CZ301802B6 - Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301802B6 CZ301802B6 CZ20013349A CZ20013349A CZ301802B6 CZ 301802 B6 CZ301802 B6 CZ 301802B6 CZ 20013349 A CZ20013349 A CZ 20013349A CZ 20013349 A CZ20013349 A CZ 20013349A CZ 301802 B6 CZ301802 B6 CZ 301802B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- medicament
- pharmaceutical composition
- virus
- agent
- impdh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
Rešení se týká derivátu mocoviny vzorce 181 a 169, které inhibují IMPDH, a farmaceutických prostredku, které je obsahují. Používají se jako terapeutická cinidla pro procesy zprostredkovávané IMPDH, napríklad pri odmítání transplantátu, reakci štepu vuci hostiteli nebo autoimunitním onemocnení.
Description
Deriváty močoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutická prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů močoviny, které inhibují IMPDH, a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou zejména dobře vhodné pro inhibici IMPDH enzymové aktivity a tudíž se mohou s výhodou použít jako terapeutické prostředky pro pochody zprostředkované IMPDH.
Dosavadní stav techniky
Aby se buňky v organismech dělily a replikovaly, je nutná syntéza nukleotidů v těchto organismech. Syntéza nukleotidů u savců se může uskutečňovat jednou z dvou cest: buď de novo syntetická cesta, nebo cesta znovu využívání látek. Různé buňky používají obě tyto cesty v různé míře,
Inosin-5 -monofosfát dehydrogenáza (IMPDH, EC 1.1.1.205) je enzymem, který je spojen sdenovo synthesou guaninových nukleotidů. IMPDH katalyzuje na NAD-závislou oxidaci inosin-5'-monofosfátu (IPM) na xanthosin-5'-monofosfát (XMP) [Jackson R.C. aj. Nátuře, 256, str. 331-333, (1975)].
IMPDH je všudypřítomná u eukaryotů, bakterií a prvokú [Y. Natsumeda a S.F. Carr, Ann. N.Y.
Acad., 696, str. 88-93 (1993)]. Prokaryotické formy mají z 30 až 40 % identickou sekvenci jako lidské enzymy. Byly isolovány a byla určena sekvence dvou isoforem lidského IMPDH, označených jako typ I a typ II [F.R. Collart a E. Huberman, J. Biol. Chem., 263 str, 15 769-15 772, (1988), Y. Natsumeda aj., J. Biol. Chem., 265, str. 5292-5295, (1990)]. Oba typy mají 514 aminokyselin a mají společných 84 % identických sekvencí. Jak IMPDH typ I, tak typ II tvoří v roztoku aktivní tetramery s molekulární hmotností subjednotky 56 kDa [Y. Yamada aj., Biochemistry, 27, str. 27-2 745 (1988)].
Syntéza de novo guanosinových nukleotidů a aktivita IMPDH je zejména důležitá při tvorbě B a T-lymfocytů. Tyto buňky jsou závislé spíše na de novo syntéze, než na cestě znovuvyužívání látek, aby se generovaly dostatečné hladiny nukleotidů, které jsou nutné pro iniciaci a proliferaci reakce na mitogen nebo antigen. [A.C. Allison aj., Lancet Η, 1 179, (1975) a A.C. Allison aj., Cíba Found. Symp., 48, 207, (1977)]. IMPDH je tak atraktivním cílem pro selektivní inhibici imunního systému, proliferaci ostatních buněk.
Imunosuprese se dosahuje inhibici různých enzymů včetně aniž by bylo nutné inhibovat například fosfatázy kalcineurinu (inhibované cyklosporinem a FK-506), dihydroorotát dehydrogenázy, enzymu spojeného s biosyntézou pyrimidinů (inhibovaného Ieflunomidem a brequinarem), kinázy FRAP (inhibované rapamycinem, a proteinu tepelného šoku hsp70 (inhibovaného deoxyspergualinem). [Viz B.D. Kahan, Imunological Reviews, 136, str. 29-49 (1993), R.E.
Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), str. 8 275-8 286, (1993)].
Rovněž tak jsou známé inhibitory IMPDH. Patenty US 5 380 879 a US 5 444 072 a PCT publikace WO 94/01105 a WO 94/12184 popisují mykofenolovou kyselinu (MPA) a některé její deriváty jako účinné, nekompetitivní, reversibilní inhibitory lidského IMPDH typu I (Kj=33 nM) a typu II (Kj=9 nM). Bylo nalezeno, že MPA blokuje reakci B a T-buněk na mitogen nebo antigen [A.C. Allison aj. Ann. N.Y. Acad. Sci., 696,63, (1993)].
Imunosupresanty, jako je MPA, jsou použitelnými léčivy pro léčení transplantačního odmítání a autoimunních onemocnění. [R.E. Morris, Kidney Intl., 49, Suppí. 53, 8-26, (1996)]. Avšak,
MPA se vyznačuje nežádoucími farmakologickými vlastnostmi, jako je gastrointestinální toxicita [L.M. Shaw aj., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995)].
Analogy nukleosidů, jako je triazofurin, ribavirin a mizoribinin také inhibují IMPDH [L. Hedstrom aj., Biochemistry, 29, str. 849-854 (1990)] Tyto sloučeniny Však mají nevýhodu v tom, že jsou nespecifické na IMPDH.
Mykofenolát mofetil, profarmakum, které rychle uvolňuje volnou MPA in vivo, se nedávno osvědčil pro prevencí akutního odmítání ledvinového štěpu po transplantaci ledvin [L.M. Shaw, io aj., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995), H.W. Sollinger, Transplantation, 60, str. 225-232 (1995)]. Několik klinických pozorování však limitují terapeutický potenciál tohoto léčiva, [L.M. Shaw aj., Therapeutic Drug Monitoring, 17, str. 690-699, (1995)]. MPA se rychle metabolizuje in vivo na inaktivní glukuronid, [A.C. AHison a E.M. Eugui, Imunological Review,
136, str. 5-28 (1993)]. Glukuronid se pak podrobuje enterohepatické recyklizaci, která způsobuje is akumulaci MPA v žaludečním a střevním traktu, kde nemůže vykonávat inhibiční IMPDH aktivitu na imunitní systém. To efektivně snižuje in vivo účinek léčiva a zvyšuje jeho nežádoucí vedlejší účinky v žaludečním a střevním traktu.
Nedávno byly popsány různé typy IMPDH inhibitorů v PCT publikacích WO 97/40028 a WO 98/40381.
je také známo, že IMPDH hraje roli i v ostatních metabolických případech. Zvýšená IMPDH aktivita byla pozorována u rychle se množících linií lidských leukemických buněk a jiných linií nádorových buněk, což indikuje, že IMPDH může být cílem při protinádorové stejně jako při imunosupresivní chemoterapii [M. Nagai, aj., Cancer Res., 51, str. 3 886-3 890, (1991)]. Bylo také nalezeno, že IMPDH hraje roli při množení buněk hladkého svalstva, což indikuje, že inhibitory IMPDH, jako je MPA nebo rapamycin mohou být použitelné při prevenci restenózy nebo jiných hyperproliferativních cévních onemocnění. [C.R. Gregory aj., Transplantation, 59, str. 655-661 (1995), PCT publikace WO 94/12184, a PCT publikace WO 94/01105].
Dále bylo nalezeno, že IMPDH hraje roli při virové replikaci některých buněčných linií infikovaných virem, [S.F. Carr, J. Biol. Chem. 268, str. 27 286-27 290 (1993)]. Analogicky jako u lymfocytů nebo lymfocytických a nádorových buněčných linií, je pro proces virové replikace kritická de novo biosyntetická cesta.
Proto je stálá potřeba pro účinné IMPDH inhibitory se zlepšenými farmakologickými vlastnostmi. Tyto inhibitory by měly mít terapeutický potenciál jako imunosupresiva, protinádorová činidla, antivaskulámí hyperproliferativní činidla, jako protizánětlivá činidla, protiplísňová činidla, jako antipsoriatická činidla a jako antivirová činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty močoviny vzorců 181 a 169
(181) G69),
-2CZ 301802 B6 které jsou použitelné jako inhibitory IMPDH. Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít buď samotné, nebo v kombinaci s jiným terapeutickým nebo profylaktickým činidlem, jako jsou antivirová činidla, proti zánětlivá činidla, antibiotika a imunosupresiva, pro léčení nebo profylaxi při odmítání transplantovaných orgánů nebo autoimunitních onemocněních.
Sloučeniny jsou dále použitelné, buď samotné nebo v kombinaci s jinými Činidly, jako jsou terapeutická a profylaktická činidla při antivirových, protinádorových, protirakovinných terapeutických režimech, jako jsou protizánělivá činidla, protiplísňová činidla, antipsoriatická Činidla, při imunosupresivní chemoterapii a při terapeutickém režimu u restenózy.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu, jakož i vícesložkových prostředků, které kromě IMPDH sloučenin obsahují imunosupresivum.
