JP2009502888A - C型肝炎ウイルスの大員環インヒビター - Google Patents
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Abstract
式(I)のHCV複製のインヒビター及びそれらのN−オキシド、塩及び立体異性体[式中、点線はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し;XはN、CHであり、そしてXが二重結合を担持する場合はそれはCであり;R1a及びR1bは水素、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、C1−6アルコキシ、場合によりハロ、C1−6アルコキシ、シアノ、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであるか;あるいはR1a及びR1bは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよい、4〜6員の複素環式環を形成し;Lは直接結合、−O−、−O−C1−4アルカンジイル−、−O−CO−、−O−C(=O)−NR5a又は−O−C(=O)−NR5a−C1−4アルカンジイル−であり;R2は水素であり、そしてXがC又はCHである場合は、R2はまたC1−6アルキルであってもよく;R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノであり;R4はアリール又は飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の5もしくは6員の単環式又は9〜12員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は1個の窒素及び、場合によりO、S及びNから選択される1〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり;ここで該環系は場合により置換されていてもよく;nは3、4、5又は6であり;pは1又は2であり;アリールは、それぞれ、場合により1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、インダニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルであり;そしてHetは、場合によりベンゼン環と縮合されていてもよく、そしてHetは場合により1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5もしくは6員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環である];化合物(I)を含有する製薬学的組成物並びに化合物(I)を製造する方法。
Description
して注目を浴びた(特許文献1及び2参照)。多数の同様なHCVプロテアーゼインヒビターもまた、学術及び特許文献中に開示された。BILN−2061又はVX−950の持続投与が、それぞれの薬剤に耐性のHCV突然変異体、いわゆる薬剤エスケープ変異体を選択することがすでに明白になった。これらの薬剤エスケープ変異体は、HCVプロテアーゼゲノム中に特徴的変異体、特にD168V、D168A及び/又はA156Sを有する。従って、無効な患者に処置選択肢を提供するための異なる耐性パターンをもつ更なる薬剤が必要であり、多数の薬剤との組み合わせ治療が第一線の処置に対しての、将来の基準になるであろう。
点線(…により表される)はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し、
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合は、それはCであり、
R1a及びR1bは独立して水素、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、C1−6アルコキシ、場合によりハロ、C1−6アルコキシ、シアノ、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、あるいはR1a及びR1bは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される、更なる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい、4〜6員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環を形成し、そしてここで該複素環式環は場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、シアノ、モノ−及びジC1−6アルキルアミノ、アリール及びアリールC1−6アルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Lは直接結合、−O−、−O−C1−4アルカンジイル、−O−CO−、−O−C(=O)−NR5a−又は−O−C(=O)−NR5a−C1−4アルカンジイル−であり、
R2は水素であり、そしてXがC又はCHである場合は、R2はまたC1−6アルキルであってもよく、
R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノであり、
R4はアリールあるいは飽和の、一部不飽和の又は完全に不飽和の5もしくは6員の単環式又は9〜12員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は1個の窒素並びに、場合により酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される1〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり;ここで該環系は場合によりC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)NR5aR5b、−C(=O)R7、−C(=O)OR6a及び、場合によりC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)NR5aR5b、−NR5aR5b、−C(=O)R7、−NR5aC(=O)R7、−NR5aSOpR8、−SOpR8、−SOpNR5aR5b、−C(=O)OR6又は−NR5aC(=O)OR6aで置換されていてもよいC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3又は4個の置換基で、いずれかの炭素又は窒素環の原子上で置換されていてもよく;そしてここで複素環式環のいずれかの炭素原子上の置換基はまたC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、オキソ、シアノ、ニトロ、アジド、−NR5aR5b、−NR5aC(=O)R7、−NR5aSOpR8、−SOpR8、−SOpNR5aR5b、−C(=O)OH及び−NR5aC(=O)OR6aから選択されてもよく、
nは3、4、5又は6であり、
pは1又は2であり、
R5a及びR5bはそれぞれ、独立して水素、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、場合によりハロ、C1−6アルコキシ、シアノ、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R6は水素、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Hetあるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R6aはC2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Hetあるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R7は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールであり、
R8は水素、ポリハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、Hetあるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
