸钾，搅拌悬浊液2h，TLC检测反应完全，将甲醇减压蒸出，得白色固体，用水洗2-3遍既得白色固体2-(6-氨基-2-苄基硫基-9-嘌呤)乙醇2.51g。mp：224-226℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.445(t，2H，)；7.284(t，2H，)；7.210(t，1H)；3.734(s，2H，-CH2)；7.272(s，2H，-NH2)；7.947(s，1H，-CH)；4.153(t，2H，-N-CH2-)；δ4.355(s，2H，-CH2-O-)；4.974(s，1H，-O-H)。
4.1、丙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(V1)
将0.70g的2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇溶解到35ml的DMF中，加入0.49g的丙酸酐和5mg的DMAP，在室温下搅拌20min，TLC检测反应完全，将DMF减压蒸出，加入50ml的甲醇析出白色固体，过滤并用甲醇洗2-3次，得白色固体0.65g(75.34％)。mp：188-190℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.466(s，3H，S-CH3)；7.253(s，2H，-NH2)；8.001(s，1H，-CH)；4.358(t，2H，-N-CH2-)；4.387(t，2H，-CH2-O-)；2.216(q，2H，-CO-CH2)；0.932(t，3H，-CH3)。
4.1、苯甲酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(V2)
参照方法4.1，2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇与丙酸酐在DMF中有催化剂DMAP反应得到苯甲酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯0.71g。mp：184-186℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.418(s，3H，S-CH3)；7.241(s，2H，-NH2)；8.086(s，1H，-CH)；4.528(t，2H，-N-CH2-)；δ4.615(t，2H，-CH2-O-)；7.848(d，2H，)；7.479(t，2H，)；7.632(t，1H)。
4.2、特戊酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(V3)
参照方法4.1，2-(6-氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇与特戊酸酐在DMF中和催化剂DMAP催化下反应得到特务酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯0.77g。mp：166-168℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.468(s，3H，S-CH3)；7.234(s，2H，-NH2)；8.001(s，1H，-CH)；4.381(t，4H，-CH2-CH2-)；0.990(s，9H，-CH3)。
4.3、丙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(V4)
参照方法4.1，2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇与丙酸酐在DMAP催化下反应生成丙酸2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯。mp：104-106℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.930(t，3H，-CH3)；1.673(m，2H，-CH2-)；3.056(t，2H，S-CH2)；7.230(s，2H，-NH2)；7.995(s，1H，-CH)；4.347(t，2H，-N-CH2-)；δ4.388(t，2H，-CH-O-)；2.215(q，2H，CO-CH2-)；0.985(t，3H，-CH3)。
4.4、苯甲酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯(V5)
参照方法4.1，2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇与苯甲酸酐在DMAP催化下反应生成苯甲酸2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯。mp：102-104℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.958(t，3H，-CH3)；1.656(m，2H，-CH2-)；3.011(t，2H，S-CH2)；7.291(s，2H，-NH2)；8.105(s，1H，-CH)；4.513(t，2H，-N-CH2-)；δ4.633(t，2H，-CH2-O-)；7.845(d，2H，)；7.637(t，2H，)；7.944(t，1H)。
4.5、特戊酸-2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯(V6)
参照方法4.1，2-(6-氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇与特戊酸酐在DMAP催化下反应生成特戊酸2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯。mp：108-110℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.971(t，3H，-CH3)；1.867(m，2H，-CH2-)；3.059(t，2H，S-CH2)； 7.222(s，2H，-NH2)；7.997(s，1H，-CH)；4.370(t，2H，-N-CH2-)；δ4.382(t，2H，-CH2-O-)；0.988(s，9H，-CH3)。
4.6、丙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(V7)
参照方法4.1，，2-(6-氨基-2-苄基硫基-9-嘌呤)乙醇与丙酸酐在DMAP催化下反应生成丙酸2-(6-甲氨基-2-苄硫基9-嘌呤)乙酯。mp：148-150℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.441(t，2H，)；7.285(t，2H，)；7.211(t，1H)；4.355(s，2H，-CH2)；7.318(s，2H，-NH2)；8.007(s，1H，-CH)；4.378(t，2H，-N-CH2CH2-)；2.235(q，2H，CO-CH2-)；0.931(t，3H，-CH3)。
4.7、苯甲酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(V8)