Pro bližší objasnění vynálezu je uveden následující detailní popis. V popisu jsou používány 15 následuj ící zkratky:
Označeni Reakční činidlo nebo fragment
Ac
Me Et Bz CDI DBU
DIEA DMPA DMF DMSO DPPA
EDC EtOAc IPA MeCN THF
TEA t-bu BOC acetyl methyl ethyl benzyl karbonyldíimidazol
1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-en diisopropylethylamin dimethylaminopyridin dimethylformamid dimethylsulfoxid difenylfosforitá kyselina l-(3-ďimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid ethylacetát isopropylalkohol aceton itril tetrahydrofuran triethy lamin terc-butyl butyloxykarbonyl
V popisu se dále používají následující termíny:
Pokud výslovně není uvedeno jinak, výrazy ,,-SOr-“ a ,,-S(O)2-“, jak jsou dále použity, znamenají sulfon nebo sulfonový derivát (to znamená, že obě připojené skupiny jsou vázané na atom síry) a nejsou esterem sulfinátu.
Výraz „halo“ nebo „halogen“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Výraz „imunosupresant/imunosupresivum“ se týká sloučeniny nebo léčiva, které vykazují imunitní odezvu inhibiční aktivity. Příklad takovýchto látek jsou cyklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoxyspergualin, prednison, azathioprin, mykofenolat mofetil, OKT3, ATAG, inter50 feron a mizoribin.
Výraz „interferony“ znamená veškeré formy interferonů včetně, ale bez omezení, alfa, beta a gama forem.
-3CZ 301802 Bó
Nemoci zprostředkované IMPDH znamenají veškerá stadia onemocnění, ve kterých IMPDH enzym hraje regulační roli v metabolické cestě tohoto onemocnění. Příklady onemocnění zprostředkovaných IMPDH jsou odmítání transplantovaných orgánů a mnohočetná sklerosa, juvenilní diabetes, astma a artritida, zánětlivé auto imunitní onemocnění, jako revmatoidní onemocnění střev, jakož i zánětlivá onemocnění, rakovina, nemoci virové replikace a cévní onemocnění.
Sloučeniny a prostředky podle vynálezu se například mohou použít při léčení odmítání transplantovaných orgánů (například ledvin, jater, srdce, plic, pankreatu (buněk Langerhansových ostrůvků), kostní dřeně, rohovky, tenkého střeva, kožních štěpů a srdečních chlopní ze štěpů cizí ío tkáně), při onemocněních, jako jsou revmatoidní artritida, mnohočetná sklerosa, juvenilní diabetes, astma, zánětlivé onemocnění střev, (Crohnova nemoc, vředovitá kolitida), lupus, diabetes mellitus, těžká myasténie, psoriasa, dermatitida, ekzémy, seborea, plicní záněty, oční uveitida, hepatitis, Graveovo onemocnění, Hashimotova tyreoiditida, Behcetův nebo Sjorgenův syndrom (suché oči/ústa), pemiciozní nebo imunohemolytická anemie, idiopatická adrenální nedostateč15 nost, polyglandulámí autoimunní syndrom a glomerulonefritida, skleroderma, lišej plochý, vitiligo (nedosta tečná pigmentace kůže), autoimunní thyroiditida, a alveolitida, zánětlivá onemocnění, jako je osteoartritida, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma a syndrom respirační úzkosti u dospělých, jakož i pro léčení rakoviny a nádorů, jako jsou pevné nádory, lymfomy a leukemie, cévní onemocnění, jako je restenóza, stenóza a ateroskleróza a onemocnění
DNA a RNA virové replikace, jako jsou retrovirální nemoci a herpes.
Navíc je známo, že IMPDH enzymy jsou také přítomné v bakteriích a tak mohou regulovat bakteriální růst Jako takové sloučeniny Inhibující IMPDH, prostředky je obsahující a metody zde popsané mohou být použitelné pro léčení nebo prevenci bakteriálních infekcí buď samostatně nebo v kombinaci s jinými antibiotickými činidly.
Výraz „léčení“ tak, jak je zde používán, znamená zmírnění symptomů příslušné zdravotní poruchy u pacienta nebo zlepšení měřitelných hodnot spojených s příslušným onemocněním. Výraz „pacient“, jak je zde použit, znamená savce včetně lidí.
Výrazy „HBV“, „HCV“ a „HGV“ znamenají hepatitis-B-virus, hepatitis-C-virus a hepatitis-Gvirus.
Pokud stereochemie není specificky uvedena, mohou sloučeniny podle vynálezu obsahovat jedno nebo více asymetrických atomů uhlíku a tak se mohou vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jako jediné enantiomeiy, jako diastereomemí směsi a jako individuální diastereomery. Všechny tyto isomemí formy těchto sloučenin jsou jednoznačně zahrnuty v tomto vynálezu, pokud není uvedeno jinak. Každý stereogenní atom uhlíku se může vyskytovat v R nebo S konfiguraci,
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou stabilní sloučeniny. Výraz „stabilní“ tak, jak je zde použit, se týká sloučenin, které vykazují dostatečnou stabilitu, která umožňuje jejich výrobu a udržování integrity po dostatečně dlouhou dobu, aby tak byly použitelné pro účely zde detailněji popsané (např. terapeutické nebo proíylaktické aplikace savcům nebo pro použití v aplikacích afinitní chromatografie). Typicky, tyto sloučeniny jsou stabilní při teplotě 40 °C nebo méně, bez přítomnosti vlhkosti nebo jiných chemicky reaktivních podmínek po dobu alespoň jednoho týdne.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také ve formě jejich farmaceuticky použitelných derivátů nebo profarmak. Výraz „farmaceuticky použitelný derivát nebo profarmakum“ znamená farmaceuticky vhodnou sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle vynálezu, které po aplikaci příjemci jsou schopné poskytnou (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu. Zejména výhodnými deriváty a profarmaky jsou ty, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin podle vynálezu, jestliže se tyto sloučeniny aplikují savcům (např. jestliže umožňují aby orálně aplikované sloučeniny se snadno absorbovaly do krve) nebo které umožňují zvýšený transport mateřských sloučenin do biologických kompartmentů (např. mozku nebo lymfatického systému)
-4CZ 301802 B6 relativně k mateřským sloučeninám. Výhodná profarmaka zahrnují deriváty, ve kterých je ke struktuře sloučeniny podle vynálezu připojena skupina, která zvyšuje rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport membránou střeva.
Farmaceuticky použitelné sole sloučenin podle vynálezu zahrnují ty, které jsou odvozené od farmaceuticky použitelných anorganických a organických kyselin a bází. Příklady vhodných solí s kyselinami jsou acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafřoáty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecyísulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pívaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Bazické sole zahrnují amonné sole, sole s alkalickými kovy, jako jsou sodné sole a draselné sole, sole s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté sole a hořečnaté sole, sole s organickými bázemi, jako jsou sole s dicyklohexylaminem nebo sole s N-methy 1-D-glukaminem a sole s aminokyselinami, jako je arginin, lyzin a tak dále.
Rovněž tak skupiny obsahující bazický atom dusíku se mohou kvartemizovat vhodnými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, např. methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid a butylchlorid, methylbromid, ethylbromid, propylbromid a butylbromid a methyljodid, ethyljodid, propyljodid a butyljodid, dialkylsulfáty, jako je dimethylsulfát, diethylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát, haíogenidy uhlovodíků s dlouhým řetězcem, jako jsou decylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid stearylchlorid, decylbromid, laurylbromid, myristylbromid a stearylbromid, decyljodid, lauryljodid, myristyljodid a stearyljodid, arylalkylhalogenid, jako je benzylbromid a fenylethyl25 bromid a ostatní. Získají se tak ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit běžně známými postupy. S výhodou se tyto sloučeniny připravují ze snadno dostupných výchozích materiálů. Přesněji se sloučeniny podle vynálezu mohou připravit podle schémat uvedených v příkladech provedení vynálezu za použití modifikací, které jsou zřejmé odborníkům v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou modifikovat připojením vhodných funkčních skupin tak, aby se zvýšily selektivní biologické vlastnosti. Tyto modifikace jsou v oboru známé a zahrnují ty, které se používají pro zvýšení biologické penetrace do daných biologických částí (např. krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), pro zvýšení orální využitelnosti, pro zvýšení rozpustnosti, která umožní injekční aplikaci, nebo které se používají pro změnu metabolismu nebo změnu rychlosti exkrece.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou vynikajícími ligandami pro IMPDH. Tyto sloučeniny jsou tudíž schopny zasáhnout a inhibovat IMPDH enzym. Inhibict je možno měřit různými metodami, včetně například HPLC testem IMP dehydrogenázy (měřením enzymatické produkce XMP aNADH z IMP a NAD), spektrofotometrickým testem IMP dehydrogenázy (měřením enzymatické produkce NADH z NAD [viz. C. Montero, aj,, Clinica Chimica Acta 238, str. 169-178 (1995)].