基又は基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルであり、それらはそれぞれ、場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
基又は基の一部としてのHetは場合によりベンゼン環と縮合されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環であり、そしてここで全体としての基Hetは、場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される1,2又は3個の置換基で置換されていてもよく;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい]
により表すことができる、HCV複製のインヒビター並びにそれらのN−オキシド、塩及び立体異性体を対象とする。
(a)R2が水素であり;
(b)Xが窒素であり;
(c)二重結合が炭素原子7と8の間に存在する、
が適用される、式(I)又は式(I−a)又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの化合物を対象とする。
(a)R2が水素であり;
(b)XがCHであり;
(c)二重結合が炭素原子7と8の間に存在する、
が適用される、式(I)又は式(I−a)、(I−b)又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの化合物を対象とする。
(a)R1a及びR1bがそれぞれ、独立して、水素あるいは、メチル、エチル又はtert−ブチルのようなC1−6アルキルである、好ましくは、R1a及びR1bの少なくとも一方がC1−6アルキルであり;
(b)R1a及びR1bの一方がC3−C7シクロアルキル又はアリールであり、例えばR1a及びR1bの一方がシクロプロピル又はフェニルであり;
(c)R1a及びR1bが、それらが結合されている窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニルピペラジニル−ピペラジニル又はモルホリニルを形成する、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(a)R2が水素であり;
(b)R2がC1−6アルキル、好ましくはメチルである、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(a)XがN、C(Xは二重結合により結合されている)又はCH(Xは単結合により結合されている)であり、そしてR2が水素である;
(b)XがC(Xは二重結合により結合されている)でありそして、R2がC1−6アルキル、好ましくはメチルである、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(c)R3が水素である;
(d)R3がC1−6アルキルである;
(e)R3がアミノ又はモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノである;あるいは
(f)R3がC1−6アルコキシC1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルである、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(a)R4がフェニル、ナフチル(特にナルト−1−イル又はナルト−2−イル)、キノリニル(特にキノリン−4−イル)、イソキノリニル(特にイソキノリン−1−イル)、キナゾリニル(特にキナゾリン−4−イル)、ピリジル(特に3−ピリジル)、ピリミジニル(特にピリミジン−4−イル)、ピリダジニル(特にピリダジン−3−イル及びピリダジン−2−イル)、[1,8]ナフチリジニル(特に[1,8]ナフチリジン−4−イル)である;
(b)R4がトリアゾリル(特にトリアゾル−1−イル、トリアゾル−2−イル)、テトラゾリル(特にテトラゾル−1−イル、テトラゾル−2−イル)、6−オキソ−ピリダジン−1−イル、ピラゾリル(特にピラゾル−1−イル)又はイミダゾリル(特にイミダゾル−1−イル、イミダゾル−2−イル)である;
(c)R4が
本明細書に明記された式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(d−1)式
(d−2)式
(d−3)式
(d−4)式
(d−4−a)式
(d−5)式
(d−5−a)式
ここで基(d−1)〜(d−5)並びに(d−4−a)及び(d−5−a)において:
R4a、R4b、R4b’、R4d、R4d’、R4e、R4fがそれぞれ独立して、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたような、R4の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されるものから選択されるいずれかの置換基であり;
又は特に、ここで基(d−1)〜(d−5)並びに(d−4−a)及び(d−5−a)において:R4b及びR4b’が独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR5aR5b(特にアミノ又はモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ)、−C(=O)NR5aR5b(特にアミノカルボニル又はモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル)、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−C(=O)OH又は−C(=O)OR6a(特にR6aがC1−6アルキルである場合)であってもよく;
ここで、前記又は以後に言及されるR5a、R5b、R6aはそれぞれ独立して、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に定義される通りであり;
あるいは、特にここで、基(d−1)〜(d−5)並びに(d−4−a)及び(d−5−a)において、R4aが水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、モノC1−6アルキルアミノ、アミノ、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetであり;
より特には、R4aがアリール又はHetであり;興味深いものは、そのR4aが、それぞれ式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたとおりに置換された、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリルである態様であり;特定の態様において、該アリール又はHetはそれぞれ独立して、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニルで置換されていてもよく;そしてここで、モルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そして特に
R4aは基Hetであってもよく;ここでHetはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニルを包含してもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
ここで可能な場合は、窒素はR4c置換基又は分子の残りに対するリンクを担持してもよく;R4cはそれぞれR4置換基のいずれかであり、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記された、R4の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択されてもよく;