参照方法4.1，2-(6-氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇与苯甲酸酐在DMF中有催化剂DMAP反应得到苯甲酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp：108-110℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.420(d，2H，)；7.276(t，2H，)；7.204(t，1H)；4.301(s，2H，-CH2)；7.306(s，2H，-NH2)；8.095(s，1H，-CH)；4.539(t，2H，-N-CH2-)；δ4.617(t，2H，-CH2-O-)；7.852(d，2H，)；7.465(t，2H，)；7.629(t，1H)。
4.8、特戊酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(V9)
参照方法4.1，2-(6-氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇与苯甲酸酐在DMF中有催化剂DMAP反应得到特戊酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp：146-148℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.435(d，2H，)；7.288(t，2H，)；7.231(t，1H)；4.353(s，2H，-CH2)；7.389(s，2H，-NH2)；8.025(s，1H，-CH)；4.386(s，2H，-N-CH2CH2-)；0.998(s，9H，-CH3)。
5.1、2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇(VIII1)
将5.00g的乙酸2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯溶解到80ml的乙酸酐中，在80℃下搅拌20min，TLC检测反应完毕后将乙酸酐减压蒸出得浅黄色油状物，干燥的粗的乙酸2-(6-乙酰氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙酯，将乙酸2-(6-乙酰氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙酯溶解到100ml的DMF中，加入5.00g的无水碳酸钾，再加入3.00g的碘甲烷。在50℃下搅拌20h后，反应完全。将无水碳酸钾过滤出，然后将DMF减压蒸出，得浅黄色的油状物，将油状物溶解到100ml的甲醇中，加入1.00g的氢氧化钠加热回流20min，观察反应完全，将甲醇减压蒸出，得白色固体，将白色固体中加入100ml得水，过滤出白色固体并用水洗2-3次，得到2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇3.60g(80.43％)。mp：122-124℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.490(s，3H，S-CH3)；2.933(s，3H，N-CH3)；7.692(s，H，-NH)；7.927(s，1H，-CH)；4.132(t，2H，-N-CH2-)；δ3.740(q，2H，-CH2-O-)；4.960(t，H，-O-H)。
5.2、2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇(VIII2)
参照方法5.1，乙酸2-(6-氨基-2-丙硫基9-嘌呤)乙酯经过酰胺保护，酰胺烷基化，在进行脱羧基，得到2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇。mp：134-136℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.971(s，3H，-CH3)；1.677(m，2H，-CH2-)；3.057(t，2H，S-CH2)；2.908(s，3H，N-CH3)；7.739(s，H，-NH)；7.915(s，1H，-CH)；3.702(t，2H，-N-CH2-)；δ4.014(q，2H，-CH2-O-)；4.969(t，H，-O-H)。
5.3、2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇(VIII3)
参照方法5.1，2-(6-氨基-2-苄硫基9-嘌呤)乙酸乙酯经过酰胺保护，酰胺烷基化，在进行脱羧基，得到2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇。mp：156-158℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.452(d，2H，)；7.287(t，2H，)；7.211(t，1H)；3.722(S，2H，-CH2)2.925(s，3H，N-CH3)；7.744(s，H，-NH)；7.933(S，1H，-CH)；4.149(t，2H，-N-CH2-)；δ4.386(t，2H，-CH2-O-)；4.958(t，H，-O-H)。
6.1、乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(IX1)
将0.70g的2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇溶解到50ml的DMF中，同时加入5mg的DMAP，再加入0.60g的乙酸酐，搅拌20min后，反应完全，将DMF减压蒸出，加入30ml的甲醇，慢慢析出乙酸2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙酯0.70g(85.06％)。mp：178-180℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.494(s，3H，S-CH3)；2.932(s，3H，N-CH3)；7.726(s，H，-NH)；7.990(s，1H，-CH)；4.353(t，2H，-N-CH2-)；δ4.364(t，2H，-CH2-O-)；1.933(s，3H，CO-CH3)。
6.2、丙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(IX2)
参照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇和丙酸酐在DMAP催化下反应生成丙酸2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯，mp：158-160℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.488(s，3H，S-CH3)；2.932(s，3H，N-CH3)；7.709(s，H，-NH)；7.981(s，1H，-CH)；4.358(t，2H，-N-CH2-)；4.378(t，2H，-CH2-O-)；2.226(q，2H，CO-CH2-)；0.932(t，3H，-CH3)。
6.3、苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(IX3)