Prostředky podle vynálezu se skládají ze sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její solí, další účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující imunosupresivum, protirakovinnou látku, antivirové činidlo, proti zánětlivé činidlo, protiplísňové činidlo, antibiotikum, nebo antivaskulámí hyperproliferační látku, a jakýkoli farmaceuticky použitelný nosič, adjuvans nebo vehikulum. Altema50 tivní prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její soli a farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvans nebo vehikulum. Tento prostředek může případně obsahovat další účinnou látku vybranou ze skupiny zahrnující imunosupresivum, protirakovinnou látku, antivirovou látku, proti zánětlivou látku, antimykotickou látku, antibiotikum, nebo látku proti vaskulámí hyperproliferaci. Prostředky podle tohoto vynálezu jsou s výhodou farmaceutic55 kými prostředky.
-5CZ 301802 B6
Výraz „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvans“ znamená nosič nebo adjuvans, který může být aplikován pacientovi spolu se sloučeninou podle tohoto vynálezu a který nepoškozuje jeho farmakologickou aktivitu a není toxický při aplikaci v dávkách dostatečných pro dodávání terapeutického množství sloučeniny.
Jako farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvans nebo vehikulum se mohou ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu použít, avšak bez omezení, iontoměniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, autoemulgační prostředky pro dodávání léků (SEDDS self-emulsifying drug delivery ío systems), jako je da-tokoferol polyethylenglykol 1000 sukcinát, povrchově aktivní látky používané ve farmaceutických dávkových formách, jako jsou Tweeny nebo jiné polymemí matrice pro dávkování, sérové proteiny, jako Je lidský sérový albumin, tlumicí látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi parciálních glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, dinatrium hydrogenfosfát, kalium hydrogenfosfát, chlorid sodný, zinečnaté soli, koloidní silikagel, trisilikát horečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, natrium karboxymethylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a tuk z vlny. S výhodou se také pro zvýšení uvolňování sloučenin podle vynálezu mohou použít cyklodextriny, jako je chemicky modifikované deriváty, α-, β-, γ-cyklodextrin nebo jako jsou hydro20 xyalkylcyklodextriny, včetně 2- a 3-hydroxypropyl-p-cyklodextrinů, nebo jiné solubilizační deriváty. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat orálně, parenterálně, jako běžný, netoxický farmaceuticky použitelný nosič, adjuvans nebo vehikulum. V některých případech se může upravit pH formulace přidáním farmaceuticky použitelné kyseliny, báze nebo pufru tak, aby se zvýšila stabilita formulované sloučeniny nebo její dávkové formy. Výraz parenterální jak je zde použit zahrnuje podkožní, nitrokožní, intravenosní, intramuskulámí, intraartikuiámí, intraarteriální, intrasynoviální, intrastemální, intratekální, intralesionální a intrakraniální injekce nebo infúzní techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních injikovatelných preparátů, například jako sterilní injikovatelné vodné nebo olejnaté suspenze. Tyto suspenze se mohou připravit běžně známými technikami za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel (jako je například Tween 80) a suspendačních činidel. Sterilní injikovatelné preparáty mohou také být ve formě sterilních injikovatelných roztoků nebo suspenzí v netoxickém, parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Jako přijatelné vehiku35 lum nebo rozpouštědlo se může použít mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc se s výhodou, jako rozpouštědlo nebo jako suspendační médium, používají sterilní stabilní oleje. Pro tyto účely se může použít jakýkoli nedraždivý stabilní olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injikovatelných preparátů se může používat kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou přírodní farmaceuticky používa40 telné oleje, jako je olivový olejnebo ricinový olej, zejména jejich polyoxyethylované produkty. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergátor alkohol s dlouhým uhlíkatým řetězcem, jako jsou ty popsané v Pharmacopedia Helvetíca, Ph. Helv. nebo podobné alkoholy, nebo karboxymethylcelulóza nebo obdobné dispergaČní činidla, která jsou běžně používána při formulaci farmaceuticky používaných dávkovačích forem, jako jsou emulze a nebo suspenze. Rovněž tak se mohou při přípravě těchto formulací použít běžně používané povrchově aktivní látky, jako jsou Tweeny nebo Spaný a/nebo jiné podobné emulgační látky nebo látky zvyšující biodostupnost a které se běžně používají při výrobě farmaceuticky použitelných pevných, kapalných nebo jiných dávkových forem.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně v jakékoli orálně použitelné dávkové formě včetně, avšak bez omezení, kapslí, tablet, emulzí a vodných suspenzí, disperzí a roztoků. V případě tablet pro orální použití, jsou běžně používanými nosiči laktóza a kukuřičný škrob. Rovněž se jako mazací látka běžně přidává stearát horečnatý. Pro orální aplikace ve formě kapslí jsou použitelnými ředidly laktóza a vysušený kukuřičný škrob. Jestliže se orálně aplikuje vodná suspenze a/nebo emulze, pak se aktivní složka může suspendovat nebo roz-6CZ 301802 B6 pustit v olejové fázi a kombinuje se s emulgátorem a/nebo suspenzačním činidlem. Je-li to žádoucí, mohou se přidat některá sladidla a/nebo aromatizující látky a/nebo barviva,
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také aplikovat ve prostředky se tohoto vynálezu formě čípků pro rektální aplikace. Tyto mohou připravovat smíšením sloučeniny podle s vhodným neiritujícím vehikulem, který je pevný při teplotě místnosti a kapalný při teplotě konečníku a proto v konečníku taje a uvolňuje aktivní složky. Tyto materiály zahrnují, avšak bez omezení kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Topická aplikace farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodná, jestliže je zapotřebí léčit oblasti nebo orgány snadno dostupné pro topickou aplikaci. Pro topíckou aplikaci na kůži se farmaceutický prostředek musí formulovat spolu s vhodnou mastí obsahující aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Nosiči pro topickou aplikaci sloučenin podle vynálezu jsou, avšak bez omezení, minerální olej, kapalný parafin, bílý parafín, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylen, emulgační vosk a voda. Alternativně se farmaceutický prostředek může formulovat s vhodnou tekutou lékovou formou nebo krémem obsahujícím aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči s vhodným emulgačním činidlem. Vhodné nosiče zahrnují, avšak bez omezení, minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, vosk cetylesterů, cetarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylakohol a vodu. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také topikálně aplikovat do spodního intestinálního traktu použitím čípků pro rektální aplikace nebo ve vhodné klystýrové formulaci. Vynález také zahrnuje topické transdermální náplastě.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také aplikovat jako nosní aerosoly nebo inhalací. Tyto prostředky se připravují běžně známými technikami používanými pro tento druh farmaceutických formulací a mohou se připravit ve formě roztoků chloridu sodného za použití benzyíalkoholu nebo jiného vhodného konzervačního činidla, promotoru absorpce pro zvýšení biovyužitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel, známých v oboru.
Pro monoterapii a/nebo kombinovanou terapii pro prevenci a léčení nemocí spojených s IMPDH se používají dávkové hladiny sloučenin inhibujících IMPDH mezi asi 0,01 a asi lOOmg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou mezi asi 0,5 a asi 75 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Typicky, farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se aplikují 1 až 5krát za den nebo altemativ35 ně jako kontinuální infůze. Tato aplikace se může použít při chronické nebo akutní terapii. Množství aktivní složky, která se má kombinovat s nosičem za vzniku jedné dávkové formy se mění v závislosti na hostiteli, který se má léčit a na specifickém způsobu aplikace. Typický prostředek obsahuje od asi 5 do asi 95 % aktivní sloučeniny (hmot/hmot.). S výhodou tyto prostředky obsahují od asi 20 do asi 80 % aktivní sloučeniny.
Jestliže prostředky podle vynálezu obsahují směs IMPDH inhibitoru podle tohoto vynálezu a jednoho nebo více dalších terapeutických nebo proťylaktických látek, pak jak inhibitor IMPDH, tak další látka by měly být přítomné v dávkových hladinách mezi asi 10 až 100 %, s výhodou mezi asi 10 až 80% dávky, která se normálně aplikuje při monoterapeutickém režimu. Další aktivní látka se může aplikovat odděleně od sloučenin podle vynálezu, jako součást režimu s více dávkami. Alternativně, tyto látky mohou být Částí jedné dávkové formy, smíšené dohromady se sloučeninami podle vynálezu a mohou tak tvořit jednu směs.
Podle jednoho z rysů mohou farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahovat další imunosupresivní látku. Příklady dalších imunosupresivních látek jsou, avšak bez omezení, cyklosporin A, FK506, rapamycin, leflunomid, deoxyspergualín, prednison, azathioprin, mykofenolát, mofetil, OKT3, ATAG, interferon a mizoribin.
Podle alternativního rysu mohou prostředky podle tohoto vynálezu dále obsahovat protirakovi55 nové látky. Příklady protirakovinových látek zahrnují, avšak bez omezení cis-platinu, actinomy-7CZ 301802 B6 cín D, doxorubicín, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol, kolchicin, cyclosporin A, phenothiaziny, interferon a thioxanthery.
Podle dalšího alternativního rysu mohou farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu dále obsahovat antivirové látky. Příklady antivirových látek zahrnují, avšak bez omezení, Cytoven, Gancioclovir, trinatrium fosfonoformát, Ribavirin, d4T, ddl, AZT a acyclovir.