特にR4cはそれぞれ、水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルキル(特にトリフルオロメチル)、−NR5aR5b(特にアミノ又はモノ−もしくはジC1−6アルキル−アミノ)、−C(=O)NR5aR5b(特にアミノカルボニル又はモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル)、ニトロ、ヒドロキシ、−C(=O)OH又は−C(=O)OR6a(特に、R6aはC1−6アルキルである)、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチルピペラジニル)であってもよく;そしてそこでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個(特に1又は2個)の置換基で置換されていてもよく;
より特には、R4cはそれぞれ水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノ又はモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニルであってもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;
そしてここでR4cは窒素原子上で置換されており、それは好ましくは、炭素原子又はその炭素原子の1個により窒素に結合されている炭素含有置換基であり;
特にはR4d及びR4d’はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はハロであってもよく;
あるいはより特には、(d−3)中のR4dはそれぞれ水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はハロであってもよく;
特にR4eは水素、C1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチルピペラジニル)であってもよく;そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;
好ましくは、R4bはそれぞれC1−6アルコキシであり、より好ましくはメトキシであり;
特に、R4fは水素、C1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチル−ピペラジニル)又はモルホリニルであってもよい、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(e)場合により式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記された、R4の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択される1、2、3又は4個(又は1、2又は3個)の置換基で置換されていてもよいイソキノリニル(特に1−イソキノリニル)、
である、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(e−1)式:
(e−1−a)式:
R9a、R9b、R9cは相互から独立して、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたようなR4の単環式又は二環式環系上に可能な置換基として言及されたものから選択されるいずれかの置換基であり、特に
R9aは前記に明記されたR4aと同様な意味をもってもよく;特に、それはそのいずれかが、場合により式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義中に明記された、アリール又はHetの置換基として言及された(置換基の数を包含)いずれかの基で置換されていてもよいアリール又はHetであってもよく;特に、該アリール又はHetは1、2又は3個(特に1個)の基R10で置換されていてもよく;ここで
R10は前記に定義の式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記されたアリール又はHetの置換基として言及されたいずれかの基であり;あるいは、特に、R10は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、オヘニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、場合によりC1−6アルキルでモノもしくはジ置換されてもよいアミノ、又はアミノカルボニル又はモノもしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルであり;ここで、Hetはまた、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(例えば、4−メチルピペラジニル)又はモルホリニルを包含し;そしてここで、モルホリニル又はピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そして、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される、1、2又は3個(特に1又は2個)の置換基で置換されていてもよく;
R9bは前記に明記されたR4bと同様な意味をもってもよく;特にそれは水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、ハロ(例えば、ブロモ、クロロ又はフルオロ)であってもよく;R9cは前記に明記されたR4cと同様な意味をもってもよく;特にそれは水素又はC1−6アルコキシであってもよい。
ここでR10はそれぞれ前記に定義されたとおりであり、そして特には水素、ハロ、C1−6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(例えば4−メチルピペラジニル)又はモルホリニル;C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、アミノカルボニル又はモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルであり;そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。
(f)式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループの定義内に明記された、R4の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択される1、2、3又は4個(1、2又は3個)の置換基で場合により置換されていてもよいキナゾリニル(特にキナゾリン−4−イル)である、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
(f−1)基:
ここでR9a、R9b及びR9cはイソキノリニル(基(e−1)、(e−1−a)等におけるような)であるR4に関連した前記の意味を有し、
ここで特にR9aは、それらのいずれも、場合により1、2又は3個(特に1個)のR10で置換されていてもよい、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetであり、
ここでR10は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル又はモルホリニル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルであり;ここでピペリジニル又はモルホリニルは場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりそれぞれ独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから選択される(特にC1−6アルキルから選択される)1、2又は3個の(又は1又は2個)置換基で置換されていてもよく;
R9bは水素、ハロゲン、C1−6アルキル(好ましくはメチル)、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、ハロ(特にブロモ、クロロ又はフルオロ)であり;
R9cは水素又はC1−6アルコキシである。
ここでこれらの基中で、R10は前記に定義の通りであるか又は、特に水素、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、N−メチルピペラジニル又はモルホリニル、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ又はアミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルである。
