RU2486189C2 - Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents
Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с Download PDFInfo
- Publication number
- RU2486189C2 RU2486189C2 RU2008107768A RU2008107768A RU2486189C2 RU 2486189 C2 RU2486189 C2 RU 2486189C2 RU 2008107768 A RU2008107768 A RU 2008107768A RU 2008107768 A RU2008107768 A RU 2008107768A RU 2486189 C2 RU2486189 C2 RU 2486189C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title abstract description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 406
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 75
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 90
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims description 6
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 claims 1
- 230000002155 anti-virotic Effects 0.000 claims 1
- -1 C1-6-alkyloxy Chemical group 0.000 abstract description 230
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- IZYYKBAPHIOVKV-UHFFFAOYSA-N sulfonylazanide Chemical compound [N-]=S(=O)=O IZYYKBAPHIOVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 57
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 55
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 46
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 45
- 239000002585 base Substances 0.000 description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 38
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N Ritonavir Chemical group N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 24
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 22
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 22
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 21
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 20
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 15
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 15
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 11
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 102000033180 ERVK-6 Human genes 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 8
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 8
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 7
- ANKNVGSWWFUHLJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxy-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C(N)=C1C ANKNVGSWWFUHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 7
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N Sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 0 *N(CC(C1)I)C1C(O)=O Chemical compound *N(CC(C1)I)C1C(O)=O 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 5
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 5
- 229960000329 Ribavirin Drugs 0.000 description 5
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2S,4R)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHSTYKCTFQILRZ-UHFFFAOYSA-N 17-[2-(4-isopropyl-thiazol-2-yl)-7-methoxy-quinolin-4-yloxy]-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricyclo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2C(OC2CC3C(C(NC4(CC4C=CCCCCN(C)C3=O)C(O)=O)=O)C2)=CC=1C1=NC(C(C)C)=CS1 PHSTYKCTFQILRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 101710036216 ATEG_03556 Proteins 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 4
- 101700046422 IFNA Proteins 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 101710003000 ORF1/ORF2 Proteins 0.000 description 4
- 101700030467 Pol Proteins 0.000 description 4
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N Quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 4
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- GMKJWKXCHOWVDN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-oxocyclopentane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(=O)CC1C(=O)OC GMKJWKXCHOWVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 description 4
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 description 4
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 description 4
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 4
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(Cl)=CC2=C1 BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1H-pyridazin-6-one Chemical group OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPVCTKAWTCJXKF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-8-methylquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=C(C)C(OC)=CC=C21 IPVCTKAWTCJXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710043783 55 Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 3
- QRVDFVHRFDBVJT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C12OC(C(C(C1)C(=O)O)C2)=O Chemical compound C(C)(C)(C)C12OC(C(C(C1)C(=O)O)C2)=O QRVDFVHRFDBVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N Chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N Ciluprevir Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(O)=O)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)OC)C(=O)OC1CCCC1 PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N 0.000 description 3
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 3
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 3
- 102000011587 Polyproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 3
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 3
- NWZXFAYYQNFDCA-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ol Chemical compound OC1=CCCC1 NWZXFAYYQNFDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- NCKHXYXGTXKGGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-8-methyl-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(OC)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 NCKHXYXGTXKGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FLQBYXWRFAYOHK-UHFFFAOYSA-M 2-(ethylamino)-2-oxoethanethioate Chemical compound CCNC(=O)C([O-])=S FLQBYXWRFAYOHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NYEHRZHGFTVYIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethenyl-1-ethoxycarbonylcyclopropyl)carbamoyl]-4-[7-methoxy-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)quinolin-4-yl]oxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(OC=2C3=CC=C(OC)C=C3N=C(C=2)C=2SC=C(N=2)C(C)C)CC(C(O)=O)C1C(=O)NC1(C(=O)OCC)CC1C=C NYEHRZHGFTVYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJOZYSDLFSYCPI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorobenzoyl)amino]-4-methoxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C VJOZYSDLFSYCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUVVNXOZFERBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methoxy-8-methyl-4-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C=1C(Cl)=NC2=C(C)C(OC)=CC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 LVUVVNXOZFERBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWHQIVJPIBHBSV-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-oxabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylic acid Chemical compound C1C2C(C(=O)O)CC1OC2=O YWHQIVJPIBHBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RDWHKWXYJQUZNS-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=CSC(C(O)=O)=N1 RDWHKWXYJQUZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 2
- AQGGIDFODMQYMY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-1H-quinolin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC2=C(C)C(OC)=CC=C21 AQGGIDFODMQYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHRVNXSZISMANF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-4-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C=1C=NC2=C(C)C(OC)=CC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 UHRVNXSZISMANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N Alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic hepatitis Diseases 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N Cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710038044 ERVK-6 Proteins 0.000 description 2
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N Isoprenol Chemical compound CC(=C)CCO CPJRRXSHAYUTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N Methyl isopropyl ketone Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJSGOXONRXFGRY-UHFFFAOYSA-N N-[[4-pentoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamothioyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OCCCCC)=CC=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CN=C1 WJSGOXONRXFGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEOCBTLWXWAGJM-UHFFFAOYSA-N N-chlorosulfamoyl chloride Chemical compound ClNS(Cl)(=O)=O JEOCBTLWXWAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKIMETYRXLWWSD-UHFFFAOYSA-N N-methylhex-5-en-1-amine Chemical compound CNCCCCC=C KKIMETYRXLWWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N Phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N Potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N PyBOP Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N Pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N Quinazolinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N Taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 2
- TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N [(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-yl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000002949 dengue disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSBFMCGEQFBZBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(N)CC1C=C RSBFMCGEQFBZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- ABNCNERHBZBYRH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-fluorobenzoyl)amino]-4-methoxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ABNCNERHBZBYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920002033 ribozyme Polymers 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tBuOOH Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N (2R)-2-amino-5-[[(1S)-1-carboxy-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2R,3R)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- DZRQMHSNVNTFAQ-IVGJVWKCSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2R,3S,4R,5S)-1-(6-ethoxyhexyl)-2-methylpiperidine-3,4,5-triol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCOCCCCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1C DZRQMHSNVNTFAQ-IVGJVWKCSA-N 0.000 description 1
- JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrobenzoyl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4R)-4-[[(2R)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2R)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1H-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N (E)-pent-2-ene Chemical group [CH2]C\C=C\C NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSMWOQFDLBIYPM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-2H-imidazol-1-ium-2-ide Chemical group CC1=CC(C)=CC(C)=C1N1[C-]=[N+](C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CC1 LSMWOQFDLBIYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(α-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FYWDEEUCCVRSPL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2H-quinoline Chemical class C1=CC=C2N(Cl)CC=CC2=C1 FYWDEEUCCVRSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBWBBHQRLUOTM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-fluoroisoquinoline Chemical compound ClC1=NC=CC2=CC(F)=CC=C21 QZBWBBHQRLUOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSPTJYSBTXILH-UHFFFAOYSA-N 1-methylidenepiperazin-1-ium-4-ide Chemical group C=[N+]1CC[N-]CC1 URSPTJYSBTXILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWYAJQSHGDPKHH-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2N[C]=NC2=C1 ZWYAJQSHGDPKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYVQIAOKDDMMS-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1.C1=NC=C2NC=CC2=C1 SBYVQIAOKDDMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKZNHRMECGGGL-UHFFFAOYSA-N 1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=C=C[C]2NC(=O)C=CC2=C1 WVKZNHRMECGGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZZZTRGVAZGQF-UHFFFAOYSA-N 1H-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1.C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 RUZZZTRGVAZGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZWEBSHEPGYRN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-hex-5-enyl-N-methylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)CCCCC=C ITZWEBSHEPGYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(F)(F)F IQNHBUQSOSYAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMZRDZHKGBHGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-7-methoxy-8-methyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=C(C)C(OC)=CC=C2C(O)=NC=1C1=CC(F)=CC(F)=C1 MPMZRDZHKGBHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJJLQHVGZQTMRE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-7-methoxy-8-methyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=C(C)C(OC)=CC=C2C(O)=NC=1C1=CC=CC(F)=C1 AJJLQHVGZQTMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQCKLXQBPEFGM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-methoxyquinolin-2-yl)-4-propan-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2C(Cl)=CC=1C1=NC(C(C)C)=CS1 XQQCKLXQBPEFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-(methanesulfonamido)-N-methyl-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound O1C2=CC(NS(C)(=O)=O)=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)NC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVOHFMYOVJHDE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-7-methoxy-8-methyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=C(C)C(OC)=CC=C2C(O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 VAVOHFMYOVJHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOSMLNTZXEJBR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[d]pyrimidin-4-one Chemical compound N=1C=2CCCC=2C(O)=NC=1C1=CC(Br)=CC=C1F STOSMLNTZXEJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 2-Piperidinone Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZYSNWHGBGZAI-GOSISDBHSA-N 2-[(1R)-5-cyano-8-methyl-1-propyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound N1C2=C(C)C=CC(C#N)=C2C2=C1[C@@](CCC)(CC(O)=O)OCC2 JXZYSNWHGBGZAI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FISZACFWIIMVDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]methoxy]-2-fluorophenyl]-1-cyclohexylbenzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OCC=2C(=CC=C(C=2)N2C(CCC2)=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(F)C=1C1=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C2N1C1CCCCC1 FISZACFWIIMVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENBJMMSGVHUDH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[3-benzyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenyl]methylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NCC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2CC=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 SENBJMMSGVHUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FZOPOGOWKANCHS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methoxy-8-methyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=C(C)C2=NC(CC)=NC(O)=C21 FZOPOGOWKANCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=S ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2-methylpropoxy)-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC(C)C)C=CC2=C1 LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VIPQGIJWKLGMHM-UHFFFAOYSA-N 2-propylhexadec-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC=CCCC(C(O)=O)CCC VIPQGIJWKLGMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1H-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXICKBJAKGRCR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical class NC1=CSC(C(O)=O)=N1 DKXICKBJAKGRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSPTVKCOQHXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-8-methyl-1-oxidoquinolin-1-ium Chemical compound ClC1=CC=[N+]([O-])C2=C(C)C(OC)=CC=C21 MNSPTVKCOQHXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl)amino]-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(CCO)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICRALLMHKILDG-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1H-pyrazole Chemical compound CC(C)C1=CC=NN1 ZICRALLMHKILDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPHEYWQCYFJMF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(O)=C(C=CC(OC)=C2C)C2=N1 OXPHEYWQCYFJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNKOGRVCUDLBO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)-1H-quinolin-4-one Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2C(O)=CC=1C1=NC(C(C)C)=CS1 LPNKOGRVCUDLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWOFXACATQRASM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-1-oxido-4-phenylmethoxyquinolin-1-ium Chemical compound C=1C=[N+]([O-])C2=C(C)C(OC)=CC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 TWOFXACATQRASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRJUTLFMUYRKN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C(C)C(OC)=CC=C21 PGRJUTLFMUYRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUWSIDDKDALHP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-2-(3-propan-2-ylpyrazol-1-yl)-1H-quinolin-4-one Chemical compound N=1C2=C(C)C(OC)=CC=C2C(O)=CC=1N1C=CC(C(C)C)=N1 PDUWSIDDKDALHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUAIMRWRJPHQET-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-2-pyridin-3-yl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=C(C)C(OC)=CC=C2C(O)=NC=1C1=CC=CN=C1 LUAIMRWRJPHQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGFUAQJGQSIIY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-8-methyl-2-pyridin-4-yl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=C(C)C(OC)=CC=C2C(O)=NC=1C1=CC=NC=C1 UTGFUAQJGQSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLHWESTKAFTNA-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-phenyl-1H-quinazolin-4-one Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=CC2=C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 XMLHWESTKAFTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N Anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N BVDV Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PPBOKXIGFIBOGK-BDTUAEFFSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N Benzisoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N Benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N Benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N Bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N Bromopyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEKCMPWEKHOBBR-UHFFFAOYSA-N CN(CCCCC=C)C(C(CC(C1)O2)C1C2=O)=O Chemical compound CN(CCCCC=C)C(C(CC(C1)O2)C1C2=O)=O SEKCMPWEKHOBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWNCQNJPILDW-IJLUTSLNSA-N CN(CCCCC=C)C([C@H](C[C@H](C1)O)[C@@H]1C(O)=O)=O Chemical compound CN(CCCCC=C)C([C@H](C[C@H](C1)O)[C@@H]1C(O)=O)=O UGNWNCQNJPILDW-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGGGQGCLVNFF-UHFFFAOYSA-N Cc(c(OC)ccc12)c1nc(-c1ccccc1)nc2O Chemical compound Cc(c(OC)ccc12)c1nc(-c1ccccc1)nc2O QRCGGGQGCLVNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003414 Celgosivir Drugs 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N Cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N Diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710027967 ERVW-1 Proteins 0.000 description 1
- VOGXVRPDIJJHCI-UHFFFAOYSA-O F[P-](F)(F)(F)(F)F.CN(C)[PH+](N(C)C)N(C)C.F[P-](F)(F)(F)(F)F.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[PH3+] Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CN(C)[PH+](N(C)C)N(C)C.F[P-](F)(F)(F)(F)F.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[PH3+] VOGXVRPDIJJHCI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N Glutarimide Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N Hexamethylphosphoramide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N Hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 102100008763 IFNA2 Human genes 0.000 description 1
- 101700011451 IFNB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100015720 IFNB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710034397 IMPDH1 Proteins 0.000 description 1
- XYHMWHYFMWJXBO-UHFFFAOYSA-N Ic1cc(-c2ncc[s]2)nc2c1cccc2 Chemical compound Ic1cc(-c2ncc[s]2)nc2c1cccc2 XYHMWHYFMWJXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090438 Infergen Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229940065638 Intron A Drugs 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N Isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003954 Isatoribine Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006484 Jacobsen asymmetric epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000710912 Kunjin virus Species 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001320 Leader sequence (mRNA) Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229950003168 Merimepodib Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N Methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N N,N'-Diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIWVNZRMRBQIS-UHFFFAOYSA-N N-[17-[2-(4-isopropylthiazol-2-yl)-7-methoxyquinolin-4-yloxy]-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-carbonyl]-[(ethyl)(methyl)amino]sulfonamide Chemical compound C1C2C(=O)NC3(C(=O)NS(=O)(=O)N(C)CC)CC3C=CCCCCN(C)C(=O)C2CC1OC(C1=CC=C(OC)C=C1N=1)=CC=1C1=NC(C(C)C)=CS1 ZJIWVNZRMRBQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L N-carboxylatoiminocarbamate Chemical compound [O-]C(=O)N=NC([O-])=O USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RHYADGCARWUNMC-UHFFFAOYSA-N N-methylhept-6-en-1-amine Chemical compound CNCCCCCC=C RHYADGCARWUNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N Nitazoxanide Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 102000004873 Nucleocapsid Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N Oxindole Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 1
- 229940002988 Pegasys Drugs 0.000 description 1
- 229940106366 Pegintron Drugs 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N Phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N Potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N Quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012057 RNA Replicase Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N Resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 Resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 210000003705 Ribosomes Anatomy 0.000 description 1
- KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N Rintatolimod Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N 0.000 description 1
- 239000005092 Ruthenium Substances 0.000 description 1
- 101710042981 SHMT1 Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710023234 Segment 5 Proteins 0.000 description 1
- 101800001098 Serine protease NS3 Proteins 0.000 description 1
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N Sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N Succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003283 T-Lymphocytes, Helper-Inducer Anatomy 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N Telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N Tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000401 Three prime untranslated region Polymers 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N Thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N Tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003635 Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 229920000146 Untranslated region Polymers 0.000 description 1
- 229950002810 Valopicitabine Drugs 0.000 description 1
- 102000016350 Viral Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007510 West Nile Fever Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N [(1S,6S,7S,8R,8aR)-1,7,8-trihydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-6-yl] butanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(=O)CCC)CN2CC[C@H](O)[C@@H]21 HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N 0.000 description 1
- JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[[3-[[3-methoxy-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C=2OC=NC=2)C(OC)=CC=1NC(=O)NC(C=1)=CC=CC=1CNC(=O)O[C@H]1CCOC1 JBPUGFODGPKTDW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JMIZLDQDQXYLSB-UHFFFAOYSA-M [2-(methylamino)-2-sulfinatohydrazinyl]methane Chemical compound CNN(NC)S([O-])=O JMIZLDQDQXYLSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCAAMKARLEQFN-UHFFFAOYSA-M [methyl(sulfinato)amino]ethane Chemical compound CCN(C)S([O-])=O NSCAAMKARLEQFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229920002847 antisense RNA Polymers 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940090127 blood glucose lowering Alpha glucosidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical group 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWHYAPPVOEOMP-UHFFFAOYSA-L dichloro(phenylsulfanylmethylidene)ruthenium;tricyclohexylphosphane Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CSC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UDWHYAPPVOEOMP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVJJUDAMOHYMRL-UHFFFAOYSA-L dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)Cl HVJJUDAMOHYMRL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KMKCJXPECJFQPQ-UHFFFAOYSA-L dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium;tricyclohexylphosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 KMKCJXPECJFQPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LQOASDRTPMAQCZ-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium;tricyclohexyl-[phenyl-(tricyclohexyl-$l^{5}-phosphanyl)methyl]-$l^{5}-phosphane Chemical compound Cl[Ru]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)(C1CCCCC1)C(P(C1CCCCC1)(C1CCCCC1)C1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 LQOASDRTPMAQCZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000003241 endoproteolytic Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNNYYHFKGPLNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethenyl-1-[[2-[hex-5-enyl(methyl)carbamoyl]-4-[7-methoxy-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)quinolin-4-yl]oxycyclopentanecarbonyl]amino]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C1C(OC=2C3=CC=C(OC)C=C3N=C(C=2)C=2SC=C(N=2)C(C)C)CC(C(=O)N(C)CCCCC=C)C1C(=O)NC1(C(=O)OCC)CC1C=C LYNNYYHFKGPLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-1,2-dihydro-1-quinolinecarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 101710004774 gua1 Proteins 0.000 description 1
- 229940093909 gynecological antiinfectives and antiseptics Triazole derivatives Drugs 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011987 hoveyda–grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Inorganic materials [H-].[Li+] SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LSHLWAMYTKXJPL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-amino-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(N)CC1C=C LSHLWAMYTKXJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLCUXYZZUCTIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methoxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(C)=C1N ACLCUXYZZUCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N methylchloranuidyl formate Chemical group C[Cl-]OC=O UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 101700074809 mpaF Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NPDODHDPVPPRDJ-UHFFFAOYSA-N permanganate Chemical compound [O-][Mn](=O)(=O)=O NPDODHDPVPPRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001235 proline group Chemical group [H]N1[C@@](C(=O)[*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNN1 NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics Triazole derivatives Drugs 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, где каждая пунктирная линия (представленная как ) представляет собой необязательную двойную связь; Х представляет собой N или СН; R1a и R1b независимо представляют собой водород или С1-6-алкил; L представляет собой -O-; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или C1-6-алкил; R4 представляет собой хинолинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, тиазолила или пиразолила, где указанные тиазолил или пиразолил замещены на любом атоме углерода C1-6-алкилом; n равно 3, 4, 5 или 6; р равно 1 или 2. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибиторов KS3/4а-протеазы HCV, содержащей носитель и в качестве активного ингредиента эффективное против вируса количество соединения формулы (I). Способ получения соединения формулы (I), в котором упомянутый способ включает в себя образование амидной связи между промежуточным продуктом (2а) и сульфониламидом (2b), как представлено на схеме, где G представляет собой группу (а). Также изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы (I). Технический результат - макроциклические соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении репликации вируса гепатита С (HCV). 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 17 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибиторной активностью в отношении репликации вируса гепатита C (HCV). Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим такие соединения в качестве активных ингредиентов, а также к способам получения таких соединений и композиций.
Во всем мире вирус гепатита C служит основной причиной хронического заболевания печени и стал центром внимания значительного количества медицинских исследований. HCV является представителем семейства вирусов Flaviviridae из рода hepacivirus и является близкородственным роду flavivirus, который включает в себя ряд вирусов, участвующих в заболеваниях человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и семейству pestivirus вирусов животных, которое включает в себя вирус диареи быков (BVDV). HCV представляет собой позитивно-смысловой, однонитевой РНК-содержащий вирус с геномом приблизительно из 9600 оснований. Геном содержит как 5'-, так и 3'-нетранслируемые области, которые воспроизводят вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует единый полипротеин длиной приблизительно из 3010-3030 аминокислот. Полипротеин содержит продукты, которые кодируются десятью генами и генерируются из полипротеина-предшественника в результате целой серии ко- и пострансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредованных как хозяйскими, так и вирусными протеазами. Вирусные структурные протеины включают в себя ядерный нуклеокапсидный протеин и два оболочечных гликопротеина E1 и E2. Неструктурные (NS) протеины обуславливают некоторые жизненно важные вирусные ферментативные функции (геликаза, полимераза, протеаза), а также протеины с неизвестной функцией. Репликация вирусного генома опосредована РНК-зависимой РНК-полимеразой, представленной неструктурным протеином 5b (NS5B). Было доказано, что кроме полимеразы важными для репликации РНК HCV являются функции вирусной геликазы и протеазы, обе из которых представлены бифункциональным NS3-протеином. Кроме сериновой протеазы NS3 HCV кодирует также и металлопротеиназу в NS2-области.
После первоначальной острой инфекции у большинства инфицированных развивается хронической гепатит, поскольку HCV реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, хотя не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие достаточно интенсивного ответа T-лимфоцитов и высокая предрасположенность вируса к мутации, по-видимому, способствуют высокой скорости распространения хронической инфекции. Хронической гепатит может прогрессировать до фиброза печени, приводя на конечной стадии заболевания к циррозу печени и HCC (гепатоклеточной карциноме), что является главной причиной трансплантации печени.
Существует 6 основных генотипов HCV и более 50 подтипов, которые географически распространены неодинаково. Тип 1 HCV представляет собой генотип, преобладающий в Европе и США. Обширная генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняющие трудности в разработке вакцин и недостаточный ответ на терапию.
Передача вируса HCV может происходить через контакт с зараженной кровью или кровепродуктами, например, после переливания крови или внутривенного введения лекарственного средства. Внедрение диагностических тестов, применяемых при скрининге крови, ведет к снижению частоты случаев HCV после переливания. Однако, с учетом медленного прогресса в отношении болезни печени в конечной стадии, существующие инфекции будут сохраняться в течение десятилетий, обеспечивая серьезное медицинское и экономическое бремя.
Современные терапии HCV основаны на (пегилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином. Такая комбинированная терапия дает в результате долговременный ответ на вирус более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и приблизительно у 80% пациентов, инфицированных вирусами генотипов 2 и 3. Наряду с ограниченной эффективностью в отношении HCV типа 1 такая комбинированная терапия имеет значительные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные эффекты включают в себя гриппоподобные симптомы, гематологические нарушения и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует необходимость в более эффективных, удобных и лучше переносимых способах лечения.