Podle ještě dalšího alternativního rysu mohou farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu dále obsahovat antivaskulámí hyperproliferační látky. Příklady antivaskulámích hyperproliferač10 nich látek jsou, avšak bez omezení, inhibitory HMG Co_A reduktázy, jako je lovastin, thromboxan A2, inhibitory synthetáz kyselina eicosapentanová, ciprosten, trapidil, ACE inhibitory, nízkomolekulámí heparín, mykofenolová kyselina, rapamycin a 5-(3-pyridÍnylmethyl)benzofuran-2-karboxylát.
Po zlepšení pacientova stavu se může v případě nutnosti podávat udržovací dávka sloučeniny, prostředku nebo kombinovaného prostředku podle vynálezu. Potom se dávka nebo frekvence dávek, nebo obojí, může podle funkce symptomů snížit na hladinu, při které se zlepšený stav udržuje a když se symptomy zmírní, léčení by se mělo ukončit. Pacient však může vyžadovat občasnou léčbu na dlouhodobé bázi při recidivě symptomů onemocnění.
Podle úvahy odborníka mohou být potřebné nižší nebo vyšší dávky než jsou ty uvedené výše. Specifické dávky a léčebné režimy pro kteréhokoli pacienta budou závisié na řadě faktorů včetně aktivity použité specifické sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, obecného zdravotního stavu, pohlaví, dietě, času aplikace, rychlosti exkrece, kombinace léků, vážnosti a průběhu onemocněni, pacientově disposici pro onemocnění a na rozhodnutí lékaře.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít při způsobech léčení nebo prevence onemocnění zprostředkovávaných IMPDH u savců, které se vyznačují tím, že se těmto savcům aplikuje kterýkoli z farmaceutických prostředků nebo kombinací popsaných výše. Jestliže farmaceutický prostředek obsahuje pouze IMPDH inhibitor podle tohoto vynálezu jako aktivní složku, pak tyto způsoby mohou dáte zahrnovat stupeň aplikace savcům látek vybraných ze skupiny zahrnující protizánětlivou látku, imunosupresivum, protirakovinnou látku, antivirovou látku nebo antivaskulámí hyperproliferační látku. Tato další činidla se mohou aplikovat savcům před, současně nebo po aplikaci prostředku obsahujícího IMPDH inhibitor,
Výhodně se sloučeniny podle vynálezu použijí pro potlačení imunitních reakcí u savců, Tyto způsoby jsou použitelné pro léčení a prevenci odmítání transplantovaných orgánů (například ledvin, jater, srdce, plic, pankreatu (buněk Langerhansových ostrůvků), kostní dřeně, rohovky, tenkého střeva, kožních štěpů a srdečních chlopní ze štěpů cizí tkáně), nemoci štěpů vůči hostiteli
4tí a autoimunitních nemocí, jako je revmatoidní artritida, mnohočetná sklerosa, juvenilní diabetes, astma, zánětlivé onemocnění střev, (Crohnova nemoc, vředovitá kolitida), lupus, diabetes mellitus, těžká myasténíe, psoriasa, dermatitida, ekzémy, seborea, plicní záněty, oční uveitida, Graveovo onemocnění, Hashimotova tyreoiditida, Behcetův nebo Sjorgenův syndrom (suché oči/ústa), pemiciozní nebo imunohemolytická anemie, idiopatická adrenální nedostatečnost, polyglandulámí autoimunní syndrom a glomerulonefritida, skleroderma, lišej plochý, viti ligo (nedostatečná pigmentace kůže), autoimunní thyroiditida a alveolitida.
Takové způsoby zahrnují stupen aplikace prostředku savcům, který obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu a farmako logicky použitelný adjuvans. S výhodou tento určitý způsob zahrnuje další stupeň, při němž se těmto savcům aplikuje prostředek, který obsahuje další imunosupresivum a farmako logicky použitelný adjuvans. Alternativně, tento způsob zahrnuje stupeň, při němž se savcům aplikuje prostředek, který obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu, další imunosupresivní látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
-8CZ 301802 B6
S výhodou jsou tyto způsoby použitelné pro inhibici virové replikace u savců. Tyto způsoby jsou použitelné pro léčení nebo prevenci DNA a RNA virových onemocnění způsobených infekci, například orthomyxoviry (viry chřipky A a B), paramyxoviry (respiračním syncyciálním virem (RSV), virem subakutní sklerotizující panencefalitidy (SSPE), spalniček a parainťuenzavirem typu 3), vity herpes (HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-7, HHV-8, Epstein Barr virem (EBV), cytomegalovirem (HCMV) a virem varicella zoster (VZV)), retroviry (HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2), flavi- a pestiviry (virem žluté zimnice (YFV), virem hepatitidyC (HCV), virem horečky dengue, virem bovtnní virové diarey (BVDV)), hepatotrofhími viry (virem hepatitidy A (HAV), virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy D (HDV), virem hepatitidy E (HEV), virem ío hepatitidy G (HGV)), virem konžsko-ktymské hemoragické horečky (CCHF), bunyaviry (virem Punta Toro, virem Rift Valley horečky (RVFV) a sandfly fever Sici lián virem, Hantaan virem, Caraparu virem), lidskými papilomaviry, viry encefalitidy (virem La Crosse), aréna viry (Junin aTacaribe virem), reovirem, virem vezikulámí stomatitidy, rhiniviry, enteroviry (poliovirem, coxsasackie viry, virem encefalomyokarditidy (EMC)), virem horečky Lassa, a togavíry (Sindbis a Semlike forest viry) a poxviry (virem vakcínie), adenoviry, rubiola a zarděnky.
Tyto způsoby zahrnují stupeň aplikace savcům prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky použitelného adjuvans. S výhodou tento určitý způsob zahrnuje další stupeň aplikace prostředku těmto savcům, který obsahuje další antivirovou látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
Alternativně tento způsob zahrnuje stupeň aplikace těmto savcům prostředku, který obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu, další antivirovou látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
Alternativně jsou tyto způsoby použitelné pro inhibici antivaskulámí hyperproliferace u savců. Tyto způsoby jsou použitelné pro léčení nebo prevenci nemocí, včetně restenózy, stenózy, aterosklerózy a jiných antívaskulámích hyperproliferačních nemocí.
Tyto způsoby zahrnují stupeň aplikace savcům prostředku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu a farmaceuticky použitelného adjuvans. S výhodou tato určitá metoda zahrnuje další stupeň aplikace těmto savcům prostředku, který obsahuje další antivaskulámí hyperproliferační látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
Alternativně tento způsob zahrnuje stupeň aplikace těmto savcům prostředku, který obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu, další antivaskulámí hyperproliferační látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
Alternativně jsou tyto způsoby použitelné pro inhibici nádorů a rakoviny u savců. Tyto způsoby jsou použitelné pro léčení nebo prevenci nemocí, včetně nádorů a zhoubných nádorů, jako jsou lymfom, leukemie a ostatní formy rakoviny.
Tyto způsoby zahrnují stupeň aplikace savcům prostředku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu a farmaceuticky použitelného adjuvans. S výhodou tento určitý způsob zahrnuje další stupeň aplikace těmto savcům prostředku, který obsahuje další protinádorovou nebo proti45 rakovinnou látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
Alternativně tento způsob zahrnuje stupeň aplikace těmto savcům prostředku, který obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu, další protinádorovou nebo protirakovinnou látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
Alternativně se tyto způsoby mohou použít pro inhibici zánětů a zánětlivých onemocnění u savců. Tyto způsoby jsou použitelné pro léčení nebo prevenci nemocí, včetně osteoartritidy, akutní pankreatitidy, chronické pankreatitidy, astmatu, syndromu respirační tísně dospělých.
-9CZ 301802 B6
Tyto způsoby zahrnují stupeň aplikace savcům prostředku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu a farmaceuticky použitelného adjuvans. S výhodou tento určitý způsob zahrnuje další stupeň aplikace těmto savcům prostředku, který obsahuje protizánětlivou látku a farmaceuticky použitelný adjuvans.
Vynález je blíže objasněn v následujících pří kladech. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustrování a nejsou konstruovány tak, že by nároky jakýmkoli způsobem omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny 169
A. Příprava levého kopulačního meziproduktu | |||
Bs | CuCN/NMP | ||
(I) | NOa | 150 °C | |
PhOCOCl/NaHCO3 | |||
o (III) | EtOAc/H2O/TM |
Ph = fenyl, TM = teplota místnosti
Kyanid měďný (7,2 g, 80,8 mmol) se smísí s 2-brom-5-nitroanisolem I (15 g, 64,6 mmol) v NMP (70 ml) a reakční směs se zahřívá přes noc v atmosféře dusíku na 150 °C. Reakční směs se pak smísí scelitem, ochladí na teplotu místnost, zředí ethylacetátema 1,OM hydroxidem sodným a míchá se 15 minut, Heterogenní směs se přefiltruje přes sloupeček celitu s ethylacetátem, fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát promyje ethylacetátem. Spojené organické fáze se pak postupně promyjí l,0M roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí ve vakuu. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje přes krátký sloupeček silikagelu, aby se odstranily pevné částečky a převážná část barevných nečistot, a pak zahustí ve vakuu. Získá se sloučenina II (10,41 g, 90 %) ve formě hnědo-oranžové pevné látky.