方法参照6.1，2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇和苯甲酸酐在DMAP催化下反应生成苯甲酸2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp：146-148℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ2.488(S，3H，S-CH3)；2.932(S，3H，N-CH3)；7.709(S，H，-NH)；7.981(S，1H，-CH)；4.358(t，2H，-N-CH2-)；4.378(t，2H，-CH2-O-)；7.848(S，2H，)；7.479(S，2H，)；7.632(m，1H)。
6.4、特戊酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(IX4)
参照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-甲硫基-9-嘌呤)乙醇和特戊酸酐在DMAP催化下反应生成特戊酸2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯。mp：150-152℃，1H-NMR(600MHz， DMSO-d6)：δ2.491(s，3H，S-CH3)；2.927(s，3H，N-CH3)；7.709(s，H，-NH)；7.984(s，1H，-CH)；4.378(t，4H，-N-CH2CH2-O)；0.993(s，9H，-CH3)；
6.5、乙酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX5)
方法参照6.1，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMAP催化下反应生成乙酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp：144-146℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.955(t，3H，-CH3)；1.862(m，2H，-CH2-)；3.041(t，2H，S-CH2)；2.890(S，3H，N-CH3)；7.749(S，H，-NH)；7.967(S，1H，-CH)；4.325(t，4H，-N-CH2CH2-)；δ1.904(s，3H，-CH3)。
6.6、丙酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX6)
方法参照20，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和丙酸酐在DMAP催化下反应生成乙酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp：150-152℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.924(t，3H，-CH3)；1.706(m，2H，-CH2-)；3.065(t，2H，S-CH2)；2.921(s，3H，N-CH3)；7.710(S，H，-NH)；7.974(S，1H，-CH)；4.325(t，4H，-N-CH2CH2-)；2.203(q，2H，CO-CH2-)；1.904(s，3H，-CH3)；
6.7、苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX7)
方法参照6.1，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和苯甲酸酐在DMAP催化下反应生成苯甲酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp：156-158℃ 1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.964(t，3H，-CH3)；1.685(m，2H，-CH2-)；3.034(t，2H，S-CH2)；2.909(s，3H，N-CH3)；7.752(s，H，-NH)；8.073(S，1H，-CH)；4.505(t，2H，-N-CH2-)；δ4.611(t，2H，-CH2-O-)；7.849(t，2H，)；7.635(t，2H，)；7.478(m，1H)
6.8、特戊酸-2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯(IX8)
方法参照6.1，2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙醇和特戊酸酐在DMAP催化下反应生成特戊酸2-(6-甲氨基-2-丙硫基-9-嘌呤)乙酯。mp：122-124℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ0.984(t，3H，-CH3)；1.708(m，2H，-CH2-)；3.067(t，2H，S-CH2)；2.916(s，3H，N-CH3)；7.772(s，H，-NH)；7.992(S，1H，-CH)；4.366(t，4H，-N-CH2CH2-)；0.984(s，9H，-CH3)。
6.9、乙酸-2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯(IX9)
参照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯。mp：144-146℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.433(b，2H，)；7.310(t，2H，)；7.205(t，1H)；4.360(S，2H，-CH2)；7.683(S，2H，-NH2)；8.014(S，1H，-CH)；4.383(t，4H，-N-CH2CH2-)；1.936(S，3H，CO-CH3)。
6.10、丙酸-2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯(IX10)
参照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯。Mp：138-140℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.430(d，2H，)；7.286(t，2H，)；7.205(t，1H)；4.348(S，2H，-CH2)；7.855(S，2H，-NH2)；8.007(S，1H，-CH)；4.369(t，4H，-N-CH2CH2-)；2.235(q，2H，CO-CH2-)；0.921(S，3H，CO-CH3)。
6.11、苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯(IX11)
参照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯。mp：136-138℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.413(d，2H，)；7.281(t，2H，)；7.202(t，1H)；4.340(S，2H，-CH2)；7.808(S，2H，-NH2)；8.088(S，1H，-CH)；4.587(t，4H，-N-CH2CH2-)；7.437(d，2H，)；7.455(t，2H，)；7.624(t，1H)。
6.12、特戊酸-2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯(IX12)
