BRPI0614637A2 - inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c - Google Patents

inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c Download PDF

Info

Publication number
BRPI0614637A2
BRPI0614637A2 BRPI0614637-6A BRPI0614637A BRPI0614637A2 BR PI0614637 A2 BRPI0614637 A2 BR PI0614637A2 BR PI0614637 A BRPI0614637 A BR PI0614637A BR PI0614637 A2 BRPI0614637 A2 BR PI0614637A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
group
het
Prior art date
Application number
BRPI0614637-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Lourdes Salvador Oden
Karl Magnus Nilsson
Asa Annica Kristina Rosenquist
Bengt Bertil Samuelsson
Kock Herman Augustinus De
Lili Hu
Kenneth Alan Simmen
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37032218&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0614637(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tibotec Pharm Ltd, Medivir Ab filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of BRPI0614637A2 publication Critical patent/BRPI0614637A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Abstract

INIBIDORES MACROCICLICOS DO VìRUS DA HEPATITE C. A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de HCV da fórmula (I), e os N-óxidos, sais, e estereoisómeros destes, em que cada linha tracejada representa uma ligação dupla opcional; X é N, CH e em que X suporta uma ligação dupla opcional; X é N, CH e em que X suporta uma ligação dupla opcional; X é N, CH e em que X suporta uma ligação dupla é C; R^1a^ e R^1b^ são hidrogênio, C~3-7~cicloalquila, arila, Het, ou R^1a^ e R^1b^ juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que pode ser opcionalmente substituído; L é uma ligação direta, -O-, -O-C~1-4~alcanodiila-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR^5a^- ou -O-C(=O)-NR^5a^-C~1-4~alcanodiila-; R2 é hidrogênio, e em que X é C ou CH, R^2^ pode da mesma forma ser C~1-6~alquila; R^3^ é hidrogênio, C~1-6~alquila, C~1-6~alcóxiC~1-6~alquila, C~3-7~cicloalquila, amino, mono- ou diC~1-6~alquilamino, R^4^ é arila ou um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 9 a 12 membros ou monocíclico de 5 ou 6 membros completamnete insaturado, parcialmente insaturado ou saturado em que o referido sistema de anel contém um nitrogênio, e opcionalmente um a três heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, S e N, e em que os membros de anel restantes são átomos de carbono; em que o referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído; n é 3, 4, 5, ou 6; p é 1 ou 2; arila é fenila, naftila, indanila, ou 1,2,3,4-tetraidronaftila, cada dos quais podem ser opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes; e Het é um anel heterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ou saturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, sendo opcionalmente condensado com um anel de benzeno, e em que Het pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes; composições farmacêuticas contendo compostos (I) e processos para preparar compostos (I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESMACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C".
A presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos quetêm atividade inibidora na replicação do vírus da hepatite C (HCV).
Relaciona também composições que compreendem estes compostos comoingredientes ativos bem como processos para preparar estes compostos ecomposições.
Vírus da hepatite C é a causa principal de doença do fígadocrônica mundial e se tornou um foco de investigação médica considerável.HCV é um membro da família Flaviviridae do vírus no gênero de hepacivirus,e é está intimamente relacionado ao gênero de flavivirus, que inclui váriosvírus implicados em doença humana, tais como vírus da dengue e vírus dafebre amarela, e à família de pestivirus animal, que inclui vírus de diarréiaviral bovino (BVDV). HCV é um vírus de RNA de filamento único, de sentido.positivo, com um genoma em torno de 9.600 bases. O genoma compreendeambas regiões não transladadas de 5' e 3' que adotam as estruturassecundárias de RNA1 e uma estrutura de leitura aberta central que codificauma poliproteína única em torno de 3.010-3.030 aminoácidos. A poliproteínacodifica dez produtos de gene que são gerados da poliproteína precursorapor uma série orquestrada de clivagens endoproteolíticas co- e pós-translacionais mediadas igualmente por hospedeiros e protease virais. Asproteínas estruturais virais incluem a proteína de nucleocapsídeo de núcleo,e duas glicoproteínas de envelope E1 e E2. As proteínas não estruturais(NS) codificam algumas funções enzimáticas virais essenciais (helicase,polimerase, protease), bem como proteínas de função desconhecida. Areplicação do genoma viral é mediada por uma RNA polimerase dependentede RNA, codificada por proteína não estrutural 5b (NS5B). Além dapolimerase, as funções de helicase e protease virais, ambas codificadas naproteína NS3 bifuncional, mostraram ser essenciais para replicação de RNAde HCV. Além de NS3 serina protease, HCV da mesma forma codifica umametaloproteinase na região de NS2.
Seguindo a infecçãò aguda inicial, uma maioria de indivíduosinfetados desenvolvem hepatite crônica porque o HCV replica-sepreferencialmente em hepatócitos mas não é diretamente citopático. Emparticular, a falta de uma resposta de linfócito T vigorosa e a tendência altado vírus mutar parece promover uma taxa alta de infecção crônica. Hepatitecrônica pode progredir para fibrose do fígado levando à cirrose, doença dofígado em estágio terminal, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-se acausa principal de transplantes de fígado.
Há 6 genótipos de HCV principais e mais de 50 subtipos, quesão distribuídos diferente e geograficamente. HCV tipo 1 é o genótipopredominante na Europa e nos US. A heterogeneidade genética extensa deHCV tem diagnóstico importante e implicações clínicas, explicandodificuldades talvez no desenvolvimento da vacina e a necessidade daresposta à terapia.
Transmissão de HCV pode ocorrer através do contato comprodutos de sangue ou sangue contaminado, por exemplo, depois datransfusão de sangue ou uso de fármaco intravenoso. A introdução de testesdiagnósticos utilizados na avaliação do sangue tem levado a uma tendênciadescendente na incidência de HCV pós-transfusão. Entretanto, dado oprogresso lento para a doença do fígado em estágio final, as infecçõesexistentes continuarão a apresentar uma carga econômica e médica sériadurante décadas.
Terapias de HCV atuais são baseadas em (peguil^das)interferon-alfa (IFN-a) em combinação com ribavirina. Esta terapia decombinação produz uma resposta virológica sustentada em mais que 40 %de pacientes infectados por vírus de genótipo 1 e cerca de 80 % daquelesinfectados por genótipos 2 e 3. Ao lado da eficácia limitada no HCV tipo 1,esta terapia de combinação tem efeitos colaterais significantes e é toleradapobremente em muitos pacientes. Efeitos colaterais principais incluemsintomas como gripe, anormalidades hematológicas e sintomasneuropsiquiátricos. Conseqüentemente, há uma necessidade quanto atratamentos mais eficazes, convenientes e melhores tolerados.
Recentemente, dois inibidores de HCV proteasepeptidomiméticos têm ganho atenção como candidatos clínicos, isto é, BILN-2061 descrito em WOOO/59929 e VX-950 descrito em W003/87092. Váriosinibidores de HCV protease similares foram da mesma forma descritos naliteratura de patente e acadêmica. Já tornou-se evidente que aadministração sustentada de BILN-2061 ou VX-950 seleciona mutantes deHCV que são resistentes ao fármaco respectiva, assim chamados mutantesde saída de fármaco. Estes mutantes de saída de fármacos têm mutaçõescaracterísticas no genoma de HCV protease, notavelmente D168V, D168Ae/ou A156S. Conseqüentemente, fármacos adicionais com padrões deresistência diferentes são requeridos para fornecer pacientes fracassadoscom opções de tratamento e terapia de combinação com fármacos múltiplosé provável ser a norma no futuro, até mesmo para tratamento de primeiralinha.
Experiência com fármacos para HIV, e inibidores de HIVprotease em particular, têm também enfatizado que farmacocinéticossubideais e regimes de dosagem complexos rapidamente resultam emfracassos da complacência inadvertidos. Isto, por sua vez, significa que aconcentração em cuba de 24 horas (concentração de plasma mínima) paraos fármacos respectivos em um regime de HIV freqüentemente cai abaixo dolimiar de IC90 ou ED90 para grandes partes do dia. É considerado que umnível de cuba de 24 horas de pelo menos a IC5o, e mais realisticamente, aIC90 ou ED90, é essencial para reduzir o desenvolvimento de mutantes desaída de fármaco.
A obtenção de farmacocinéticos necessários e metabolismo defármaco para permitir tais níveis de cuba fornece um desafio estrito para oprojeto do fármaco. A natureza peptidomimética forte de inibidores de HCVprotease da técnica anterior, com ligações de peptídeo múltiplas propõebarreiras farmacocinéticas aos regimes de dosagem eficazes.
Há uma necessidade quanto a inibidores de HCV que podemsuperar as desvantagens de terapia de HCV atual tais como efeitoscolaterais, eficácia limitada, o surgimento de resistência e fracassos decomplacência.W005/010029 descreve inibidores de serina protease daHepatite C macrocíclicos de aza-peptídeo, composições farmacêuticascompreendendo os compostos anteriormente mencionados paraadministração a um indivíduo sofrendo de infecção por HCV1 e métodos detratar uma infecção por HCV em um indivíduo administrando-se umacomposição farmacêutica compreendendo os referidos compostos.
A presente invenção relaciona inibidores de replicação de HCVque são alternativas aceitáveis farmacológicas para os inibidores de HCVatuais. Os compostos da presente invenção têm pesomolecularrelativamente baixo e são fáceis de sintetizar, começando de materiais departida que são comercialmente disponíveis ou facilmente disponíveisatravés de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.
A presente invenção relaciona inibidores de replicação de HCV,que podem ser representados pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
e os /V-óxidos, sais e estereoisômeros destes, em quecada linha tracejada (representada por —) representa uma ligação duplaopcional;
X é N, CH e onde X suporta uma ligação dupla é C;
R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, C3-7cicloalquila,arila, Het, Ci-6alcóxi, Ci.6alquila opcionalmente substituída com halo, Ci-6alcóxi, ciano, polialoCi.6alcóxi, C3-7Cicloalquila, arila, ou com Het; ou R1a eR1b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelheterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ousaturado de 4 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomosadicionais cada qual independentemente selecionado a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre, e em que o referido anel heterocíclico pode seropcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada qualindependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-6alquila, polialoC1-6alquila, hidróxi, C1-6alcóxi, polialoC1-6alcóxi, C1-6alcóxi-C1-6a'quila, carboxila, C1-6alquilcarbonila, ciano, mono- e diCi-6alquilamino, arilae arilCi-6alquila;
L é uma ligação direta, -O-, -0-C1-4alcanodiila-, -O-CO-, -O-C(=0)-NR5a- ou -0-C(=0)-NR5a-C1-4alcanodiila-;
R2 é hidrogênio, e onde X é C ou CH, R2 pode da mesma formaser C1-6alquil;
R3 é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxiC1-6alquila, C3-7Cicloalquila,amino, mono- ou diC1-6alquilamino;
R4 é arila ou um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 9 a 12membros ou monocíclico de 5 ou 6 membros completamente insaturado ouparcialmente insaturado ou saturado, em que o referido sistema de anelcontém um nitrogênio, e opcionalmente um a três heteroátomos adicionaisselecionados a partir do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio,e em que os membros de anel restantes são átomos de carbono; em que oreferido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído em qualquercarbono ou átomo de anel de nitrogênio com um, dois, três, ou quatrosubstituintes cada qual independentemente selecionado a partir de C3.ycicloalquila, arila, Het,
-C(=0) NR5aR5b, -C(=0)R7, -C(=0)0R6a, e C1-6alquila opcionalmentesubstituída com C3-7cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR5aR5b, -NR5aR5b,-C(=0)R7, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8,
-SOpNR5aR5b1 -C(=0)0R6, ou -NR5aC(=0)0R6a; e em que os substituintesem qualquer átomo de carbono do anel heterocíclico podem da mesmaforma ser selecionados a partir de C1-6alcóxi, hidróxi, halo, polialo-Ci.6alquila,C1-6alquiltio, oxo, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8,-SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=0)0H, e -NR5aC(=0)0R6a;
η é 3, 4, 5, ou 6;
ρ é 1 ou 2;cada R5a e R5b é, independentemente, hidrogênio, C3-7Cloalquila, arila, Het,Ci-6alquila opcionalmente substituída com halo, Ci-6alcóxi, ciano, polialoCi-6alcóxi, C3^cicIoaIquiIa, arila, ou com Het;
R6 é hidrogênio, C2-6alquenila, C3.7cicloalquila, Het, ou Ci-6alquilaopcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila, arila ou Het;
R6a é C2-6alquenila, C3-7cicloalquila, Het, ou Ci-6alquilaopcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila, arila ou Het;
R7 é hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila, ou arila;
R8 é hidrogênio, polialoCi-6alquila, C3.7Cicloalquila, arila, Het1 ouCi-ealquila opcionalmente substituída com C3.7cicloalquila, arila ou Het;
arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila,indanila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, cada dos quais podem seropcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados apartir de halo, Ci-6alquila, polialoCi-6alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, polialoCi-ealcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxi-carbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, aminocarbonila,mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, azido, mercapto, C3.7cicloalquila, fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que osgrupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos comum ou com dois radicais de Ci.6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintescada qual independentemente selecionado a partir de Ci.6alquila, Ci-6alcóxi,halo, amino, mono- ou diCi-6alquilamino;
Het como um grupo ou parte de um grupo é um anelheterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ousaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qualindependentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre,sendo opcionalmente condensado com um anel de benzeno, e em que ogrupo Het como um todo pode ser opcionalmente substituído com um, doisou três substituintes cada qual independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em halo, Ci-6alquila, polialoCi-6alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi,polialoCi-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi.6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, C1.6alcoxicarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, amino-carbonila, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, C3.7cicl0alquila, fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que osgrupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos comum ou com dois radicais de Ci.6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintescada qual independentemente selecionado a partir de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi,halo, amino, mono-ou diCi-6alquilamino.
A invenção também se refere a métodos para a preparação doscompostos de fórmula (I), aos N-óxidos, sais de adição, aminasquaternárias, complexos de metal, e formas estereoquimicamenteisoméricas destes, seus intermediários, e o uso dos intermediários napreparação dos compostos de fórmula (I).
A invenção se refere aos compostos de fórmula (I) per se, aosN-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal e formasestereoquimicamente isoméricas destes, para uso como um medicamento. Ainvenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendemos compostos anteriomente mencionados para administração a um indivíduoque sofre de infecção por HCV. As composições farmacêuticas podemcompreender combinações dos compostos acima mencionados com outrosagentes anti-HCV.
A invenção da mesma forma se refere ao uso de um compostode fórmula (I), ou um N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexode metal ou formas estereoquimicamente isoméricas destes, para afabricação de um medicamento para inibir a replicação de HCV. Ou ainvenção se refere a um método de inibir a replicação de HCV em um animalhomeotérmico o referido método compreendendo a administração de umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um N-óxido, sal deadição, amina quaternária, complexo de metal ou formaestereoquimicamente isomérica destes.Quando empregado no antecedendo e no seguinte, asdefinições seguintes aplicam-se a menos que de outra maneira notado.
O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "polialoCr6alquila" como um grupo ou parte de umgrupo, por exemplo, em polihaloC1-6alcóxi, é definido como C1-6alquila mono-ou polialo substituída, em particular, C1-6alquila substituída com até um,dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tal como metila ouetila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila,trifluorometila, trifluoroetila. Preferida é trifluorometila. Também incluídos sãogrupos perfluoroC1-6alquila, que são grupos C1-6alquila em que todos osátomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo,pentafluoroetila. No caso de mais de um átomo de halogênio ser ligado a umgrupo alquila dentro da definição de polialoCi 6alquila, os átomos dehalogênio podem ser os mesmos ou diferentes.
Quando empregado aqui "C1-4alquila" como um grupo ou partede um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ouramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como por exemplo metila,etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila;
"C1-6alquila" abrange os radicais de Cr4alquila e os homólogossuperiores destes que têm 5 ou 6 átomos de carbono tais como, porexemplo, 1-pentila, 2 pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1-pentila, 2-etil-1-butila, 3-metil-2-pentila, e similares. De interesseentre Cr6alquila é C1-4alquila.
O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que têmligações de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, etendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ouvinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila,2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. De interesse entre C2-6alquenila é C2-4alquenila.
O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada que têmligações de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, etêm de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1 -propinila,2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila,3-hexinila e similares. De interesse entre C2-6alquinila é C2^alquinila.
C3-7Cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
Ci-6alcanodiila radicais de hidrocarboneto saturado de cadeialinear e ramificada bivalentes tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como,por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e similares.
De intersse entre Ci-6-alcanodiila é Ci-4-alcanodiila.
Cr6alcóxi significa Cr6alquilóxi em que Ci-6alquila é comodefinido acima.
Como empregado aqui anteriormente, o termo (= O) ou oxoforma uma porção de carbonila quando ligada a um átomo de carbono, umaporção de sulfóxido quando quando ligada a um átomo de enxofre e umaporção de sulfonila quando dois dos referidos termos são ligados a umátomo de enxofre. Sempre que um anel ou sistema de anel é substituídocom um grupo oxo, o átomo de carbono ao qual o oxo é ligado é um carbonosaturado.
O radical Het é um heterociclo como especificado nestaespecificação e reivindicações. Exemplos de Het compreendem, porexemplo, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila,oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila (incluindo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila),tetrazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila esimilares. De interesse entre os radicais Het estão aqueles que sãoinsaturados, em particular, aqueles que têm um caráter aromático. Deinteresse adicional estão aqueles radicais Het que têm um ou doisnitrogênios.
Cada um dos radicais Het mencionados nisto e os seguintesparágrafos podem ser substituídos opcionalmente com o número e tipo desubstituintes mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I), ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I). Alguns dos radicaisHet mencionados nisto e nos parágrafos seguintes podem ser substituídoscom um, dois ou três substituintes de hidróxi. Tais anéis substituídos porhidróxi podem ocorrer como suas formas tautoméricas suportanto os gruposceto. Por exemplo, uma porção de 3-hidroxipiridazina pode ocorrer em suaforma tautomérica 2H-piridazin-3-ona. Onde Het é piperazinila, épreferivelmente substituída em sua posição 4 por um substituinte ligado ao4-nitrogênio com um átomo de carbono, por exemplo, 4-Ci-6alquila, 4-polialo-Ci.6alquila, Ci-6alcóxiCi-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, C3.7cicloalquila.
Radicais de Het interessantes compreendem, por exemplo,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila,tiadiazolila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila,furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, ouquaisquer de tais heterociclos condensados com um anel de benzeno, taiscomo indolila, indazolila (em particular, 1H-indazolila), indolinila, quinolinila,tetraidroquinolinila (em particular, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila), isoquinolinila,tetraidroisoquinolinila (em particular, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila),quinazolinila, ftalazinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila,benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzofuranila,benzotienila.
Os radicais Het pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila,piperazinila 4-substituída preferivelmente são ligados por seu átomo denitrogênio (isto é, 1 -pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 1-piperazinila, 1-piperazinila 4-substituída).
R1a e R1b juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros saturado, parcialmenteinsaturado ou completamente insaturado como especificado acima.Exemplos de tais anéis são quaisquer dos heterociclos mencionados nosparágrafos anteriores que têm um átomo de nitrogênio através do qual oanel pode ser ligado ao restante da molécula. Exemplos particulares de taisanéis são pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, piperazinila 4-substituída.
Cada "arila" é como especificado acima e preferivelmente éfenila substituída com o substituintes especificados acima. Isto aplica-seigualmente a arilC i-6alquila, que em particular, pode ser arilmetila, porexemplo benzila.
Deve ser notado que as posições do radical em qualquer porçãomolecular empregada nas definições podem estar em qualquer lugar em talporção contanto que seja quimicamente estável.
Radicais empregados nas definições das variáveis incluem todosos possíveis isômeros a menos que de outra maneira indicado. Por exemplo,piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e3-pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.
Sempre que empregado em seguida, o termo "compostos defórmula (I)", ou "os compostos presentes" ou termos similares, é pretendidoincluir os compostos de fórmula (I), cada e quaisquer dos subgrupos destes,seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal, eformas estereoquimicamente isoméricas. Uma modalidade compreende oscompostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)especificados aqui, bem como os N-óxidos, sais, como as possíveis formasestereoisoméricas destes. Outra modalidade compreende os compostos defórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificadosaqui, bem como os sais como as possíveis formas estereoisoméricas destes.
Os compostos de fórmula (I) têm vários centros de quiralidade eexistem como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "formasestereoquimicamente isoméricas" quando aqui empregado define todos ospossíveis compostos feitos dos mesmos átomos ligados pela mesmaseqüência de ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes quenão são trocáveis, que os compostos de fórmula (I) podem possuir.Com referência aos exemplos onde (R) ou (S) é empregado paradesignar a configuração absoluta de um átomo quiral dentro de umsubstituinte, a designação é feita levando-se em consideração o compostointeiro e não o substituinte no isolamento.
A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, adesignação química de um composto abrange a mistura de todas aspossíveis formas estereoquimicamente isoméricas, que o referido compostopode possuir. A referida mistura pode conter todo os diastereômeros e/ouenantiômeros da estrutura molecular básica de referido composto. Todas asformas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presenteinvenção ambos em forma pura ou misturados entre si são pretendidas serabrangidas dentro do escopo da presente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos eintermediários como mencionados aqui são definidos como isômerossubstancialmente livres de outras formas enantioméricas oudiastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidoscompostos ou intermediários. Em particular, o termo "estereoisomericamentepuro" relaciona compostos ou intermediários que têm um excessoestereoisomérico de pelo menos 80 % (isto é, mínimo de 90 % de umisômero e máximo de 10 % dos outros possíveis isômeros) até um excessoestereoisomérico de 100 % (isto é, 100 % de um isômero e nenhum dooutro), mais em particular, compostos ou intermediários que têm um excessoestereoisomérico de 90 % até 100 %, ainda mais em particular, tendo umexcesso estereoisomérico de 94 % até 100 % e ainda mais em particular,tendo um excesso estereoisomérico de 97 % até 100 %. Os termos"enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" deve serentendido de um modo similar, mas em seguida tendo consideração aoexcesso enantiomérico e ao excesso diastereomérico, respectivamente, damistura em questão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos eintermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação deprocedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podemser separados um do outro pela cristalização seletiva de seus saisdiastereoméricos com bases ou ácidos opticamente ativos. Exemplos destessão ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácidocanforsulfônico. Alternativamente, enantiômeros podem ser separados portécnicas cromatográficas empregando-se fases estacionárias quirais. Asreferidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem da mesmaforma ser derivadas de formas estereoquimicamente isoméricas purascorrespondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que areação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, se umestereoisômero específico é desejado, o referido composto será sintetizadopor métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos empregarãovantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos de fórmula (I)podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos deseparação física apropriados que podem ser empregados vantajosamentesão, por exemplo, cristalização e cromatografia seletivas, por exemplo,cromatografia de coluna.
Para alguns compostos de fórmula (I), seus pró-fármacos, N-óxidos, sais, solvatos, aminas quaternárias, ou complexos de metal, e osintermediários empregados na preparação destes, a configuraçãoestereoquímica absoluta não foi determinada experimentalmente. Umapessoa versada na técnica é capaz de determinar a configuração absolutade tais compostos empregando-se métodos conhecidos na técnica taiscomo, por exemplo, difração de Raio X.
A presente invenção está da mesma forma destinada a incluirtodos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos presentes.Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico masnúmeros de massa diferentes. Por meio do exemplo geral e sem limitação,isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluemC-13 e C-14.
O termo "pró-fármaco" como empregado ao longo deste textosignifica os derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres,amidas e fosfatos, tal que o produto da biotransformação in vivo resultantedo derivado é o fármaco ativo como definido nos compostos de fórmula (I). Areferência por Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 8a ed, McGraw-HiIIl Int. Ed. 1992, "Biotransformation ofDrugs", ρ 13-15) que descreve geralmente pró-fármacos está por este meioincorporada. Pró-fármacos preferivelmente têm solubilidade aquosaexcelente, biodisponibilidade aumentada e são metabolizados facilmente nosinibidores ativos in vivo. Pró-fármacos de um composto da presenteinvenção podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentesno composto de uma tal maneira que as modificações são clivadas ou pormanipulação rotineira ou in vivo, ao composto de origem.
Preferidos são pró-fármacos de éster farmaceuticamenteaceitáveis que são hidrolisáveis in vivo e são derivados desses compostosde fórmula (I) tendo um grupo hidróxi ou um carboxila. Um éster hidrolisávelin vivo é um éster, que é hidrolisado no corpo humano ou animal paraproduzir o ácido de origem ou álcool. Esteres farmaceuticamente aceitáveisadequados para carbóxi incluem ésteres de Ci.6alcoximetila, por exemplo,metoximetila, ésteres de Cr6alcanoiloximetila, por exemplo, pivaloiloximetila,ésteres de ftalidila, ésteres de C3-8CicloalcoxicarbonilóxiCi-6alquila, porexemplo, 1 -cicloexilcarboniloxietila; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila, porexemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de Cr6alcoxicarboniloxietila, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila que podem serformados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I)contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres defosfato e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como umresultado da hidrólise in vivo da interrupção do éster produzem o grupohidróxi de origem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetóxi-metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção dos grupos formadoresde éster hidrolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla,fenilacetila e fenilacetila e benzoíla substituídas, alcoxicarbonila (paraproduzir ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para produzir carbamatos),dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoílaincluem morfolino e piperazino ligados de um átomo de nitrogênio no anelpor um grupo metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoíla.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) sãoaqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisde ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem damesma forma encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação deum composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sefarmaceuticamente aceitáveis ou não são incluídos dentro do âmbito dapresente invenção.