'H NMR (500 MHz, CDC13) 7,90 (d, 1H), 7,84 (s, IH), 7,77 (d, IH), 4,07 (s, 3H).
K roztoku sloučeniny II (7,2 g, 40,4 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (220/15 ml) se při teplotě místnosti přidá 10% palladium na uhlí (1,8 g) a vzniklá heterogenní černá směs se umístí do vodíkové atmosféry (balónek) a za atmosferického tlaku vodíku se ohřeje na 50 °C a míchá přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se sloučenina III (5,56 g, 93 %) ve formě krystalické pevné látky.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) 07,29 (d, IH), 6,22 (d, IH), 6,17 (s, IH), 4,20 (široký s, 2H), 3,85 (s, 3H).
-10CZ 3U18U2 B6
K dvoufázové směsi feny leh lorformiátu (1,6 ml, 12,82 mmol) v ethylacetátu (20 ml) a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (asi ÍM, 16 ml) se při teplotě místnosti přidá během minut sloučenina III (950 mg, 6,41 mmol) ve formě roztoku v ethylacetátu (10 ml). Vzniklá heterogenní směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež se fáze oddělí. Organic5 ká fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje přes sloupeček silikagelu s ethylacetátem a zahuštěním ve vakuu se získá hustý olejovitý produkt. Získaný olej se rozpustí v toluenu (30 ml) a přidáním hexanu (30 ml) vznikne hustá sraženina. Tato směs se míchá 30 minut, přefiltruje, pevné podíly se promyjí směsí toluenu a hexanu (1:1) a pak samotným hexanem. Po vysušení do konstantní hmotnosti ve vysokém vakuu se získá sloučenina ίο IV (1,65 g, 96 %) ve formě bílého prášku.
‘HNMR (500MHz, ds-DMSO) δ 10,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (d, IH), 7,40 (d, IH), 7,26 (m,3H), 7,15 (d,lH), 3,85 (s,3H).
B. Příprava pravého kopulačního meziproduktu
(V)
NaBH4/TM
EtOH
dppa/dbu toluen/Δ (Vl)
(VII)
11) PhsP/THF-HjO TM>- 65 C
1tl) HCI-EGO/EtOAc
2) NaOH/EtOAc-solanka
3) L-(+)vlnná k,/ MeOH o4) 2^ rekrystalizace tartřát
1) NaOH/EtOAc-sofanka
2) HjPď(OHfČ **
NltyMeOH Hah (VIII) (IX)
K roztoku sloučeniny V (200 g, 1,21 mmol) v ethanolu (2 1) se při teplotě místnosti přidává po částech během 30 minut borohydrid sodný (50,3 g, 1,33 mol) tak, aby teplota nepřesáhla 40 °C. Reakční směs se pak nechá míchat 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se ukončí vodou (asi
100 ml), zahustí ve vakuu, zředí ethylacetátem, dvakrát promyje vodou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá sloučenina Vl (191,7 g, 95 %) ve formě nažloutlého prášku.
'HNMR (500 MHz, CDCIj) δ8,21 (s, IH), 8,09 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,49 (dd, IH), 5,01 (dd, IH), 2,45 (s, IH), 1,52 (d, 3H).
K roztoku sloučeniny VI (181 g, 1,08 mol) se při teplotě místnosti započne přidávat difeny 1fosforylchlorid (250 ml, 1,16 mol) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 45 °C. Jakmile se ukončí přidávání difenylfosforylchloridu, započne se přidávat l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-730 en (177 ml, 1,18 mol), rovněž takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 45 °C. Po skončení přidávání se reakční směs ohřeje na 60 °C a udržuje se na této teplotě přes noc. Vzniklá dvoufázová reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje postupně vodou, pak 0,5M kyselinou chlorovodíkovou, Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá žlutozelený olej, kteiý se dále nečistí.
'HNMR (500 MHz, CDCIj) 8 8,21 (s, IH), 8,18 (d, IH), 7,68 (d, IH), 7,56 (q, IH), 4,76 (dd, IH), 1,59(d, 3H).
K roztoku sloučeniny VII (8,17 g, 42,51 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a vody se při teplotě místnosti během 10 minut přidá trifenylfosfin (12,3 g, 46,76 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml).
Reakční směs se pak zahřívá na 65 °C přes noc, načež se ochladí na teplotu místnosti. Surová směs se zahustí ve vakuu, zředí ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síra-11 CZ 301802 B6 nem sodným a přefiltruje. Vzniklý filtrát se smísí se směsí 1M kyseliny chlorovodíkové aethyletheru při teplotě místnosti a během 10 minut se vyloučí sraženina. Směs se pak míchá 15 minut při teplotě místnosti. Pevný podíl se promyje ethyletherem a získá se žlutý prášek. Surová amin hydrochloridová sůl se suspenduje ve směsi roztoku chloridu sodného a ethylacetátu a při teplotě místnosti se přidá 10M hydroxid sodný (5 ml, 50 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti až se veškeré pevné podíly rozpustí. Fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát promyje ethylacetátem, spojené organické fáze se pak promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí ve vakuu. Surový amin se zředí methanolem (50 ml) a přidá se k vroucímu roztoku L-(+)-vinné kyseliny (5,33 g, 35,33 mmol) v methanolu (450 ml). Ihned vzniká sraženina a ta se pak rozpustí ve vroucí methanolové směsi během 15 minut. Teplota reakční směsi se sníží na 50 °C a nechá se stát přes noc při této teplotě. Teplota se pak sníží na 30 °C a nechá se stát dalších 24 hodin při této teplotě a pak dalších 24 hodin při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly (jehlice) se odfiltrují, promyjí směsí methanolu a etheru a matečné louhy se vylijí. Vzniklé krystaly se rozpustí ve 200 ml vroucího methanolu a pak pozvolna ochlazují, jak bylo popsáno výše. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí methanolem a pak ethyletherem a získá se první podíl sloučeniny Vili (2,21 g, 20 %) ve formě bílé pevné látky. Matečné louhy se zahustí ve vakuu, rozpustí se v 50 ml vroucího methanolu a ochladí se postupem popsaným výše. Krystalický podíl se promyje methanolem a ethyletherem a získá se druhý podíl sloučeniny VIII (1,50 g, 13 %). Optická čistota stanovená jako odpovídající fenylkarbamát byla u obou podílů >97 % ee.
Enamiomemí přebytek byl stanoven použitím Chiracei OD kolony (0,46 cm x 25 cm) vyráběné Daicel Chemical Industries a byl zakoupen od Chiral Technologies. Jako mobilní fáze byla použita směs hexanu a isopropylalkoholu 70:30 a isokratická eluce 65 minut při průtoku
0,8 ml/min. Na kolonu se dávkují 3 až 4 μΐ roztoku s 1 až 2 mg/ml fenylkarbamátu rozpuštěného ve výše uvedené směsi hexanu a isopropylalkoholu. Požadovaný S-methyl enantiomer se eluuje jako první při asi 47,2 minutách a nežádoucí R-methyl enantiomer se eluuje při asi 51,7 minutách, přičemž se monitorace provádí při 214,254 a 280 nm vlnové délky.
Veškeré analysy byly prováděny na kapalinovém chromatografií Hewlett Packard Série 1050 HPLC s diod an-ay detektorem.
K heterogenní suspenzi sloučeniny VIII (1,11 g, 3,51 mmol) v ethylacetátu a roztoku chloridu sodného (20 ml) se přidá při teplotě místnosti 10M hydroxid sodný (0,77 ml, 7,72 mmol). Vznik35 lá směs se míchá při teplotě místnosti až se veškerá sůl rozpustí. Fáze se pak oddělí a vodná fáze se promyje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí ve vakuu. Surový nitrobenzy lamin se rozpustí ve směsi 7M amoniaku a methanolu (20 ml), přidá se 20% hydroxid palladnatý na uhlí a 5 hodin se hydrogenuje při tlaku 0,9 MPa vodíku. Vzniklá směs se filtruje, aby se odstranil katalyzátor, zahustí ve vakuu, jednou se azeotropuje dichlormethanem a pak vysuší ve vysokém vakuu. Získá se sloučenina IX (455 mg, 95 %) ve formě voskovité bílé látky.
'H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 6,91 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,90 (široký s, 2H), 3,82 (q, IH), 3,31 (široký s, 2H), 1,18 (d, 3H).
- 12CZ 3U18U2 BO
C. Příprava sloučeniny 169
K roztoku 3-(R)-hydroxypentanitrilu (212 mg, 2,14 mmol) se při teplotě místnosti najednou přidá karbonyldiimidazol (521 mg, 3,21 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá pevný silikagel. Heterogenní směs se intensivně míchá 10 minut, přefiltruje se přes krátký sloupeček silikagelu směsí ethylacetátu a isopropanolu 4:1, zahustí se ve vakuu, dvakrát se azeotropně destiluje s acetonitrilem, načež se spojí se sloučeninou IX (350 mg, 2,57 mmol) v acetonitrilu (2 ml) a reakční směs se míchá 1 den při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem ío sodným, přefiltruje, zahustí a chromatografuje rychlou chromatografií (silikagel, směsí hexan/ethylacetát 1/2—>1/3—»-0/1 a pak směsí ethylacetát/isopropanol —>4/1). Získá se sloučenina X (472 mg, 84 %) ve formě čirého hustého oleje.
’HNMR (500 MHz, d^-DMSO) δ 7,73 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H) 6,51 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,98 (široký s, '2H), 4,67 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,27 (d, 3H), 0,89 (dd, 3H).
K roztoku sloučeniny X (470 mg, 1,80 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá sloučenina IV (440 mg, 1,63 mmol) a triethylamin (0,23 ml, 1,63 mmol). Vzniklá směs se zahřívá k varu a míchá při této teplotě 6 hodin. Vzniklá surová směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem, promyje směsí roztoku chloridu sodného a 1M kyseliny chlorovodíkové, pak samotným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje pak se zahustí ve vakuu a chromatografuje se rychlou chromatografií (silikagel, směs hexan/ethylacetát 1/1-+1/2—>1/3—>l/4->0/l a směs ethylacetát/isopropanol —>4/1. Získá se sloučenina 169 (740 mg, 100 %) ve formě bílé pěnovité pevné látky.
’HNMR (500 MHz, d^-DMSO) 69,21 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,69 (m, 1H, 4,63 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
Příklad 2
Inhíbiční test IMPDH aktivity
Aktivita 1MP dehydrogenázy se stanovuje podle následující adaptace metody, kterou poprvé popsal Magasanik. [B. Magasanik aj., J. Biol. Chem. 226, str. 339 (1957), jejíž popis je zde uveden jako odkaz]. Enzymová aktivita byla měřena spektrofotometricky monitorováním zvýšení absorbance pri 340 nm způsobené tvorbou NADH (ε340 je 6220 M_I cm1). Reakční směs obsahovala 0,1 M fosforečnanu draselného 8,0, 0,5 mM EDTA, 2mM DTT, 200 μΜ IPM a enzym (IMPDH lidský typ II) v koncentraci 15 až 50 nM. Roztok se inkubuje 10 minut při
-13CZ 301802 B6 °C. Reakce se nastartuje přidáváním NAD do konečné koncentrace 200 μΜ a počáteční intenzita se měří sledováním lineárního zvyšování absorbance při 340 nm po dobu 10 minut. Pro odčítání ve standardním spektrofotometru (délka dráhy 1 cm) je konečný objem v kyvetě 1,0 ml.
Test je možno též zadaptovat pro 96 jamkové mikrotitrační desky a v tomto případě koncentrace všech reakčních činidel zůstávají stejné a konečný objem poklesne na 200 μΙ.
Pro analýzu inhibitorů se testované sloučeniny rozpustí v dimethylsulfoxidu na konečnou koncentraci 20 mM a přidají se do počáteční testovací směsi pro předinkubaci s enzymem v konečném objemu 2 až 5 % (obj./obj.). Reakce se nastartuje přidáním NAD a počáteční intenzita se to měří postupem popsaným výše. Ki se stanoví měřením původních rychlostí v přítomnosti různých množství inhibitoru a zpracováním dat za použití Hendersonových rovnic těsného spojení [Henderson, P.J.F. (1972) Biochem J. 127, 321].
Sloučeniny 169 a 181 podle vynálezu vykazovaly Kj spadající do kategorie „A“, tj. Kj ve výši 15 10 nM nebo méně.
Příklad 3
Celulámí testy
A. izolace periferních krevních jednojademých buněk (PBMCs):
Lidská žilní krev se odebere od normálních zdravých dobrovolníků za použití heparinu jakožto antikoagulantu. PBMCs se izoluje z krve centrifugací za standardních podmínek centrifugací přes Ficoll-pague gradient nebo použitím CPT zkumavek (Becton-Dickinson). PBMCs se odeberou, promyjí a resuspendují v kompletním RPM1, spočítají a zředí na 1 x 106 buněk/ml.
B. Testy proliferace PBMC a splenocytů x 104 buněk (pro lidské PBMC T buňky) na jamku se umístí na 96 jamkovou desku. Pro test T-buněk se přidá fytohemaglutinin (PHA) do konečné koncentrace 10 až 20 pg/ml na jamku s buňkami. Pro test B-buněk se přidá Staphylococcal protein A (SPAS) do konečné koncentrace 2 pg/ml na jamku.
Připraví se série zásobních roztoků 4-násobného ředění inhibitorů v kompletním RPMI a přidají se k buňkám tak, aby konečná koncentrace sloučenin se pohybovala od 20 μΜ do 20 nM, přičemž dimethylsulfoxid byl udržován na konečné koncentraci 0,1 %. Buňky se inkubují 3 dny. Veškeré vzorky byly testovány v trojnásobném opakování. Pro posledních 24 hodin testu se přidá tritiovaný thymidin (14,8 kBq/jamka). Buňky se sklidí na Betaplate filtry a spočítají v scintilačním sčítači. Koncentrace sloučenin, které jsou nutné pro inhibici proliferace buněk z 50 % (IC5Ď hodnoty) se spočítají použitím výpočetního softwarového kompletu od SoftMax Pro™ (Molecular Devices).
Sloučeniny 169 a 181 podle vynálezu vykazovaly, jak v případě T-buněk, tak v případě B-buněk, IC50 spadající do kategorie „A“, tj. IC50 100 nM nebo méně.
Příklad 4
Antivirové testy
Antivirová účinnost sloučenin podle vynálezu se může hodnotit různými in vitro a in vivo testy.
Například, sloučeniny se mohou testovat in vitro virovými replikačními testy. ín vitro se mohou použít celé buňky nebo izolované buněčné komponenty. Testy in vivo zahrnují živočišné modely
- 14CZ 301802 B6 pro virová onemocnění. Příklady těchto živočišných modelů, avšak bez omezení jsou modely hlodavců pro HBV nebo HCV infekce, model sviště lesního pro HBV infekce a model šimpanzů pro HCV infekce.
V předcházejícím byla prezentována řada rysů tohoto vynálezu a je evidentní, že naše základní konstrukce může být změněna a poskytnout jiné rysy, které mohou využívat způsoby podle tohoto vynálezu. Proto se rozumí, že rozsah tohoto vynálezu je definován následujícími nároky a ne specifickými rysy presentovanými dříve jako příklady pro objasnění.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát močoviny vzorce 181:(181)
- 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát močoviny podle nároku 1 v účinném množství z hlediska inhibice IMPDH a farmaceuticky přijatelný nosič,20 adjuvans nebo vehikulum.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje další účinnou látku, vybranou ze skupiny zahrnující imunosupresivum, protirakovinnou látku, antivirovou látku, protizánětlivou látku, antimykotickou látku, antibiotikum nebo látku proti25 vaskulámí hyperproliferaci.
- 4. Léčivo pro léčení nebo prevenci IMPDH zprostředkovaného onemocnění nebo stavu u savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3.30 5. Léčivo podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené IMPDH zprostředkované onemocnění nebo stav je vybrán z odmítání transplantátu, reakce štěpu vůči hostiteli nebo autoimunitního onemocnění,6. Léčivo podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený prostředek dále obsahuje35 další imunosupresivum.7. Léčivo pro inhibici virové replikace u savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3.40 8. Léčivo podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedený savec trpí virovou infekcí způsobenou virem vybraným ze skupiny zahrnující orthomyxovirus, paramyxovirus, herpesvirus, retrovirus, flavivirus, pestivirus, hepatotroftií virus, bunyavirus, Hantaan virus, Caraparu virus, lidský papilomavirus, virus encefalitidy, arenavirus, reovirus, virus vezíkulámí stomatitidy, rhinovirus, enterovirus, virus horečky Lassa, togavirus, poxvirus, adenovirus, virus rubioly nebo45 virus zarděnek.9. Léčivo podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další antivirovou látku.-15CZ 301802 B610. Léčivo pro inhibici vaskulámí celulámí hyperproliferace u savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3.11. Léčivo podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedený farmaceutický prostředek 5 je použitelný pro léčení restenózy, stenózy, artherosklerózy nebo jiného hyperproliferativniho vaskulámího onemocnění,12. Léčivo podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další látku proti vaskulámí hyperproliferaci.13. Léčivo pro inhibici nádorů a rakoviny zprostředkovaných IMPDH u savce, vyznačující se t í m , že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3.14. Léčivo podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostřelí dek je použitelný pro léčení lymfomu, leukemie ajiných forem rakoviny.15. Léčivo podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další protinádorovou nebo protirakovinnou látku.2o 16* Léčivo pro inhibici zánětu nebo zánětlivého onemocnění u savce, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3.17. Léčivo podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek je použitelný pro léčení osteoartritidy, akutní pankreatitidy, chronické pankreatitidy, astmatu25 nebo syndromu respirační tísně dospělých.18. Léčivo podle nároku 17, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další protizánětlivou látku.30 19. Derivát močoviny vzorce 169:(169)20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát močoviny podle nároku 19 v účinném množství z hlediska inhibice IMPDH a farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvans nebo vehikulum,21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že dále obsahuje další účinnou látku, vybranou ze skupiny zahrnující imunosupresivum, protirakovinnou látku, antivirovou látku, protizánětlivou látku, antimykotickou látku, antibiotikum nebo látku proti vaskulámí hyperproliferaci.22. Léčivo pro léčení nebo prevenci IMPDH zprostředkovaného onemocnění nebo stavu u savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21.- 16CZ 3U18UZ B623. Léčivo podle nároku 22, v y z n a δ u j í c í se t í m, že uvedené IMPDH zprostředkované onemocnění nebo stav je vybrán z odmítání transplantátu, reakce štěpu vůči hostiteli nebo autoimunitního onemocnění.