参照方法6.1，2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙醇和乙酸酐在DMF溶液中，在DMAP催化下生成乙酸2-(6-甲氨基-2-苄硫基-9-嘌呤)乙酯。mp：130-132℃，1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.433(d，2H，)；7.291(t，2H，)；7.191(t，1H)；4.389(S，2H，-CH2)；2.918(s，3H，-CH3)；7.845(S，1H，-NH2)；8.012(S，1H，-CH)；4.389(t，4H，-N-CH2CH2-)；1.002(S，9H，C-(CH3)3)。
关于抗血小板凝聚活性的测试
通过血小板聚集实验对以上前12个化合物(化合物溶解在DMSO，DMSO为阴性对照)抗血小板作用(本实验经复旦大学伦理委员会批准)：全血来自2周内未服用过抗血小板药物的健康志愿者，空腹采静脉血加入到ACD(2.5％ sodium citrate，1.5％ citric acid，and2％ glucose)抗凝液中，按照1∶6[v/v]比例混匀抗凝，300rpm/min离心10min，取上层富含血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)，余下血液以900rpm/min离心10min，获得贫血小板血浆(platelet poor plasma，PPP)，用PPP按比浊法调整PRP浓度为3×1011/L。在血小板聚集仪中，以PPP为对照，在PRP中分别加入DMSO，待检测化合物(终浓度为50μM)，50μM R361015，37℃温育3min后加入ADP(ADP为生理性的血小板激动剂，终浓度为5μmol/L)，测定最大血小板聚集率(maximum platelet aggregationrate，PARmax)。本实验中以R-361015(氯比格雷Plavix的一种活性代谢物)为阳性对照。通过待测化合物对ADP诱导的血小板聚集PARmax的影响来评估12个化合物抗血小板作用。
乙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-01)；丙酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-02)；苯甲酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-03)；特戊酸-2-(6-氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯(1-04)；乙酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-01)；丙酸-2-(6-氨基-2- 正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-02)；苯甲酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-03)；特戊酸-2-(6-氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯(2-04)；乙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-01)；丙酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-2)；苯甲酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-3)；特戊酸-2-(6-氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯(3-4)。
试验结果：
  分组   血小板最大聚集率(以DMSO组为  100％，n＝3)
  1-01(50μM)   44.44％±3.35
  1-02(50μM)   113.88％±6.67
  1-03(50μM)   72.22％±5.89
  1-04(50μM)   36.11％±3.47
  2-01(50μM)   50.92％±4.17
  2-01(50μM)   3.70％±4.53
  2-03(50μM)   11.11％±6.54
  2-04(50μM)   6.48％±4.94
  3-01(50μM)   13.88％±7.11
  3-02(50μM)   34.25％±12.85
  3-03(50μM)   72.22％±6.54
  3-04(50μM)   9.25％±4.48
  R-361015   9.02％±7.33
从表中结果显示，和R-361015相比，以上各物质具有一定的抗血小板凝聚作用，其中2-02，2-03，3-04有较好的血小板凝聚抑制作用，进一步实验发现，2-02，2-03，3-04三种化合物在10μM浓度时即可抑制5μM的ADP诱导的血小板聚集。因此以上部分化合物非常可能成为具有抗血小板凝聚的药物。

Claims (3)

1.6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物，其结构式如下：
Figure FSB00000473876300011
其中，n为2，R1为甲基、丙基或苯甲基之一；R2为甲基；R3为乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或特戊酰基之一。
2.根据权利要求1所述的6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物，衍生物为以下物质之一：
乙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-甲氨基-2-甲硫基9-嘌呤)乙酯
乙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-甲氨基-2-正丙硫基9-嘌呤)乙酯
乙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
丙酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
苯甲酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯
特戊酸-2-(6-甲氨基-2-苯甲硫基9-嘌呤)乙酯。
3.制备如权利要求1所述的6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FSB00000473876300021
R1、R2、R3定义同权利要求1；
以2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物(I)为原料，进行2位巯基的烷基化，引入不同的取代基(II)；然后再用相应的卤代酯进行9位烷基化得到(III)；利用乙酸酐对(III)进行6位的氨基保护，得到(VI)，然后再用卤代烷进行N-烷基化取代，生成(VII)，在碱性条件下将VII中保护基和羧酸酯脱去，得到(VIII)再用相应的酸酐对(VII)进行酯化，得到6-烷氨基-2-烷硫基-9-含酯烷基嘌呤衍生物(IX)。
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