Os sais de adição de base e ácido farmaceuticamente aceitáveiscomo anteriormente mencionados são pretendidos compreender as formasde sal de adição de base e ácido não tóxicos terapeuticamente ativas que oscompostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos atravésde tratamento da forma básica com tal ácido apropriado. Ácidos apropriadoscompreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidoshidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico,fosfórico e ácidos similares; os ácidos orgânicos tais como, por exemplo,acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é,etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico,fumárico, málico (isto é, ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico,metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico,ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos similares.
Opostamente, as referidas formas de sal podem ser convertidasatravés de tratamento com uma base apropriada em forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton ácido podemda mesma forma ser convertidos em suas formas de sal de adição de aminaou metal não tóxicas através de tratamento com bases orgânicas einorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas, por exemplo,os sais de amônio, sais de metal alcalino e alcalino-terroso, por exemplo, ossais de lítip, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com basesorgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N metil-D-glicamina,hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, argininá,Iisina e similares.
O termo sal de adição como empregado aqui acima da mesmaforma compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) bem comoos sais destes, podem formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos,alcoolatos e similares.
O termo "amina quaternária" como empregado aquianteriormente define os sais de amônio quaternário que os compostos defórmula (I) podem formar por reação entre um nitrogênio básico de umcomposto de fórmula (I) e agente de quaternização apropriado, tal como, porexemplo, um alquilaleto, arilaleto ou arilalquilaleto opcionalmente substituído,por exemplo, metiliodieto ou benziliodeto. Outros reagentes com bonsgrupos de partida podem da mesma forma ser empregados, tais comotrifluorometanossulfonatos de alquila, metanossulfonatos de alquila e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogêniopositivamente carregado. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluemcloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. O contra-íon de escolha podeser introduzido empregando-se resinas de troca iônica.
As formas de N-óxido dos compostos presentes são pretendidoscompreender os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos denitrogênio ao assim chamado N-óxido são oxidados.
Será apreciado que os compostos de fórmula (I) podem terpropriedades de formação de complexo, quelação, ligação de metal e,portanto, podem existir como complexos de metal ou quelatos de metal. Taisderivados metalados dos compostos de fórmula (I) são pretendido serincluídos no escopo da presente invenção.
Alguns compostos de fórmula (I) podem da mesma forma existirem sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadasna fórmula anterior são pretendidas ser incluídas no escopo da presenteinvenção.Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) têmvários centros assimétricos. Para mais eficazmente referir-se a cada destescentros assimétricos, o sistema de numeração como indicado na seguintefórmula estrutural será empregado.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 domacrociclo bem como no átomo de carbono 3' no anel de 5 membros, átomode carbono 2' quando o substituinte R2 é Cr6alquila, e no átomo de carbono1' quando X for CH. Cada um destes centros assimétricos pode ocorrer emsua configuração R ou S.
A estereoquímica na posição 1 corresponde preferivelmenteàquela de uma configuração de L-aminoácido, isto é, aquela de L-prolina.
Quando X for CH1 os dois grupos carbonila substituídos nasposições 1' e 5' do anel de ciclopentano estão preferivelmente em umaconfiguração trans. O substituinte de carbonila na posição 5' estápreferivelmente naquela configuração que corresponde a uma configuraçãode L-prolina. Os grupos carbonila substituídos nas posições 1' e 5'preferivelmente são como descrito abaixo na estrutura da fórmula seguinte.
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila comorepresentado no fragmento de estrutura abaixo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos nas posições 4 e6 são átomos de carbono assimétricos do anel de ciclopropano.
A despeito de outros possíveis centros assimétricos em outrossegmentos dos compostos da invenção, a presença destes dois centrosassimétricos significa que os compostos podem existir como misturas dediastereômeros, tais como os diastereômeros de compostos de fórmula (I)em que o carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila ou synpara amida como mostrado abaixo.
C7 para carbonila C7 para amida
<formula>formula see original document page 19</formula>
C7 para carbonila C7 para amida
Uma modalidade relaciona compostos de fórmula (I) em que ocarbono na posição 7 é configurado syn para carbonila. Outra modalidaderelaciona compostos de fórmula (I) em que a configuração no carbono naposição 4 é R. Um subgrupo específico de compostos de fórmula (I) sãoaqueles em que o carbono na posição 7 é configurado syn para carbonila eem que a configuração no carbono na posição 4 é R.
Os compostos de fórmula (I) podem incluir um resíduo de prolina(quando X for N) ou um resíduo de ciclopentila ou ciclopentenila (quando Xfor CH ou C). Preferidos são os compostos de fórmula (I) em que osubstituinte na posição 1 (ou 5') e o substituinte -1-R4 (na posição 3') estãoem uma configuração trans. De interesse particular são os compostos defórmula (I) em que a posição 1 tem a configuração que corresponde a L-prolina e o substituinte -1-R4 está em uma configuração trans em relação àposição 1. Preferivelmente, os compostos de fórmula (I) têm aestereoquímica como indicado nas estruturas de fórmulas (l-a) e (l-b) abaixo:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Uma modalidade da presente invenção relaciona compostos defórmula (I) ou de fórmula (l-a) ou de qualquer subgrupo de compostos defórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se :
(a) R2 é hidrogênio;
(b) X é nitrogênio;
(c) uma ligação dupla está presente entre 7 e 8 átomos decarbono.
Uma modalidade da presente invenção relaciona compostos defórmula (I) ou de fórmulas (l-a), (l-b), ou de qualquer subgrupo de compostosde fórmula (I), em que uma ou mais das condições seguintes aplicam-se :
(a) R2 é hidrogênio;
(b) X é CH;
(c) uma ligação dupla está presente entre 7 e 8 átomos de carbono.
Subgrupos particulares de compostos da fórmula (I) são aquelesrepresentados pelas seguintes fórmulas estruturais :<formula>formula see original document page 21</formula>
Entre os compostos das fórmula (l-c) e (l-d), aqueles tendo aconfiguração estereoquímica dos compostos das fórmulas (l-a), e (l-b),respectivamente, são de interesse particular.
A ligação dupla entre 7 e 8 átomos de carbono nos compostosde fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), podeestar em uma configuração eis ou trans. Preferivelmente, a ligação duplaentre 7 e 8 átomos de carbono estão em uma configuração eis, comodescrito nas fórmulas (l-c) e (l-d).
Uma ligação dupla entre átomos de carbono 1' e 2' pode estarpresente nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo decompostos de fórmula (I), como descrito na fórmula (l-e) abaixo.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Ainda outro subgrupo particular de compostos de fórmula (I) éaquele representado pelas seguintes fórmulas estruturais :<formula>formula see original document page 22</formula>
Entre os compostos das fórmulas (l-f), (l-g) ou (l-h), aquelestendo a configuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (l-a) e (l-b)são de interesse particular.
Em (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h) onde aplicável, X,n, p, R1a, R1b, R2, R3 e R4 são como especificados nas definições doscompostos de fórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos defórmula (I) especificados aqui.
Deve ser entendido que os subgrupos definidos acima decompostos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h), bemcomo qualquer outro subgrupo definido aqui, são da mesma formapretendidos compreender N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal e formas estereoquímicamente isoméricas de taiscompostos.
Quando η for 2, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n"corresponde a uma etanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquersubgrupo de compostos de fórmula (I). Quando η for 3, a porção-CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde a propanodiila noscompostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula(I). Quando η for 4, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n"corresponde a butanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquersubgrupo de compostos de fórmula (I). Quando η for 5, a porção -CH2- postaentre parênteses por "n" corresponde a pentanodiila nos compostos defórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando ηfor 6, a porção -CH2- posta entre parênteses por "n" corresponde ahexanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo decompostos de fórmula (I). Subgrupos particulares dos compostos de fórmula(I) são aqueles compostos em que η é 4 ou 5.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) cada R1a e R1b é, independentemente, hidrogênio, ou Ci-6alquila, tal como metila, etila, ou terc-butila, preferivelmente pelo menos umdentre R1a e R1b é Ci.6alquila;
(b) um dentre R1a e R1b é C3-C7cicloalquila ou arila, por exemplo,onde um dentre R1a e R1b é ciclopropila ou fenila;
(c) R1a e R1b juntamente com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila,4-C1-6alquilcarbonilpiperazinil-piperazinila, ou morfolinila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que um denteR1a e R1b é um grupo Het selecionado dentre
<formula>formula see original document page 23</formula>
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) R2 é hidrogênio;
(b) R2 é Ci-6 alquila, preferivelmente metila.
Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(a) X é N1 C (X sendo ligado por uma ligação dupla) ou CH (Xsendo ligado por uma única ligação) e R2 é hidrogênio;
(b) X é C (X sendo ligado por uma ligação dobro) e R2 é Ci.6alquila, preferivelmente metila,
(b) Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que
(c) R3 é hidrogênio;
(d) R3 é C1^alquila;
(e) R3 é amino, ou mono- ou diCi-6alquilamino; ou
(f) R3 é Ci-6alcóxiCi.6alquila ou C3.7cicloalquila.
Outros subgrupos adicionais dos compostos de fórmula (I) sãoaqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos defórmula (I) especificados aqui, em que
(a) R4 é fenila, naftila (em particular, naft-1-ila, ou naft-2-ila),quinolinila (em particular, quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular,isoquinolin-1-ila), quinazolinila (em particular, quinazolin-4-ila), piridila (emparticular, 3-piridila), pirimidinila (em particular, pirimidin-4-ila), piridazinila(em particular, piridazin-3-ila e piridazin-2-ila), 1,8-naftiridinila (em particular,1,8-naftiridin-4-ila);
(b) R4 é triazolila (em particular, triazol-1-ila, triazol-2-ila),tetrazolila (em particular, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila), 6-oxo-piridazin-1-ila,pirazolila (em particular, pirazol-1-ila), ou imidazolila (em particular, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila);
(c) R4 é um heterociclo selecionado de<formula>formula see original document page 25</formula>
e em que cada um dos radicais R4 supracitados pode ser substituídosopcionalmente com um, dois ou três substituintes selecionados daquelesmencionados em relação a R4 nas definições dos compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é umaligação direta, -O-, -0C(=0)-, ou -0C(=0)NR5a-, ou em particular, onde L é -0C(=0)NH- ou -O-, ou mais em particular, onde L é -O-.
Preferivelmente L é -O-, e R4 é como especificado acima em (a).Preferivelmente L é uma ligação direta, e R4 é como especificado acima em(b). Preferivelmente L é um radical bivalente -0C(=0)-, e R4 é comoespecificado acima em (c).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é -O- e R4 équinolinila (em particular, quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular,isoquinolin-1-ila), quinazolinila (em particular, quinazolin-4-íla), ou pirimidinila(em particular, pirimidin-4-ila) qualquer um dos quais é independentemente,opcionalmente mono, di, ou trissubstituíram com Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, nitro,hidróxi, halo, trifluorometila, -NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, C3.7cicloalquila, arila,Het, -C(=0)0H, ou -C(=0)0R6a; em que arila ou Het são cada qual,independentemente, opcionalmente substituídos com halo, Ci-6alquila, C-i-6alcóxi, amino, mono- ou diC^alquilamino, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), oumorfolinila; e em que os grupos morfolinila e piperidinila podem sersubstituídos opcionalmente com um ou dois radicais de Ci-6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é -O- e R4 équinolinila (em particular, quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular,isoquinolin-1-ila), quinazolinila (em particular, quinazolin-4-ila), ou pirimidinila(em particular, pirimidin-4-ila) qualquer um dos quais é independentemente,opcionalmente mono, di, ou trissubstituído com metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo, -NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, fenila, metoxifenila, cianofenila, halofenila, piridila, C1.4alquilpiridila, pirimidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, Ci-4alquil-piperazinila, pirrolidinila, pirazolila, C^alquil-pirazolila, íiazolila, Ci-4alquiltiazolila, ciclopropiltiazolila, ou mono- ou diCi-4alquil-aminotiazolila; eem que a morfolinila, e grupos piperidinila podem ser substituídosopcionalmente com um ou dois radicais de Ci.6alquila (em particular, uma ouduas metila).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 équinolinila, opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3)substituintes selecionados daqueles mencionados como possíveissubstituintes nos sistemas de anel monocíclico ou bicíclico de R4, comoespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de quaisquerdos subgrupos de compostos de fórmula (I).
Modalidades específicas da invenção são aqueles compostos defórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em queR4 é
(d -1) um radical de fórmula
(d-2) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 27</formula>
(d-3) um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
(d-4) um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou em particular, (d-4-a) um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
(d-5) um radical de fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou em particular, (d-5-a) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 28</formula>
em que nos radicais (d-1)-(d-5), como também em (d-4-a) e (d-5-a):cada R4a, R4b, R4b', R4d, R4d', R4e, R4f é independentemente qualquer dentreos substituintes selecionados daquels mencionados como possíveissubstituintes nos sistema de anel monocíclico ou bicíclico de R41 comoespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de quaisquerdos subgrupos de compostos de fórmula (I); ou, em particular, onde nosradicais (d-1)-(d-5), como também em (d-4-a) e (d-5-a):
R4b e R4b podem, independentemente, ser hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, -NR5aR5b (em particular, amino ou mono- ou diC1-6alquilamino), -C(=0)NR5aR5b, (em particular, aminocarbonila ou mono- oudiCi-e-alquilaminocarbonila), nitro, hidróxi, halo, trifluorometila, -C(=0)0H, ou-C(=0)0R6a (em particular, onde R6a é C1-6alquila);
em que cada R5a, R5b, R6a mencionado acima ou em seguidaindependentemente é como definido nas definições dos compostos defórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I);
ou, em particular, onde nos radicais (d-1)-(d-5), como também em (d-4-a) e(d-5-a) : R4a é hidrogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio, monoC1-6alquilamino, amino, C3-7Cicloalquila, arila, ou Het;
mais especificamente R4a é arila ou Het; de interesse são modalidades emque R4a é fenila, piridila, tiazolila, pirazolila, cada qual substituída comoespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de quaisquerdos subgrupos dos compostos de fórmula (I); em modalidades específicas areferida arila ou Het pode cada qual ser, independentemente, opcionalmentesubstituída com C1-6alquila, C1-6alcóxi, amino, mono- ou diC1-6alquilamino,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila; e emque a morfolinila, e grupos de piperidinila podem ser substituídosopcionalmente com um ou dois radicais de C1-6alquila; e em particularR4a pode ser um radical Het; em que Het pode incluir pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila; e em que osgrupos piperidinila e morfolinila podem ser substituídos opcionalmente comum ou dois radicais de Ci-6alquila;
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4a é umradical
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou, em particular, onde R4a é selecionado a partir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que, onde possível um nitrogênio pode suportar um substituinte de R4cou uma ligação ao restante da molécula; cada R4c é qualquer dossubstituintes de R4 que podem ser selecionados daqueles mencionadoscomo possíveis substituintes nos sistemas de anel monocíclico ou bicíclicode R4, como especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I);
especificamente cada R4c pode ser hidrogênio, halo, Ci-6alquila, C1^alcoxi,polialoCi.6alquila (em particular, trifluorometila), -NR5aR5b (em particular,amino ou mono- ou diC1.6alquil-amino), -C(=0)NR5aR5b, (em particular,aminocarbonila ou mono- ou diCi.6alquilamino-carbonila), nitro, hidróxi,-C(=0)0H, ou -C(=0)0R6a (em particular, onde R6a é C1^alquila), fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Cvealquilpiperazinila (em particular, 4-metilpiperazinila); e onde os gruposmorfolinila e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um oudois radicais de C1-Galquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolilapodem ser substituídos opcionalmente com 1, 2 ou 3 (em particular, com 1ou 2) substituintes cada qual selecionado independentemente de C1^alquila,C1-6alcóxi, halo, amino, mono- ou diC1-6alquilamino;
mais especificamente cada R4c pode ser hidrogênio, halo, C1-6alquila, amino,ou mono- ou di-C1-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila; e em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um ou dois radicaisde C1-6alquila;
e onde R4c é substituído em um átomo de nitrogênio, é preferivelmente umcarbono que contém substituinte que é conectado ao nitrogênio por umátomo de carbono ou um de seus átomos de carbono;
especificamente cada R4d e R4d' independentemente pode ser hidrogênio, Ci-6alquila, C1-6alcóxi ou halo;
ou mais especificamente cada R4d em (d-3) pode ser hidrogênio, C1-6alquila,C1-6alcóxi ou halo;
especificamente R4e pode ser hidrogênio, C1-6alquila, amino, mono- ou diC1-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (em particular, 4-metilpiperazinila) ; e em que os gruposmorfolinila e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um oudois radicais de C1-6alquila;
preferivelmente cada R4b é C1-6alcóxi, mais preferivelmente metóxi;especificamente R4f pode ser hidrogênio, C1-6alquila, amino, mono- oudiC1-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (em particular, 4-metil-piperazinila), ou morfolinila.
Modalidades específicas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer dentre os o subgrupos de fórmula (I) em que R4 é 7-metóxi-2-fenil- quinolin-4-ila e L é -O-.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (!) ern que R4 é
(e) isoquinolinila (em particular, 1-isoquinolinila), opcionalmentesubstituída com 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3) substituintes selecionadosdaqueles mencionados como possíveis substituintes nos sistemas de anelmonocíclicos ou bicíclicos de R4, como especificado nas definições doscompostos de fórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos defórmula (I).
Tais modalidades específicas são aquelas em que R4 é(e-1) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou em particular, (e-1 -a) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R9a, R9b1 R9c independentemente um do outro são quaisquer dossubstituintes selecionados daqueles mencionados como possíveissubstituintes nos sistemas de anel monocíclico ou bicíclico de R41 comoespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de quaisquerdos subgrupos de compostos de fórmula (I); em particular,
R9a pode ter os mesmos significados como R4a comoespecificado acima; em particular, pode ser arila ou Het, qualquer dos quaisé opcionalmente substituído com quaisquer dos radicais mencionados comosubstituintes de arila ou de Het como definições específicas dos compostosde fórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I)(incluindo o número de substituintes); especificamente a referida arila ou Hetpode ser substituída com 1, 2 ou 3 (em particular, com um) radical ouradicais R10; em que o referido
R10 é quaisquer dos radicais mencionados como substituintes dearila ou Het como definições especificadas dos compostos de fórmula (I) oude quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como definidoacima; ou em particular, R10 é hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila, fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, amino opcionalmente mono ou dissubstituído comCi-6alquila, ou aminocarbonila ou mono- ou diCi.6alquilaminocarbonila; emque Het da mesma forma inclui pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), or morfolinila; e em queos grupos morfolinila ou piperidinila podem ser opcionalmente substituídoscom um ou dois radicais de C1-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 (em particularcom 1 ou 2) substituintes cada qual independentemente selecionados de Ci-6alquila, C1-6alcóxi, halo, amino, mono- or diC1-6alquilamino;
R9b pode ter os mesmos significados como R4b comoespecificado acima; em particular pode ser hidrogênio, C1-6alquila, C3-ycicloalquila, arila, Het, halo (por exemplo, bromo, cloro ou flúor); R9c podeter o mesmo significado como R4c como especificado acima; em particular,pode ser é hidrogênio ou Ci-6alcóxi.
Em particular, R9a no radical de isoquinolinila especificadoabaixo (e-1) ou (1-e-a) inclui fenila, piridila, tiazolila, oxazolila ou pirazolilaqualquer um dos quais é opcionalmente substituído com R10 como definidoacima, em particular, opcionalmente substituído com R10 que pode serhidrogênio, C1-6alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila),amino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (porexemplo, 4-metilpiperazinila), ou morfolinila, C1-6alquilammo, (C1-6alquil)2amino, aminocarbonila, ou mono- ou diÇ1-6alquilaminocarbonila; eem que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser substituídosopcionalmente com um ou dois radicais de C1-6alquila.
Preferivelmente R9a no radical de isoquinolinila especificadoabaixo (e-1) ou (e-1-a) inclui quaisquer dos radicais (q), (q1), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4) especificados acima como também :
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que cada R10 é quaisquer dos radicais mencionados como substituintesde Het como especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I); ou em particular, R10é como definido acima; especialmente R10 é hidrogênio, Ci-6alquila (porexemplo metila, etila, isopropila, terc-butila), amino, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, 4-Ci.6alquilpiperazmila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), oumorfolinila; Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino, aminocarbonila, ou mono- oudi-Ci-6alquilaminocarbonila; e em que a morfolina, e piperidina podem sersubstituídos opcionalmente com um ou dois radicais de Ci-6alquila.
Da mesma forma preferivelmente R9a no radical de isoquinolinilaespecificado sob (e-1) ou (e-1 -a) inclui:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que cada R10 é como definido acima, e especialmente é hidrogênio, halo,C1-alquila (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila), amino,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila), ou morfolinila; Ci-6alquilamino, (Ci-6alquil)2amino,aminocarbonila, ou mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila; e em que os gruposmorfolinila, e piperidinila podem ser substituídos opcionalmente com um oudois radicais de Ci.6alquila.
R9b no radical de isoquinolinila especificado sob (e-2) pode serhidrogênio, Ci-6alquila, halo (por exemplo, bromo, cloro ou flúor),especialmente hidrogênio ou bromo.
R9b no radical de isoquinolinila especificado sob (e-2) pode serhidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é
<formula>formula see original document page 33</formula>em que R9b é hidrogênio ou halo (por exemplo, bromo) e R9c é hidrogênio ouCi-6alcóxi (por exemplo, metóxi).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é(f) quinazolinila (em particular, quinazolin-4-ila), opcionalmente substituídacom 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1,2 ou 3) substituintes selecionados daquelesmencionados como possíveis substituintes nos sistemas de anel monocíclicoou bicíclico de R4, como especificado nas definições dos compostos defórmula (I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I).
Modalidades de quinazolina de R4 incluem(f-1) um radical:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou em particular (f-1-a) um radical:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R9a, R9b e R9c têm os significados declarados acima em relação a R4sendo isoquinolinila (tal como em radicais (e-1), (e-1-a), etc),em que especificamente R9a é C 3.7cicloalquila, arila ou Het, qualquer dosquais é opcionalmente substituído com um, dois ou três (em particular, comum) R10; em que
R10 é hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila, fenila, piridila,tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila,ou morpholinila, aminocarbonila, mono ou di Ci-6alquilaminocarbonila; emque a piperidinila ou morfolinila podem ser opcionalmente substituídos comum ou dois radicais Ci.6-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 (ou com 1 ou2) substituintes cada qual selecionados independentemente de C1-6ealquila,C1-6alcoxil halo, amino, mono- ou diC1-6alquilamino (em particular,selecionados de C1-6alquila);
R9b é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila (preferivelmente, metila),C3-7cicloalquila, arila, Het, halo (em particular bromo, cloro ou flúor);
R9c é hidrogênio ou C1-6alcóxi;
Modalidades favorecidas de R9a para quinazolinas incluem arilaou Het, especialmente em que R9a é fenila, piridila, tiazolila, oxazolila oupirazolila qualquer uma dos quais é opcionalmente substituída com um, doisou três (em particular, com um) R10 como definido.
Modalidades de R10 para quinazolina incluem hidrogênio, metila,etila, isopropila, terc- butila, halo (incluindo dialo, tal como diflúor),pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila) ou morfolinila, C1-6alquilamino, (C1-6alquil)2amino, aminocarbonila, mono ou diCi-6aquilaminocarbonila, ou C3-7cicloalquila (emparticular ciclopropila).
Preferivelmente R9a no radical de quinazolila especificado abaixo(f-1) ou (f-1-a) inclui quaisquer dos radicais (q), (q1), (q'-1), (q -1), (q-2), (q-3),(q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8) especificados acima;
Em que nestes radicais R10 é como definido acima ou emparticular é hidrogênio, C1-6alquila (tais como metila, etila, isopropila, terc-butila), pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, N-metilpiperazinil ou morfolinila, C1-6alquilamino, (C1-6alquil)2amino ou carbonilamino, mono ou diC1-6alquilaminocarbonila.
R9a para quinazolinas pode incluir
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R10 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila (tal como metila, etila,isopropila, terc-butila), C1-6alquilamino, (C1-6alquil)2amino, C1-6alquilamido,morfolinila ou piperidin-1-ila, a morfolinila e piperidinila que sãoopcionalmente substituídas com um ou dois grupos Ci-6alquila.
Modalidades de R9a adicionais para quinazolinas incluem fenilasubstituída com um ou dois grupos R10 tal como é hidrogênio, metila, etila,isopropila, terc-butila, metóxi, amino monocíclico saturado, C1-Salquilamino,(Ci-6alquil)2amino ou aminocarbonila, mono- e Ci.6alquilaminocarbonila ouhalo (em particular, flúor).
Modalidades de R9b para quinazolinas incluem hidrogênio, Ci-6alquila (preferivelmente, metila), halo (por exemplo, bromo, cloro ou flúor)especialmente onde R9b é hidrogênio ou bromo.
Modalidades de R9c para quinazolinas incluem hidrogênio ou Ci-6alcóxi (em particular, metóxi).
Modalidades específicas dos compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) são aqueles em queR4 é :
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que cada R10 e R9c são como especificados acima e em particular e R9c éhidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R9a é como definido em quaisquer dos grupos ou subgrupos decompostos de fórmula (I), preferivelmente R9a é p-metoxifenila ou p-flúormetila; e R9b é hidrogênio, halo, metila, ou trifluorometila.