R10は水素、ハロゲン、C1−6アルキル(メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルのような)、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルアミド、モルホリニル又はピペリジン−1−イルであり、ここでモルホリニル及びピペリジニルは場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい。
R9bが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
ここで、R4gは水素、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、−NR5aR5b、−C(=O)R7、−SOpR8、C3−7シクロアルキル、アリール、Hetあるいは、場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R4hは水素、−NR5aR5b、C3−7シクロアルキル、アリール、Hetあるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、そして
R5a、R5b、R7及びR8は前記に定義のとおりである、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
ここで、R4i及びR4jはそれぞれ独立して、水素、ハロ、−C(=O)NR5aR5b、−C(=O)R7、C3−7シクロアルキル、アリール、Het及び、場合により−NR5aR5b又はアリールで置換されていてもよいC1−6アルキルよりなる群から選択されるか、あるいはまた、R4i及びR4jは、それらが結合されている炭素原子と一緒に、アリール及びHetよりなる群から選択される環式部分を形成していてもよい、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
ここで、R4k、R4l及びR4mは独立して、水素、アジド、ハロ、C1−C6アルキル、−NR5aR5b、C3−7シクロアルキル、アリール及びHetよりなる群から選択されるか、あるいはまた、R4k及びR4l又はR4l及びR4mが、それらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル部分を形成してもよく、それが順次、場合によりアジド、ハロ、C1−C6アルキル、−NR5aR5b、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されてもよい。
R9eは水素、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル又はハロであり、
R9fは−COOH、−C(=O)OR6a、ハロ、Het又はアリールであり、ここでHet及びアリールは本明細書に定義のとおりであり、そして
R6aはC1−6アルキルであり、好ましくはR10はメチル又はエチルである、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
R10及びR11は相互から独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、C1−6アルキルチオ、ポリハロC1−6アルキル、アリール又はHetであり;特にR10及びR11は相互から独立して、水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、t−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、t−ブチルチオ、トリフルオロメチル又はシアノであり;
Wはアリール又はHetであるか、あるいはWは−COOH、−COOR6aであり、ここでR6aはC1−6アルキル、好ましくはメチル又はエチルである、
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループである。
1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びp−トルエンスルホニルのようなアシル基、
2)ベンジルオキシカルボニル(Cbz又はZ)及び置換ベンジルオキシカルボニル及び9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメート基、
3)tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル及びアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基、
4)シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基、
5)トリフェニルメチル、ベンジル又は、4−メトキシベンジルのような置換ベンジル、のようなアルキル基、
6)トリメチルシリル又はt.Buジメチルシリルのようなトリアルキルシリル、並びに
7)フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルのようなチオール含有基、
:のような種々のN−保護基により保護することができる。
P1及びP2構築ブロックは前記の方法に従ってアミド形成反応を使用して結合される。P1構築ブロックはカルボキシル保護基PG2((12b)におけるように)をもつことができるか、あるいはすでにP1’基((12c)におけるように)に結合されているかも知れない。L2はN−保護基(PG)、又は前記のような基(b)である。L3はヒドロキシ、−OPG1又は前記の基−L−R4である。以下の反応スキームのいずれかにおいて、L3がヒドロキシである場合は、各反応工程の前にそれを基−OPG1として保護することができ、そして所望される場合は、その後に遊離ヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。前記と同様にヒドロキシ官能基は基−L−R4に転化させることができる。
(14e)を与える。ラクトンは、エステル加水分解法を使用して、例えばアルカリ金属水酸化物、例えばNaOH、KOH、特にLiOHのような塩基性条件を使用して、開環することができる。
ピロリジン部分を有するP2構築ブロックに対して、P3及びP2又はP3及びP2−P1構築ブロックが(5a)の(5b)とのカップリングに対する前記の方法に従うカルバメート形成反応を使用して結合される。ピロリジン部分を有するP2ブロックをカップリングする一般的方法は以下の反応スキームに表され、ここでL3は前記のとおりであり、そしてL4は基−O−PG2、基
P2構築ブロックは、基−L−R4で置換されたピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン部分のいずれかを含有する。
上に取り込まれたいずれかの、本明細書に記載されたイソキノリンは、更に官能化することができる。このような官能化の例は以下に示される。
P1フラグメントの製造に使用されるシクロプロパンアミノ酸は市販を購入しても又は当該技術分野で知られた方法を使用して製造していてもよい。
R1フラグメント(P1’フラグメントとも呼ばれる)は当該技術分野で知られた方法を使用して又は以下に示すように製造することができる。
− E.Cohen,B.Klarberg;J.Am.Chem.Soc.,1962,84,1994.
− G.Weiss,G.Schulze,Liebigs Ann.Chem.,1969,729,40.
− R.Graf,Chem.Ber.,1959,92,509.
− J.A.Kloek,K.L.Leschinsky,J.Org.Chem.,1976,41,4028.
− R.E.Olson,T.M.Sielecki,et al;J.Med.Chem.,1999,42,1178
− R.P.Dickinson,K.N.Dack,et al;J.Med.Chem.,1997,40,3442
− M.J.Tozer,I.M.Buck et al.;Bioorg.Med.Chem.Leff.,1999,9,3103.G.Dewynter et al.;Tetrahedron,1993,49,65.