Недавно в качестве клинических кандидатов внимание привлекли два пептидомиметика-ингибитора HCV-протеазы, а именно BILN-2061, описанный в заявке WO00/59929, и VX-950, описанный в заявке WO03/87092. Ряд подобных ингибиторов HCV-протеазы также описан в научной и патентной литературе. В настоящее время уже очевидно, что продолжительное введение BILN-2061 или VX-950 способствует селекции мутантов HCV, которые резистентны к соответствующему лекарственному средству, так называемых мутантов, «ускользающих» от лекарственного средства. Такие мутанты, «ускользающие» от лекарственного средства, имеют характерные мутации в геноме HCV-протеазы, а именно D168V, D168A и/или A156S. Соответственно, чтобы обеспечить потерпевших неудачу пациентов вариантами лечения, требуются дополнительные лекарственные средства с другими характеристиками резистентности, а комбинированная терапия с помощью нескольких лекарственных средств, вероятно, станет нормой в будущем, даже для терапии первого порядка.
Кроме того, опыт работы с ВИЧ-лекарственными средствами и, в частности, с ингибиторами ВИЧ-протеазы делает акцент на том факте, что недостаточно оптимальная фармакокинетика и сложные схемы приема лекарственного средства быстро приводят к нечаянным ошибкам в соблюдении требований приема. Это, в свою очередь, означает, что 24-часовая минимальная концентрация (минимальная концентрация в плазме) соответствующих лекарственных средств при схеме приема против ВИЧ часто опускается ниже пороговых значений IC90 или ED90 в течении значительных отрезков дня. Считается, что 24-часовой минимальный пороговый уровень, составляющий, по меньшей мере, IC50, и более реалистично IC90 или ED90, имеет существенное значение для сдерживания роста мутантов, «ускользающих» от лекарственного средства. Достижение нужной фармакокинетики и метаболизма лекарственного средства для обеспечения таких минимальных пороговых уровней предъявляет строгие требования к созданию (к дизайну) лекарственных средств. Сильная природа пептидомиметиков-ингибиторов HCV-протеазы известного уровня техники с многократными пептидными связями создает фармакокинетические затруднения для эффективных схем приема лекарственного средства.
Необходимы ингибиторы HCV, которые могут преодолеть недостатки современной HCV-терапии, такие как побочные эффекты, ограниченная эффективность, появление резистентности и ошибки в соблюдении требований приема.
В заявке WO05/010029 описаны азапептидные макроциклические ингибиторы сериновой протеазы гепатита C, фармацевтические композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции, и способы лечения HCV-инфекции у субъекта путем введения фармацевтической композиции, содержащей упомянутые соединения.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые представляют собой фармакологически приемлемые альтернативы существующим ингибиторам HCV. Соединения по настоящему изобретению обладают относительно низкой молекулярной массой и легко синтезируются, исходя из исходных материалов, которые имеются в продаже или легко доступны благодаря процедурам синтеза, известным в данной области.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые можно представить формулой (I):
их N-оксидам, солям и стереоизомерам, в которой
каждая пунктирная линия (представленная как ----) представляет собой необязательную двойную связь;
X представляет собой N, CH, и, когда X содержит двойную связь, он представляет собой C;
R 1a и R 1b независимо представляют собой водород, C3-7-циклоалкил, арил, Het, C1-6-алкокси, C1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C1-6-алкокси, циано, полигалоген-C1-6-алкокси, C3-7-циклоалкилом, арилом или Het; или R 1a и R 1b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы; и в которой упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно может быть замещено одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, полигалоген-C1-6-алкила, гидрокси, C1-6-алкокси, полигалоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, карбоксила, C1-6-алкилкарбонила, циано, моно- и ди-C1-6-алкиламино, арила и арил-C1-6-алкила;
L представляет собой непосредственную связь, -O-, -O-C1-4-алкандиил-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a- или -O-C(=O)-NR5a-C1-4-алкандиил-;
R 2 представляет собой водород, и, когда X представляет собой C или CH, R 2 также может представлять собой C1-6-алкил;
R 3 представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси-C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино;
R 4 представляет собой арил или насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где упомянутая кольцевая система содержит один атом азота и необязательно от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и в которой остальные члены кольца представляют собой атомы углерода; где упомянутая кольцевая система необязательно может быть замещена на любом из кольцевых атомов углерода или азота одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C3-7-циклоалкила, арила, Het, -C(=O)NR5аR5b, -C(=O)R7, -C(=O)OR6a и C1-6-алкила, необязательно замещенного C3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -C(=O)NR5аR5b, -NR5аR5b, -C(=O)R7, -NR5аC(=O)R7, -NR5аSOpR8, -SOPR8, -SOpNR5аR5b, -C(=O)OR6 или -NR5аC(=O)OR6а; и где заместители на любом из атомов углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из C1-6-алкокси, гидрокси, галогена, полигалоген-C1-6-алкила, C1-6-алкилтио, оксо, циано, нитро, азидо, -NR5аR5b, -NR5аC(=O)R7, -NR5аSOpR8, -SOPR8, -SOpNR5аR5b, -С(=O)OH и NR5аC(=O)OR6а;
n равно 3, 4, 5 или 6;
p равно 1 или 2;
каждый из R 5a и R 5b независимо представляет собой водород, C3-7-циклоалкил, арил, Het, C1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C1-6-алкокси, циано, полигалоген-C1-6-алкокси, C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
R 6 представляет собой водород, C2-6-алкенил, C3-7-циклоалкил, Het или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
R 6a представляет собой C2-6-алкенил, C3-7-циклоалкил, Het или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
R 7 представляет собой водород, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или арил;
R 8 представляет собой водород, полигалоген-C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, арил, Het или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
арил в виде группы или части группы представляет собой фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6-алкила, полигалоген- C1-6-алкила, гидрокси, C1-6-алкокси, полигалоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, карбоксила, C1-6-алкилкарбонила, C1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонила, азидо, меркапто, C3-7-циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C1-6-алкилпиперазинила, 4-C1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила, где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино;
Het в виде группы или части группы представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, необязательно конденсированное с бензольным кольцом, и где группа Het в целом необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, полигалоген-C1-6-алкила, гидрокси, C1-6-алкокси, полигалоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкила, карбоксила, C1-6-алкилкарбонила, C1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонила, C3-7-циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C1-6-алкилпиперазинила, 4-C1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино.
Изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (I), N-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов, комплексов с металлами и их стереохимически изомерных форм, их промежуточных продуктов и применению промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).
Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым, их N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и их стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеупомянутые соединения, предназначенным для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции. Фармацевтические композиции могут содержать комбинации вышеупомянутых соединений с другими средствами против HCV.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом или их стереохимически изомерных форм для производства лекарственного средства, предназначенного для ингибирования репликации HCV. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV у теплокровного животного упомянутым способом, включающим в себя введение эффективного количества соединения формулы (I) или его N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом или их стереохимически изомерных форм.
Если не указано иначе, в качестве применяемых выше и в дальнейшем используются следующие определения.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин «полигалоген-C1-6-алкил» в виде группы или части группы, например, в полигалоген-C1-6-алкокси, определяется как моно- или полигалогензамещенный C1-6-алкил, в частности, C1-6-алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогенов, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включены перфтор-C1-6-алкильные группы, которые представляют собой C1-6-алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например, пентафторэтил. В том случае, когда к алкильной группе присоединяется более одного атома галогена, в пределах определения полигалоген-C1-6-алкила атомы галогенов могут быть одинаковыми или разными.
Применяемый здесь термин «C1-4-алкил» в виде группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «C1-6-алкил» охватывает C1-4-алкильные радикалы и их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и т.п. Среди C1-6-алкильных групп интерес представляет C1-4-алкил.
Термин «C2-6-алкенил» в виде группы или части группы определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и т.п. Среди C2-6-алкенильных групп интерес представляет C2-4-алкенил.
Термин «C2-6-алкинил» в виде группы или части группы определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Среди C2-6-алкинильных групп интерес представляет C2-4-алкинил.
C3-7-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу.
C1-6-алкандиил определяет двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п. Среди C1-6-алкандиильных групп интерес представляет C1-4-алкандиил.
C1-6-алкокси означает C1-6-алкилокси, в которой C1-6-алкил имеет указанное выше значение.
Уже применяемый здесь термин (=O) или оксо образует карбонильный фрагмент, когда присоединяется к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, когда присоединяется к атому серы, и сульфонильный фрагмент, когда два упомянутых «оксо» присоединяются к атому серы. Всякий раз, когда кольцо или кольцевая система замещена оксо-группой, атом углерода, с которым соединяется оксо-группа, представляет собой насыщенный атом углерода.
Радикал Het представляет собой гетероцикл, который указан в данном описании и формуле изобретения. Примеры Het включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил и т.п. Среди радикалов Het представляют интерес те радикалы Het, которые являются ненасыщенными, в частности, радикалы, имеющие ароматический характер. Дополнительный интерес представляют те радикалы Het, которые содержат один или два атома азота.
Каждый из радикалов Het, упомянутых в данном и следующих параграфах, необязательно может быть замещен некоторым числом и типом заместителей, упомянутых в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Некоторые из радикалов Het, упомянутых в данном и следующих параграфах, могут быть замещены одним, двумя или тремя гидрокси-заместителями. Такие гидрокси-замещенные кольца могут встречаться в виде своих таутомерных форм, содержащих кетогруппы. Например, 3-гидроксипиридазиновый фрагмент может встречаться в своей таутомерной форме 2H-пиридазин-3-она. Когда Het представляет собой пиперазинил, он предпочтительно замещен в своем 4-положении заместителем, присоединенным к 4-азоту с помощью атома углерода, например, 4-C1-6-алкилом, 4-полигалоген-C1-6-алкилом, C1-6-алкокси-C1-6-алкилом, C1-6-алкилкарбонилом, C3-7-циклоалкилом.
Представляющие интерес радикалы Het включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил или любые из таких гетероциклов, конденсированных с бензольным кольцом, такие как индолил, индазолил (в частности, 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензофуранил, бензотиенил.
Радикалы Het пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-замещенный пиперазинил предпочтительно присоединяются с помощью своего атома азота (то есть 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-замещенный 1-пиперазинил).
Как указано выше, R1a и R1b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Примерами таких колец являются любые из гетероциклов, упомянутых в предыдущих параграфах, которые содержат атом азота, через который кольцо может присоединяться к остатку молекулы. Конкретными примерами таких колец являются пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-замещенный пиперазинил.
Как указано выше, каждый «арил» предпочтительно представляет собой фенил, замещенный указанными выше заместителями. Такое определение в равной степени применяется к арил-C1-6-алкилу, который, в частности, может представлять собой арилметил, например, бензил.
Следует отметить, что положения радикалов на любом молекулярном фрагменте, применяемом в определениях, могут находиться на таком фрагменте где угодно, при условии, что он химически стабилен. Если не указано иначе, радикалы, применяемые в определениях переменных, включают в себя все возможные изомеры. Например, пиридил включает в себя 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает в себя 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Когда любая переменная в любом составляющем элементе встречается более одного раза, каждое определение является независимым.
Всякий раз, когда в дальнейшем применяется термин «соединения формулы (I)» или «настоящие соединения» или подобные термины, это означает, что они включают в себя соединения формулы (I), каждую и любую из их подгрупп, их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Один из вариантов осуществления изобретения включает в себя соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), а также N-оксиды, соли в виде их возможных стереоизомерных форм. Другой вариант осуществления включает в себя соединения формулы (I) или любую из указанных здесь подгрупп соединений формулы (I), а также соли в виде их возможных стереоизомерных форм.
Соединения формулы (I) имеют несколько центров хиральности и существуют в виде стереохимически изомерных форм. Применяемый здесь термин «стереохимически изомерные формы» определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющие разные трехмерные структуры, которые не являются взаимно заменяемыми и которыми соединения формулы (I) могут обладать.
При ссылке на примеры, в которых для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе применяется (R) или (S), соединение рассматривается в целом и без отрыва заместителя.
Если не упомянуто или не указано иначе, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми упомянутое соединение может обладать. Упомянутая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры упомянутого соединения. Разумеется, все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, как в чистой форме, так и смешанные друг с другом, подлежат включению в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, которые здесь упоминаются, определяются как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры упомянутых соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим избыток стереоизомера, по меньшей мере, от 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до избытка стереоизомера 100% (то есть 100% одного изомера и отсутствие другого изомера), более конкретно, к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим избыток стереоизомера от 90% вплоть до 100%, еще более конкретно, содержащим избыток стереоизомера от 94% вплоть до 100% и, наиболее конкретно, содержащим избыток стереоизомера от 97% вплоть до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» в обсуждаемом вопросе следует понимать подобным образом, однако в таком случае они относятся, соответственно, к избытку энантиомера и избытку диастереомера в смеси.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по данному изобретению можно получать путем применения известных в данной области процедур. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга с помощью избирательной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфокислота. Альтернативно, энантиомеры можно разделять с помощью хроматографических способов, применяя хиральные неподвижные фазы. Упомянутые чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция осуществляется стереоспецифически. Если требуется определенный стереоизомер, предпочтительно упомянутое соединение синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В таких способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) можно получать по отдельности с помощью традиционных способов. Подходящими физическими способами разделения, которые преимущественно можно использовать, например, являются избирательная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.
Для некоторых из соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных продуктов, применяемых для их получения, абсолютные стереохимические конфигурации экспериментально не определялись. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя известные в данной области способы, такие как, например, рентгенодифракционный метод.
Также разумеется, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве обычного примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают в себя C-13 и C-14.
Применяемый на всем протяжении данного текста термин «пролекарство» означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, такие, что полученный в результате продукт биотрансформации производного в организме (in vivo) представляет собой активное лекарственное средство, которое определено в соединениях формулы (I). Здесь включена ссылка на публикацию авторов Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8-е издание, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», стр. 13-15), описывающая пролекарства в целом. Пролекарства предпочтительно обладают прекрасной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и в процессе обмена веществ в организме (in vivo) легко превращаются в активные ингибиторы. Пролекарства соединения по настоящему изобретению можно получать путем модификации присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, чтобы модификации расщеплялись до исходного соединения либо с помощью обычной манипуляции, либо в организме (in vivo).
Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые, сложноэфирные пролекарства, которые гидролизуются в организме (in vivo) и являются производными от тех соединений формулы (I), которые содержат гидрокси- или карбоксильную группу. Гидролизуемый в организме (in vivo) сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие, фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси-группы включают в себя сложные C1-6-алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметиловый, сложные C1-6-алканоилоксиметиловые эфиры, например, сложные пивалоилоксиметиловые, фталидиловые эфиры, сложные C3-8-циклоалкоксикарбонилокси-C1-6-алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; сложные 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и сложные C1-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, которые можно образовывать в соединениях по данному изобретению на любой карбокси-группе.
Гидролизуемый в организме (in vivo) сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидрокси-группу, включает в себя неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, простые α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира в организме (in vivo) разлагаются, давая при этом исходную гидрокси-группу. Примеры простых α-ацилоксиалкиловых эфиров включают в себя ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор гидролизуемого в организме (in vivo) сложного эфира, образующего группы для гидрокси, включает в себя алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения сложных алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают в себя морфолинo- и пиперазиногруппы, соединенные с кольцевым атомом азота через посредство метиленовой группы в положении 3 или 4 бензоильного кольца.
Соли соединения формулы (I) для терапевтического применения представляют собой те соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако также могут найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Разумеется, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований содержат терапевтически активные, нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно удобно получать путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная (гликолевая), молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (то есть бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутандиовая), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.
С другой стороны, упомянутые формы солей путем обработки подходящим основанием можно преобразовывать в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями также можно преобразовывать в формы их аддитивных солей с нетоксичными металлами или аминами. Формы подходящих солей оснований включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.
Применяемый выше термин аддитивная соль также включает в себя сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли способны образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Применяемый выше термин «четвертичный амин» определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) при взаимодействии атома основного азота соединения формулы (I) и подходящего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Также можно применять другие реагенты с подходящими удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно вводить, применяя ионообменные смолы.
Подразумевается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают в себя соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Следует учитывать, что соединения формулы (I) могут образовывать связи с металлами, иметь хелатообразующие и комплексообразующие свойства и, следовательно, могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Разумеется, что такие металлированные производные соединений формулы (I) подлежат включению в объем настоящего изобретения.
Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в своей таутомерной форме. Разумеется, такие формы, хотя и в неявной форме указанные в вышеупомянутой формуле, подлежат включению в объем настоящего изобретения.
Как упомянуто выше, соединения формулы (I) содержат несколько центров асимметрии. Для того, чтобы более эффективно ссылаться на каждый из таких центров асимметрии, будет применяться система нумерации, указанная в следующей структурной формуле.
Центры асимметрии находятся в положениях 1, 4 и 6 макроцикла, а также на атоме углерода 3' в 5-членном кольце, атоме углерода 2', когда заместитель R2 представляет собой C1-6-алкил, и на атоме углерода 1', когда X представляет собой CH. Каждый из таких центров асимметрии может встречаться в своей R- или S-конфигурации.
Стереохимия в положении 1 предпочтительно соответствует стереохимии конфигурации L-аминокислоты, то есть стереохимии L-пролина.
Когда X представляет собой CH, 2 карбонильные группы, замещающие циклопентановое кольцо в положениях 1' и 5', предпочтительно находятся в транс-конфигурации. Карбонильный заместитель в положении 5' предпочтительно находится в той конфигурации, которая соответствует конфигурации L-пролина. Карбонильные группы, замещающие (циклопентановое кольцо) в положениях 1' и 5', предпочтительно находятся в структуре следующей формулы, как изображено ниже:
Соединения формулы (I) включают в себя циклопропильную группу, которая представлена ниже в структурном фрагменте:
в котором C7 представляет собой атом углерода в положении 7, и атомы углерода в положении 4 и 6 являются асимметрическими атомами углерода циклопропанового кольца.
Невзирая на другие возможные центры асимметрии, находящиеся в других сегментах соединений формулы (I), присутствие двух таких центров асимметрии означает, что соединения могут существовать в виде смесей диастереомеров, таких как диастереомеры соединений формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 имеет конфигурацию либо син- по отношению к карбонилу, либо син- по отношению к амиду, как показано ниже.
Один из вариантов осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 имеет син-конфигурацию по отношению к карбонилу. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой R-конфигурацию. Специфическую подгруппу соединений формулы (I) представляют соединения, в которых атом углерода в положении 7 имеет син-конфигурацию по отношению к карбонилу и в которых конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой R-конфигурацию.
Соединения формулы (I) могут включать в себя пролиновый остаток (когда X представляет собой N) или циклопентильный или циклопентенильный остаток (когда X представляет собой CH или C). Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых заместитель в положении 1 (или 5') и заместитель -L-R4 (в положении 3') находятся в транс-конфигурации. Особый интерес представляют соединения формулы (I), которые в положении 1 имеют конфигурацию, соответствующую L-пролину, и заместитель -L-R4 находится в транс-конфигурации по отношению к положению 1. Предпочтительно соединения формулы (I) имеют такую стереохимию, которая указана ниже в структурных формулах (I-a) и (I-b):
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (I-a), или к любой подгруппе соединений формулы (I), в которых осуществляется одно или несколько из следующих условий:
(a) R2 представляет собой водород;
(b) X представляет собой азот;
(c) между атомами углерода 7 и 8 присутствует двойная связь.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b), или к любой подгруппе соединений формулы (I), в которых осуществляется одно или несколько из следующих условий:
(a) R2 представляет собой водород;
(b) X представляет собой CH;
(c) между атомами углерода 7 и 8 присутствует двойная связь.
Особыми подгруппами соединений формулы (I) являются подгруппы, представленные следующими структурными формулами:
Среди соединений формулы (I-c) и (I-d) особый интерес представляют собой соединения, имеющие стереохимические конфигурации соединений формул (I-a) и (I-b), соответственно.
Двойная связь между атомами углерода 7 и 8 в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) может находиться в цис- или в транс-конфигурации. Предпочтительно двойная связь между атомами углерода 7 и 8 находится в цис-конфигурации, которая изображена в формулах (I-c) и (I-d).
В соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) между атомами углерода 1' и 2' может присутствовать двойная связь, которая изображена ниже в формуле (I-e).
Еще одну особую подгруппу соединений формулы (I) представляют соединения, представленные следующими структурными формулами:
Среди соединений формул (I-f), (I-g) или (I-h) особый интерес представляют соединения, имеющие стереохимическую конфигурацию соединений формул (I-a) и (I-b).
В формулах (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) и (I-h), где это применимо, X, n, р, R1а, R1b, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в определениях соединений формулы (I) или в любой из указанных здесь подгрупп соединений формулы (I).
Разумеется, следует понимать, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) или (I-h), а также любых других указанных здесь подгрупп, также включают в себя любые N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.
Когда n равно 2, заключенный в скобки фрагмент (-CH2-)«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует этандиилу. Когда n равно 3, заключенный в скобки фрагмент (-CH2-)«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует пропандиилу. Когда n равно 4, заключенный в скобки фрагмент (-CH2-)«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует бутандиилу. Когда n равно 5, заключенный в скобки фрагмент (-CH2-)«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует пентандиилу. Когда n равно 6, заключенный в скобки фрагмент (-CH2-)«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует гександиилу. Соединения, в которых n равно 4 или 5 представляют собой особые подгруппы соединений формулы (I).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых
(a) каждый Rla и Rlb независимо представляет собой водород или C1-6-алкил, такой как метил, этил или трет-бутил, предпочтительно, по меньшей мере, один из Rla и Rlb представляет собой C1-6-алкил;
(b) один из Rla и Rlb представляет собой C3-7-циклоалкил или арил, например, где один из Rla и Rlb представляет собой циклопропил или фенил;
(c) Rla и Rlb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил, 4-C1-6-алкилкарбонилпиперазинилпиперазинил или морфолинил.
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или к любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из Rla и Rlb представляет собой группу Het, выбранную из
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых
(a) R2 представляет собой водород;
(b) R2 представляет собой C1-6-алкил, предпочтительно метил.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых
(a) X представляет собой N, C (X присоединяется с помощью двойной связи) или CH (X присоединяется с помощью одинарной связи), и R2 представляет собой водород;
(b) X представляет собой C (X присоединяется с помощью двойной связи), и R2 представляет собой C1-6-алкил, предпочтительно метил.
(b) Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых
(c) R3 представляет собой водород;
(d) R3 представляет собой C1-6-алкил;
(e) R3 представляет собой амино или моно- или ди-C1-6-алкиламино; или
(f) R3 представляет собой C1-6-алкокси-C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), а которых R3 представляет собой водород, C1-6-алкил, амино или моно- или ди-C1-6-алкиламино, более предпочтительно R3 представляет собой водород, метил, амино или метиламино.
Дополнительные подгруппы соединений формулы (I) относятся к тем соединениям формулы (I) или любой указанной здесь подгруппе соединений формулы (I), в которых R4 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, хинолинил изохинолинил, хиназолинил, пиримидинил, [1,8]нафтиридинил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; все из которых необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в отношении R4 в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), в которых
(a) R4 представляет собой фенил, нафтил (в частности, нафт- 1-ил или нафт-2-ил), хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил), пиридил (в частности, 3-пиридил), пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), пиридазинил (в частности, пиридазин-3-ил и пиридазин-2-ил), [1,8]нафтиридинил (в частности, [1,8]нафтиридин-4-ил);
(b) R4 представляет собой триазолил (в частности, триазол- 1-ил, триазол-2-ил), тетразолил (в частности, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил), 6-оксопиридазин-1-ил, пиразолил (в частности, пиразол-1-ил) или имидазолил (в частности, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил);
(c) R4 представляет собой гетероцикл, выбранный из
и в котором каждый из упомянутых выше радикалов R4 необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в отношении R4 в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, -O- , -OC(=O)- или -OC(=O)NR5a-, или, в частности, в которых L представляет собой -OC(=O)NH- или -O-, или, более конкретно, в которых L представляет собой -O-.
Предпочтительно L представляет собой -O-, и R4 имеет значение, указанное выше в (a). Предпочтительно L представляет собой непосредственную связь, и R4 имеет значение, указанное выше в (b). Предпочтительно L представляет собой двухвалентный радикал -OC(=O)-, и R4 имеет значение, указанное выше в (c).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -O-, и R4 представляет собой хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил) или пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), любой из которых независимо и необязательно моно-, ди- или тризамещен C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, нитро, гидрокси, галогеном, трифторметилом, -NR5аR5b, -C(=O)NR5аR5b, C3-7-циклолкилом, арилом, Het, -C(=O)OH или -C(=O)OR6a; где каждый арил или Het независимо и необязательно замещен галогеном, C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, 4-C1-6-алкилпиперазинилом (например, 4-метилпиперазинилом) или морфолинилом; и где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -O-, и R4 представляет собой хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил) или пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), любой из которых независимо и необязательно моно-, ди- или тризамещен метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метокси, трифторметилом, трифторметокси, фтором, хлором, бромом, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, пиридилом, C1-4-алкилпиридилом, пиримидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, C1-4-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, C1-4-алкилпиразолилом, тиазолилом, C1-4-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди-C1-6-алкиламинотиазолилом; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами (в частности, одним или двумя метилами).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или к любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R4 представляет собой хинолинил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).
Конкретные варианты осуществления изобретения относятся к тем соединениям формулы (I) или к любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R4 представляет собой радикал (d-1) формулы
радикал (d-2) формулы
радикал (d-3) формулы
радикал (d-4) формулы
или, в частности, радикал (d-4-a) формулы
радикал (d-5) формулы
или, в частности, радикал (d-5-a) формулы
где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в (d-4-a) и (d-5-a):
каждый R4a, R4b, R4b', R4d, R4d', R4e, R4f независимо представляет собой любой из заместителей, выбранных из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, указанных в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);
или, в частности, где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в радикалах (d-4-a) и (d-5-a):
R4b и R4b' независимо могут представлять собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, -NR5aR5b (в частности, амино или моно- или ди- C1-6-алкиламино), -C(=O)NR5aR5b, (в частности, аминокарбонил или моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил), нитро, гидрокси, галоген, трифторметил, -C(=O)OH или -C(=O)OR6а (в частности, где R6a представляет собой C1-6-алкил);
где каждый R5a, R5b, R6a, упомянутых выше или в дальнейшем, независимо определяются в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);
или, в частности, где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в радикалах (d-4-a) и (d-5-a):
R4a представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, моно-C1-6-алкиламино, амино, C3-7-циклоалкил, арил или Het;
более конкретно, R4a представляет собой арил или Het; представляют интерес варианты осуществления изобретения, в которых R4a представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, каждый из которых замещен, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); в конкретных вариантах осуществления изобретения каждый из упомянутых арилов или Het может быть независимо и необязательно замещен C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, 4-C1-6-алкилпиперазинилом; и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и в частности,
R4a может представлять собой радикал Het; где Het может включать в себя пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил; и где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R4a представляет собой радикал
или, в частности, в которых R4a выбран из группы состоящей из:
в которых, когда возможно, атом азота может иметь заместитель R4c или связь с остатком молекулы; каждый R4c представляет собой любой из заместителей R4 и может быть выбран из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);
конкретно, каждый R4c может представлять собой водород, галоген, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, полигалоген-C1-6-алкил (в частности, трифторметил), -NR5aR5b (в частности, амино или моно- или ди-C1-6-алкиламино), -C(=O)NR5aR5b, (в частности, аминокарбонил или моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил), нитро, гидрокси, -C(=O)OH или -С(=O)OR6а (в частности, где R6a представляет собой C1-6-алкил), фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил); и где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 (в частности, 1 или 2) заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино;
более конкретно, каждый R4c может представлять собой водород, галоген, C1-6-алкил, амино или моно- или ди-C1-6-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил; и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами;
и когда R4c является заместителем на атоме азота, он предпочтительно представляет собой углеродсодержащий заместитель, который соединяется с атомом азота через посредство атома углерода или одного из своих атомов углерода;
конкретно, каждый из R4d и R4d' независимо может представлять собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси или галоген;
или, более конкретно, каждый R4d в формуле (d-3) может представлять собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси или галоген;
конкретно, R4e может представлять собой водород, C1-6-алкил, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил); и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами;
предпочтительно каждый R4b представляет собой C1-6-алкокси, более предпочтительно - метокси;
конкретно, R4f может представлять собой водород, C1-6-алкил, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил) или морфолинил.
Конкретные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R4 представляет собой 7-метокси-2-фенилхинолин-4-ил и L представляет собой -O-.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R4 представляет собой
(e) изохинолинил (в частности, 1-изохинолинил), необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).
Конкретно такие варианты осуществления относятся к заместителям, в которых R4 представляет собой радикал (e-1) формулы:
или, в частности, радикал (e-1-a) формулы:
в которых R9a, R9b, R9c независимо друг от друга представляют собой любой из заместителей, выбранных из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); в частности,
R9a может принимать те же значения, что и R4а, которые указаны выше; в частности, он может представлять собой арил или Het, любой из которых необязательно замещен любым из радикалов, упомянутых в качестве заместителей арила или Het, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I)(включая число заместителей); конкретно, упомянутый арил или Het может быть замещен 1, 2 или 3 (в частности, одним) радикалом или радикалами R10;
в которых упомянутый R10 представляет собой любой из радикалов, упомянутых в качестве заместителей арила или Het, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), которые определены выше; или, в частности, R10 представляет собой водород, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, амино, необязательно моно или дизамещенный C1-6-алкилом, или аминокарбонил или моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил; где Het также включает в себя пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4- C1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил; и где морфолинильные или пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 (в частности, 1 или 2) заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино;
R9b может принимать те же значения, что и R4b, которые указаны выше; в частности, он может представлять собой водород, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, арил, Het, галоген (например, бром, хлор или фтор);
R9c может принимать те же значения, что и R4с, которые указаны выше; в частности, он может представлять собой водород или C1-6-алкокси.
В частности, R9a в изохинолинильном радикале, указанном под обозначением (e-1) или (1-e-a), включает в себя фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен R10, как указано выше, в частности, необязательно замещен R10, который может представлять собой водород, C1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), амино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил, C1-6-алкиламино, (C1-6-алкил)2амино, аминокарбонил или моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил; и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами.
Предпочтительно, R9a в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-1) или (e-1-a), включает в себя любой из указанных выше радикалов (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), а также:
в которых каждый R10 представляет собой любой из радикалов, упомянутых в качестве заместителей Het, указанных в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); или, в частности, R10 имеет указанное выше значение; R10 конкретно представляет собой водород, C1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), амино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил; C1-6-алкиламино, (C1-6-алкил)2амино, аминокарбонил или моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил; где морфолин и пиперидин необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами.
Также, предпочтительно, R9a в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-1) или (e-1-a), включает в себя:
в которых каждый R10 указан выше и конкретно представляет собой водород, галоген, C1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), амино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил; C1-6-алкиламино, (C1-6-алкил)2амино, аминокарбонил или моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C1-6-алкильными радикалами.
R9b в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-2), может представлять собой водород, C1-6-алкил, галоген (например, бром, хлор или фтор), конкретно водород или бром.
R9b в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-2), может представлять собой водород или C1-6-алкокси (например, метокси).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R4 представляет собой
в которых R9b представляет собой водород или галоген (например, бром) и R9с представляет собой водород или C1-6-алкокси (например, метокси).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R4 представляет собой
(f) хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил), необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Хиназолиновые варианты осуществления R4 включают в себя
радикал (f-1):
или, в частности, радикал (f-1-a):
в которых R9a, R9b и R9c имеют значения, установленные выше в отношении R4, представляющем собой изохинолинил (такой как в радикалах (e-1), (e-1-a) и т.д.);
в которых R9a, конкретно, представляет собой C3-7-циклоалкил, арил или Het, любой из который необязательно замещен одним, двумя или тремя (в частности, одним) R10; где
R10 представляет собой водород, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил или морфолинил, аминокарбонил, моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил; где пиперидинил или морфолинил необязательно может быть замещен одним или двумя C1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 (или 1 или 2) заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C1-6-алкиламино (в частности, выбран из C1-6-алкила);
R9b представляет собой водород, галоген, C1-6-алкил (предпочтительно, метил), C3-7-циклоалкил, арил, Het, галоген (в частности, бром, хлор или фтор);
R9c представляет собой водород или C1-6-алкокси.
Предпочтительные варианты осуществления R9a для хиназолинов включают в себя арил или Het, конкретно те из них, в которых R9a представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя (в частности, одним) указанными выше R10.
Варианты осуществления R10 для хиназолина включают в себя водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, галоген (включая дигалоген, такой как дифтор), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил, C1-6-алкиламино, (C1-6-алкил)2амино, аминокарбонил, моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил или C3-7-циклоалкил (в частности, циклопропил).
Предпочтительно R9a в хиназолильном радикале, обозначенном как (f-1) или (f-1-a), включает в себя любой из указанных выше радикалов (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8);
где в указанных радикалах R10 имеет указанное выше значение или, в частности, представляет собой водород, C1-6-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C1-6-алкилпиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, C1-6-алкиламино, (C1-6-алкил)2амино или аминокарбонил, моно- или ди-C1-6-алкиламинокарбонил.
R9a для хиназолинов может включать в себя
в которых R10 представляет собой водород, галоген, C1-6-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил), C1-6-алкиламино, (C1-6-алкил)2амино, C1-6-алкиламидо, морфолинил или пиперидин-1-ил, морфолинил и пиперидинил, необязательно замещенные одним или двумя C1-6-алкильными группами.
Дополнительные варианты осуществления R9a для хиназолинов включают в себя фенил, замещенный одной или двумя группами R10, такими как водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, насыщенный моноциклический амино, C1-6-алкиламино, (C1-6-алкил)2амино или аминокарбонил, моно- и C1-6-алкиламинокарбонил или галоген (в частности, фтор).
Варианты осуществления R9b для хиназолинов включают в себя водород, C1-6-алкил (предпочтительно метил), галоген (например, бром, хлор или фтор), конкретно те, в которых R9b представляет собой водород или бром.
Варианты осуществления R9c для хиназолинов включают в себя водород или C1-6-алкокси (в частности, метокси).
Конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I) относятся к тем вариантам, в которых R4 представляет собой:
в которых значение каждого R10 и R9с указано выше и, в частности, R9с представляет собой водород или C1-6-алкокси (например, метокси).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R1 представляет собой
в которой значение R9a такое, как определено в любой из групп или подгрупп соединений формулы (I), предпочтительно R9a представляет собой п-метоксифенил или п-фторметил; и
R9b представляет собой водород, галоген, метил или трифторметил.
Дополнительные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R1 представляет собой:
в которой R9a представляет собой метокси, этокси или пропокси; и
R9b представляет собой водород, фтор, бром, хлор, йод, метил, этил, пропил или трифторметил.
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R1 представляет собой:
в которой R9b представляет собой водород, галоген или трифторметил.
Предпочтительными среди подгрупп соединений согласно вариантам осуществления, в которых R4 представляет собой указанный выше радикал (d-1)-(d-5), (e-1)-(e-3), (f-1)-(f-3), являются те соединения внутри указанных подгрупп, в которых L представляет собой -O-.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R4 выбран из группы, состоящей из 1H-пиррола, 1H-имидазола, 1H-пиразола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, фталазина, хиноксалина, хиназолина, хинолина, циннолина, 1H-пирроло[2,3]-b]пиридина, 1H-индола, 1H-бензоимидазола, 1H-индазола, 7H- пурина, бензотиазола, бензоксазола, 1H-имидазо[4,5-c]пиридина, 1H-имидазо[4,5-b]пиридина, 1,3-дигидробензимидазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2-тиона, 2,3-дигидро-1H-индола, 1,3-дигидроиндол-2-она, 1H-индол-2,3-диона, 1H-пирроло[2,3-c]пиридина, бензофурана, бензо[b]тиофена, бензо[d]изоксазола, бензо[d]изотиазола, 1Н-хинолин-2-она, 1H-хинолин-4-она, 1H-хиназолин-4-она, 9H-карбазола и 1H-хиназолин-2-она, каждый из которых необязательно замещен заместителями R4, указанными в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).
Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R4 выбран из группы, состоящей из пирролидина, 4,5-дигидро-1H-пиразола, пиразолидина, имидазолидин-2-она, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, пиперидин-2,6-диона, пиперидин-2-она, пиперазин-2,6-диона, пиперазин-2-она, пиперазина, морфолина, пиразолидин-3-она, имидазолидин-2,4-диона, пиперидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,4-диоксана и 1,2,3,6-тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен заместителями R4, указанными в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R4 представляет собой необязательно замещенный тетразолил, как изображено ниже:
в которых R4g представляет собой водород, C1-6-алкокси, гидрокси, -NR5aR5b, -C(=O)R7, -SOpR8, C3-7-циклоалкил, арил, Het или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het;
R4h представляет собой водород, -NR5aR5b, C3-7-циклоалкил, арил, Het или C1-6-алкил, необязательно замещенный C3-7-циклоалкилом, арилом или Het; и
R5a, R5b, R7 и R8 указаны выше.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R4 представляет собой необязательно замещенный триазолил, как изображено ниже:
в которых каждый из R4i и R4j независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)R7, C3-7-циклоалкила, арила, Het и C1-6-алкила, необязательно замещенного -NR5aR5b или арилом; или, альтернативно, R4i и R4j, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать циклический фрагмент, выбранный из группы, состоящей из арила и Het.
Дополнительные предпочтительные заместители R4, когда L представляет собой непосредственную связь, включают в себя пиридазинон и его производные, как показано ниже:
в которой R4k, R4l и R4m независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, азидо, галогена, C1-6-алкила, -NR5aR5b, C3-7-циклоалкила, арила и Het; или, альтернативно, R4k и R4l или R4l и R4m, взятые вместе атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенильный фрагмент, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен азидо, галогеном, C1-6-алкилом, -NR5aR5b, C3-7-циклоалкилом, арилом или Het.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -О-(C=О)-NR5a- или, в частности, в которых L представляет собой -О-(C=O)-NH-, и R4 представляет собой арил, как указано выше; или R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или тремя заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей арильного радикала в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); R4 конкретно представляет собой радикал формулы:
в которой R9e представляет собой водород, C1-6-алкил, полигалоген-C1-6-алкил или галоген;
R9f представляет собой -COOH, -C(=О)ОR6a, галоген, Het или арил, где Het и арил имеют указанные здесь значения и
R6а представляет собой C1-6-алкил, предпочтительно R10 представляет собой метил или этил.
В частности, R9e может представлять собой водород, фтор или трифторметил.
В частности, R9f может представлять собой -COO-C1-6-алкил (например, -C(=O)OEt), фенил, тиазолил, 1-пиперидинил или 1- пиразолил, фенильные, пиперидинильные и пиразолильные группы, необязательно замещенные C1-6-алкилом, в частности, метилом.
Другие варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -О-(C=O)-NR5а- или, в частности, в которых L представляет собой -О-(C=O)-NH-, и R4 представляет собой радикал формулы:
в которых R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, карбоксил, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкил, C1-6-алкилкарбонил, C1-6-алкоксикарбонил, амино, азидо, меркапто, C1-6-алкилтио, полигалоген-C1-6-алкил, арил или Het; конкретно, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, нитро, карбоксил, метил, этил, изопропил, т-бутил, метокси, этокси, изопропокси, т-бутокси, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, т-бутилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, метилтио, этилтио, изопропилтио, т-бутилтио, трифторметил или циано;
W представляет собой арил или Het, или W представляет собой -COOH, -COOR6а, где R6a представляет собой C1-6-алкил, предпочтительно метил или этил.
Другие подгруппы соединения формулы (I) относятся к таким соединениям формулы (I) или любой указанной здесь подгруппе соединений формулы (I), в которых W представляет собой фенил, нафтил (в частности, нафт-1-ил или нафт-2-ил), пирролил (в частности, пиррол-1-ил), пиридил (в частности, 3-пиридил), пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), пиридазинил (в частности, пиридазин-3-ил и пиридазин-2-ил), 6-оксопиридазин-1-ил, триазолил (в частности, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, более конкретно, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), тетразолил (в частности, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил), пиразолил (в частности, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил), имидазолил (в частности, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил), тиазолил (в частности, тиазол-2-ил), пирролидинил (в частности, пирролидин- 1-ил), пиперидинил (в частности, пиперидин-1-ил), пиперазинил (в частности, 1-пиперазинил), 4-C1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-C1-6-алкилпиперазин-1-ил, более конкретно, 4-метилпиперазин-1-ил), фуранил (в частности, фуран-2-ил), тиенил (в частности, тиен-3-ил), морфолинил (в частности, морфолин-4-ил); все из которых необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6-алкила, полигалоген-C1-6-алкила или C1-6-алкоксикарбонила.
В частности, W может представлять собой фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиррол-1-ил, 3-пиридил, пиримидин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-2-ил, 6-оксопиридазин-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, фуран-2-ил, тиен-3-ил, морфолин-4-ил; все из которых необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6-алкила, полигалоген-C1-6-алкила (такого как трифторметил) и C1-6-алкоксикарбонила.
Дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), в которых W представляет собой тиазол-2-ил, замещенный одним или двумя C1-6-алкилами, такими как метил, этил, изопропил или трет-бутил. Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой указанной здесь подгруппы соединений формулы (I), в которых W выбран из следующих структур:
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, нитро, карбоксил, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилкарбонил, C1-6-алкоксикарбонил, C1-6-алкилтио, полигалоген- C1-6-алкил, циано, арил или Het.
Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, нитро, карбоксил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилтио, этилтио, изопропилтио, трет-бутилтио, трифторметил или циано.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R11 и R12 представляет собой водород.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R11 и R12 представляет собой галоген (в частности, фтор), трифторметил или C1-6-алкил (в частности, метил). Другие предпочтительные варианты осуществления представляют собой такие соединения, в которых один из R11 и R12 представляет собой галоген (в частности, фтор), трифторметил или метил, а другой из R11 и R12 представляет собой водород.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R11 и R12 находится в пара-положении относительно группы W. Дополнительные предпочтительные варианты осуществления относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R11 и R12 представляет собой галоген (в частности, фтор), трифторметил или метил и находится в пара-положении относительно группы W, другой из R11 и R12 может иметь указанное выше значение или может представлять собой водород.
Соединения формулы (I) состоят из трех структурных элементов P1, P2, P3. Структурный элемент P1 дополнительно содержит концевую часть P1'. Карбонильная группа, ниже в соединении (I-c) отмеченная звездочкой, может быть частью либо структурного элемента P2, либо структурного элемента P3. По химическим соображениям структурный элемент P2 соединений формулы (I), в котором X представляет собой C, включает в себя карбонильную группу, присоединенную в положении 1'.
Соединение структурных элементов P1 с P2, P2 с P3 и P1 с P1' (группа -NH-S(O)р-NR1aR1b) предусматривает образование амидной связи. Соединение элементов P1 и P3 предусматривает образование двойной связи. Соединение структурных элементов P1, P2 и P3 для получения соединений (I-i) или (I-j) может выполняться в любой заданной последовательности. Одна из стадий предусматривает циклизацию, с помощью которой образуется макроцикл.
Ниже представлены соединения (I-i), которые относятся к соединениям формулы (I), в которых атомы углерода C7 и C8 соединены двойной связью, и соединения (I-j), которые относятся к соединениям формулы (I), в которых атомы углерода C7 и C8 соединены одинарной связью. Соединения формулы (I-j) можно получать из соответствующих соединений формулы (I-i) путем восстановления двойной связи в макроцикле.
Для того чтобы упростить представление структуры промежуточных и конечных продуктов в описанных далее процедурах, группы
Разумеется, что описанные в дальнейшем процедуры синтеза должны быть применимы в равной степени к рацематам, стереохимически чистым промежуточным продуктам или конечным продуктам, или любым смесям стереоизомеров. Рацематы или стереохимические смеси можно разделять на стереоизомерные формы на любой стадии процедур синтеза. В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточные продукты и конечные продукты имеют стереохимию, указанную выше для соединений формулы (I-a) и (I-b).
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения (I-i) получают, образуя сначала амидные связи, а затем образуя двойную связь между P3 и P1, с сопутствующей циклизацией до макроцикла.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения (I), в которых связь между атомами углерода C7 и C8 является двойной связью и которые представляют собой указанные выше соединения формулы (I-i), можно получать, как кратко изложено на следующей реакционной схеме:
Образование макроцикла можно осуществлять с помощью реакции метатезиса олефинов в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как, например, катализатор на основе Ru, о котором сообщается в публикациях: Miller S.J., Blackwell H.E., Grubbs R.H., J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury J.S., Harrity J.P.A., Bonitatebus P.J., Hoveyda A.H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; и Huang и др., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; например, катализатор Ховейды-Граббса (Hoveyda-Grubbs).
Можно применять устойчивые на воздухе рутениевые катализаторы, такие как хлорид бис(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1H-инден-1-илиденрутения (Neolyst M1®) или дихлорид бис(трициклогексилфосфин)-[(фенилтио)метилен]рутения(IV). Другие катализаторы, которые можно применять, представляют собой катализаторы Граббса первого и второго поколения, то есть бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутений и (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)-(трициклогексилфосфин)рутений, соответственно. Особый интерес представляют катализаторы Ховейды-Граббса первого и второго поколения, которые представляют собой дихлор-(o-изопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)-рутений(II) и 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(o-изопропоксифенилметилен)рутений, соответственно. Также для такой реакции можно применять другие катализаторы, содержащие другие переходные металлы, такие как Mo.
Реакции метатезиса можно проводить в подходящем растворителе, например, таком как простые эфиры, например ТГФ, диоксан; галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, CHCl3, 1,2-дихлорэтан и т.п.; углеводороды, например, толуол. В предпочтительном варианте осуществления реакцию метатезиса проводят в толуоле. Такие реакции проводят при повышенных температурах в атмосфере азота.
Соединения формулы (I), в которых связь между атомами углерода C7 и C8 в макроцикле представляет собой одинарную связь, то есть соединения формулы (I-j), можно получать из соединений формулы (I-i) путем восстановления двойной связи C7-C8 в соединениях формулы (I-i). Такое восстановление можно проводить с помощью каталитического гидрирования водородом в присутствии катализатора на основе благородных металлов, например, таких как Pt, Pd, Rh, Ru или никель Ренея. Интерес представляет Rh на оксиде алюминия. Реакцию гидрирования предпочтительно проводят в растворителе, например, таком как спирт, такой как метанол, этанол, или в простом эфире, таком как ТГФ, или в их смесях. К таким растворителям или смесям растворителей также можно добавлять воду.
Группу R1 можно присоединять к структурному элементу P1 на любой стадии синтеза, то есть до или после циклизации, или до или после циклизации и восстановления, как описано выше. Соединения формулы (I) можно получать путем присоединения группы R1 к P1 с помощью образования амидной связи между фрагментами, как показано на следующей реакционной схеме, где G представляет собой группу:
Промежуточное соединение (2a) можно связывать с сульфонамидом (2b) с помощью реакции образования амида, такой как любая из описанных в дальнейшем процедур образования амидной связи. В частности, промежуточное соединение (2a) можно обрабатывать конденсирующим агентом, например, N,N'-карбонилдиимидазолом (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI или гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинoфосфония (имеется в продаже в виде PyBOP®), в растворителе, таком как простой эфир, например, ТГФ, или галогенированный углеводород, например, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, и подвергать взаимодействию с необходимым сульфонамидом (2b), предпочтительно после взаимодействия (2a) с конденсирующим агентом. Реакции (2a) с (2b) предпочтительно осуществляют в присутствии основания, например, триалкиламина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Промежуточное соединение (2a) также можно преобразовывать в активированную форму, например, в активированную форму общей формулы G-CO-Z, в которой Z представляет собой галоген или остаток активного сложного эфира, например, Z представляет собой группу арилокси, такую как фенокси, п-нитрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси и т.п.; или Z может представлять собой остаток смешанного ангидрида. В одном из вариантов осуществления изобретения G-CO-Z представляет собой хлорангидрид (G-CO-Cl) или смешанный ангидрид кислоты (G-CO-O-CO-R или G-CO-O-CO-OR; с R в последнем случае, представляющим собой, например, C1-4-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, т-бутил, изобутил или бензил). Активированную форму G-CO-Z подвергают взаимодействию с сульфонамидом (2b).
Активация карбоновой кислоты в (2a), как описано в упомянутых выше реакциях, может приводить к реакции внутренней циклизации до азалактона - промежуточного соединения формулы
в которой L, X, R2, R3, R4, n имеют указанные выше значения и в которой стереогенные центры могут иметь указанные выше стереохимические конфигурации, например, как в соединениях (I-a) или (I-b). Промежуточные продукты (2a-1) можно выделять из реакционной смеси, применяя традиционную методику, и выделенный промежуточный продукт (2a-1) затем подвергать взаимодействию с (2b), или реакционную смесь, содержащую (2a-1), можно дополнительно подвергать взаимодействию с (2b) без выделения (2a-1). В одном из вариантов осуществления изобретения, когда реакцию с конденсирующим агентом осуществляют в несмешивающимся с водой растворителе, реакционную смесь, содержащую (2a-1), можно промывать водой или слегка щелочной водой для того, чтобы удалить все водорастворимые побочные продукты. Полученный таким образом промытый раствор затем можно подвергать взаимодействию с (2b) без дополнительных стадий очистки. С другой стороны, выделение промежуточных продуктов (2a-1) может обеспечить некоторые преимущества в том смысле, что выделенный продукт после необязательной дополнительной очистки можно подвергать взаимодействию с (2b), получая при этом меньшее количество побочных продуктов и добиваясь более простого осуществления реакции.
Соединения формулы (I), в которых R3 представляет собой водород (упомянутые соединения представлены формулой (I-L)), также можно получать путем удаления защитной группы PG из соответствующего азот-защищенного промежуточного продукта (3a), как показано на следующей реакционной схеме. Защитная группа PG, в частности, представляет собой любую из азот-защитных групп, упомянутых в дальнейшем, и может быть удалена с применением процедур, также упомянутых в дальнейшем:
Исходные материалы (3a) в упомянутой выше реакции можно получать, следуя процедурам получения соединений формулы (I), но применяя промежуточные продукты, в которых группа R3 представляет собой PG.
Соединения формулы (I) также можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта (4a) с промежуточными соединениями (4b)-(4f), как показано на следующей реакционной схеме, на которой различные радикалы имеют указанные выше значения и C1-4-Alk представляет собой C1-4-алкандиил:
Y в (4b) представляет собой гидрокси или удаляемую группу LG, такую как галогенид, например, бромид или хлорид, или арилсульфонильную группу, например, мезилат, трифлат или тозилат и т.п.
В одном из вариантов осуществления изобретения реакция (4a) с (4b) представляет собой реакцию О-арилирования, и Y представляет собой удаляемую группу. Такую реакцию можно осуществлять, следуя процедурам, описанным в публикации E. M. Smith и др. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). В частности, такую реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно сильного основания, в реакционно-инертном растворителе, например, в одном из растворителей, упомянутых в случае образования амидной связи.
В конкретном варианте осуществления изобретения исходный материал (4a) подвергается взаимодействию с (4b) в присутствии основания, которое является достаточно сильным, чтобы отнимать водород от гидрокси-группы, например, представляет собой щелочь на основе гидрида щелочного металла, такого как LiH или гидрид натрия, или алкоголят щелочного металла, такой как метилат или этилат натрия или калия, трет-бутилат калия, в реакционно-инертном растворителе, типа диполярного апротонного растворителя, например, DMA, ДМФА и т.п. Полученный в результате алкоголят подвергается взаимодействию с арилирующим агентом (4b), в котором, как упомянуто выше, Y представляет собой подходящую удаляемую группу. Превращение (4a) в (I) с применением такого типа реакции О-арилирования не изменяет стереохимическую конфигурацию на атоме углерода, несущем гидрокси-группу.
Альтернативно, реакцию (4a) с (4b) также можно осуществлять с помощью реакции Мицунобу (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano и др., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak и др., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter и др., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Такая реакция включает в себя обработку промежуточного продукта (4a) соединением (4b), в котором Y представляет собой гидроксил, в присутствии трифенилфосфина и активирующего агента, такого как диалкилазокарбоксилат, например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) или т.п. При реакции Мицунобу изменяется стереохимическая конфигурация на атоме углерода, несущем гидрокси-группу.
Соединения формулы (I), в которых L представляет собой уретановую группу (L представляет собой -O-C(=O)-NR5a-), можно получать путем взаимодействия (4a) с (4c) или (4d) в присутствии агента, вводящего карбонильную группу. Последний включает в себя реагенты, такие как фосген или фосгеновые производные, такие как карбонилдиимидазол (CDI). В одном из вариантов осуществления изобретения (4a) подвергают взаимодействию с фосгеном, тем самым обеспечивая соответствующий хлорформиат, который при реакции с амином R4-NH2 или H-NR4R5а обеспечивает получение карбаматов, то есть L представляет собой -OC(=O)NH- или -OC(=O)NR5a-. Реакции хлорформиата с амином предпочтительно осуществляют, применяя те же самые растворители и основания, которые упоминаются в связи с образованием амидной связи, упомянутые в дальнейшем, в частности, растворители и основания, упоминаемые в связи с реакциями соединения (2a) с соединением (2b). Конкретные основания представляют собой карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, например, гидрокарбонат натрия или калия, или третичные амины, такие как триалкиламин, например, триэтиламин.
Реакция спирта (4a) с кислотой (4e) приводит к сложноэфирным производным формулы (4a), то есть L представляет собой -O-C(=O)-. Для образования сложного эфира можно применять стандартные процедуры, в частности, процедуры, описанные выше в связи с реакцией соединения (2a) с соединением (2b). Такие процедуры, например, могут включать в себя преобразование кислоты (4e) в активную форму, такую как ангидрид кислоты или галогенангидрид кислоты, например, хлорангидрид (R1-C(=O)Cl), и взаимодействие активной формы со спиртом (4a).
Соединения формулы (I), в которых L представляет собой -O-C1-4-алкандиил-, можно получать с помощью реакции образования простого эфира с (4f). Образование простого эфира можно осуществлять путем азеотропного удаления воды или химически, например, с помощью реакции Вильямсона.
Соединения формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, можно получать с помощью ряда процедур, которые более подробно описаны в дальнейшем в разделе, описывающем синтез структурных элементов P2.
Альтернативно, для получения соединений формулы (I) сначала образуют амидную связь между структурными элементами P2 и P1, с последующим сочетанием структурного элемента P3 с фрагментом P1 в P1-P2 и последующим образованием карбаматной или сложноэфирной связи между P3 и фрагментом P2 в P2-P1-P3 с сопутствующим замыканием цикла.
Еще один альтернативный способ синтеза заключается в образовании амидной связи между структурными элементами P2 и P3, с последующим сочетанием структурного элемента P1 с фрагментом P3 в P3-P2 и с образованием в конце амидной связи между P1 и P2 в P1-P3-P2 с сопутствующим замыканием цикла.
Структурные элементы P1 и P3 можно присоединять к последовательности P1-P3. Если необходимо, можно восстанавливать двойную связь, соединяющую P1 и P3. Образованную таким образом последовательность P1-P3, либо восстановленную, либо нет, можно связывать со структурным элементом P2, и образованную таким образом последовательность P1-P3-P2 затем циклизировать путем образования амидной связи.
Структурные элементы P1 и P3 в любом из предыдущих подходов можно соединять с помощью образования двойной связи, например, с помощью реакции метатезиса олефинов, описанной в дальнейшем, или с помощью реакции типа реакции Виттига. Если необходимо, образованную таким образом двойную связь можно восстанавливать, подобно тому, как описано выше для превращения (I-i) в (I-j). Двойную связь также можно восстанавливать на более поздней стадии, например, после добавления третьего структурного элемента или после образования макроцикла. Структурные элементы P2 и P1 соединяются с помощью образования амидной связи, и P3 и P2 соединяются с помощью образования карбамата или сложного эфира.
Концевую часть P1' можно связывать со структурным элементом P1 на любой стадии синтеза соединений формулы (I), например, до или после сочетания структурных элементов P2 и P1; до или после сочетания структурного элемента P3 с P1; или до или после замыкания цикла.
Сначала можно получать отдельные структурные элементы и затем связывать их вместе или, альтернативно, можно связывать вместе предшественников структурных элементов и изменять их на более поздней стадии до требуемого молекулярного состава.
Чтобы избежать побочных реакций, можно защищать функциональные группы в каждом из структурных элементов.
Образование амидных связей можно осуществлять, применяя стандартные процедуры, такие как процедуры, применяемые для сочетания аминокислот при синтезе пептидов. Последний предусматривает дегидратирующее сочетание карбоксильной группы одного реагента с аминогруппой другого реагента с образованием соединяющей амидной связи. Образование амидной связи можно осуществлять путем взаимодействия исходных материалов в присутствии конденсирующего агента или путем преобразования карбоксильной функциональной группы в активную форму, такую как активный сложный эфир, смешанный ангидрид или хлорангидрид или бромангидрид карбоновых кислот. Общие описания таких реакций сочетания и применяемых в них реагентов можно найти в общих руководствах по химии пептидов, например, в книге M. Bodanszky, «Peptide Chemistry», 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993).
Примеры реакций сочетания с образованием амидной связи включают в себя азидный способ синтеза, способ смешанных ангидридов угольной-карбоновых кислот (с применением изобутилхлорформиата), карбодиимидный способ (с применением дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида или водорастворимого карбодиимида, такого как N-этил-N'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимид), способ активированных сложных эфиров (например, п-нитрофениловый, п-хлорфениловый, трихлорфениловый, пентахлорфениловый, пентафторфениловый, N-гидроксисукцинимидоэфир и тому подобные сложные эфиры), способ с применением K-реагента Вудворда, 1,1-карбонилдиимидазольный (CDI или N,N'-карбонилдиимидазольный) способ, способ с применением фосфорных реагентов или окислительно-восстановительные способы. Некоторые из таких способов можно усовершенствовать путем добавления подходящих катализаторов, например, при карбодиимидном способе путем добавления 1-гидроксибензотриазола, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) или 4-DMAP. Дополнительными конденсирующими агентами являются гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфония, либо сам по себе, либо в присутствии 1-гидроксибензотриазола или 4-DMAP; или тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония, или гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Такие реакции сочетания можно осуществлять либо в растворе (в жидкой фазе), либо в твердой фазе.
Предпочтительно, образование амидной связи осуществляют, применяя N-этилоксикарбонил-2-этилокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) или N-изобутилоксикарбонил-2-изобутилокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ). В отличие от классического ангидридного способа EEDQ и IIDQ не требуют ни основания, ни низких температур реакции. Обычно процедура предусматривает взаимодействие эквимолярных количеств карбоксильного и аминного компонентов в органическом растворителе (можно применять большое разнообразие растворителей). Затем в избытке добавляют EEDQ или IIDQ и дают возможность смеси перемешиваться при комнатной температуре.
Реакции сочетания предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ, диполярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, DMSO, HMPT, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ).
Во многих случаях реакции сочетания осуществляются в присутствии подходящего основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин, N-метилпирролидин, 4-DMAP или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Температура реакции может находиться в диапазоне от 0°C и 50°C, и время взаимодействия может находиться в диапазоне от 15 минут до 24 часов.
Функциональные группы в структурных элементах, которые соединяются вместе, можно защищать, чтобы предотвратить образование нежелательных связей. Подходящие защитные группы, которые можно применять, перечислены, например, в публикациях: Greene, «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley & Sons, New York (1999) и «The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology», vol. 3, Academic Press, New York (1987).
Карбоксильные группы можно защищать в виде сложного эфира, который можно удалять, получая при этом карбоновую кислоту. Защитные группы, которые можно применять, включают в себя: 1) сложные алкиловые эфиры, такие как метиловый, триметилсилиловый и трет-бутиловый; 2) сложные арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый и замещенный бензиловый; или 3) сложные эфиры, которые можно удалять с помощью слабого основания или слабого восстановителя, такие как сложные трихлорэтиловые и фенациловые эфиры.
Аминогруппы можно защищать с помощью различных N-защитных групп, таких как:
1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил;
2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz или Z) и замещенные бензилоксикарбонилы, и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc);
3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил;
4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил;
5) алкильные группы, такие как трифенилметил, бензил или замещенный бензил, такой как 4-метоксибензил;
6) триалкилсилил, такой как триметилсилил или т-Bu-диметилсилил; и
7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил.
Аминозащитными группами, представляющими интерес, являются Boc и Fmoc-группы.
Предпочтительно, аминозащитную группу удаляют перед следующей стадией сочетания. Удаление N-защитных групп можно осуществлять, следуя известным в данной области процедурам. Когда применяется Boc-группа, выбор способов заключается в выборе трифторуксусной кислоты, чистой или в дихлорметане, или HCl в диоксане или в этилацетате. Полученную в результате соль аммония затем нейтрализуют либо перед сочетанием, либо в процессе его проведения с помощью основных растворов, таких как водные буферы или третичные амины в дихлорметане или ацетонитриле, или диметилформамиде. Когда применяется Fmoc-группа, выбор реагентов включает пиперидин или замещенный пиперидин в диметилформамиде, хотя можно применять любой вторичный амин. Снятие защиты осуществляют при температуре от 0°C до комнатной температуры, обычно около 15-25°C или 20-22°C.
Другие функциональные группы, которые могут вмешиваться в реакции сочетания структурных элементов, также можно защищать. Например, гидроксильные группы можно защищать в виде простых бензиловых или замещенных бензиловых эфиров, например, простого 4-метоксибензилового эфира, сложных бензоиловых или замещенных бензоиловых эфиров, например, сложного 4-нитробензоилового эфира, или с помощью триалкилсилильных групп (например, триметилсилила или трет-бутилдиметилсилила).
Дополнительные аминогруппы можно защищать с помощью защитных групп, которые можно удалять избирательно. Например, когда в качестве α-аминозащитной группы применяется Boc-группа, подходящими защитными группами для следующей боковой цепи являются: п-толуолсульфонильные (тозильные) фрагменты, которые можно применять для защиты дополнительных аминогрупп; простые бензиловые (Bn) эфиры, которые можно применять для защиты гидрокси-групп; и сложные бензиловые эфиры, которые можно применять для защиты дополнительных карбоксильных групп. Или когда в качестве α-аминозащитной группы выбирается Fmoc-группа, обычно приемлемыми являются защитные группы на основе трет-бутила. Например, Boc-группу можно применять для дополнительных аминогрупп; простые трет-бутиловые эфиры - для гидроксильных групп; и сложные трет-бутиловые эфиры - для дополнительных карбоксильных групп.
Любую из защитных групп можно удалять на любой стадии процедуры синтеза, однако предпочтительно защитные группы любой из функциональных групп, не участвующих в реакции, удалять после завершения построения макроцикла. Удаление защитных групп можно осуществлять тем или иным способом, который диктуется выбором защитных группп, и такие способы хорошо известны специалисту в данной области.
Промежуточные продукты формулы (1a), в которой X представляет собой N (упомянутые промежуточные продукты представлены формулой (1a-1)), можно получать, исходя из промежуточных продуктов (5a), которые подвергаются взаимодействию с алкенамином (5b) в присутствии агента, вводящего карбонильную группу, как кратко изложено на следующей реакционной схеме.
Агенты, вводящие карбонильную группу (CO), включают в себя фосген или производные фосгена, такие как карбонилдиимидазол (CDI) и т.п. В одном из вариантов осуществления изобретения соединение (5a) подвергают взаимодействию с агентом, вводящим CO, в присутствии подходящего основания и растворителя, которые могут представлять собой основания и растворители, применяемые в реакциях образования амидов, как описано выше. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой гидрокарбонат, например, NaHCO3 или третичный амин, такой как триэтиламин и т.п., и растворитель представляет собой простой эфир или галогенированный углеводород, например, ТГФ, CH2Cl2, CHCl3 и т.п. Затем добавляют амин (5b), получая при этом промежуточные продукты (1a-1), как указано на вышеприведенной схеме. Альтернативный путь синтеза с применением подобных условий реакции предусматривает сначала взаимодействие агента, вводящего CO, с амином (5b) и затем взаимодействие образованного при этом промежуточного продукта с (5a).
Промежуточные продукты (1a-1) альтернативно можно получать следующим образом:
PG1 представляет собой O-защитную группу, которая может представлять собой любую из упомянутых здесь групп, и, в частности, представляет собой бензоильную или замещенную бензоильную группу, такую как 4-нитробензоил. В последнем случае такую группу можно удалять с помощью реакции с гидроксидом щелочного металла (LiOH, NaOH, KOH), в частности, когда PG1 представляет собой 4-нитробензоил, - с помощью LiOH в водной среде, содержащей воду и водорастворимый органический растворитель, такой как алканол (метанол, этанол) и ТГФ.
Промежуточные продукты (6a) подвергают взаимодействию с (5b) в присутствии агента, вводящего карбонильную группу, подобно описанному выше, и в результате такой реакции получают промежуточные продукты (6c). С них снимают защиту, в частности, применяя упомянутые выше условия реакции. Полученный спирт (6d) подвергают взаимодействию с промежуточными соединениями (4b), как описано для реакции (4a) с (4b), и такая реакция приводит к промежуточным соединениям (1a).
Промежуточные соединения формулы (1a), в которых X представляет собой C (упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (1a-2)), можно получать с помощью реакции образования амида, исходя из промежуточных соединений (7a), которые подвергают взаимодействию с амином (5b), как показано на следующей реакционной схеме, применяя условия реакции для получения амидов, такие как описанные выше условия.
Промежуточные продукты (1a-1) альтернативно можно получать следующим образом:
PG1 представляет собой описанную выше O-защитную группу. Можно применять такие же условия проведения реакции, как описанные выше: образование амида, как описано выше, удаление PG1, как в описании защитных групп, и введение R4, как в реакциях (4a) с реагентами (4b).
Промежуточные продукты формулы (2a) можно получать сначала циклизацией открытого амида (9a) до сложного макроциклического эфира (9b), который, в свою очередь, преобразуется в (2a) следующим образом:
PG2 представляет собой карбоксил-защитную группу, например, одну из упомянутых выше карбоксил-защитных групп, в частности, сложный C1-4-алкиловый или бензиловый эфир, например, сложный метиловый, этиловый или т-бутиловый эфир. Реакция (9a) с (9b) является реакцией метатезиса и осуществляется, как описано выше. Группу PG2 удаляют, также следуя описанным выше процедурам. Когда PG1 представляет собой сложный C1-4-алкиловый эфир, ее удаляют щелочным гидролизом, например, с NaOH или, предпочтительно, с LiOH, в водосодержащем растворителе, например, в смеси C1-4-алканол/вода. Бензильную группу можно удалять с помощью каталитического гидрирования.
При альтернативном синтезе промежуточные продукты (2a) можно получать следующим образом:
Группу PG1 выбирают так, чтобы она была способна удаляться селективно по отношению к PG2. PG2 может представлять собой, например, сложные метиловые или этиловые эфиры, которые можно удалять при обработке гидроксидом щелочного металла в водной среде, в тех случаях, когда PG1, например, представляет собой т-бутил или бензил. PG2 может представлять собой сложные т-бутиловые эфиры, удаляемые в слабокислых условиях, или PG1 может представлять собой сложные бензиловые эфиры, удаляемые с помощью сильной кислоты или путем каталитического гидрирования, в последних двух случаях PG1, например, представляет собой сложный эфир бензойной кислоты, такой как сложный эфир 4-нитробензойной кислоты.
Сначала промежуточные продукты (10a) подвергают циклизации до сложных макроциклических эфиров (10b), затем с последних снимают защиту путем удаления группы PG1 с получением соединения (10c), которое подвергают взаимодействию с промежуточными продуктами (4b), с последующим удалением карбоксил-защитной группы PG2. Циклизацию, снятие защиты PG1 и PG2 и сочетание с (4b) проводят так, как описано выше.
Группу R1 можно вводить на любой стадии синтеза, либо в виде последней стадии, как описано выше, либо раньше, до образования макроцикла. На следующей схеме проиллюстрировано введение группы R1, представляющей собой
На приведенной выше схеме PG2 представляет собой группу, которая определена выше, и L1 представляет собой группу P3
в которой n и R3 определены выше, и, когда X представляет собой N, L1 также может представлять собой азот-защитную группу (PG, которая определена выше), и, когда X представляет собой C, L1 также может представлять собой группу -COOPG2a, в которой группа PG2a представляет собой карбоксил-защитную группу, подобную PG2, но в которой PG2a удаляется селективно по отношению к PG2. В одном из вариантов осуществления изобретения PG2a представляет собой т-бутил, а PG2 представляет собой метил или этил.
Промежуточные продукты (11c) и (11d), в которых L1 представляет собой группу (b), соответствующую промежуточным продуктам (1a), можно обрабатывать дополнительно, как указано выше.
Сочетание структурных элементов P1 и P2
Структурные элементы P1 и P2 соединяют друг с другом, применяя реакцию образования амида по описанным выше процедурам. Структурный элемент P1 может содержать карбоксил-защитную группу PG2 (как в (12b)) или может быть уже соединен с группой P1' (как в (12c)). L2 представляет собой N-защитную группу (PG) или группу (b), как указано выше. L3 представляет собой гидрокси, -OPG1 или группу -L-R4, указанную выше. Когда на любой из следующих реакционных схем L3 представляет собой гидрокси, перед каждой реакционной стадией ее можно защищать в виде группы -OPG1 и, если необходимо, затем снова снимать защиту с образованием свободной гидрокси-функции. Подобно тому, как описано выше, гидрокси-функцию можно преобразовывать в группу -L-R4.
В процедуре, описанной на приведенной выше схеме, циклопропиламинокислоту (12b) или (12c) связывают с кислотной функцией (группой) структурного элемента P2 (12a) с образованием амидной связи, следуя описанным выше процедурам. Получают промежуточные продукты (12d) или (12e). Когда в последнем продукте L2 представляет собой группу (b), полученные в результате продукты представляют собой последовательности P3-P2-P1, охватывающие некоторые из промежуточных продуктов (11c) или (11d) на предыдущей реакционной схеме. Удаление из соединения (12d) кислотозащитной группы в подходящих для применяемой защитной группы условиях, с последующим сочетанием с амином H2N-SO2R6 (2b) или с HOR5 (2c), как описано выше, вновь дает промежуточные продукты (12e), в которых -COR1 представляют собой амидные или сложноэфирные группы. Когда L2 представляет собой N-защитную группу, ее можно удалять, получая при этом промежуточные продукты (5a) или (6a). В одном из вариантов осуществления изобретения PG в данной реакции представляет собой BOC-группу, и PG2 представляет собой метил или этил. Кроме того, когда L3 представляет собой гидрокси, исходный материал (12a) представляет собой Boc-L-гидроксипролин. В конкретном варианте осуществления изобретения PG представляет собой BOC, PG2 представляет собой метил или этил, и L3 представляет собой -L-R4.
В одном из вариантов осуществления изобретения L2 представляет собой группу (b), и указанные реакции включают в себя сочетание P1 с P2-P3, которое приводит к промежуточным продуктам (1a-1) или (1a), упомянутым выше. В другом варианте осуществления изобретения L2 представляет N-защитную группу PG, которая указана выше, и реакция сочетания приводит к промежуточным продуктам (12d-1) или (12e-1), из которых группу PG можно удалять, применяя упомянутые выше условия реакции и получая при этом промежуточные продукты (12-f) или соответственно (12g), которые охватывают промежуточные продукты (5a) и (6a), которые указаны выше:
В одном из вариантов осуществления изобретения группа L3 на указанных выше схемах представляет собой группу -OPG1, которую можно вводить в исходный материал (12a), в котором L3 представляет собой гидрокси. В таком случае группу PG1 выбирают таким образом, чтобы ее можно было удалять селективно по отношению к группе L2, представляющей собой PG.
Подобным образом структурные элементы P2, в которых X представляет собой C, который представляет собой циклопентановые или циклопентеновые производные, можно соединять со структурными элементами P1, как кратко изложено на следующей схеме, на которой R1, R2, L3, PG2 и PG2a представляют собой карбоксил-защитные группы. Группу PG2a обычно выбирают так, чтобы ее можно было удалять селективно по отношению к группе PG2. Удаление группы PG2a из (13c) приводит к промежуточным продуктам (7a) или (8a), которые можно подвергать взаимодействию с (5b), как описано выше.
В одном из конкретных вариантов осуществления изобретения, где X представляет собой C, R2 представляет собой H, и где X и атом углерода, несущий R2, соединены одинарной связью (P2 представляет собой циклопентановый фрагмент), PG2a и L3, взятые вместе, образуют связь, а структурный элемент P2 представлен формулой:
Бициклическая кислота (14a) подвергается взаимодействию с (12b) или (12c) подобно тому, как описано выше, с получением (14b) и (14c), соответственно, в которых кольцо лактона раскрывается, давая промежуточные продукты (14c) и (14e). Раскрытие кольца лактонов можно осуществлять, применяя процедуры гидролиза сложных эфиров, например, применяя основные условия, такие как гидроксид щелочного металла, например, NaOH, KOH и, в частности, LiOH.
Промежуточные продукты (14c) и (14e) можно обрабатывать дополнительно, как описано в дальнейшем.
Сочетание структурных элементов P3 и P2
Что касается структурных элементов P2, которые содержат пирролидиновый фрагмент, структурные элементы P3 и P2 или P3 и P2-P1 соединяют, применяя реакцию образования карбамата и следуя процедурам, описанным выше для сочетания (5a) с (5b). Общая процедура сочетания структурных элементов P2, содержащих пирролидиновый фрагмент, представлена на следующей реакционной схеме, на которой L3 представляет собой указанную выше группу, а L4 представляет собой группу -O-PG2, группу
В одном из вариантов осуществления изобретения L4 в (15a) представляет собой группу -OPG2; группу PG2 можно удалять и полученную в результате кислоту связывать с циклопропиламинокислотами (12a) или (12b), получая при этом промежуточные продукты (12d) или (12e), в которых L2 представляет собой радикал (d) или (e).
Общая процедура сочетания элементов P3 с элементами P2 или с элементами P2-P1, в которых P2 представляет собой циклопентан или циклопентен, показана на следующей схеме.
В конкретном варианте осуществления L3 и L4, взятые вместе, могут образовывать лактоновый мостик, как в соединении (14a), и сочетание элемента P3 с элементом P2 осуществляется следующим образом:
Бициклический лактон (14a) подвергают взаимодействию с (5b) согласно реакции образования амида до амида (16c), в котором лактоновый мостик раскрывается с образованием (16d). Условия реакции образования амида и раскрытия лактона такие, как описано выше или в дальнейшем.
Промежуточное соединение (16d), в свою очередь, можно связывать с группой P1, как описано выше.
Реакции на приведенных выше схемах осуществляют, применяя такие же процедуры, которые описаны выше для реакций (5a), (7a) или (8a) с (5b) и, в частности, для описанных выше реакций, в которых L4 представляет собой группу (d) или (e), соответствующих описанным выше реакциям (5a), (7a) или (8a) с (5b).
Структурные элементы P1, P1', P2 и P3, применяемые при получении соединений формулы (I), можно получать, исходя из известных в данной области промежуточных продуктов. Ряд таких синтезов описан далее более подробно.
Отдельные структурные элементы можно сначала получать и затем связывать вместе или, альтернативно, можно связывать вместе предшественников структурных элементов и модифицировать их на более поздней стадии до требуемого молекулярного состава.
Функциональные группы в каждом из структурных элементов можно защищать, чтобы предотвратить побочные реакции.
Синтез структурных элементов P2
Структурные элементы P2 содержат либо пирролидиновый, циклопентановый, либо циклопентеновый фрагмент, замещенный группой -L-R4.
Структурные элементы P2, содержащие пирролидиновый фрагмент, можно получать из имеющегося в продаже гидроксипролина.
Получение структурных элементов P2, которые содержат циклопентановое кольцо, можно осуществлять, как показано на схеме ниже.
Бициклическую кислоту (17b) можно получать, например, из 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17a), как описано в публикации Rosenquist и др., Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Первая стадия этой процедуры предусматривает восстановление кетогруппы с помощью восстановителя типа борогидрида натрия в растворителе, таком как метанол, с последующим гидролизом сложных эфиров и заключительным замыканием цикла до бициклического лактона (17b) с помощью процедур образования лактона, в частности, с применением уксусного ангидрида в присутствии слабого основания, такого как пиридин. Затем можно защитить функциональные группы карбоновой кислоты в (17b), вводя подходящую карбоксил-защитную группу, такую как группа PG2, которая представляет собой указанную выше группу, тем самым обеспечивая получение сложного бициклического эфира (17c). Группа PG2, в частности, под воздействием кислоты является лабильной группой, такой как т-бутильная группа, и вводится, например, путем обработки изобутеном в присутствии кислоты Льюиса или ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как третичный амин типа диметиламинопиридина или триэтиламина в растворителе типа дихлорметана. Раскрытие кольца лактона (17c) с помощью описанных выше условий реакции, в частности, с помощью гидроксида лития, приводит к кислоте (17d), которую можно дополнительно применять в реакциях сочетания со структурными элементами P1. Свободную кислоту (17d) также можно защищать, предпочтительно с помощью кислотозащитной группы PG2a, которую можно удалять селективно по отношению к группе PG2, а гидрокси-функцию можно преобразовывать до группы -OPG1 или до группы -L-R4, применяя реагенты и условия реакции, описанные выше для реакций (4а) с (4b)-(4f) или для получения конечных продуктов или промежуточных соединений, в которых L представляет собой непосредственную связь, описанную выше. Продукты, получаемые при удалении группы PG2, представляют собой промежуточные соединения (17g) и (17i), которые соответствуют промежуточным соединениям (13а) или (16а), указанным выше.
Промежуточные продукты с определенной стереохимией можно получать путем разделения промежуточных продуктов в приведенной выше последовательности реакций. Например, (17b) можно разделять, следуя известным в данной области процедурам, например, с помощью образования активной формы соли с оптически активным основанием или с помощью хиральной хроматографии, и полученные в результате стереоизомеры можно дополнительно обрабатывать, как описано выше. Группы OH и COOH в (17d) находятся в цис-положении. Транс-аналоги можно получать путем изменения стереохимии у атома углерода, несущего OH-группу (функцию), с помощью специфических реагентов в реакциях введения групп OPG1 или -L-R4, которые меняют стереохимию, например, в таких реакциях, как реакция Мицунобу.
В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточные продукты (17d) связывают с элементами P1 (12b) или (12c) с помощью реакций сочетания, которые соответствуют реакциям сочетания (13a) или (16a) с аналогичными элементами P1, применяя аналогичные условия. Последующее введение заместителя -L-R4, как описано выше, с последующим удалением кислотозащитной группы PG2 приводит к промежуточным продуктам (8a-1), которые представляют собой подкласс промежуточных продуктов (7a) или часть промежуточных продуктов (16a). Продукты реакции после удаления PG2 можно дополнительно связывать со структурным элементом P3. В одном из вариантов осуществления изобретения PG2 в (17d) представляет собой т-бутил, который можно удалять в кислотных условиях, например, с помощью трифторуксусной кислоты.
Ненасыщенный структурный элемент P2, то есть циклопентеновое кольцо, можно получать, как проиллюстрировано ниже на схеме.
С помощью реакции бромирования-элиминирования 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17a), которая описана в публикации Dolby и др., J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, с последующим восстановлением функциональной кетогруппы с помощью восстановителя типа борогидрида натрия, получают циклопентенол (19a). С помощью избирательного гидролиза сложного эфира, например, применяя гидроксид лития в растворителе типа смеси диоксана и воды, получают сложный моноэфир гидрокси-замещенного циклопентенола (19b).
Ненасыщенный структурный элемент P2, в котором R2 может также отличаться от водорода, можно получать, как показано ниже на схеме.
Окисление имеющегося в продаже 3-метил-3-бутен-1-ола (20a), в частности, с помощью окислителя типа хлорхромата пиридиния, приводит к (20b), который преобразуют до соответствующего сложного метилового эфира, например, путем обработки ацетилхлоридом в метаноле, с последующей реакцией бромирования бромом, получая при этом сложный α-бромэфир (20c). Последний можно затем конденсировать со сложным алкениловым эфиром (20e), полученным из (20d) с помощью реакции образования сложного эфира. Сложный эфир (20e) предпочтительно представляет собой сложный т-бутиловый эфир, который можно получать из соответствующей кислоты (20d), имеющейся в продаже, например, путем обработки ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания типа диметиламинопиридина. Промежуточный продукт (20e) обрабатывают основанием, таким как литийдиизопропиламид, в растворителе типа тетрагидрофурана, и подвергают взаимодействию с (20c), получая при этом сложный алкениловый диэфир (20f). Циклизацией (20f) с помощью реакции метатезиса олефинов, осуществляемой как описано выше, получают циклопентеновое производное (20g). Для получения эпоксида (20h) можно осуществлять стереоизбирательное эпоксидирование (20g), применяя способ асимметрического эпоксидирования по Якобсену. И наконец, реакция раскрытия эпоксида в основных условиях, например, при добавлении основания, в частности, DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена), приводит к спирту (20i). Необязательно, двойную связь в промежуточном продукте (20i) можно восстанавливать, например, с помощью каталитического гидрирования, применяя катализатор типа палладия на углероде и получая при этом соответствующее циклопентановое соединение. Сложный т-бутиловый эфир можно удалять с получением соответствующей кислоты, которую затем связывают со структурным элементом P1.
Группу -L-R4 можно вводить в пирролидиновые, циклопентановые или циклопентеновые кольца на любой удобной стадии синтеза соединений по настоящему изобретению. Один из подходов заключается в том, что сначала в упомянутые кольца вводят группу -L-R4 и затем добавляют другие требуемые структурные элементы, то есть P1 (необязательно с концевой частью P1') и P3, с последующим образованием макроцикла. Другой подход заключается в сочетании структурных элементов P2, не содержащих заместитель - L-R4, с каждым из P1 и P3, и добавлении группы -L-R4 либо до, либо после образования макроцикла. В последней процедуре фрагменты P2 содержат гидрокси-группу, которую можно защищать с помощью гидрокси-защитной группы PG1.
Группы -L-R4 можно вводить в структурные элементы P2 с помощью преобразования гидрокси-замещенных промежуточных продуктов (21a) до (21b) и взаимодействия последних с промежуточными продуктами (4b)-(4f), как описано выше для синтеза (I), исходящего из (4a). Такие реакции представлены ниже на схемах, на которых L2 имеет указанные выше значения, а L5 и L5a независимо друг от друга представляют собой гидрокси или карбоксил-защитную группу -ОPG2 или -ОPG2a, или L5 также может представлять собой группу Р1, такую как указанная выше группа (d) или (е), или L5a также может представлять собой группу Р3, такую как указанная выше группа (b). Группы PG2 и PG2a имеют указанные выше значения. Когда группы L5 и L5a представляют собой PG2 или PG2a, их выбирают так, чтобы каждую группу можно было удалять селективно по отношению к другой. Например, одна из групп L5 и L5a может представлять собой метильную или этильную группу, а другая - бензильную или т-бутильную группу.
В одном из вариантов осуществления изобретения в соединении (21a) L2 представляет собой PG, и L5 представляет собой -OPG2, или в соединении (21d) L5a представляет собой OPG2, и L5 представляет собой -OPG2, и группы PG2 удаляют, как описано выше.
В еще одном варианте осуществления изобретения группа L2 представляет собой BOC, L5 представляет собой гидрокси, и исходный материал (21a) представляет собой имеющийся в продаже BOC-гидроксипролин или любую другую его стереоизомерную форму, например, BOC-L-гидроксипролин, в частности, транс-изомер последнего. Когда L5 в соединении (21b) представляет собой карбоксил-защитную группу, ее можно удалять, следуя описанным выше процедурам, с получением (21с). В еще одном варианте осуществления изобретения PG в соединении (21b-1) представляет собой Boc, и PG2 представляет собой низший сложный алкиловый эфир, в частности, сложный метиловый или этиловый эфир. Гидролиз последнего сложного эфира до кислоты можно осуществлять с помощью стандартных процедур, например, проводя кислотный гидролиз с помощью хлористоводородной кислоты в метаноле или проводя гидролиз с помощью гидроксида щелочного металла, такого как NaOH, в частности, с помощью LiOH. В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-замещенные циклопентановые или циклопентеновые аналоги (21d) преобразуют до (21е), которые, когда L5 и L5a представляют собой -ОPG2 или -ОPG2a, можно преобразовывать до соответствующих кислот (21f) путем удаления группы PG2. Удаление PG2a из (21е-1) приводит к аналогичным промежуточным продуктам.
Промежуточные продукты (4b), которые представляют собой производные изохинолина, можно получать, применяя известные в данной области процедуры. Например, в патенте США 2005/0143316 описаны разнообразные способы синтеза изохинолинов в виде промежуточных продуктов R4-ОH или R4-LG. Методика синтеза таких изохинолинов описана в публикации N. Briet и др., Tetrahedron, 2002, 5761 и приведена ниже, где R4a, R4b и R4b' являются заместителями на изохинолиновом фрагменте, имеющими значения, указанные здесь для заместителей на группе R4.
Производные коричной кислоты (22b) преобразовывают до 1-хлоризохинолинов по трехстадийному способу. Полученные хлоризохинолины (22e) можно затем связывать с описанными здесь производными гидроксипирролидина, гидроксициклопентана или гидроксициклопентена. На первой стадии карбоксильные группы коричных кислот (22b) активируют, например, обработкой C1-6-алкилхлорформиатом (в частности, метил- или этилхлорформиатом) в присутствии основания. Полученные смешанные ангидриды затем обрабатывают азидом натрия, получая при этом ацилазиды (22c). Для образования ацилазидов из карбоновых кислот пригодны некоторые другие способы, например, карбоновую кислоту можно обрабатывать дифенилфосфорилазидом (DPPA) в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания. На следующей стадии ацилазиды (22c) преобразуют в соответствующие изохинолоны (22d), в частности, путем нагревания ацилазидов в растворителе с высокой температурой кипения, таком как простой дифениловый эфир. Исходные коричные кислоты (22d) имеются в продаже или их можно получать из соответствующих бензальдегидов (22a) путем непосредственной конденсации с малоновыми кислотами или их производными, или используя реакцию Виттига. Промежуточные изохинолоны (22d) можно преобразовать в соответствующие 1-хлоризохинолины обработкой галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора.
Группы R4, которые представляют собой изохинолины, также можно получать, следуя процедурам, описанным в публикации K. Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422.
Альтернативным способом синтеза изохинолиновой кольцевой системы является процедура Померанца-Фриче. Такой способ начинается с превращения производного бензальдегида (23a) в функционализированный имин (23b), который затем преобразуют в изохинолиновую кольцевую систему при обработке кислотой при повышенной температуре. Такой способ, в частности, применим для получения изохинолиновых промежуточных продуктов, которые замещены в положении C8, обозначенном звездочкой. Промежуточные изохинолины (23c) можно преобразовывать до соответствующих 1-хлорхинолинов (23e) по двухстадийному способу. Первая стадия включает в себя образование N-оксида изохинолина (23d) путем обработки изохинолина (23c) пероксидом, таким как мета-хлорнадбензойная кислота в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Промежуточное соединение (23d) преобразуют до соответствующего 1-хлоризохинолина при обработке галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора.
Еще один способ синтеза изохинолиновой кольцевой системы показан на схеме ниже.
В данном способе производное орто-алкилбензамида (24a) в анионной форме получают при обработке сильным основанием, таким как трет-бутиллитий в растворителе, таком как ТГФ, и затем конденсируют с производным нитрила, получая при этом изохинолин (24b). Последний можно преобразовывать в соответствующий 1-хлоризохинолин с помощью описанных выше способов. R' и R" в соединении (24a) представляют собой алкильные группы, в частности, C1-4-алкильные группы, например, метил или этил.
На следующей схеме показан дополнительный способ синтеза изохинолинов.
Промежуточное соединение (24a) депротонируют, применяя сильное основание, как описано выше. R' и R" имеют указанные выше значения. Полученный промежуточный анион конденсируют со сложным эфиром (25a), получая при этом промежуточный кетон (25b). В следующей реакции последний промежуточный продукт (25b) подвергают взаимодействию с аммиаком или солью аммония, например, ацетатом аммония при повышенной температуре, что приводит к образованию изохинолона (24b).
В приведенном выше синтезе можно применять ряд карбоновых кислот с общей структурой (25a). Такие кислоты либо имеются в продаже, либо их можно получать с помощью процедур, известных в данной области. Пример получения производных 2-(замещенного)аминокарбоксиаминотиазола (25a-1), следуя процедуре, описанной в публикации Berdikhina и др., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1991), 427-433, показан на следующей реакционной схеме, которая иллюстрирует получение 2-карбокси-4-изопропилтиазола (25с-1):
Этилтиооксамат (26a) подвергают взаимодействию с β-бромкетоном (26b) с образованием сложного эфира тиазолилкарбоновой кислоты (26c), который подвергается гидролизу до соответствующей кислоты (25a-1). Сложный этиловый эфир в таких промежуточных продуктах можно заменять другими карбоксил-защитными группами PG2, как указано выше. На приведенной выше схеме R4c имеет указанные выше значения, и, в частности, R4c представляет собой C1-4-алкил, более конкретно, изопропил.
Бромкетон (26b) можно получать из 3-метилбутан-2-она (MIK) с помощью силилирующего агента (такого как TMSCl) в присутствии подходящего основания (в частности, LiHMDS) и брома.
Синтез дополнительных карбоновых кислот (25a), в частности, замещенных аминотиазолкарбоновых кислот (25a-2), проиллюстрирован ниже:
Тиомочевину (27c) с различными заместителями R4а, которые, в частности, представляют собой C1-6-алкил, можно образовывать путем взаимодействия подходящего амина (27a) с трет-бутилизотиоцианатом в присутствии основания типа диизопропилэтиламина в растворителе типа дихлорметана с последующим удалением трет-бутильной группы в кислотных условиях. При последующей конденсации производного тиомочевины (27c) с 3-бромпировиноградной кислотой получают тиазолкарбоновую кислоту (25a-2).
Еще один дополнительный способ получения изохинолинов проиллюстрирован на следующей реакционной схеме.
На первой стадии данного способа производное орто-алкиларилимина (28a) подвергают обработке в условиях депротонирования (например, втор-бутиллитий, ТГФ) и полученный анион конденсируют с производным активированной карбоновой кислоты, таким как амид Вайнреба (28b). Полученный кетоимин (28c) преобразуют в изохинолин (28d) путем конденсации с ацетатом аммония при повышенных температурах. Полученные при этом изохинолины можно преобразовывать до соответствующих 1-хлоризохинолинов с помощью описанных выше способов.
Описанные здесь изохинолины, либо как таковые, либо включенные в гидроксипирролидиновые, гидроксициклопентановые или гидроксициклопентановые фрагменты соединений формулы (I) или любых из упомянутых здесь промежуточных продуктов, могут быть дополнительно функционализированы. Пример такой функционализации проиллюстрирован ниже.
На приведенной выше схеме показано превращение 1-хлор-6-фторизохинолина в соответствующий 1-хлор-6-C1-6-алкоксиизохинолиновый фрагмент (29b) при обработке соединения (29a) алкоголятом натрия или калия в растворителе из спирта, из которого получен алкоголят. L6 на приведенной выше схеме представляет собой галоген или группу
R на приведенной выше схеме представляет собой C1-6-алкил, и LG представляет собой удаляемую группу. В одном из вариантов осуществления LG представляет собой фтор. L7 и L8 представляют собой различные заместители, которые могут быть присоединены в указанных положениях фрагмента P2, в частности, группы, такие как OL5 или L8, могут представлять собой группу P1, и L7 может представлять собой группу P3, или L7 и L8, взятые вместе, могут образовывать остаток макроциклической кольцевой системы соединений формулы (I).
На следующей схеме приведен пример модификации изохинолинов с помощью реакций Сузуки. Такие сочетания можно использовать для функционализации изохинолина в каждом из положений кольцевой системы при условии, что упомянутое кольцо подходящим образом активировано или функционализировано, например, с помощью хлора.
Указанная последовательность начинается с 1-хлоризохинолина (30a), который при обработке пероксидом, таким как мета-хлорнадбензойная кислота, преобразуют до соответствующего N-оксида (30b). Последний промежуточный продукт преобразуют до соответствующего 1,3-дихлоризохинолина (30c) при обработке галогенирующим агентом, например, оксихлоридом фосфора. Промежуточный продукт (30c) можно связывать с промежуточным продуктом (30d), в котором L6 представляет собой группу PG, когда X представляет собой N, или L6 представляет собой группу -COOPG2, когда X представляет собой C, применяя описанные здесь способы для введения -O-R4-групп и получая при этом промежуточный продукт (30e). Промежуточный продукт (30e) дериватизируют, применяя реакцию сочетания по Сузуки с арилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора и основания в растворителе, таком как ТГФ, толуол или диполярный апротонный растворитель, такой как ДМФА, получая при этом промежуточный C3-арилизохинолин (30f). В таких способах сочетания также можно использовать гетероарилбороновые кислоты для получения C3-гетероарилизохинолинов.
Реакции сочетания по Сузуки изохинолиновых систем с арильными или гетероарильными группами также можно использовать на более поздней стадии синтеза при получении соединений формулы (I). Изохинолиновые кольцевые системы также можно функционализировать, используя другие катализируемые палладием реакции, такие как реакции сочетания Хека, Соногаширы или Стилле, как проиллюстрировано, например, в патенте США 2005/1043316.
Соединения по настоящему изобретению или промежуточные продукты, содержащие структурный элемент P2, или сами структурные элементы P2, в которых гетероциклическая группа R4 присоединяется через посредство кольцевого атома азота непосредственно к пирролидиновым или циклопентан/циклопентеновым кольцам, то есть L представляет собой непосредственную связь, в одном из вариантов осуществления изобретения можно получать с помощью реакции замещения, в которой подходящая удаляемая группа LG на пирролидиновом или циклопентан/циклопентеновом кольце замещается требуемой группой R4, в частности, азотсодержащей циклической группой. Примеры последних включают в себя тетразольные, триазольные, имидазольные и пиррольные группы. В одной из процедур гидрокси-функцию на пирролидиновых или циклопентан/циклопентеновых фрагментах, таких как в промежуточных продуктах (4a), (6d), (8c), (10c) или (17e), подвергают взаимодействию с реагентом, вводящим удаляемую группу, с таким как галогенирующий агент, например, фосфорилхлорид или т.п., или с алкил- или арилсульфонилхлоридом, например, с тозил-, мезил, брозил-, трифлилхлоридом. Образованный таким образом промежуточный продукт затем подвергают взаимодействию с гетероциклом, содержащим кольцевой атом азота, замещенный водородом (то есть N-H). В другой процедуре объединяют и подвергают циклизации структурные элементы P1, P2 и P3 или структурные элементы P1 и P2, в которых структурный элемент P2 содержит пирролидиновый или циклопентан/циклопентеновый фрагмент, замещенный гидрокси, до предшественников соединений формулы (I), в которых гидрокси-группу преобразуют в удаляемую группу и подвергают взаимодействию с N-содержащим гетероциклом, подобно тому, как описано выше.
Альтернативно группу R4 можно вводить с помощью реакции Мицунобу, при которой гидрокси-группу пирролидинового или циклопентан/циклопентенового кольца подвергают взаимодействию с атомом азота гетероциклической группы R4.
Соединения формулы (I) в которых L представляет собой непосредственную связь, и R4 представляет собой кольцевую систему, связанную с пирролидиновым или циклопентан/циклопентеновым фрагментом через посредство атома углерода, можно получать путем создания кольца, исходя из аналогичных упомянутых выше промежуточных гидрокси-продуктов. Опять же, это можно осуществлять либо на стадии создания структурных элементов, либо после объединения и циклизации структурных элементов. Например, гидрокси-функцию можно преобразовывать в удаляемую группу, которая, в свою очередь, замещается цианогруппой. Такую цианогруппу, в свою очередь, можно дополнительно преобразовывать в требуемые гетероциклы. Например, соединения, в которых производное тетразола присоединяется через атом углерода тетразольного кольца, можно получать путем создания тетразольного фрагмента непосредственно на предшественнике пирролидинового или циклопентан/циклопентенового кольца. Этого можно достичь, например, путем преобразования гидрокси-группы предшественника азотсодержащего кольца в цианогруппу с последующим взаимодействием с азидным реагентом типа азида натрия. Производные триазола также можно создавать непосредственно на предшественнике азотсодержащего кольца, например, путем преобразования гидрокси-группы предшественника азотсодержащего кольца в азидную группу с последующей реакцией циклоприсоединения 3+2 полученного азида с подходящим алкиновым производным.
Структурно отличающиеся тетразолы для применения в описанном выше замещении или реакциях Мицунобу можно получать путем взаимодействия различных нитрильных соединений, либо имеющихся в продаже, либо легко синтезируемых, с азидом натрия. Производные триазола можно получать путем взаимодействия соединения алкина с триметилсилилазидом. Применимые соединения алкинов либо имеются в продаже, либо их можно получать, например, согласно реакции Соногаширы, то есть реакции первичного алкина, арилгалогенида и триэтиламина в присутствии PdCl2(PPh)3 и CuI, как описано, например, в публикации A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho, Org. Lett, 2003, 5, 1841-1844. Гетероциклический заместитель, когда он присоединен к структурному элементу P2, также можно модифицировать либо до, либо после сочетания структурного элемента P2 с другими структурными элементами.
Дополнительные альтернативы для получения соединений или промежуточных продуктов, в которых L представляет собой связь, а R4 представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, можно найти, например, в заявке WO 2004/072243.
Синтез структурных элементов P1
Циклопропанаминокислота, применяемая для получения фрагмента P1, имеется в продаже или ее можно получать, применяя известные в данной области процедуры.
В частности, сложный аминовинилциклопропилэтиловый эфир (12b) можно получать согласно процедуре, описанной в заявке WO 00/09543, или процедуре, проиллюстрированной на следующей схеме, на которой PG2 представляет собой указанную выше карбоксил-защитную группу:
Обработкой имеющегося в продаже или легко получаемого имина (31а) 1,4-дигалогенбутеном в присутствии основания получают соединение (31b), которое после гидролиза приводит к циклопропиламинокислоте (12b), содержащей аллильный заместитель в син-положении по отношению к карбоксильной группе. Разделение смеси энантиомеров (12b) приводит к (12b-1). Разделение осуществляют с помощью известных в данной области процедур, таких как ферментативное разделение; кристаллизация с хиральной кислотой; или получение химических производных; или с помощью хиральной колоночной хроматографии. Промежуточные продукты (12b) или (12b-l) можно связывать с подходящими производными пролина, как описано выше.
Структурные элементы P1 для получения соединений общей формулы (I), в которых R1 представляет собой -OR5 или -NH-SO2R6, можно получать путем взаимодействия аминокислот (32a) с подходящим спиртом или амином, соответственно, в стандартных условиях, предназначенных для образования сложного эфира или амида. Циклопропиламинокислоты (32a) получают путем введения N-защитной группы PG, удаления PG2 и преобразования аминокислот (32a) до амидов (12c-1) или сложных эфиров (12c-2), которые являются подгруппами промежуточных продуктов (12c), как кратко изложено на следующей реакционной схеме, на которой PG представляет собой указанную выше группу.
Реакция (32a) с амином (2b) является процедурой образования амида и может осуществляться согласно описанной выше процедуре. Данная реакция приводит к промежуточным продуктам (32b), из которых аминозащитная группа удаляется стандартными способами, такими как описанные выше способы. Такое удаление, в свою очередь, приводит к требуемому промежуточному продукту (12c-1). Исходные материалы (32a) можно получать из вышеупомянутых промежуточных продуктов (12b) с помощью первоначального введения N-защитной группы PG и последующего удаления группы PG2.
В одном из вариантов осуществления изобретения реакцию (32a) с (2b) осуществляют путем обработки аминокислоты конденсирующим агентом, например, N,N'-карбонилдиимидазолом (CDI) или т.п. в растворителе типа ТГФ с последующим взаимодействием с (2b) в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Альтернативно аминокислоту можно обрабатывать с помощью (2b) в присутствии основания типа диизопропилэтиламина с последующей обработкой конденсирующим агентом, таким как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинoфосфония (имеется в продаже под маркой PyBOP®), для введения сульфонамидной группы.
Промежуточные продукты (12c-1), в свою очередь, можно связывать с подходящими пролиновыми, циклопентановыми или циклопентеновыми производными, как описано выше.
Синтез фрагментов P1'
Фрагменты -R1 (также обозначаемые как фрагменты P1') можно получать с помощью известных в данной области процедур или как показано ниже.
Промежуточные продукты формулы (2b) можно получать с помощью двухстадийного способа, применяя в качестве исходного материала хлорсульфонилизоцианат (33a). Упомянутый изоцианат (33a) можно подвергать гидролизу до соответствующего хлорсульфамоилхлорида (33b) при обработке водой в подходящем растворителе, таком как DMA, ДМФА, 1-метил-2-пирролидинон, дихлорметан, хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, глим и диглим, и спирты, такие как метанол, этанол или трет-бутанoл. Сульфамоилхлорид (6b) при обработке подходящим амином (6c) в присутствии основания обеспечивает требуемое сульфамидное производное (2b).
Соединения формулы (2b) можно также получать из сульфамида в присутствии подходящего растворителя. Получение сульфамидных фрагментов (2b) также иллюстрируется в следующих публикациях:
- E.Cohen, B.Klarberg; J.Am.Chem.Soc, 1962, 84, 1994.
- G. Weiss, G.Schulze, Liebigs Ann.Chem., 1969, 729, 40.
- R.Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509.
- J.A. Kloek, K.L. Leschinsky, J.Org.Chem., 1976, 41, 4028.
- R.E. Olson, T.M. Sielecki и др.; J.Med.Chem., 1999; 42, 1178.
- R.P.Dickinson, K.N.Dack и др.; J.Med.Chem., 1997; 40, 3442.
- M.J. Tozer, I.M. Buck и др., Bioorg.Med.Chem.Leff., 1999, 9, 3103.
- G. Dewynter и др.; Tetrahedron, 1993, 49, 65.
- заявка WO-02/53557 (Actelion Pharmaceuticals Ltd.).
Cульфамидное производное связывают с циклопропиламинокислотой, такой как (32a), как описано выше.
Альтернативно, сульфамидную группу можно вводить на более поздней стадии синтеза, например, на последней стадии. В таком случае аминокислоту с незащищенной аминогруппой (функцией) и защищенной кислотной группой (функцией) связывают с кислотной функцией структурного элемент P2, применяя условия для образования амидной связи, как описано выше. Удаление кислотозащитной группы в подходящих условиях для применяемой защитной группы с последующим сочетанием сульфамида, как описано выше, приводит к промежуточным продуктам, таким как (12e-1), (13c) и (14d).
Синтез структурных элементов P3
Структурные элементы P3 имеются в продаже или их можно получать согласно методикам, известным специалисту в данной области. Одна из таких методик показана ниже на схеме, и в ней применяются моноацилированные амины, такие как трифторацетамид или Boc-защищенный амин.
На приведенной выше схеме R вместе с группой CO образует N-защитную группу, в частности, R представляет собой т-бутокси, трифторметил; значения R3 и n определены выше, и LG представляет собой удаляемую группу, в частности, галоген, например, хлор или бром.
Моноацилированные амины (34a) обрабатывают сильным основанием, таким как гидрид натрия, и затем подвергают взаимодействию с LG-C5-8-алкенильным реагентом (34b), в частности, с галоген-C5-8-алкенилом для образования соответствующих защищенных аминов (34c). Снятие защиты с (34c) обеспечивает получение (5b), которые являются структурными элементами P3. Снятие защиты будет зависеть от функциональной группы R таким образом, что, если R представляет собой т-бутокси, снятие защиты с соответствующих Boc-защищенных аминов можно осуществлять при обработке кислотой, например, трифторуксусной кислотой. Альтернативно, когда R представляет собой, например, трифторметил, удаление группы R осуществляют с помощью основания, например, гидроксида натрия.
На следующей схеме иллюстрируется еще один способ получения структурного элемента P3, а именно синтез первичных C5-8-алкениламинов по Габриэлю, который можно осуществлять с помощью обработки фталимида (35a) основанием, таким как NaOH или KOH, и с помощью (34b), который указан выше, с последующим гидролизом промежуточного N-алкенилимида до образования первичного C5-8-алкениламина (5b-1).
На приведенной выше схеме n имеет указанное выше значение.
Соединения формулы (I) можно преобразовывать друг в друга, следуя известным в данной области реакциям трансформации функциональных групп. Например, аминогруппы можно N-алкилировать, нитрогруппы - восстанавливать до аминогрупп, атом галогена можно заменять атомом другого галогена.
Соединения формулы (I) можно преобразовывать до соответствующих N-оксидных форм, следуя известным в данной области процедурам преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Упомянутую реакцию N-окисления обычно можно осуществлять путем взаимодействия исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают в себя, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты (надкислоты), такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галоген-замещенная бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная (надуксусная) кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получать, применяя известные в данной области процедуры. Диастереомеры можно разделять физическими способами, такими как избирательная кристаллизация, и хроматографическими способами, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п.
Соединения формулы (I) можно получать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным в данной области процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно преобразовывать в соответствующие диастереомерные формы солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием, соответственно. Упомянутые диастереомерные формы солей затем разделяют, например, с помощью избирательной или дробной кристаллизации и выделяют из них энантиомеры с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) предусматривает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Упомянутые стереохимически чистые изомерные формы также можно получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что осуществляется стереоспецифическая реакция. Если требуется определенный стереоизомер, предпочтительно, упомянутое соединение можно синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В таких способах можно преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое здесь указано, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которые здесь указаны, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте означает количество, достаточное для профилактического воздействия на вирусную инфекцию, для стабилизации или уменьшения вирусной инфекции и, в частности, вирусной HCV-инфекции у инфицированных субъектов или субъектов, подвергающихся риску быть инфицированными. В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, которая здесь указана, который включает в себя непосредственное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), которое здесь указано, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которые здесь указаны.
Следовательно, с целью введения соединения по настоящему изобретению или любую их подгруппу можно получать в различных фармацевтических формах. В качестве подходящих композиций здесь можно сослаться на все композиции, обычно используемые для систематического введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлом, в качестве активного ингредиента объединяют для получения непосредственной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Такие фармацевтические композиции требуются в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального применения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, воду, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря удобству их введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными стандартными лекарственными формами для перорального применения, в случае которых, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. В композициях для парентерального применения носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения в препараты в форме жидкости незадолго до применения. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно содержит вещество, способствующее проникновению внутрь, и/или подходящий смачивающий реагент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях, которые не оказывают значительного отрицательного воздействия на кожу.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить с помощью пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и препаратов, используемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в общем случае соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, раствор является предпочтительным. Для введения настоящих соединений подходит любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков с помощью пероральной ингаляции или инсуффляции.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения путем ингаляции или инсуффляции через рот и содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводятся с помощью ингаляции раствора в виде распыленных или аэролизованных доз.
Особенно предпочтительно получать вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Применяемый здесь термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретным элементам, подходящим в качестве однократных дозировок; каждый элемент содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекции и т.п., и их сегрегированные множества.
Соединения формулы (I) проявляют антивирусные свойства. Вирусные инфекции и ассоциированные с ними заболевания, излечиваемые с помощью соединений и способов по настоящему изобретению, включают в себя инфекции, провоцируемые HCV и другими патогенными флавивирусами, такими как вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки Денге (типы 1-4), вирус энцефалита Сент-Луис, вирус японского энцефалита, вирус энцефалита долины Муррея, вирус лихорадки Западного Нила и вирус Кунджин. Заболевания, ассоциированные с HCV, включают в себя прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу печени, заболеванию печени в конечной стадии и HCC; и заболевания, ассоциированные с другими патогенными флавивирусами, включают в себя желтую лихорадку, лихорадку денге, геморрагическую лихорадку и энцефалит. Кроме того, ряд соединений по настоящему изобретению проявляют активность в отношении мутировавших штаммов HCV. Кроме того, многие из соединений по настоящему изобретению обладают благоприятным фармакокинетическим профилем и свойствами, привлекательными с точки зрения биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, AUC (площадь под кривой), пиковые значения и отсутствие неблагоприятных эффектов, таких как недостаточно быстрая реакция и ретенция в тканях.
Антивирусную активность соединений формулы (I) в отношении HCV in vitro испытывали на клеточной системе репликации HCV, основанной на публикации Lohmann и др., (1999) Science, 285:110-113, с дополнительными модификациями, описанными в публикации Krieger и др., (2001) Journal of Virology, 75:4614-4624, которая дополнительно представлена в разделе «примеры». Данная модель, хотя и не является полной моделью HCV-инфекции, широко распространена в качестве наиболее надежной и эффективной модели автономной репликации РНК HCV среди существующих. Соединения, проявляющие антивирусную активность в отношении HCV в этой клеточной модели, рассматриваются в качестве соединений-кандидатов при дальнейшем развитии средств для лечения HCV-инфекций у млекопитающих. Следует принимать во внимание, что важно проводить различие между соединениями, которые специфически препятствуют проявлению функций HCV, и соединениями, которые вызывают цитотоксические или цитостатические эффекты в модели подавления репликации РНК репликона HCV и, как следствие, вызывают уменьшение концентрации РНК HCV или концентрации сцепленного репортерного фермента. Известны исследования в области оценки клеточной цитотоксичности, например, на основе активности митохондриальных ферментов с помощью флуорогенных редокс-красителей, таких как резазурин. Кроме того, существуют защитные клеточные экраны для оценки неселективного ингибирования активности сцепленного репортерного гена, такого как люцифераза светляка. Подходящие типы клеток могут быть наделены стабильной трансфекцией с помощью репортерного люциферазного гена, экспрессия которого зависит от конститутивно активного генного промотора, и такие клетки могут быть использованы в качестве защитных экранов для элиминации неселективных ингибиторов.
Благодаря своим антивирусным свойствам, в частности, антивирусным свойствам в отношении HCV, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы применимы для лечения индивидуумов, подвергшихся действию вирусной инфекции, в частности, HCV-инфекции, и для профилактики таких инфекций. В общем случае соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности, флавивирусами, такими как HCV.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению или любую их подгруппу можно применять в качестве лекарственных средств. Упомянутое применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает в себя системное введение субъектам, инфицированным вирусом, или субъектам, подверженным вирусным инфекциям, количество, эффективное для борьбы с состояниями, ассоциированными с вирусной инфекцией, в частности, с HCV-инфекцией.
Настоящее изобретение также относится к применению настоящих соединений или любой их подгруппы для производства лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности, HCV-инфекции.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или подвергающегося риску инфицирования вирусом, в частности, вирусом HCV; упомянутый способ включает в себя введение эффективного количества антивирусного соединения формулы (I), которое здесь указано, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которые здесь указаны.
При комбинированной терапии в качестве лекарственного средства также можно применять комбинацию ранее известного антивирусного в отношении HCV соединения, такого как, например, интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α и/или рибавирин, и соединения формулы (I). Термин «комбинированная терапия» относится к продукту, содержащему в обязательном порядке (a) соединение формулы (I) и (b) необязательно, другое антивирусное в отношении HCV соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении HCV-инфекций, в частности, при лечении инфекций, вызванных HCV.
Антивирусные в отношении HCV соединения охватывают средства, выбранные из ингибитора полимеразы HCV, ингибитора протеазы HCV, ингибитора другого объекта в жизненном цикле HCV, и иммуномодулирующее средство, антивирусное средство и их комбинации.
Ингибиторы полимеразы HCV включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, NM283 (валопицитабин), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 и R-1479.
Ингибиторы протеаз HCV (NS2-NS3-ингибиторы и NS3-NS4A-ингибиторы) включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соединения по заявке WO02/18369 (см., например, строки 9-22 на стр. 273, и от строки 4 на стр. 274 до строки 11 на стр. 276,); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 и SCH-6. Дополнительные средства, которые можно применять, представляют собой средства, описанные в заявках WO98/17679, WO00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO 2005073195 (Medivir) и структурно подобные средства.
Ингибиторы других объектов в жизненном цикле HCV включают в себя NS3-геликазу; ингибиторы металлопротеазы; ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, такие как ISIS-14803, AVI-4065 и т.п.; малые интерферирующие РНК (миРНК), такие как SIRPLEX-140-N и т.п.; кодируемую вектором короткую шпильку РНК (РНК-шпилька); ДНК-ферменты; HCV-специфические рибозимы, такие как гептазим, RPI.13919 и т.п.; ингибиторы входа, такие как HepeX-C, HuMax-HepC и т.п.; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как целгосивир, UT-231B и т.п.; KPE-02003002 и BIVN 401.
Иммуномодулирующие средства включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соединения природных и рекомбинантных изоформ интерферона, включая α-интерферон, β-интерферон, γ-интерферон, ω-интерферон и т.п., такие как Intron А®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® и т.п.; соединения интерферона, дериватизированные (пегилированные) полиэтиленгликолем, такие как PEG интерферон-α-2a (Pegasys®), PEG интерферон-α-2b (PEG-Intron®), пегилированный IFN-α-con1 и т.п.; препараты пролонгированного действия и производные соединений интерферона, такие как α-альбуферон - интерферон, конденсированный с альбумином, и т.п.; соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как резиквимод и т.п.; интерлейкины; соединения, которые усиливают развитие ответа хелперных T-клеток 1-типа, такие как SCV-07 и т.п.; TOLL-подобные агонисты рецепторов, такие как CpG-10101 (актилон), изаторибин и т.п.; тимозин α-1; ANA-245; ANA-246; гистаминдигидрохлорид; тетрахлордекаоксид пропагермания; амплиген; IMP-321; KRN-7000; антитела, такие как сивасир, XTL-6865 и т.п.; профилактические и терапевтические вакцины, такие как InnoVac C, HCV E1E2/MF59 и т.п.
Другие антивирусные средства включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, рибавирин, амантадин, вирамидин, нитазоксанид; телбивудин; NOV-205; тaрибавирин; ингибиторы входа во внутреннюю область рибосом; вирусные ингибиторы широкого спектра, такие как ингибиторы IMPDH (например, соединения, описанные в патентах США №№ 5807876, 6498178, 6344465, 6054472, в заявках WO97/40028, WO98/40381, WO00/56331, микофеноловая кислота и ее производные, включая, но не ограничиваясь перечисленным, VX-950, препарат Мerimepodib (VX-497), VX-148 и/или VX-944); или комбинации любых средств из указанных выше.
Таким образом, для борьбы с HCV-инфекциями или для их лечения соединения формулы (I) можно совместно вводить в сочетании, например, с интерфероном-α (IFN-α), пегилированным интерфероном-α и/или рибавирином, а также терапевтическими средствами на основе антител, нацеленных против HCV-эпитопов, малыми интерферирующими РНК (миРНК), рибозимами, ДНК-ферментами, антисмысловой РНК, антагонистами небольших молекул, например, NS3-протеазы, NS3-геликазы и NS5B-полимеразы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его подгрупп, которые указаны выше, для производства лекарственного средства, применимого для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного вирусами HCV, когда упомянутое лекарственное средство применяется для комбинированной терапии; упомянутая комбинированная терапия предпочтительно включает в себя соединение формулы (I) и другое соединение-ингибитор HCV, например, (пегилированный) IFN-α и/или рибавирин.
В еще одном аспекте получают комбинации соединения формулы (I), которое здесь указано, и соединения, направленного против ВИЧ. Последние предпочтительно представляют собой те ингибиторы ВИЧ, которые обладают положительным действием на метаболизм лекарственного средства и/или фармакокинетику, которая улучшает биодоступность. Примером такого ингибитора ВИЧ является ритонавир.
В связи с этим в настоящем изобретении дополнительно обеспечивается комбинация, содержащая (a) ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение ритонавир и его фармацевтически приемлемые соли и способы их получения описаны в заявке WO94/14436. О предпочтительных лекарственных формах ритонавира см. патент США № 6037157 и цитируемые в нем документы: патенты США №№ 5484801, 08/402690 и заявки WO95/07696 и WO95/09614. Ритонавир имеет следующую формулу:
В дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, содержащая (a) ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно содержит дополнительное соединение против HCV, выбранное из описанных здесь соединений.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения описанной здесь комбинации, включающий в себя стадию объединения ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ, при котором комбинация содержит один или несколько дополнительных средств, которые здесь описаны.
Комбинации по настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственных средств. Упомянутое применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает в себя систематическое введение субъектам, инфицированным HCV, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с HCV и другими патогенными флави- и пестивирусами. Следовательно, комбинации по настоящему изобретению можно применять для производства лекарственного средства, применимого для лечения, предупреждения или борьбы с инфекцией или заболеванием, ассоциированным с HCV-инфекцией у млекопитающего, в частности, для лечения состояний, ассоциированных с HCV и другими патогенными флави- и пестивирусами.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из описанных здесь вариантов осуществления и фармацевтически приемлемый наполнитель. В частности, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (a) терапевтически эффективное количество ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, (b) терапевтически эффективное количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли и (c) фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтическая композиция, кроме того, необязательно содержит дополнительное средство, выбранное из ингибитора полимеразы HCV, ингибитора протеазы HCV, ингибитора другого объекта в жизненном цикле HCV и иммуномодулирующего средства, антивирусного средства и их комбинаций.
Композиции можно получать в подходящих фармацевтических лекарственных формах, таких как описанные выше лекарственные формы. Каждый из активных ингредиентов можно получать отдельно и препараты можно вводить совместно или в виде одного препарата, содержащего оба ингредиента, и, если необходимо, можно применять дополнительные активные ингредиенты.
Подразумевается, что применяемый здесь термин "композиция" охватывает продукт, содержащий специфические ингредиенты, а также любой продукт, который получается в результате, прямо или косвенно, из комбинации специфических ингредиентов.
В одном из вариантов осуществления изобретения описанные здесь комбинации также можно получать в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в ВИЧ-терапии. В таком случае соединение общей формулы (I) или любой из его подгрупп входит в состав фармацевтической композиции, содержащей другие фармацевтически приемлемые наполнители, а ритонавир входит в состав отдельной фармацевтической композиции, содержащей другие фармацевтически приемлемые наполнители. Удобно, когда две такие отдельные фармацевтические композиции могут представлять собой часть набора для одновременного, отдельного или последовательного применения.
Таким образом, отдельные компоненты комбинации по настоящему изобретению в течение курса терапии можно вводить отдельно, в разное время или одновременно в виде разделенных на части или единых комбинированных форм. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя все такие схемы одновременного или альтернативного лечения, и термин «введение» должен интерпретироваться соответственно. При предпочтительном варианте осуществления изобретения отдельные лекарственные формы вводятся приблизительно одновременно.
В одном из вариантов осуществления изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным, чтобы клинически улучшить биодоступность ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) по сравнению с биодоступностью в том случае, когда упомянутый ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) вводится в одиночку.
В другом варианте осуществления изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для увеличения, по меньшей мере, одной из фармакокинетических переменных ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I), выбранных из t1/2, Cmin, Cmаx, Css, AUC при 12 часах или AUC при 24 часах, по сравнению с упомянутыми значениями, по меньшей мере, одной фармакокинетической переменной в случае, когда ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) вводится в одиночку.
Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к способу улучшения биодоступности ингибитора NS3/4a-протеазы HCV, включающему в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком улучшении, указанной выше комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество каждого из компонентов упомянутой комбинации.
При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к применению ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли в качестве улучшающей добавки, по меньшей мере, для одной из фармакокинетических переменных ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I), выбранных из t1/2, Cmin, Cmаx, Css, AUC при 12 часах или AUC при 24 часах; при условии, что упомянутое применение не осуществляется на практике в отношении организма человека или животного.
Применяемый здесь термин «индивидуальный» относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Биодоступность определяется как доля вводимой дозы, достигающая большого круга кровообращения; t1/2 представляет собой период полувыведения или время, необходимое для того, чтобы концентрация в плазме понизилась до половины ее исходного значения. Css представляет собой концентрацию в стационарном состоянии, то есть концентрацию, при которой скорость ввода лекарственного средства равна скорости его удаления. Cmin определяется как самая низкая (минимальная) концентрация, измеренная в течение интервала между приемами лекарственного средства. Cmax представляет собой самую высокую (максимальную) концентрацию, измеренную в течение интервала между приемами лекарственного средства. AUC определяется как площадь под кривой зависимости «концентрация в плазме-время» для определенного периода времени.
Комбинации по настоящему изобретению можно вводить человеку согласно схемам приема, определенным для каждого компонента, содержащегося в упомянутых комбинациях. Компоненты, содержащиеся в упомянутых комбинациях, можно вводить вместе или отдельно. Ингибиторы NS3/4a-протеазы формулы (I) или любой их подгруппы и ритонавир, его фармацевтически приемлемая соль или его сложный эфир могут иметь уровни дозировки в диапазоне от 0,02 до 5,0 граммов в день.
Когда ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) и ритонавир вводятся в комбинации, подходящее весовое отношение ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру находится в диапазоне от приблизительно 40:1 до приблизительно 1:15, или от приблизительно 30:1 до приблизительно 1:15, или от приблизительно 15:1 до приблизительно 1:15, обычно от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 и, более конкретно, от приблизительно 8:1 до приблизительно 1:8. Также применимы весовые отношения ингибиторов NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру, находящиеся в диапазоне от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:6 или от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4, или от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:3, или от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2, или от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1:1,5. В одном из аспектов количество по массе ингибиторов NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) равно или больше, чем количество по массе ритонавира, при котором подходящее весовое отношение ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, обычно от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1 и, более конкретно, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1. Также применимы весовые отношения ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру, находящиеся в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, или от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, или от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, или от приблизительно 3:2 до приблизительно 3:1, или от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1 или от приблизительно 1:1 до приблизительно 1,5:1.
Применяемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество активного соединения или компонента или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ в тканях, системе, у животного или человека, который в свете настоящего изобретения является желательным для исследователя, ветеринарного врача, лечащего врача или другого практикующего врача и который включает в себя частичное снятие симптомов заболевания, подвергаемого лечению. Поскольку настоящее изобретение относится к комбинациям, содержащим два или более средств, «терапевтически эффективное количество» представляет собой такое количество взятых вместе средств, при котором суммарный эффект вызывает требуемый биологический или лечебный ответ. Например, терапевтически эффективное количество композиции, содержащей (a) соединение формулы (I) и (b) ритонавир, может представлять собой количество взятых вместе соединения формулы (I) и ритонавира, обладающее суммарным эффектом, который терапевтически эффективен.
В общем случае предполагается, что эффективное суточное количество антивирусного средства может составлять от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно - от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Возможно, что подходящим будет введение требуемой дозы в виде одной, двух, трех, четырех или более субдоз с подходящими интервалами на протяжении дня. Упомянутые субдозы можно получать в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретно применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного лечения, принимаемого индивидуально, как хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что упомянутое эффективное суточное количество можно уменьшать или повышать в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению. Следовательно, упомянутые выше диапазоны эффективных суточных количеств носят только рекомендательный характер.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) и ритонавир можно вводить совместно один или два раза в день, предпочтительно перорально, при этом количество соединений формулы (I) на дозу составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2500 мг, а количество ритонавира на дозу составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2500 мг. В другом варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 50 до приблизительно 1500 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 50 до приблизительно 1500 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 150 до приблизительно 800 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 20 до приблизительно 300 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 40 до приблизительно 100 мг ритонавира.
Типичные комбинации соединение формулы (I) (мг)/ритонавир (мг) при дозировке один или два раза в сутки включают в себя 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 и 1200/1200. Другие типичные комбинации соединение формулы (I) (мг)/ритонавир (мг) при дозировке один или два раза в сутки включают в себя 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 и 200/50.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагается изделие промышленного производства, содержащее композицию, эффективную для лечения HCV-инфекции или для ингибирования NS3-протеазы HCV, и упаковочный материал, содержащий этикетку, на которой указано, что композицию можно применять для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C; в котором композиция содержит соединение формулы (I) или любой его подгруппы, или описанную здесь комбинацию.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к набору или контейнеру, содержащему соединение формулы (I) или любой его подгруппы, или комбинацию, согласно изобретению объединяющую ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента в тесте или испытании по определению способности потенциальных фармацевтических препаратов ингибировать NS3/4a-протеазу HCV, рост HCV или то и другое. Такой аспект изобретения может найти применении в фармацевтических исследовательских программах.
Соединения и комбинации по настоящему изобретению можно применять в высокопроизводительных анализах целевых анализируемых образцов, таких как анализы по измерению эффективности упомянутой комбинации для лечения HCV.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и при этом не ограничивают его.
Пример 1: Получение N-[18-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-ил]-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-карбонил]-(N',N'-диметил)сульфамида (9)
Стадия A
Раствор 2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-ола (1, 3,6 г) в оксихлориде фосфора (20 мл) нагревали при 100ºC в течение 40 мин (состав реакционной смеси контролировали с помощью ЖХ-МС-анализа). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток оксихлорида фосфора выпаривали. Оставшееся масло распределяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали простым эфиром (3×70 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали с помощью ротационного упаривания и пропускали через небольшой слой диоксида кремния (гексан), получая при этом 3,6 г (62%) требуемого продукта 2 в виде белого порошка.
Стадия B
При перемешивании к раствору Boc-гидроксипролина (2,6 г, 11,2 ммоль) в DMSO (80 мл) добавляли трет-бутилат калия (3,8 г, 3 экв.). После приблизительно 1 часа перемешивания добавляли 4-хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин (2, 3,6 г, 11,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой (350 мл) и нейтрализовали 1Н HCl. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При фильтровании и концентрировании с помощью ротационного упаривания после сушки в течение ночи в высоком вакууме получали 3,6 г (62%) требуемого продукта 3: очистка с помощью ВЭЖХ >95%, m/z = 514 (M+H)+.
Стадия C
Кислоту 3 (3,6 г, 7 ммоль) перемешивали с гидрохлоридом сложного метилового эфира 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (1,47 г, 7,6 ммоль) и затем растворяли в ДМФА. Реакционную смесь продували аргоном, охлаждали на бане со льдом и добавляли DIPEA (1,5 мл) в виде одной порции. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 10-15 мин при 0ºC перед добавлением HATU (2,93 г, 7,7 ммоль) в виде одной порции при 0ºC в атмосфере аргона. После 40 мин при 0ºC (состав реакционной смеси контролировали с помощью ЖХ-МС-анализа) реакционную смесь концентрировали с помощью ротационного упаривания (не досуха), затем перемешивали с раствором насыщенного бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с помощью ротационного упаривания. При очистке с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (DCM) и затем на силикагеле YMC (200 г, градиент гексан/EA от 3:2 до 2:3) получали 3,81 г (84%) требуемого продукта 4 в виде белого порошка.
Стадия D
Раствор 4 (3,81 г, 5,8 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и трифторуксусной кислоты (30 мл) перемешивали при комнатной температуре приблизительно в течение 1,5 часов. Затем растворитель выпаривали, и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и простым эфиром (3×100 мл). Эфирные слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая при этом 3,13 г (98,3%) требуемого продукта 5: m/z=551 (M+H)+.
Стадия E
К раствору 5 (1,4 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (1,0 г). Затем добавляли фосген (5 мл, 1,9 M в толуоле) при 0ºC в атмосфере аргона. Полученную суспензию перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре (контроль с помощью ЖХ-МС). Затем реакционную смесь фильтровали и промывали ТГФ (2×30 мл). Фильтрат концентрировали с помощью ротационного упаривания и повторно растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (1.0 г) и N-метилгепт-6-ениламин (1,5 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали. При очистке с помощью хроматографии на силикагеле (простой эфир) получали 1,42 г (84%) требуемого продукта 6: m/z=690 (M+H)+.
Стадия F
Раствор 6 (1,42 г, 2 ммоль) в сухом дихлорэтане (900 мл, 0,0023 M раствор) барботировали аргоном в течение приблизительно 15 мин. Затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 1-го поколения (120 мг, 12 мол.%) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании с помощью медленного тока аргона в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли акцептор (скавенджер) палладия MP-TMT (приблизительно 200 мг) и перемешивали. Спустя 2,5 часа акцептор (скавенджер) удаляли при фильтровании и промывали 50 мл дихлорметана. Полученный раствор концентрировали с помощью ротационного упаривания. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле YMC (100 г, EtOAc/гексан 1:1), получая при этом 806 мг (57%) требуемого продукта 7: m/z=662 (M+H)+.
Стадия G
К раствору макроциклического сложного эфира 7 (806 мг, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) и метаноле (6 мл) добавляли гидроксид лития (300 мг) в воде (6 мл). После нагревания в течение 1 часа при 50ºC с помощью упаривания объем уменьшали наполовину и добавляли воду (30 мл). При подкислении (pH=2) с последующей экстракцией хлороформом получали 760 мг требуемого продукта 8 в виде белого порошка: m/z=662 (M+H)+.
Стадия H
Раствор кислоты 8 (760 мг, 1,2 ммоль) и CDI (389 мг, 2,4 ммоль, 2 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере N2. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры: такой раствор называется раствор A. Если требуется, присутствующее в растворе A азалактоновое производное необязательно можно выделить. В еще одной колбе к раствору N,N-диметилсульфамида (4,8 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при 0ºC добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в гексане, 4,8 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа: такой раствор называется раствор B. Затем раствор B добавляли к раствору A в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель выпаривали, и остаток распределяли между EtOAc и водой (pH доводили до 3,0 с помощью HCl). Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир 1:1), затем растирали с водой, фильтровали и промывали водой, получая при этом указанный в заголовке продукт 9 в виде белого порошка, m/z=740(M+H)+.
Пример 2: Получение N-[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13- диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (29)
Стадия 1: Синтез этил-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин-3-карбоксилата (11).
К 2-метил-м-анизидину (8,4 г, 61,2 ммоль) добавляли диэтилэтоксиметиленмалонат (17,2 г, 79,6 ммоль) (экзотермическая реакция). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (100 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и остаток повторно растворяли в простом эфире (50 мл), фильтровали, промывали гептаном и сушили, получая при этом 12 г промежуточного продукта. Полученный промежуточный продукт порциями добавляли к простому дифениловому эфиру (50 мл), предварительно нагретому до 230ºC. Реакционную смесь последовательно нагревали до 250ºC в течение 1,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли гептаном (200 мл). Осадок отфильтровывали и последовательно промывали гептаном и простым эфиром, получая при этом 9,2 г (57,5%) требуемого продукта 11 в виде желтого порошка: m/z=262 (M+H)+.
Стадия 2: Синтез 4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолина (12).
Суспензию этил-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин-3-карбоксилата (11, 9,2 г, 35,2 ммоль) в 5Н NaOH (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов (пока не получали прозрачный раствор). Затем раствор охлаждали до 0ºC и доводили pH до 2-3 концентрированной HCl. Твердый продукт отфильтровывали и последовательно промывали водой, ацетоном и простым эфиром. Полученный порошок небольшими порциями добавляли к простому дифениловому эфиру (40 мл), предварительно нагретому до 250ºC. Спустя 20 мин полученная суспензия становилась раствором (наблюдалось образование CO2). После 1 часа при 250º коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли гептаном (200 мл). Осадок отфильтровали и промывали гептаном и простым эфиром, получая при этом 6,4 г (96%) требуемого продукта 12 в виде желтого порошка: m/z=190 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (13).
Раствор 4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолина (12, 6,4 г, 33,8 ммоль) в POCl3 (17,2 г, 111,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и избыток POCl3 выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между охлажденном на льду 1Н NaOH и AcOEt. Органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали фильтрованием на силикагеле (AcOEt/CH2Cl2/гептан, 4:4:2), получая при этом 6,5 г (92,5%) требуемого продукта 13 в виде желтых игольчатых кристаллов: m/z=208 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез N-оксида 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (14).
К раствору 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (13, 15,2 г, 73,2 ммоль) в CHCl3 (1 л) порциями в течение 3 часов добавляли метахлорнадбензойную кислоту (90,2 г, 366,0 ммоль). Затем раствор распределяли между охлажденном на льду 1Н NaOH и CH2Cl2 (8 последовательных экстракций). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент AcOEt/CH2Cl2, от 1:2 до 1:0), получая при этом 3,0 г (18,3%) указанного в заголовке продукта 14 в виде бледно-желтого порошка: m/z=224(M+H)+.
Стадия 5: Синтез N-оксида 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхинолина (62).
NaH (973 мг, 60% в минеральном масле, 24,3 ммоль) при 0ºC в инертной атмосфере добавляли к бензиловому спирту (2,96 мл, 28,6 ммоль) в ДМФА (10 мл). После 5 мин при 0ºC раствор нагревали до комнатной температуры. После 10 мин при комнатной температуре добавляли в виде одной порции N-оксид 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолин (14, 3,2 г, 14,3 ммоль). Полученный черный раствор перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение еще 30 мин, затем выливали в воду со льдом и экстрагировали 4 раза AcOEt. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент AcOEt/CH2Cl2, от 1:1 до 1:0, затем AcOEt/MeOH 9:1), получая при этом 2,5 г (59%) требуемого продукта 15 в виде желтого порошка: m/z=296 (M+H)+.
Стадия 6: Синтез 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (16).
В инертной атмосфере при -78ºC к N-оксиду 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхинолина (15, 2,5 г, 8,47 ммоль) добавляли POCl3. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и нагревали при кипячении с обратным холодильником. Спустя 35 мин раствор охлаждали до комнатной температуры и избыток POCl3 выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между охлажденной льдом водой и AcOEt, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, затем фильтровали и последовательно промывали небольшими порциями метанола и простого эфира, получая при этом 2,4 г (90,4%) требуемого продукта 16 в виде белого порошка: m/z=314 (M+H)+.
Стадия 7: Синтез 4-гидрокси-2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (17).
Смесь 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (16, 1,00 г, 3,19 ммоль) и 3-изопропилпиразола нагревали при 155ºC в течение 12 часов. Затем реакционную смесь распределяли между AcOEt и водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (AcOEt/CH2Cl2, 1:1), получая при этом 900 мг (95%) требуемого продукта 17 в виде желтоватого порошка: m/z=298 (M+H)+.
Стадия 8: Синтез N-(гекс-5-енил)-N-метилтрифторацетамида (18).
К раствору N-метилтрифторацетамида (25 г) в ДМФА (140 мл) при 0ºC медленно добавляли гидрид натрия (1,05 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли раствор бромгексена (32,1 г) в ДМФА (25 мл) и смесь нагревали до 70ºC в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали простым эфиром (4×50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали, получая при этом 35 г требуемого продукта 18 в виде желтоватого масла, которое без дополнительной очистки применяли на следующей стадии.
Стадия 9: Синтез (гекс-5-енил)(метил)амина (19).
К раствору 18 (35 г) в метаноле (200 мл) по каплям добавляли раствор гидроксида калия (187,7 г) в воде (130 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду (100 мл), экстрагировали простым эфиром (4×50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и простой эфир удаляли дистилляцией при атмосферном давлении. Полученное масло очищали дистилляцией в вакууме (при давлении 13 мм рт.ст., 50ºC), получая при этом 7,4 г (34%) указанного в заголовке продукта 19 в виде бесцветного масла: 1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,8 (м, 1H), 5 (ддд, J=17,2 Гц, 3,5 Гц, 1,8 Гц, 1H), 4,95 (м, 1H), 2,5 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,4 (м, 4H), 1,3 (шир. с, 1H).
Стадия 10: Синтез промежуточного продукта 21.
3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновую кислоту 20 (500 мг, 3,2 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли при 0ºC к HATU (1,34 г, 3,52 ммоль) и N-метилгекс-5-ениламину (435 мг, 3,84 ммоль) в ДМФА (3 мл) с последующим добавлением DIPEA. После перемешивания в течение 40 мин при 0ºC смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем выпаривали растворитель, остаток растворяли в EtOAc (70 мл) и промывали насыщенным раствором NaНCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали. При очистке с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/петролейный эфир 2:1) получали 550 мг (68%) требуемого продукта 21 в виде бесцветного масла: m/z=252 (M+H)+.
Стадия 11: Синтез промежуточного продукта 22.
К лактонамиду 21 при 0ºC добавляли раствор LiOH (105 мг в 4 мл воды). Спустя 1 час превращение завершалось (ВЭЖХ). Смесь подкисляли до pH 2-3 1Н HCl, экстрагировали AcOEt, сушили (MgSO4), упаривали, несколько раз упаривали вместе с толуолом и сушили в высоком вакууме в течение ночи, получая при этом 520 мг (88%) требуемого продукта 22: m/z=270 (M+H)+.
Стадия 12: Синтез промежуточного продукта 24.
К промежуточному продукту 22 (8,14 г, 30,2 ммоль) добавляли гидрохлорид сложного этилового эфира 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты 23 (4,92 г, 31,7 ммоль) и HATU (12,6 г, 33,2 ммоль). Смесь охлаждали на бане со льдом в атмосфере аргона и затем последовательно добавляли ДМФА (100 мл) и DIPEA (12,5 мл, 11,5 ммоль). После 30 мин при 0ºC раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, последовательно промывали 0,5Н раствором HCl (20 мл), насыщенным раствором NaCl (2×20 мл) и сушили (Na2SO4). При очистке с помощью флэш-хроматографии (AcOEt/CН2Cl2/петролейный эфир 1:1:1) получали 7,41 г (60%) требуемого продукта 24 в виде бесцветного масла: m/z=407 (M+H)+.
Стадия 13: Синтез промежуточного продукта 25.
К раствору промежуточного продукта 24 (552 мг, 1,4 ммоль), хинолина 17 (390 мг, 1,3 ммоль) и трифенилфосфина (583 мг, 2,2 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) в атмосфере азота при -20ºC добавляли DIAD (429 мг, 2,1 ммоль). После 2 часов при -20ºC реакцию гасили с помощью воды со льдом и экстрагировали простым эфиром. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Сырой материал очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (AcOEt/CH2Cl2, 1:9), получая при этом 670 мг (74%) требуемого продукта 25: m/z=686 (M+H)+.
Стадия 14: Синтез промежуточного продукта 26.
Раствор промежуточного продукта 25 (670 мг, 0,98 ммоль) и катализатора Ховейды-Граббса 1-го поколения (130 мг, 0,22 ммоль) в сухом и дегазированном 1,2-дихлорэтане (300 мл) нагревали при 80ºC в атмосфере азота в течение 36 часов. Затем растворитель выпаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (простой эфир), получая при этом требуемый продукт 26: m/z=658 (M+H)+.
Стадия 15: Синтез промежуточного продукта 27.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 26 (350 мг, 0,532 ммоль) в ТГФ (15 мл) и MeOH (15 мл) добавляли раствор LiOH (1,14 г, 26,6 ммоль) в воде (10 мл). Спустя 72 часа pH реакционной смеси доводили до 4 разбавленным раствором HCl. Полученный раствор распределяли между водой и AcOEt. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и упаривали, получая при этом 335 мг (100%) требуемого соединения 27: m/z=630 (M+H)+.
Стадия 16: Синтез N-[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (29).
Смесь промежуточного продукта 27 (181 мг, 0,29 ммоль) и CDI (117 мг, 0,72 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 50 мин. ЖХ/МС-анализ показывал один пик, соответствующий промежуточному продукту 28, который, если необходимо, можно выделить с помощью колоночной хроматографии или можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим сульфонамидом в однореакторной реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли диметиламиносульфонамид (98 мг, 0,79 ммоль). Затем добавляли DBU (141 мг, 0,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 55ºC. Спустя 12 часов растворитель выпаривали, и остаток распределяли между AcOEt и подкисленной водой (pH=4). Органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении, получая при этом сырой материал, который очищали с помощью колоночной хроматографии (AcOEt/CH2Cl2, 25:75), получая при этом 70 мг (33%) требуемого соединения 29 в виде белого порошка: m/z=736 (M+H)+.
1H-ЯМР (CDCl3): 1,20-1,50 (м, 10H), 1,60-1,75 (м, 1H), 1,79-1,91 (м, 2H), 1,92-2,03 (м, 1H), 2,19-2,48 (м, 3H), 2,52-2,63 (м, 5H), 2,89-2,96 (м, 7H), 3,03 (с, 3H), 3,04-3,14 (м, 1H), 3,35-3,42 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,60 (дт, J=13,2 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 5,05 (т, J=10,4 Гц, 1H), 5,26-3,35 (м, 1H), 5,64-5,70 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,6 (шир. с, 1H).
Пример 3: Получение N-[17-[2-(5-бром-2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (30)
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5-бром-2-фторфенил)-4-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидина и промежуточного продукта 24, следуя процедуре (стадии 13-16), описанной для получения N-[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (29): m/z=748 (M+Н])+.
1H-ЯМР (CDC13): 1,13-1,51 (м, 4H), 1,54-1,95 (м, 4H), 2,08-2,45 (м, 5H), 2,50-2,65 (м, 2H), 2,80-3,15 (м, 14H), 3,22-3,40 (м, 2H), 4,60 (т, J=12,4 Гц, 1H), 5,05 (т, J=9,9 Гц, 1H), 5,60-5,75 (м, 2H), 6,24 (с, 1H), 7,05 (т, J=9,5 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 1H), 8,10-8,18 (м, 1H), 10,6 (шир. с, 1H).
Пример 4: Получение N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (37)
Стадия 1: Синтез 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-циклопентанкарбоновой кислоты (32).
Спирт 31 (249,3 мг, 0,678 ммоль), PPh3 (464 мг, 1,77 ммоль) и тиазолхинолин 1 (310 мг, 1,0 ммоль) растворяли в ТГФ (13 мл) при охлаждении на бане со льдом. Затем добавляли по каплям DIAD (350 мкл, 1,77 ммоль). После 30 мин при 0ºC смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем концентрировали в вакууме. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (диоксид кремния, EtOAc/гексан) получали 320 мг продукта Мицунобу. К полученному промежуточному продукту при комнатной температуре добавляли по каплям раствор триэтилсилана (142 мг, 1,22 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) и TFA (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, упаривали при пониженном давлении и дважды упаривали вместе с толуолом. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (CH2Cl2/MeOH, 94:6) получали 290 мг (100%) указанного в заголовке продукта 32 в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез сложного этилового эфира 1-({2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (33).
К раствору 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (32, 0,49 ммоль), соли N-метил-5-гексениламин.HCl (19, 112,8 мг, 0,75 ммоль) и HATU (277 мг, 0,73 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0ºC добавляли DIEA (0,40 мл, 2,3 ммоль). После 35 мин при 0ºC реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в AcOEt (20 мл) и затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Водный слой экстрагировали AcOEt (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (5 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали, получая при этом 660 мг сырого материала. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (50 г диоксида кремния; градиент: AcOEt/петролейный эфир, от 3:2 до 3:1) получали 287 мг (85%) указанного в заголовке продукта 33 в виде белого твердого вещества: m/z = 689 (M+H)+.
Стадия 3: Синтез сложного этилового эфира 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (34).
Сложный этиловый эфир 1-({2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (33, 280 мг) растворяли в DCE (280 мл) в приборе для кипячения с обратным холодильником. Систему последовательно вакуумировали и заполняли аргоном (повторяли 3 раза). Затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (28 мг) и систему дважды вакуумировали и заполняли аргоном. Полученную смесь последовательно нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии на колонке (диоксид кремния, AcOEt/гексан), получая при этом 197 мг (73%) указанного в заголовке продукта 34 в виде серо-коричневого твердого вещества: m/z=661 (M+H)+.
Стадия 4: Синтез 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (35).
К раствору сложного этилового эфира 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (34, 182 мг, 0,275 ммоль) в диоксане (3 мл) и MeOH (1,5 мл) добавляли 1 M водный раствор LiOH (3 мл). Спустя 72 часа реакционную смесь последовательно подкисляли до pH 2 1,7 M раствором HCl и упаривали в вакууме. Затем добавляли 1 г диоксида кремния для того, чтобы закончить адсорбцию сырого продукта. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (15 г силикагеля YMC; градиент MeOH/CH2Cl2: 200 мл каждые 2%, 4%, 6%, 100 мл каждые 8%, 10%; предварительная фракция 100 мл с последующими 15 мл фракциями; фракции требуемого продукта 33-42) получали 164 мг (94%) указанного в заголовке продукта 35 в виде желтого твердого вещества: Rf (10% MeOH-CH2Cl2)=0,38.
Стадия 5: Синтез N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил]-(диметиламино)сульфонамида (37).
Смесь 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (35, 39,8 мг, 0,063 ммоль) и CDI (22 мг, 0,136 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) нагревали при 65ºC в приборе для кипячения с обратным холодильником. Спустя 1,75 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Наблюдалось образование стабильного промежуточного продукта 36. Затем добавляли раствор DBU (30 мкл, 0,20 ммоль) и N,N-диметиламиносульфонамида (23,4 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 55ºC, затем подкисляли 4 M раствором HCl (200 мкл) в диоксане и упаривали. При очистке с помощью флэш-хроматографии (силикагель YMC, градиент MeOH/AcOEt, от 1:100 до 5:95) получали 4,3 мг указанного в заголовке продукта 37 в виде слегка желтого твердого вещества: ЖХ/МС: tR=3,64 мин, >99% (способ потока: 0,8 мл/мин, УФ 220 нм, ACE C8 3×50 мм; подвижная фаза A: 10 мM NH4Ac в 90% воды, B: 10 мM NH4Ac в 90% MeCN; градиент: от 5 до 99% B за 3 мин, затем 99% B в течение 2 мин), m/z=739 (M+H)+. 1H-ЯМР (500 MГц, CDCl3) основной ротамер? 1,2-1,4 (м, 3H), 1,39 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,46 (дд, 1H, J = 9,7, 6,2 Гц), 1,66-1,80 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 2,22-2,32 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 2H), 2,50-2,62 (м, 2H), 2,80-2,84 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,20 (м, 1H), 3,40-3,44 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,6 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 7,05 (д, 1H, J=1,0 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=9,0, 2,5 Гц), 7,38 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,51 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=9,0 Гц), 10,62 (с, 1H).
Пример 5: Получение N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил]-[(этил)(метил)амино]сульфонамида (38).
Смесь 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (35, 60 мг, 0,095 ммоль) и CDI (0,23 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) нагревали при 65ºC в приборе для кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Наблюдалось образование стабильного промежуточного продукта 36. Затем добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (460 мкл 1M в ТГФ) и N-этил-N-метилсульфонамида (62,5 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (7 мл). Спустя 1 час реакцию гасили водой, реакционную смесь выпаривали, разбавляли ТГФ, подкисляли HCl в диоксане и выпаривали. При очистке с помощью флэш-хроматографии (силикагель YMC, градиент MeOH/CH2Cl2 от 2 до 5%) получали 9,6 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: tR=3,51 мин, >95%, m/z (API-ES+)=753 (M+1), 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной ротамер? 1,16-1,28 (м, 5H), 1,36 (м, 1H), 1,39 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,87 (дд, 1H, J=8,2 Hz, 5,8 Гц), 2,00 (м, 1H), 2,20-2,31 (м, 1H), 2,33-2,44 (м, 2H), 2,50-2,62 (м, 2H), 2,88-2,94 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 3,17-3,28 (м, 2H), 3,38-3,45 (м, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,60 (м, 1H), 5,04 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,66 (м, 1H), 6,23 (с, 1H), 7,04 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=8,8, 2,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,51 (м, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 10,53 (с, 1H).
Пример 6: Синтез кристаллического циклопентана
Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты (40)
При перемешивании к раствору 39 (180 мг, 1,15 ммоль) в 2 мл CH2Cl2 в инертной атмосфере аргона при 0ºC добавляли DMAP (14 мг, 0,115 ммоль) и Boс2O (252 мг, 1,44 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (толуол/этилацетат, градиент 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (124 мг, 51%) в виде белых кристаллов.
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,45 (с, 9H), 1,90 (д, J=11.0 Гц, 1H), 2,10-2,19 (м, 3H), 2,76-2,83 (м, 1H), 3,10 (с, 1H), 4,99 (с, 1H); 13C-ЯМР (75,5 МГц, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.
Альтернативный способ получения соединения 40
Соединение 39 (13,9 г, 89 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) и затем охлаждали приблизительно до -10ºC в атмосфере азота. Затем в раствор барботировали изобутилен, пока общий объем не увеличивался до приблизительно 250 мл, получая при этом мутный раствор. Добавляли BF3 .Et2O (5,6 мл, 44,5 ммоль, 0,5 экв.) и реакционную смесь выдерживали при приблизительно -10ºC в атмосфере азота. Спустя 10 мин получали прозрачный раствор. Состав реакционной смеси контролировали с помощью ТСХ (EtOAc-толуол 3:2, подкисленный несколькими каплями уксусной кислоты и гексан-EtOAc 4:1, окрашенный основным раствором перманганата). Через 70 мин, когда оставались только следы соединения 39, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (200 мл), после чего энергично перемешивали в течение 10 мин. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (1×150 мл), затем сушили сульфитом натрия, фильтровали и остаток упаривали до маслянистого остатка. При добавлении к остатку гексана продукт выпадал в осадок. При добавлении дополнительного количества гексана и нагревании при кипячении с обратным холодильником получали прозрачный раствор, из которого кристаллизовался продукт. Кристаллы собирали при фильтровании и промывали гексаном (при комнатной температуре), затем сушили на воздухе в течение 72 часов, получая при этом бесцветные игольчатые кристаллы (12,45 г, 58,7 ммоль, 66%).
Пример 7: Синтез хиназолина в качестве структурного элемента P2
Сложный метиловый эфир 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (41)
4-фторбензойную кислоту (700 мг, 5 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и пиридине (2 мл). Добавляли сложный метиловый эфир 2-амино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (878 мг, 4,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью простой эфир-пентан 1:1, получая при этом указанное в заголовке соединение (870 мг, 61%) в виде очищенного продукта. MС (M+H+) 318.
2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойная кислота (42)
К раствору сложного метилового эфира 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (41) (870 мг, 2,7 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), воде (7,5 мл) и метаноле (7,5 мл) добавляли LiOH (1 M, 4 мл). Смесь нагревали до 50ºC в течение 4 часов. Затем добавляли воду (30 мл) и уменьшали объем наполовину. При подкислении уксусной кислотой с последующим фильтрованием получали указанное в заголовке соединение в виде очищенного продукта (830 мг, 100%). MС (M+H+) 304.
2-(4-фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (43)
2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойную кислоту (42) (830 мг, 27 ммоль) нагревали до 150ºC в формамиде (20 мл) в течение 4 часов. Избыток формамида удаляли при дистилляции. Добавляли воду и выпавший в осадок продукт отфильтровывали, получая при этом указанное в заголовке соединение (642 мг, 83%) в виде очищенного продукта. MС (M+H+) 285.
Пример 8: Общая процедура получения замещенных хиназолин-4-олов
К суспензии замещенного 2-аминобензамида [A] (1 экв.) в сухом ТГФ (60 мл) добавляли пиридин (2 экв.) и смесь охлаждали до 5ºC. Медленно добавляли хлорангидрид [B] (1,25 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении и затем суспендировали в воде. Соединение оставляли в воде в течение нескольких часов, фильтровали и промывали холодной водой и простым диэтиловым эфиром. Продукт [C] сушили в вакууме. Выход: 90-100%. Когда применяемый хлорангидрид [B] представлял собой гидрохлорид никотинилхлорида, то применяли 2,5 экв. пиридина и вместо перемешивания в течение ночи смесь перемешивали в течение 2-3 дней при комнатной температуре.
Образовавшийся амид [C] (1 экв.) добавляли к суспензии карбоната натрия (2,5 экв.) в смеси 1:1 воды и EtOH и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. EtOH удаляли при пониженном давлении, добавляли 5% раствор лимонной кислоты и смесь оставляли стоять в течение ночи. Продукт [D] выделяли при фильтровании, затем промывали водой и простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
Пример 9: 7-метокси-8-метил-2-пиридин-3-илхиназолин-4-ол (44)
Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида и гидрохлорид никотинилхлорида в качестве хлорангидрида и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,5 г, 92%), [M+H]=268.
Пример 10: 7-метокси-8-метил-2-пиридин-4-илхиназолин-4-ол (45)
Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида и гидрохлорид изоникотинилхлорида в качестве хлорангидрида и получая при этом указанное в заголовке соединение (1,6 г, 60%), [M+H]=268.
Пример 11: 7-метокси-8-метил-2-этилхиназолин-4-ол (46)
Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и хлорангидрид уксусной кислоты в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,2 г, 100%).
1H-ЯМР DMSO-D6 d 1,2 (м, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,6 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 7,18 (д, 2H), 7,96 (д, 2H), 11,88 (с, 1H).
Пример 12: 7-метокси-8-метил-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ол (47)
Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и хлорангидрид 4-метоксибензойной кислоты в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (5,5 г, 92%).
1H-ЯМР DMSO-D6 d 2,38 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 7,04 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,20 (д, 2H), 12,18 (с, lH).
Пример 13: 8-метокси-2-фенилхиназолин-4-ол (48)
Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и бензоилхлорид в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,0 г, 80%), [M+H]=253.
1H-ЯМР DMSO-D6 d 3,97 (с, 3H), 7,39-7,72 (м, 6H), 8,19 (м, 2H), 12,48 (с, 1H).
Пример 14: 2-(3-фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (49)
Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и 3-фторбензоилхлорид в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,1 г, 73%), [M+H]=271.
Пример 15: 2-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (50)
Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и 3,5-дифторбензоилхлорид в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,1 г, 85%), [M+H]=303.
Пример 16: 7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (51)
Указанное в заголовке соединение образовывалось в виде бициклического продукта, когда реакцию замыкания цикла (стадии [B]-[C]) по общей процедуре осуществляли в ДМФА, а не в EtOH.
Пример 17 Активность соединений формулы (I)
Анализ репликонов
Исследовали активность соединений формулы (I) в отношении ингибирования репликации РНК HCV в клеточном анализе. Анализ показал, что соединения формулы (I) обладают активностью против репликонов HCV, функциональных в клеточной культуре. Клеточный анализ основан на бицистронной экспрессирующей конструкции, которая описана в публикации Lohmann и др., Science т.285, стр. 110-113 (1999), с модификациями, описанными в публикации Krieger и др., Journal of Virology 75:4614-4624 (2001), для стратегии многоцелевого скрининга. По существу, способ заключается в следующем.
В анализе использовали линию стабильно трансфицированных клеток Huh-7 luc/neo (далее упоминаемую как Huh-Luc). Данная линия клеток содержит РНК, кодирующую бицистронную экспрессирующую конструкцию, содержащую области NS3-NS5B дикого типа HCV типа 1b, транслируемые с сайта внутренней посадки рибосом (IRES) из вируса энцефаломиокардита (EMCV), с предшествующей репортерной группой (FfL-люцифераза) и группой селективного маркера (neoR, неомицинфосфотрансфераза). Конструкция граничит с 5'- и 3'-NTR (нетранслируемыми областями) из вируса HCV типа 1b. Непрерывное культивирование репликон содержащих клеток в присутствии G418 (neoR) зависит от репликации РНК HCV. Стабильно трансфицированные клетки, содержащие репликон, экспрессируемый РНК HCV, которая реплицируется автономно и на высоких уровнях, кодируя, наряду с прочим, люциферазу, используют для скрининга антивирусных соединений.
Репликон-содержащие клетки высевали в 384-луночные планшеты в присутствии различных концентраций испытуемых и контрольных соединений. После инкубации в течение трех дней определяли репликацию HCV, анализируя активность люциферазы (используя стандартные субстраты и реагенты для люциферазного анализа и устройство для визуализации микропланшетов Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS). Репликон-содержащие клетки в контрольных культурах в отсутствие каких бы то ни было ингибиторов отличались высокой экспрессией люциферазы. Осуществляли мониторинг ингибиторной активности соединения в отношении активности люциферазы на клетках Huh-Luc, получая кривую зависимости доза-эффект для каждого испытуемого соединения. Затем рассчитывали значения EC50, которые соответствуют количеству соединения, необходимому для уменьшения уровня выявленной активности люциферазы на 50%, или, более конкретно, определяли способность РНК генетически связанного репликона HCV к репликации.
Анализ ингибирования
Цель данного анализа in vitro состояла в определении степени ингибирования протеазных комплексов NS3/4A вируса HCV соединениями согласно изобретению. Такой анализ показывает, насколько эффективными могут быть соединения согласно изобретению при ингибировании протеолитической активности NS3/4A вируса HCV.
Ингибирование полноразмерного протеолитического фермента NS3 гепатита C определяли в основном так, как описано в публикации Poliakov, Prot Expression & Purification 25 363 371 (2002). Вкратце, степень гидролиза депсипептидного субстрата Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, USA) определяли спектрофлуориметрически в присутствии кофактора пептида KKGSVVIVGRIVLSGK (Ake Engström, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. Фермент (1 нM) инкубировали в 50 мM HEPES, pH 7,5, 10 мM DTT, 40% глицерина, 0,1% н-октил-D-глюкозида с 25 мкM кофактора NS4A и ингибитором при 30ºC в течение 10 мин, после чего инициировали реакцию путем добавления 0,5 мкM субстрата. Ингибиторы растворяли в DMSO, подвергали действию ультразвука в течение 30 сек и перемешивали. Между измерениями растворы хранили при -20ºC.
Конечную концентрацию DMSO в анализируемом образце доводили до 3,3%. Осуществляли коррекцию степени гидролиза с учетом эффектов внутри фильтра, согласно опубликованным в литературе процедурам [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]. Значения Ki оценивали с помощью нелинейного регрессионного анализа (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), используя модель конкурентного ингибирования и фиксированное значение для Km (0,15 мкM). Все предпринятые измерения проводили, по меньшей мере, в двух параллельных пробах.
В следующей таблице 1 перечислены соединения, которые получены согласно любому из упомянутых выше примеров. В таблице 1 также указаны активности протестированных соединений.
Claims (13)
1. Соединение формулы
его фармацевтически приемлемая соль,
где каждая пунктирная линия (представленная как ) представляет собой необязательную двойную связь;
Х представляет собой N или СН;
R1a и R1b независимо представляют собой водород или С1-6-алкил;
L представляет собой -O-;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или С1-6-алкил;
R4 представляет собой хинолинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, тиазолила или пиразолила, где указанные тиазолил или пиразолил замещены на любом атоме углерода С1-6-алкилом;
n равно 3, 4, 5 или 6;
р равно 1 или 2.
его фармацевтически приемлемая соль,
где каждая пунктирная линия (представленная как ) представляет собой необязательную двойную связь;
Х представляет собой N или СН;
R1a и R1b независимо представляют собой водород или С1-6-алкил;
L представляет собой -O-;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или С1-6-алкил;
R4 представляет собой хинолинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, тиазолила или пиразолила, где указанные тиазолил или пиразолил замещены на любом атоме углерода С1-6-алкилом;
n равно 3, 4, 5 или 6;
р равно 1 или 2.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором каждый R1a и R1b независимо представляет собой водород или метил, этил или трет-бутил.
4. Соединение по п.1, в котором L представляет собой -O-, и R4 представляет собой хинолин-4-ил.
5. Соединение по п.1, в котором L представляет собой -O-, и R4 представляет собой радикал (d-4) формулы
или, в частности, радикал (d-4a) формулы
радикал (d-5) формулы
где в радикалах (d-4)-(d-5), а также в радикале (d-4a):
каждый из R1b, R1b', R1e, R1f независимо представляет собой любой из заместителей, выбранный из заместителей, упомянутых выше в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, указанных по п.1.
или, в частности, радикал (d-4a) формулы
радикал (d-5) формулы
где в радикалах (d-4)-(d-5), а также в радикале (d-4a):
каждый из R1b, R1b', R1e, R1f независимо представляет собой любой из заместителей, выбранный из заместителей, упомянутых выше в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R4, указанных по п.1.
7. Соединение по п.1, в котором n равно 4 или 5.
8. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой водород.
9. Соединение по п.1 в форме основания.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибиторов KS3/4а-протеазы HCV, содержащая носитель и в качестве активного ингредиента эффективное против вируса количество соединения по любому из пп.1-9.
11. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, в котором упомянутый способ включает в себя:
получение соединения формулы (I), в котором связь между атомами углерода C7 и C8 является двойной связью (такое соединение представлено формулой (I-i)), путем образования двойной связи между атомами углерода C7 и C8, в частности, с помощью реакции метатезиса олефинов с сопутствующей циклизацией до макроцикла, как кратко показано на следующей реакционной схеме
где в указанной выше и следующих структурных формулах группа
представлена группой R1.
получение соединения формулы (I), в котором связь между атомами углерода C7 и C8 является двойной связью (такое соединение представлено формулой (I-i)), путем образования двойной связи между атомами углерода C7 и C8, в частности, с помощью реакции метатезиса олефинов с сопутствующей циклизацией до макроцикла, как кратко показано на следующей реакционной схеме
где в указанной выше и следующих структурных формулах группа
представлена группой R1.
12. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, в котором упомянутый способ включает в себя:
преобразование соединения формулы (I-i) в соединение формулы (I), в котором связь между атомами углерода C7 и C8 в макроцикле является одинарной связью, то есть в соединение формулы (I-j)
путем восстановления двойной связи C7-C8 в соединениях формулы (I-j).
преобразование соединения формулы (I-i) в соединение формулы (I), в котором связь между атомами углерода C7 и C8 в макроцикле является одинарной связью, то есть в соединение формулы (I-j)
путем восстановления двойной связи C7-C8 в соединениях формулы (I-j).
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05107073.8 | 2005-07-29 | ||
EP05107073 | 2005-07-29 | ||
EP05107416.9 | 2005-08-11 | ||
EP05107416 | 2005-08-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008107768A RU2008107768A (ru) | 2009-09-10 |
RU2486189C2 true RU2486189C2 (ru) | 2013-06-27 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2441870C2 (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
EP1912997B1 (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus | |
RU2437886C2 (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
US9856265B2 (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus | |
RU2436787C2 (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
CA2617099C (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus | |
EP1912995B1 (en) | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus | |
RU2481340C2 (ru) | Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv | |
WO2008096002A1 (en) | Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates | |
RU2486189C2 (ru) | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с | |
ES2360473T3 (es) | Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c. | |
MX2008001403A (en) | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus | |
MX2008001399A (en) | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |