KR20010112354A - Ｉｍｐｄｈ 효소의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 IMPDH를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 IMPDH 효소 활성을 억제하는 데 특히 적합하므로, IMPDH 매개 과정에 치료제로서 사용되는 것이 유리할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 관련 화합물을 사용하여 IMPDH의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＩＭＰＤＨ 효소의 억제제{INHIBITORS OF IMPDH ENZYME}
유기체에서 뉴클레오티드 합성은 그 유기체의 세포가 분열하여 복제하는 데에 필요하다. 포유 동물에서 뉴클레오티드 합성은 2가지 경로, 즉 드 노보(de novo) 합성 경로 또는 회수(slavage) 경로 중 한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 다른 세포 형태들은 이들 경로를 다른 크기로 사용한다.
이노신-5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH; EC 1.1.1.205)는 구아닌 뉴클레오티드의 드 노보 합성 경로와 관련된 효소이다. IMPDH는 이노신-5'-모노포스페이트(IMP)를 크산토신-5'-모노포스페이트(XMP)로의 NAD 의존성 산화반응을 촉매한다[Jackson R. C. 등,Nature, 256, pp 331-333, (1975)].
IMPDH는 진핵 생물, 박테리아 및 원생 생물에 편재한다[Y. Natsumeda & S. F. Carr,Ann. N. Y. Acad., 696, pp 88-93(1993)]. 원핵 생물 형태는 인간 효소와 30-40%의 서열이 일치한다. 인간 IMPDH의 2가지 이소폼(타입 I 또는 II라 칭함)이 확인되었고 서열이 밝혀졌다[F. R. Collart 및 E. Huberman,J. Biol. Chem., 263, pp 15769-15772(1998); Y. Natsumeda 등,J. Biol. Chem., 265, pp 5292-5295(1990)]. 각각의 아미노산은 514 개이고, 이들은 84%의 서열이 동일하였다. IMPDH 타입 I 및 타입 II 둘 다 용액에서 서브유닛 분자량이 56 kDa인 활성 4합체를 형성한다[Y. Yamada 등,Biochemistry, 27, pp 2737-2745(1988)].
구아노신 뉴클레오티드의 드 노보 합성 및 이로 인한 IMPDH의 활성은 B-림프구 및 T-림프구에 특히 중요하다. 이들 세포는 미토겐 또는 항원에 대한 증식 반응을 개시하는 데 필요한 충분한 분량의 뉴클레오티드를 생성하기 위해 회수 경로 보다는 오히려 드 노보 합성 경로에 의존한다[A. C. Allison 등,Lancet II, 1179(1975) 및 A. C. Allison 등, Ciba Found. Symp., 48, 207(1977)]. 따라서, IMPDH는 다른 세포의 증식을 억제하지 않고 면역계를 선택적으로 억제하는 흥미로운 표적물이다.
면역 억제는, 예를 들면 포스파타제 칼시네우린(사이클로스포린 및 FK-56에 의해 억제됨); 피리미딘의 생합성과 관련된 효소인 디히드로오로테이트 탈수소효소(레플루노미드 및 브레퀴나르에 의해 억제됨); 키나제 FRAP(라파마이신에 의해 억제됨); 및 열 쇼크 단백질 hsp70(데옥시스퍼구알린에 의해 억제됨)을 비롯한 여러 효소들을 억제함으로써 달성된다. [B. D. Kahan,Immunological Reviews, 136, pp 29-49(1993); R. E. Morris,The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), pp S275-S286(1993)].
IMPDH의 억제제 또한 공지되어 있다. 미국 특허 제5,380,879호 및 제5,444,072 및 PCT 공개 WO 94/01105 및 WO 94/12184는 마이코페놀산(MPA) 및 이들의 유도체 중 일부를 인간 IMPDH 타입 I(Ki= 33 nM) 및 타입 II(Ki= 9 nM)의 효능 있는 비경쟁적 가역성 억제제로서 기술한다. MPA는 미토겐 또는 항원에 대한 B-세포 및 T-세포의 반응을 차단하는 것으로 입증되었다[A. C. Allison 등,Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63(1993)].
면역 억제자(예, MPA)는 이식편 거부 및 자가 면역 질환의 치료에 유용한 약제이다. [R. E. Morris,Kidney Intl., 49, Suppl. 53, S-26(1996)]. 그러나, MPA는 바람직하지 못한 약리학적 특성(예, 위장 독성)들에 의해 특징지워진다. [L. M. Shaw 등,Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp 690-699(1995)].
티아조푸린, 리바비린 및 미조리빈과 같은 뉴클레오시드 동족체 또한 IMPDH를 억제한다[L. Hedstrom 등,Biochemistry, 29, pp 849-854(1990)]. 그러나, 이들 화합물들은 IMPDH에 대한 특이성이 부족하다.
마이코페놀레이트 모페틸(생체내에서 자유 MPA를 재빨리 방출하는 프로드러그)은 최근에 신장 이식 수술 후 급성 신장 타가 이식편 거부를 막는 것으로 입증되었다. [L. M. Shaw 등,Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp 690-699(1995); H. W. Sollinger,Transplantation, 60, pp 225-232(1995)]. 그러나, 몇 번의 임상적 관찰은 이 약제의 치료 약효를 제한한다. [L. M. Shaw 등,Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp 690-699(1995)]. MRA는 생체내에서 비활성 글루쿠로니드로 재빨리 대사된다. [A. C. Allison 및 E. M. Eugui,Immunological Reviews, 136, pp 5-28(1993)]. 이후, 글루쿠로니드는 위장관에 MPA를 축적하는 장간 리사이클링을 진행하는데, 위장관에서는 MPA가 면역계에 IMPDH 억제 활성을 발휘할 수 없다. 이것은 상기 약제의 생체내 효능을 효과적으로 저하시키지만, 바람직하지 못한 위장의 부작용을 증가시킨다.
최근에, 다른 부류의 IMPDH 억제제가 PCT 공개 WO 97/40028 및 WO 98/40381에 기술되었다.
또한, IMPDH가 다른 대사 작용에 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 증가된 IMPDH 활성은 인간 백혈병 세포주 및 다른 종양 세포주를 재빨리 증식시키는 데서 관찰되었는데, 이것은 IMPDH를 항암 및 면역 억제성 화학 요법용 표적물로서 나타낸다[M. Nagai 등,Cancer Res., 51, pp 3886-3890(1991)]. 또한, IMPDH는 평활근 세포의 증식에 역할을 하는 것으로 밝혀졌는데, 이것은 IMPDH의 억제제(예, MAP 또는 라파마이신)가 재발협착증 또는 다른 과다증식성 혈관 질환을 막는 데 유용하다는 것을 나타낸다[C. R. Gregory 등,Transplantation, 59, pp 655-661(1995); PCT 공개 WO 94/12184; 및 PCT 공개 WO 94/01105].
또한, IMPDH는 일부의 바이러스 감염된 세포주에서 바이러스 복제에 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. [S. F. Carr,J. Biol. Chem., 268, pp 27286-27290(1993)]. 림프구, 림프 세포주 및 종양 세포주와 유사하다는 것은 회수 경로보다는 오히려 드 노보 경로가 바이러스 복제 과정에 중요하다는 것을 의미한다.
따라서, 약리학적 특성이 개선된 효능 있는 IMPDH 억제제가 필요하다. 이러한 억제제는 면역 억제제, 항암제, 혈관 과다증식 억제제, 소염제, 항진균제, 항건선제 및 항바이러스제 같은 치료 효능을 가질 것이다.
발명의 개요
본 발명은 IMPDH의 억제제로서 유용한 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료제 또는 예방제(예, 항바이러스제, 소염제, 항생제, 및 이식편 거부 및 자가 면역 질환의 치료 또는 예방용 면역 억제제)와 병용해서 사용될 수 있다.
또한, 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 제제와 병용해서 항바이러스제, 항종양제, 항암제, 소염제, 항진균제, 항건선 면역 억제성 화합요법 및 재발협착증 치료 섭생용 치료제 및 예방제로서 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 면역 억제제와 더불어 IMPDH 화합물을 더 포함하는 다성분계 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 다른 관련 화합물을 IMPDH 억제에 사용하는 방법을 제공한다.
본 출원은 1999년 3월 19일에 출원된 US 임시 출원 번호 제60/125,507호 및 2000년 1월 7일에 출원된 US 임시 출원 번호 제60/174,882호를 우선권으로 청구한다.
본 발명은 IMPDH를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 IMPDH 효소 활성을 억제하는 데 특히 적합하므로, IMPDH 매개 과정에 치료제로서 사용되는 것이 유리하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 관련 화합물들을 사용하여 IMPDH의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 본 발명을 더 완전하게 이해할 수 있게 하기 위해, 다음의 상세 설명이 제공된다. 상세 설명 부분에서는 하기의 약어들이 사용된다:
명칭 시약 또는 단편
Ac 아세틸
Me 메틸
Et 에틸
Bn 벤질
CDI 카르보닐디이미다졸
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴산
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
EtOAc 에틸 아세테이트
IPA 이소프로필 알콜
MeCN 아세토니트릴
THF 테트라히드로푸란
TEA 트리에틸아민
t-bu tert-부틸
BOC 부틸옥시카르보닐
다음 용어들이 본 명세서에 사용된다:
반대로 표현되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "-SO2-" 및 "-S(O)2-"란 용어는 설폰 또는 설폰 유도체(즉, S에 결합된 두 개의 현수기)를 말하지만, 설피네이트 에스테르는 아니다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 라디칼을 말한다.
"면역 억제제"란 용어는 면역 반응 억제 활성을 갖는 화합물 또는 약제를 말한다. 이러한 제제의 예로는 사이클로스포린 A, FK506, 라파마이신, 레플루노미드, 데옥시스퍼구알린, 프레드니손, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, OKT3, ATAG, 인터페론 및 미조리빈을 들 수 있다.
"인터페론"이란 용어는 알파, 베타 및 감마 형태를 포함하나, 이들로 한정되지 않는 모든 형태의 인터페론을 말한다.
IMPDH-매개성 질환은 IMPDH 효소가 상기 질환의 대사 경로에 조절 역할을 하는 임의의 질환 상태를 말한다. IMPDH-매개성 질환의 예로는 이식편 거부 및 자가 면역 질환(예, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 소아 당뇨, 천식, 염증성 장 질환), 염증성 질환, 암, 바이러스 복제성 질환 및 혈관 질환을 들 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물, 조성물 및 이들의 사용 방법은 이식편 거부(예, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(소도 세포), 골수, 각막, 소장, 및 피부 타가 이식 및 심장 판막 이종이식), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 소아 당뇨, 천식, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염), 낭창, 진성 당뇨병, 근무력증, 건선, 피부염, 습진, 지루, 폐 염증, 안구 포도막염, 간염, 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 베셋 또는 쇼르겐 증후군(안구/구강 건조), 악성 빈혈, 또는 면역 용혈성 빈혈, 특발성 부신 기능 부전, 다선성 자가 면역 증후군, 및 사구체 신염, 공피증, 편평태선, 백반(피부의 색소 탈색), 자가 면역 갑상선염, 및 치조염, 염증성 질환(예, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인 호흡 장애 증후군)의 치료, 및 암 및 종양(예, 고형 종양, 림프종 및 백혈병), 혈관 질환(예, 재발협착증, 협착증 및 동맥경화증), 및 DNA 및 RNA 바이러스성 복제 질환(예, 레트로바이러스 질환 및 포진)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, IMPDH 효소는 박테리아에 존재하는 것으로 공지되어 있으므로, 박테리아의 성장을 조절할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에 기술된 IMPDH-억제제 화합물, 조성물 및 방법은 단독으로 또는 다른 항생제와 병용해서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료"란 용어는 환자의 특정 장애 증상의 완화, 또는 특정 장애와 관련된 측정에서 확인 가능한 향상을 말한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "환자"란 용어는 인간을 포함한 포유 동물을 말한다.
"HBV", "HCV" 및 "HGV"란 용어는 B 형 간염 바이러스, C 형 간염 바이러스 및 G 형 간염 바이러스 각각을 말한다,
한 실시 형태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물을 제공한다:
상기 식 중,
R1및 R2각각은 수소, -CF3, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7또는 -R7중에서 독립적으로 선택되고, R1또는 R2중 적어도 하나는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, 또는 -R7이고,
상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 중 어느 것이든 4개 이하의 수소 원자가 임의 존재하고, R3에 의해 독립적으로 치환되거나, 또는
R1및 R2는 또한 함께 결합하여 테트라히드로푸라닐을 형성하는데, R9가 수소, (R)-메틸, (R)-에틸 또는 (R)-히드록시메틸인 경우, 상기 테트라히드로푸란의 한 수소 원자는 -OR6또는 -R7에 의해 치환되고, R9가 (S)-메틸, (S)-에틸 또는 (S)-히드록시메틸인 경우, 상기 테트라히드로푸란의 한 수소 원자는 -OR6또는 -R7에 의해 임의 치환되며,
R9가 수소, (R)-메틸, (R)-에틸 또는 (R)-히드록시메틸이고, R1및 R2각각은 수소, 비치환된 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환된 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐인 경우, -CH(R1)R2로 나타낸 화합물의 부분은 C5-C12직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,
각 R3는 할로, CN, -OR4또는 -N(R5)2중에서 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, -C(O)-[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬], -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐], -C(O)-[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-N(R8)2, -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R8), -C(O)-R7, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-CN, -S(O)2N(R5)2또는 -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-CN 중에서 선택되며,
각 R5는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, -[(C1-C6)-직쇄 알킬]-CN, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-CN, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-OR4, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-OR4, -C(O)-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐], -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, -C(O)O-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐], -S(O)2-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -S(O)2-R7중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R5부분이 상기 질소 원자와 함께 결합하여 3원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 더 포함하고,
R6는 -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-OH, -CH2-C(O)-O-tBu, -CH2-CN, 또는 -CH2-C≡CH 중에서 선택되며,
각 R7은 1시클릭 또는 2시클릭 고리계인데, 상기 고리계에서
i. 각 고리는 C, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되는 3 내지 7 개의 고리 원자를 포함하고,
ii. 4개 이하의 고리 원자는 N, O 또는 S 중에서 선택되며,
iii. 임의의 CH2는 C(O)로 임의 치환되고,
iv. 임의의 S는 S(O) 또는 S(O)2로 임의 치환되며,
각 R8은 수소 또는 (C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
상기 화합물의 임의의 고리계에는 고리 원자에 결합된 3개 이하의 수소 원자가 임의 존재하고, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐로 독립적으로 치환되며,
상기 고리계는 임의로 벤조 융합되고,
R9는 수소, (R)-메틸, (S)-메틸, (R)-에틸, (S)-에틸, (R)-히드록시메틸 또는 (S)-히드록시메틸 중에서 선택되며,
R10은 -C=N 또는 5-옥사졸릴 중에서 선택되고,
R11은 할로, -O-(C1-C3) 직쇄 알킬, 또는 -O-(C2-C3) 직쇄 알케닐 또는 알키닐 중에서 선택된다.
화학식 A의 범위 내에는 R1또는 R2중 하나 또는 둘 모두를 에스테르화함으로써 형성된 프로드러그가 존재한다. 이러한 프로드러그의 예는 후술되는 표 1의 화합물 143 내지 156이다.
본 명세서에 사용되는 "1시클릭 고리계"란 용어는 포화, 부분 불포화 및 완전 불포화된 고리 구조를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "2시클릭 고리계"란 용어는 각 고리가 독립적으로 포화, 부분 불포화 및 완전 불포화된 계를 포함한다. 본발명의 화합물에 유용한 1시클릭 또는 2시클릭 고리계의 예로는 시클로펜탄, 시클로펜텐, 인단, 인덴, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 벤젠, 테트라히드로나프탈렌, 데카히드로나프탈렌, 나프탈렌, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,4,5-테트라진, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹사졸린, 1,5-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,8-나프티리딘, 2,6-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 프테리딘, 아크리딘, 페나진, 1,10-페나트롤린, 디벤조피란, 1-벤조피란, 페노티아진, 페녹사진, 티안트렌, 디벤조-p-디옥신, 페녹사티인, 페녹스티오닌, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 피란, 벤조피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디히드로피리딘, 디히드로피란, 1-피리딘, 퀴누클리딘, 트리아졸로피리딘, β-카르볼린, 인돌리진, 퀴놀리지딘, 테트라히드로나프테리딘, 디아자페난트렌, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 벤조디옥산, 푸란, 벤조푸란, 테트라히드로푸란, 피롤, 인돌, 티오펜, 벤조티오펜, 카바졸, 피롤리딘, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 테트라졸, 벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조트리아졸, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이속사졸 및 퓨린을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 설명에 포함되는 추가의 1시클릭 및 2시클릭 구조는 문헌[A. R.Katritzky 및 C. W. Rees, eds."Comprehensive Heterocyclic Chemistry: Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8", Pergamon 출판사, NY(1984)]에서 발견될 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 인용한다.
헤테로사이클은 안정한 구조를 생성하는 헤테로사이클의 임의의 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 결합될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 "고리 원자"란 용어는 고리를 구성하는 골격 원자를 말한다. 이러한 고리 원자는 C, N, O 또는 S 중에서 선택되고, 이러한 2 또는 3개의 다른 고리 원자(2시클릭 고리계에서 특정 고리 원자의 경우에 3)에 결합된다. "고리 원자"란 용어는 수소를 포함하지 않는다.
"[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-X" 및 "[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-X"(여기서, X는 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 결합된 임의의 것을 말함) 란 용어는 1개 이상의 X기가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄의 임의 말단에 결합될 수 있음을 나타낸다.
하나의 바람직한 실시 형태에 따르면, 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
상기 식 중,
R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같거나, 또는 하기 화학식 IA이다:
상기 식 중,
R9는 (R)-메틸, (S)-메틸, (R)-에틸, (S)-에틸, (R)-히드록시메틸 또는 (S)-히드록시메틸 중에서 선택되고,
R1, R2, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 IA의 더 바람직한 실시 형태에 따르면, R9는 (S)-메틸, (S)-에틸, 또는 (S)-히드록시메틸 메틸 중에서 선택된다. R9는 (S)-메틸이 가장 바람직하다. R9가 (S)-메틸, (S)-에틸, 또는 (S)-히드록시메틸 메틸이고, -CH(R1)R2로 나타낸 화합물 부분이 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C2-C4직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐인 화합물은 WO 97/40028에 기술된 화합물들의 부류에 속한다. 그러나, 출원인들은 R9에 (S) 배향된 부분의 존재가 예기치 않게도 놀랄 정도로 증가된 IMPDH 억제 활성을 제공하는 것을 발견하였다.
화학식 IA의 또 다른 바람직한 실시 형태에 따르면, R11은 O-메틸, O-에틸 또는 O-이소프로필 중에서 선택된다.
화학식 I 및 IA의 더 바람직한 실시 형태에 따르면, R1또는 R2중 적어도 하나는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 페닐, 피리딜, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2OCH2CH2CN, -CH2C(CH3)2CH2CH2CN, -CH2C(CH2CH3)2CH2CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2N(CH2CH2CN)2, -CH2N(CH3)CH2CH2CN, -CH(NH2)CH2CN, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2OC(O)CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N+(CH3)3, -CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -CH2N(CH2CH2CN)CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CN)N(CH3)2, -CH2CH(CH2CN)NHC(O)OC(CH3)3,
(식 중, n은 0 또는 1임) 중에서 선택된다.
화학식 IA의 보다 더 바람직한 실시 형태에 따르면, R1또는 R2중 하나는 수소, 에틸 또는 페닐이고, R1또는 R2중 나머지 하나는 -CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN 또는 CH2N(CH2CH3)2중에서 선택되거나, 또는 R1및 R2가 함께 결합하여 3-테트라히드로푸라닐 부분을 형성한다.
화학식 I의 대안적인 바람직한 실시 형태에 따르면, R1및 R2는 함께 결합하여 -OR6로 치환되는 3-테트라히드로푸라닐 부분을 형성한다.
또 다른 바람직한 실시 형태에 따르면, 화학식 A의 화합물은 하기의 표 1에 기재된 화합물들 중에서 임의로 선택된다.
[표 1]
화합물
상기 표에서, 특정 화합물은 염 형태로 제시하였다. 상기 표에 제시한 화합물의 영역은 제시한 염에만 국한되는 것이 아니라, 도시한 화합물의 모든 형태를 포함하는 것이다.
입체 화학 구조가 구체적으로 지시되지 않은 경우, 본 발명의 화합물은 하나이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성체, 부분입체 이성체 혼합물 및 개별 부분입체 이성체로 존재할 수 있다. 이들 화합물의 그러한 모든 이성체 형태는 특별한 지시가 없는 한, 본 발명에 명백하게 포함된다. 각 입체구조의 중심 탄소는 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있다.
본 발명에 계획된 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물을 형성시키는 것만이 허용된다. 본 명세서에 사용된 "안정한"이라는 용어는 본 명세서에서 설명한 목적(예, 포유 동물에 있어 치료적 또는 예방적 투여 목적, 또는 친화력 크로마토그래피 용도에 사용하기 위한 목적)에 유용할 정도의 충분한 시간 동안 그 본래의 구조를 형성하고 유지할 수 있기에 충분한 안정성을 가진 화합물을 칭하는 것이다. 통상, 그러한 화합물은 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 1 주 이상동안 안정하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 그 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 프로드러그를 포함하는 것으로 정의된다. "약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 프로드러그"는, 수혜자에게 투여했을 때 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 다른 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체 및 프로드러그는, 그러한 화합물을 포유 동물에게 투여했을 때 본 발명의 화합물의 생체내 이용율을 증가시키거나(예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 내에 보다 용이하게 흡수될 수 있도록 함으로써) 또는 모 화학종에 비해 모 화합물의생물학적 구획(예, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시키는 화합물이다. 바람직한 프로드러그로는 수성 용해도 또는 장막을 통한 능동적 수송을 향상시키는 기가 본 발명의 화합물의 구조에 결합되어 있는 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도된 것이 있다. 적당한 산염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기염으로는 암모늄염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예, 칼슘염 및 마그네슘염), 유기 염기를 함유한 염(예, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산을 함유한 염) 등이 있다.
또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아랄킬 할라이드(예, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등의 제제에 의해 4차화될 수 있다. 이로써, 수용성, 지용성, 물 분산성 또는 오일 분산성 생성물이 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 유리하게도, 이들 화합물은 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 용이하게 합성할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 당업자가 쉽게 알 수 있는 변형예로 실시예 1 및 2에 제시한 반응식에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적당한 작용기를 부착시킴으로써 변성될 수 있다. 그러한 변형예는 당업계에 공지된 것이며, 그 예로는 주어진 생물학적 구획(예, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용성을 향상시키는 것, 주사로 투여되도록 용해도를 향상시키는 것, 대사 작용을 바꾸는 것, 그리고 배출율을 바꾸는 것들이 있다.
본 발명의 신규 화합물은 IMPDH에 대해 우수한 리간드이다. 따라서, 이들 화합물은 IMPDH 효소를 표적화하고 억제할 수 있다. 억제는, 예를 들어 IMP 탈수소효소 HPLC 측정법(IMP 및 NAD로부터 XMP 및 NADH의 효소적 생성을 측정하는 방법) 및 IMP 탈수소효소 분광 분석법(NAD로부터 NADH의 효소적 생성을 측정하는 방법)을 비롯한 다양한 방법으로 측정될 수 있다[C. Montero 등,Clinica Chimica Acta, 238, pp 169-178(1995) 참조].
본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그 염; 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생제 또는 혈관 과다증식 억제 화합물; 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 함유한다. 본 발명의 또 다른 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 함유한다. 이러한 조성물은 경우에 따라 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생제, 또는 혈관 과다증식 억제 화합물 중에서 선택된 제제를 더 함유할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 약학 조성물인 것이 바람직하다.
"약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제"란 용어는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여할 수 있고, 상기 화합물을 치료량만큼 전달하기에 충분한 용량으로 투여되는 경우에 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 비독성인 담체 또는 보조제를 말하는 것이다.
본 발명의 약학 조성물에 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제로는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자체유화성 약물 전달계(SEDDS), 예를 들어 dα-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약학적 투여 형태로 사용되는 계면활성제, 예를 들어 Tweens, 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들어 인간의 혈청 알부민, 완충물질, 예를 들어 인산염, 글리신, 솔빈산, 솔빈산칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체,폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린, 또는 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 비롯하여 히드록시알킬시클로덱스트린 등의 화학적으로 변성된 유도체, 또는 다른 용해된 유도체도 또한 본 발명의 화합물의 전달을 향상시키는 데 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내, 또는 삽입 저장조를 통해 투여할 수도 있다. 본 발명에서는 경구 투여, 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상의 약학적으로 허용 가능한 비독성 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 배합된 화합물 또는 이것의 전달 형태의 용해도를 향상시키기 위해, 약학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제를 사용하여 제제의 pH를 조절할 수 있다. 본 명세서에 사용된 비경구란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약학 조성물은 주사 가능한 무균 제제 형태, 예를 들어 주사 가능한 무균의 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제(예, Tween 80) 또는 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 이 주사 가능한 무균 제제는 비경구적 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 주사 가능한 무균 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매 중에는 만니톨, 물,링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로는 통상 무균의 고정유가 사용된다. 이를 위해서는, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수도 있다. 올레산 및 그 글리세라이드 유도체 등의 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 약학적으로 허용 가능한 천연 오일(예, 올리브유 또는 피마자유)과 마찬가지로 주사제 제조에 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 문헌[Pharmacopeia Helvetica,Ph. Helv.]에 기재된 것과 같은 장쇄의 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 유사한 알콜, 또는 카르복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀젼 및/또는 현탁액 등의 약학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제제에 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. Tween 또는 Spans 등의 통상 사용되는 다른 계면활성제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 고형, 액상 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체내 이용율 향상제도 제형화를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여할 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로는 젖당 및 옥수수 전분이 있다. 스테아르산마그네슘 등의 윤활제도 통상 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여시, 유용한 희석제로는 젖당 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유기상 중에 헌탁 또는 용해시키고, 유화제 및/또는 현탁제와 혼합할 수도 있다. 필요에 따라, 특정의 감미제 및/또는 향료 및/또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여할 수도 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을, 실온에서 고형이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물의 국소 투여는, 원하는 처리가 국소적 도포에 의해 용이하게 접근될 수 있는 영역 또는 기관과 연관이 있는 경우에 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 도포하는 경우, 약학 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 제형화해야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또한, 약학 조성물은 적당한 유화제와 함께 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림 형태로 제형화할 수도 있다. 적당한 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 직장 좌약 제제 또는 적당한 관장 제제에 의해 하부 장관에 국소적으로 적용될 수도 있다. 또한, 국소적 경피 패치도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약학 제제의 분야에 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜또는 다른 적당한 방부제, 생체내 이용율을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액 형태로 제조할 수도 있다.