− 国際公開出願第02/53557号パンフレット(Actelion Pharmaceuticals Ltd.)。
P3構築ブロックは市販を購入しても又は当業者に知られた方法に従って製造していてもよい。これらの方法の1つは、以下のスキームに示され、トリフルオロアセトアミド又はBoc−保護アミンのようなモノアシル化アミンを使用する。
以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図され、限定することは意図されない。
工程A
工程B
工程C
工程D
工程E
工程F
工程G
工程H
工程1:エチル4−ヒドロキシ−7−メトキシ−8−メチルキノリン−3−カルボキシレート(11)の合成
工程2:4−ヒドロキシ−7−メトキシ−8−メチルキノリン(12)の合成
工程3:4−クロロ−7−メトキシ−8−メチルキノリン(13)の合成
工程4:4−クロロ−7−メトキシ−8−メチルキノリンN−オキシド(14)の合成
工程5:4−ベンジルオキシ−7−メトキシ−8−メチルキノリンN−オキシド(62)の合成
工程6:4−ベンジルオキシ−2−クロロ−7−メトキシ−8−メチルキノリン(16)の合成
工程7:4−ヒドロキシ−2−(3−イソプロピルピラゾル−1−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン(17)の合成
工程8:N−(ヘキセ−5−エニル)−N−メチルトリフルオロアセトアミド(18)の合成
工程9:(ヘキセ−5−エニル)(メチル)アミン(19)の合成
工程10:中間体21の合成
工程11:中間体22の合成
工程12:中間体24の合成
工程13:中間体25の合成
工程14:中間体26の合成
工程15:中間体27の合成
工程16:N−[17−[2−(3−イソプロピルピラゾル−1−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザトリシクロ[13.3.0.0 4,6 ]オクタデセ−7−エン−4−カルボニル](ジメチルアミノ)スルホンアミド(29)の合成
工程1:2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロオプロピルカルバモイル)−4−[2−(4−イソプロピル−チアゾル−2−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−シクロペンタンカルボン酸(32)の合成
工程2:1−({2−(ヘキシ−5−エニル−メチル−カルバモイル)−4−[2−(4−イソプロピル−チアゾル−2−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−シクロペンタンカルボニル}−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(33)の合成
工程3:17−[2−(4−イソプロピル−チアゾル−2−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0 4,6 ]オクタデセ−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(34)の合成
工程4:17−[2−(4−イソプロピル−チアゾル−2−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0 4,6 ]オクタデセ−7−エン−4−カルボン酸(35)の合成
工程5:N−[17−[2−(4−イソプロピルチアゾル−2−イル)−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザトリシクロ[13.3.0.0 4,6 ]オクタデセ−7−エン−4−カルボニル]−(ジメチルアミノ)スルホンアミド(37)の合成
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(40)の合成
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10−2.19(m,3H),2.76−2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H),13C−NMR(75.5MHz,CD3OD)δ27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7.
化合物40の製造の代りの方法
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(41)
2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸(42)
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メトキシ−8−メチル−キナゾリン−4−オール(43)
レプリコンアッセイ
式(I)の化合物を、細胞アッセイにおけるHCVのRNA複製の阻害における活性を検査した。アッセイは、式(I)の化合物が細胞培養物中で機能的なHCVレプリコンに対する活性を示すことを証明した。細胞アッセイは、多数標的のスクリーニング法において、Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624により記載の修飾物を伴う、Lohmann et al.(1999)Science vol.285 pp.110−113により記載のような、2シストロン発現構造物に基づいた。該方法は本質的には以下である。
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。本アッセイは、本発明の化合物がHCVのNS3/4Aタンパク分解作用を阻害する点でいかに有効であるかの証明を提供する。
Claims (17)
- 式
点線(…により表される)はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し、
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合は、それはCであり、
R1a及びR1bは独立して水素、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、C1−6アルコキシ、場合によりハロ、C1−6アルコキシ、シアノ、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、あるいはR1a及びR1bは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される更なる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい、4〜6員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環を形成し、そしてここで該複素環式環は場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、シアノ、モノ−及びジC1−6アルキルアミノ、アリール及びアリールC1−6アルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Lは直接結合、−O−、−O−C1−4アルカンジイル−、−O−CO−、−O−C(=O)−NR5a−又は−O−C(=O)−NR5a−C1−4アルカンジイル−であり、
R2は水素であり、そしてXがC又はCHである場合は、R2はまたC1−6アルキルであってもよく、
R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノであり、
R4はアリールあるいは飽和の、一部不飽和の又は完全に不飽和の5もしくは6員の単環式又は9〜12員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は1個の窒素並びに、場合により酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される1〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり;ここで該環系は場合によりC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)NR5aR5b、−C(=O)R7、−C(=O)OR6a及び、場合によりC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)NR5aR5b、−NR5aR5b、−C(=O)R7、−NR5aC(=O)R7、−NR5aSOpR8、−SOpR8、−SOpNR5aR5b、−C(=O)OR6又は−NR5aC(=O)OR6aで置換されていてもよいC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3又は4個の置換基でいずれかの炭素又は窒素環原子上で置換されていてもよく、そしてここで複素環式環のいずれかの炭素原子上の置換基はまたC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルチオ、オキソ、シアノ、ニトロ、アジド、−NR5aR5b、−NR5aC(=O)R7、−NR5aSOpR8、−SOpR8、−SOpNR5aR5b、−C(=O)OH及び−NR5aC(=O)OR6aから選択されてもよく、
nは3、4、5又は6であり、
pは1又は2であり、
R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、場合によりハロ、C1−6アルコキシ、シアノ、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R6は水素、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Hetあるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R6aはC2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Hetあるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R7は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールであり、
R8は水素、ポリハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、Hetあるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
基又は基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルであり、それらはそれぞれ場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
基又は基の一部としてのHetは場合によりベンゼン環と縮合されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環であり、そしてここで基Hetは全体として、場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよく;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物、そのN−オキシド、塩又は立体異性体。 - Lが−O−、−O−CO−又は直接結合である請求項1記載の化合物。
- Lが−O−であり、そしてR1がキノリニル(特にキノリン−4−イル)、イソキノリニル(特にイソキノリン−1−イル)、キナゾリニル(特にキナゾリン−4−イル)又はピリミジニル(特にピリミジン−4−イル)であり、これらはそれぞれ独立して場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−NR5aR5b、−C(=O)NR5aR5b、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)OH又は−C(=O)OR6aでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、ここでアリール又はHetはそれぞれ独立して場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(例えば4−メチルピペラジニル)、又はモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1又は2個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)R3が水素であるか、あるいは
(b)R3がC1−6アルキルであるか、あるいは
(c)R3がアミノ又はモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - nが4又は5である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- N−オキシド又は塩以外の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- (a)請求項1〜11のいずれか1項に定義された化合物又は製薬学的に許容できるその塩、及び
(b)リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩
を含んでなる組み合わせ。 - 担体及び、有効成分として、抗ウイルス的に有効な量の請求項1〜11のいずれか1項に請求された化合物又は請求項12に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又は請求項12記載の組み合わせ。
- HCV複製を阻害するための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又は請求項12に記載の組み合わせの使用。
- 有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の化合物又は有効量の請求項12に記載の組み合わせの各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるHCV複製の阻害方法。
- (a)以下の反応スキーム:
に概説されるように、大員環への同時環化により、特にオレフィンメタセシス反応によりC7とC8間に二重結合を形成せしめることにより、式(I−i)の化合物であるC7とC8間の結合が二重結合である式(I)の化合物を製造し、
(b)式(I−j)の化合物中のC7−C8二重結合の還元により、式(I−i)の化合物を、大員環中のC7とC8間の結合が単結合である式(I)の化合物、すなわち式(I−j):
(c)Gが基:
(d)PGが窒素保護基を表す対応する窒素保護中間体(3a)から、(I−L)により表されるR3が水素である式(I)の化合物を製造し、
ここで、(4a)中のYはヒドロキシ又は離脱基を表し、その反応は特に、Yが離脱基を表す場合にはO−アリール化反応であり、又はYがヒドロキシを表す場合にはミツノブ反応であり、そして
ここで(4a)及び(4c)又は(4d)をカルボニル導入剤の存在下で反応させて、ウレタン基であるLを形成せしめ(Lは−O−C(=O)−NR5a−である)、そして(4a)及び(4e)をエステル形成法において反応させ、そして(4a)及び(4f)をエーテル形成法において反応させ、
(f)官能基転換反応により式(I)の化合物を相互に転化させる、あるいは
(g)式(I)の化合物の遊離形態を酸又は塩基と反応させることにより塩形態を製造する、
工程を含んでなる請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造方法。
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