- 5 24. Léčivo podle nároku 22, vyznačující se tím,že uvedený prostředek dále obsahuje další imunosupresivutn.25. Léčivo pro inhíbící virové replikace u savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21.26. Léčivo podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedený savec trpí virovou infekcí způsobenou virem vybraným ze skupiny zahrnující orthomyxovirus, paramyxovirus, herpesvirus, retrovirus, flavivírus, pestivirus, hepatotrofhí virus, bunyavirus, Hantaan virus, Caraparu virus, lidský papilomavirus, virus encefalitidy, arenavirus, reovirus, virus vezikulámí15 stomatitidy, rhinovirus, enterovirus, virus horečky Lassa, togavirus, poxvirus, adenovirus, virus rubioly nebo virus zarděnek.27. Léčivo podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další antivirovou látku.28. Léčivo pro inhíbící vaskulámí celulámí hyperproliferace u savce, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21.29. Léčivo podle nároku 28, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostře25 dek je použitelný pro léčení restenózy, stenózy, artherosklerózy nebo jiného hyperproliferativního vaskulámího onemocnění.30. Léčivo podle nároku 28, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další látku proti vaskulámí hyperproliferaci.31. Léčivo pro inhíbící nádorů a rakoviny zprostředkovaných IMPDH u savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21.32. Léčivo podle nároku 31, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostře35 dek je použitelný pro léčení lymfomu, leukemie a jiných forem rakoviny.33. Léčivo podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další protinádorovou nebo protirakovinnou látku.40 34. Léčivo pro inhíbící zánětu nebo zánětlivého onemocnění u savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 21.35. Léčivo podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek je použitelný pro léčení osteoartritidy, akutní pankreatitidy, chronické pankreatitidy, astmatu45 nebo syndromu respirační tísně dospělých.36. Léčivo podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje další protizánětlivou látku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12550799P | 1999-03-19 | 1999-03-19 | |
US17488200P | 2000-01-07 | 2000-01-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013349A3 CZ20013349A3 (cs) | 2002-03-13 |
CZ301802B6 true CZ301802B6 (cs) | 2010-06-30 |
Family
ID=26823644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013349A CZ301802B6 (cs) | 1999-03-19 | 2000-03-17 | Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6498178B2 (cs) |
EP (2) | EP1178797B1 (cs) |
JP (3) | JP4184610B2 (cs) |
KR (1) | KR100652535B1 (cs) |
CN (1) | CN1196687C (cs) |
AP (1) | AP1498A (cs) |
AR (1) | AR029341A1 (cs) |
AU (1) | AU769383B2 (cs) |
BG (1) | BG65563B1 (cs) |
BR (1) | BR0009167A (cs) |
CA (1) | CA2367017C (cs) |
CZ (1) | CZ301802B6 (cs) |
EA (1) | EA004141B1 (cs) |
EE (1) | EE200100492A (cs) |
ES (1) | ES2405316T3 (cs) |
HU (1) | HUP0201214A3 (cs) |
IL (2) | IL145475A0 (cs) |
NO (1) | NO321932B1 (cs) |
NZ (1) | NZ514540A (cs) |
OA (1) | OA11848A (cs) |
PL (1) | PL211562B1 (cs) |
SK (1) | SK13332001A3 (cs) |
TR (1) | TR200103428T2 (cs) |
WO (1) | WO2000056331A1 (cs) |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9712544B1 (pt) * | 1996-10-18 | 2013-10-22 | Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos | |
US6420403B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-16 | Edwin J. Iwanowicz | Inhibitors of IMPDH enzyme |
EP2298311B1 (en) | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EE200100492A (et) * | 1999-03-19 | 2002-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ensüümi IMPDH inhibiitorid |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
SI1450799T1 (sl) * | 2001-12-03 | 2007-02-28 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril secninske spojine v kombinaciji z drugimi citostaticnimi ali citotoksicnimi sredstvi za zdravljenje cloveskih rakov |
US20030216396A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-11-20 | Bayer Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors |
WO2003068746A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
MXPA04007832A (es) | 2002-02-11 | 2005-09-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis. |
US7943593B2 (en) | 2002-12-06 | 2011-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions comprising inhibitors of IMPDH enzyme |
JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
WO2004092162A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
CA2526617C (en) | 2003-05-20 | 2015-04-28 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
UY28423A1 (es) | 2003-07-18 | 2005-02-28 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc.- |
UA84156C2 (ru) | 2003-07-23 | 2008-09-25 | Байер Фармасьютикалс Корпорейшн | Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний |
DE10336185A1 (de) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Bayer Chemicals Ag | Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine |
US7156615B2 (en) * | 2003-08-21 | 2007-01-02 | Siemens Vdo Automotive Inc. | Fan shroud structure for reducing resonance, improving stiffness and manufacturability |
MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
AU2004272114B2 (en) * | 2003-09-12 | 2010-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Animal model for protease activity and liver damage |
TW200526686A (en) | 2003-09-18 | 2005-08-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
KR20060130027A (ko) | 2003-10-10 | 2006-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제 |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
US7494660B2 (en) * | 2003-10-27 | 2009-02-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV NS3-NS4A protease resistance mutants |
AU2005212257A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
WO2005095333A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Polymorphic forms of (1-{3-[3-(4-cyano-3-methoxy-phenyl)ureido]-phenyl}-ethyl)-carbamic acid-2-cyano-1-ethyl-ethyl ester |
EP1751139B1 (en) | 2004-04-30 | 2011-07-27 | Bayer HealthCare LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
AU2005257862A1 (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-05 | The Uab Research Foundation | Compositions and methods relating to pyrimidine synthesis inhibitors |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
MX2007003812A (es) * | 2004-10-01 | 2007-05-24 | Vertex Pharma | Inhibicion de proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c (vhc). |
MY141025A (en) | 2004-10-29 | 2010-02-25 | Vertex Pharma | Dose forms |
CA2606780A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof |
CA2609511A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Polymorphic forms of (s)-1-cyanobutan-2-yl (s)-1-(3-(3-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl) phenyl) ureido) phenyl) ethylcarbamate |
TWI382025B (zh) | 2005-07-29 | 2013-01-11 | Tibotec Pharm Ltd | C型肝炎病毒之大環抑制劑(四) |
JO2768B1 (en) | 2005-07-29 | 2014-03-15 | تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد | Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus |
TWI383980B (zh) * | 2005-07-29 | 2013-02-01 | Tibotec Pharm Ltd | C型肝炎病毒之大環抑制劑 |
PE20070210A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
JP5230417B2 (ja) | 2005-07-29 | 2013-07-10 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | C型肝炎ウイルスの大員環インヒビター |
CN101273030B (zh) | 2005-07-29 | 2012-07-18 | 泰博特克药品有限公司 | 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 |
EP1913015B1 (en) | 2005-07-29 | 2013-12-11 | Janssen R&D Ireland | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
DK1919898T3 (da) | 2005-07-29 | 2011-05-02 | Tibotec Pharm Ltd | Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
NZ565540A (en) | 2005-08-02 | 2011-06-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
EP1951748B1 (en) | 2005-11-11 | 2013-07-24 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus variants |
US8791110B2 (en) | 2006-02-01 | 2014-07-29 | Siga Technologies, Inc. | Anti-arenaviral compounds |
JP2009525338A (ja) * | 2006-02-01 | 2009-07-09 | サイガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 抗アレナウイルス化合物 |
JP5436864B2 (ja) | 2006-02-27 | 2014-03-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Vx−950を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
EP1993994A2 (en) | 2006-03-16 | 2008-11-26 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
CN101466727B (zh) | 2006-04-11 | 2012-10-17 | 诺瓦提斯公司 | Hcv/hiv抑制剂及其用途 |
FR2901273B1 (fr) * | 2006-05-19 | 2010-12-24 | Anaconda Pharma | Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US9987277B2 (en) | 2006-10-04 | 2018-06-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C |
US8980940B2 (en) | 2006-11-10 | 2015-03-17 | Johnson Matthey Public Limited Company | Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them |
AR064258A1 (es) | 2006-11-17 | 2009-03-25 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c |
US8937080B2 (en) | 2007-02-08 | 2015-01-20 | Medivir Ab | Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors |
NZ579295A (en) | 2007-02-27 | 2012-03-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases |
SI2114924T1 (sl) | 2007-02-27 | 2012-06-29 | Vertex Pharma | Ko-kristali in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo |
ES2381410T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-05-28 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC |
CN101835774B (zh) | 2007-08-30 | 2014-09-17 | 弗特克斯药品有限公司 | 共晶体和包含该共晶体的药物组合物 |
US20090082452A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lumiracoxib |
WO2009080836A2 (en) | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors |
WO2009148961A2 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Drugs to prevent hpv infection |
TWI454476B (zh) | 2008-07-08 | 2014-10-01 | Tibotec Pharm Ltd | 用作c型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物 |