IMPDH 매개성 질환의 예방 및 치료를 위한 단독 치료 및/또는 조합 치료시에는, 본 명세서에 기재된 IMPDH 억제 화합물을 약 0.01 내지 약 100 mg/kg(체중)/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 75 mg/kg(체중)/일의 용량으로 사용하는 것이 유용하다. 통상적으로, 본 발명의 약학 조성물은 약 1 내지 약 5회/일로 투여하나, 대안적으로 연속 주입 방식으로 투여하기도 한다. 그러한 투여는 만성 치료 또는 급성 치료 형태일 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 대상 및 구체적 투여 방식에 따라 달라진다. 통상의 제제는 활성 성분을 약 5% 내지 약 95%(w/w) 함유한다. 이러한 제제는 활성 성분을 약 20% 내지 약 80%로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물이 본 발명의 IMPDH 억제제와 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제를 함유하는 경우, IMPDH 억제제와 추가 제제는 모두 모노테라피 처방으로 통상 투여되는 투여량의 약 10% 내지 100%의 투여량 수준으로 존재해야 하고, 약 10% 내지 80%의 투여량 수준으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 추가 제제는 다중 투여 섭생(multiple dose regimen)의 일부로서 본 발명의 화합물과 별도로 투여할 수 있다. 또는, 이들 제제는 단일 조성물 중의 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
하나의 실시 형태에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 추가의 면역 억제제를함유한다. 추가 면역 억제제의 예로는 시클로스포린 A, FK506, 라파마이신, 레플루노마이드, 데옥시스퍼구알린, 프레드니손, 아자티오프린, 마이코페놀레이트, 모페틸, OKT3, ATAG, 인터페론 및 미조리빈이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
또 다른 실시 형태에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 항암제를 더 함유할 수도 있다. 항암제의 예로는 시스플라틴, 악티노마이신 D, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포사이드, 암사크린, 미톡산트론, 테니파사이드, 택솔, 콜히친, 시클로스포린 A, 페노티아진, 인터페론 및 티옥산테레가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
또다른 실시 형태에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 항바이러스제를 더 함유할 수도 있다. 항바이러스제의 예로는 사이토벤, 간시클로버, 포스포노포름산삼나트륨, 리바비린, d4T, ddI, AZT 및 아시클로버가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
또다른 실시 형태에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 혈관 과다증식 억제제를 더 포함할 수도 있다. 혈관 과다증식 억제제의 예로는 HMG Co-A 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 트롬복산 A2 합성효소 억제제, 에이코사펜탄산, 시프로스텐, 트라피딜, ACE 억제제, 저분자량의 헤파린, 마이코페놀산, 라파마이신 및 5-(3'-피리디닐메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트가 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
환자 상태의 개선시, 필요에 따라 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물을 유지량으로 투여할 수도 있다. 이어서, 증상의 함수로서, 투여량 또는 투여 빈도,또는 이들 모두를 개선된 상태가 유지되는 수준으로까지 감소시킬 수 있으며, 증상이 원하는 수준까지 경감되었을 때 치료를 중지해야 한다. 그러나, 환자는 질환 증상이 임의로 재발했을때, 장기간동안 간헐적인 치료가 필요할 수도 있다.
당업자들은, 전술한 용량보다 적은 양 또는 많은 양이 필요할 수 있음을 알 것이다. 임의의 특정 환자에 특이적인 투여량 및 치료 섭생은 여러 인자, 예를 들어 사용한 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이 형태, 투여 시간, 배출율, 약물 조합, 질병의 경중 및 경과, 질환에 대한 환자의 태도 및 담당 의사의 판단에 따라 달라진다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 전술한 임의의 약학 조성물 및 조합물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 IMPDH 매개성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 약학 조성물이 활성 성분으로서 본 발명의 IMPDH 억제제만을 함유하는 경우, 상기 방법은 소염제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 또는 혈관 과다증식 억제제 중에서 선택된 제제를 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 이러한 추가 제제는 IMPDH 억제제 조성물의 투여 이전에, 또는 투여와 동시에, 또는 투여 이후에 포유 동물에게 투여할 수도 있다.
바람직한 실시 형태에서, 이들 방법은 포유 동물에서 면역 반응을 억제하는 데 유용하다. 그러한 방법은, 이식편 거부(예, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(소도세포), 골수, 각막, 소장 및 피부 타가 이식편 및 심장 판막 이종이식편), 이식편 대 숙주 질환 및 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 소아 당뇨병, 천식, 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염), 루푸스, 당뇨병, 진성 중증 근무력증, 건선, 피부염, 습진, 지루, 폐렴, 안구 포도막염, 그레이브 병, 하시모토 갑상선염, 베셋 또는 쇼르겐 증후군(안구/구강 건조), 악성 또는 면역 용혈성 빈혈, 특발성 부신기능 부전, 다선성 자가면역 증후군, 사구체신염, 피부 경화증, 편평태선, 백반(피부 탈색), 자가면역 갑상선염 및 치조골염을 비롯한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
이들 방법은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 이 특정 방법은 추가 면역 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
대안적으로, 이 방법은 본 발명의 화합물, 추가의 면역 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 형태에서, 이들 방법은 포유 동물에 있어 바이러스 복제를 억제하는 데 유용하다. 이러한 방법은, 예를 들어 오르토믹소바이러스(인플루엔자 바이러스 타입 A 및 B), 파라믹소바이러스(호흡 신시튬 바이러스(RSV)), 아급성 경화 범뇌염(SSPE) 바이러스) 홍역 및 파라인플루엔자 타입 3, 허피스 바이러스(HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-7, HHV-8, 엡스테인 바 바이러스(EBV), 사이토메갈로바이러스(HCMV) 및 바리셀라 조스터 바이러스(VZV)), 레트로바이러스(HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2), 플라비바이러스 및 페스티바이러스(황열 바이러스(YFV), C형간염 바이러스(HCV), 뎅그열 바이러스, 소의 바이러스성 설사 바이러스(BVDV), 간친화성 바이러스(A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), D형 간염 바이러스(HDV), E형 간염 바이러스(HEV), G형 간염 바이러스(HGV), 크리미안-콩고 출혈성 열 바이러스(CCHF), 분야바이러스(푼타 토로 바이러스, 리프트 밸리 피버 바이러스(RVFV), 및 샌드플라이 피버 시실리안 바이러스), 한탄 바이러스, 카라파루 바이러스), 인간 유두종 바이러스, 뇌염 바이러스(라 크로쎄 바이러스), 아레나 바이러스(주닌 및 타카리브 바이러스), 레오바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 코감기 바이러스, 장내바이러스(소아마비 바이러스, 콕사키 바이러스, 뇌척수 심근염 바이러스(EMC)), 라싸 열 바이러스, 및 토가 바이러스(신드비스 및 셈라이크 포레스트 바이러스) 및 폭스바이러스(백시나 바이러스), 아데노바이러스, 루비올라, 및 풍진에 의한 감염에 의해 야기되는 DNA 및 RNA 바이러스 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
이들 방법은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 이러한 특정 방법은 추가 항바이러스제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
대안적으로, 이 방법은 본 발명의 화합물, 추가 항바이러스제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 형태에서, 이들 방법은 포유 동물에서 혈관 세포 과다증식을 억제하는 데 유용하다. 이러한 방법은 재발협착증, 협착증, 동맥경화증 및 다른 과다증식성 혈관 질환을 비롯한 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용하다,
이들 방법은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 이러한 특정 방법은 추가 혈관 과다증식 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
대안적으로, 이 방법은 본 발명의 화합물, 추가 혈관 과다증식 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 형태에서, 이들 방법은 포유 동물에서 종양 및 암을 억제하는 데 유용하다, 그러한 방법은 림프종, 백혈병 및 다른 형태의 암 등의 종양 및 악성 종양을 비롯한 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
이들 방법은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 이러한 특정 방법은 추가 항종양제 또는 항암제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함하다.