Outras modalidades preferidas da invenção são compostos defórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em queR1 é:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R9a é metóxi, etóxi ou propóxi; e
R9b é hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, metila, etila, propila,ou trifluorometila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R9b é hidrogênio, halo, ou trifluorometila.
Preferidos entre os subgrupos de compostos das modalidadesem que R4 é um radical (d-1)-(d-5), (e-1)-(e-3), (f-1)-(f-3) como especificadoacima, são aqueles compostos dentro destes subgrupos em que é L é -O -.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é umaligação direta e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em 1 H-pirrol,1 H-imidazol, 1H-pirazol, furan, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol,piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina,quinolina, cinolina, 1 H-pirrolo[2,3-c] piridina, IH-indol, 1H-benzoimidazol, 1H-indazol, 7H-purina, benzotiazol, benzoxazol, 1H -imidazo[4,5-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-tiona, 2,3-diidro-1 H-indol, 1,3-diidro-indol-2-ona, 1 H-indol-2,3-diona, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, benzofurano, benzo[b]tiofeno, benzo[b]isoxazol,benzo[d]isotiazol, 1H -quinolin-2-ona, 1 H-quinolin-4-ona, 1 H-quinazolin-4-ona, 9H-carbazol, e 1/-/-quinazolin-2-ona, cada qual substituídosopcionalmente com os substituíntes de R4 especificados nas definições doscompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos defórmula (I).
Modalidades adicionais da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é umaligação direta e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste empirrolidina, 4,5-diidro-1H-pirazol, pirazolidina, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidina- 2,5-diona, piperidina-2,6-diona, piperidin-2-ona, piperazina-2,6-diona, piperazin-2-ona, piperazina, morfolina, pirazolidin-3-ona,imidazolidina-2,4-diona, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, 1,4-dioxano e 1,2,3,6-tetraidropiridina, cada qual substituídos opcionalmentecom os substituíntes de R4 especificados nas definições dos compostos defórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L e umaligação direta e R4 é tetrazolila opcionalmente substituído como descritoabaixo:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R4g é hidrogênio, Ci-6alcóxi, hidróxi, -NR5aR5b, -C(=0)R7, -SOpR8, C3.ycicloalquila, arila, Het, ou Ci-6alquila substituída opcionalmente com C3.ycicloalquila, arila, ou Het;
R4h é hidrogênio, -NR5aR5b, C3.7cicloalquila, arila, Het, ou C1.6alquila opcionalmente substituída com C3.7cicloalquila, arila, ou Het; eR5a, R5b, R7, e R8 são como definidos acima.Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é umaligação direta e R4 é triazolila opcionalmente substituída como descritoabaixo :
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou
em que R4' e R4' são cada qual, independentemente, selecionados a partirdo grupo que consiste em hidrogênio, halo, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)R7, C3.7cicloalquila, arila, Het, e C1-6alquila opcionalmente substituída com
-NR5aR5b ou arila; ou alternativamente, R4i e R4' tomados juntoscom os átomos de carbono aos quais eles são ligados, podem formar umaporção cíclica selecionada a partir do grupo que consiste em arila e Het.
Outros substituintes preferidos para R4 quando L for uma ligaçãodireta, incluem piridazinona e derivados destes como mostrado abaixo :
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que R4k, R4' e R4m são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste em hidrogênio, azido, halo, C1-C6alquila, -NR5aR5b, C3.7cicloalquila, arila, e Het; ou alternativamente, R4k e R4' ou R4' e R4m tomadosjuntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, podem formaruma porção de fenila, que por sua vez pode ser opcionalmente substituídacom azido halo, C1-C6alquila, -NR5aR5b, C3-7cicloalquila, arila ou Het.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é -O-(C=O)-NR5a- ou em particular em que L é -O-(C=O)-NH- e R4 é arila como definidoacima; ou R4 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou trêssubstituintes selecionados daqueles mencionados como possíveissubstituintes do radical arila como nas definições dos compostos de fórmula(I) ou de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I);especificamente R4 é um radical de fórmula :
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que
R9e é hidrogênio, Ci-6alquila, polialoCi-6alquila ou halo;
R9f é -COOH, -C(=0)0R6a, halo, Het ou arila; em que Het e arilasão como definidos aqui e
R6a é Ci.6alquila, preferivelmente R10 é metila ou etila;
Em particular, R9e pode ser hidrogênio, flúor ou trifluorometila.
Em particular, R9f pode ser -COOCi-6alquila (por exemplo, -C(=0)0Et), fenila, tiazolila, 1 -piperidinila ou 1-pirazolila, os grupos fenila,piperidinila e pirazolila sendo opcionalmente substituídos com Ci-6alquila, emparticular com metila.
Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é -O-(C=O)-NR5a- ou, em particular, em que L é -O-(C=O)-NH- e R4 é um radicalde fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R10 e R11 são independentemente um do outro hidrogênio, halo,hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, Ci-6alquilcarbonila, Ci.6alcóxi-carbonila, amino, azido, mercapto, C1^alquiltio,polialoCi.6alquila, arila ou Het; especialmente R10 e Rn independentementeum do outro é hidrogênio, halo, nitro, carboxila, metila, etila, isopropila, t-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi, metilcarbonila, etilcarbonila,isopropilcarbonila, t-butil-carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila,isopropoxicarbonila, t-butoxicarbonila, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio,trifluorometila ou ciano;
W é arila ou Het, ou W é -COOH1 -COOR6a1 em que R6a é C1-6alquila, preferivelmente metila ou etila.
Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)especificados aqui, em que W é fenila, naftila (em particular, naft-1-ila, ounaft-2-ila), pirrolila (em particular, pirrol-1-il), piridila (em particular, 3-piridila),pirimidinila (em particular, pirimidin-4-ila), piridazinila (em particular, piridazin-3-ila e piridazin-2-ila), 6-oxo-piridazin-1-ila, triazolila (em particular, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, mais em particular 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila), tetrazolila (em particular, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila), pirazoíila (emparticular pirazol-1-ila, pirazol-3-ila), imidazolila (em particular, imidazol-1-ila,imidazol-2-ila), tiazolila (em particular, tiazol-2-ila), pirrolidinila (em particularpirrolidin-1-ila), piperidinila (em particular, piperidin-1-ila), piperazinila (emparticular, 1-piperazinila), 4-C1-6alquilpiperazinila (em particular, 4-C1-6alquilpiperazin-1-ila, mais em particular 4-metil-piperazin-1-ila), furanila (emparticular, furan-2-ila), tienila (em particular, tien-3-ila), morfolinila (emparticular, morfolin-4-ila); todos opcionalmente substituídos com um ou doissubstituintes selecionados de C1-6alquila, polialoC1-6alquila, ou Ci-6alcoxicarbonila.
Em particular W pode ser fenila, naft-1-ila, naft-2-ila, pirrol-1-ila,3-piridila, pirimidin-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-2-ila, 6-oxo-piridazin-1-ila,1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila, pirazol-1-ila,pirazol-3-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, tiazol-2-ila, pirrolidin-1-ila,piperidin-1-ila, furan-2-ila, tien-3-ila, morfolin-4-ila; todas opcionalmentesubstituídas com um ou dois substituintes selecionados de Ci.6alquila,polialoCi.6alquila (tal como trifluorometila) e C1-6alcoxicarbonila.
Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são compostosde fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)especificados aqui, em que W é tiazol-2-ila substituída com uma ou duas C1-6alquila, tal como metila, etila, isopropila ou terc-butila. Subgrupos preferidosdos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ouqualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, em que Wé selecionado das estruturas seguintes :
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R11 e R12independentemente um do outro são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquilcarbonila, C1-6alcóxi-carbonila, C1-6alquiltio,polialoC1-6alquila, ciano, arila ou Het.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ouquaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R11 e R12independentemente um do outro são é hidrogênio, halo, nitro, carboxila,metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi,metilcarbonila, etilcarbonila, isopropilcarbonila, terc-butil-carbonila,metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila,metiltio, etiltio, isopropiltio, terc-butiltio, trifluorometila, ou ciano.
Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que umdentre R11 e R12 é hidrogênio.
Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que umdentre R11 e R12 é halo (em particular, flúor), trifluorometila ou Ci-6alquila (emparticular, metila). Outras modalidades preferidas são aqueles em que umdentre R11 e R12 é halo (em particular, flúor), trifluorometila ou metila, e ooutro dentre R11e R12 é hidrogênio.
Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que umdentre R11 e R12 está na para posição em relação ao grupo W. Outrasmodalidades preferidas são compostos de fórmula (I) ou quaisquer dossubgrupos de compostos de fórmula (I) em que um dentre R11 e R12 é halo(em particular flúor), trifluorometila ou metila, e está na para posição emrelação ao grupo W; o outro dentre R11 e R12 pode ser como definido acimaou pode ser hidrogênio.
Os compostos de fórmula (I) consiste em três blocos deconstrução P1, P2, P3. Bloco de construção P1 também contém uma caudade P1\ O grupo carbonila marcado com um asterisco no composto (l-c)abaixo pode ser parte do bloco de construção P2 ou do bloco de construçãoP3. Por razões de química, bloco de construção P2 dos compostos defórmula (I) em que X é C incorpora o grupo carbonila ligado à posição 1.'
A ligação de blocos de construção P1 com P2, P2 com P3, e P1com P1' (o grupo -NH-S(O)p-NR1aR2a) envolve a formação de uma ligação deamida. A ligação de blocos P1 e P3 envolve a formação de ligação dupla. Aligação de blocos de construção P1, P2 e P3 para preparar os compostos (Ι-Ο ou (l-j) pode ser feita em qualquer determinada seqüência. Uma dasetapas envolve uma ciclização por meio da qual o macrociclo é formado.
Representados aqui abaixo são compostos (l-i) que sãocompostos de fórmula (I) em que átomos de carbono C7 e C8 são ligadospor uma ligação dupla, e compostos (l-j) que são compostos de fórmula (I)em que átomos de carbono C7 e C 8 são ligados por uma ligação simples.Os compostos de fórmula (l-j) podem ser preparados dos compostoscorrespondentes de fórmula (M) reduzindo-se a ligação dupla no macrociclo.<formula>formula see original document page 44</formula>
A fim de simplificar a representação estrutural dos intermediáriose produtos finais nos procedimentos descritos aqui após, o grupo
<formula>formula see original document page 44</formula>
Rlb é representado por
Os procedimentos de síntese descritos em seguida sãopretendidos ser aplicáveis também para os racematos, intermediáriosestereoquimicamente puros ou produtos finais, ou quaisquer misturasestereoisoméricos. Os racematos ou misturas estereoquímicas podem serseparadas em formas estereoisoméricas em qualquer estágio dosprocedimentos de síntese. Em uma modalidade, os intermediários eprodutos finais têm a estereoquímica especificada acima nos compostos defórmula (l-a) e (l-b).
Em uma modalidade, compostos (1-1) são preparados primeiropor formação das ligações de amida e formação subseqüente da ligação deunião dupla entre P3 e P1 com ciclização concomitante ao macrociclo.
Em uma modalidade preferida, compostos (I) em que a ligaçãoentre C7 e C8 é uma ligação dupla, que sãocompostos de fórmula (l-i), comodefinido acima, podem ser preparados como esboçado no seguinte esquemade reação:<formula>formula see original document page 45</formula>
Formação do macrociclo pode ser realizada por uma reação demetátese de olefina na presença de um catalisador de metal adequado talcomo, por exemplo, o catalisador com base em Ru relatado por Miller, S.J.,Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614,Kingsbury, J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am.Chem. Soe. 121, (1999), 791-799 e Huang e outros, J. Am. Chem. Soe. 121,(1999), 2674-2678, por exemplo um catalisador de Hoveyda-Grubbs.
Catalisadores de rutênio estáveis a ar tal como cloreto de rutêniode bis(tricicloexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno (Neolyst M1®) oudicloreto de bis(tricicloexilfosfina)[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem serempregados. Outros catalisadores que podem ser empregados sãocatalisadores de primeira e segunda geração de Grubbs, isto é, Benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)diclororrutênio e (1,3-bis-(2,4I6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(tricicloexilfosfina)rutêno,respectivamente. De interesse particular são os catalizadores de primeira esegunda geração de Hoveyda-G rubbs, que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(tricicloexilfosfina)-rutênio(ll) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(o-isopropoxifenilmetileno)rutêniorespectivamente. Da mesma forma, outros catalisadores contendo outrosmetais de transição tal como Mo podem ser empregados para esta reação.
As reações de metátese podem ser conduzidas em um solventeadequado tal como por exemplo éteres, por exemplo THF, dioxano;hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, CHCI3, 1,2-dicloroetano e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Em umamodalidade preferida, a reação de metátese é conduzida em tolueno. Estasreações são conduzidas em temperaturas aumentadas sob atmosfera denitrogênio.
Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 nomacrociclo é uma ligação simples, isto é, compostos de fórmula (l-j), podemser preparados dos compostos de fórmula (l-i) por uma redução da ligaçãodupla de C7-C8 nos compostos de fórmula (l-i). Esta redução pode serconduzida por hidrogenação catalítica com hidrogênio na presença de umcatalisador de metal nobre tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou níquelde Raney. De interesse é Rh em alumina. A reação de hidrogenação éconduzida preferivelmente em um solvente tal como, por exemplo, um álcooltal como metanol, etanol, ou um éter tal como THF, ou misturas destes.Água pode da mesma forma ser adicionada a esses solventes ou misturasde solvente.
O grupo R1 pode ser conectado ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese, isto é, antes ou depois da ciclização, ou antesou depois da ciclização e redução como descrito aqui acima. Os compostosde fórmula (I) podem ser preparados ligando-se o grupo R1 ao P1 formando-se uma ligação de amida entre ambas porções, como esboçado noseguintes esquema de reação em que G representa um grupo.
<formula>formula see original document page 46</formula>
O Intermediário (2a) pode ser acoplado com a sulfonamida (2b)por uma reação de formação de amida tal como quaisquer dosprocedimentos para a formação de uma ligação de amida descrita emseguida. Em particular, (2a) pode ser tratado com um agente deacoplamento, por exemplo, Λ/,Λ/'-carbonildiimidazol (CDI)1 EEDQ, IIDQ, EDCIou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio(comercialmente disponível como PyBOP®), em um solvente tal como uméter, por exemplo THF, ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo,diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, e reagido com a sulfonamidadesejada (2b), preferivelmente depois de reagir (2a) com o agente deacoplamento. As reações de (2a) com (2b) preferivelmente são conduzidasna presença de uma base, por exemplo, uma trialquilamina tal comtrietilamina ou diisopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU). O Intermediário (2a) pode da mesma forma ser convertido em umaforma ativada, por exemplo, uma forma ativada de fórmula geral G-CO-Z, emque Z representa halo, ou o restante de um éster ativo, por exemplo, Z é umgrupo arilóxi tal como fenóxi, p-nitrofenóxi, pentafluorofenóxi, triclorofenóxi,pentaclorofenóxi e similares; ou Z pode ser o restante de um anidridomisturado. Em uma modalidade, G-CO-Z é um cloreto ácido (G-CO-CI) ouum anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OU, R noúltimo sendo, por exemplo, Ci.4alquila, tal como metila, etila, propila,i.propila, butila, t.butila, i.butila ou benzila). A forma ativada G-CO-Z éreagida com a sulfonamida (2b).
A ativação do ácido carboxílico em (2a) como descrito nasreações anteriores pode levar a uma reação de ciclização interna em umintermediário de azalactona de fórmula
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que L, X, R2, R3, R4, R51 η são como especificados acima e em que oscentros estereogênicos podem ter a configuração estereoquímica comoespecificado acima, por exemplo, como em (l-a) ou (l-b). Os intermediários(2a-1) podem ser isolados da mistura de reação, empregando-semetodologia convencional, e o intermediário isolado (2a-1) é em seguidareagido com (2b), ou a mistura de reação que contém (2a-1) pode serreagida também com (2b) sem isolamento de (2a-1). Em uma modalidade,onde a reação com o agente de acoplamento é conduzida em um solventeimiscível em água, a mistura de reação que contém (2a-1) pode ser lavadacom água ou com água ligeiramente básica para remover todos ossubprodutos solúveis em água. À solução lavada desse modo obtida podeem seguida ser reagida com (2b) sem etapas de purificação adicionais. Oisolamento de intermediários (2a-1) por outro lado pode fornecer certasvantagens visto que o produto isolado, depois de outra purificação opcional,pode ser reagido com (2b), dando origem a menos subprodutos e umapreparação mais fácil da reação.
Os compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogênio, osreferidos compostos que são representados por (1-1), também podem serpreparados por remoção de um grupo protetor PG, a partir de umintermediário protegido por nitrogênio correspondente (3a), como noseguinte esquema de reação. O grupo protetor PG é em particular quaisquerdos grupos de proteção de nitrogênio mencionados em seguida e pode serremovido empregando-se procedimentos da mesma forma mencionados emseguida:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Os materiais de partida (3a) na reação anterior podem serpreparados seguindo os procedimentos para a preparação de compostos defórmula (I), porém empregando-se intermediários em que o grupo R3 é PG.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparadoreagindo-se um intermediário (4a) com intermediários (4b)-(4f) comoesboçado no seguinte esquema de reação em que os vários radicais têm ossignificados especificados acima em que vários radicais têm os significadosespecificados acima e Ci.4Alqu representa Ci-4alcanodiila :
<formula>formula see original document page 49</formula>
Y em (4b) representa hidróxi ou um grupo de saída LG tal comoum haleto, por exemplo, brometo ou cloreto, ou um grupo arilsulfonila, porexemplo, mesilato, triflato ou tosilato e similares.
Em uma modalidade, a reação de (4a) com (4b) é uma reaçãode O-arilação e Y representa um grupo de saída. Esta reação pode serconduzida seguindo que os procedimentos descritos por Ε. M. Smith eoutros (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). Em particular, esta reação éconduzida na presença de uma base, preferivelmente uma base forte, emum solvente inerte à reação, por exemplo, um dos solventes mencionadospara a formação de uma ligação de amida.
Em uma modalidade particular, material de partida (4a) é reagidocom (4b) na presença de uma base que é forte o suficiente para diminuir umhidrogênio do grupo hidróxi, por exemplo, um álcali de hidreto de metalalcalino tal como LiH ou hidreto de sódio, ou alcóxido de metal de álcali talcomo etóxido ou metóxido de potássio ou sódio, terc-butóxido de potássio,em um solvente inerte à reação como um solvente aprótico dipolar, porexemplo DMA, DMF e similares. O alcoolato resultante é reagido com oagente de arilação (4b), em que Y é um grupo de saída adequado comomencionado acima. A conversão de (4a) para (I) empregando-se este tipo dereação de O-arilação não muda a configuração estereoquímica no carbonoque suporta o grupo hidróxi.
Alternativamente, a reação de (4a) com (4b) pode da mesmaforma ser conduzida por uma reação de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981,Synthesis, janeiro, 1-28; Rano e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22,3779-3792; Krchnak e outros, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196;Richter e outros, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reaçãocompreende o tratamento de intermediário (4a) com (4b) em que Y éhidroxila, na presença de trifenilfosfina e um agente de ativação tal como umazocarboxilato de dialquila, por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD),azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) ou similares. A reação de Mitsunobumuda a configuração estereoquímica no carbono que suporta o grupohidróxi.
Composto de fórmula (I) em que L é um grupo de uretano (L é -0-C(=0)-NR5a-) pode ser preparado reagindo-se (4a) com (4c) ou (4d) napresença de um agente de introdução de carbonila. O último compreendereagentes tal como fosgênio ou derivados de fosgênio tal como carbonildiimidazol (CDI). Em uma modalidade, (4a) é reagido com fosgênio dessemodo fornecendo o cloroformato correspondente que na reação com umaamina, R4-NH2, ou H-NR4R5a, fornece carbamatos, isto é, L é -0C(=0)NH-ou -0C(=0)NR5a-. As reações do cloroformato com a amina preferivelmentesão conduzidas empregando-se os mesmos solventes e bases comoaqueles mencionados para uma formação de ligação de amida, mencionadaem seguida, em particular aqueles mencionados em relação à reação de(2a) com (2b). Bases particulares são carbonates de metal alcalino ouhidrogenocarbonatos, por exemplo, hidrogenocarbonatos de sódio oupotássio, ou aminas terciárias, tal como, trialquilamina, por exemplo,trietilamina.
A reação de álcool (4a) com um ácido (4e) produz derivados deéster de fórmula (4a), isto é, L é -0-C(=0)-. Procedimentos padrões paraformação de éster podem ser empregados, em particular aqueles descritosacima em relação à reação de (2a) com (2c). Estes, por exemplo, podemenvolver a conversão do ácido (4e) em uma forma ativa tal como umanidrido ácido ou haleto ácido, por exemplo, um cloreto ácido (R1-C(=0)C1),e reação da forma ativa com o álcool (4a).
Compostos de fórmula (I) em que L é -0-C1-4alcanodíil-, podemser preparados por uma reação de formação de éter com (4f). A formação deéter pode ser por remoção de água azeotrópica, ou quimicamente, porexemplo, por uma reação de Williamson.
Compostos de fórmula (I) em que L é uma ligação direta podemser preparados por vários procedimentos que são descritos em seguida emmais detalhes na seção que descreve a síntese de blocos de construção deP2.
Alternativamente, a fim de preparar os compostos de fórmula (I),primeiro uma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P1 éformada, seguida por acoplamento do bloco de construção P3 à porção P1em P1-P2, e um carbamato subseqüente ou formação de ligação de ésterentre P3 e a porção P2 em P2-P1-P3 com fechamento de anelconcomitante.
Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação deuma ligação de amida entre blocos de construção P2 e P3, seguida peloacoplamento de bloco de construção P1 à porção P3 em P3-P2, e umaúltima formação de ligação de amida entre P1 e P2 em P1-P3-P2 comfechamento de anel concomitante.
Os blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados a umaseqüência de P1-P3. Se desejado, a união de ligação dupla P1 e P3 podeser reduzida. A seqüência de P1 e P3 assim formada, reduzida ou não, podeser acoplada ao bloco de construção P2 e a seqüência assim formada P1-P3-P2 subseqüentemente ciclizada, formando-se uma ligação de amida.
Os blocos de construção P1 e P3 em quaisquer dos métodosanteriores podem ser ligados por meio de formação de ligação dupla, porexemplo, pela reação de metátese de olefina descrita em seguida, ou umareação tipo Witting. Se desejado, a ligação dupla assim formada pode serreduzida, similarmente como descrito acima para a conversão de (l-i) em (I-j). A ligação dupla também pode ser reduzida em um último estágio, isto é,depois da adição de um terceiro bloco de construção, ou depois da formaçãodo macrociclo. Os blocos de construção P2 e P1 são ligados por formaçãode ligação de amida e P3 e P2 são ligados por formação de éster oucarbamato.
A cauda P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese dos compostos de fórmula (I), por exemploantes ou depois de acoplar os blocos de construção P2 e P1; antes dedepois de acoplar o bloco de construção P3 ao P1; ou antes ou depois dofechamento de anel.
Os blocos de construção individuais podem ser primeiropreparados e subseqüentemente acoplados juntos ou alternativamente,precursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntos emodificados em um último estágio à composição molecular desejada.
As funcionalidades em cada um dos blocos de construçãopodem ser protegidas para evitar reações laterais.
A formação de ligações de amida pode ser realizadaempregando-se procedimentos padrão tais como aqueles empregados paraacoplar aminoácidos em síntese de, peptídeo. O último envolve oacoplamento desidrativo de um grupo carboxila de um reagente com umgrupo amino do outro reagente para formar uma ligação de amida de união.
A formação de ligação de amida pode ser realizada reagindo-se os materiaisde partida na presença de um agente de acoplamento ou convertendo-se afuncionalidade de carboxila em uma forma ativa tal como um éster ativo,anidrido misturado ou um brometo ou cloreto ácido de carboxila. Asdescrições gerais de tais reações de acoplamento e os reagentesempregados neste podem ser constatados nos livros didáticos gerais naquímica de peptídeo, por exemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2êed. rev., Springer-Verlag, Berlim, Germany, (1993).
Os exemplos de reações de acoplamento com formação deligação de amida incluem o método de azida, método de anidrido de ácidocarbônico-carboxílico misturados (cloroformato de isobutila), a carbodiimida(dicicloexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida ou carbodiimida solúvel emágua tal como método de /\/-etil-/V-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), ométodo de éster ativo (por exemplo, p-nitrofenila, p-clorofenila, triclorofenila,pentaclorofenila, pentafluorofenila, imido A/-hidroxissucínico e os ésteressimilares), método K de reagente de Woodward, o método de 1,1-carbonildiimidazol (CDI ou Ν,Ν'-carbonil-diimidazol), os reagentes de fósforoou métodos de oxidação-redução. Alguns destes métodos podem serrealçados adicionando-se catalisadores adequados, por exemplo no métodode carbodiimida adicionando-se 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), ou 4-DMAP. Outros agentes deacoplamento são hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -ilóxi)tris-(dimetilamino)fosfônio, ou por si só ou na presença de 1-hidróxi-benzotriazolou 4-DMAP; ou tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-/V,A/,/V',/\/'-tetra-metilurônio, ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/\/,/V,/V',/\/-tetrametilurônio. Estas reações de acoplamento podem ser realizadas nasolução (fase líquida) ou fase sólida.