BRPI0917830A8 (pt) | 2008-08-14 | 2016-07-26 | Tibotec Pharm Ltd | derivados de indol macrocíclicos úteis como inibidores do vírus da hepatite c |
US8865756B2 (en) | 2008-12-03 | 2014-10-21 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of HCV NS5A |
BRPI0922366B8 (pt) | 2008-12-03 | 2021-05-25 | Presidio Pharmaceuticals Inc | composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
JP2012517478A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、hcv組合せ治療剤 |
US9150554B2 (en) | 2009-03-27 | 2015-10-06 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring inhibitors of hepatitis C |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
WO2011014882A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Medtronic, Inc. | CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS |
UA108211C2 (uk) | 2009-11-04 | 2015-04-10 | Янссен Рід Айрленд | Бензімідазолімідазольні похідні |
CN102844030A (zh) | 2010-01-29 | 2012-12-26 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒感染的疗法 |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
EP2575866A4 (en) | 2010-05-24 | 2013-10-16 | Presidio Pharmaceuticals Inc | HCV NS5A INHIBITORS |
WO2011153514A2 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Pharmacyclics, Inc. | The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
CN103097356B (zh) | 2010-06-24 | 2016-01-13 | 爱尔兰詹森科学公司 | 13-环己基-3-甲氧基-6-[甲基-(2-{2-[甲基-(氨磺酰基)-氨基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酰基]-7H-吲哚并-[2,1-a]-[2]-苯并氮杂*-10-羧酸的制备 |
US20120014912A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Palatable pharmaceutical composition |
WO2012020036A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hepatitis c virus inhibitors |
CN103269586B (zh) | 2010-10-26 | 2015-07-15 | 普雷西迪奥制药公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
WO2012116370A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Medtronic, Inc. | Methods and systems using pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in interferon-alpha therapeutic regimens |
WO2012123298A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CN103732242A (zh) | 2011-06-23 | 2014-04-16 | 迪格纳生物技术公司 | 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎 |
WO2012175581A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CN103917541B (zh) | 2011-10-10 | 2016-08-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒化合物 |
US9133170B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-09-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of HCV NS5A |
SI2794628T1 (sl) | 2011-12-20 | 2017-07-31 | Riboscience Llc | 4'-azido-3'-fluoro substituirani nukleozidni derivati kot inhibitorji podvojevanja RNA HCV |
CA2856179C (en) | 2011-12-20 | 2017-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication |
US9126986B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-09-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors |
WO2013116339A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
BR112014015582A8 (pt) | 2012-02-24 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | compostos antivirais |
US20140010783A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
JP6575950B2 (ja) | 2012-07-24 | 2019-09-18 | ファーマサイクリックス エルエルシー | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
RU2015132550A (ru) | 2013-01-23 | 2017-03-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Противовирусные производные триазола |
CA2900319A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
US9249176B2 (en) | 2013-05-16 | 2016-02-02 | Riboscience Llc | 4′-azido, 3′-deoxy-3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
EA035301B1 (ru) | 2013-05-16 | 2020-05-26 | Рибосайенс Ллк | 4'-фтор-2'-метилзамещенные нуклеозидные производные |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
BR112016009200A8 (pt) | 2013-10-25 | 2020-03-24 | Pharmacyclics Llc | uso de um inibidor de btk e um inibidor imune do ponto de verificação |
US9885086B2 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-06 | Pharmacyclics Llc | Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations |
WO2017223178A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Trek Therapeutics, Pbc | Treating viral infections with impdh inhibitors |
EP3684374A4 (en) | 2017-09-21 | 2021-06-16 | Riboscience LLC | 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS |
US10889548B2 (en) | 2018-03-26 | 2021-01-12 | Clear Creek Bio, Inc. | Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase |
DK180078B1 (en) * | 2018-05-07 | 2020-03-31 | Apple Inc. | USER INTERFACE FOR AVATAR CREATION |
CN109970675A (zh) * | 2018-05-28 | 2019-07-05 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组硫脲化合物及其制备方法和应用 |
EP3810613B1 (en) | 2018-06-19 | 2023-01-11 | Novartis AG | N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298463B6 (cs) * | 1996-04-23 | 2007-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5283257A (en) | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
DE4228000A1 (de) | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Bayer Ag | 3-Aryl-triazin-2,4-dione |
WO1994012184A1 (en) | 1992-11-24 | 1994-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis |
US5380879A (en) | 1994-02-18 | 1995-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of mycophenolic acid |
US5444072A (en) | 1994-02-18 | 1995-08-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-substituted mycophenolic acid and derivatives |
US5807876A (en) * | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6054472A (en) * | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6128582A (en) * | 1996-04-30 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them |
US5932600A (en) * | 1997-03-14 | 1999-08-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
EP0966465B1 (en) * | 1997-03-14 | 2003-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
EE200100492A (et) * | 1999-03-19 | 2002-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ensüümi IMPDH inhibiitorid |
US6653309B1 (en) * | 1999-04-26 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention |
MXPA02000294A (es) * | 1999-06-25 | 2002-06-21 | Vertex Pharma | Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh. |
US7083642B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-08-01 | Avantec Vascular Corporation | Delivery of therapeutic capable agents |
US6939375B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-09-06 | Avantac Vascular Corporation | Apparatus and methods for controlled substance delivery from implanted prostheses |
US6471980B2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-10-29 | Avantec Vascular Corporation | Intravascular delivery of mycophenolic acid |
US6824769B2 (en) * | 2001-08-28 | 2004-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections |
-
2000
- 2000-03-17 EE EEP200100492A patent/EE200100492A/xx unknown
- 2000-03-17 EA EA200100992A patent/EA004141B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 PL PL350911A patent/PL211562B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 CN CNB008064571A patent/CN1196687C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 AU AU37577/00A patent/AU769383B2/en not_active Ceased
- 2000-03-17 HU HU0201214A patent/HUP0201214A3/hu unknown
- 2000-03-17 AR ARP000101205A patent/AR029341A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-17 KR KR1020017011959A patent/KR100652535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 TR TR2001/03428T patent/TR200103428T2/xx unknown
- 2000-03-17 WO PCT/US2000/007129 patent/WO2000056331A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-17 ES ES00916479T patent/ES2405316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 EP EP00916479A patent/EP1178797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-17 CA CA002367017A patent/CA2367017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 SK SK1333-2001A patent/SK13332001A3/sk unknown
- 2000-03-17 AP APAP/P/2001/002298A patent/AP1498A/en active
- 2000-03-17 NZ NZ514540A patent/NZ514540A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 CZ CZ20013349A patent/CZ301802B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 IL IL14547500A patent/IL145475A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 BR BR0009167-7A patent/BR0009167A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 JP JP2000606236A patent/JP4184610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-17 OA OA1200100235A patent/OA11848A/en unknown
- 2000-03-17 EP EP08006361A patent/EP1964561A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-16 IL IL145475A patent/IL145475A/en unknown
- 2001-09-18 NO NO20014535A patent/NO321932B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-19 US US09/955,626 patent/US6498178B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 BG BG106020A patent/BG65563B1/bg unknown
-
2002
- 2002-11-04 US US10/287,405 patent/US7087642B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-24 US US10/997,810 patent/US7432290B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-07 JP JP2007316708A patent/JP4227182B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-07 JP JP2008098934A patent/JP2008255116A/ja active Pending
- 2008-08-07 US US12/221,921 patent/US8268873B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298463B6 (cs) * | 1996-04-23 | 2007-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301802B6 (cs) | Deriváty mocoviny jako inhibitory IMPDH a farmaceutické prostredky s jejich obsahem | |
US6653309B1 (en) | Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention | |
US6518291B1 (en) | Inhibitors of IMPDH enzyme | |
SK146198A3 (en) | Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme | |
EP1076641A1 (en) | Inhibitors of impdh enzyme | |
TW200405893A (en) | Compounds for inhibiting IMPDH enzyme activity and pharmaceutical compositions comprising the same | |
MXPA01009416A (en) | Inhibitors of impdh enzyme | |
MXPA98008804A (en) | Im enzyme inhibitors | |
EP1366766A1 (en) | Inhibitors of IMPDH enzyme |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130317 |