대안적으로, 이 방법은 본 발명의 화합물, 추가 항종양제 또는 항암제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 형태에서, 이들 방법은 포유 동물에서 염증 및 염증성 질환을 억제하는 데 유용하다. 그러한 방법은 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인 호흡 곤란 증후군을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
이들 방법은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 이러한 특정 방법은 소염제 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 함유하는 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명을 보다 상세히 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제시하였다. 이들 실시예는 단지 예시를 위해 제시한 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
화합물 41의 합성
A. C4의 합성
빙초산(46 ㎖), 초산 무수물(46 ㎖, 485 mmol) 및 2-메틸-5-니트로아니솔(10.0 g, 60 mmol)의 0℃ 용액에 농축 H2SO4(6.9 ㎖)를 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 시에, 60분에 걸쳐 CrO3(8.08 g, 80.8 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 이어서 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음, 생성된 침전물을 여과 분리하여 차가운 H20로 세정하였다. 용출제로서 농도 구배가 15∼50%인 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체상의 C1 8.14 g(24%, 회수된 출발 물질을 기준으로 51%)을 얻었다.1H NMR은 목적 화합물과 일치하였다.
디옥산 중(100 ㎖) 중의 C1(81.94 g, 307 mmol) 교반 용액을 농축 염산(20 ㎖)로 처리하고 하룻밤동안 환류 가열하였다. 상온으로 냉각되었을 때, 생성물 C2가 담황색 결정상의 고체 형태로 침전되었고, 그 수율은 40.65 g(73.1%)이었다. 여액을 부피 약 80 ㎖까지 농축시키고 헥산을 첨가하여 두번째 결정 생성물을 용액으로부터 형성시켰으며, 그 수율은 8.91 g(16.0%)이었다. 두 생성물 분획을1H NMR 및 TLC분석으로 확인한 결과, 목적 물질과 일치하였다. C2의 총 수율은 49.56 g(89.1%)이었다.
C2(456 ㎎, 2.51 mmol), 토실메틸 이소시아나이드(490 ㎎, 2.51 mmol) 및 K2CO3(347 ㎎, 251 mmol)의 용액을 메탄올에 용해하여 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 생성 혼합물을 진공 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시킨 다음, 물과 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시켜서 다시 진공 농축시켰다. 재결정화(Et2O/헥산)를 통해 정제된 생성물 C3를 얻었으며, 수율은 375 ㎎(68%)이었다.1H NMR은 목적 물질의 구조와 일치하였다.
EtOAc(150 ㎖) 중의 C3(4.214 g, 19.1 mmol) 용액을 10% Pd/C(1.05 g, C3의 25중량%)로 처리하고 하룻밤동안 40 psi H2(g)로 처리하였다(Parr 수소화 장치). 반응 혼합물을 여과하여 진공 농축시켰다. 용출제로서 농도 구배가 30∼40%인 EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리함으로써 순수한 생성물 C4 3.4 g(93%)을 얻었다.1H NMR 결과, 목적 화합물과 일치하였다.
B. 화합물 I113의 합성
3-아미노벤질아민(826 ㎎, 6.87 mmol) 및 트리에틸아민(2.39 ㎖, 17.18 mmol)의 용액을 디-t-부틸디카르보네이트(1.50 g, 6.87 mmol)로 처리하고, 그 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 희석하여 NaHCO3(수용액), 물, 그리고 염수로 세정한 다음, 건조(Na2SO4) 및 진공 농축시켰다. 용출액으로 헥산 중의 25% EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 순수한 E1 200 ㎎(46%)을 얻었다.1H NMR은 목적 화합물과 일치하였다.
C4(150 ㎎, 0.789 mmol)과 1,1-디카르보닐이미디아졸(160 mg, 0.986 mmol)의 용액을 THF(5 ㎖)에 혼합하고, 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이미다졸의 침전이 관찰되었다. 여기에 E1(351 ㎎, 1.58 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(97 ㎎, 0.789 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 하룻밤동안 환류시켜 균질한 용액을 얻었다. 상온으로 냉각되었을 때, 반응물을 EtOAc로 희석하여 KHSO4(수용액), 물, 그리고 염수로 세정한 다음, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 용출액으로 농도 구배 20-30-35%인 헥산 중의 아세톤을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 순수한 I113 164 ㎎(47%)을 얻었다.1H NMR(500MHz, d6-DMSO) δ8.90(s), 8.75(s), 8.38(s), 7.60(d), 7.51(s), 7.3-7.46(m), 7.21-7.27(t), 7.05(dd), 6.87(d), 4.12(d), 3.93(s), 1.44(s,). Rf0.21(5% MeOH/CH2Cl2).
C. 화합물 I168의 합성
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 I113(250 ㎎, 5.76 mmol)의 현탁액을 상온에서 적가 방식으로 수 당량의 트리플루오로아세트산으로 처리한 다음, 90 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축한 다음, CH2Cl2와 메탄올로 적정하였다. 여과하여 순수한 생성물 I168 258 ㎎(99%)을 얻었다.1H NMR은 목적 화합물과 일치하였다.
D. 화합물 41의 합성
THF(1.0 ㎖) 중의 1-메톡시-2-프로판올(75 ㎎, 832 μmole)의 실온 용액에 고체 1,1'-카르보닐 디이미다졸(121 ㎎, 749 μmole)을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, TEA(174 ㎕, 1.25 mmol), 고체 화합물 I168(376 ㎎, 832 μmole) 및 DMF(1.0 ㎖)로 순차 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 하루 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 차례로 세정한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 97.5/1.5 CH2Cl2)로 정제하였다. 크로마토그래피 처리한 생성물을 에틸에테르/에틸아세테이트 9/1 혼합물로 분쇄하여 백색 분말 고체상의 화합물 45(65 ㎎, 수율 56%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6): 8.34(s,1H); 8.21(s,1H); 8.12(s,1H); 7.67(s,1H); 7.65(dd,1H); 7.50(d,1H); 7.47(d,1H); 7.43(s,1H); 7.25(dd,1H); 7.10(dd,1H); 6.97(d,1H); 6.68(m,1H); 4.92(m,1H); 4.32(d,2H); 4.01(s,3H); 3.43(dd,1H); 3.33(dd,1H); 3.31(s,3H); 1.18(d,3H).
본 발명의 다른 화합물들은 단계 C에서 1-메톡시-2-프로판올을 적당한 알콜[즉, HO-CH(R1)(R2)]로 대체하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 2
화합물 169의 제조
A. 좌향성 커플링 중간체(R10= 시아노)의 제조:
구리(I)시아나이드(7.2 g, 80.8 mmol)를 NMP(70 ㎖) 중의 2-브로모-5-니트로아니솔(I)(15 g, 64.6 mmol)과 혼합하고 N2분위기 하에 150℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트로 처리하여 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 및 1.0 N NaOH로 희석하고 15분 동안 교반하였다. 불균질한 혼합물을 EtOAc와 함께 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상을 분리한 다음, 수층을 EtOAc 로 3회 세정하였다. 유기상을 합하여 1.0 N NaOH, 물, 그리고 염수로 순차 세정한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해하고, 실리카겔 숏 패드를 통해 여과하여 고체와 대부분의 유색 불순물을 제거한 다음, 진공 농축시켜서 갈색빛이 도는 오렌지색 고체상의 II(10.41 g, 90%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : 7.90(d,1H), 7.84(s,1H), 7.77(d,1H), 4.07(s,3H).
EtOAc-EtOH(220-15 ㎖) 중의 II(7.2 g, 40.4 mmol)의 실온 용액에 10% Pd/C(1.8 g)을 첨가하여 불균질한 흑색 혼합물을 얻었다. 반응물을 1 기압(풍선)의 H2하에 두고, 50℃로 가온한 다음, 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과에 의해 촉매를 제거한 다음, 여액을 진공 농축시켜서 결정성 고체상의 III(5.56 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : 7.29(d,1H); 6.22(d,1H); 6.17(s,1H); 4.20(넓은 s,2H); 3.85(s,3H).
EtOAc(20 ㎖) 및 포화 NaHCO3(∼1M, 16 ㎖) 중의 페닐클로로포르메이트(1.6 ㎖, 12.82 mmol)의 2상 혼합물(실온)에 10분에 걸쳐 EtOAc(10 ㎖) 중의 용액상태의 III(950 ㎎, 6.41 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정하여 Na2SO4로 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 EtOAc와 함께 여과한 다음, 진공 농축하여 점성 오일을 얻었다. 생성된 오일을 톨루엔(30 ㎖)으로 희석하고 헥산(30 ㎖)으로 처리하여 점성 침전물을 얻었다. 혼합물을 30분 동안 교반하여 여과하고, 고체를 1:1 톨루엔:헥산, 이어서 헥산만으로 세정한 다음, 중량이 일정하게 될 때까지 고진공 상태하에서 건조시켜 백색 분말상의 IV(1.65 g, 96%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, dmso-d6) ; 10.76(s,1H); 7.69(d,1H); 7.44(d,1H); 7.40(d,1H); 7.26(m,3H); 7.15(d,1H); 3.85(s,3H).
B. 우향성 커플링 중간체(R9= S-메틸)의 제조:
EtOH(2 ℓ) 중의 V(200 g, 1.21 mol)의 실온 용액에 소량 첨가 방식으로 NaBH4(50.3 g, 1.33 mol)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도가 40℃ 이상으로 상승하지 않도록 하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 물(∼100 ㎖)로 급냉시켜 진공 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하여 물로 2회, 포화 NaHCO3로 1회 세정하고, MgSO4로 건조시켜 여과 및 진공 농축시켜서 황색빛이 도는 분말상의 VI(191.7 g, 95%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : 8.21(s,1H); 8.09(d,1H); 7.70(d,1H); 7.49(dd,1H); 5.01(dd,1H); 2.45(s,1H); 1.52(d,3H).
VI(181 g, 1.08 mol)의 실온 용액에 45℃의 반응 온도를 유지하기에 충분히 느린 속도로 DPPA(250 ㎖, 1.16 mol)을 첨가하였다. DPPA의 첨가가 완료되었을 때, 45℃의 반응 온도를 유지하기에 충분히 느린 속도로 혼합물을 DBU(177 ㎖, 1.18 mol)로 처리하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 60℃로 가온하고 그 온도에서 하룻밤동안 유지하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물, 이어서 0.5 M HCl로 순차 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜서 황녹색 오일을 얻었으며, 그 오일은 더 정제하지 않았다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : 8.21(s,1H); 8.18(d,1H); 7.68(d,1H); 7.56(q,1H); 4.76(dd,1H); 1.59(d,3H).
THF-물(80 ㎖-10 ㎖) 중의 VII(8.17 g, 42.51 mmol)의 실온 용액에 THF(20 ㎖) 중의 용액 형태의 Ph3P(12.3 g, 46.76 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 즉시 그리고 첨가하는 내내, 일정하게 질소가 발생되었다. 이어서, 반응물을 65℃로 하룻밤동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 혼합물을 진공 농축시키고, EtOAc로 희석하여 염수로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 생성된 여액을 실온에서 10분 동안 1 N HCl/Et2O로 처리하자 침전이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 Et2O로 세정하여 황색 분말을 얻었다. 미정제 아민 염산염을 염수/EtOAc에 현탁시키고, 실온에서 10 N NaOH(5 ㎖, 50 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지실온에서 교반하였다. 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 2회 세정한 다음, 유기상을 합하여 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜 여과 및 진공 농축시켰다. 미정제 아민을 MeOH(50 ㎖)로 희석하고, MeOH(450 ㎖) 중의 L-(+)-타르타르산(5.33 g, 35.33 mmol)의 환류 용액에 첨가하였다. 즉시 침전물이 형성되었는데 15분 동안 환류시키자 이것을 MeOH 혼합물에 용해시켰다. 내부 온도를 50℃로 낮추어 하룻밤동안 유지하였다. 이어서 내부 온도를 30℃로 낮추어 추가로 24 시간 동안 유지한 다음, 실온에서 다시 24 시간 동안 유지하였다. 생성된 결정(스파이크)을 여과하여 MeOH 및 Et2O로 세정한 다음, 모액을 제거하였다. 생성된 결정을 환류 MeOH 200 ㎖에 용해하고, 전술한 바와 같이 서서히 냉각시켜서 여과한 다음, MeOH, 이어서 Et2O로 세정하여 백색 고체상의 첫번째 VIII 생성물(2.21 g, 20%)을 얻었다. 모액을 진공 농축시키고, 고체를 환류 MeOH 50 ㎖에 용해한 다음, 전술한 바와 같이 냉각시켜 여과하고, MeOH및 Et2O로 세정하여 백색 고체상의 두번째 VIII 생성물(1.50 g, 13%)를 얻었다. 각 생성물의 대응 페닐 카바메이트에 대해 광학 순도를 측정한 결과, 97% 이상이었다.
다이셀 케미칼 인터스트리스(Dicel Chemical Industries)가 제작하고 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies)가 판매하는 키랄셀 OD 컬럼(0.46 ㎝×25 ㎝)을 사용하여 과량의 거울상 이성체를 측정하였다. 이동상으로는 70:30 헥산:IPA 혼합물을 사용하였는데, 이것은 상기 헥산:IPA 혼합물에 용해된 1-2 ㎎/㎖ 페닐 카바메이트 용액 3-4 ㎕ 를 주입하는 것에 의해 65분에 걸쳐 0.8 ㎖/분의 유속으로 등용매적으로 유출되었다. 214, 254 및 280 ㎚ 파장에서 모니터하는 동안, 목적하는 S-메틸 거울상 이성체는 47.2분경에 처음 용출되었고 바람직하지 않은 R-메틸 대장체는 51.7분경에 용출되었다.
모든 샘플에 대해 다이오드 어레이 검출기를 구비한 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 시리즈 1050 HPLC로 시험하였다.
실온에서 EtOAc(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖) 중의 VIII(1.11 g, 3.51 mmol)의 비균질 현탁액에 10 N NaOH(0.77 ㎖, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 모든 염들이 용해될 때까지 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 세정하였다. 유기상을 합하여 염수로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 진공 농축시켰다. 미정제 니트로-벤질아민을 7M NH3-MeOH(20 ㎖)로 희석하고 20% Pd(OH)2-C를 첨가한 다음, 45 psi의 수소하에 5 시간 동안 놓아 두었다. 생성된 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공 농축시킨 다음, CH2Cl2와 공비시키고, 고진공하에 놓아 두어 왁스상 백색 고체 상태의 IX(455 ㎎, 95%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, dmso-d6) : 6.91(dd,1H); 6.56(s,1H); 6.50(d,1H); 6.38(d,1H); 4.90(넓은 s,2H); 3.82(q,1H); 3.31(넓은 s,2H); 1.18(d,3H).
C. 화합물 169의 제조
3-(R)-히드록시펜타니트릴(212 ㎎, 2.14 mmol)의 실온 용액에 CDI(521 ㎎, 3.21 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 고체 실리카겔로 처리하였다. 불균질 혼합물을 10분 동안 강하게 교반하고, 4:1 EtOAc:IPA와 함께 실리카겔 숏 패드를 통해 여과한 다음, 진공 농축시키고, MeCN과 2회 공비시켰다. 이어서, MeCN(2 ㎖) 중의 IX(350 ㎎, 2.57 mmol)과 합하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 염수로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켜 여과, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 1/2?1/3?0/1 헥산/EtOAc?4/1 EtOAc/IPA)로 처리하여 투명 점성 오일상의 X(472 ㎎, 84%)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, dmso-d6) : 7.73(d,1H), 6.94(dd,1H); 6.51(s,1H); 6.47(d,1H); 6.38(d,1H); 4.98(넓은 s,2H); 4.67(m,1H); 4.49(m,1H); 2.82(m,2H); 1.62(m,2H); 1.27(d,3H), 0.89(dd,3H).
EtOAc(5 ㎖) 중의 X(470 ㎎, 1.80 mmol)의 실온 용액에 IV(440 ㎎, 1.63 mmole) 및 TEA(0.23 ㎖, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 가열하여그 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 생성된 미정제 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여 염수/1 N HCl, 이어서 염수만으로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켜 여과, 진공 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 1/1?1/2?1/3?1/4?0/1 헥산/EtOAc?4/1 EtOAc/IPA)로 처리하여 백색 포말형 고체상의 169(740 ㎎, 100%)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, dmso-d6) : 9.21(s,1H), 8.84(s,1H); 7.93(d,1H); 7.59(d,1H); 7.51(s,1H); 7.41(s,1H); 7.29(d,1H); 7.23(dd,1H); 7.01(d,1H); 6.92(d,1H); 4.69(m,1H); 4.63(m,1H); 3.89(s,3H); 2.82(m,2H); 2.62(m,2H); 1.31(d,3H); 0.90(t,3H).
실시예 3
IMPDH 활성 억제 분석
마가사닉에 의해 제일 먼저 보고된 방법을 이용하여 IMP 탈수소효소 활성을 분석하였다[B. Magasanik 등J. Biol. Chem.,226, p 339(1957), 그 개시 내용을 본 명세서에 참고 인용함]. NADH(?340은 6220 M-1㎝-1임)의 형성으로 인한 340 ㎚에서의 흡광도의 증가를 모니터하는 것에 의해 분광광도계를 이용하여 효소 활성을 측정하였다. 반응 혼합물은 0.1 M 인산칼륨 8.0, 0.5 mM EDTA, 2mM DTT, 200 μM IMP 및 15 내지 50 nM 농도의 효소(IMPDH 인체타입 II)를 함유하였다. 그 용액을 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 최종 농도 200 μM까지 NAD를 첨가하여 반응을 개시하고, 10분 동안 340 ㎚에서의 흡광도의 선형 변화를 측정하여 초기 속도를 측정하였다. 표준 분광광도계(경로 길이 1 ㎝)의 판독을 위해 큐벳 내의 최종 부피는 1.0 ㎖로 하였다. 96 웰 미세적정 플레이트 포맷에 의한 분석도 수행하였는데, 이 경우 모든 시약의 농도는 동일하게 유지하고 최종 부피는 200 ㎕로 감소시켰다.
억제제의 분석을 위해, 문제의 화합물을 최종 농도가 20 mM이 되도록 DMSO에 용해시키고 최종 부피 2-5%(v/v)의 효소를 함유하는 예비 배양용 초기 분석 혼합물에 첨가하였다. NAD를 첨가하여 반응을 개시하고 위에서와 같이 초기 속도를 측정하였다. Ki결정은 다양한 분량의 억제제의 존재하에 초기 속도를 측정하고, 그 데이타를 헨더슨[Hendersen, P. J. F.(1972)Biochem. J.127, 321]의 구속력 있는 공식에 적용시켜서 구하였다.
그 결과는 표 2에 나타낸다. 카테고리 "A"는 Ki가 10 nM 이하인 것을 나타내고, 카테고리 "B"는 Ki가 10 이상 50 nM 미만인 것을 나타내며, 카테고리 "C"는 Ki가 50 nM 이상인 것을 나타내고, "ND"는 억제 활성이 측정되지 않았음을 나타낸다.
IMPDH 억제 활성
화합물 Ki(nM) 화합물 Ki(nM) 화합물 Ki(nM) 화합물 Ki(nM)
1 A 48 A 95 A 142 B
2 A 49 A 96 B 143 ND
3 A 50 A 97 B 144 MD
4 A 51 A 98 B 145 ND
5 A 52 A 99 B 146 ND
화합물 Ki(nM) 화합물 Ki(nM) 화합물 Ki(nM) 화합물 Ki(nM)
6 A 53 A 100 B 147 ND
7 A 54 A 101 A 148 ND
8 A 55 A 102 A 149 ND
9 A 56 A 103 C 150 ND
10 A 57 A 104 B 151 ND
11 A 58 A 105 A 152 ND
12 A 59 A 106 C 153 ND
13 A 60 A 107 C 154 ND
14 A 61 A 108 C 155 ND
15 A 62 A 109 C 156 ND
16 A 63 A 110 C 157 B
17 A 64 ND 111 C 158 B
18 A 65 A 112 C 159 A
19 A 66 A 113 C 160 C
20 A 67 A 114 C 161 A
21 A 68 A 115 C 162 B
22 A 69 A 116 C 163 B
23 A 70 A 117 C 164 B
24 A 71 A 118 C 165 C
25 A 72 A 119 C 166 C
26 A 73 A 120 C 167 C
27 A 74 A 121 ND 168 B
28 A 75 A 122 C 169 A
29 A 76 A 123 C 170 A
30 A 77 A 124 C 171 C
31 B 78 A 125 C 172 C
32 A 79 A 126 C 172 C
33 A 80 A 127 C 173 C
34 A 81 B 128 C 174 C
35 A 82 C 129 C 175 C
36 A 83 B 130 C 176 C
37 A 84 B 131 C 177 C
38 A 85 C 132 C 178 C
39 A 86 B 133 B 179 C
40 A 87 A 134 B 180 B
41 A 88 A 135 C 181 A
42 A 89 A 136 C 182 C
43 A 90 A 137 C 183 B
44 A 91 A 138 A 184 B
45 A 92 A 139 C 185 B
46 A 93 B 140 C 186 C
47 A 94 A 141 B 187 B
본 발명의 다른 화합물들도 IMPDH 억제 활성을 가질 것이다.
실시예 4
세포 분석
A. 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)의 분리:
항응혈제로서 헤파린을 사용하여 정상의 건강한 지원자로부터 사람의 정맥혈을 채혈하였다. 표준 조건을 이용하여 피콜-파크 그래디언트(Ficoll-paque gradient) 또는 CRT 튜브(벡톤-디킨슨)로 원심분리하여 혈액으로부터 PBMCs를 분리하였다. PBMCs를 수집하고, 세정하여 완전 RPMI에 재현탁한 후, 계량하여 1×106세포/㎖로 희석하였다.
B. PBMC 및 비장 세포 증식 분석:
96-웰 플레이트의 웰당 5×104세포(인체 PBMC T 세포) 또는 1×105세포(인체 PBMC B 세포)를 첨가하였다. T-세포 분석을 위해, 세포에 대한 웰당 최종 농도가 10-20 ㎍/㎖가 되도록 피토-헤마글루티닌(PHA)을 첨가하였다. B-세포 분석을 위해, 웰당 최종 농도가 2 ㎍/㎖가 되도록 스타필로콕칼(Staphylococcal) 단백질 A(SPAS)를 첨가하였다.
억제제 원료의 일련의 4배 희석액을 완전 RPMI로 만들고 세포에 첨가하여 화합물의 최종 농도가 20 μM 내지 20 nM이 되게 하는 한편, DMSO의 최종 농도는 0.1%로 유지시켰다. 이어서 세포를 3일 동안 배양하였다. 모든 샘플을 3회씩 시험하였다. 삼중수소화 티미딘(0.4 μCi/웰)을 분석 말기 24 시간 동안 첨가하였다. 세포를 베타플레이트 필터로 수집하고 신틸레이션 계수기로 계수하였다. 세포 증식을 50%억제하는 데 필요한 화합물의 농도(IC50값)는 SoftMax ProTM(분자체) 컴퓨터 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산하였다.
이 분석 결과는 하기 표 3에 나타낸다. 카테고리 "A"는 IC50이 100 nM 이하인 것을 나타내고, 카테고리 "B"는 IC50이 100 nM 이상 1000 nM 미만인 것을 나타내며, 카테고리 "C"는 IC50이 1000 nM 이상인 것을 나타내고, "ND"는 표시된 세포 분석에서는 억제 활성이 측정되지 않았음을 나타낸다.
세포 활성
화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50) 화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50) 화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50) 화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50)
1 B A 48 B B 95 ND ND 143 ND ND
2 B B 49 B B 96 ND ND 144 ND ND
3 B B 50 C C 97 ND ND 145 ND ND
4 C C 51 B B 98 A A 146 ND ND
5 C C 52 C C 99 B B 147 ND ND
6 B B 53 ND ND 100 B B 148 ND ND
7 B B 54 ND ND 101 A A 149 ND ND
8 B B 55 ND ND 102 B B 150 ND ND
9 B B 56 ND B 103 B A 151 ND ND
10 B C 57 B B 104 A A 152 ND ND
11 C B 58 B B 105 B B 153 ND ND
12 B B 59 C B 106 A A 154 ND ND
13 B B 60 B B 107 B B 155 ND ND
14 C B 61 B B 108 B A 156 ND ND
15 B B 62 B B 109 B B 157 A A
16 C C 63 B B 110 B A 158 C B
17 C C 64 ND ND 111 B B 159 B B
18 C C 65 B B 112 C C 160 ND ND
19 B B 66 C C 113 C C 161 ND ND
20 B B 67 B B 114 C C 162 B B
화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50) 화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50) 화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50) 화합물 T-세포(IC50) B-세포(IC50)
21 B C 68 B B 115 C C 163 A A
22 B B 69 B B 116 C C 164 B B
23 A A 70 C C 117 C C 165 ND ND
24 C C 71 C C 118 B B 166 B B
25 B B 72 B B 119 B B 167 ND ND
26 A A 73 C C 120 C C 168 B B
27 A A 74 C C 121 ND ND 169 A A
28 B B 75 B B 122 C C 170 B B
29 A A 76 A A 123 C C 171 B A
30 C B 77 B B 125 B B 172 C C
31 ND ND 78 B B 126 C C 173 C B
32 B A 79 B B 127 C C 174 C B
33 B B 80 B A 128 B B 175 C C
34 C B 81 B B 129 B B 176 C C
35 B B 82 B B 130 B C 177 ND ND
36 C C 83 B B 131 B B 178 ND ND
37 B B 84 B B 132 B B 179 C C
38 B B 85 ND ND 133 ND ND 180 B C
39 B B 86 C C 134 B B 181 A A
40 C B 87 A A 135 ND ND 182 C B
41 B B 88 B B 136 ND ND 183 B B
42 B B 89 A A 137 ND ND 184 B B
43 B B 90 B B 138 B B 185 B A
44 B B 91 B C 139 ND ND 186 ND ND
45 B B 92 B B 140 ND ND 187 B A
46 B B 93 ND ND 141 ND ND
47 B B 94 ND ND 142 ND ND
실시예 5
항바이러스 분석
화합물의 항바이러스 효능은 다양한 생체외 및 생체내 분석법으로 평가할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 생체외 바이러스 복제 분석법으로 시험할 수 있다. 생체외 분석은 완전 세포 또는 분리된 세포 성분을 사용할 수 있다. 생체내 분석에는 바이러스 질환이 있는 동물 모델이 포함된다. 그러한 동물 모델의 예에는 HBV 또는 HCV 감염된 설치류 모델, HBV 감염된 우드척(Woodchuck) 모델, 및 HCV 감염된 침팬지 모델이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이상, 본 발명의 다양한 실시 형태를 예시하였으나, 본 발명의 기본 구성을 변경하여 본 발명의 방법을 이용하는 다른 실시 형태를 제공할 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 앞에서 예로서 제시한 특정의 실시 형태로 한정되는 것이 아니라, 이하에 첨부된 범위에 의해 한정되는 것임을 알아야 한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 A의 화합물:
    화학식 A
    상기 식 중,
    R1및 R2각각은 수소, -CF3, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7또는 -R7중에서 독립적으로 선택되고, R1또는 R2중 적어도 하나는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, 또는 -R7이고,
    상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 중 어느 것이든 4개 이하의 수소 원자가 임의 존재하고, R3에 의해 독립적으로 치환되고,
    R1또는 R2중 하나 또는 둘 모두가 에스테르화하여 프로드러그를 형성하거나, 또는
    R1및 R2는 또한 함께 결합하여 테트라히드로푸라닐을 형성하는데, R9가 수소, (R)-메틸, (R)-에틸 또는 (R)-히드록시메틸인 경우, 상기 테트라히드로푸란의 한 수소 원자는 -OR6또는 -R7에 의해 치환되고, R9가 (S)-메틸, (S)-에틸 또는 (S)-히드록시메틸인 경우, 상기 테트라히드로푸란의 한 수소 원자는 -OR6또는 -R7에 의해 임의 치환되며,
    R9가 수소, (R)-메틸, (R)-에틸 또는 (R)-히드록시메틸이고, R1및 R2각각은 수소, 비치환된 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 비치환된 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐인 경우, -CH(R1)R2로 나타낸 화합물의 부분은 C5-C12직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며,
    각 R3는 할로, CN, -OR4또는 -N(R5)2중에서 독립적으로 선택되고,
    R4는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, -C(O)-[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬], -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐], -C(O)-[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-N(R8)2, -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R8), -C(O)-R7, -S(O)2N(R5)2, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-CN 또는-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-CN 중에서 선택되며,
    각 R5는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-R7, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-R7, -[(C1-C6)-직쇄 알킬]-CN, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-CN, -[(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬]-OR4, -[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐]-OR4, -C(O)-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, -C(O)-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐], -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, -C(O)O-[(C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐], -S(O)2-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -S(O)2-R7중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R5부분이 상기 질소 원자와 함께 결합하여 3원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 더 포함하고,
    R6는 -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-OH, -CH2-C(O)-O-tBu, -CH2-CN, 또는 -CH2-C≡CH 중에서 선택되며,
    각 R7은 1시클릭 또는 2시클릭 고리계인데, 상기 고리계에서
    i. 각 고리는 C, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되는 3 내지 7 개의고리 원자를 포함하고,
    ii. 4개 이하의 고리 원자는 N, O 또는 S 중에서 선택되며,
    iii. 임의의 CH2는 C(O)로 임의 치환되고,
    iv. 임의의 S는 S(O) 또는 S(O)2로 임의 치환되며,
    각 R8은 수소 또는 (C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    상기 화합물의 임의의 고리계에는 고리 원자에 결합된 3개 이하의 수소 원자가 임의 존재하고, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C2-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 O-(C2-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐로 독립적으로 치환되며,
    상기 고리계는 임의로 벤조 융합되고,
    R9는 수소, (R)-메틸, (S)-메틸, (R)-에틸, (S)-에틸, (R)-히드록시메틸 또는 (S)-히드록시메틸 중에서 선택되며,
    R10은 -C=N 또는 5-옥사졸릴 중에서 선택되고,
    R11은 할로, -O-(C1-C3) 직쇄 알킬, 또는 -O-(C2-C3) 직쇄 알케닐 또는 알키닐 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 I
    상기 식 중, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 IA
    상기 식 중,
    R9는 (R)-메틸, (S)-메틸, (R)-에틸, (S)-에틸, (R)-히드록시메틸 또는 (S)-히드록시메틸 중에서 선택되고,
    R1및 R2는 제1항에 정의한 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, R9는 (S)-메틸, (S)-에틸 또는 (S)-히드록시메틸 메틸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R9는 (S)-메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R11은 O-메틸, O-에틸 또는 O-이소프로필 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1또는 R2중 적어도 하나는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 페닐, 피리딜, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2OCH2CH2CN, -CH2C(CH3)2CH2CH2CN, -CH2C(CH2CH3)2CH2CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2N(CH2CH2CN)2, -CH2N(CH3)CH2CH2CN, -CH(NH2)CH2CN, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2OC(O)CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N+(CH3)3, -CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -CH2N(CH2CH2CN)CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CN)N(CH3)2, -CH2CH(CH2CN)NHC(O)OC(CH3)3,
    (식 중, n은 0 또는 1임) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R1및 R2는 함께 결합하여, 5번 위치가 -OR6로 치환되는 3-테트라히드로푸라닐 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제3항에 있어서, R1또는 R2중 하나는 수소, 에틸 또는 페닐이고, R1및 R2중 나머지 하나는 -CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN 또는 CH2N(CH2CH3)2이거나, 또는 R1및 R2가 함께 결합하여 3-테트라히드로푸라닐 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1 내지 187 중에서 임의로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1, 23, 26, 27, 29, 32, 76, 80, 87, 89, 98, 101, 103, 104, 106, 108, 110, 157, 163, 169, 171, 181, 185, 186 또는 187 중에서 임의로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. IMPDH를 억제하기에 유효한 분량의 제1항에 의한 화합물과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생제 또는 혈관 과다증식 억제 화합물 중에서 선택되는 추가 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 의한 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물의 IMDPH-매개성 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 IMPDH 매개성 질환 또는 상태는 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가 면역 질환 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 포유 동물은 추가의 면역 억제제를 개별 투여 형태로 또는 상기 조성물의 일부로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항 또는 제13항에 의한 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 있어 바이러스 복제를 억제하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 오르토믹소바이러스, 파라믹소바이러스, 허피스바이러스, 레트로바이러스, 플라비바이러스, 페스티바이러스, 간친화성 바이러스, 분야바이러스, 한탄 바이러스, 카라파루 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 뇌염 바이러스, 아레나 바이러스, 레오바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 코감기 바이러스, 장내 바이러스, 라싸 열 바이러스, 토가바이러스, 폭스바이러스, 아데노바이러스, 루비올라 또는 풍진 중에서 선택되는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염을 앓고 있는 포유 동물에게서 상기 바이러스성 질환을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 포유 동물은 추가의 항바이러스제를 개별 투여 형태로 또는 상기 조성물의 일부로서 투여하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제12항 또는 제13항에 의한 조성물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물의 혈관 세포 과다증식을 억제하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 방법은 재발협착증, 협착증, 동맥경화증 또는 다른 과다증식성 혈관 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 포유 동물은 추가의 혈관 과다증식 억제제를 개별 투여 형태로 또는 상기 조성물의 일부로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제12항 또는 제13항에 의한 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물의 종양 또는 암을 억제하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 방법은 악성 림프종, 백혈병 및 다른 형태의 암을 치료 또는 예방하는 데 유용한 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 포유 동물은 추가의 항종양제 또는 항암제를 개별 투여 형태로 또는 상기 조성물의 일부로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제12항 또는 제13항에 의한 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물의 염증 또는 염증성 질환을 억제하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 또는 성인 호흡 장애 증후군을 치료 또는 억제하는 데 유용한 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 포유 동물은 추가의 소염제를 개별 투여 형태로 또는 상기 조성물의 일부로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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