Uma formação de ligação de amida preferida é realizadaempregando-se N-etiloxicarbonil-2-etilóxi-1,2-diidroquinolina (EEDQ) ou N-isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-diidroquinolina (HDQ). Ao contrário doprocedimento de anidrido clássico, EEDQ e IIDQ não requerem base embaixas temperaturas de reação. Tipicamente, o procedimento envolve reagirquantidades equimolares dos componentes de carboxila e amina em umsolvente orgânico (uma ampla variedade de solventes pode ser empregada).
Em seguida, EEDQ ou IIDQ é adicionado em excesso e a mistura épermitida agitar em temperatura ambiente.
As reações de acoplamento preferivelmente são conduzidas emum solvente inerte, tais como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo,diclorometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares tais comoacetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres taiscomo tetraidrofurano (THF).
Em muitos exemplos, as reações de acoplamento são feitas napresença de uma base adequada tal como uma amina terciária, porexemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metil-morfolina, N-metilpirrolidina, 4-DMAP ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Atemperatura de reação pode variar entre 0°C e 50°C e o tempo de reaçãopode variar entre 15 min e 24 h.
Os grupos funcionais nos blocos de construção que são ligadosjuntos podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indesejadas.Grupos de proteção apropriados que podem ser empregados são listados,por exemplo, em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley & Sons, New York (1981) e "The Peptides : Analysis, Synthesis,Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987).
Grupos carboxila podem ser protegidos como um éster que podeser clivado para produzir o ácido carboxílico. Grupos protetores que podemser empregados incluem 1) ésteres de alquila tais como metila, trimetilsilila eterc-butila; 2) ésteres de aralquila tais como benzila e benzila substituída; ou3) ésteres que podem ser clivados por meios redutivos moderados ou basemoderada tais como tricloroetila e ésteres de fenacila.
Grupos amino podem ser protegidos por uma variedade degrupos N-protetores, tais como :
1) grupos acila tais como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-toluenossulfonila; 2) grupos carbamato aromáticos tais como gruposbenziloxicarbonila (Cbz ou Z) e benziloxicarbonilas substituídas e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc);
3) grupos carbamato alifáticos tais como terc-butiloxicarbonila(Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetóxi-carbonila, e aliloxicarbonila;
4) grupos carbamato de alquila cíclica tais comociclopentiloxicarbonila e adamantiloxicarbonila;
5) grupos alquila tais como trifenilmetila, benzila ou benzilasubstituída tal como 4-metoxibenzila;
6) trialquilsilila tal como trimetilsilila ou dimetilsilila de t.Bu; e
7) grupos contendo tiol tais como feniltiocarbonila editiassuccinoíla.
Grupos protetores dé amino interessantes são Boc e Fmoc.Preferivelmente o grupo protetor de amino é clivado antes dapróxima etapa de acoplamento. A remoção de grupos protetores de N podeser feita seguindo procedimentos conhecidos na técnica. Quando o grupo deBoc for empregado, os métodos de escolha são ácido trifluoroacético, líquidoou em diclorometano, ou HCI em dioxano ou em acetato de etila. O sal deamônio resultante é em seguida neutralizado antes do acoplamento ou insitu com soluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas terciáriasem diclorometano ou acetonitrila ou dimetilformamida. Quando o grupoFmoc for empregado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidinasubstituída em dimetilformamida, porém qualquer amina secundária podeser empregada. A desproteção é realizada em uma temperatura entre O0C etemperatura ambiente, normalmente em torno de 15-25°C, ou 20-22°C.
Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações deacoplamento dos blocos de construção podem ser protegidos. Por exemplogrupos hidroxila podem ser protegidos como éteres de benzila substituída oubenzila, por exemplo éter de 4-metoxibenzila, ésteres de benzoílasubstituída ou benzoíla, por exemplo éster de 4-nitrobenzoíla, ou comgrupos trialquilsilila (por exemplo trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila).
Outros grupos amino podem ser protegidos por gruposprotetores que podem ser clivados seletivamente. Por exemplo, quando Bocfor empregado como o grupo protetor de α-amino, os seguintes gruposprotetores de cadeia lateral são adequados : Porções de p-toluenossulfonila(tosila) podem ser empregadas para proteger outros grupos amino; éteres debenzila (Bn) podem ser empregados para proteger grupos hidróxi; e ésteresde benzila podem ser empregados para proteger outros grupos carboxila. Ouquando Fmoc for escolhido para a proteção de a-amino, normalmentegrupos protetores com base em terc-butia são aceitáveis. Por exemplo, Bocpode ser empregado para outros grupos amino; éteres de terc-butila paragrupos hidroxila; e ésteres de íerc-butila para outros grupos carboxila.
Quaisquer dos grupos protetores podem ser removidos emqualquer estágio do procedimento de síntese porém preferivelmente, osgrupos protetores de quaisquer das funcionalidades não envolvidas nasetapas de reação são removidas depois da conclusão da formação domacrociclo. A remoção dos grupos protetores pode ser feita de qualquermaneira que seja ditada pela escolha de grupos protetores, cujas maneirassão bem-conhecidas por aqueles versados na técnica.
Os intermediários da fórmula (1a) em que X é N, os referidosintermediários sendo representados pela fórmula (1a-1), podem serpreparados a partir de intermediários (5a) que são reagidos com umalcenamina (5b) na presença de um agente de introdução de carbonila comoesboçado no seguinte esquema de reação.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Agentes de introdução de carbonila (CO) incluem fosgênio, ouderivados de fosgênio tais como carbonil diimidazol (CDI), e similares. Emuma modalidade (5a) é reagido com o agente de introdução de CO napresença de uma base adequada e um solvente, que pode ser as bases esolventes empregados nas reações de formação de amida como descritoacima. Em uma modalidade particular, a base é um bicabornato, porexemplo, NaHC03, ou uma amina terciária tal como trietilamina e similares,e o solvente é um éter ou hidrocarboneto halogenado, por exemplo THF,CH2CI2, CHCb, e similares. Em seguida, a amina (5b) é adicionado dessemodo obtendo intermediários (1a-1) como no esquema acima. Uma rotinaalternativa empregando-se condições de reação similares envolve primeiroreagir o agente de introdução de CO com a amina (5b) e em seguida reagir ointermediário desse modo formado com (5a).
Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparadoscomo segue:<formula>formula see original document page 57</formula>
PG1 é um grupo protetor de O, que pode ser quaisquer dosgrupos mencionados aqui e em particular é um grupo benzoíla substituída oubenzoíla tal como 4-nitrobenzoila. No último exemplo este grupo pode serremovido por reação com um hidróxido de metal alcalino (LiOH1 NaOH,KOH), em particular onde PG1 é 4-nitrobenzoíla, com LiOH1 em um meioaquoso compreendendo água e um solvente orgânico solúvel em água talcomo um alcanol (metanol, etanol) e THF.
Intermediários (6a) são reagidos com (5b) na presença de umagente de introdução de carbonila, similar como descrito acima, e estareação produz intermediários (6c). Estes são desprotegidos, em particularempregando-se as condições de reação mencionadas acima. O álcoolresultante (6d) é reagido com intermediários (4b) como descrito acima para areação de (4a) com (4b), e esta reação resulta em intermediários (1a).
Os intermediários da fórmula (1a) em que X é C, os referidosintermediários sendo representados pela fórmula (1a-2), podem serpreparados por uma reação de formação de amida a partir de intermediários(7a) que são reagidos com uma amina (5b) como mostrado no seguinteesquema de reação, empregando-se condições de reação para prepararamidas tal como aquelas descritas acima.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Os intermediários (1a-1) podem alternativamente ser preparadoscomo segue:
<formula>formula see original document page 58</formula>
PG1 é um grupo protetor de O como descrito acima. As mesmascondições de reação como descritas acima podem ser empregadas :formação de amida como descrito acima, remoção de PG1 como nadescrição dos grupos protetores e introdução de R4 como nas reações de(4a) com os reagentes (4b).
Os intermediários da fórmula (2a) podem ser preparadosprimeiro ciclizando-se uma amida aberta (9a) em um éster macrocíclico (9b),que por sua vez é convertido em (2a) como segue :<formula>formula see original document page 59</formula>
PG2 é um grupo protetor de carboxila, por exemplo, um dosgrupos protetores de carboxila mencionados acima, em particular, uma Ci-4alquila ou éster de benzila, por exemplo, um éster de metila, etila ou t.butila.A reação de (9a) para (9b) é uma reação de metátese e é conduzida comodescrito acima. O grupo PG2 é removido seguindo os procedimentos damesma forma descritos acima. Onde PG1 é um éster de Ci^alquila1 éremovido por hidrólise alcalina, por exemplo, com NaOH ou preferivelmenteLiOH, em um solvente aquoso, por exemplo uma mistura de Ci-4alcanol /água. Um grupo benzila pode ser removido por hidrogenação catalítica.
Em uma síntese alternativa, intermediários (2a) podem serpreparados como segue:
<formula>formula see original document page 59</formula>
O grupo PG1 é selecionado tal que é seletivamente clivável paraPG2. PG2 pode ser por exemplo ésteres de metila ou etila, que podem serremovidos através de tratamento com um hidróxido de metal alcalino em ummeio aquoso, caso em que PG1 por exemplo é t.butila ou benzila. PG2 podeser ésteres de t.butila removíveis sob condições ácidas fracas ou PG1 podeser ésteres de benzila removíveis com ácido forte ou por hidrogenaçãocatalítica, nos últimos dois casos PG1 por exemplo, é um éster benzóico talcomo um éster 4-nitrobenzóico.
Primeiro, os intermediários (10a) são ciclizados aos ésteresmacrocíclicos (10b), os últimos são desprotegidos por remoção do grupoPG1 em (10c), que são reagidos com intermediários (4b), seguido porremoção do grupo protetor de carboxila PG2. A ciclização, desproteção dePG1 e PG2, e o acoplamento com (4b) são como descrito acima.
O grupo R1 pode ser introduzido em qualquer estágio da síntese,como a última etapa como descrito acima, ou mais recente, antes daformação de macrociclo. O seguinte esquema ilustra a introdução do grupoR1 sendo :
<formula>formula see original document page 60</formula>
No esquema acima, PG2 é como definido acima e L1 é um grupoem que η e R3 é como definidos acima e onde X é N, L1 pode da mesmaforma ser um grupo protetor de nitrogênio (PG, como definido acima) e ondeX é C, L1 pode da mesma forma ser um grupo -COOPG2a, em que o grupoPG2a é um grupo protetor de carboxila similar como PG21 porém onde PG2a éseletivamente clivável para PG2. Em uma modalidade PG2a é t.butila e PG2 émetila ou etila.
Os intermediários (11c) e (11 d) onde L1 representa um grupo (b)correspondem aos intermediários (1a) e podem ser processados tambémcomo especificado acima.
Acoplamento de blocos de construção P1 e P2
Os blocos de construção P1 e P2 são ligados empregando-seuma reação de formação de amida seguindo os procedimentos descritosacima. O bloco de construção P1 pode ter um grupo protetor de carboxilaPG2 (como em (12b)) ou pode anteriormente ser ligado ao grupo P1' (comoem (12c)). L2 é um grupo protetor de N (PG), ou um grupo (b), comoespecificado acima. L3 é hidróxi, -OPG1 ou um grupo -1-R4 comoespecificado acima. Onde em qualquer dos seguintes esquemas de reaçãoL3 é hidróxi, antes de cada etapa de reação, pode ser protegido como umgrupo -OPG1 e, se desejado, subseqüentemente desprotegido outra vez emuma função de hidróxi livre. Similarmente como descrito acima, a função dehidróxi pode ser convertida a um grupo -L-R4.
<formula>formula see original document page 61</formula>No procedimento do esquema acima, um aminoácido deciclopropila (12b) ou (12c) é acoplado à função de ácido do bloco deconstrução P2 (12a) com a formação de uma ligação de amida, seguindo osprocedimentos descritos acima. Intermediários (12d) ou (12e) são obtidos.
Onde no último, L2 é um grupo (b), os produtos resultantes são seqüênciasde P3-P2-P1 abrangendo alguns dos intermediários (11c) ou (11 d) noesquema de reação prévia. A remoção do grupo protetor de ácido em (12d),empregando-se as condições apropriadas para o grupo protetor empregado,seguido por acoplamento com uma amina H2N-SO2R6 (2b) ou com HOR5(2c) como descrito acima, novamente produz os intermediários (12e), emque -COR1 é grupos éster ou amida. Onde L2 é um grupo protetor de N,pode ser removido produzindo intermediários (5a) ou (6a). Em umamodalidade, PG nesta reação é um grupo BOC e PG2 é metila ou etila. Ondeadicionalmente L3 for hidróxi, o material de partida (12a) é Boc-1-hidroxiprolina. Em uma modalidade particular, PG é BOC, PG2 é metila ouetila e L3 é-L-R4.
Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e estas reaçõesenvolvem acoplamento P1 a P2-P3, que resulta nos intermediários (1a-1) ou(1a) mencionados acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo protetor de NPG, que é como especificado acima, e a reação de acoplamento resulta emintermediários (12d-1) ou (12e-1), dos quais o grupo PG pode ser removido,empregando-se condições de reação mencionadas acima, obtendointermediários (12-f) ou respectivamente (12g), que abrangem intermediários(5a) e (6a) como especificado acima:<formula>formula see original document page 63</formula>
Em uma modalidade, o grupo L3 nos esquemas acimarepresenta um grupo -OPG1 que pode ser introduzido em um material departida (12a) em que L3 é hidróxi. Neste exemplo, PG1 é escolhido tal que éseletivamente clivável para grupo L2 sendo PG.
De uma maneira similar, blocos de construção P2 em que X é C,que são derivados de ciclopentano ou ciclopenteno podem ser ligados ablocos de construção P1 como esboçado no seguinte esquema em que R11R2, L3, PG2 e PG2a são grupos protetores de carboxila. PG2a tipicamente éescolhido tal que é seletivamente clivável para grupo PG2. A remoção dogrupo PG2a em (13c) produz intermediários (7a) ou (8a), que podem serreagidos com (5b) como descrito acima.
<formula>formula see original document page 63</formula>Em uma modalidade particular, onde X é C1 R2 é H, e onde Xeocarbono suportando R2 são ligados por uma ligação simples (P2 sendo umaporção de ciclopentano), PG2a e L3 tomados juntos formam uma ligação e obloco de construção P2 é representado pela fórmula:
Ácido bicíclico (14a) é reagido com (12b) ou (12c) similar comodescrito acima para (14b) e (14c) respectivamente, em que a Iactona éaberta para produzir intermediários (14c) e (14e). A Iactona pode ser abertaempregando-se procedimentos de hidrólise de éster, por exemplo,empregando-se as condições básicas tal como um hidróxido de metalalcalino, por exemplo, NaOH, KOH, em particular LiOH.
Intermediários (14c) e (14e) podem ser processados tambémcomo descrito em seguida.
Acoplamento de blocos de construção P3 e P2
Para blocos de construção P2 que têm uma porção depirrolidina, os blocos de construção P3 e P2 ou P3 e P2-P1 são Iigandosempregando-se uma reação de formação de carbamato seguindo osprocedimentos descritos acima para o acoplamento de (5a) com (5b). Umprocedimento geral para acoplar blocos de P2 tendo uma porção depirrolidina é representado no esquema de reação seguinte em que L3 écomo especificado acima e L4 é um grupo -O- PG2, um grupo<formula>formula see original document page 65</formula>
Em uma modalidade L4 em (15a) é um grupo -OPG2, o grupoPG2 pode ser removido e o ácido resultante acoplado com aminoácidos deciclopropila (12a) ou (12b), produzindo intermediários (12d) ou (12e) em queL2 é um radical (d) ou (e).
Um procedimento geral para acoplar blocos P3 com um bloco P2ou com um bloco P2-P1 onde P2 é um ciclopentano ou ciclopenteno émostrado no esquema seguinte.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em uma modalidade particular, L3 e L4 tomados juntos podemformar uma ponte de Iactona como em (14a), e o acoplamento de um blocoP3 com um bloco P2 é como segue :
<formula>formula see original document page 65</formula>
Lactona bicíclica (14a) é reagida com (5b) em uma reação deformação de amida em amida (16c) em que a ponte de Iactona é aberta(16d). As condições de reação para as reações de abertura de Iactona eformação de amida são como descrirto acima ou em seguida. Intermediário(16d) por sua vez pode ser acoplado a um grupo P1 como descrito acima.
As reações nos esquemas anteriores são conduzidasempregando-se os mesmos procedimentos como descrito acima para asreações de (5a), (7a) ou (8a) com (5b) e em particular as reações anterioresonde L1 é um grupo (d) ou (e) corresponde às reações de (5a), (7a) ou (8a)com (5b), descrito acima.
Os blocos de contrução PV PV1 P2 e P3 empregados napreparação dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir deintermediários conhecidos na técnica. Várias tais sínteses são descritasdaqui por diante em mais detalhes.
Os blocos de construção individuais podem ser primeiropreparados e subseqüentemente acoplados juntos ou alternativamente,precursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntos emodificados em um estágio posterior à composição molecular desejada.
As funcionalidades em cada um dos blocos de construçãopodem ser protegidas para evitar as reações laterais.Síntese de blocos de construção P2
Blocos de construção P2 contêm uma pirrolidina, umciclopentano, ou uma porção de ciclopenteno substituída com um grupo -1-R4
Blocos de construção P2 contendo uma porção de pirrolidinapodem ser derivados de hidróxi prolina comercialmente disponível.
A preparação de blocos de construção P2 que contêm um anelde cilopentano pode ser realizada como mostrado no esquema abaixo.<formula>formula see original document page 67</formula>
O ácido bicíclico (17b) pode ser preparado, por exemplo, a partirde 3,4-bis(metoxicarbonil)-ciclopentanona (17a), como descrito porRosenquist e outros em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Umaprimeira etapa neste procedimento envolve a redução do grupo ceto com umagente de redução semelhante a boroidreto de sódio em um solvente talcomo metanol, seguido por hidrólise dos ésteres e finalmente fechamento deanel para a Iactona bicíclica (17b) empregando-se procedimentos deformação de lactona, em particular empregando-se anidrido acético napresença de uma base fraca tal como piridina. A funcionalidade de ácidocarboxílico em (17b) pode em seguida ser protegida introduzindo-se umgrupo protetor de carboxila apropriado, tal como um grupo PG2, que é comoespecificado acima, desse modo fornecendo éster bicíclico (17c). O grupoPG2 em particular é ácido lábil tal como um grupo t.butila e é introduzido, porexemplo, através de tratamento com isobuteno na presença de um ácido deLewis ou com dicarbonato de di-ferc-butila na presença de uma base talcomo uma amina terciária semelhante a dimetilamino-piridina ou trietilaminaem um solvente semelhante a diclorometano. Abertura de lactona de (17c)empregando-se condições de reação descritas acima, em particular, comhidróxido de lítio, produz o ácido (17d), que pode também ser empregadoem reações de acoplamento com blocos de construção P1. O ácido livre em(17d) pode da mesma forma ser protegido, preferivelmente com um grupoprotetor de ácido PG2a que é seletivamente clivável para PG2, e a função dehidróxi pode ser convertida a um grupo -OPG1 ou a um grupo -1-R4empregando-se reagentes e consições de reação como descrito paraareação de (4a) com (4b)-(4f), ou para a preparação de produtos finais ouintermediários on de L é uma ligação direta, descrita em seguida. Osprodutos obtidos na remoção do grupo PG2 são intermediários (17g) e (17i)que correspondem a intermediários (13a) ou (16a) especificados acima.
Intermediários com estereoquímica específica podem serpreparados solucionando-se os intermediários na seqüência de reaçãoanterior. Por exemplo, (17b) pode ser solucionado seguindo procedimentosconhecidos na técnica, por exemplo, por ação de forma de sal com umabase opticamente ativa ou através de cromatografia quiral, e osestereoisômeros resultantes podem ser processados também como descritoacima. Os grupos OH e COOH em (17d) estão na posição eis. Análogos detrans podem ser preparados invertendo-se a estereoquímica no carbonosuportando a função de OH empregando-se reagentes específicos nasreações introduzindo -O-PG1 ou -1-R4 que inverte a estereoquímica, talcomo, por exemplo, aplicando-se uma reação de Mitsunobu.
Em uma modalidade, os intermediários (17d) são acoplados ablocos P1 (12b) ou (12c), cujas reações de acoplamento correspondem àacoplamento de (13a) ou (16a) com os mesmos blocos P1, empregando-seas mesmas condições. A introdução subseqüente de um substituinte de -1-R4- como descrito acima, seguido por remoção do grupo protetor de ácidoPG2 produz intermediários (8a-1), que são uma sub-classe dosintermediários (7a), ou parte dos intermediários (16a). Os produtos dereação da remoção de PG podem ser também acoplados a um bloco deconstrução P3. Em uma modalidade, PG2 em (17d) é t.butila que pode serremovida sob condições ácidas, por exemplo, com ácido trifluoroacético.
<formula>formula see original document page 68</formula>Um bloco de construção P2 insaturado, isto é, um anel deciclopenteno, pode ser preparado como ilustrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma reação de brominação-eliminação de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) como descrito por Dolby e outrosem J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguida por redução dafuncionalidade de ceto com um agente de redução semelhante a boroidretode sódio fornece o ciclopentenol (19a). Hidrólise de éster seletivaempregando-se por exemplo hidróxido de lítio em um solvente semelhante auma mistura de dioxano e água, fornece o ciclopentenol de monoéstersubstituído por hidróxi (19b).
Um bloco de construção P2 insaturado onde R2 pode da mesmaforma ser diferente de hidrogênio, pode ser preparado como mostrado noesquema abaixo.
<formula>formula see original document page 69</formula>
A oxidação de 3-metil-3-buten -1-ol comercialmente disponível(20a), em particular por um agente de oxidação semelhante a clorocromatode piridínio, produz (20b), que é convertido ao éster de metilacorrespondente por exemplo através de tratamento com cloreto de acetilaem metanol, seguido por uma reação de brominação com bromo produzindoo éster de α-bromo (20c). O último pode em seguida ser condensado com oéster de alquenila (20e), obtido a partir de (20d) por uma reação deformação de éster. O éster em (20e) preferivelmente é um éster de t.butilaque pode ser preparado a partir do ácido comercialmente disponívelcorrespondente (20d), por exemplo através de tratamento com dicarbonatode di-terc-butila na presença de uma base semelhante adimetilaminopiridina. O intermediário (20e) é tratado com uma base tal comodiisopropil amida de lítio em um solvente semelhante a tetraidrofurano, ereagido com (20c) para produzir o diéster de alquenila (20f). A ciclização de(20f) por uma reação de metátese de olefina, realizada como descrito acima,fornece derivado de ciclopenteno (20g). A epoxidação estereosseletiva de(20g) pode ser realizada empregando-se o método de epoxidaçãoassimétrica de Jacobsen para obter epóxido (20h). Finalmente, uma reaçãode abertura de epóxido sob condições básicas, por exemplo por adição deuma base, em particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), produz oálcool (20i). Opcionalmente, a ligação dupla no intermediário (20i) pode serreduzida, por exemplo por hidrogenação catalítica empregando-se umcatalisador semelhante a paládio em carbono, produzindo o composto deciclopentano correspondente. O éster de t.butila pode ser removido ao ácidocorrespondente, que subseqüentemente é acoplado a um bloco deconstrução P1.
O grupo -L-R4 pode ser introduzido nos anéis de pirrolidina,ciclopentano ou ciclopenteno em qualquer estágio conveniente da síntesedos compostos de acordo com a presente invenção. Um método é primeirointroduzir o grupo -L-R4 aos referidos anéis e subseqüentemente adicionaros outros blocos de construção desejados, isto é, P1 (opcionalmente com acauda P1') e P3, seguido pela formação de macrociclo. Outra abordagem éacoplar os blocos de construção P2, não suportando nenhum substituinte de-L-R4, com cada P1 e P3, e adicionar o grupo -L-R4 antes ou depois daformação de macrociclo. No último procedimento, as porções de P2 têm umgrupo hidróxi, que pode ser protegido por um grupo protetor de hidróxi PG1.
Grupos -L-R4 podem ser introduzidos em blocos de construçãoP2 reagindo-se intermediários substituídos por hidróxi (21a) ou (21 d) comintermediários (4b)-(4f) como descrito acima para a síntese de (I) a partir de(4a). Estas reações são representadas nos esquemas abaixo, em que L2 écomo especificado acima e L5 e L5a independentemente um do outro,representam hidróxi, um grupo protetor de carboxiia -OPG2 ou -OPG2a1 ou L5pode da mesma forma representar um grupo P1 tal como um grupo (d) ou(e) como especificado acima, ou L5a pode da mesma forma representar umgrupo P3 tal como um grupo (b) como especificado acima. Os grupos PG2 ePG2a são como especificados acima. Onde os grupos L5 e L5a são PG2 ouPG2a, eles são escolhidos tal que cada grupo é seletivamente clivável aooutro. Por exemplo, um dentre L5 e L5a pode ser um grupo metila ou etila e ooutro um grupo benzila ou t.butila.
Em uma modalidade em (21a), L2 é PG e L5 é -OPG2, ou em(21 d), L5a é -OPG2 e L5 é -OPG2 e os grupos PG2 são removidos comodescrito acima.
<formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula>
Em outra modalidade, o grupo L2 é BOC, L5 é hidróxi e omaterial de partida (21a) é BOC-hidroxiprolina comercialmente disponível, ouqualquer outra forma estereoisomérica deste, por exemplo, BOC-1-hidroxiprolina, em particular o isômero trans do último. Onde L5 em (21b) éum grupo protetor de carboxila, pode ser removido seguindo procedimentosdescritos acima para (21c). Em ainda outra modalidade PG em (21 b-1) éBoc e PG2 é um éster de alquila inferior, em particular, um éster de etila oumetila. Hidrólise do último éster para o ácido pode ser feita porprocedimentos padrões, por exemplo, hidrólise de ácido com ácidohidroclórico em metanol ou com um hidróxido de metal alcalino tal como asNaOH, em particular com LiOH. Em outra modalidade, análogos deciclopentano ou ciclopenteno substituídos por hidróxi (21 d) são convertidosem (21 e), em que, onde L5 e L5a são -OPG2 ou -OPG2a, podem serconvertidos aos ácidos correspondentes (21 f) por remoção do grupo PG2. Aremoção de PG2a em (21 e-1) leva aos intermediários similares.
Intermediários (4b), que são derivados de isoquinolina, podemser preparados empregando-se procedimentos conhecidos na técnica. Porexemplo US 2005/0143316 fornce diversos métodos para a síntese deisoquinolinas como intermediários de R4-OH ou R4-LG. Metodologia para asíntese de tais isoquinolinas foi descrita por N. Briet e outros, Tetrahedron,2002, 5761 e é mostrado abaixo, onde R4a, R4b e Rb' são substituídos naporção de isoquinolina tendo os significados definidos aqui para ossubstituintes no grupo R4<formula>formula see original document page 73</formula>
Derivados de ácido cinâmico (22b) é convertido em 1-cloroisoquinolinas em um processo de três etapas. As cloroisoquinolinasresultantes (22e) podem ser subseqüentemente acopladas em derivados dehidroxipirrolidina, hidroxiciclopentano ou hidroxiciclopenteno como descritoaqui. Em uma primeira etapa, o grupo carboxila nos ácidos cinâmicos (22b)é ativado, por exemplo, através de tratamento com um cloroformiato de Ci-6alquila (em particular, metila ou etila) na presença de uma base. Osanidridos misturados resultantes são tratados em seguida com azida desódio produzindo as azidas de acila (22c). Vários outros métodos estãodisponíveis para a formação de acilazidas de ácidos carboxílicos, porexemplo o ácido carboxílico pode ser tratado com difenilfosforilazida (DPPA)em um solvente aprótico tal como cloreto de metileno, na presença de umabase. Em uma próxima etapa, as acil azidas (22c) são convertido emisoquinolonas correspondentes (22d) em particular aquecendo-se asacilazidas em um solvente de alta ebulição tal como difeniléter. Os ácidoscinâmicos de partida (22d) são comercialmente disponíveis ou podem serobtidos a partir dos benzaldeídos correspondentes (22a) por condensaçãodireta com ácidos malônicos ou derivados destes, ou empregando-se, umareação de Wittig. As isoquinolonas intermediárias (22d) podem serconvertidas em 1 -cloro-isoquinolinas correspondentes através de tratamentocom um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo.Grupos R4 que são isoquinolinas podem da mesma forma serpreparados seguindo os procedimentos preparados como descrito em K.Hirao1 R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue1 Heterocicles 42(1) 1996, 415-422.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Um método alternativo para a síntese do sistema de anel deisoquinolina é o procedimento de Pomeranz-Fritsh. Este método começacom a conversão de um derivado de benzaldeído (23a) em uma iminafuncionalizada (23b), que é convertida em seguida em um sistema de anelde isoquinoline através de tratamento com ácido em temperatura elevada.Este método é particularmente útil para preparar os intermediários deisoquinolina que são substituídos na posição C8 indicada pelo asterisco. Asisoquinolinas intermediárias (23c) podem ser convertidas nas 1-cloroquinolinas correspondentes (23e) em um processo de duas etapas. Aprimeira etapa compreende a formação de um N-óxido de isoquinolina (23d)através de tratamento de isoquinolina (23c) com um peróxido tal como ácidometa-cloroperbenzóico em um solvente apropriado tal como diclorometano.Intermediário (23d) é convertido à 1-cloroisoquinolina correspondenteatravés de tratamento com um agente de halogenação tal como oxicloretode fósforo.
Outro método para a síntese do sistema de anel de isoquinolinaé mostrado no esquema abaixo.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Neste processo, a forma de ânion do derivado de orto-alquilbenzamida (24a) é obtida através de tratamento com uma base forte talcomo terc-butil lítio em um solvente tal como THF e é subseqüentementecondensado com um derivado de nitrila, produzindo a isoquinolina (24b). Oúltimo pode ser convertido à 1 -cloroisoquinolina correspondente pelosmétodos descritos acima. R' e R" em (24a) são grupos alquila, em particulargrupos C1-4alquila, por exemplo, metila ou etila.
Os esquemas seguintes mostram um método adicional para asíntese de isoquinolinas.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Intermediário (24a) é desprotonado empregando-se uma baseforte como descrito acima. R' e R" são como especificados acima. O ânionintermediário resultante é condensado com um éster (25a), obtendo ointermediário de cetona (25b). Em uma reação subseqüente, o intermediárioposterior (25b) é reagido com amônia ou um sal de amônio, por exemplo,acetato de amônio, em temperatura elevada, resulando na formação deisoquinolona~(24b). Uma variedade de ácidos carboxílicos com a estruturageral (25a) pode ser empregada na síntese anterior. Estes ácidos sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentosconhecidos na técnica. Um exemplo da preparação de derivados de 2-(substituído)aminocarboxiaminotiazol (25a -1), seguindo o procedimentodescrito por Berdikhina e outros em Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Transi.) (1991), 427-433, é mostrado no seguinte esquema de reação queilustra a preparação de 2-carbóxi-4-isopropiltiazol (25c-1):
<formula>formula see original document page 75</formula>
Tiooxamato de etila (26a) é reagido com β-bromocetona (26b)para formar o éster de ácido tiazolil carboxílico (26c) que é hidrolizado aoácido correspondente (25a -1). O éster de etila nestes intermediários podeser substituído por outros grupos protetores de carboxila PG21 como definidoacima. No esquema anterior R4c é como definido acima e em particular é Ci-4alquila, mais em particular i.propila.
A bromocetona (26b) pode ser preparada a partir de 3-metil-butan-2-ona (MIK) com um agente de sililação (tal como TMSCI) napresença de uma base adequada (em particular, LiHMDS) e bromo.
A síntese de ácidos carboxílicos adicionais (25a), em particularde ácidos amino tiazol carboxílicos substituídos (25a-2) é ilustrada aquiabaixo:
<formula>formula see original document page 76</formula>
Tiouréia (27c) com vários substituintes R4a1 que são emparticular Ci-6alquila, podem ser formados por reação da amina apropriado(27a) com terc-butilisotiocianato na presença de uma base semelhante àdiisopropiletilamina em um solvente semelhante à diclorometano seguido porremoção do grupo terc-butila sob condições ácidas. Condensaçãosubseqüente do derivado de tiouréia (27c) com ácido 3-bromopirúvicofornece o ácido tiazol carboxílico (25a-2).
Ainda um outro método para a preparação de isoquinolinas éilustrado no seguinte esquema de reação.
<formula>formula see original document page 76</formula>Na primeira etapa deste processo um derivado de orto-alquilarilimina (28a) é submetido às condições de desprotonação (porexemplo, sec-butil lítio, THF) e o ânion resultante é condensado com umderivado de ácido carboxílico ativado tal como uma amida de Weinreb (28b).A ceto imina resultante (28c) é convertida à isoquinolina (28d) porcondensação com acetato de amônio em temperaturas elevadas. Asisoquinolinas desse modo obtidas podem ser convertidas na 1-cloroisoquinolina correspondente pelos métodos descritos aqui.
As isoquinolinas descritas aqui, como tal ou incorporadas sobreas porções de hidroxipirrolidina, hidroxiciclopentano ou hidroxiciclopentanonos compostos de fórmula (I) ou em quaisquer dos intermediáriosmencionados aqui, podem ser também funcionalizadas. Um exemplo de talfuncionalização é ilustrada aqui abaixo.
<formula>formula see original document page 77</formula>
O esquema acima mostra a conversão de uma 1 -cloro-6-flúor-isoquinolina à porção de 1-cloro-6-Ci.6alcóxi-isoquinolina correspondente(29b), através de tratamento de (29a) com um alcóxido de sódio ou potássioem um solvente de álcool do qual o alcóxido é derivado. L6 no esquemaanterior representa halo ou um grupo
<formula>formula see original document page 77</formula>
R no esquema anterior representa Ci.6alquila e LG é um grupode saída. Em uma modalidade, LG é flúor. L7 e L8 represente váriossubstituintes que podem ser ligados nestas posições da porção P2, emparticular grupos tal como OL5 ou L8 podem ser um grupo P1 e L7 um grupoP3, ou L7 e L8 tomados levados podem formar o restante do sistema de anelmacrocíclico dos compostos de fórmula (I).
O esquema seguinte fornece um exemplo para a modificação deisoquinolinas por reações de Suzuki. Estes acoplamentos podem serempregados para funcionalizar anisoquinolina em cada posição do sistemade anel, o referido anel fornecido é adequadamente ativado oufuncionalizado, como por exemplo com cloro.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esta seqüência começa com 1-cloroisoquinolina (30a) que notratamento com um peróxido tal como ácido metacloroperbenzóico éconvertido ao N-óxido correspondente (30b). O último intermediário éconvertido ao 1,3-dicloro-isoquinolina correspondente (30c) através detratamento com um agente de halogenação, por exemplo, oxicloreto defósforo. Intermediário (30c) pode ser acoplado com um intermediário (30d),em que L6 é um grupo PG onde X é N, ou L6 é um grupo -COOPG2 onde X éC, empregando-se métodos descritos aqui para introduzir grupos -O-R4, parafornecer o intermediário (30e). Intermediário (30e) é derivado empregando-se um acoplamento de Suzuki com um ácido aril borônico, na presença deum catalisador de paládio e uma base, em um solvente tal como THF,tolueno ou um solvente aprótico dipolar tal como DMF, para fornecer ointermediário de C3-arilisoquinolina (30f). Ácidos heteroarilborônicos podemda mesma forma ser empregados neste processo de acoplamento parafornecer C3-heteroarilisoquinolinas.
Acoplamentos de Suzuki de sistemas de isoquinolinas comgrupos arila ou heteroarila podem da mesma forma ser empregados em umestágio de síntese posterior na preparação de compostos de fórmula (I). Ossistemas de anel de isoquinolina podem da mesma forma serfuncionalizados empregando-se outras reações catalisadas de paládio, taiscomo acoplamentos de Heck, Sonogashira ou Stille como ilustrado porexemplo em US 2005/1043316.
Compostos da presente invenção, ou intermediários contendoum bloco de construção P2 ou próprios blocos de construção P2, em que umgrupo R4 heterocíclico é ligado por um nitrogênio no anel diretamente aosanéis de pirrolidina ou ciclopentano/ciclopenteno, isto é, L é uma ligaçãodireta, em uma modalidade pode ser preparada por uma reação desubstituição em que um grupo de saída adequado LG no anel de pirrolidinaou ciclopentano/ciclopenteno é substituído pelo grupo R4 desejado, emparticular um grupo cíclico contendo nitrogênio. Exemplos do últimocompreende grupos tetrazol, triazol, imidazol e pirrol. Em um procedimento,a função hidróxi nas porções de pirrolidina ou ciclopentano/ciclopenteno talcomo nos intermediários (4a), (6d), (8c), (10c) ou (17e), é reagida com umreagente de introdução de grupo de saída , tal como com um agente dehalogenação, por exemplo, cloreto de fosforila ou similares, ou com umcloreto de alquil ou arilsulfonila, por exemplo, com cloreto de tosila, mesila,brosila, triflila. O intermediário desse modo formado é reagido em seguidacom um heterociclo que tem um nitrogênio no anel substituído comhidrogênio (isto é, N - H). Em outro procedimento, o bloco de construção P1,P2 e P3 ou blocos de construção P1 e P2 são reunidos e ciclizados, em queo bloco de construção P2 tem uma porção de pirrolidina ouciclopentano/ciclopenteno substituída com hidróxi, em precursores doscompostos de fórmula (I), em que o grupo hidróxi é convertido em um grupode saída e reagido com um heterociclo contendo N, semelhantemente comodescrito acima.
Alternativamente, o grupo R4 pode ser introduzido por umareação de Mitsunobu em que o grupo hidróxi do anel de pirrolidina ouciclopentano/eno é reagido com um átomo de nitrogênio do grupo R4heterocíclico.
Compostos de fórmula (I) em que L é uma ligação direta e R4 éum sistema de anel conectado à porção de pirrolidina ou ciclopentano/enopor um átomo de carbono podem ser preparados construindo-se o anel apartir dos mesmos intermediários de hidróxi mencionados acima. Mais umavez, isto pode ser feito no estágio de bloco de construção ou depois dereunir e ciclizar os blocos de construção. Por exemplo, a função de hidróxipode ser convertida em um grupo de saída, que por sua vez é substituídapor um grupo ciano. Este grupo ciano por sua vez pode ser tambémconvertido nos heterociclos desejados. Por exemplo, compostos em que umderivado de tetrazol é ligado através de um átomo de carbono do aneltetrazólico podem ser preparados formando-se a porção de tetrazoldiretamente sobre os precursor de anel de pirrolidina ou ciclopentano/eno.Isto pode ser alcançado por exemplo transformando-se o grupo hidróxi doprecursor de anel de nitrogênio em um grupo ciano seguido por reação comum reagente de azida semelhante à azida de sódio. Derivados de triazolpodem da mesma forma ser construídos diretamente sobre o precursor deanel de nitrogênio por exemplo transformando-se o grupo hidróxi em umgrupo azida seguido por uma reação de cicloadição 3 + 2 da azida obtidacom um derivado de alcina adequado.
Tetrazóis estruturalmente diversas para uso nas reações deMitsunobu ou substituição descrita anterior podem ser preparadas reagindo-se vários compostos de nitrilo, comercialmente disponíveis ou facilmentesintetizados, com azida de sódio. Derivados de triazol podem ser preparadospor reação de um composto de alcina com azida trimetilsilila. Compostos dealcina úteis são comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados,por exemplo, de acordo com uma reação de Sonogashira, isto é, reação deuma alcina primária, um haleto de arila e trietilamina na presença dePdCI3(PPh)3 e Cul como descrito por exemplo em A. Elangovan, Y.-H.Wang1 T.-l. Ho, Org. Lett1 2003, 5, 1841-1844. O substituinte heterocíclicopode da mesma forma ser modificado quando ligado ao bloco de construçãoP2 antes ou depois do acoplamento do bloco de construção P2 aos outrosblocos de construção.
Outras alternativas para a preparação de compostos ouintermediários em que L é uma ligação e R4 é um heterociclo opcionalmentesubstituído podem ser encontradas, por exemplo, em WO 2004/072243.
Síntese de blocos de construção P1
O aminoácido de ciclopropano empregado na preparação dofragmento de P1 está comercialmente disponível ou pode ser preparadoempregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
Em particular, o éster de amino-vinil-ciclopropil etila (12b) podeser obtido de acordo com o procedimento descrito em WO 00/09543 oucomo ilustrado no esquema seguinte, em que PG2 é um grupo protetor decarboxila como especificado acima:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Tratamento de imina comercialmente disponível ou facilmenteobtenível (31a) com 1,4-dialo-buteno na presença de uma base produz(31b), o qual depois da hidrólise produz aminoácido de ciclopropila (12b),tendo o substituinte de alila syn para o grupo carboxila. Resolução damistura enantiomérica (12b) resulta em (12b-1). A resolução é realizadaempregando-se os procedimentos conhecidos na técnica tal comoseparação enzimática; cristalização com um ácido quiral; ou derivatizaçãoquímica; ou através de cromatografia de coluna quiral. Intermediários (12b)ou (12b-1) podem ser acoplados aos derivados de prolina apropriados comodescrito acima.
Blocos de construção P1 para a preparação de compostos deacordo com a fórmula geral (I) em que R1 é -OR5 ou -NH-SO2R6 podem serpreparados reagindo-se aminoácidos (32a) com o álcool ou aminaapropriado respectivamente sob condições padrões para a formação deamida ou éster. Aminoácidos de ciclopropila (32a) são preparadosintroduzindo-se um grupo N-protetor PG, e remoção de PG2 e osaminoácidos (32a) são convertidos em amidas (12c-1) ou ésteres (12c-2),que são subgrupos dos intermediários (12c), como esboçado no esquemade reação seguinte, em que PG é como especificado acima.
<formula>formula see original document page 82</formula>
A reação de (32a) com amina (2b) é um procedimento deformação de amida e pode ser realizada seguindo os procedimentosdescritos acima. Esta reação produz intermediários (32b) dos quais o grupoprotetor de amino é removido por métodos padrões tais como aquelesdescritos acima. Isto, por sua vez, resulta no intermediário desejado (12c-1).Materiais de partida (32a) pode ser preparado dos intermediáriossupracitados (12b) introduzindo-se primeiro um grupo protetor de N PG eremoção subseqüente do grupo PG2 .
Em uma modalidade, a reação de (32a) com (2b) é feita atravésde tratamento do aminoácido com um agente de acoplamento, por exemplo,Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI) ou similares, em um solvente semelhante aTHF seguido por reação com (2b) na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o aminoácido podeser tratado com (2b) na presença de uma base semelhante adiisopropiletilamina seguido através de tratamento com um agente déacoplamento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como PyBOP®) para realizara introdução do grupo sulfonamida.
Intermediários (12c-1) ou (12c-2) por sua vez, podem seracoplados aos derivados de prolina, ciclopentano ou ciclopentenoapropriados como descrito acima.Síntese dos fragmentos de P1'
Os fragmentos de -R1 (da mesma forma referidos comofragmentos de PV) podem ser preparados empregando-se procedimentosconhecidos na técnica ou como aqui abaixo mostrado.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Intermediários de fórmula (2b) podem ser preparados por umprocesso de duas etapas empregando-se clorossulfonilisocianato (33a)como material de partida. O referido isocianato (33a) pode ser hidrolizado aocloreto de clorossulfanioíla correspondente (33b) através de tratamento comágua em um solvente adequado tal como DMA, DMF, 1 -metil-2-pirrolidinona,diclorometano, clorofórmio, éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano,glima e diglima, e álcoois tais como metanol, etanol ou terc-butanol. Ocloreto de sulfamoíla (6b) no tratamento com a amina apropriada (6c), napresença de uma base, fornece o derivado de sulfamida desejado (2b).
Compostos de fórmula (2b) podem também ser preparados deuma sulfamida na presença de um solvente adequado. A preparação dasporções de sulfamida (2b) é da mesma forma ilustrada nas referênciasseguintes: [
- E. Cohen, B. Klarberg; o J. Am. Chem. Soe, 1962, 84, 1994.
- G. Weiss, G. Schulze, Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40.
- R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509.
- J. A. Kloek, K. L. Leschinski, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028.
- R. E. Olson, Τ. M. Sielecki, e outros; J. Med. Chem., 1999; 42,1178.
- R. P. Dickinson, Κ. N. Dack, e outros; J. Med. Chem., 1997; 40, 3442.
- MJ. Tozer, I; M. Buck e outros; Bioorg. Med. Chem. Leff., 1999, 9, 3103. G.Dewinter e outros; Tetrahedron, 1993, 49, 65.
- WO-02/53557 (Actelion Pharmaceuticals Ltd.).
O derivado de sulfamida é acoplado a um aminoácido deciclopropila, tal como (32a) como descrito acima.Alternativamente, o grupo de sulfamida pode ser introduzido emum estágio posterior da síntese, por exemplo, na última etapa. Neste caso,um aminoácido que tem uma função amino desprotegida e uma função deácido protegida, é acoplado à função de ácida do bloco de construção P2empregando-se as condições para a formação de ligação de amida comodescrito acima. A remoção do grupo protetor de ácido, empregando-se ascondições apropriadas para o grupo protetor empregado, seguido poracoplámento da sulfamida como descrito acima, produz intermediários taiscomo (12e-1), (13c) e(14d).
Síntese dos blocos de construção P3
Os blocos de construção P3 estão comercialmente disponíveisou podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas poralguém versado na técnica. Uma destas metodologias é mostrada noesquema abaixo e usa aminas monoaciladas, tal como trifluoroacetamida ouuma amina Boc-protegida.
<formula>formula see original document page 84</formula>
No esquema acima, R juntamente com o grupo CO forma umgrupo N-protetorrem particular R é f-butóxi, trifluorometila; R3 e η são comodefinidos acima e LG é um grupo de saída, em particular, halogênio, porexemplo, cloro or bromo.
As aminas monoaciladas (34a) são tratadas com uma base fortetal como hidreto de sódio e são reagidas subseqüentemente com umreagente LG-C5-SaIqueniIa (34b), em particular haloCs-ealquenila, para formaras aminas protegidas correspondentes (34c). A desproteção de (34c)proporciona (5b), que são blocos de construção P3. A desproteçãodependerá do grupo funcional R, assim se R for t-butóxi, a desproteção daamina Boc-protegida correspondente pode ser realizada com um tratamentoácido, por exemplo, ácido trifluoroacético.
Alternativamente, quando R for, por exemplo, trifluorometila, aremoção do grupo R é realizada com uma base, por exemplo, hidróxido desódio.
O seguinte esquema ilustra ainda outro método para prepararum bloco de construção P3, isto é, uma síntese de Gabriel de C5-8alquenilaminas primárias, que podem ser realizadas pelo tratamento deuma ftalimida (35a) com uma base, tal como NaOH ou KOH, e com (34b),que é como especificado acima, seguido por hidrólise de N-alquenil imidaintermediária para gerar uma C5-Salquenilamina primária (5b-1).
<formula>formula see original document page 85</formula>
No esquema acima, η é como definido acima.
Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um ao outroseguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas natécnica. Por exemplo, grupos amino podem ser grupos nitro, N-alquiladosreduzidos em grupos amino, um átomo de halo pode ser trocado por outrohalo.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos às formasde N-óxido correspondente seguindo os procedimentos conhecidos natécnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. Areferida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se omaterial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânicoapropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino-terroso ou metalalcalino, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tais como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóicohalo substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidosperoxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, porexemplo, hidro-peróxido de terc-butila. Solventes adequados são, porexemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo etanol e similares,hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona,hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano e misturas de taissolventes.
Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostosde fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentosconhecidos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodosfísicos tais como técnicas cromatográficas e cristalização seletivas, porexemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e similares.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como misturasracêmicas de enantiômeros que podem ser separados um do outro seguindoprocedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostosracêmicos de fórmula (I), que são suficientemente básicos ou ácidos podemser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes porreação com um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. Asreferidas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas,por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros sãoliberados disto por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar asformas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografialíquido, em particular, cromatografia líquido empregando-se uma faseestacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricaspuras podem ser derivadas de formas estereoquimicamente isoméricaspuras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que areação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se umestereoisômero específico é desejado, o referido composto pode sersintetizado por métodos estereospecíficos de preparação. Estes métodospodem vantajosamente empregar materiais de partida enantiomericamentepuros.
Em um outro aspecto, a presente invenção relaciona umacomposição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como especificadoaqui, ou um composto de quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula(I) como especificado aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Umaquantidade terapeuticamente eficaz neste contexto é uma quantidadesuficiente para profilaticamente agir contra, estabilizar ou reduzir a infecçãoviral, e em particular, infecção viral por HCV, em indivíduos infectados ouindivíduos estando em risco de ser infectados. Em ainda um outro aspecto,esta invenção se refere a um processo de preparar uma composiçãofarmacêutica como especificado aqui, que compreende misturar intimamenteum veículo farmacéuticamente aceitável com uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como especificadoaqui, ou de um composto de quaisquer dos subgrupos de compostos defórmula (I) como especificado aqui.
Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquersubgrupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticaspara propósitos de administração. Como composições apropriadas, pode sercitado todas as composições normalmente empregadas para drogassistemicamente administradas. Para preparar as composições farmacêuticasdesta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular,opcionalmente em forma de sal de adição ou complexo de metal, como oingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículofarmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedadede formas que dependem da forma de preparação desejada paraadministração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em formade dosagem unitária adequada, particularmente, para administraçãooralmente, retalmente, percutaneamente ou por injeção parenteral. Porexemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral,quaisquer dos meios farmacêuticos habituais podem ser empregados taiscomo, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso depreparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires,emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares,caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares nocaso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidadede administração, comprimidos e cápsulas representam as formas deunidade de dosagem mais vantajosas, caso em que os veículosfarmacêuticos sólidos são empregados obviamente. Para composiçõesparenterais, o veículo compreenderá normalmente água estérila, pelo menosem grande parte, entretanto outros ingredientes, por exemplo, para ajudar asolubilidade, podem ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podemser preparadas em que o veículo compreende solução salina, solução deglicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspensõesinjetáveis podem da mesma forma ser preparadas caso em que veículoslíquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem serempregados. Da mesma forma incluídos são preparações de forma sólidaque são pretendidas ser convertidas, logo antes do uso, para preparaçõesde forma líquida. Nas composições adequadas para administraçãopercutânea, o veículo opcionalmente compreende uma agente de realce depenetração e/ou um agente de umectação adequada, opcionalmentecombinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporçõesmenores, cujos aditivos não introduzem um efeito danoso significante napele.
Os compostos da presente invenção podem da mesma formaser administrados por inalação oral ou insuflação por meios de métodos eformulações empregadas na técnica para administração por este meio.Desse modo, em geral, os compostos da presente invenção podem seradministrados aos pulmões na forma de uma solução, de uma suspensão oude um pó seco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistemadesenvolvido para a liberação de soluções, suspensões ou pós secos porinsuflação ou inalação oral é adequado para a administração dos compostospresentes.
Desse modo, a presente invenção da mesma forma fornece umacomposição farmacêutica adaptada para administração por inalação ouinsuflação através da boca que compreende um composto de fórmula (I) eum veículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos dapresente invenção são administrados por inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerossolizadas.
E especialmente vantajoso formular as composiçõesfarmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária parafacilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagemunitária quando aqui empregada refere-se às unidades fisicamente discretasadequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir oefeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêuticoexigido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos(incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas,supositórios, pacotes de pó, pastilhas, soluções injetáveis ou suspensões esimilares, e múltiplos segregados destes.
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais.Infecções virais e suas doenças associadas tratáveis empregando-se oscompostos e métodos da presente invenção incluem aquelas infecçõestrazidas por HCV e outros flaviviruses patogênicos tais como febre amarela,febre de Dengue (tipos 1-4), encefalite de St. Louis, encefalite japonesa,encefalite do Vale de Murray, vírus do Nilo Ocidental e vírus de Kunjin. Asdoenças associadas com HCV incluem fibrose de fígado progressiva,inflamação e necrose que levam à cirrose, doença do fígado em estágioterminal, e HCC; e para o outros flaviruses patogênicos as doenças incluemfebre amarela, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite. Várioscompostos desta invenção são, além disso, ativos contra cepas mutadas deHCV. Adicionalmente, muitos compostos desta invenção mostram um perfilfarmacocinético favorável e têm propriedades atrativas em termos debiodisponibilidade, incluindo uma meia-vida aceitável, AUC (área sob acurva) e valores de pico e fenômenos desvaforáveis deficientes tais comocomeço rápido insuficiente e retenção de tecido.
A atividade antiviral in vitro contra HCV dos compostos defórmula (I) foi testada em um sistema de répficon de HCV celular com baseem Lohmann e outros (1999) Sciene 285 : 110-113, com as modificaçõesadicionais descritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75 :4614-4624, que é também exemplificada na seção de exemplos. Estemodelo, enquanto não um modelo de infecção completo para HCV, éaceitado amplamente como o modelo mais robusto e eficiente de replicaçãode RNA de HCV autônomo atualmente disponível. Compostos que exibematividade anti-HCV neste modelo celular são considerados como candidatospara outro desenvolvimento no tratamento de infecções por HCV emmamíferos. Será apreciado que é importante distinguir entre compostos queespecificamente interferem com funções de HCV daqueles que mostramefeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo de réplicon de HCV, e comouma conseqüência causa uma diminuição em RNA de HCV ou concentraçãode enzima repórter ligada. Ensaios são conhecidos no campo para aavaliação de citotoxicidade celular com base, por exemplo, na atividade deenzimas mitocondriais empregando-se tinturas de oxirredução fluorogênicostal como resazurina. Além disso, contra-avaliações celulares existem para aavaliação da inibição não seletiva de atividade de gene repórter ligada, talcomo vaga-lume luciferase. Tipos de célula apropriados podem serequipados por transfecção estável com um gene repórter de luciferase cujaexpressão é dependente em um promotor de gene constitutivamente ativo, etais células podem ser empregadas como uma contra-avaliação paraeliminar inibidores não seletivos.
Devido às suas propriedades antivirais, particularmente suaspropriedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupodeste, seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias,complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis notratamento de indivíduos que experimentam uma infecção viral,particularmente uma infecção por HCV, e para a profilaxia destas infecções.Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis notratamento de animais homeotérmicos infectados com vírus, em particular,flaviviruses tal como HCV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupodestes podem portanto ser empregados como medicamentos. O referido usocomo um medicamento ou método de tratamento compreende aadministração sistêmica em indivíduos infectados viróticos ou em indivíduossuscetíveis às infecções virais de uma quantidade eficaz para combater ascondições associadas com a infecção viral, em particular, a infecção porHCV.
A presente invenção da mesma forma se refere ao uso doscompostos presentes ou qualquer subgrupo destes na fabricação de ummedicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais,particularmente infecção por HCV.
A presente invenção, além disso, se refere a um método detratar um animal homeotérmico infectado por um vírus, ou estando em riscode infecção por um vírus, em particular, por HCV, o referido métodocompreendendo a administração de uma quantidade antiviralmente eficaz deum composto de fórmula (I), como especificado aqui, ou de um composto dequaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), como especificadoaqui.
Da mesma forma, a combinação de composto anti-HCVpreviamente conhecido, tal como, por exemplo, interferon-a (IFN-a),interferon-a peguilado e/ou ribavirina e um composto de fórmula (I) pode serempregada como um medicamento em uma terapia de combinação. O termo"terapia de combinação" se refere a um produto que contém (a) umcomposto de fórmula (I) obrigatório, e (b) opcionalmente outro compostoanti-HCV, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separadoou seqüencial no tratamento de infecções por HCV, em particular, notratamento de infecções com HCV.
Compostos anti-HCV abrangem agentes selecionados de uminibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor deoutro alvo no ciclo de vida de HCV, e agente imunomodulador, um agenteantiviral e combinações destes.
Inibidores HCV polimerase incluem, mas não são limitados a,NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 e R-1479.
Inibidores de HCV protease (inibidores de NS2-NS3 e inibidoresde NS3-NS4A) incluem, mas não são limitados aos compostos deW002/18369 (veja, por exemplo, pág 273, linhas 9-22 e pág. 274, linha 4 napág. 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034,e SCH-6. Outros agentes que podem ser empregados são aqueles descritosem WO-98/17679, W000/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO 2005073195(Medivir) e agentes estruturalmente similares.
Inibidores de outros alvos no ciclo de vida de HCV, incluindoNS3 helicase; inibidores de metaloprotease; inibidores de oligonucleotídeoanti-sentido, tais como ISIS-14803, AVI-4065 e similares; siRNA's tal comoSIRPLEX-140-N e similares; RNA em grampo de cabelo curto codificado porvetor (shRNA); DNAzimas; ribozimas específicas de HCV tal comoheptazima, RPI.13919 e similares; inibidores de entrada tais como HepeX-C,HuMax-HepC e similares; inibidores de alfa glicosidase tais como celgosivir,UT-231B e similares; KPE-02003002; e BIVN 401.
Agentes imunomoduladores incluem, mas não são limitados a;compostos de isoforma de interferon recombinante e natural, incluindo a-interferon, β-interferon, ?-interferon, ?-interferon e similares, tais como IntronA®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®,Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e similares; compostos deinterferon derivatizado (peguilado) por polietileno glicol, tais como PEGinterferon-a-2a (Pegasys®), PEG interferon-a-2b (PEG-Intron®), IFN-a-con1peguilado e similares; formulações de longa ação e derivatizações decompostos de interferon tais como a interferon fundido por albuminaalbuferon a e similares; compostos que estimulam a síntese de interferon emcélulas, tais como resiquimod e similares; interleucinas; compostos querealçam o desenvolvimento de resposta de célula T auxiliares tipo 1, taiscomo SCV-07 e similares; agonistas de receptor tipo TOLL tal como CpG-10101 (actilon), isatoribina e similares; timosina a-1; ANA-245; a ANA-246;diidrocloreto de histamina; propagermânio; tetraclorodecaóxido; ampligen;IMP-321; KRN-7000; anticorpos, tais como civacir, XTL-6865 e similares; evacinas profiláticas e terapêuticas tais como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 esimilares.
Outros agentes antivirais incluem, mas não estão limitados a,ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205;taribavirina; inibidores de entrada de ribossoma interno; inibidores virais deamplo espectro, tal como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos deUS5.807.876, US6.498.178, US6.344.465, US6.054.472, W097/40028,W098/40381, WOOO/56331, e ácido micofenólico e derivados destes, eincluindo, mas não limitados a VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, e/ouVX-944); ou combinações de quaisquer dos acima.
Desse modo, para combater ou tratar infecções por HCV, oscompostos de fórmula (I) podem ser co-administrados em combinação compor exemplo, interferon-a (IFN-a), interferon-a peguilado e/ou ribavirina, bemcomo terapêuticos baseados em anticorpos alvejados contra epitopos deHCV, RNA interferente pequeno (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNAantisentido, antagonistas de molécula pequena de, por exemplo, NS3protease, NS3 helicase e NS5B polimerase.
Conseqüentemente, a presente invenção se refere ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido acimapara a fabricação de um medicamento útil para inibir a atividade de HCV emum mamífero infectado com vírus de HCV, em que o referido medicamento éempregado em uma terapia de combinação, a referida terapia decombinação preferivelmente compreendendo um composto de fórmjula (I) eoutro composto inibidor de HCV1 por exemplo, (peguilado) IFN a e/ouribavirina.
Em ainda outro aspecto é fornecido combinações de umcomposto de fórmula (I) como especificado aqui e um composto anti-HIV. Oúltimo preferivelmente são aqueles inibidores de HIV que têm um efeitopositivo sobre o metabolismo de fármaco e/ou farmacocinéticos quemelhoram a biodisponibilidade. Um exemplo de um tal inibidor de HIV éritonavir.
Como tal, a presente invenção também fornece umacombinação que compreende (a) um inibidor de NS3/4a protease de HCV defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) ritonavir ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.O composto ritonavir, e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes, e métodos para sua preparação são descritos em WO 94/14436.Para formas de dosagem preferidas de ritonavir, veja US 6.037.157, e osdocumentos citados nisso: US 5.484.801, US 08/402.690, e WO 95/07696 eWO 95/09614. Ritonavir tem a fórmula seguinte:
Em uma outra modalidade, a combinação que compreende (a)um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste; e (b) ritonavir ou um salfarmaceuticamente aceitável deste; também compreende um composto anti-HCV adicional selecionado dos compostos como descrito aqui.
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido umprocesso para preparar uma combinação como descrito aqui,compreendendo a etapa de combinar um inibidor de NS3/4a protease deHCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e ritonavirou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Uma modalidade alternativadesta invenção fornece um processo em que a combinação compreende umou mais agentes adicionais como descrito aqui.
As combinações da presente invenção podem ser empregadascomo medicamentos. O referido uso como um medicamento ou método detratamento compreende a administração sistêmica a indivíduos infectadospor HCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadascom HCV e outros flavi e pestiviruses patogênicos. Por conseguinte, ascombinações da presente invenção podem ser empregadas na fabricação deum medicamento útil para tratar, prevenir ou combater infecção ou doençaassociada com infecção por HCV em um mamífero, em particular para tratarcondições associadas com HCV e outros flavi e pestivírus patogênicos.Em uma modalidade da presente invenção é fornecido umacomposição farmacêutica que compreende uma combinação de acordo comqualquer uma das modalidades descritas aqui e um excipientefarmaceuticamente aceitável. Em particular, a presente invenção forneceuma composição farmacêutica que compreende (a) uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor de NS3/4a protease de HCV dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (b) uma quantidadeterapeuticamente eficaz de ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, acomposição farmacêutica também compreende um agente adicionalselecionado de um inibidor de HCV polimerase, um inibidor de HCVprotease, um inibidor de outro alvo no ciclo de vida de HCV, e agenteimunomodulador, um agente antiviral, e combinações destes.
As composições podem ser formuladas em formas de dosagemfarmacêutica adequadas tais como as formas de dosagem descritas acima.Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente e asformulações podem ser co-administradas ou uma formulação que contémambos e se desejado outros ingredientes ativos podem ser fornecidos.
Quando empregado aqui, o termo "composição" é pretendidoabranger um produto que compreende os ingredientes especificados, bemcomo qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, dacombinação dos ingredientes especificados.
Em uma modalidade, as combinações fornecidas aqui podem damesma forma ser formuladas como uma preparação combinada para usosimultâneo, separado ou seqüencial na terapia de HIV. Em um tal caso, ocomposto de fórmula geral (I) ou qualquer subgrupo deste, é formulado emuma composição farmacêutica contendo outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, e ritonavir é formulado separadamente emuma composição farmacêutica que contém outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. Convenientemente, estas duas composiçõesfarmacêuticas separadas podem ser parte de um kit para uso simultâneo,separado ou seqüencial.Desse modo, os componentes individuais da combinação dapresente invenção podem ser administrados separadamente em temposdiferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas decombinação dividida ou única. A presente invenção, portanto, deve serentendida como abrangente de todos os tais regimes de tratamentosimultâneo ou revezado e o termo "administrar" deve ser interpretado destamaneira. Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem separadassão administradas simultânea e aproximadamente.
Em uma modalidade, a combinação da presente invençãocontém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente deste,que é suficiente para melhorar clinicamente a biodisponibilidade do inibidorde NS3/4a protease de HCV fórmula (I) relativo à biodisponibilidade quandoo referido inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administradosozinho.
Em outra modalidade, a combinação da presente invençãocontém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveisfarmacocinéticas do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I)selecionado de t1/2, Cmin, Cmáx, Css, AUC em 12 horas, ou AUC em 24 horas,relativo à referida pelo menos uma variável farmacocinética quando oinibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administrado sozinho.
Uma outra modalidade se refere a um método para melhorar abiodisponibilidade de um Inibidor de NS3/4a protease de HCVcompreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal melhoriauma combinação como definido aqui, compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de cada componente da referida combinação.
Em uma outra modalidade, a invenção se refere ao uso deritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável, como um melhorador depelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor de NS3/4aprotease de HCV de fórmula (I) selecionado de ti/2, Cmin, Cmáx, Css, AUC a 12horas, ou AUC a 24 horas; corrf a condição que o referido uso não sejapraticado no corpo humano ou animal.O termo "indivíduo" quando empregado aqui refere a um animal,preferivelmente um mamífero, preferivelmente um ser humano que foi oobjeto de tratamento, observação ou experiência.
A biodisponibilidade é definida como a fração de circulaçãosistêmica de alcance de dose administrada, Xv2 representa a meia vida outempo levado para a concentração de plasma cair para a metade de seuvalor original. Css é a concentração em estado fixo, isté, a concentração emque a taxa de consumo de droga se iguala a taxa de eliminação. Cmin édefinida como a concentração mais baixa (mínima) medida durante ointervalo da dosagem. Cmáx, representa a concentração mais alta (máxima)medida durante o intervalo de dosagem. AUC é definida como a área sobcurva de concentração-tempo de plasma durante um período definido detempo.
As combinações desta invenção podem ser administradas aseres humanos em faixas de dosagem específicas para cada componentecompreendido nas referidas combinações. Os componentes compreendidosnas referidas combinações podem ser administrados juntos ouseparadamente. Os inibidores de NS3/4a protease fórmula (I) ou qualquersubgrupo deste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterdeste, podem ter níveis de dosagem da ordem de 0,02 a. 5,0 gramas por dia.
Quando o inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) eritonavir são administrados em combinação, a relação em peso do inibidorde NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir estáadequadamente na faixa de cerca de 40 :1 a cerca de 1 : 15, ou de cerca de30 : 1 a cerca de 1 : 15, ou de cerca de 15 : 1 a cerca de 1 : 15, tipicamentede cerca de 10 : 1 a cerca de 1 : 10, e mais tipicamente de cerca de 8 : 1 acerca de 1 : 8. Da mesma forma úteis são relações em peso do inibidor deNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) para ritonavir que varia de cerca de6:1a cerca de 1 : 6, ou de cerca de 4 :1 a cerca de 1 : 4, ou de cerca de 3 :1 a cerca de 1 : 3, ou de cerca de 2 : 1 a cerca de 1 : 2, ou de cerca de 1,5 :1 a cerca de 1 : 1.5. Em um aspecto, a quantidade em peso do inibidor deNS3/4a protease de HCVs de fórmula (I) é igual a ou maior que aquela deritonavir, em que a relação em peso do inibidor de NS3/4a protease de HCVde fórmula (I) para ritonavir está adequadamente na faixa de cerca de 1 :1 acerca de 15 : 1, tipicamente de cerca de 1 : 1 a cerca de 10 : 1, e maistipicamente de cerca de 1 : 1 a cerca de 8 : 1. Da mesma forma úteis sãorelações em peso do inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) pararitonavir que varia de cerca de 1 : 1 a cerca de 6 : 1, ou de cerca de 1 : 1 acerca de 5 : 1, ou de cerca de 1 : 1 a cerca de 4 : 1, ou de cerca de 3 : 2 acerca de 3 : 1, ou de cerca de 1 : 1 a cerca de 2 : 1 ou de cerca de 1 : 1 acerca de 1,5 : 1.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quandoempregado aqui significa que a quantidade do composto ativo oucomponente ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica oumedicinal em um tecido, sistema, animal ou humano quê está sendobuscados, na luz da presente invenção, por um investigador, veterinário,doutor médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença aser tratada. Visto que a presente invenção se refere às combinações quecompreendem dois ou mais agentes, a "quantidade terapeuticamente eficaz"é aquela quantidade dos agentes tomadas juntas de forma que o efeitocombinado elicie a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, aquantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende(a) o composto de fórmula (I) e (b) ritonavir, seria a quantidade do compostode fórmula (I) e a quantidade de ritonavir que quando tomada junto tem umefeito combinado que é terapeuticamente eficaz.
Em geral, é considerado que uma quantidade diária eficazantiviral seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, maispreferivelmente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg peso corporal. Pode ser apropriadoadministrar a dose exigida como uma, duas, três, quatro ou mais subdosesem intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem serformuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma dedosagem unitária.
A dosagem exata e freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) empregado, da condição particular a sertratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, sexo,extensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular bemcomo outro medicamento que o indivíduo pode estar tomando, como é bemconhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que areferida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentadadependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliaçãodo médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas dequantidade diária eficaz mencionadas aqui anteriormente são, portanto,apenas normas.
De acordo com uma modalidade, o Inibidor de NS3/4a proteasede HCV de fórmula (I) e ritonavir podem ser co-administrados uma ou duasvezes por dia, preferivelmente oralmente, em que a quantidade doscompostos de fórmula (I) por dose é de cerca de 1 a cerca de 2500 mg, e aquantidade de ritonavir por dose é de 1 a cerca de 2500 mg. Em outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 50 a cerca de 1500 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 800 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 150 a cerca de 800 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 600 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 100 a cerca de 400 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias são de cerca de 200 a cerca de 600 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 20 a cerca de 300 mg de ritonavir. Em ainda outramodalidade, as quantidades por dose para co-administração de uma vez ouduas vezes diárias é de cerca de 100 a cerca de 400 mg do composto defórmula (I) e de cerca de 40 a cerca de 100 mg de ritonavir.
Combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100,450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150,100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200,250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300,200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666,800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800,1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, e1200/1200. Outras combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para dosagem de uma vez ou duas vezes diárias incluem1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50,300/50, e 200/50.
Em uma modalidade da presente invenção, é forencido umartigo de fabricação que compreende uma composição eficaz para trataruma infecção por HCV ou inibir a NS3 protease de HCV; e material deempacotamento compreendendo um rótulo que indica que a composiçãopode ser empregada para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C; êm quea composição compreende um composto da fórmula (I) ou qualquersubgrupo deste ou a combinação como descrito aqui.
Outra modalidade da presente invenção relaciona um kit ourecipiente que compreende um composto da fórmula (I) ou qualquersubgrupo deste, ou uma combinação de acordo com a invenção quecombina um inibidor de NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e ritonavir ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, em uma quantidade eficaz para uso como um padrão oureagente em um teste ou ensaio para determinar a capacidade dosfarmacêuticos potenciais para inibir NS3/4a protease de HCV, crescimentode HCV, ou ambos. Este aspecto da invenção pode encontrar seu uso emprogramas de pesquisa farmacêutica.
Os compostos e combinações da presente invenção podem serempregados em ensaios de alvo-analisado de alto rendimento tais comoaqueles para medir a eficácia da referida combinação no tratamento doHCV.
Exemplos
Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar a presenteinvenção e não limitá-la a estes.
Exemplo 1 : Preparação de N-[18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-il]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6] nonadec -7-eno-4-carbonil](N',N-di-metil)sulfamida (9)
Etapa A
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solucao de 2-(4-isopropilitiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ol(1,3,6 g) em oxicloreto de fósforo (20 mL) foi aquecida a 100°C durante 40 min(reação foi monitorada por LC-MS). Em seguida, a reação foi arresfescidaaté a temperatura ambiente e o excesso de oxicloreto de fósforo foievaporado. O óleo residual foi dividido entre uma solução saturada debicarbonato de sódio e extraída com éter (3x70 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio,concentrados por evaporação giratória e passados através de almofadacurta de sílica (hexanos) para produzir 3,6 g (62 %) do produto 2 desejadocomo pó branco.
Etapa B
<formula>formula see original document page 101</formula>
Em uma solução agitada de Boc-hidroxiprolina (2,6 g, 11,2mmols) em DMSO (80 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (3,8 g, 3eq). Depois de aproximadamente 1 h de agitação, 4-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (2, 3,6 g, 11,2 mmols) foi adicionado ea mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (350 mL) eneutralizada com 1N de HCI. A suspensão resultante foi extraída em acetatode etila (3 χ 100 mL), lavada com salmoura e secada em sulfato demagnésio. Filtração e concentração por evaporação giratória produziramdepois da secagem durante a noite em vácuo elevado 3,6 g (62 %) doproduto desejado 3 : Pureza por HPLC >95 %, m/z= 514 (Μ + Η)+.
Etapa C
<formula>formula see original document page 102</formula>
O ácido 3 (3,6 g, 7 mmols) foi misturado com o cloridrato deéster de metila de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (1,47g, 7,6mmols), é em seguida dissolvido em DMF. A mistura de reação foiestimulada com argônio e arrefescida em um banho de gelo e DIPEA (1,5mL) foi adicionada em uma porção. Em seguida, a mistura de reação foiagitada durante 10-15 min a O0C, antes que HATU (2,93g, 7,7 mmols) fosseadicionado a 0°C sob argônio, em uma porção. Depois de 40 min a 0°C(reação foi monitorada por LC-MS), a mistura de reação foi concentrada porevaporação giratória (não até a secura completar), em seguida misturadacom uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída em EtOAc (3χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfatode magnésio e concentrada por evaporação giratória. Purificação através decromatografia de coluna em sílica (DCM) e em seguida em sílica de YMC(200 g, gradiente hexanos/EA 3 : 2 a 2 : 3) proporcionou 3,81 g (84 %) doproduto-alvo 4 como um pó branco.Etapa D
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de 4 (3,81 g, 5,8 mmols) em diclorometano (30 mL)e ácido trifluoroacético (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durantecerca de 1.5 h. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo divididoentre bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e éter (3 χ 100 mL). Ascamadas de éter foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas emsulfato de magnésio e evaporadas para produzir 3,13 g (98,3 %) do produto-alvo 5 : m/z = 551 (Μ + Η)+.
Etapa E
<formula>formula see original document page 103</formula>
Bicabornato de sódio (1,0 g) foi adicionado a uma solução de 5(1,4g, 2,5 mmols) em tetraidrofurano (50 mL). Em seguida, fosgênio (5 mL,1,9 M em tolueno) foi adicionado a O0C sob argônio. A suspensão resultantefoi agitada durante 40 min em temperatura ambiente (monitoramento comLS-MS). Em seguida, a mistura de reação foi filtrada e lavada com THF (2 χ30 mL). O filtrado foi concentrado por evaporação giratória e redissolvido emdiclorometano (50 mL). Bicabornato de sódio (1,0 g) e N-metilept-6-enilamina (1,5 g, 13 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida filtrada.Purificação através de cromatografia em sílica-gel (éter) forneceu 1,42 g (84%) do produto alvo 6 : m/z = 690 (Μ + Η)+.
Etapa F
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução de 6 (1,42 g, 2 mmols) em dicloroetano seco (900mL, solução de 0,0023 M) foi borbulhado com argônio duranteaproximadamente 15 min. Em seguida, catalisador de 1a geração deHoveida-Grubbs (120 mg, 12 % em mol) foi adicionado e a mistura dereação foi aquecida em refluxo sob agitação com um fluxo lento de argôniodurante 16 h. A mistura de reação foi resfriada em até a temperaturaambiente e descontaminante de paládio de MP-TMT (aproximadamente 200mg) foi adicionado à mistura. Depois de 2,5 h, o descontaminante foiremovido por filtração e lavado com 50 mL de diclorometano. A soluçãoobtida foi concentrada por evaporação giratória. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica de YMC (100 g,
EtOAc/hexanos 1:1) para produzir 806 mg (57 %) do produto-alvo 7 : m/z =662 (Μ + Η)+.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Hidróxido de lítio (300 mg) em água (6 mL) foi adicionado a umasolução de éster macrocíclico 7 (806 mg, 2,1 mmols) em tetraidrofurano (12mL) e metanol (6 mL). Depois de 1h a 500°C, o volume foi reduzido ametade por evaporação e água (30 mL) foi adicionada. Acidificação (pH = 2)seguida por extração com clorofórmio produziu 760 mg do produto-alvo 8como um pó branco : m/z = 662 (Μ + Η)+.
Etapa H
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma solução de ácido 8 (760 mg, 1,2 mmol) e CDI (389 mg, 2,4mmols, 2 eq) em THF seco (10 mL) é aquecida em refluxo durante 2h sobN2. A mistura de reação é permitida arrefescer em temperatura ambiente :esta solução é chamada solução A. Opcionalmente, o derivado deazalactona presente na solução A, se desejado, pode ser isolado. Em outrofrasco, LiHMDS (1,0 M de solução em hexanos, 4,8 mmols) é adicionadonitrogênio a 0°C em uma solução de N,N-dimetilsulfamida (4,8 mmols) emTHF seco (10 mL). A mistura resultante é permitida aquecer em até atemperatura ambiente durante 1h : esta solução é chamada solução B. Emseguida, a solução B é adicionada sob nitrogênio à solução A. A misturaresultante é agitada em temperatura ambiente durante 2h. Em seguida, osolvente é evaporado e o resíduo dividido entre EtOAc e água (pH ajustadoem 3,0 com HCI). O material bruto é purificado através de cromatografia decoluna EtO Ac/éter de petróleo 1 : 1), em seguida triturado em água, filtradoe lavado com água para produzir o produto do título 9 como um pó branco,m/z = 740 (Μ + Η)+.
Exemplo 2: Preparação de N-[17-[2-(3-isopropilpirazol-1 -il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,í4-dioxo-3,13- —diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](dimetilamino)sulfonamida(29).
Etapa 1: Síntese de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina-3-carboxilato de etila(11).
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etoximetilenomalonato de dietila (17,2 g, 79,6 mmols) foiadicionado em 2-metil-/77-anisidina (8,4 g, 61,2 mmols) (reação exotérmica).
Em seguida, éter de dietila (100 mL) foi adicionado e a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e oresíduo redissolvido em éter (50 mL), filtrado, lavado com heptano e secadopara produzir 12 g de um intermediário. Este intermediário foi adicionado emporções ao éter de difenila (50 mL) preaquecido em 230°C. A mistura dereação foi aquecida sucessivamente a 250°C durante 1,5 h, resfriada emtemperatura ambiente, e diluída com heptano (200 mL). O precipitado foifiltrado, e sucessivamente lavado com heptano e éter para produzir 9,2 g(57,5 %) do produto-alvo 11 como um pó amarelo : m/z = 262 (Μ + Η)+.
Etapa 2 : Síntese de 4-Hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina (12).
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma suspensão de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina-3-carboxilato de etila (11, 9,2 g, 35,2 mmols) em 5N de NaOH (150 mL) foirefluxada durante 1,5 h (até que uma solução clara fosse obtida). Emseguida, a solução foi resfriada a 0°C e o pH ajustado em 2 - 3 com HCIconcentrado. O sólido foi filtrado e sucessivamente lavado com água,acetona e éter. Este pó foi adicionado em porções pequenas ao éter dedifenila (40 mL), preaquecido a 250°C. A suspensão resultante se tornouuma solução depois de 20 min (formação de CO2 foi observada). Depois de1h a 250°C, a solução marrom foi resfriada até a em temperatura ambientee diluída com heptanos (200 mL). O precipitado foi filtrado e lavado comheptanos e éter para produzir 6,4 g (96 %) do produto-alvo 12 como um póamarelo : m/z = 190 (M + H) +.
Etapa 3: Síntese de 4-Cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (13).
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metilquinolina (12, 6,4 g,33,8 mmols) em POCI3 (17,2 g, 111,6 mmols) foi aquecida em refluxodurante 1 h sob nitrogênio. Em seguida, a solução resultante foi arrefescidaem temperatura ambiente e o excesso de POCI3 foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi dividido entre 1N de NaOH frio e AcOEt. A camadaorgânica foi secada (Na2SO4), e evaporada. O resíduo foi purificado porfiltração de sílica-gel (AcOEt / CH2CI3ZHeptano, 4:4:2) para produzir 6,5 g(92,5 %) do produto-alvo 13 como agulhas amarelas : m/z = 208 (Μ + H)+ .
Etapa 4 : Síntese de N-óxido de 4-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (14).
<formula>formula see original document page 107</formula>
Ácido metacloroperbenzóico (90,2 g, 366,0 mmols) foiadicionado em porções durante 3 horas em uma solução de 4-cloro-7-mêtóxi-8-metilquinolina (13, 15,2 g, 73,2 mmols) em CHCI3 (1 L). Emseguida, a solução foi dividida entre 1N de NaOH resfriado com gelo eCH2CI2 (8 extrações sucessivas). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas (Na2SO4) e evaporadas. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna (gradiente de AcOEt / CH2CI2, 1 : 2 a 1 : 0) paraproduzir 3,0 g (18,3 %) do produto do título 14 como um pó amarelo pálido :m/z = 224 (Μ + Η)+.
Etapa 5: Síntese de N-óxido de 4-benzilóxi-7-metóxi-8-metilquinolina (62).
<formula>formula see original document page 107</formula>NaH (973 mg, 60 % em óleo mineral, 24,3 mmols) foi adicionadoa O0C, sob atmosfera inerte, em álcool benzílico (2,96 mL, 28,6 mmols) emDMF (10 mL). Depois de 5 min a O0C, a solução foi aquecida emtemperatura ambiente. Depois de 10 min em até a temperatura ambiente, N-óxido de 4-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (14, 3,2 g, 14,3 mmols) foiadicionado em uma porção. A solução preta resultante foi agitada emtemperatura ambiente sob atmosfera inerte durante mais 30 min, em seguidaderramada em água resfriada com gelo, e extraída 4 vezes com AcOEt. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e evaporadas. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (gradiente AcOEt /CH2CI2, 1 : 1 a 1 : 0, em seguida AcOEt/MeOH 9:1) para produzir 2,5 g (59%) do produto-alvo 15 como um pó amarelo : m/z = 296 (Μ + Η)+.
Etapa 6: Síntese de 4-benzilóxi-2-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina (16).
<formula>formula see original document page 108</formula>
POCI3 foi adicionado sob atmosfera inerte a -78 0C em N-óxidode 4-benzilóxi-7-metóxi-8-metilquinolina (15, 2,5 g, 8,47 mmols). Emseguida, a mistura de reação foi permitida aquecer em até a temperaturaambiente, em seguida aquecida até o refluxo. Depois de 35 min, a soluçãofoi resfriada em até a temperatura ambiente e o excesso de POCb foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água resfriadacom gelo e AcOEt, secado (Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi triturado eméter, em seguida filtrado e sucessivamente lavado com porções pequenasde metanol e éter para produzir 2,4 g (90,4 %) do produto-alvo 16 como umpó branco : m/z = 314 (Μ + Η)+.
Etapa 7: Síntese de 4-hidróxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metóxi-8-metil-quinolina (17).Uma mistura de 4-benzilóxi-2-cloro-7-metóxi-8-metilquinolina(16, 1,00 g, 3,19 mmols) e 3-isopropilpirazol foi aquecida a 155 0C durante12h. Em seguida, a mistura de reação foi dividida entre AcOEt e água,secada (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna (AcOEt / CH2CI2, 1:1) para produzir 900 mg "(95 %)do produto-alvo 17 como um pó amarelado : m/z = 298 (Μ + Η)+.
Etapa 8: Síntese de N-(hex-5-enil)-N-metiltrifluoroacetamida (18).
<formula>formula see original document page 109</formula>
Hidreto de sódio (1,05 eq) foi adicionado lentamente a O0C. Emuma solução de N-metiltrifluoroacetamida (25 g) em DMF (140 mL). Amistura foi agitada durante 1h em temperatura ambiente sob nitrogênio. Emseguida, uma solução de bromoexeno (32,1 g) em DMF (25 mL) foiadicionada em gotas e a mistura foi aquecido a 700 0C durante 12 horas. Amistura de reação foi derramada em água (200 mL) e extraída com éter (4 χ50 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada para produzir 35 g do produto-alvo 18 como um óleo amarelado que foi empregado sem outra purificaçãona próxima etapa.
Etapa 9: Síntese de (hex-5-enil)(metil)amina (19).
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução de hidróxido de potássio (187,7 g) em água (130mL) foi adicionada em gotas a uma solução de 18 (35 g) em metanol (200mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Emseguida, a mistura de reação foi derramada em água (100 mL) e extraídacom éter (4 χ 50 mL), secada (MgSO4), filtrada e o éter foi destilado sobpressão atmosférica. O óleo resultante foi purificado por destilação sobvácuo (13 mm Hg de pressão, 50 0C) para produzir 7,4 g (34 %) do produtodo título 19 como um óleo incolor: 1H-RMN (CDCI3): δ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J= 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s,3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,3 (br s, 1H).
Etapa 10: Síntese de intermediário 21.
<formula>formula see original document page 110</formula>
Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico 20 (500mg, 3,2 mmols) em 4 mL de DMF foi adicionado a O0C em HATU (1,34 g,3,52 mmols) e N-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3,84 mmols) em DMF (3mL), seguido por DIPEA. Depois de agitar durante 40 min a O0C, a misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. Em seguida, o solvente foievaporado, o resíduo dissolvido em EtOAc (70 mL) e lavado com NaHCO3saturado (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCI saturado (20 mL),secadas (Na2SO4), e evaporadas. Purificação através de cromatografiainstantânea (EtOAc/éter de petróleo, 2:1) proporcionou 550 mg (68 %) doproduto-alvo 21 como um óleo incolor: m/z = 252 (Μ + Η)+.
Etapa 11: Síntese de intermediário 22.
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução de LiOH (105 mg em 4 mL de água) foi adicionadaa 0'C à Iactona amida 21. Depois de 1h, a conversão foi concluída (HPLC).
A mistura foi acidificada em pH 2-3 com 1N de HCI, extraída com AcOEt,secada (MgSO4)1 evaporada, co-evaporada com tolueno várias vezes, esecada durante a noite sob vácuo elevado para produzir 520 mg (88 %) doproduto-alvo 22 : m/z = 270 (Μ + Η)+.
Etapa 12: Síntese de intermediário 24.<formula>formula see original document page 111</formula>
O cloridrato de éster de etila de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanecarboxílico 23 (4,92 g, 31,7 mmols) e HATU (12,6 g, 33,2mmols) foi adicionado ao 22 (8,14 g, 30,2 mmols). A mistura foir esfriada emum banho de gelo sob argônio, e em seguida DMF (100 mL) e DIPEA (12,5mL, 11,5 mmol) foi adicionada sucessivamente. Depois de 30 min a 0 0C, asolução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, amistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, lavada sucessivamentecom 0,5 N de HCI (20 mL) e NaCI saturado (2 χ 20 mL), e secada (Na2SO4).
A purificação através de cromatografia instantânea (éter de AcOEt /CH2CI2/Petróleo, 1 : 1 : 1) proporcionou 7,41 g (60 %) do produto-alvo 24como um óleo incolor: m/z = 407 (Μ + Η)+.
Etapa 13: Síntese de intermediário 25.
<formula>formula see original document page 111</formula>
DIAD (429 mg, 2,1 mmols) foi adicionado a -20 0C sob atmosferade nitrogênio a uma solução de 24 (552 mg, 1,4 mmol), quinolina 17 (390mg, 1,3 mmol) e trifenilfosfina (583 mg, 2,2 mmols) em THF seco (15 mL).
Depois de 2 h a -200 0C, a reação foi extinguida com água resfriada comgelo e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada sucessivamente comsalmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. O material bruto foi purificadoatravés de cromatografia de coluna instantânea (AcOEt / CH2CI2, 1 : 9) paraproduzir 670 mg (74 %) do produto-alvo 25 : m/z = 686 (Μ + Η)+.
Etapa 14: Síntese de intermediário 26.<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de 25 (670 mg, 0,98 mmol) e catalisador de 1ageração de Hoveida-Grubbs (130 mg, 0,22 mmol) em 1,2-dicloroetano secoe desgaseificado (300 mL) são aquecidoa a 80 0C sob nitrogênio durante 36h. Em seguida, o solvente é evaporado e o resíduo purificado através decromatografia de sílica-gel (éter) para produzir o produto-alvo 26 : m/z = 658(Μ + H)+ .
Etapa 15: Síntese de intermediário 27.
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de LiOH (1,14 g, 26,6 mmols) em água (10 mL) foiadicionada a uma solução agitada de 26 (350 mg, 0,532 mmol) em THF (15mL) e MeOH (15 mL). Depois de 72 h, o pH da mistura de reação foiajustado a 4 com HCI diluído. A solução resultante foi dividida entre água eAcOEt. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com salmoura,secada (Na2SO4) e evaporada para produzir 335 mg (100 %) do composto-alvo 27 : m/z = 630 (Μ + Η)+.
Etapa 16: Síntese de N-[17-[2-(3-isopropilpirazo]-1-il)-7-metóxi-8-metilquinolin- 4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octa-dec-7-eno-4-carbonil](dimetilamino)sulfonamida (29).<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma mistura de 27 (181 mg, 0,29 mmol) e CDI (117 mg, 0,72mmol) em THF seco (15 mL) foi aquecida em refluxo sob nitrogênio durante50 min. Análise de LCMS mostrou um pico do intermediário 28, que senecessário, pode ser isolado através de cromatografia de coluna ou pode serreagido com a sulfonamida apropriado em uma reação de um pote. Amistura de reação foi arrefescida em até a temperatura ambiente edimetilaminossulfonamida (98 mg, 0,79 mmol) foi adicionada. Em seguida,DBU (141 mg, 0,92 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecidaa 55 0C. Depois de 12 h, o solvente foi evaporado, e o resíduo dividido entreAcOEt e água ácida (pH = 4). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) eevaporada sob pressão reduzida para produzir um material bruto que foipurificado através de cromatografia de coluna (AcOEt / CH2CI2, 25 : 75) paraproduzir 70 mg (33 %) do composto-alvo 29 como um pó branco : m/z = 736(Μ + H)1H RMN (CDCI3) : δ 1,20- 1,50 (m, 10H), 1,60- 1,75 (m, 1H), 1,79- 1,91 (m, 2H), 1,92 - 2,03 (m, 1H), 2,19 - 2,48 (m, 3H), 2,52 - 2,63 (m, 5H),2,89 - 2,96 (m, 7H), 3,03 (s, 3H), 3,04 - 3,14 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 2H),3,97 (s, 3H), 4,60 (dt, J = 13,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,4 Hz, 1H),5,26 - 3,35 (m, 1H), 5,64 - 5,70 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz,1H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J =2,5 Hz, 1H), 10,6 (br s, 1H).
Exemplo 3: Preparação de N-[17-[2-(5-bromo-2-flúorfenil)-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno -4-carbonil](dimetilamino)sulfonamida (30).<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 2-(5-bromo-2-flúorfenil)-4-hidróxi-6,7-diÍdro-5H-ciclopentapirimidina e intermediário 24seguindo o procedimento (Etapas 13-16) relatadas para a preparação de N-[17-[2-(3-isopropilpirazol-1 -il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-3-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](dimetilamino)sulfonamida (29) : m/z = 748 (Μ + Η) + . 1H RMN (CDCI3) : 1,13 - 1,51 (m,4H), 1,54 - 1,95 (m, 4H), 2,08 - 2,45 (m, 5H), 2,50 - 2,65 (m, 2H), 2,80 - 3,15(m, 14H), 3,22 - 3,40 (m, 2H), 4,60 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 9,9 Hz,1H), 5,60 - 5,75 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,05 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,55 (m,1H), 8,10 - 8,18 (m, 1H), 10,6 (br s, 1H).
Exemplo 4 : Preparação de N-[17-[2-(4-isopropilthiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carbonil](dimetilamino)sulfonamida (37).
Etapa 1: Síntese de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-ciclopentanocarboxílico (32).
O álcool 31 (249,3 mg, 0,678 mmol), PPh3 (464 mg, 1,77 mmol),e a tiazol quinolina 1 (310 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em THF (13 mL),enquanto resfriando em um banho de gelo. Em seguida, DIAD (350 μΙ_, 1,77mmol) foi adicionada em gotas. Depois de 30 min a 0 0C, a mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 2 dias, em seguida concentradasob vácuo. A purificação através de cromatografia de coluna instantânea(sílica, EtOAc/hexano) produziu 320 mg do produto de Mitsunobu. A esteintermediário, uma solução de trietilsilano (142 mg, 1,22 mmol) em CH2CI2(25 mL) e TFA (25 ml_) foi adicionada em gotas em temperatura ambiente. Amistura resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente,evaporada sob pressão reduzida, e co-evaporada duas vezes com tolueno.
A purificação através de cromatografia de coluna instantânea(CH2CI2/MeOH, 94 : 6) produziu 290 mg (100 %) do produto do título 32como um sólido branco.
Etapa 2: Síntese de éster de etila de ácido 1-({2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-ciclopentanocarbonil}-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (33).
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em uma solução de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-viníl-ciclopropilcarbamoi0-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-ciclopentanocarboxílico (32, 0,49 mmol), sal de HCI de N-metil-5-hexenilamina (19, 112,8 mg, 0,75 mmol), e HATU (277 mg, 0,73 mmol) emDMF (3 mL), foi adicionado a DIEA a 0 0C (0,40 mL, 2,3 mmol). Depois de 35min a 0 0C, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 3 h, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi redissolvidoem AcOEt (20 mL) e em seguida lavado com NaHCO3 saturado (5 mL), Acamada aquosa foi extraída com AcOEt (5 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com NaCI saturado (5 mL), secadas (Na2SO4)1 eevaporadas para produzir 660 mg de material bruto. A purificação através decromatografia de coluna instantânea (50 g de sílica; gradiente AcOEt / éterde petróleo, 3 : 2 a 3 : 1) produziu 287 mg (85 %) do produto do título 33como sólido branco : m/z = 689 (Μ + Η)+.
Etapa 3: Síntese de éster de etila de ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (34).
<formula>formula see original document page 116</formula>
Éster de etila de ácido 1-({2-(Hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-ciclopentanocarbonil}-amino)-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (33, 280 mg) foi dissolvido em DCE (280 mL)em uma estrutura de refluxo. O sistema foi evacuado sucessivamente epreenchido com argônio (repetido 3 vezes). Em seguida, catalisador de 2ageração de Hoveida-Grubbs (28 mg) foi adicionado e o sistema foi evacuadoe preenchido duas vezes com argônio. A mistura resultante foi aquecidasucessivamente até refluxo durante a noite, concentrada, e submetida àcromatografia de coluna instantânea (sílica, AcOEt/hexano) para produzir197 mg (73 %) do produto do título 34 como sólido cinza-marrom : m/z = 661(Μ + Η)+.
Etapa 4: Síntese de ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (35).<formula>formula see original document page 117</formula>
Em uma solução de éster de etila de ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,1_4-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carboxílíco (34, 182 mg, 0,275 mmol) emdioxano (3 mL) e MeOH (1,5 mL) foi adicionado uma solução aquosa de 1 Mde LiOH (3 mL). Depois de 72h, a mistura de reação foi acidificadasucessivamente em pH 2 com 1,7 M de HCI e evaporada sob vácuo. Emseguida, 1 g de sílica foi adicionado no final para adsorver o produto bruto. Apurificação através de cromatografia de coluna instantânea (15 g sílica deYMC; gradiente MeOH/CH2CI2 : 200 mL cada 2 %, 4 %, 6 %, 100 mL cada 8%, 10 %; 100 mL da fração anterior seguida por frações de 15 mL, fraçõesdo produto desejado 33 - 42) produziu 164 mg (94 %) do produto do título 35como um sólido amarelo : Rf (10 % de MeOH - CH2CI2) = 0,38.
Etapa 5: Síntese de N-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec -7-eno-4-carbonil]-(dimetilamino) sulfonamida (37).
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-t-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6] octadec -7-eno-4-carboxílico (35, 39,8mg, 0,063 mmol) e CDI (22 mg, 0,136 mmol) emTHF seco (4 mL) foi aquecida a 65 0C em uma estrutura de refluxo. Depoisde 1,75 h, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente. Aformação do intermediário estável 36 foi observada. Em seguida, umasolução de DBU (30 μΙ_, 0,20 mmol) e N,N-dimetilaminossulfonamida (23,4mg, 0,19 mmol) em THF (1 mL), foi adicionada. A reação foi aquecidadurante a noite a 55 0C, em seguida acidificada com uma solução de 4 M deHCI (200 μΙ_) em dioxano e evaporada. A purificação através decromatografia instantânea (sílica de YMC, gradiente MeOH/AcOEt, 1 : 100 a5 : 95) produziu 4,3 mg do produto do título 37 como sólidos amarelos claros: LCMS : tR = 3,64 min, > 99 % (Fluxo de Método : 0,8 mL/min. UV 220 nm,ACE C8 3 χ 50 mm; Fase móvel A : 10 mM de NH4Ac em 90 % de água, B :10 mM de NH4Ac em 90 % de MeCN; Gradiente : 5 a 99 % de B em 3 min,em seguida 99 % de B durante 2 min), m/z = 739 (Μ + Η) +. 1H RMN (500MHz, CDCI3) rotâmero maior ? 1,2 - 1,4 (m, 3H), 1,39 (d, 6H, J = 6,0 Hz),1,46 (dd, 1H, J = 9,7, 6,2 Hz), 1,66 - 1,80 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,99 (m,1H), 2,22 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,46 (m, 2H), 2,50 - 2,62 (m, 2H), 2,80 - 2,84(m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,40 - 3,44 (m, 2H), 3,77 (s,3H), 3,97 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 6,39(s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,51 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 10,62 (s, 1H).
Exemplo 5: Preparação de N-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carbonil]-[(etil)(metil)amino]sulfonamida (38).
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma mistura de ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (35, 60 mg, 0,095 mmol) e CDI (0,23 mmol) em THF seco(5 mL) foi aquecida ã 65°C em uma estrutura de refluxo durante 1 h, e emseguida resfriada em até a TA. A formação do intermediário estável 36 foiobservada. Em seguida, uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (460μί de 1,0M em THF) e N-etil-N-metilsulfonamida (62,5 mg, 0,45 mmol) emTHF (7 mL), foi adicionada. Depois de 1 h, a reação foi extinguida com água,evaporada, diluída com THF, acidifiçada com HCI em dioxano e evaporada.
Purificação através de cromatografia instantânea (sílica deYMC, gradienteMeOH/CH2CI2, 2 a 5 %) produziu 9,6 mg do produto do título como sólidosbrancos. LCMS : tR = 3,51 min, > 95 %, m/z (API-ES + ) = 753 (M + 1), 1HRMN (400 MHz, CDCI3) rotâmero maior ? 1,16 - 1,28 (m, 5H), 1,36 (m, 1H),1,39 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (dd,1H, J = 8,2 Hz, 5,8 Hz), 2,00 (m, 1H), 2,20 - 2,31 (m, 1H), 2,33 - 2,44 (m,2H), 2,50 - 2,62 (m, 2H), 2,88 - 2,94 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,17 - 3,28 (m,2H), 3,38 - 3,45 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,37 (m,1H), 5,66 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,12 (dd, 1H, J =8,8, 2,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,8 Hz)., 7,51 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz),10, 53 (s, 1H).
Exemplo 6 : Síntese de ciclopentano cristalino
Síntese de éster de terc-butila de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (40)
<formula>formula see original document page 119</formula>
DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e Boc2O (252 mg, 1,44 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de 39 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 mL deCH2CI2 sob atmosfera de argônio inerte a 0 0C. A reação foi permitidaaquecer em até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Amistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (tolueno/ acetato de etila gradiente 15 :1,9:1,6:1,4:1,2: 1) que produziu o composto título (124 mg, 51 %)como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, 7 = 11,0 Hz, 1H), 2,10 -2,19 (m, 3Η), 2,76 - 2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-RMN (75,5MHz1 CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1,81,1,81,6, 172,0, 177,7.
Método alternativo para a preparação de composto 40
<formula>formula see original document page 120</formula>
Composto 39 (13,9 g, 89 mmols) foi dissolvido em diclorometano(200 ml) e em seguida resfriado em aproximadamente -100 0C sobnitrogênio. Isobutileno foi borbulhado em seguida na solução até que ovolume total tivesse aumentado para aproximadamente 250 ml que produziuuma solução turva. BF3-Et2O (5,6 ml, 44,5 mmols, 0,5 eq.) foi adicionado e amistura de reação foi mantida em aproximadamente -100 0C sob nitrogênio.
Depois de 10 min, uma solução clara foi obtida. A reação foi monitorada porTLC (EtO Ac-tolueno 3 : 2 acidificado com alguns gotas de ácido acético ehexano-EtOAc 4:1, manchando com solução de permanganato básico). Em70 min., apenas traços do composto 39 permaneceu e NaHCO3 saturado aq.(200 ml) foram adicionados à mistura de reação, que foi agitada em seguidavigorosamente durante 10 min. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3saturado (3 χ 200 ml) e salmoura (1 χ 150 ml), em seguida secada comsulfito de sódio, filtrada e o resíduo foi evaporado em um resíduo oleoso. Naadição de hexano ao resíduo, o produto precipitou-se. Adição de maishexano e aquecimento em refluxo produziu uma solução clara da qual oproduto cristalizou-se. Os cristais foram coletados por filtração e foramlavados com hexana (rt), em seguida secados a ar durante 72 h produzindoagulhas incolores (12,45 g, 58,7 mmols, 66 %).
Exemplo 7 : Síntese de uma quinazolina como um bloco de construção P2Éster de metila de ácido 2-(4-fluorcbenzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico<formula>formula see original document page 121</formula>
Ácido 4-flúor benzóico (700 mg, 5 mmols) foi dissolvido emdiclorometano (20 ml) e piridina (2 ml). Éster de metila de ácido 2-amino-4-metóxi-3-metil-benzóico (878 mg, 4,5 mmols) foi adicionado e a mistura foirefluxda durante 5 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída comdiclorometano. A fase. orgânica foi secada, filtrada e evaporada e o resíduoproporcionado foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, eluído com éter-pentano 1 : 1 que produziu o composto título puro (870mg, 61 %). MS (M +H + ) 318.
Ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (42)
<formula>formula see original document page 121</formula>
LiOH (1M, 4 mL) foi adicionado a uma solução de éster de metilade ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil-benzóico (41) (870 mg,2,7 mmols), em tetraidrofurano (15 ml), água (7,5 ml) e metanol (7,5 ml). Amistura foi aquecida a 50 0C durante 4 h. Água (30 ml) foi adicionada emseguida e o volume reduzido a metade. A acidificação com ácido acéticoseguida por filtração produziu o composto do título puro (830 mg, 100 %).MS (M +H + ) 304.
2-(4-Flúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-1-quinazolin -4-ol (43)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Ácido 2-(4-flúor-benzoilamino)-4-metóxi-3-metil]-benzóico (42)(830 mg, 27 mmols) foi aquecido até 150 0C em formamida (20 ml) durante 4h. A formamida em excesso foi removida através de destilação. Água foiadicionada e o produto precipitado foi filtrado para produzir o composto dotítulo puro (642 mg, 83 %). MS (Μ + H +) 285.
Exemplo 8: Procedimento geral para a preparação de auinazolin-4-óissubstituídos
<formula>formula see original document page 122</formula>
Em uma suspensão de uma 2-amino-benzamida substituída [A](1 eq) em THF seco (60 ml) foi adicionado piridina (2 eq) e a mistura foiresfriada até 50 °C. O cloreto ácido [B] (1,25 eq) foi adicionado lentamente ea mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foievaporada sob pressão reduzida e em seguida suspensa em água. Ocomposto foi deixado na água durante algumas horas, filtrado e lavado comágua fria e éter de dietila. O produto [C] foi seco sob vácuo. Rendimento : 90- 100 %. Quando o cloreto ácido [B] empregado foi um cloridrato de cloretode nicotinila, em seguida 2,5 eq de piridina foram empregados e a mistura foiagitada durante 2 - 3 dias em temperatura ambiente em vez de durantenoite.
A amida formada [C] (1 eq) foi adicionada a uma suspensão decarbonato de sódio (2,5 eq) em uma mistura de 1 : 1 de água e EtOH e amistura foi refluxada durante duas horas. O EtOH foi removido sob pressãoreduzida, uma solução de ácido cítrico a 5 % adicionada e a mistura foipermitida repousar durante a noite. O produto [D] foi isolado através defiltração, em seguida lavado com água e éter de dietila e secado sob vácuo.
Exemplo 9 : 7-Metóxi-8-metil-2-piridin-3il-quinazolin-4-ol (44)
<formula>formula see original document page 122</formula>
O procedimento geral descrito no Exemplo 8 foi seguidoempregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metil benzamida como derivado debenzamida e cloridrato de cloreto de nicotinila como cloreto ácido, queproduziu o composto do título (2,5g, 92 %), [Μ + H] = 268.
Exemplo 10 : 7-Metóxi-8-metil-2-Diridin-4il-auinazolin-4-ol (45)
<formula>formula see original document page 123</formula>
O procedimento geral descrito no Exemplo 8 foi seguidoempregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metil benzamida como derivado debenzamida e cloridrato de cloreto de isonicotinoíla como cloreto ácido queproduziu o composto do título (1,6 g, 60 %), [Μ + H] = 268.
Exemplo 11 : 7-Metóxi-8-metil-2-etil-auinazolin-4-ol (46)
<formula>formula see original document page 123</formula>
O procedimento geral descrito no Exemplo 8 foi seguidoempregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metil benzamida como derivado debenzamida [A] e cloreto de ácido acético como cloreto ácido [B] que produziuo composto do título (2,2 g, 100 %).
1H-RMN DMSO-D6 d 1,2 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,18(d, 2H), 7,96 (d, 2H), 11,88 (s, 1H).
Exemplo 12 : 7-Metóxi-8-metil-2-(4-metoxifenil)-auiazolin-4-ol (47)
<formula>formula see original document page 123</formula>
O procedimento geral descrito no Exemplo 8 foi seguidoempregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metil benzamida como derivado debenzamida [A] e cloreto de ácido 4-metoxibenzóico como cloreto ácido [B],que produziu o composto do título (5,5 g, 92 %).
1H-RMN DMSO-D6 d 2,38 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,04(d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo 13 : 8-Metóxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (48)
<formula>formula see original document page 124</formula>
O procedimento geral descrito no Exemplo 8 foi seguidoempregando-se 2-amino-4-methóxi-3-metil benzamida como derivado debenzamida [A] e cloreto de benzoíla como cloreto ácido [B] que produziu ocomposto de título (2,0 g, 80 %), [Μ + H] = 253.
1H-RMN DMSO-D6 d 3,97 (s, 3H), 7,39 - 7,72 (m, 6H), 8,19 (m,2H), 12,48 (s, 1H).
O procedimento geral descrito no Exemplo 8 foi seguidoempregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metil benzamida como derivado debenzamida [A] e cloreto de 3-flúor-benzoíla como cloreto ácido [B] queproduziu o composto título (2,1 g, 73 %), [Μ + H] = 271.
Exemplo 15 : 2-(3.5-diflúor-fenil)-7-metóxi-8-metil-auinazolin-4-ol (50)
<formula>formula see original document page 124</formula>
O procedimento geral descrito eno Exemplo 8 foi seguidoempregando-se 2-amino-4-metóxi-3-metil benzamida como derivado debenzamida [A] e cloreto de 3,5-diflúor-benzoíla como cloreto ácido [B] queproduziu o composto do título (2,1 g, 85 %), [M + H]= 303.
Exemplo 16 : 7-Metóxi-8-metil-quinazolin-4-ol (51)<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto título foi formado como um subproduto quando areação de fechamento de anel, etapa [B] a [C], no procedimento geral foirealizado em DMF em vez de em EtOH.
Exemplo 17 : Atividade de compostos de fórmula (I)
Ensaio de Réplicon
Os compostos de fórmula (I) foram examinados Quanto aatividade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. Oensaio demonstrou que os compostos de fórmula (I) exibiram atividadecontra réplicons de HCV funcionais em uma cultura celular. O ensaio celularfoi baseado em um construto de expressão bicistrônica, como descrito porLohmann e outros (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificaçõesdescritas por Krieger e outros (2001) Journal of Virology 75 : 4614-4624, emuma estratégia de avaliação de múltiplos alvos. Na essência, o método foiextraída como segue.
O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfecctadaHuh-7 luc/neo (daqui por diante chamada Huh-Luc). Esta linhagem celularaloja um RNA que codifica um construto de expressão bicistrônicacompreendendo as regiões NS3-NS5B tipo silvestre do tipo HCV 1btransladadas a partir de um Sítio de Entrada de Ribossoma Interno (IRES)do vírus de encefalomiocardite (EMCV), precedido por uma porção repórter(FfL-luciferase), e uma porção de marcador selecionável (neoR, neomicinafosfotransferase). A construção é limitada por NTRs 5' e 3' (regiões nãotransladada) de HCV tipo 1 b. Cultura continuada das células de réplicon napresença de G418 (neoR) é dependente da replicação do RNA de HCV. Ascélulas de réplicon estavelmente transfectadas que expressam RNA deHCV, que replicam-se autonomamente e em níveis altos, codificando interalia luciferase, são empregados para avaliar os compostos antivirais.
As células de réplicon foram semeadas em placas de 384cavidades na presença de compostos teste e controle em váriasconcentrações. Seguindo uma incubação de três dias, a replicação de HCVfoi medida ensaiando-se atividade de Iuciferase (empregando-se reagentese substratos de ensaio de Iuciferase padrão e um imageador de microplacaViewLux® ultraHTS Perkin Elmer). Células de réplicon nas culturas decontrole têm expressão de Iuciferase alta na ausência de qualquer inibidor. Aatividade inibidora do composto na atividade de Iuciferase foi monitorada nascélulas Huh-Luc, permitindo uma curva de dose-resposta para cadacomposto teste. Valores de EC50 foram em seguida calculados, cujo valorrepresenta a quantidade do composto requerido para diminuir por 50 % onível de atividade de lucíferase detectada, ou mais especificamente, acapacidade do RNA de réplicon de HCV geneticamente ligado replicar-se.
Ensaio de inibicão
O objetivo deste ensaio in vitro é medir a inibição de complexosde NS3/4A protease de HCV pelos compostos da presente invenção. Esteensaio fornece uma indicação de como os compostos eficazes da presenteinvenção estariam na inibição da atividade proteolítica de NS3/4A de HCV.
A inibição de enzima NS3 protease de hepatite C de tamanhonatural foi medida essencialmente como descrito em Poliakov, 2002 ProtExpression & Purification 25 363 371. Resumidamente, a hidrólise de umsubstrato de depsipeptídeo, Ac-DED(Edans)EEAbu? [COOJASK(DabciIa) -NH2 (AnaSpec, San José, USA.), foi espectrofluorometricamente medida napresença de um co-fator de peptídeo, KKGSVVIVGRIVLSGK (ÂkeEngstrõm, Departament of Medicai Biochemistry and Microbiology, UppsalaUniversity, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. A enzima (1nM) foi incubada em 50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de DTT, 40 % deglicerol, 0,1 % de n-octil-D-glicosídeo, com 25 μΜ de co-fator de NS4A einibidor a 30 0C durante 10 min, ao que a reação foi iniciada por adição de0,5 μΜ de substrato. Inibidores foram dissolvidos em DMSO, sonicadosdurante 30 segundos e vortexados. As soluções foram armazenadas a -20°Centre as medidas.
A concentração final de DMSO na amostra de ensaio foiajustada em 3,3 %. A taxa de hidrólise foi corrigida para efeitos de filtrointerno de acordo com procedimentos publicados. [Liu, 1999 AnalyticalBiochemistry 267 331-335]. Valores de Ki foram calculados por análise deregressão não linear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK),empregando-se um modelo para inibição competitiva e um valor fixo paraKm (0,15 μΜ). Um mínimo de duas replicaçães foi realizado para todas asmedidas.
A seguinte Tabela 1 lista compostos que foram preparados deacordo com qualquer um dos exemplos anteriores. As atividades doscompostos testadas são da mesma forma descritas na Tabela 1.
<table>table see original document page 127</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto tendo a fórmula <formula>formula see original document page 128</formula> um N-óxido, sal, ou estereoisômero destes,em que cada linha tracejada (representada por —) representa uma ligaçãodupla opcional;X é N, CH e em que X suporta uma ligação dupla é C;R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, C3.7cicloalquila,arila, Het1 Ci-6alcóxi, Ci-6alquila opcionalmente substituída com halo, Ci-6alcóxi, ciano, polialoCi-6alcóxi, C3-Tcicloalquila, arila, ou com Het; ou R1a eR1b juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anelheterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ousaturado de 4 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomosadicionais cada qual independentemente selecionado a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre, e em que o referido anel heterocíclico pode seropcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada qualindependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, Ci-6alqujla, polialoCi-6alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, polialoCi-6alcóxi, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, ciano, mono- e diCi-6alquilamino, arilae arilCi.6alquila;L é uma ligação direta, -O-, -0-Ci-4alcanodiila-, -O-CO-, -O-C(=0)-NR5a- ou -0-C(=0)-NR5a-Ci.4alcanodiila-;R2 é hidrogênio, e em que X é C ou CH, R2 pode da mesmaforma ser Ci-6alquila;R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-ealcóxiC^ealquila, C3.7cicloalquila,amino, mono- ou diCi-6alquilamino;R4 é arila ou um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 9 a 12membros ou monocíclico de 5 ou 6 membros completamente insaturado ouparcialmente insaturado ou saturado, em que o referido sistema de anelcontém um nitrogênio, e opcionalmente um a três heteroátomos adicionaisselecionados a partir do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio,e em que os membros de anel restantes são átomos de carbono; em que oreferido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído em qualquercarbono ou átomo de anel de nitrogênio com um, dois, três, ou quatrosubstituintes cada qual independentemente selecionado a partir de C3-7cicloalquila, ãrila, Het, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)R7, -C(=0)0R6a, e Ci-6alquilaopcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR5aR5b, -NR5aR5b, -C(=0)R7, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=0)0R6, ou -NR5aC(=0)0R6a; e em que os substituintes em qualquerátomo de carbono do anel heterocíclico podem da mesma forma serselecionados a partir de Ci-6alcóxi, hidróxi, halo, polialo-Ci-6alquila, Ci-6alquiltio, oxo, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR81 -SOpR81 -SOpNR5aR5b, -C(=0)0H, e -NR5aC(=0)0R6a;η é 3, 4, 5, ou 6;ρ é 1 ou 2;cada R5a e R5b é, independentemente, hidrogênio, C3.7cloalquila, arila, Het,Ci-6alquila opcionalmente substituída com halo, Ci.6alcóxit ciano, polialoCv-6alcóxi, C3-7Cicloalquila, arila, ou com Het;R6 é hidrogênio, C2^alquenila, C3-7Cicloalquila, Het, ou Ci-6alquilaopcionalmente substituída com C3-7Cicloalquila, arila ou Het;R6a é C2^alquenila, C3.7cicloalquila, Het, ou Ci-6alquilaopcionalmente substituída com C3.7cicloalquila, arila ou Het;R7 é hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila, ou arila;R8 é hidrogênio, polialoCi-6alquila, C3.7Cicloalquila, arila, Het, ouCi-6alquila opcionalmente substituída com C^cicloalquila, arila ou Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila,indanila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, cada dos quais podem seropcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados apartir de halo, Ci-6alquila, polialoCi.6alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi, polialoCi-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxi-carbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, aminocarbonila,mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, azido, mercapto, C3.7cicl0alquila, fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci--6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que osgrupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos comum ou com dois radicais de Ci-6alquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintescada qual independentemente selecionado a partir de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi,halo, amino, mono- ou diCi-6alquilamino;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anelheterocíclico completamente insaturado, parcialmente insaturado ousaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos cada qualindependentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre,sendo opcionalmente condensado com um anel de benzeno, e em que ogrupo Het como um todo pode ser opcionalmente substituído com um, doisou três substituintes cada qual independentemente selecionado a partir dogrupo consistindo em halo, Ci-6alquila, polialoCi-6alquila, hidróxi, Ci-6alcóxi,polialoCi-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci.6alquilcarbonila, Ci--6alcoxicarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, amino-carbonila, mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila, C3.7cicloalquila, fenila,piridila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4Ci--6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; em que osgrupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos comum ou com dois radicais de Ci-ealquila; e os grupos fenila, piridila, tiazolila,pirazolila podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintescada qual independentemente selecionado a partir de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi,halo, amino, mono- ou diCi.6alquilamino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ocomposto tem a fórmula (l-c), (l-d) ou (l-e)<formula>formula see original document page 131</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 2, em que(a) cada R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, oumetila, etila, ou íerc-butila; ou(b) um dentre R1a e R1b é ciclopropila, ou fenila; ou(c) R1a e R1b juntos com o nitrogênio ao qual eles ligados formampirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1.6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquil-carbonilpiperazinil-piperazinila, ou morfolinila; ou(d) um dentre R1a e R1b e um grupo Het selecionado a partir de <formula>formula see original document page 131</formula>
4. Composto de acordo com as reivindicações 1, em que L é -O -,-O-CO- ou uma ligação direta.
5. Composto de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 4, em que L é -O- e R1 é quinolinila (em particularquinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular isoquinolin-1-ila), quinazolinila(em particular quinazolin-4-ila), ou pirimidinila (em particular pirimidin-4-ila),dos quais são, independentemente, opcionalmente mono, di, outrissubstituída com Ci.6ãlquila, Ci-6alcóxi, nitro, hidróxi, halo, trifluorometila, -NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, C3-7cicloalquila, arila, Het, -C(=0)0H, ou -C(=0)0R6a; em que arila ou Het são cada, independentemente,opcionalmente substituído com halo, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, amino, mono- oudiCi.6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por exemplo 4-metilpiperazinila), ou morfolinila; e em que-os grupos morfolinila e piperidinila podem opcionalmente ser substituídoscom um ou dois radicais de Ci-6alquila.
6. Composto de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 - 4 em que L é -O- e R1 é(d-1) um radical da fórmula <formula>formula see original document page 132</formula> (d-2) um radical da fórmula <formula>formula see original document page 132</formula> (d-3) um radical da fórmula <formula>formula see original document page 132</formula> (d-4) um radical da fórmula<formula>formula see original document page 133</formula> ou em particular,(d-4-a) um radical da fórmula <formula>formula see original document page 133</formula> (d-5) um radical da fórmula <formula>formula see original document page 133</formula> em que em radicais (d-1)-(d-5), bem como em (d-4-a) e (d-5-a): cada R1a,R1b, R1b', R1d' R1d', R1e, R1f são independentemente quaisquer dossubstituintes selecionados a partir daqueles mencionados como possíveissubstituintes no sistema de anel monocíclico ou bicíclico de R11 comoespecificado na reivindicação 1.
7. Composto de acordo com reivindicação 6, em que L é -O- eR1 é um radical da fórmula <formula>formula see original document page 133</formula> em que R1f é hidrogênio, Ci-6alquila, amino, mono- ou diCi.6alquilamino,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (em particular A-metilpiperazinila), ou morfolinila.
8. Composto de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 4, em que R3 é(a) R3 é hidrogênio; ou(b) R3 é Ci-6alquila; ou(c) R3 é amino, ou mono- ou diCi-6alquilamino.
9. Composto de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 6, em que η é 4 ou 5.
10. Composto de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 6, em que R2 é hidrogênio.
11. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-1 a 10, diferente de um N-óxido, ou sal.
12. Combinação compreendendo(a) um composto como definido em qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; e(b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
13. Composição farmacêutica compreendendo um veículo, ecomo ingrediente ativo uma quantidade antiviralmente eficaz de umcomposto como reivindicado em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a-11, ou uma combinação como definido na reivindicação 12.
14. Composto de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-1 a 11, ou uma combinação de acordo com a reivindicação 12, para usocomo um medicamento.
15. Uso de um composto como definido em quaisquer dentre asreivindicações 1 a 11 ou uma combinação como definido na reivindicação-12, para a fabricação de um medicamento para inibir a replicação de HCV.
16. Método de inibir a replicação de HCV em um animalhomeotérmico o referido método compreendendo a administração de umaquantidade eficaz de um composto como definido em quaisquer dentre asreivindicações 1 a 11, ou uma quantidade eficaz de cada componente dacombinação como definida na reivindicação 12.
17. Processo para preparar um composto como definido emquaisquer dentre as reivindicações 1 a 11, em que o referido processocompreende:(a) preparar um composto da fórmula (I) em que a ligação entreC7 e C8 é uma ligação dupla, que é um composto da fórmula (l-i), formando-se uma ligação dupla entre C7 e C8, em particular por meio de uma reaçãode metátese de olefina, com ciclização concomitante ao macrociclo comoesboçado no seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 135</formula> em que no anterior e seguindo fórmulas estruturais o grupo <formula>formula see original document page 135</formula> representado por -R1(b) converter um composto da fórmula (l-i) a um composto dafórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma ligaçãosimples, isto é um composto da fórmula (l-j): <formula>formula see original document page 135</formula> por uma redução da ligação dupla C7-C8 nos compostos da fórmula (l-j);(c) formar uma ligação de amida entre um intermediário (2a) euma sulfonilamida (2b), como esboçado no seguinte esquema em que Grepresenta um grupo:<formula>formula see original document page 136</formula> (d) preparar um composto da fórmula (I) em que R3 é hidrogênio,o referido composto sendo representado por (l-L), a partir de umintermediário protegido por nitrogênio correspondendo (3a), em que PGrepresenta um grupo de proteção de nitrogênio:(e) reagir um intermediário (4a) com um intermediário (4b), (4c),(4d), (4d) ou (4f) como esboçado no seguinte esquema de reação: <formula>formula see original document page 136</formula> em que Y em (4a) representa hidróxi ou um grupo de saída; cujo a reaçãoem particular é uma reação de O-arilação em que Y representa um grupo desaída, ou uma reação de Mitsunobu, em que Y representa hidróxi; e em que(4a) e (4c) ou (4d) é reagido na presença de uma carbonila introduzindoagente para formar L sendo um grupo uretano (L é -O-Ci=ONR5a-); e em que(4a) e (4e) são reagidos em um procedimento de formação de éster; e emque (4a) e (4f) são reagidos em um procedimento de formação de éter;(f) converter os compostos da fórmula (I) mutuamente por umareação de transformação de grupo funcional; ou(g) preparar uma forma de sal reagindo-se a forma livre de umcomposto da fórmula (I) com um ácido ou uma base.
BRPI0614637-6A 2005-07-29 2006-07-28 inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c BRPI0614637A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107073.8 2005-07-29
EP05107073 2005-07-29
EP05107416.9 2005-08-11
EP05107416 2005-08-11
PCT/EP2006/064819 WO2007014925A1 (en) 2005-07-29 2006-07-28 Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0614637A2 true BRPI0614637A2 (pt) 2011-04-12

Family

ID=37032218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0614637-6A BRPI0614637A2 (pt) 2005-07-29 2006-07-28 inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8227407B2 (pt)
EP (1) EP1912997B1 (pt)
JP (1) JP5230417B2 (pt)
CN (1) CN101282978B (pt)
AR (1) AR055361A1 (pt)
AT (1) ATE524475T1 (pt)
BR (1) BRPI0614637A2 (pt)
CY (1) CY1112147T1 (pt)
DK (1) DK1912997T3 (pt)
ES (1) ES2373685T3 (pt)
HR (1) HRP20110885T1 (pt)
ME (1) ME01318B (pt)
MY (1) MY139923A (pt)
PL (1) PL1912997T3 (pt)
PT (1) PT1912997E (pt)
RS (1) RS52058B (pt)
SI (1) SI1912997T1 (pt)
TW (1) TW200745061A (pt)
WO (1) WO2007014925A1 (pt)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AR048401A1 (es) 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
CN101273030B (zh) * 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
DK1919898T3 (da) * 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR064258A1 (es) * 2006-11-17 2009-03-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c
US8937080B2 (en) 2007-02-08 2015-01-20 Medivir Ab Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009064955A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
ES2437147T3 (es) * 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
CA2719008A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
BRPI0911260A2 (pt) * 2008-04-15 2015-09-29 Intermune Inc composto, composição farmacêutica, método de inibição de atividade da protease de ns3/ns4 in, vitro e usos de compostos
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012513397A (ja) * 2008-12-22 2012-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
SG181797A1 (en) 2009-12-18 2012-07-30 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
WO2011123672A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
EP2651864B1 (en) 2010-12-17 2016-07-13 Neonc Technologies Inc. Methods and devices for using isoperillyl alcohol
EP2658858A4 (en) 2010-12-30 2014-06-25 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MD4589C1 (ro) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
PT2909205T (pt) 2012-10-19 2017-02-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
JP6946412B2 (ja) 2016-07-18 2021-10-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． タウｐｅｔ画像化リガンド

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100360964B1 (ko) 1992-12-29 2002-11-22 아보트 러보러터리즈 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물의 중간체의제조방법
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) * 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
HUP0004421A3 (en) 1996-04-23 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them, use thereof for the treatment of deseases mediated by impdh enzyme
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0966465B1 (en) 1997-03-14 2003-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EE200100492A (et) 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
AU7077400A (en) 1999-08-31 2001-03-26 Basf Aktiengesellschaft Method of identifying inhibitors of cdc25
FR2803203B1 (fr) 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
IL152022A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Vertex Pharma Compounds useful as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
AU2001276988B2 (en) 2000-07-21 2007-01-25 Dendreon Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
NZ525614A (en) 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
NZ530000A (en) 2001-07-11 2007-03-30 Vertex Pharma Peptidomimetic bridged bicyclic serine protease inhibitors
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2003087092A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1771050A (zh) 2003-02-07 2006-05-10 益安药业 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2536182C (en) * 2003-09-22 2012-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR048401A1 (es) * 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
DK1919898T3 (da) * 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
TWI382025B (zh) 2005-07-29 2013-01-11 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（四）
CN101273030B (zh) * 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
TWI383980B (zh) * 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
US7700552B2 (en) * 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
EP1912997B1 (en) 2011-09-14
JP2009502888A (ja) 2009-01-29
JP5230417B2 (ja) 2013-07-10
PL1912997T3 (pl) 2012-02-29
TW200745061A (en) 2007-12-16
ES2373685T3 (es) 2012-02-07
PT1912997E (pt) 2011-12-19
RU2008107768A (ru) 2009-09-10
ATE524475T1 (de) 2011-09-15
MY139923A (en) 2009-11-30
EP1912997A1 (en) 2008-04-23
CN101282978B (zh) 2012-07-11
SI1912997T1 (sl) 2012-02-29
HRP20110885T1 (hr) 2011-12-31
CN101282978A (zh) 2008-10-08
RS52058B (en) 2012-04-30
ME01318B (me) 2013-12-20
US8227407B2 (en) 2012-07-24
WO2007014925A1 (en) 2007-02-08
AR055361A1 (es) 2007-08-22
CY1112147T1 (el) 2015-11-04
DK1912997T3 (da) 2012-01-02
US20090062311A1 (en) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0614637A2 (pt) inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c
ES2449540T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
EP1919899B1 (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ES2456617T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
ES2389964T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
CA2617096C (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
CA2617095C (en) Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614654B1 (pt) Inibidores macrocíclicos de vírus de hepatite c
MX2008001403A (en) Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
MX2008001399A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
MX2008001401A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
MX2008001397A (es) Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: MEDIVIR AB (SE) , TIBOTEC PHARMACEUTICALS (IE)

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: MEDIVIR AB (SE) , JANSSEN R AND D IRELAND (IE)

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: MEDIVIR AB (SE) , JANSSEN SCIENCES IRELAND UC (IE)

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements