JP4797067B2 - Ｃ型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤 - Google Patents

Ｃ型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対して阻害活性を有する大員環式化合物に関する。本発明は、更に、本化合物を有効成分として含有する組成物ばかりでなく本化合物および組成物の製造方法にも関する。
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝疾患の主原因であり、かなりの医学研究の焦点になってきている。ＨＣＶはヘパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ ｇｅｎｕｓ）の中のフラビウイルス科のウイルスの一員であり、これはフラビウイルス属（これには人の病気に関係していると考えられている数多くのウイルス、例えばデングウイルスおよび黄熱病ウイルスなどが含まれる）および動物ペスチウイルス科［これにはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が含まれる］と密に関係している。ＨＣＶはプラスセンス１本鎖ＲＮＡウイルスであり、塩基数が約９，６００のゲノムを伴う。このゲノムは５’および３’の両方の非翻訳領域（これはＲＮＡ二次構造を有する）および中心のオープンリーディングフレーム（アミノ酸数が約３，０１０−３，０３０の単一のポリプロテインをコードする）を含有して成る。前記ポリプロテインは１０種類の遺伝子産物をコードし、その産物は、宿主およびウイルス両方のプロテアーゼが媒介する統合的一連の共および翻訳後細胞内蛋白質分解の開裂によってポリプロテイン前駆体から生じる。そのようなウイルスの構造蛋白質には、中心のヌクレオカプシド蛋白質および２種類のエンベロープ糖蛋白Ｅ１およびＥ２が含まれる。非構造（ＮＳ）蛋白質がいくつかの必須ウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ばかりでなく機能が未知の蛋白質をコードする。非構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）がコードするＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがウイルスのゲノムの複製を媒介する。ポリメラーゼに加えて、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能（両方とも二機能ＮＳ３蛋白質の中にコードされる）がＨＣＶ ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＨＣＶは、ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＮＳ２領域の中のメタロプロテイナーゼもコードする。
感染した人の大部分は初期の急性感染の後に慢性的肝炎を発症する、と言うのは、ＨＣＶは肝細胞の中で優先的に複製するが直接的細胞変性を示さないからである。特に、Ｔ−リンパ球が激しい反応を示さずかつウイルスが変異を起こす傾向が高いことで高い慢性感染率が助長されると思われる。慢性肝炎が進行して肝線維症になる可能性があり、その結果として肝硬変、最終段階の肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）になることで、それが肝移植の主原因になっている。
６種類の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０種類以上のサブタイプが存在し、これらが地理的にいろいろに分散している。１型ＨＣＶがヨーロッパおよび米国に主要な遺伝子型である。そのようにＨＣＶの遺伝子異質性が幅広いことが診断および臨床的に重要な意味を持ち、恐らくは、ワクチンの開発が困難なことと治療に対する反応が不足していることを説明している。
ＨＣＶの伝染は汚染された血液もしくは血液製剤との接触を通して起こる可能性があり、例えば輸血または静脈内薬剤使用の後などに起こり得る。血液選別に診断試験の利用を導入することで輸血後にＨＣＶに感染する率が低下する傾向にある。しかしながら、最終段階肝疾患への進行が遅いことから、現存する感染が数十年に渡って継続して重大な医学的および経済的負担になるであろう。
現在のＨＣＶ治療は（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）をリバビ
リンと組み合わせて用いることが基になっている。このような組み合わせ治療によって、遺伝子型１のウイルスに感染した患者の中の４０％以上および遺伝子型２および３に感染した患者の中の約８０％が持続的なウイルス学的反応を示すようになっている。そのような組み合わせ治療は、１型ＨＣＶに対する効力が限られている以外に重大な副作用を有し、数多くの患者がそれに耐えられない。主要な副作用には、インフルエンザの如き症状、血液学的異常および神経精神症状が含まれる。従って、より有効で便利で許容性がより良好な治療が求められている。
最近、２種類のペプチド模倣型ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、即ち特許文献１に開示されたＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２に開示されたＶＸ−９５０が臨床候補品として注目を集めてきている。また、非特許文献および特許文献にも数多くの同様なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が開示されている。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０を持続的に投与すると個々の薬剤に耐性を示すＨＣＶ変異体（いわゆる薬剤回避変異体）が選択されることは既に明らかになってきている。そのような薬剤回避変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、注目すべきはＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓの中に特徴的な変異を有する。従って、耐性パターンが異なる追加的薬剤を治療任意選択に失敗した患者に提供する必要があるが、複数の薬剤を用いた組み合わせ治療も同様に将来には標準になってしまう可能性がある（１番目の系統の治療であっても）。
ＨＩＶ薬剤、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関する経験から、薬物動態および複合投薬療法が最適でないと結果として急速に故意に投薬を受け入れないことが更に強調される。このことは、逆に、ＨＩＶ療法において個々の薬剤が示す２４時間谷濃度（最小血漿中濃度）がその日の大部分に渡ってＩＣ９０もしくはＥＤ９０閾値未満にまでしばしば低下することを意味する。薬剤回避変異体の発生を遅らせるには少なくともＩＣ５０、より現実的にはＩＣ９０もしくはＥＤ９０の２４時間谷濃度が必須であると考えている。
そのような谷濃度を可能にするに必要な薬物動態および薬剤代謝を達成することが薬剤設計の苛酷な難題になっている。ペプチド結合を多数有する従来技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がペプチドに非常に似た性質を有することが有効な投薬療法にとって薬物動態学的ハードルになっている。
現在のＨＣＶ治療の欠点、例えば副作用、限られた効力、耐性の発生および投薬が受け入れられないことなどを克服し得るＨＣＶ阻害剤が求められている。
本発明は、下記の関連した薬理学的特性、即ち効力、低い細胞毒性、向上した薬物動態、向上した耐性プロファイル、投薬およびピルの負担の受け入れの中の１つ以上が優れているＨＣＶ阻害剤に関する。
加うるに、本発明の化合物は、比較的低い分子量を有しかつ商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の合成手順を用いて容易に得ることができる出発材料から出発して合成するのが容易である。
アザ−ペプチド大員環式Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤、前記化合物を含有して成る製薬学的組成物をＨＣＶ感染に苦しんでいる被験体に投与することそして前記化合物を含有して成る製薬学的組成物を被験体に投与することによるＨＣＶ感染治療方法が特許文献３に開示されている。
ＷＯ ００／５９９２９ ＷＯ ０３／８７０９２ ＷＯ ０５／０１００２９
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004797067
［式中、
各破線（−−−で表す）は、任意の二重結合を表し、
Ｘは、Ｎ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を持つ場合、これはＣであり、
Ｒ１は、−ＯＲ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８であり、
Ｒ２は、水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨの場合、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、
Ｒ４は、アリールまたはＨｅｔであり、
ｎは、３、４、５または６であり、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、フェニルまたはＨｅｔを表し、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ、モノもしくはジＣ１−６アルキルアミノを表し、
Ｒ７は、水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
アリールは、基または基の一部として、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、前記複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてＨｅｔは、全体として、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
で表され得るＨＣＶ複製阻害剤およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体に関する。
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を製造する方法、これらの中間体、そして前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時に中間体を用いることにも関する。
本発明は、本質的に前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を薬剤として用いることに関する。本発明は、更に、担体および本明細書に明記する如き式（Ｉ）で表される化合物を抗ウイルス的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。本製薬学的組成物に上述した化合物と他の抗ＨＣＶ薬の組み合わせを含有させてもよい。本発明は、更に、上述した製薬学的組成物をＨＣＶ感染に苦しんでいる被験体に投与することにも関する。
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物をＨＣＶ複製抑制用薬剤の製造で用いることにも関する。または、本発明は、温血動物におけるＨＣＶ複製を抑制する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物、これのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物を有効量で投与することを含んで成る。
特に明記しない限り、この上および本明細書の以下で用いるように、下記の定義を適用する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、基または基の一部、例えばポリハロＣ１−６アルコキシの中の一部として、モノ−もしくはポリ−ハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６またはそれ以上のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチルまたはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであるとして定義する。トリフルオロメチルが好適である。また、パーフルオロＣ１−６アルキル基（これは、水素原子が全部フルオロ原子に置き換わっているＣ１−６アルキルである）、例えばペンタフルオロエチルなども含まれる。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内のアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、それらのハロゲン原子は同じまたは異なってもよい。
本明細書で用いる如き「Ｃ１−４アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル
、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義するものであり、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基および炭素原子数が５から６の高級同族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。Ｃ１−６アルキルの中でＣ１−４アルキルに興味が持たれる。
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基または基の一部として、炭素−炭素飽和結合を有しかつ二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義するものである。Ｃ２−６アルケニルの中でＣ２−４アルケニルに興味が持たれる。
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、基または基の一部として、炭素−炭素飽和結合を有しかつ三重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを定義するものである。Ｃ２−６アルキニルの中でＣ２−４アルキニルに興味が持たれる。
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを定義するものである。Ｃ１−６アルカンジイルの中でＣ１−４アルカンジイルに興味が持たれる。
Ｃ１−６アルコキシはＣ１−６アルキルオキシを意味し、ここで、Ｃ１−６アルキルはこの上で定義した通りである。
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）またはオキソは、これが炭素原子と結合している時にはカルボニル部分を形成しており、硫黄原子と結合している時にはスルホキサイド部分を形成しており、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合している時にはスルホニル部分を形成している。環もしくは環系がオキソ基で置換されている場合にはいつでも、オキソと結合している炭素原子は飽和炭素である。
本明細書および請求項に示す如き基Ｈｅｔは複素環である。Ｈｅｔ基の中で好適な基は単環式基である。
Ｈｅｔの例には、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。Ｈｅｔ基の中で不飽和基、特に芳香性質を有する基に興味が持たれる。更に、窒素原子を１または２個有するＨｅｔ基にも興味が持たれる。
ここおよび以下のパラグラフに挙げるＨｅｔ基は各々が場合により前記式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で挙げた多種多様な置換基で置換されていてもよい。ここおよび以下のパラグラフに挙げるＨｅｔ基のいくつかは１、２または３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。そのようなヒドロキシ置換環は、ケト基を持つ互変異性形態としても存在し得る。例えば、３−ヒドロキシピリダジン部分は互変異性形態である２Ｈ−ピリダジン−３−オンとしても存在し得る。Ｈｅｔがピペラジニルの場合、好適には、それの４位が置換基（これは炭素原子によって４−窒素と結合する）、例えば４−Ｃ１−６アルキル、４−ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルなどで置換されている。
興味の持たれるＨｅｔ基には、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、またはベンゼン環と縮合している前記複素環、例えばインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルのいずれも含まれる。
Ｈｅｔ基であるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−置換ピペラジニルは、好適には、それらの窒素原子を通して結合している（即ち、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換１−ピペラジニル）。
前記定義で用いた分子部分のいずれに関する基の位置もそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことを注目すべきである。
前記変項の定義で用いた基には、特に明記しない限り、可能なあらゆる異性体が含まれる。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
いずれかの変項がいずれかの成分の中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態を包含させることを意味する。１つの態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもかばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としてのＮ−オキサイド、塩も含まれる。別の態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもかばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としての塩も含まれる。
前記式（Ｉ）で表される化合物はキラル中心を数個有することで立体化学異性体形態と
して存在する。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、同じ結合配列で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造［式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る］を有する可能な化合物の全部を定義するものである。
ある置換基の中のキラル原子の絶対配置を表示する目的で（Ｒ）または（Ｓ）を用いる例を言及する時、その表示は化合物全体を考慮するものであり、孤立した置換基を考慮するものでない。
特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の高純度形態または互いの混合物の形態の両方の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
本明細書に記述する如き化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物は、前記化合物または中間体の基本的分子構造と同じ構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態も実質的に存在しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、一方の異性体が最小限で９０％でもう一方の可能な異性体が最大限で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、一方の異性体が１００％でもう一方の異性体が０）の化合物もしくは中間体、より特別には、立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」は同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
本技術分野で公知の手順を適用することで、本発明の化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物を得ることができる。例えば、光活性酸もしくは塩基を用いて生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることで鏡像異性体を互いに分離することができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
通常方法を用いて式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーラセミ体を個別に得ることができる。有利に用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの調製で用いる中間体の中の数種に関しては、絶対的な立体化学配置を実験で測定することを実施しなかった。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的配置を決定することができるであろう。
本発明は、また、これに本化合物に存在する原子の同位体の全部を包含させることも意図する。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的例として、限定するものでないが、水素の同位体には三重水素および二重水素が含まれる。
炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、生体内で結果としてもたらされる当該誘導体の生物学的変換生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような薬理学的に受け入れられる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．編集、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）（引用することによって本明細書に組み入れられる）にプロドラッグが一般的に記述されている。プロドラッグは好適には優れた水溶性、向上した生物学的利用能を有しかつ容易に代謝されて生体内で活性阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾を修飾部分が常規の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるように受けさせることで実施可能である。
生体内で加水分解を起こす製薬学的に受け入れられるエステルであるプロドラッグが好適であり、そのようなプロドラッグを、ヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物から生じさせる。生体内で加水分解を起こすエステルは、ヒトまたは動物の体の中で加水分解を起こすエステルであり、それによって、親の酸もしくはアルコールが生じる。カルボキシに適切な製薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステルなど、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それを本発明の化合物の中のカルボキシ基のいずれかの所に生じさせることができる。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えばホスフェートエステルなど、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれ、これらのエステルが生体内で加水分解を起こして開裂する結果として親のヒドロキシ基が生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関して選択する生体内加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシエステルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例にはモルホリノおよびピペリジノ（これらは環の窒素原子がベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を通して結合）が含まれる。
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合、それらは対イオンが製薬学的に受け入れられるイオンである塩である。しかしながら、製薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた使用可能であり、例えば製薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる酸付加塩および塩基付加塩に、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に受け入れられる酸付加塩を
便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」には、また、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。
製薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
前記式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する特性、キレート化合物を生じる特性および錯体を生じる特性を持ち得、従って金属錯体または金属キレート化物としても存在し得ると理解する。そのような前記式（Ｉ）で表される化合物の金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
上述したように、前記式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を数個有する。そのような不斉中心の各々をより効率良く示す目的で以下の構造式に示す如き番号付けシステムを用
いる。
Figure 0004797067
不斉中心が大員環の１、４および６位ばかりでなく５員環の中の炭素原子３’の所、Ｒ２置換基がＣ１−６アルキルの場合の炭素原子２’の所およびＸがＣＨの場合の炭素原子１’の所に存在する。そのような不斉中心は各々がＲもしくはＳ配置で存在し得る。
１位の所の立体化学は好適にはＬ−アミノ酸配置のそれ、即ちＬ−プロリンのそれに相当する。
ＸがＣＨの場合、シクロペンタン環の１’および５’位に位置する置換基である２カルボニル基の配置は好適にはトランスである。５’位に位置するカルボニル置換基の配置は、好適には、Ｌ−プロリン配置に相当する。１’および５’位の所の置換基であるカルボニル基は、好適には、以下に示すように、下記の式
Figure 0004797067
で表される構造で示される。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の構造フラグメント：
Figure 0004797067
［ここで、Ｃ７は７位の所の炭素を表し、そして４および６位の所の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である］
で表される如きシクロプロピル基を含有する。
前記式（Ｉ）で表される化合物の他のフラグメントの所にも他の可能な不斉中心が存在するが、そのような２つの不斉中心が存在することは、本化合物がジアステレオマーの混合物、例えば以下に示すように７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎであるか或はアミドに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーなどの混合物として存在する可能性があることを意味する。
Figure 0004797067
１つの態様は、７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物に関する。別の態様は、４位に位置する炭素の所の配置がＲである式（Ｉ）で表される化合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物の特定サブグループは、７位に位置する炭素の配置がカルボニルに対してｓｙｎでありそして４位に位置する炭素の所の配置がＲであるサブグループである。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、その上、プロリン残基（ＸがＮの時）またはシクロペンチルもしくはシクロペンテニル残基（ＸがＣＨまたはＣの時）も含有し得る。１（または５’）位の所の置換基および３’位の所の置換基の配置がトランスである式（Ｉ）で表される化合物が好適である。特に、１位がＬ−プロリンに相当する配置を有しかつ３’位の所の置換基の配置が１位に関してトランスである式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれる。前記式（Ｉ）で表される化合物は、好適には、以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される構造で示す如き立体化学を有する：
Figure 0004797067
本発明の１つの態様は、下記の条件の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに関する：
（ａ）Ｒ２が水素である；
（ｂ）Ｘが窒素である；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。
本発明の１つの態様は、下記の条件の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに関する：
（ａ）Ｒ２が水素である；
（ｂ）ＸがＣＨである；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。
式（Ｉ）で表される特別なサブグループの化合物は、下記の構造式：
Figure 0004797067
で表される化合物である。
式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）で表される化合物の中で特にそれぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物の立体化学配置を有する化合物に興味が持たれる。
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスまたはトランス配置であり得る。好適には、式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）で示すように、炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスである。
以下の式（Ｉ−ｅ）で示すように、式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の炭素原子１’と２’の間に二重結合が存在し得る。
Figure 0004797067
式（Ｉ）で表される更に別の特別なサブグループの化合物は、下記の構造式で表される化合物である：
Figure 0004797067
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）で表される化合物の中で特に式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物の立体化学配置を有する化合物に興味が持たれる。
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）において、適宜、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如くである。
この上で定義した式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）で表されるサブグループばかりでなく本明細書
に定義する他のいずれかのサブグループの化合物にまた前記化合物のＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが２の場合、エタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが３の場合、プロパンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが４の場合、ブタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが５の場合、ペンタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが６の場合、ヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される特別なサブグループの化合物は、ｎが４または５である化合物である。
本発明の態様は、
（ａ）Ｒ１が−ＯＲ７［ここで、Ｒ７は特にＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル（または第三ブチル）、より好適にはＲ７は水素である］であるか、
（ｂ）Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８［ここで、Ｒ８は特にＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアリールであり、例えばＲ８はメチル、シクロプロピルまたはフェニルである］であるか、或は
（ｃ）Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８［ここで、Ｒ８は特にＣ１−６アルキルで置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、好適にはＲ８はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（これらはいずれもＣ１−４アルキル、即ちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチルで置換されている］である、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８［ここで、Ｒ８は特にＣ１−４アルキル、即ちメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルで置換されているシクロプロピルである］である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８［ここで、Ｒ８は特に１−メチルシクロプロピルである］である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、
（ａ）Ｒ２が水素であるか；
（ｂ）Ｒ２がＣ１−６アルキル、好適にはメチルである、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、
（ａ）ＸがＮ、Ｃ（Ｘが二重結合で結合している）またはＣＨ（Ｘが単結合で結合している）でありそしてＲ２が水素であるか；
（ｂ）ＸがＣ（Ｘが二重結合で結合している）でありそしてＲ２がＣ１−６アルキル、好
適にはメチルである、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、
（ａ）Ｒ３が水素であるか；
（ｂ）Ｒ３がＣ１−６アルキルであるか；
（ｃ）Ｒ３がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の好適な態様は、Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキル、より好適には水素またはメチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が各々独立して場合により式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で記述したＨｅｔまたはアリールの置換基のいずれかで置換されていてもよいアリールまたはＨｅｔであるか、或は具体的には、前記アリールまたはＨｅｔが各々独立して場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルで置換されていてもよく、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基が場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が基
Figure 0004797067
であるか、特にＲ４が
Figure 0004797067
［ここで、可能ならば窒素がＲ４ａ置換基または分子の残りとの連結部を持っていてもよく、Ｒ４置換基のいずれの中のＲ４ａも各々式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義の中で示した如きＨｅｔ上の可能な置換基として挙げた置換基から選択可能であり、
より具体的には、Ｒ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もし
くはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであってもよく、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
より具体的には、各Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり、そして
Ｒ４ａが窒素原子上の置換基の場合、それは好適には炭素含有置換基であり、この置換基は炭素原子または炭素原子の中の１つを通して窒素と連結しており、そしてこの場合には、好適には、Ｒ４ａはＣ１−６アルキルである］
から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４がフェニルまたはピリジイル（特に４−ピリジル）［これは各々式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかの定義の中でアリールに関して挙げた置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。特に、前記フェニルまたはピリジルはハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択される１−３（または１−２、または１個）の置換基で置換されている。
本発明の態様は、Ｒ５がハロまたはＣ１−６アルキル、好適にはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロまたはブロモ（ポリハロＣ１−６アルキルを包含）である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ６がＣ１−６アルコキシまたはジＣ１−６アルキルアミノ、好適にはＲ６がメトキシまたはジメチルアミノ、より好適にはＲ６がメトキシである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
前記式（Ｉ）で表される化合物を３構成ブロックＰ１、Ｐ２、Ｐ３で構成させる。構成ブロックＰ１に更にＰ１’尾も含有させる。以下に示す化合物（Ｉ−ｃ）の中の星印を付けたカルボニル基は、構成ブロックＰ２または構成ブロックＰ３のいずれかの一部であってもよい。化学的性質が理由で、ＸがＣである式（Ｉ）で表される化合物の構成ブロックＰ２にカルボニル基を組み込んで、それを１’位に結合させる。
構成ブロックＰ１とＰ２、Ｐ２とＰ３およびＰ１とＰ１’（Ｒ１が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８または−ＯＲ７の時）の連結はアミド結合の形成を伴う。ブロックＰ１とＰ３の連結は二重結合の形成を伴う。化合物（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｊ）を生じさせるための構成ブロックＰ１、Ｐ２およびＰ３の連結は所定の如何なる順で実施してもよい。これらの段階の１つは環化を伴い、それによって大員環が生じる。
本明細書の以下に示す化合物は、炭素原子Ｃ７とＣ８が二重結合で連結している式（Ｉ）で表される化合物である化合物（Ｉ−ｉ）、および炭素原子Ｃ７とＣ８が単結合で連結している式（Ｉ）で表される化合物である化合物（Ｉ−ｊ）である。前記式（Ｉ−ｊ）で表される化合物の調製は、相当する式（Ｉ−Ｉ）で表される化合物を用い、大員環の中の二重結合に還元を受けさせることで実施可能である。
Figure 0004797067
式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の中のブロックＰ２とＰ３の間のアミド結合形成は尿素フラグメントの異なる２位置で達成可能であることを注目すべきである。１番目のアミド結合は、ピロリジン環の窒素と隣接して位置するカルボニル（星印を付けた）を伴う。代替の２番目のアミド結合形成は、星印を付けたカルボニルと−ＮＨＲ３基の反応を伴う。構成ブロックＰ２とＰ３の間の両方のアミド結合形成は実施可能である。
本明細書の以下に記述する合成手順は、ラセミ体、立体化学的に高純度の中間体または最終生成物または立体異性体混合物のいずれにも同様に適用可能であることを意味する。立体異性体形態を生じさせるラセミ混合物および立体化学混合物の分離は合成手順のいずれかの段階で実施可能である。１つの態様における中間体および最終生成物は、この上に式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物に関して示した立体化学を有する。
式（Ｉ）で表される化合物または中間体の構造的表示を簡潔にする目的で、基
Figure 0004797067
をＲ９で表し、そして破線は、Ｒ９で表される前記基と分子の残りをつなげている結合を表す。
１つの態様では、最初にアミド結合を生じさせた後にＰ３とＰ１の間に二重結合連結を生じさせることに伴わせて環化を起こさせて大員環を生じさせることで化合物（Ｉ−ｉ）を調製する。
好適な態様では、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）［これはこの上で定義した如き式（Ｉ−ｉ）で表される化合物である］の調製は、下記の反応スキーム：
Figure 0004797067
に概略を示すようにして実施可能である。
大員環の形成は、オレフィンメタセシス反応を適切な金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．、Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８、（１９９６）、９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．、Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、７９１−７９９およびＨｕａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、２６７４−２６７８に報告されているＲｕが基になった触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒などの存在下で起こさせることで実施可能である。
空気に安定なルテニウム触媒、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（商標）］またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドなどを用いることができる。使用可能な他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒、即ちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代および第二世代触媒［これらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである］に興味が持たれる。また、遷移金属以外の金属、例えばＭｏなどを含有する他の触媒も前記反応で使用可能である。
前記メタセシス反応は適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンなど中で実施可能である。好適な態様では、前記メタセシス反応をトルエン中で実施する。これらの反応を窒素雰囲気下高温で実施する。
大員環の中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）で表される化合物、即ち式（Ｉ−ｊ）で表される化合物の調製は、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物を用いて、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物の中のＣ７−Ｃ８二重結合に還元を受けさせることで実施可能である。この反応は水素を用いた接触水添を貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕまたはラネーニッケルなどの存在下で行うことで実施可能である。アルミナに担持されてい
るＲｈに興味が持たれる。この水添反応を好適には溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、エーテル、例えばＴＨＦなど、またはこれらの混合物中で実施する。また、前記溶媒もしくは溶媒混合物に水を添加することも可能である。
Ｒ１基とＰ１構成ブロックをつなげる時期は合成の如何なる段階であってもよい、即ち本明細書の上に記述する如き環化の前または後、または環化そして還元の前または後であってもよい。Ｒ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ８を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｋ−１）で表す］の調製は、Ｒ１基とＰ１の間にアミド結合を生じさせて両方の部分を連結させることで実施可能である。Ｒ１が−ＯＲ７を表す式（Ｉ）で表される化合物［即ち化合物（Ｉ−ｋ−２）］の調製も同様にＲ１基とＰ１をエステル結合の形成で連結させることで実施可能である。１つの態様では、−ＯＲ５基の導入を、以下の反応スキーム［ここで、Ｇは基：
Figure 0004797067
を表す］に概略を示すように、化合物（Ｉ）を合成する最終段階で実施する：
Figure 0004797067
中間体（２ａ）とアミン（２ｂ）の連成をアミド形成反応、例えば本明細書の以下に記述するアミド結合形成手順のいずれかを用いて実施してもよい。詳細には、（２ａ）に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム［ＰｙＢＯＰ（商標）として商業的に入手可能］などを用いた処理を溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦなど、またはハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど中で受けさせた後、それを所望のスルホンアミドと反応、好適には（２ａ）と前記連成剤を反応させた後に反応させてもよい。（２ａ）と（２ｂ）の反応を好適には塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で実施する。また、中間体（２ａ）を活性形態、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚ［式中、Ｚはハロまたは活性エステルの残基を表し、例えばＺはアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどであるか、或はＺは混合無水物の残基であってもよい］で表される活性形態に変化させてもよい。１つの態様におけるＧ−ＣＯ−Ｚは酸クロライド（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）または混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者の中のＲは例えばＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルまたはベンジルなどである）である。活性形態のＧ−ＣＯ−Ｚをスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。
この上に示した反応に記述した如き（２ａ）中のカルボン酸を活性化させると内部環化反応がもたらされることで、式
Figure 0004797067
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、ｎは、この上に示した通りであり、そして立体中心は、この上、例えば（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）に示した如き立体化学配置を持ち得る］で表されるアザラクトン中間体が生じ得る。中間体（２ａ−１）を反応混合物から通常方法を用いて単離してもよく、その後、その単離した中間体（２ａ−１）を（２ｂ）と反応させるか、或は（２ａ−１）の単離を行うことなく（２ａ−１）を含有する反応混合物を更に（２ｂ）と反応させることも可能である。連成剤との反応を水に混和しない溶媒中で実施する１つの態様では、（２ａ−１）を含有する反応混合物を水または若干塩基性の水で洗浄することで、水に溶解するあらゆる副生成物を除去してもよい。そのようにして得た洗浄した溶液を次に追加的精製段階無しに（２ｂ）と反応させてもよい。他方、中間体（２ａ−１）を単離すると、その単離した生成物（場合により更に精製した後）を（２ｂ）と反応させると生じる副生成物の量が少なくかつ反応処理がより容易であると言った特定の利点が得られる可能性がある。
中間体（２ａ）とアルコール（２ｃ）の連成をエステル形成反応で起こさせてもよい。例えば、（２ａ）と（２ｃ）を一緒にして水を物理的、例えば共沸で水を除去するか或は化学的に脱水剤を用いて除去しながら反応させる。また、中間体（２ａ）を活性形態Ｇ−ＣＯ−Ｚ、例えばこの上に記述した活性形態などに変化させた後、アルコール（２ｃ）と反応させることも可能である。そのようなエステル形成反応を好適には塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩または水素炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水素炭酸塩など、または第三級アミン、例えばアミド形成反応に関して本明細書に記述したアミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどの存在下で実施する。このエステル形成反応で使用可能な溶媒には、エーテル、例えばＴＨＦなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２など、炭化水素、例えばトルエンなど、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどの溶媒が含まれる。
また、Ｒ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を（Ｉ−ｌ）で表す］の調製を相当する窒素保護中間体（３ａ）を用いて以下の反応スキームに示すようにして保護基ＰＧを除去することで実施することも可能である。そのような保護基ＰＧは、特に、本明細書の以下に挙げる窒素保護基の中のいずれであってもよく、それを本明細書の以下にまた記述する手順を用いて除去してもよい。
Figure 0004797067
この上に示した反応の出発材料（３ａ）の調製は、式（Ｉ）で表される化合物の調製で示した手順に従って実施可能であるが、基Ｒ３がＰＧである中間体を用いる。
式（Ｉ）で表される化合物の調製を、また、以下の反応スキームに概略を示すようにして中間体（４ａ）と中間体（４ｂ）を反応させることで実施することも可能であり、ここで、いろいろな基はこの上に示した意味を有する：
Figure 0004797067
（４ｂ）中のＹは、ヒドロキシまたは脱離基ＬＧ、例えばハライド、例えばブロマイドまたはクロライドなど、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレートまたはトシレートなどを表す。
１つの態様における（４ａ）と（４ｂ）の反応はＯ−アリール化反応であり、そしてＹは脱離基を表す。この反応はＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、３１、８７５−８８５）が記述した手順に従って実施可能である。詳細には、この反応を塩基、好適には強塩基の存在下で反応に不活性な溶媒、例えばアミド結合形成で述べた溶媒の中の１つの中で実施する。
特別な態様では、出発材料（４ａ）と（４ｂ）を水素をヒドロキシ基から脱離させるに充分な強度の塩基、例えばアルカリ金属の水素化物、例えばＬｉＨまたは水素化ナトリウムなど、またはアルカリ金属のアルコキサイド、例えばナトリウムもしくはカリウムのメトキサイドもしくはエトキサイド、カリウムのｔ−ブトキサイドなどのアルカリの存在下で反応に不活性な溶媒、例えば非プロトン性二極性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦなど中で反応させる。その結果として生じたアルコラートをアリール化剤（４ｂ）と反応させるが、ここで、Ｙはこの上に記述した如き適切な脱離基である。この種類のＯ−アリール化反応を用いて（４ａ）から（Ｉ）を生じさせる変換では、ヒドロキシ基を持つ炭素の所の立体化学配置は変化しない。
別法として、（４ａ）と（４ｂ）の反応をまた光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、１９８１、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１月、１−２８；Ｒａｎｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、２２、３３７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、５、６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４、３５、２７、４７０５−４７０６）を用いて実施することも可能である。この反応は、中間体（４ａ）にＹがヒドロキシルである（４ｂ）を用いた処理をトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばアゾカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下で受けさせることを含んで成る。その光延反応によって、ヒドロキシ基を持つ炭素の所の立体化学配置が変化する。
別法として、式（Ｉ）で表される化合物の調製する目的で、最初に構成ブロックＰ２とＰ１の間にアミド結合を生じさせた後、Ｐ３構成ブロックとＰ１−Ｐ２の中のＰ１部分の連成を起こさせそして次にＰ３とＰ２−Ｐ１−Ｐ３の中のＰ２部分の間にカルバメートもしくはエステル結合を生じさせることに伴わせて閉環を起こさせる。
更に別の代替合成方法は、構成ブロックＰ２とＰ３の間にアミド結合を生じさせた後に構成ブロックＰ１とＰ３−Ｐ２の中のＰ３部分の連成を起こさせそしてＰ１とＰ１−Ｐ３−Ｐ２の中のＰ２の間に最後のアミド結合を形成させることに伴わせて閉環を起こさせる方法である。
構成ブロックＰ１とＰ３を連結させることでＰ１−Ｐ３配列を生じさせることができる。必要ならば、Ｐ１とＰ３をつなげている二重結合に還元を受けさせてもよい。そのようにして生じさせたＰ１−Ｐ３配列（還元を受けているか或は受けていない）を構成ブロックＰ２と連成させてもよく、そしてそのようにして生じた配列Ｐ１−Ｐ３−Ｐ２を次にアミド結合形成を伴わせて環化させてもよい。
この上に示した方策のいずれにおいても、構成ブロックＰ１とＰ３を二重結合形成、例えば本明細書の以下に記述するオレフィンメタセシス反応またはＷｉｔｔｉｇ型の反応などで連結させてもよい。必要ならば、そのようにして生じさせた二重結合に還元をこの上に（Ｉ−ｉ）から（Ｉ−ｊ）を生じさせる変換で記述したようにして受けさせてもよい。また、その二重結合に還元を後の段階、即ち３番目の構成ブロックを付加させた後か、或は大員環を生じさせた後に受けさせることも可能である。構成ブロックＰ２とＰ１をアミド結合形成で連結させそしてＰ３とＰ２をカルバメートもしくはエステル形成で連結させる。
尾Ｐ１’をＰ１構成ブロックと結合させる時期は式（Ｉ）で表される化合物を合成する如何なる段階の時であってもよく、例えば構成ブロックＰ２とＰ１を連成させる前または後、Ｐ３構成ブロックをＰ１と連成させる前または後、または閉環を起こさせる前または後であってもよい。
個々の構成ブロックを最初に生じさせた後に一緒に連結させるか、或は別法として、構成ブロックの前駆体を一緒に連成させた後にそれに修飾を後の段階で受けさせることで所望の分子組成物を生じさせることも可能である。
副反応が起こらないように、前記構成ブロックの各々の中の官能性を保護しておくことも可能である。
アミド結合の形成は標準的手順、例えばペプチド合成でアミノ酸を連成させる時に用いられる手順などを用いて実施可能である。後者は、一方の反応体が有するカルボキシル基ともう一方の反応体が有するアミノ基の脱水的連成を起こさせて連結用アミド結合を生じさせることを伴う。そのようなアミド結合形成は、前記出発材料の反応を連成剤の存在下で起こさせるか或はカルボキシル官能性を活性形態、例えば活性エステル、混合無水物またはカルボン酸クロライドもしくはブロマイドなどに変化させることを通して実施可能である。そのような連成反応およびこの反応で用いる反応体の一般的説明をペプチド化学に関する一般的教科書、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第二改定版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ（１９９３）などに見ることができる。
アミド結合形成を伴う連成反応の例には、アジド方法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロ蟻酸イソブチル）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）方法、活性エステル方法（例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドなどのエステル）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ反応体Ｋ方法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩまたはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）方法、燐反応体または酸化還元方法が含まれる。そのような方法の中の数種は、適切な触媒の添加、例えばカルボジイミド方法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン）または４−ＤＭＡＰなどの添加によって向上し得る。さらなる連成剤はヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（これ自身または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下）、またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムまたはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。そのような連成反応は溶液（液相）または固相のいずれかで実施可能である。
好適なアミド結合形成では、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）またはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いてそれを実施する。古典的な無水物手順とは異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基も低反応温度も必要としない。その手順は、典型的に、等モル量のカルボキシル成分とアミン成分を有機溶媒（使用可能な溶媒は幅広く多様である）中で反応させることを伴う。次に、ＥＥＤＱまたはＩＩＤＱを過剰量で添加した後、その混合物を室温で撹拌する。
そのような連成反応を好適には不活性溶媒、例えばハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなど、非プロトン性二極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など中で実施する。
そのような連成反応を、たいていは、適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で実施する。その反応温度は０℃から５０℃の範囲であってもよくそして反応時間は１５分から２４時間の範囲であり得る。
不必要な結合が生じないように、一緒に連結させる構成ブロックの中の官能基に保護を受けさせておいてもよい。使用可能な適切な保護基は例えばＧｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）および「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）などに示されている。
カルボキシル基に保護をエステルとして受けさせてもよく、それを解離させるとカルボン酸が生じ得る。使用可能な保護基には、１）アルキルエステル、例えばメチル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルなど、２）アリールアルキルエステル、例えばベンジルおよび置換ベンジルなど、または３）穏やかな塩基もしくは穏やかな還元手段で開裂し得るエステル、例えばトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどが含まれる。
アミノ基に保護をいろいろなＮ−保護基、例えば下記を用いて受けさせることができる：
１）アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルなど、
２）芳香カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、
３）脂肪カルバメート基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルなど、
４）環式アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなど、
５）アルキル基、例えばトリフェニルメチル、ベンジルまたは置換ベンジル、例えば４−メトキシベンジルなど、
６）トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルなど、および
７）チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなど。
興味の持たれる保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
そのようなアミノ保護基の開裂を好適には次の連成段階前に起こさせる。Ｎ−保護基の除去は本技術分野で公知の手順に従って実施可能である。Ｂｏｃ基を用いる場合に選択する方法は、トリフルオロ酢酸（そのまままたはジクロロメタン中）、またはＨＣｌ（ジオキサン中もしくは酢酸エチル中）を用いる方法である。次に、その結果として生じたアンモニウム塩に中和を塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液または第三級アミンをジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドに入れて用いて連成前またはインシトゥで受けさせる。Ｆｍｏｃ基を用いる場合に選択する反応体は、ピペリジンもしくは置換ピペリジン（ジメチルホルムアミド中）であるが、如何なる第二級アミンも使用可能である。そのような脱保護を０℃から室温の範囲、通常は約１５−２５℃または２０−２２℃の範囲の温度で実施する。
また、前記構成ブロックの連成反応を妨害する可能性のある他の官能基に保護を受けさせておくことも可能である。例えば、ヒドロキシル基に保護をベンジルもしくは置換ベン
ジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテルなど、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルなどとしてか、或はトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）を用いて受けさせておいてもよい。
さらなるアミノ基に選択的に脱離し得る保護基による保護を受けさせておくことも可能である。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として用いる場合には下記の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分を用いてさらなるアミノ基に保護を受けさせてもよく、ベンジル（Ｂｎ）エステルを用いてヒドロキシ基に保護を受けさせてもよく、そしてベンジル基を用いてさらなるカルボキシル基に保護を受けさせてもよい。または、Ｆｍｏｃをα−アミノ保護の目的で選択する場合には、通常はｔ−ブチルが基になった保護基が受け入れられる。例えば、さらなるアミノ基の保護でＢｏｃを用いてもよく、ヒドロキシル基の保護でｔ−ブチルエーテルを用いてもよく、そしてさらなるカルボキシル基の保護でｔ−ブチルエステルを用いてもよい。
そのような保護基のいずれの除去も合成手順の如何なる段階で実施してもよいが、好適には、反応段階に関与しない官能性のいずれの保護基も大員環の構成が完了した後に除去する。そのような保護基の除去は、選択した保護基によって決まる如何なる様式でも実施可能であり、そのような様式は本分野の技術者に良く知られている。
ＸがＮである式（１ａ）で表される中間体［この中間体を式（１ａ−１）で表す］の調製は、以下の反応スキームに概略を示すように、中間体（５ａ）から出発して、それとアルケンアミン（５ｂ）をカルボニル導入剤の存在下で反応させることで実施可能である。
Figure 0004797067
カルボニル（ＣＯ）導入剤には、ホスゲンまたはホスゲン誘導体、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。１つの態様では、（５ａ）とＣＯ導入剤を適切な塩基および溶媒（これらはこの上に記述した如きアミド形成反応で用いた塩基および溶媒であってもよい）の存在下で反応させる。特別な態様における塩基は水素炭酸塩、例えばＮａＨＣＯ３など、または第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどであり、そして溶媒はエーテルまたはハロゲン置換炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などである。その後、前記スキームに示すように、アミン（５ｂ）を添加することで中間体（１ａ−１）を得る。同様な反応条件を用いる代替経路は、最初にＣＯ導入剤とアルケンアミン（５ｂ）を反応させた後にそのようにして生じさせた中間体を（５ａ）と反応させることを伴う。
別法として、中間体（１ａ−１）の調製を下記のようにして実施することも可能である：
Figure 0004797067
ＰＧ１はＯ−保護基であり、これは本明細書に記述した基の中のいずれであってもよく、特にベンゾイルまたは置換ベンゾイル基、例えば４−ニトロベンゾイルなどである。後者の場合には、アルカリ金属の水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルの場合にはＬｉＯＨとの反応を水含有水性媒体および水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦなど中で起こさせることで前記基を除去してもよい。
中間体（６ａ）と（５ｂ）をこの上に記述したカルボニル導入剤と同様なカルボニル導入剤の存在下で反応させると、その反応によって中間体（６ｃ）が生じる。それらの脱保護を特にこの上に記述した反応条件を用いて起こさせる。その結果として生じたアルコール（６ｄ）と中間体（４ｂ）をこの上に（４ａ）と（４ｂ）の反応に関して記述したようにして反応させると、その反応の結果として中間体（１ａ−１）がもたらされる。
ＸがＣである式（１ａ）で表される中間体［この中間体を式（１ａ−２）で表す］の調製は、中間体（７ａ）から出発して、それとアミン（５ｂ）の反応を以下の反応スキームに示すようにアミドを生じさせるに適した反応条件、例えばこの上に記述した条件などを用いて起こさせることによるアミド形成反応で実施可能である。
Figure 0004797067
別法として、中間体（１ａ−１）の調製を下記の如く実施することも可能である：
Figure 0004797067
ＰＧ１は、この上に記述した如きＯ−保護基である。この上に記述した反応条件と同じ反応条件を用いてもよい、即ちアミド形成をこの上に記述した如く実施し、ＰＧ１の除去を保護基の記述で示したように実施し、そしてＲ９の導入を（４ａ）と反応体（４ｂ）の反応と同様に実施してもよい。
式（２ａ）で表される中間体の調製は、以下に示すように、最初に開放アミド（９ａ）を環化させて大員環エステル（９ｂ）を生じさせた後にそれを（２ａ）に変化させることで実施可能である：
Figure 0004797067
ＰＧ２はカルボキシル保護基、例えばこの上に記述したカルボキシル保護基の中の１つ、特にＣ１−４アルキルまたはベンジルエステル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステルなどである。（９ａ）と（９ｂ）の反応はメタセシス反応であり、これをこの上に記述したようにして実施する。基ＰＧ２の除去もまたこの上に記述した手順に従って実施する。ＰＧ１がＣ１−４アルキルエステルの場合、それの除去をアルカリによる加水分解、例えばＮａＯＨまたは好適にはＬｉＯＨを水性溶媒、例えばＣ１−４アルカノール／水混合物に入れて用いることによる加水分解で実施する。ベンジル基は接触水添で除去可能である。
代替合成として、中間体（２ａ）の調製は下記の如く実施可能である：
Figure 0004797067
ＰＧ１基の選択では、ＰＧ２に対して選択的に除去され得るように選択を実施する。ＰＧ２は、例えば、アルカリ金属水酸化物を用いた処理を水性媒体中で実施することで除去可能なメチルまたはエチルエステルであってもよく、その場合のＰＧ１は例えばｔ−ブチルまたはベンジルである。ＰＧ２は弱酸性条件下で除去可能なｔ−ブチルエステルであっ
てもよいか、或はＰＧ１は強酸または接触水添で除去可能なベンジルエステルであってもよく、後者の２つのケースにおけるＰＧ１は、例えば安息香酸エステル、例えば４−ニトロ安息香酸エステルなどである。
最初に、中間体（１０ａ）を環化させて大員環式エステル（１０ｂ）を生じさせ、その後者に脱保護をＰＧ１基の除去で受けさせることで（１０ｃ）を生じさせ、それを中間体（４ｂ）と反応させた後、カルボキシル保護基ＰＧ２を除去する。前記環化、ＰＧ１およびＰＧ２の脱保護そして（４ｂ）との連成は、この上に記述した如くである。
Ｒ１基を導入する時期は合成の如何なる段階であってもよく、この上に記述した如き最終段階としてか、或はより早く、大員環を生じさせる前であってもよい。以下のスキームでは、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８または−ＯＲ７（この上に示した如き）である基Ｒ１を導入する：
Figure 0004797067
この上に示したスキームにおけるＰＧ２は、この上で定義した通りであり、そしてＬ１はＰ３基
Figure 0004797067
［ここで、ｎおよびＲ３は、この上で定義した通りである］
であり、そしてＸがＮの場合、Ｌ１はまた窒素保護基（この上で定義した如きＰＧ）であってもよく、そしてＸがＣの場合、Ｌ１はまた基−ＣＯＯＰＧ２ａ（ここで、基ＰＧ２ａは、ＰＧ２と同様なカルボキシル保護基であるが、ＰＧ２ａはＰＧ２に対して選択的に開裂し得る）であってもよい。１つの態様におけるＰＧ２ａはｔ−ブチルでありそしてＰＧ２はメチルまたはエチルである。
Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（１１ｃ）および（１１ｄ）は中間体（１ａ）に相当し、
それらにさらなる処理をこの上に示したようにして受けさせてもよい。
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連成
Ｐ１とＰ２構成ブロックの連結を前記手順に従うアミド形成反応を用いて実施する。Ｐ１構成ブロックにカルボキシル保護基ＰＧ２を持たせておいてもよい［（１２ｂ）に示したように］か、或はそれを既にＰ１’基と連結させておいてもよい［（１２ｃ）に示したように］。Ｌ２はＮ−保護基（ＰＧ）またはこの上に示した如き基（ｂ）である。Ｌ３はヒドロキシ、−ＯＰＧ１またはこの上に示した如き基−Ｏ−Ｒ９である。以下の反応スキームのいずれにおいてもＬ３がヒドロキシの場合、各反応段階を実施する前に、それに保護を基−ＯＰＧ１として受けさせておいてもよく、そして必要ならば、その後、脱保護を実施することで遊離ヒドロキシ官能に戻してもよい。この上に記述した様式と同様にして、そのヒドロキシ官能を基−Ｏ−Ｒ９に変化させることができる。
Figure 0004797067
この上に示したスキームの手順では、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）または（１２ｃ）とＰ２構成ブロック（１２ａ）の酸官能の連成を前記手順に従ってアミド結合生成を伴わせて起こさせる。中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）を得る。後者の中のＬ２が基（ｂ）の場合、その結果としてもたらされる生成物はＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列であり、これには、この上に示した反応スキームにおける中間体（１１ｃ）または（１１ｄ）がいくらか含まれる。（１２ｄ）が有する酸保護基の除去を、使用した保護基に適した条件を用いて実施した後、それをアミンＨ２Ｎ−ＳＯ２Ｒ８（２ｂ）またはＨＯＲ７（２ｃ）とこの上に記述したようにして連成させることでも、−ＣＯＲ１がアミドまたはエステル基である中間体（１２ｅ）がもたらされる。Ｌ２がＮ−保護基の場合、それを除去することで中間体（５ａ）または（６ａ）を生じさせることができる。１つの態様では、その反応におけるＰＧはＢＯＣ基でありそしてＰＧ２はメチルまたはエチルである。追加的にＬ３がヒドロキシの場合の出発材料（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特別な態様におけるＰＧはＢＯＣであり、ＰＧ２はメチルまたはエチルでありそしてＬ３は−Ｏ−Ｒ９である。
１つの態様におけるＬ２は基（ｂ）であり、その反応はＰ１とＰ２−Ｐ３の連成を伴い、その結果として、この上に記述した中間体（１ａ−１）または（１ａ）がもたらされる。別の態様におけるＬ２はＮ−保護基ＰＧ（この上に示した如き）であり、その連成反応の結果として中間体（１２ｄ−１）または（１２ｅ−１）がもたらされ、それの基ＰＧの除去をこの上に記述した反応条件を用いて起こさせることでそれぞれ中間体（１２−ｆ）または（１２ｇ）を得るが、それには、この上に示した如き中間体（５ａ）および（６ａ）が含まれる：
Figure 0004797067
１つの態様において、この上に示したスキームにおける基Ｌ３は基−Ｏ−ＰＧ１に相当し、これをＬ３がヒドロキシである出発材料（１２ａ）に導入してもよい。この場合には、ＰＧ１をこれがＰＧである基Ｌ２に対して選択的に開裂し得るように選択する。
同様な方法で、以下のスキームに概略を示すようにして、ＸがＣであるＰ２構成ブロック（これはシクロペンタンまたはシクロペンテン誘導体である）をＰ１構成ブロックと連結させることができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ３はこの上に示した通りであり、そしてＰＧ２およびＰＧ２ａはカルボキシル保護基である。ＰＧ２ａを典型的にはこれが基ＰＧ２に対して選択的に開裂し得るように選択する。（１３ｃ）中のＰＧ２ａ基を除去すると中間体（７ａ）または（８ａ）がもたらされ、これと（５ｂ）をこの上に記述したようにして反応させることができる。
Figure 0004797067
特別な態様では、ＸがＣであり、Ｒ２がＨでありそしてＸとＲ２を持つ炭素が単結合で連結しており（Ｐ２がシクロペンタン部分であり）、ＰＧ２ａとＬ３が一緒になって結合を形成しておりかつＰ２構成ブロックが式：
Figure 0004797067
で表される。
二環式酸（１４ａ）と（１２ｂ）または（１２ｃ）をこの上に記述した様式と同様な様式で反応させることでそれぞれ（１４ｂ）および（１４ｃ）を生じさせ、そのラクトンの開環を起こさせることで中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）を生じさせる。そのラクトンの開環はエステルの加水分解手順、例えば（９ｂ）中のＰＧ１基をアルカリで除去することに関して上述した反応条件を使用、特に塩基性条件、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨなどを使用することで実施可能である。
Figure 0004797067
中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）にさらなる処理を本明細書の以下に記述するようにして受けさせることができる。
Ｐ３とＰ２構成ブロックの連成
ピロリジン部分を有するＰ２構成ブロックでは、（５ａ）と（５ｂ）の連成に関して上述した手順に従い、カルバメート形成反応を用いてＰ３とＰ２またはＰ３とＰ２−Ｐ１構成ブロックを連成させる。ピロリジン部分を有するＰ２ブロックを連成させる一般的な手順を以下の反応スキームに示すが、ここで、Ｌ３はこの上に示した通りであり、そしてＬ４は基−ＯＰＧ２、基
Figure 0004797067
である。
Figure 0004797067
（１５ａ）中のＬ４が基−ＯＰＧ２である１つの態様では、ＰＧ２基を除去した後、その結果として生じた酸をシクロプロピルアミノ酸（１２ａ）もしくは（１２ｂ）と連成させることでＬ２が基（ｄ）または（ｅ）である中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）を生じ
させることができる。
Ｐ３ブロックをＰ２ブロックまたはＰ２−Ｐ１ブロック（ここで、Ｐ２はシクロペンタンまたはシクロペンテンである）と連成させる一般的手順を以下のスキームに示す。Ｌ３およびＬ４はこの上に示した通りである。
Figure 0004797067
特別な態様では、（１４ａ）に示すように、Ｌ３とＬ４が一緒になってラクトンブリッジを形成していてもよく、そしてＰ３ブロックとＰ２ブロックの連成を下記のようにして起こさせる：
Figure 0004797067
二環式ラクトン（１４ａ）と（５ｂ）をアミド形成反応で反応させることでアミド（１６ｃ）を生じさせ、そのラクトンブリッジの開環を起こさせることで（１６ｄ）を生じさせる。前記アミド形成およびラクトン開環反応の反応条件は、この上または本明細書の以下に記述する如くである。次に、中間体（１６ｄ）とＰ１基の連成をこの上に記述したようにして起こさせることができる。
この上に示したスキームの反応を、（５ａ）、（７ａ）または（８ａ）と（５ｂ）の反応に関して上述した手順と同じ手順を用いて実施し、特にＬ４が基（ｄ）または（ｅ）である前記反応は、この上に記述した如き（５ａ）、（７ａ）または（８ａ）と（５ｂ）の反応に相当する。
式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いる構成ブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３の調製は、本技術分野で公知の中間体を用いて出発して実施可能である。そのようないろいろな合成を本明細書の以下により詳細に記述する。
最初に個々の構成ブロックを調製した後に一緒に連成させてもよいか、或は別法として、構成ブロックの前駆体を一緒に連成させた後、後の段階で、それらに修飾を受けさせることで所望の分子組成物を生じさせてもよい。
副反応が起こらないように前記構成ブロックの各々が有する官能性に保護を受けさせておいてもよい。
Ｐ２構成ブロックの合成
Ｐ２構成ブロックはピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン部分のいずれかを含有し、これは基−Ｏ−Ｒ４で置換されている。
ピロリジン部分を含有するＰ２構成ブロックは、市販のヒドロキシプロリンから誘導可能である。
シクロペンタン環を含有するＰ２構成ブロックの調製は、以下のスキームに示すようにして実施可能である。
Figure 0004797067
二環式酸（１７ｂ）の調製は、例えばＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ他、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ．４６（１９９２）１１２７−１１２９に記述されているようにして３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）などを用いて実施可能である。この手順の１番目の段階は、そのケト基に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いた還元を溶媒、例えばメタノールなど中で受けさせた後にエステルの加水分解を起こさせそして最後に閉環をラクトン形成手順を使用、特に無水酢酸を弱塩基、例えばピリジンなどの存在下で用いて起こさせることで二環式ラクトン（１７ｂ）を生じさせることを伴う。次に、（１７ｂ）が有するカルボン酸官能に保護を適切なカルボキシル保護基、例えばこの上に示した如き基ＰＧ２などの導入で受けさせることで二環式エステル（１７ｃ）を生じさせることができる。前記基ＰＧ２は特に酸に不安定な基、例えばｔ−ブチル基などであり、それの導入を、例えばイソブテンを用いた処理をルイス酸の存在下で実施するか或はジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いた処理を塩基、例えば第三級アミン、例えばジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で行うことで実施する。この上に記述した如き反応条件、特に水酸化リチウムを用いることで（１７ｃ）のラクトン開環を起こさせると酸（１７ｄ）が生じ、これを更にＰ１構成ブロックとの連成反応で用いることができる。また、（１７ｄ）が有する遊離酸に保護を好適には酸保護基ＰＧ２ａ（これはＰＧ２に対して選択的に開裂し得る）を用いて受けさせておくことも可能であり、そしてヒドロキシ官能を基−ＯＰＧ１または基−Ｏ−Ｒ９に変化させてもよい。基ＰＧ２を除去することで得る生成物は中間体（１７ｇ）
および（１７ｉ）であり、これらはこの上に示した中間体（１３ａ）または（１６ａ）に相当する。
特定の立体化学的性質を示す中間体の調製は、当該中間体の分割をこの上に示した反応手順で行うことで実施可能である。例えば、（１７ｂ）に分割を本技術分野で公知の手順に従い、例えば光活性塩基を用いて塩を生じさせることでか或はキラルクロマトグラフィーを用いることなどで受けさせることができ、そしてその結果として得た立体異性体にさらなる処理をこの上に記述したようにして受けさせてもよい。（１７ｄ）中のＯＨとＣＯＯＨ基はシスの位置に存在する。トランス類似物の調製は、ＯＰＧ１またはＯ−Ｒ９を導入する反応で立体化学的性質を反転させる特定の反応体を使用、例えば光延反応などを適用することで、ＯＨ官能を持つ炭素の所の立体化学を反転させることで実施可能である。
１つの態様では、中間体（１７ｄ）をＰ１ブロック（１２ｂ）または（１２ｃ）と連成させるが、この連成反応は、（１３ａ）または（１６ａ）と同じＰ１ブロックの連成を同じ条件を用いて起こさせることに相当する。次に、−Ｏ−Ｒ９置換基を上述したようにして導入した後、酸保護基ＰＧ２を除去すると中間体（８ａ−１）がもたらされるが、これが中間体（７ａ）のサブクラスまたは中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ２除去反応の生成物を更にＰ３構成ブロックと連成させてもよい。１つの態様における（１７ｄ）中のＰＧ２はｔ−ブチルであり、それを酸性条件、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて除去することができる。
Figure 0004797067
不飽和Ｐ２構成ブロック、即ちシクロペンテン環の調製は、以下のスキームに示すようにして実施可能である。
Figure 0004797067
３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−消去反応をＤｏｌｂｙ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（１９７１）１２７７−１２８５に記述されているようにして実施した後、ケト官能に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いた還元を受けさせることでシクロペンタノール（１９ａ）を生じさせる。選択的エステル加水分解、例えば水酸化リチウムを溶媒、例えばジオキサンと水の混合物など中で用いた加水分解を実施することで、ヒドロキシ置換モノエステルシクロペンタノール（１９ｂ）を生じさせる。
また、Ｒ２が水素以外であってもよい不飽和Ｐ２構成ブロックの調製も以下のスキームに示すようにして実施可能である。
Figure 0004797067
市販の３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）に酸化を特に酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウムを用いて受けさせることで（２０ｂ）を生じさせ、それに例えばアセチルクロライドを用いた処理をメタノール中で受けさせることなどで、それを相当するメチルエステルに変化させた後、臭素を用いた臭素化反応を実施することでα−ブロモエステル（２０ｃ）を生じさせる。次に、その後者とアルケニルエステル（２０ｅ）［（２０ｄ）からエステル形成反応で得た］の縮合を起こさせてもよい。（２０ｅ）が有するエステルは好適にはｔ−ブチルエステルであり、それの調製は、相当する市販の酸（２０ｄ）に処理を例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いて塩基、例えばジメチルアミノピリジンの存在下で受けさせることなどで実施可能である。
中間体（２０ｅ）に処理を塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどを用いて溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で受けさせた後、それを（２０ｃ）と反応させることでアルケニルジエステル（２０ｆ）を生じさせる。オレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化をこの上に記述したようにして実施することでシクロペンテン誘導体（２０ｇ）を生じさせる。（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化をＪａｃｏｂｓｅｎ不斉エポキシ化方法を用いて実施することでエポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に、エポキシド開環反応を塩基性条件、例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）などを添加して起こさせることでアルコール（２０ｉ）を生じさせる。場合により、中間体（２０ｉ）が有する二重結合に還元を例えば触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどを用いた接触水添を受けさせることなどで相当するシクロペンタン化合物を生じさせることができる。そのｔ−ブチルエステルを除去することで相当する酸を生じさせることができ、その後、それをＰ１構成ブロックと連成させる。
−Ｒ９基をピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に導入する時期は、本発明に従う化合物を合成する便利な如何なる段階であってもよい。１つの方策は、最初に−Ｒ９基を前記環に導入した後に他の所望構成ブロック、即ちＰ１（場合によりＰ１’尾を伴う）およびＰ３を付加させそして次に大員環を生じさせる方策である。別の方策は、−Ｏ−Ｒ９置換基を持たない構成ブロックＰ２をＰ１およびＰ３の各々と連成させそして
大員環を生じさせる前または後のいずれかに−Ｒ９基を付加させる方策である。後者の手順では、Ｐ２部分にヒドロキシ基を持たせるが、それにヒドロキシ保護基ＰＧ１による保護を受けさせておいてもよい。
ヒドロキシ置換中間体（２１ａ）または（２１ｂ）と中間体（４ｂ）の反応を（４ａ）から出発して（Ｉ）を合成することに関して上述した様式と同様な様式で起こさせることを通して、Ｒ９基を構成ブロックＰ２に導入することができる。これらの反応を以下のスキームに示すが、ここで、Ｌ２はこの上に示した通りであり、そしてＬ５およびＬ５ａは、互いに独立して、ヒドロキシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ２または−ＯＰＧ２ａを表すか、或はＬ５ａはまたＰ１基、例えばこの上に示した如き基（ｄ）または（ｅ）を表してもよいか、或はＬ５ａはまたＰ３基、例えばこの上に示した如き基（ｂ）などを表してもよい。基ＰＧ２およびＰＧ２ａは、この上に示した通りである。基Ｌ５およびＬ５ａがＰＧ２またはＰＧ２ａの場合、それらの選択を各基がもう一方に対して選択的に開裂し得るように行う。例えば、Ｌ５およびＬ５ａの中の一方がメチルまたはエチル基でありそしてもう一方がベンジルまたはｔ−ブチル基であってもよい。
１つの態様では、（２１ａ）中のＬ２がＰＧでありそしてＬ５ａが−ＯＰＧ２であるか、或は（２１ｄ）中のＬ５ａが−ＯＰＧ２でありそしてＬ５が−ＯＰＧ２であり、ＰＧ２基の除去を上述したようにして実施する。
Figure 0004797067
別法として、ヒドロキシ置換シクロペンタン類似物を取り扱う時、化合物（２ａ’）が有するヒドロキシ基と所望アルコール（３ｂ）をトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下で反応させることによる同様な光延反応を用いてキノリン置換基を導入することも可能である。
別の態様における基Ｌ２はＢＯＣであり、Ｌ５はヒドロキシでありそして出発材料（２１ａ）は市販のＢＯＣ−ヒドロキシプロリンまたはそれの他の立体異性体形態のいずれか、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）中のＬ５がカルボキシル保護基の場合、これの除去を上述した手順に従って実施することで（２１ｃ）を生じさせることができる。更に別の態様における（２１ｂ−１）中のＰＧはＢｏｃでありそしてＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステルである。後者のエステルから酸を生じさせる加水分解は標準的手順、例えば塩酸をメタノール中で用いる酸による加水分解またはアルカリ金属の水酸化物、例えばＮａＯＨ、特にＬｉＯＨを用いた加水分解などで実施可能である。別の態様では、ヒドロキシ置換シクロペンタンもしくはシクロペンテン類似物（２１ｄ）を（２１ｅ）に変化させ、Ｌ５およびＬ５ａが−ＰＧ２または−ＰＧ２ａの場合、基ＰＧ２を除去することで、相当する酸（２１ｆ）に変化させることができる。（２１ｅ−１）中のＰＧ２ａを除去すると同様な中間体がもたらされる。
中間体Ｙ−Ｒ９（４ｂ）の調製は、公知の出発材料を用いて、本技術分野で公知の方法に従って実施可能である。そのような中間体を合成するいろいろな経路を本明細書の以下にいくらかより詳細に記述する。例えば、上述した中間体であるキノリンの調製を以下のスキームに示す。
Figure 0004797067
商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて得ることができる適切な置換アニリン（２２ａ）にフリーデルクラフツアシル化をアシル化剤、例えばアセチルクロライドなどを用いて１種以上のルイス酸、例えば三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで（２２ｂ）を生じさせる。（２２ｂ）とカルボン酸（２２ｃ）の連成を好適には塩基性条件、例えばピリジン中などでカルボキシレート基を活性化させる作用剤、例えばＰＯＣｌ３などの存在下で起こさせた後、閉環そして脱水を塩基性条件、例えばカリウムｔ−ブトキサドをｔ−ブタノール中で用いることなどで起こさせることでキノリン中間体（２２ｅ）を生じさせる。その後者に変換を例えば（２２ｅ）をハロゲン化剤、例えばホスホリルクロライドなどとか或はアリールスルホニルクロライド、例えばトシルクロライドなどと反応させることなどで受けさせることで、ＬＧが脱離基である（２２ｆ）を生じさせることができる。キノリン誘導体（２２ｅ）とアルコールの連成をこの上に記述した如き光延反応で起こさせてもよいか、或はキノリン（２２ｆ）と（１ａ）をこの上に記述した如きＯ−アリール化反応で反応させてもよい。
この上に示した合成では、一般的構造（２２ｃ）を有するいろいろなカルボン酸を用いることができる。そのような酸は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて調製可能である。２−（置換）アミノカルボキシ−アミノチアゾール誘導体（２３ａ−１）の調製をＢｅｒｄｉｋｈｉｎａ他、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）（１９９１）、４２７−４３３に記述されている手順に従って実施する例を以下の反応スキームに示すが、これは２−カルボキシ−４−イソプロピル−チアゾール（２２ｃ−１）の調製の例である：
Figure 0004797067
チオオキサミド酸エチル（２３ａ）をβ−ブロモケトン（２３ｂ）と反応させることでチアゾリルカルボン酸エステル（２３ｃ）を生じさせた後、それに加水分解を受けさせることで相当する酸（２５ｃ−１）を生じさせる。その中間体の中のエチルエステルを、この上で定義した如き他のカルボキシル保護基ＰＧ２に置き換えることも可能である。この上に示したスキームにおけるＲ４ａは、この上で定義した通り、特にＣ１−４アルキル、より特別にはｉ−プロピルである。
ブロモケトン（２３ｂ）の調製は３−メチル−ブタン−２−オン（ＭＩＫ）をシリル化剤（例えばＴＭＳＣｌ）と一緒に適切な塩基（特にＬｉＨＭＤＳ）および臭素の存在下で用いることで実施可能である。
さらなるカルボン酸（２２ｃ）、特に置換アミノチアゾールカルボン酸（２５ａ−２）の合成を本明細書の以下に例示する：
Figure 0004797067
適切なアミン（２４ａ）とｔ−ブチルイソチオシアネートを塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させた後にｔ−ブチル基を酸性条件下で除去することを通して、いろいろな置換基Ｒ４ａ（これは特にＣ１−６アルキルである）を有するチオ尿素（２４ｃ）を生じさせることができる。次に、チオ尿素誘導体（２４ｃ）と３−ブロモピルビン酸を縮合させることでチアゾールカルボン酸（２２ｃ−２）を生じさせる。
Ｐ１構成ブロックの合成
Ｐ１フラグメントの調製で用いるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順を用いて調製可能である。
詳細には、ＷＯ ００／０９５４３に記述されている手順に従うか或は以下のスキームに例示するようにしてアミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）を得ることができ、ここで、ＰＧ２は、この上に示した如きカルボキシル保護基である：
Figure 0004797067
商業的に入手可能であるか或は容易に得ることができるイミン（２５ａ）に１，４−ジハロ−ブテンによる処理を塩基の存在下で受けさせることで（２５ｂ）を生じさせた後、加水分解を起こさせることで、カルボキシル基に対してｓｙｎのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を生じさせる。その鏡像異性体混合物（１２ｂ）に分割を受けさせることで（１２ｂ−１）を得る。その分割を本技術分野で公知の手順、例えば酵素による分離、キラル酸を用いた結晶化または化学的誘導体化を用いるか、或はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて実施する。中間体（１２ｂ）または（１２ｂ−１）と適切なＰ２誘導体の連成をこの上に記述したようにして起こさせることができる。
Ｒ１が−ＯＲ７または−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８である一般式（Ｉ）に従う化合物を生じさせるためのＰ１構成ブロックの調製は、アミノ酸（２３ａ）をそれぞれ適切なアルコールもしくはアミンとエステルもしくはアミド形成に標準的な条件下で反応させることで実施可能である。以下の反応スキーム［ここで、ＰＧはこの上に示した通りである］に概略を示すようにして、Ｎ−保護基ＰＧを導入することでシクロプロピルアミノ酸（２３ａ）を生じさせ、ＰＧ２を除去し、そしてアミノ酸（ａ）をアミド（１２ｃ−１）またはエステル（１２ｃ−２）に変化させるが、それらは中間体（１２ｃ）のサブグループである。
Figure 0004797067
（２６ａ）をアミン（２ｂ）と反応させる手順はアミン形成手順である。（２ｃ）を用いた同様な反応はエステル形成反応である。両方とも上述した手順に従って実施可能である。その反応によって中間体（２６ｂ）または（２６ｃ）がもたらされ、それのアミノ保護基を標準的方法、例えばこの上に記述した方法などで除去する。それによって次に所望の中間体（１２ｃ−１）がもたらされる。出発材料（２６ａ）の調製は、上述した中間体
（１２）を用いて、それに最初にＮ−保護基ＰＧを導入しそして次に基ＰＧ２を除去することで実施可能である。
１つの態様では、前記アミノ酸に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）などによる処理を溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせた後にそれと（２ｂ）の反応を塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で起こさせることで、（２６ａ）と（２ｂ）の反応を実施する。別法として、前記アミノ酸に（２ｂ）を用いた処理を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で受けさせた後に連成剤、例えばヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム［ＰｙＢＯＰ（商標）として商業的に入手可能］などを用いた処理を受けさせることでスルホンアミド基の導入を実施することも可能である。
次に、この上に記述したようにして、中間体（１２ｃ−１）または（１２ｃ−２）を適切なプロリン、シクロペンタンまたはシクロペンテン誘導体と連成させることができる。
Ｐ３構成ブロックの合成
Ｐ３構成ブロックは商業的に入手可能であるか或は本分野の技術者に公知の方法に従って調製可能である。そのような方法の１つを以下のスキームに示し、このスキームではモノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミドまたはＢｏｃ保護アミンなどを用いる。
Figure 0004797067
この上に示したスキームでは、ＲがＣＯ基と一緒になってＮ−保護基を形成し、特にＲはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり、Ｒ３およびｎはこの上で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基、特にハロゲン、例えばクロロまたはブロモなどである。
モノアシル化アミン（２７ａ）に強塩基、例えば水素化ナトリウムなどによる処理を受けさせた後、それを反応体ＬＧ−Ｃ５−８アルケニル（２７ｂ）、特にハロＣ５−８アルケニルと反応させることで相当する保護されたアミン（２７ｃ）を生じさせる。（２７ｃ）に脱保護を受けさせることで（５ｂ）を生じさせるが、これが構成ブロックＰ３である。脱保護は官能基Ｒに依存し、従って、Ｒがｔ−ブトキシの場合、相当するＢｏｃ−保護アミンの脱保護は酸による処理、例えばトリフルオロ酢酸による処理を用いて達成可能である。別法として、Ｒが例えばトリフルオロメチルの場合、Ｒ基の除去を塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて達成する。
以下のスキームに、Ｐ３構成ブロックの更に別の調製方法、即ち第一級Ｃ５−８アルケニルアミンのＧａｂｒｉｅｌ合成を例示するが、これはフタルイミド（２８ａ）に塩基、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨなどおよびこの上に示した如き（２７ｂ）によるを処理を受けさせた後に中間体であるＮ−アルケニルイミドの加水分解を起こさせて第一級Ｃ５−８アルケニルアミン（５ｂ−１）を生じさせることで実施可能である。
Figure 0004797067
この上に示したスキームにおけるｎは、この上で定義した通りである。
本技術分野で公知の官能基変換反応に従って、式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることができる。例えば、アミノ基にＮ−アルキル化を受けさせてもよく、ニトロ基に還元を受けさせてアミノ基を生じさせてもよく、ハロ原子を別のハロ原子と交換してもよい。
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
本技術分野で公知の手順を適用することで、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどを用いてジアステレオマーを分離することができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物として得られる可能性があるが、これは互いに本技術分野で公知の分割手順に従って分離可能である。充分な塩基性もしくは酸性を示す式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸またはキラル塩基のそれぞれと反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリまたは酸を用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法で実施してもよい。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いてもよい。
さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物に関する。この文脈における治療的に有効な量は、ウイルスに感染、特にＨＣＶウイルス
に感染した被験体または感染する危険性がある被験体における感染に対して予防的に働くか、感染を安定化させるか或は低下させるに充分な量である。さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き製薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物と密に混合することを含んで成る。
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも投与の目的でいろいろな薬剤形態に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を場合により付加塩形態または金属錯体の形態で有効成分として有効量で製薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注射投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。
本発明の化合物をまた経口吸入または吹送で投与することも可能であり、この場合、そのような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を実施する。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与してもよいが、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥した粉末を経口吸入または吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
従って、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成っていて口経由による吸入もしくは吹送で投与するに適した製薬学的組成物も提供する。本発明の化合物を好適には溶液をある分量で霧またはエーロゾルにすることによる吸入で投与する。
上述した製薬学的組成物を投与が容易でありかつ投薬が均一である単位投薬形態物に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が必要な治療効果をもたらすように計算した前以て決めておいた量の有効成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末小袋、ウエハース、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、およびそれらを複数に分割した物である。
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染および関連疾患には、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどによって持ち込まれる感染が含まれる。ＨＣＶに関連した疾患には、進行性肝線維症、炎症および肝硬変をもたらす壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれ、他の病原性フラビウイルスによる疾患には、黄熱、デング熱、出血性熱および脳炎が含まれる。その上、本発明のいろいろな化合物はＨＣＶの変異株に対しても有効である。加うるに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロファイルも示し、生物学的利用能の意味で魅力的な特性［受け入れられる半減期、ＡＵＣ（曲線下の面積）およびピーク値を包含］を示し、かつ好ましくない現象、例えば迅速な開始および組織による保持が不足していることなどを示さない。
前記式（Ｉ）で表される化合物がＨＣＶに対して示すインビトロ抗ウイルス活性の試験を、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３が基になった細胞ＨＣＶレプリコンシステムにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されたさらなる修飾を受けさせたシステムを用いて実施し、これを実施例章で更に例示する。このモデルは、ＨＣＶにとって完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最も健全で効率の良いモデルであるとして幅広く受け入れられている。この細胞モデルで抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳動物のＨＣＶ感染治療におけるさらなる進展に適した候補品であると見なす。ＨＣＶの機能を特定的に妨害する化合物をＨＣＶレプリコンモデルで細胞障害または細胞増殖抑制効果を及ぼす結果としてＨＣＶ ＲＮＡまたは連鎖レポーター酵素濃度を低下させる化合物と区別することが重要であることは理解されるであろう。細胞の細胞障害、例えば蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いたミトコンドリア酵素の活性が基になったそれを評価するに適した検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価するに適した細胞カウンタースクリーン（ｃｏｕｎｔｅｒ ｓｃｒｅｅｎｓ）も存在する。適切な細胞株に発現が構成的活性遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子による安定なトランスフェクションを受けさせることでそれを組み入れることができ、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いて非選択的阻害剤を除去することができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれか、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物は抗ウイルス特性、特に抗ＨＣＶ特性を有することから、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を被った個体の治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルス、特にフラビウイルス、例えばＨＣＶなどに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスに感染し易い被験体にウイルス感染、特にＨＣＶ感染に伴う病気を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。
本発明は、また、本化合物またはこれらのサブグループのいずれかをウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療または予防用の薬剤を製造する時に用いることにも関する。
本発明は、更に、ウイルス、特にＨＣＶに感染したか或はウイルスに感染する危険性のある温血動物を治療する方法にも関し、この方法は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合
物を抗ウイルス的に有効な量で投与することを含んで成る。
また、以前から公知の抗ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンなどと式（Ｉ）で表される化合物の組み合わせも組み合わせ治療における薬剤として使用可能である。用語「組み合わせ治療」は、必須な（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）任意の他の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特にＨＣＶによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品に関する。
抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス剤およびこれらの組み合わせから選択される薬剤が含まれる。
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定するものでないが、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９が含まれる。
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には、これらに限定するものでないが、ＷＯ ０２／１８３６９の化合物（例えば２７３頁の９−２２行および２７４頁の４行から２７６頁の１１行を参照）、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−６が含まれる。使用可能なさらなる薬剤は、ＷＯ−９８／１７６７９、ＷＯ−００／５６３３１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ ９８／２２４９６（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２００５／０７３２１６、ＷＯ ２００５０７３１９５（Ｍｅｄｉｖｉｒ）に開示されている薬剤および構造的に同様な薬剤である。
ＨＣＶ生活環の中の他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ、メタロプロテアーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など、ｓｉＲＮＡ、例えばＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど、ベクターがコードする短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＤＮＡザイム、ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９など、侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど、アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなど、ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ ４０１が含まれる。
免疫調節剤には、これらに限定するものでないが、天然および組換え型インターフェロンアイソフォーム化合物［α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンなど、例えばＩｎｔｒｏｎ Ａ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ（商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）、ＩＦＮ−ｂｅｔａ（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）などを包含］、ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物、例えばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ［Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）］、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ［ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）］、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など、インターフェロン化合物の長期作用製剤および誘導体、例えばアルブミン縮合インターフェロンアルブフェロンαなど、細胞内のインターフェロン合成を刺激する化合物、例えばレシキモドなど、インターロイキン、１型ヘルパーＴ細胞反応の発生を向上させる化合物、例えばＳＣＶ−０７など、ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イサトリビンなど、サイモシンα−１、ＡＮＡ−２４５、ＡＮＡ−２４６、二塩酸ヒスタミン、プロパゲルマニウム、テトラクロロデカオキサイド、アンプリゲン、ＩＭｐ−３２１、ＫＲＮ−７０００、抗体、例えばシバシル、ＸＴＬ−６８６５など、および予防用および治療用ワクチン、例えばＩｎｎｏＶａｃ Ｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などが含まれる。
他の抗ウイルス薬には、これらに限定するものでないが、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン、ニタゾキサニド、テルビブジン、ＮＯＶ−２０５、タリバビリン、内部リボソーム侵入の阻害剤、幅広いスペクトルのウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤［例えば米国特許第５，８０７，８７６号、米国特許第６，４９８，１７８号、米国特許第６，３４４，４６５号、米国特許第６，０５４，４７２号、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、およびミコフェノール酸およびこれの誘導体が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、ＶＸ−９５０、メリメポジブ（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４が含まれる］または前記のいずれかの組み合わせが含まれる。
従って、ＨＣＶ感染を防除または治療する目的で、前記式（Ｉ）で表される化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンばかりでなくＨＣＶエピトープを標的にする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、低分子拮抗薬（例えばＮＳ３プロテアーゼの）、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどと組み合わせて共投与してもよい。
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を抑制するに有用な薬剤を製造する目的でこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療で用い、この組み合わせ治療に好適には式（Ｉ）で表される化合物および別のＨＣＶ阻害剤化合物、例えば（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンなどを含める。
更に別の面では、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物と抗ＨＩＶ化合物の組み合わせを提供する。後者は好適には生物学的利用能を向上させる薬剤代謝および／または薬物動態に対して肯定的な効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の一例はリトナビルである。
このように、本発明は、更に、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせも提供する。
リトナビル化合物およびこれの製薬学的に受け入れられる塩およびそれの製造方法がＷＯ ９４／１４４３６に記述されている。リトナビルの好適な投薬形態物に関しては、米国特許第６，０３７，１５７号およびこれに引用されている資料、米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許第０８／４０２，６９０号およびＷＯ ９５／０７６９６およびＷＯ ９５／０９６１４を参照のこと。リトナビルは下記の式：
Figure 0004797067
で表される。
さらなる態様では、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩および（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を含有して成る組み合わせに、更に、本明細書に記述した如き化合物から選択した追加的抗ＨＣＶ化合物も含有させる。
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する如き組み合わせを製造する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせる段階を含んで成る。本発明の代替態様では、その組み合わせに本明細書に記述する如き１種以上の追加的薬剤を含める方法を提供する。
本発明の組み合わせは薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ＨＣＶに感染した被験体にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。従って、本発明の組み合わせは、哺乳動物における感染またはＨＣＶ感染に伴う病気を治療、予防または防除、特にＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルスおよびペスチウイルスに関連した状態を治療するに有用な薬剤を製造する時に使用可能である。
本発明の１つの態様では、本明細書に記述する態様の中のいずれか１つに従う組み合わせおよび製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。特に、本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有し、（ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で含有しかつ（ｃ）製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有して成る製薬学的組成物を提供する。場合により、前記製薬学的組成物に、更に、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環の中の別の標的の阻害剤および免疫調節剤、抗ウイルス薬およびこれらの組み合わせから選択した追加的薬剤を含有させることも可能である。
そのような組成物は適切な製薬学的投薬形態物、例えばこの上に記述した投薬形態物に調製可能である。有効成分の各々を個別に調製しそしてその調製物を一緒に投与してもよいか、或は両方および必要ならばさらなる有効成分を含有させておいた１種類の調製物を提供することも可能である。
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定成分を含有して成る製品ばかりでなく指定成分を組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
１つの態様では、本明細書に示す組み合わせの調製をまたＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として実施することも可能である。そのような場合には、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に調合し、そしてリトナビルを他の製薬学的に受け入れられる賦形剤を含有する製薬学的組成物の中に個別に調合する。便利には、その個別の２種類の製薬学的組成物を同時、個別または逐次的に用いるためのキットの一部としてもよい。
従って、本発明の組み合わせに含める個々の成分を治療過程中のいろいろな時間に個別に投与してもよいか、或は分割した形態または単一の組み合わせ形態で同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療のあらゆる療法を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」は相当する様式で解釈されるべきである。好適な態様では、個別の投薬形態物をほぼ同時に投与する。
１つの態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能が前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の生物学的利用能に比べて臨床的に向上するに充分な量にする。
別の態様では、本発明の組み合わせに含有させるリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩の量を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を前記式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤を単独で投与した時の前記少なくとも１つの薬物動態変項に比べて向上させるに充分な量にする。
さらなる態様は、ＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能を向上させる方法に関し、この方法は、前記組み合わせの各成分を治療的に有効な量で含有して成る本明細書に定義する如き組み合わせを前記向上を必要としている個体に投与することを含んで成る。
さらなる態様において、本発明は、リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が示す薬物動態変項の中の少なくとも１つ［ｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間のＡＵＣまたは２４時間のＡＵＣから選択］を向上させる薬剤として用いることに関するが、但し前記使用がヒトまたは動物の体の中で実施したものでないことを条件とする。
本明細書で用いる如き用語「個体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
生物学的利用能は、投与した１回分が全身循環に到達する分率であるとして定義する。ｔ１／２は、半減期または血漿中濃度が元々の値の半分にまで降下するに要する時間を表す。Ｃｓｓは定常状態の濃度、即ち薬剤投入速度が消失速度と等しい時の濃度である。Ｃｍｉｎは、投薬間隔中に測定した最低（最小限）濃度であると定義する。Ｃｍａｘは、投薬間隔中に測定した最高（最大限）濃度を表す。ＡＵＣは、示した時間の間の血漿中濃度−時間曲線の下の面積であるとして定義する。
本発明の組み合わせはヒトに前記組み合わせに含める各成分に特定した投薬量の範囲で投与可能である。前記組み合わせに含める成分を一緒または個別に投与してもよい。式（
Ｉ）で表されるＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれのサブグループのいずれかとリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルの１日当たりの投薬レベルは０．０２から５．０グラムの桁であってもよい。
式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを組み合わせて投与する場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約４０：１から約１：１５、または約３０：１から約１：１５、または約１５：１から約１：１５、典型的には約１０：１から約１：１０、より典型的には約８：１から約１：８の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約６：１から約１：６、または約４：１から約１：４、または約３：１から約１：３、または約２：１から約１：２、または約１．５：１から約１：１．５の範囲にするのも有効である。１つの面では、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の重量をリトナビルの重量と等しいか或はそれ以上にし、この場合、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を適切には約１：１から約１５：１、典型的には約１：１から約１０：１、より典型的には約１：１から約８：１の範囲内にする。また、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルの重量比を約１：１から約６：１、または約１：１から約５：１、または約１：１から約４：１、または約３：２から約３：１、または約１：１から約２：１、または約１：１から約１．５：１の範囲にするのも有効である。
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、本発明に照らして、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または成分または薬剤が組織、系、動物またはヒトに生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。本発明は２種以上の薬剤を含有して成る組み合わせを言及することから、「治療的に有効な量」は、その組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応が引き出されるように前記薬剤を一緒にした量である。例えば、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）リトナビルを含有して成る組成物の治療的に有効な量は、式（Ｉ）で表される化合物とリトナビルが一緒になって治療的に有効な組み合わせ効果をもたらす時のそれらの量であろう。
１日当たりに有効な抗ウイルス量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇであろうと考えている。必要な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上に分けたサブドースとして投与するのも適切であり得る。そのようなサブドースは単位投薬形態物、例えば単位投薬形態物当たりの有効成分含有量が１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇの形態物として調合可能である。
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、疾患の度合および一般的身体状態ばかりでなく個体が受けている可能性がある他の医療に依存する。更に、治療すべき被験体の反応に応じかつ／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
１つの態様に従い、式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤とリトナビルを好適には経口で日に１回または２回共投与してもよく、この場合、１回分当たりの式（Ｉ）で表される化合物の量を約１から約２５００ｍｇにし、そして１回分当たりのリトナビルの量を１から約２５００ｍｇにする。別の態様では、日に１回もしくは２回
共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約５０から約１５００ｍｇでリトナビルの量が約５０から約１５００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約１０００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約８００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１５０から約８００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約６００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約１００から約４００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約２００から約６００ｍｇでリトナビルの量が約２０から約３００ｍｇになるようにする。更に別の態様では、日に１回もしくは２回共投与する場合の１回分当たりの量を、式（Ｉ）で表される化合物が約１００から約４００ｍｇでリトナビルの量が約４０から約１００ｍｇになるようにする。
日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の典型的な組み合わせには下記が含まれる：５０／１００，１００／１００，１５０／１００，２００／１００，２５０／１００，３００／１００，３５０／１００，４００／１００，４５０／１００，５０／１３３，１００／１３３，１５０／１３３，２００／１３３，２５０／１３３，３００／１３３，５０／１５０，１００／１５０，１５０／１５０，２００／１５０，２５０／１５０，５０／２００，１００／２００，１５０／２００，２００／２００，２５０／２００，３００／２００，５０／３００，８０／３００，１５０／３００，２００／３００，２５０／３００，３００／３００，２００／６００，４００／６００，６００／６００，８００／６００，１０００／６００，２００／６６６，４００／６６６，６００／６６６，８００／６６６，１０００／６６６，１２００／６６６，２００／８００，４００／８００，６００／８００，８００／８００，１０００／８００，１２００／８００，２００／１２００，４００／１２００，６００／１２００，８００／１２００，１０００／１２００および１２００／１２００。日に１回もしくは２回投与する場合の式（Ｉ）で表される化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の典型的な組み合わせには下記が含まれる：１２００／４００，８００／４００，６００／４００，４００／２００，６００／２００，６００／１００，５００／１００，４００／５０，３００／５０，および２００／５０。
本発明の１つの態様では、ＨＣＶ感染の治療またはＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼの阻害に有効な組成物［この組成物は式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは本明細書に記述する如き組み合わせを含有して成る］および前記組成物をＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療で用いることができることを示すラベルが含まれている包装材を含有して成る製品を提供する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかまたは式（Ｉ）で表されるＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤またはこれの製薬学的に受け入れられる塩とリトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩を組み合わせた本発明に従う組み合わせが潜在的薬剤がＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼの阻害、ＨＣＶ増殖の阻害または両方の阻害をもたらし得るか否かを決定する試験または検定における標準または試薬として用いるに有効な量で入っているキットまたは容器に関する。本発明のこの面は薬剤研究プログラムで使用可能である。
本発明の化合物および組み合わせは高処理量標的−分析物検定、例えば前記組み合わせがＨＣＶ治療で示す効力を測定するための検定などで使用可能である。
実施例
以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定するものでない。
代表的中間体の調製
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン（４）の合成
段階Ａ
Figure 0004797067
３−メトキシ−２−メチルアニリン（２５．４ｇ、１８５ミリモル）をキシレン（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にアルゴン圧力下でＢＣｌ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１９４ｍＬ）をカニューレによって２０分かけて滴下した。温度を前記滴下が終了するまで０℃から１０℃の範囲に維持した。０℃で更に３０分後にアセトニトリル（１２．６ｍＬ、２４１ミリモル）をアルゴン下０℃で滴下した。０℃で３０分後に結果として生じた懸濁液を滴下漏斗に移して、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。その混合物をＡｌＣｌ３（２５．９ｇ、１９４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にアルゴン下０℃で２０分かけて加えた。その結果として生じたオレンジ色の溶液を７０℃のオイルバスの中に置いて窒素流下で１２時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、氷冷水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その混合物を還流に６時間加熱した後、室温に冷却した。１２時間後に６ＮのＮａＯＨを用いて０℃でｐＨを３に調整した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、逐次的に水、１ＮのＮａＯＨそして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）に入れて室温で０．５時間磨り潰した。次に、その懸濁液を０℃に冷却し、濾過した後、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄しそして真空下で乾燥させることで所望生成物２を１５．４ｇ（４６％）得た：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
Figure 0004797067
２（２００ｍｇ、１．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＥＤＣＩ（２５７ｍｇ、１．３４ミリモル）およびＨＯＡｔ（１５２ｍｇ、１．１２ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で３日間撹拌した。次に、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＨＣＯ３の間で分離させた。その有機層を逐次的に１ＮのＮＨ４Ｃｌそして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタンが１０：９０から５０：５０の勾配）による精製で目標生成物を６２ｍｇ（１９％）得た：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
Figure 0004797067
アセトフェノン３（６２ｍｇ、０．２１３ミリモル）をｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にｔＢｕＯＫ（５０ｍｇ、０．４４８ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を８０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。その反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＫＨＳＯ４で酸性にした後、逐次的に水そして食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで目標生成物を白色粉末として４３ｍｇ（７４％）得た：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ヘキソ−５−エニル）（メチル）アミン（２１）の合成
Figure 0004797067
段階Ａ
Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（２５ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム（１．０５当量）をゆっくり加えた。その混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。次に、ブロモヘキセン（３２．１ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その混合物を７０℃に１２時間加熱した。その反応混合物を水（２００ｍＬ）の上に注ぎ、エーテル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで目標生成物２０を黄色がかった油として３５ｇ得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
段階Ｂ
２０（３５ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化カリウム（１８７．７ｇ）を水（１３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、その混合物を水（１００ｍＬ）の上に注ぎ、エーテル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、そのエーテルを大気圧下で留出させた。その結果として得た油を真空下の蒸留（１３ｍｍＨｇの圧力、５０℃）で精製することで表題の生成物２１を無色の油として７．４ｇ（３４％）得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８（ｍ，１Ｈ），５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），１．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
１７−［７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（２９）の調製
段階Ａ
Figure 0004797067
ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ミリモル）とＮ−メチルヘキソ−５−エニルアミン（４３５ｍｇ、３．８４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れて、これに０℃で３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸２２（５００ｍｇ、３．２ミリモル）を４ｍｌのＤＭＦに入れて加えた後、ＤＩＰＥＡを加えた。撹拌を０℃で４０分間実施した後の混合物を室温で５時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを２：１）で精製することで目標の生成物２３を無色の油として５５０ｍｇ（６８％）得た：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
Figure 0004797067
ラクトンアミド２３に０℃でＬｉＯＨ溶液（４ｍｌの水に１０５ｍｇ）を加えた。１時間後に変換が完了した（ＨＰＬＣ）。その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを２−３にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、トルエンを用いた共蒸発を数回実施した後、高真空下で一晩乾燥させることで目標の生成物２４を５２０ｍｇ（８８％）得た：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
Figure 0004797067
２４（８．１４ｇ、３０．２ミリモル）に塩酸１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２５（４．９２ｇ、３１．７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２．６ｇ、３３．２ミリモル）を加えた。その混合物を氷浴の中に置いてアルゴン下で冷却した後、逐次的にＤＭＦ（１００ｍＬ）そしてＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、１１．５ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の溶液を室温で更に３時間撹拌した。次に、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、逐次的に０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルを１：１：１）で精製することで目標の生成物２６を無色の油として７．４１ｇ（６０％）得た：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ
Figure 0004797067
２６（３００ｍｇ、０．７３８ミリモル）とキノリン４（４２０ｍｇ、１．０３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２７１ｍｇ、１．０３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液に窒素雰囲気下でＤＩＡＤ（２１８μＬ、１．１１ミリモル）を加える。次に、その反応物を室温に温める。１．５時間後に溶媒を蒸発させた後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルを３：１．５：０．５から１：１：１の勾配）で精製することで目標の生成物２７を得る：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ
Figure 0004797067
乾燥と脱気を受けさせておいた１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）に２７（２００ｍｇ、０．３０ミリモル）とＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（１８ｍｇ、０．０３０ミリモル）を入れることで生じさせた溶液を窒素下で７０℃に１２時間加熱する。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏを３：１：１）で精製することで目標生成物２８を得る：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ
Figure 0004797067
２８（１５０ｍｇ、０．２３７ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＬｉＯＨ（３２７ｍｇ）を水（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加える。４８時間後に溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とエーテルの間で分離させる。水層を酸性（ｐＨ＝３）にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させる。その残留物をエーテルから結晶化させることで目標の化合物２９を得る：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１７−［７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３０）の調製
Figure 0004797067
２９（８５ｍｇ、０．１４ミリモル）とＣＤＩ（４７ｍｇ、０．２９ミリモル）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下で還流に２時間加熱する。ＬＣＭＳ分析は中間体のピークが１つであることを示している（ＲＴ＝５．３７）。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（５２ｍｇ、０．４３ミリモル）を加える。次に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３３ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、５５℃に２４時間加熱する。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＡｃＯＥｔと酸性水（ｐＨ＝３）の間で分離させる。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルを１：１：１）で精製する。その残留物をＥｔ２Ｏ中で結晶化させ、濾過することで目標の化合物を得たが、それにはシクロプロピル−スルホンアミドが混入している。この材料を３ｍｌの水に入れて磨り潰し、濾過し、水で洗浄した後、高真空ポンプで一晩乾燥させることで目標の化合物３０を白色の粉末として得る：ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（４６）の調製
４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（３６）の合成
段階１：
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メトキシ−２−メチルアニリン（３２）の合成
Figure 0004797067
３−メトキシ−２−メチル安息香酸（４５．６ｇ、２７４ミリモル）を無水トルエン（８００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にトリエチルアミン（４２．４ｍＬ、３０２ミリモル）を加えた。透明な溶液を得た。次に、ｄｐｐａ（６５．４ｍＬ、３０２ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に入れてゆっくり加えた。室温で１時間後の反応混合物を逐次的に５０℃に０．５時間、７０℃に０．５時間に続いて１００℃に１時間加熱した。この溶液に１００℃でｔ−ＢｕＯＨ（３０．５ｇ、４１１ミリモル）をトルエン（４０ｍＬ）に入れて加えた後、その結果として得た混合物を７時間還流させた。その溶液を室温に冷却した後、逐次的に水、０．５ＮのＨＣｌ、０．５ＮのＮａＯＨそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで目標の生成物を６７ｇ得た：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ）＋。
段階２
３−メトキシ−２−メチルアニリン（３３）の合成
Figure 0004797067
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−メトキシ−２−メチルアニリンをジクロロメタン（５００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（４０．７ｍＬ、５４８ミリモル）を加えた。室温で２時間後にＴＦＡ（４０．７ｍＬ、５４８ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。次に、揮発物を蒸発させた。その残留物をトルエン（１００ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）と一緒に磨り潰し、濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄することで表題の生成物をＴＦＡ塩として５６．３ｇ得た：ｍ／ｚ＝１３８（Ｍ＋Ｈ）＋。このＴＦＡ塩をＮａＨＣＯ３で処理することで遊離アニリンに変化させた。
段階３：
（２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルフェニル）（メチル）ケトン（３４）の合成
Figure 0004797067
３−メトキシ−２−メチルアニリン（２６．０ｇ、１９０ミリモル）をキシレン（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でＢＣｌ３をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液（１．０Ｍ、２００ｍＬ、２００ミリモル）をゆっくり添加した。この添加中に温度を監視して１０℃未満に維持した。その反応混合物を５℃で０．５時間撹拌した。次に、無水アセトニトリル（１３ｍＬ、２４６ミリモル）を５℃で加えた。５℃で０．５時間後の溶液を滴下漏斗に移した後、ＡｌＣｌ３（２６．７ｇ、２００ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にゆっくり加えた。５℃で４５分後の反応混合物を窒素流下で７０℃に加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた後の反応混合物の温度を６５℃に到達させた。６５℃で１２時間後の反応混合物を０℃に冷却し、氷（３００ｇ）の上に注いだ後、還流に到達するまで７時間ゆっくり加熱した。室温で２日後に６ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液のｐＨは２−３であった。キシレン層を傾斜法で取り出した。その有機層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。そのキシレン層とＣＨ２Ｃｌ２層を一緒にし、逐次的に水、１ＮのＮａＯＨそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて０℃で磨り潰し、濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の生成物を黄色がかった固体として１３．６ｇ（４０％）得た：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：
２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−４’−メトキシ−３’−メチルアセトフェノン（３５）の合成
Figure 0004797067
塩化４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニルをジオキサン（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に窒素下で（２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルフェニル）（メチル）ケトン（１８．６ｇ、１０４ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で２時間後の反応混合物に濃縮乾固を受けさせた。次に、その残留物をＮａＨＣＯ３水溶液とＡｃＯＥｔの間で分離させ、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて磨り潰し、濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の生成物３５を３０．８ｇ（９０％）得た。
段階５：
４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（３６）の合成
Figure 0004797067
２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−４’−メトキシ−３’−メチルアセトフェノン（３５、３０．８ｇ、９２．７ミリモル）をｔ−ブタノールに入れることで生じさせた懸濁液にカリウムｔ−ブトキサド（２１．８ｇ、１９５ミリモル）を加えた。その結果として得た反応混合物を１００℃に一晩加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄することで粉末を得た（画分Ａ）。その母液に濃縮を真空下で受けさせ、それをエーテルに入れて磨り潰し、濾過で取り出した後、エーテルで洗浄することで粉末を得た（画分２）。画分１と２を混合した後、水（２５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その結果として得た溶液のｐＨを１ＮのＨＣｌで６−７に調整した（ｐＨ紙で調節）。沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させた。次に、その固体をジイソプロピルエーテルに入れて磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させることで表題の生成物３６を褐色がかった固体として２６ｇ（８８％）得た：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ヘキソ−５−エニル）（メチル）アミン（３８）の合成
Figure 0004797067
段階Ａ：
Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（２５ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム（１．０５当量）をゆっくり加えた。その混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。次に、ブロモヘキセン（３２．１ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その混合物を７０℃に１２時間加熱した。その反応混合物を水（２００ｍＬ）の上に注ぎ、エーテル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで目標の生成物３７を黄色がかった油として３５ｇ得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
段階Ｂ：
３７（３５ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化カリウム（１８７．７ｇ）を水（１３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（１００ｍＬ）の上に注ぎ、エーテル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、エーテルを大気圧下で留出させた。その結果として得た油を真空下の蒸留（１３ｍｍＨｇの圧力、５０℃）で精製することで表題の生成物３８を無色の油として７．４ｇ（３４％）得た： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．８（ｍ，１Ｈ），５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），１．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ４，６ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（４６）の調製
段階Ａ：
Figure 0004797067
ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ミリモル）とＮ−メチルヘキソ−５−エニルアミン（４３５ｍｇ、３．８４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れて、これに０℃で３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸３９（５００ｍｇ、３．２ミリモル）を４ｍｌのＤＭＦに入れて加えた後、ＤＩＰＥＡを加えた。撹拌を０℃で４０分間実施した後の混合物を室温で５時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを２：１）で精製することで目標の生成物４０を無色の油として５５０ｍｇ（６８％）得た：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ
Figure 0004797067
ラクトンアミド４０に０℃でＬｉＯＨ溶液（４ｍｌの水に１０５ｍｇ）を加えた。１時間後に変換が完了した（ＨＰＬＣ）。その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを２−３にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、トルエンを用いた共蒸発を数回実施した後、高真空下で一晩乾燥させることで目標の生成物４１を５２０ｍｇ（８８％）得た：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ
Figure 0004797067
４１（８．１４ｇ、３０．２ミリモル）に塩酸１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル４２（４．９２ｇ、３１．７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２．６ｇ、３３．２ミリモル）を加えた。その混合物を氷浴の中に置いてアルゴン下で冷却した後、逐次的にＤＭＦ（１００ｍＬ）そしてＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、１１．５ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の溶液を室温で更に３時間撹拌した。次に、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、逐次的に０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルを１：１：１）で精製することで目標の生成物４３を無色の油として７．４１ｇ（６０％）得た：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ
Figure 0004797067
４３（１．５ｇ、３．６９ミリモル）とキノリン３６（１．３９ｇ、４．４３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８０ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた−１５℃の溶液に窒素下でＤＩＡＤ（１．０２ｍＬ、５．１７ミリモル）を加えた。−１５℃で１．５時間後の反応混合物を氷冷水とＡｃＯＥｔの間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を１：９から２：８の勾配）で精製することで目標の生成物４４を１．４５ｇ（５６％）得た：ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ
Figure 0004797067
乾燥と脱気を受けさせておいた１，２−ジクロロエタン（９００ｍＬ）に４４（１．０７ｇ、１．５２４ミリモル）とＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（３３ｍｇ、０．０３当量）を入れることで生じさせた溶液を窒素下で７５℃に１２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製した。高純度の大員環４５を６２０ｍｇ（６０％）得た：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
段階Ｆ
Figure 0004797067
エステル４５（６２０ｍｇ、０．９２０ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水酸化リチウム（１．６５ｇ、３８．５３ミリモル）を水（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で１６時間後の反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで消滅させ、濃縮を減圧下で実施し、１ＮのＨＣｌを用いた酸性化を実施してｐＨを３にし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施し、乾燥（ＭｇＳＯ４）そして蒸発を実施することでカルボン酸４６を５６０ｍｇ（８８％）得た：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階Ｇ
Figure 0004797067
この上に記述した手順に従って調製した１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（４６）（１３８．３ｍｇ、０．２１４ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（９６．９ｍｇ、０．５９８ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。次に、その固体をｉ−Ｐｒエーテルに入れて磨り潰すことで４６’を白色の粉末として得た：ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，１Ｈ），１．９−２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ４，６ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４７）の調製
Figure 0004797067
実施例４に従って調製した１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸４６（５６０ｍｇ、０．８６７ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（３０８ｍｇ、１．９０ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（４００ｍｇ、３．３０１ミリモル）およびＤＢＵ（２８６ｍｇ、１．８８１ミリモル）を加えた。その溶液を５０℃に１５時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から２５％）の勾配］による精製でオフホワイトの固体を３１４ｍｇ得、それを更に水に続いてイソプロピルエーテルで洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで高純度の表題生成物４７を白色の粉末として２８２ｍｇ（４０％）得た：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９９−１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．６４−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（幅広 ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（１−メチルシクロプロピル）スルホンアミド（４８）の調製
Figure 0004797067
カルボン酸４６（２４０ｍｇ、０．３８ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（２当量）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、１−メチルシクロプロピルスルホンアミド（２当量）およびＤＢＵ（２当量）を加えた。その溶液を５０℃に１５時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から２５％）の勾配］による精製で表題の化合物４８をオフホワイトの固体として１７０ｍｇ（５８％）得て、それを更に水に続いてイソプロピルエーテルで洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させた：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：０．８６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．７８（ｍ，１９Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（幅広 ｓ，１Ｈ），１１．４４（幅広 ｓ，１Ｈ）。
１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（２５）の調製
段階Ａ：（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシフェニル）（メチル）ケトン（５０）の合成
Figure 0004797067
２−クロロ−３−メトキシアニリン４９（２０．６ｇ、１３１ミリモル）をキシレン（２２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でＢＣｌ３をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液（１．０Ｍ、１３８ｍＬ、１３８ミリモル）をゆっくり添加した。この添加中に温度を監視して１０℃未満に維持した。その反応混合物を５℃で０．５時間撹拌した。次に、無水アセトニトリル（９．０ｍＬ、１７０ミリモル）を５℃で加えた。５℃で０．５時間後の溶液を滴下漏斗に移した後、ＡｌＣｌ３（１８．４ｇ、１３８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にゆっくり加えた。５℃で４５分後の反応混合物を窒素流下で７０℃に加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた後の反応混合物の温度を６５℃に到達させた。６５℃で１２時間後の反応混合物を０℃に冷却し、氷（２００ｇ）の上に注いだ後、還流に到達するまで７時間ゆっくり加熱した。室温で２日後に６ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。その混合物を濾過し、その濾過物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その有機層を傾斜法で取り出し、逐次的に水、１ＮのＮａＯＨそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて０℃で磨り潰し、濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の生成物５０を白色の固体として１９．０ｇ（７３％）得た：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：
２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン（５１）の合成
Figure 0004797067
表題の生成物５１の調製（７９％）を（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシフェニル）（メチル）ケトン（５０）を用いて２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−４’−メトキシ−３’−メチルアセトフェノン（３５）に報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：
８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メ
トキシ−キノリン（５２）の合成
Figure 0004797067
表題の生成物５２の調製（５８％）を２’−［［（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）（オキソ）メチル］アミノ］−３’−クロロ−４’−メトキシアセトフェノン（５１）を用いて４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（３６）に報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：
化合物５３
Figure 0004797067
の調製
化合物５３の調製をアルコール４３および８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン（５２）を用いて４４に記述した手順に従って実施したｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：
化合物５４の調製
Figure 0004797067
化合物５４の調製を５３を用いて４５に記述した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ：
化合物５５の調製
Figure 0004797067
エステル５４（１．６４ｇ、２．３６ミリモル）をＴＨＦ（５５ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水酸化リチウム（３．８５ｇ、９０．１ミリモル）を水（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で１６時間後に更にＬｉＯＨ（１．０ｇ）を加えた。室温で２０時間後の反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で消滅させ、濃縮を減圧下で実施し、１ＮのＨＣｌを用いた酸性化を実施してｐＨを５にし、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施し、乾燥（ＭｇＳＯ４）そして蒸発を実施することでカルボン酸５５を１．３７ｇ（８７％）得た：ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジア
ザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の調製
Figure 0004797067
カルボン酸５５（１．３７ｇ、２．５２ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（２当量）を無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（２当量）およびＤＢＵ（２当量）を加えた。その溶液を５０℃に３６時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から２５％）の勾配］による精製で表題の化合物５６をオフホワイトの固体として８８０ｍｇ（５５％）得た：ｍ／ｚ＝７７０（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，主回転異性体）：０．９３−１．５２（ｍ，１３Ｈ），１．６０−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（幅広 ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（１−メチルシクロプロピル）スルホンアミド（５７）の調製
Figure 0004797067
カルボン酸５５（４９ｍｇ、０．０７３ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（２当量）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、１−メチルシクロプロピルスルホンアミド（２当量）およびＤＢＵ（２当量）を加えた。その溶液を５０℃に１５時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ（０から２５％）の勾配］による精製で表題の化合物５７を１０ｍｇ（２０％）得た：ｍ／ｚ＝７８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１７−［２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（６５）の調製
段階１：
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル（５８）の合成
Figure 0004797067
２−メチル−ｍ−アニシジン（８．４ｇ、６１．２ミリモル）にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１７．２ｇ、７９．６ミリモル）を加えた（発熱反応）。次に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をエーテル（５０ｍＬ）に再溶解させ、濾過し、ヘプタンで洗浄した後、乾燥させることで中間体を１２ｇ得た。この中間体を２３０℃に前以て加熱しておいたジフェニルエーテル（５０ｍＬ）に分割して加えた。その反応混合物を逐次的に２５０℃に１．５時間加熱し、室温に冷却した後、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にヘプタンそしてエーテルで洗浄することで目標の生成物５８を黄色
の粉末として９．２ｇ（５７．５％）得た：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（５９）の合成
Figure 0004797067
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−３−カルボン酸エチル（５８、９．２ｇ、３５．２ミリモル）を５ＮのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を１．５時間還流させた（透明な溶液が得られるまで）。次に、その溶液を０℃に冷却した後、濃ＨＣｌでｐＨを２−３に調整した。固体を濾過で取り出した後、逐次的に水、アセトンそしてエーテルで洗浄した。その粉末を２５０℃に前以て加熱しておいたジフェニルエーテル（４０ｍＬ）に小分割して加えた。その結果として生じた懸濁液が２０分後に溶液になった（ＣＯ２の発生を観察した）。２５０℃で１時間後の褐色溶液を室温に冷却した後、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈した。沈澱物を濾過で取り出した後、ヘプタンそしてエーテルで洗浄することで目標の生成物５９を黄色の粉末として６．４ｇ（９６％）得た：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：
４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６０）の合成
Figure 0004797067
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（５９、６．４ｇ、３３．８ミリモル）をＰＯＣｌ３（１７．２ｇ、１１１．６ミリモル）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に１時間加熱した。次に、その結果として生じた溶液を室温に冷却した後、余分なＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。その残留物を氷冷１ＮのＮａＯＨとＡｃＯＥｔの間で分離させた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンを４：４：２）に通して濾過して精製することで目標の生成物６０を黄色針状物として６．５ｇ（９２．５％）得た：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：
４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキサイド（６１）の合成
Figure 0004797067
４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６０、１５．２ｇ、７３．２ミリモル）をＣＨＣｌ３（１Ｌ）に入れることで生じさせた溶液にメタクロロ過安息香酸（９０．２ｇ、３６６．０ミリモル）を３時間かけて分割して加えた。次に、その溶液を氷冷１ＮのＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させた（連続した８回の抽出）。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を１：２から１：０の勾配）で精製することで表題の生成物６１を淡黄色の粉末として３．０ｇ（１８．３％）得た：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：
４−ベンジルオキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキサイド（６２）の合成
Figure 0004797067
ベンジルアルコール（２．９６ｍＬ、２８．６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れて、これに不活性雰囲気下０℃でＮａＨ（９７３ｍｇ、鉱油中６０％、２４．３ミリモル）を加えた。０℃で５分後の溶液を室温に温めた。室温で１０分後に４−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキサイド（６１、３．２ｇ、１４．３ミリモル）を一度に加えた。その結果として生じた黒色の溶液を不活性な雰囲気下室温で更に３０分間撹拌した後、氷冷水の中に注ぎ込んで、ＡｃＯＥｔで４回抽出した。有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を１：１から１：０の勾配に続いてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨを９：１）で精製することで目標の生成物６２を黄色の粉末として２．５ｇ（５９％）得た：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６３）の合成
Figure 0004797067
４−ベンジルオキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリンＮ−オキサイド（６２、２．５ｇ、８．４７ミリモル）に窒素雰囲気下−７８℃でＰＯＣｌ３を加えた。次に、その反応混合物を室温に温めた後、還流にまで加熱した。３５分の溶液を室温に冷却した後、余分なＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。その残留物を氷冷水とＡｃＯＥｔの間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をエーテルに入れて磨り潰した後、濾過しそして逐次的に少量のメタノールそしてエーテルで洗浄することで目標の生成物６３を白色の粉末として２．４ｇ（９０．４％）得た：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：
４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６４）の合成
Figure 0004797067
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６３、１．００ｇ、３．１９ミリモル）と３−イソプロピルピラゾールの混合物を１５５℃に１２時間加熱した。次に、その反応混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を１：１）で精製することで目標の生成物６４を黄色がかった粉末として９００ｍｇ（９５％）得た：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階８：
１７−［２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（６５）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６４）および中間体２６を用いて１７−［７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（２９）の調製で報告した手順（段階Ｄ−Ｆ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１７−［２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メ
チルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（６６）の調製
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を１７−［２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（６５）およびシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝７３３（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８０−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．６９（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
１７−［８−エチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（７０）の調製
段階１：
Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］ピバロイルアミド（６６）の合成
Figure 0004797067
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−ピバロイルアミドの溶液を窒素下０℃で撹拌しながらこれにｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１．１ミリモル）を滴下した。室温で１時間後の反応混合物を−７８℃に冷却した。次に、アセトアルデヒド（５４４μＬ、９．６４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。１０分後の反応混合物を３０分かけて室温に温めた。次に、その反応混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで目標の生成物６６を黄色の固体として５００ｍｇ（４５％）得た：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：
Ｎ−［２−エチル−３−メトキシフェニル］ピバロイルアミド（６７）の合成
Figure 0004797067
Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル］ピバロイルアミド（６６、４２ｇ、１６７ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１０％、２．００ｇ）とＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を酢酸（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、その結果として得た反応混合物に水添を４日間受けさせた後、その触媒をケイソウ土を用いた濾過で除去した。その濾液に濃縮を受けさせて３００ｍＬにした後、１．０Ｌの水の中に注ぎ込んだ。生じた固体を濾過で取り出した後、水で洗浄することで目標の生成物６７を黄色の固体として得た：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：
２−エチル−ｍ−アニシジン（６８）の合成
Figure 0004797067
Ｎ−［２−エチル−３−メトキシフェニル］ピバロイルアミド（６７、１６７ミリモル）と３７％のＨＣｌ（７００ｍＬ）をＥｔＯＨ（７００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４８時間還流させた。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し
た（体積の１／３）。その溶液を５℃に６時間維持した。出現した固体を濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目標の生成物をＨＣｌ塩として２２．３５ｇ得た。Ｋ２ＣＯ３を用いた処理で遊離塩基を生じさせることで目標の生成物６８を２０．８５ｇ（８３％）得た：ｍ／ｚ＝１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：
８−エチル−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（６９）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を２−エチル−ｍ−アニシジン（６８）を用いて４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（３６）の調製で報告した手順（段階３−５）に従って実施した：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：
１７−［８−エチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（７０）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を８−エチル−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（６９）および中間体４３を用いて１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（４６）の調製で報告した手順（段階Ｄ−Ｆ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１７−［８−エチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（７１）
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を１７−［８−エチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（７０）およびシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１７−［８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（７３）の調製
段階１：
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（７２）
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸を用いて４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（３６）の調製で報告した手順（段階１−５）に従って実施した：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ
）＋。
段階２：
１７−［８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（７３）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を８−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（７２）およびアルコール４３を用いて１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（４６）の調製で報告した手順（段階Ｄ−Ｆ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１７−［８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（７４）
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を１７−［８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオ
キソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（７３）およびシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝７５４（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７５−１．５２（ｍ，１５Ｈ），１．６４−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），１０．７７（幅広 ｓ，１Ｈ）。
１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（８０）
段階１：
Ｎ−（ヘプト−６−エニル）フタルイミド（７５）の合成
Figure 0004797067
カリウムフタルイミド（６２７ｍｇ、３．３８ミリモル）と７−ブロモヘプト−１−エンを無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下１００℃で１時間撹拌した。次に、その反応混合物を逐次的に室温に冷却し、濾過し、エーテルで希釈した後、再び濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで目標の生成物７５を油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：
６−ヘプテニルアミン（７６）の合成
Figure 0004797067
Ｎ−（ヘプト−６−エニル）フタルイミド（７５、６６．２ｇ、２７２ミリモル）と水加ヒドラジン（１９．８ｍＬ、４０８ミリモル）をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、固体を濾過で廃棄した。その濾液をエーテルで希釈した後、生じた固体を濾過で廃棄した。エーテルを減圧下で蒸発させた。次に、５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を還流下で撹拌した。４５分後の反応混合物を室温に冷却した後、生じた固体を濾過で除去した。その濾液のｐＨを０℃でＮａＯＨを用いて３に調整した。次に、その反応混合物をエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その粗生成物を蒸留で精製することで目標の生成物７６を油として３４．５７ｇ得た：ｍ／ｚ＝１１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：
中間体（７７）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を６−ヘプテニルアミン（７６）および３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（２２）を用いて中間体２３の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。また、表題の化合物の調製（８２％の単離収率）を他の連成条件［ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１当量）、ＨＯＡＴ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦに入れて使用］でも実施した。
段階４：
中間体７８の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製（６５％）を中間体７７およびＬｉＯＨを用いて中間体２４の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：
中間体７９の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製（６５％）を中間体７８および塩酸１−（アミノ）−２−（ビニル
）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル２５を用いて中間体２６の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：
１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（８０）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を中間体７９およびキノリン３６を用いて１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（４６）の調製で報告した手順（段階Ｄ−Ｆ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（８１）
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を１８−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４−ジアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（８０）およびシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［１７−［２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（４７）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１−１．２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−１４−（４−メトキシベンジル）−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９０）
Figure 0004797067
段階Ａ：
中間体８２の合成
Figure 0004797067
Ｂｏｃ−シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５００ｍｇ、２．０４ミリ
モル）と４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（３６、７６９ｍｇ、２．０４ミリモル）と２−ジフェニルホスファニルピリジン（７５１ｍｇ、２．８６ミリモル）を高真空下で１時間乾燥させた。次に、無水ＴＨＦを窒素下で加えた後、その結果として得た反応混合物を−１５℃に冷却した。次に、ＤＩＡＤを滴下した。−５℃で１時間後の溶液を室温に温めた。１６時間後の反応混合物を氷冷水とＡｃＯＥｔの間で分離させた。その有機層を逐次的に１ＭのＨＣｌそして食塩水で激しく洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１０から５：９５の勾配）による精製で所望生成物８２を無色の油として９４０ｍｇ（８５％）得た：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：
中間体８３の合成
Figure 0004797067
中間体８２（１．５ｇ、２．７７ミリモル）を１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液に水中のＬｉＯＨ溶液（５９２ｍｇ、１３．８ミリモル）を加えた。室温で１６時間後の反応混合物を希ＨＣｌで酸性にしてｐＨを３−４にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を１：９から４：６の勾配）で精製することで表題の生成物８３をオレンジ色の油として１．２６ｇ（８６％）得た：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：
中間体８４の合成
Figure 0004797067
カルボン酸８３（１．２６ｇ、２．３９ミリモル）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルトシレート（８６０ｍｇ、２．６３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、５．９８ミリモル）を加えた。次に、窒素下０℃でＨＡＴＵ（９９９ｍｇ、２．６３ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を０℃で３０分間に続いて室温で撹拌した。４時間の反応混合物を水で希釈した後、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機層を一緒にして、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から２：８の勾配）による精製で表題の生成物８４を白色の固体として１．４４ｇ（９０％）得た：ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：
中間体８５の合成
Figure 0004797067
Ｂｏｃ保護プロリン誘導体８４（１．４４ｇ、２．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温で２時間後の反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで表題の生成物８５を無色の油として１．０ｇ（８１％）得た：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：
Ｎ−（ヘプト−６−エニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミン８６の合成
Figure 0004797067
ヘプト−６−エニルアミン（２．０ｇ、１３．４ミリモル）とアニスアルデヒド（１．７９ｍＬ、１４．７ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、窒素下０℃でＮａＢＨ４（５５６ｍｇ、１４．７ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を４時間かけて室温に温めた。次に、その反応混合物を氷冷水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から２：８に続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９：１の勾配）で精製することで表題の生成物８６を無色の油として１．８ｇ（３４％）得た：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ：
中間体８７の合成
Figure 0004797067
プロリン誘導体８５をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）を加えた。次に、窒素下０℃でホスゲン（４．７ｍＬ、トルエン中２０％の溶液）を加えた。１．５時間後に白色の固体を濾過で取り出した後、ＴＨＦそしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次に、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させた。その溶液にＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）および保護されているアミン８６を逐次的に加えた。室温で１６時間後の反応混合物を濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その結果として得た残留物をシリカクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から２：８の勾配）で精製することで表題の生成物８７を１．３６ｇ（９０％）得た：ｍ／ｚ＝８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ：
中間体８８の合成
Figure 0004797067
ジエン８７（１．３６ｇ、１．６５ミリモル）をトルエン（１７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせておいて、それにＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（５０ｍｇ、０．０８２ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を窒
素下で８０℃に４時間加熱した。次に、その反応混合物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から２：８の勾配）で精製することで表題の生成物８８を褐色がかった発泡体として９００ｍｇ（６５％）得た：ｍ／ｚ＝７９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ：
中間体８９の合成
Figure 0004797067
エステル８８（９００ｍｇ、１．１３ミリモル）を１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（２４２ｍｇ、５．６５ミリモル）を水（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、希ＨＣｌで酸性にしてｐＨを３−４にした後、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機層を一緒にして逐次的に食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで表題の生成物８９を若干黄色の固体として８４０ｍｇ（９７％）得た：ｍ／ｚ＝７６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ：
Ｎ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−１４−（４−メトキシベンジル）−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９０）の合成
Figure 0004797067
カルボン酸６５（８３０ｍｇ、１．０３ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（３３３ｍｇ、２．０６ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で還流に２時間撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（２４９ｍｇ、２．０６ミリモル）およびＤＢＵ（３１３ｍｇ、２．０６ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。その反応混合物の反応を水で消滅させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、希ＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを８０：２０］で精製した後、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルを用いて再結晶化させることで表題の生成物９０を白色の粉末として４５０ｍｇ（５０％）得た：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５−１．６１（ｍ，１８Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９１）
Figure 0004797067
Ｎ−［［１８−［２−（４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−１４−（４−メトキシベンジル）−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９０）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。室温で３０分後の反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えた後、ｐＨをＮａＨＣＯ３で３−４に調整した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から１：９９に続いてＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を１：１の勾配］で精製することで所望の表題生成物９１を黄色がかった固体として３１３ｍｇ（７３％）得た：ｍ／ｚ＝７５１（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８−１．６４（ｍ，１６Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍｓ，５Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−［［１８−［８−クロロ−２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９４）
段階Ａ：
４，８−ジクロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（９２）の合成
Figure 0004797067
８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン（２．０ｇ、５．９７ミリモル）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８５℃に３０分間加熱した。次に、その反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物を氷冷水（２０ｍＬ）の中に注ぎ込み、ｐＨを５０％のＮａＯＨで１０に調整した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物９２を黄色の固体として２．０５ｇ（９７％）得た：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：
中間体９３の合成
Figure 0004797067
Ｂｏｃ−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ＯＨ（２．０ｇ、５．６６１ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でＮａＨ（鉱油中６０％、６７９ｍｇ、１７．０ミリモル）を加えた。室温で３０分後に４，８−ジクロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン（９２、１．３８ｇ、５．９４ミリモル）を無水ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を加え、その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、その反応混合物の反応を希ＨＣｌでｐＨが２になるまで消滅させ、ＡｃＯＥｔを用いた抽出を２回実施し、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を０：１から１：１の勾配）で精製することで表題９３を２．３５ｇ（７５％）得た：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：
Ｎ−［［１８−［８−クロロ−２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９４）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の合成を中間体９３を用いてＮ−［［１８−［２−（４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−１４−（４−メトキシベンジル）−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９０）およびＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９１）で報告した手順（段階Ｃ−Ｉ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝７７１（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．６３（ｍ，１５Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｎ−［［１８−［８−クロロ−２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（１−メチルシクロプロピル）スルホンアミド（９５）
Figure 0004797067
表題の化合物の合成を中間体９３および１−メチル−シクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［［１８−［２−（４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−１４−（４−メトキシベンジル）−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９０）およびＮ−［［１８−［２−［４−（イソプロピル）チアゾール−２−イル］−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデコ−７−エン−４−イル］カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９１）で報告した手順（段階Ｃ−Ｉ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝７８５（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．６０（ｍ，１６Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１０３）
Figure 0004797067
段階Ａ：
６−メチルピリジン−２−カルボン酸（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルフェニル）−アミド（９６）の合成
Figure 0004797067
６−メチルピコリン酸（１．１２ｇ、８．１６７ミリモル）を無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させた後、氷浴の上に保持した。次に、６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（１．４８ｇ、８．１７ミリモル）およびピリジン（６．６ｍＬ、０．０８２モル）を加えた後、ＰＯＣｌ３（１．５３ｍＬ、０．０１６モル）を１５分かけて滴下した。その結果として生じた溶液を−５℃で１時間撹拌した。次に、水（１００ｍＬ）を注意深く加え、５分間撹拌した後、ＮａＯＨ（４０％、２０ｍＬ）を滴下しそして次に有機層を分離した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を３回受けさせ、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔを３：１）で精製することで表題の化合物を得た（２．１ｇ、８６％）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：
４−ヒドロキシ−２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（９７）の合成
Figure 0004797067
６−メチルピリジン−２−カルボン酸（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルフェニル）−アミド（９６）をピリジン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に新しく粉砕したＫＯＨを２．５当量加えると共に水（２００μＬ）を加えた。その混合物をマイ
クロ波照射で１５０℃に３０分間加熱した後、ピリジンの８０−８５％を減圧下で蒸発させた。その残留物を氷の上に注いだ後、酢酸で中性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで表題の化合物を得た（１．８ｇ、９５％）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（９８）の合成
Figure 0004797067
ＷＯ ２００５／０７３１９５に記述されているようにして調製した２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５ミリモル）と４−ヒドロキシ−２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（９７、５０４ｍｇ、１．８ミリモル）とトリフェニルホスフィン（９９０ｍｇ、３．７５ミリモル）の溶液を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れて０℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＩＡＤ（０．７４ｍＬ、３．７５ミリモル）を滴下した。その結果として得た反応混合物を０℃から２２℃の温度で一晩撹拌した。次に、揮発物を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔを１：０から９５：５の勾配）で精製することで表題の化合物９８を１．１ｇ（８８％）得た：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸（９９）の合成
Figure 0004797067
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（９８、１．１ｇ、１．７５ミリモル）とトリエチルシラン（５１０ｍｇ、２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＴＦＡ（２４ｍＬ）を加えた。２時間後の反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた後、トルエンを用いた共蒸発を受けさせた。その残留物をＡｃＯＥｔに再溶解させた後、逐次的にＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物９９を８００ｍｇ（８０％）得た：ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：
１−｛２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１００）の合成
Figure 0004797067
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸（９９、０．７７ｇ、１．３４４ミリモル）と塩酸Ｎ−メチルヘキソ−５−エニルアミン（２２１ｍｇ、１．９５ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７２ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を不活性な雰囲気下０℃で撹拌した。３０分後にＨＡＴＵ（７４１ｍｇ、１．９５ミリモル）を加えた後、その反応混合物を一晩かけて室温になるまで温めた。次に、ＤＭＦを蒸発させ、その残留物をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３溶液の間で分離させた。有機層を逐次的に水そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［ヘプタン／ＡｃＯＥｔを８０：２０から５０：５０の勾配］で精製することで表題の化合物を７３５ｍｇ（８２％）得た：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ：
１７−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１０１）の合成
Figure 0004797067
１−｛２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１００、２５０ｍｇ、０．３７ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に溶解させた。次に、その溶液に窒素ガスを３０分間吹き込んだ後、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第二世代（２５ｍｇ）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩還流させた後、室温に冷却し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［ＡｃＯＥｔ／ヘプタンを３：７から５：５の勾配］で精製することで表題の化合物１０１を１３９ｍｇ（５８％）得た。
段階Ｇ：
１７−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１０２）の合成
Figure 0004797067
１７−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１０１、２７ｍｇ、０．０４２ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏが２：１：１の混合物（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（０．４２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した後、ｐＨを酢酸で６に調整した。その反応混合物を逐次的に水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を１７ｍｇ（６５％）得た：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ：
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ
−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１０３）の合成
Figure 0004797067
酸である１７−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１０２、２８ｍｇ、０．０４６ミリモル）とＣＤＩ（１５ｍｇ、０．０９２ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下で還流に２時間加熱した。その活性化をＬＣ−ＭＳで監視した。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１３７ミリモル）を加えた。次に、ＤＢＵ（１６μＬ、０．１０５ミリモル）を加えた後、その反応物を５５℃に加熱した。２４時間の反応混合物のｐＨをクエン酸（５％）で３に調整した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をＡｃＯＥｔと水の間で分離させた。その粗材料を調製用ＨＰＬＣで精製することで目標の化合物１０３を１７ｍｇ（５２％）得た：ｍ／ｚ＝７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１１４）
Figure 0004797067
段階Ａ：
２−イソプロピルピリジン−Ｎ−オキサイド（１０４）の合成
Figure 0004797067
イソプロピルピリジン（２．１ｇ、１７．７５ミリモル）とｍ−ＣＰＢＡ（５．０ｇ、１．３当量）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２倍の体積）で希釈した後、逐次的に重炭酸ナトリウム水溶液（２回）そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで表題の化合物１０４を２．０ｇ（８５％）得た。
段階Ｂ：
２−シアノ−６−イソプロピルピリジン（１０５）の合成
Figure 0004797067
２−イソプロピルピリジン−Ｎ−オキサイド（１０４、１．３３ｇ、９．７ミリモル）とシアノトリメチルシラン（ＴＭＳ−ＣＮ）（１．４２ｍＬ、１．０６ｇ、１１．０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５分間撹拌した。次に、ジエチルカルバモイルクロライド（Ｅｔ２ＮＣＯＣｌ、１．２３ｍＬ、９．７ミリモル）を加えた後、その混合物を不活性な雰囲気下室温で撹拌した。２日後に、炭酸カリウム水溶液（１０％）を加えて、撹拌を１０分間継続した。その有機層を分離した後、その水層に１，２−ジクロロエタンを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔを３：１）で精製することで表題の化合物を１．０６ｇ（７４％）得た：ｍ／ｚ＝１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｃ：
６−イソプロピルピリジン−２−カルボン酸（１０６）の合成
Figure 0004797067
２−シアノ−６−イソプロピルピリジン（１０５、１．０６ｇ、７．３ミリモル）を３７％のＨＣｌ水溶液−ＭｅＯＨ（１：２）に入れることで生じさせた溶液を還流に一晩加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物を飽和ＫＯＨ溶液の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた溶液を一晩還流させた。次に、その溶液を逐次的に室温に冷却しそしてＨＣｌ水溶液を添加することでｐＨを５に調整した。その結果として得た反応混合物を逐次的にクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることで表題の化合物１０６を０．９７ｇ（８１％）得た：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：
６−イソプロピルピリジン−２−カルボン酸（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルフェニル）アミド（１０７）の合成
Figure 0004797067
６−イソプロピルピリジン−２−カルボン酸（１０６、１．４３ｇ、８．６６ミリモル）と６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（１．５５ｇ、８．６６ミリモル）を無水ピリジン（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下−２５℃で撹拌しながらこれにＰＯＣｌ３（０．８８ｍＬ、９．５３ミリモル）を５分かけて滴下した。その結果として生じた溶液を−１０℃で２．５時間撹拌した。次に、その反応混合物を氷の上に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＡｃＯＥｔを３：１］で精製することで表題の化合物１０７を３．５４ｇ（７２％）得た：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：
４−ヒドロキシ−２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１０８）の合成
Figure 0004797067
６−イソプロピルピリジン−２−カルボン酸（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルフェニル）アミド（１０７、０．７０ｇ、２．１４ミリモル）をピリジン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に新しく粉砕したＫＯＨを２．５当量加えると共に水（５０μＬ）を加えた。その混合物をマイクロ波照射で１３３℃に５５分間加熱した後、ピリジンの８０−８５％を減圧下で蒸発させた。その残留物を氷の上に注いだ後、酢酸で中性にした。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで表題の化合物１０８を
０．６２ｇ（９５％）得た（１．８ｇ、９５％）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０９）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−ヒドロキシ−２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１０８）を用いて２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（９８）の調製で報告した手順に従うことで６２％の単離収率で実施した：ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ：
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸（１１０）の合成
Figure 0004797067
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０９、５９０ｍｇ、０．９０ミリモル）とトリエチルシラン（２８０ｍｇ、２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。２時間後の反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで所望の生成物１１０を得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
段階Ｈ：
１−｛２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１１１）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物１１１の調製を２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボン酸（１１０）を用いて１−｛２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１００）の調製で報告した手順に従うことで７０％の単離収率で実施した：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ：
１７−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１１２）の合成
Figure 0004797067
１−｛２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１１１、４３８ｍｇ、０．５０ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタンに溶解させた。次に、その溶液に窒素ガスを３０分間吹き込んだ後、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代（１５ｍｇ）を加えた。その結果として生じた溶液を３時間還流させた後、更に触媒（２０ｍｇ）を加えた。２時間還流させた後、更に１０ｍｇの触媒を加えた。１２時間還流させた後の反応混合物を室温に冷却した。次に、捕捉剤ＭＰ−ＴＭＴ（Ａｇｒｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）（〜３００ｍｇ）を加えた後、その混合物を室温で４５分間撹拌した。触媒をシリカゲルを用いた濾過（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを１：０から９８：２の勾配）で廃棄することで表題の化合物１１２を２２０ｍｇ（６６％）得た：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｊ：
１７−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１１３）の合成
Figure 0004797067
１７−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１１２、２２０ｍｇ、０．３３ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（４０ｍｇ）を水（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液を逐次的に５５℃に３時間加熱した後、室温で５時間撹拌した。次に、その反応混合物のｐＨを酢酸でｐＨ６に調整した後、水（３ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液にＣＨＣｌ３を用いた抽出を受けさせた。次に、その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物１１３を白色の粉末として２００ｍｇ（９５％）得た：ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｋ：
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝アミド（１１４）の合成
Figure 0004797067
１７−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１１３、２００
ｍｇ、０．３１ミリモル）とＤＭＡＰ（７６．５ｍｇ、０．６２ミリモル）とＥＤＣ（１５１ｍｇ、０．７８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した（この酸の活性化をＬＣ−ＭＳで監視した）。次に、シクロプロピルスルホンアミド（１９１ｍｇ、１．５６ミリモル）に続いてＤＢＵ（２２８μＬ、１．５６ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した後、酢酸で中性にし、そして蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに再溶解させた後、調製用ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物１１４を９０ｍｇ（３９％）得た：ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（６Ｓ）−シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１２３）および（６Ｒ）−シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１２４）
段階Ａ：
シクロヘキサンカルボチオ酸アミド（１１５）の合成
Figure 0004797067
シクロヘキサンカルボキサミド（１０ｇ、７８．６ミリモル）をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に五硫化燐（９．０ｇ、２００ミリモル）を５時間かけて３分割して加えた。その反応混合物を一晩撹拌した後、濾過した。その母液に蒸発を受けさせることで表題の化合物１１５を５．５ｇ（４９％）得た。
段階Ｂ：
２−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１６）の合成
Figure 0004797067
シクロヘキサンカルボチオ酸アミド（１１５、５．５ｇ、３８．３ミリモル）と３−ブロモプルビン酸エチル（９０％、８．３ｇ、３８．３ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に加熱した。２時間後の反応混合物を１２時間かけて室温に冷却した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔを９０：１０から７５：２５の勾配）で精製することで表題の化合物１１６を透明な液体として６．８ｇ（７４％）得た。
段階Ｃ：
２−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボン酸（１１７）の合成
Figure 0004797067
２−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１６、６．８ｇ、２８．５ミリモル）を水に入れることで生じさせた溶液に１ＭのＬｉＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。その溶液を室温に保持しながらＬＣ−ＭＳで監視した。加水分解が完了した後の反応混合物をミリアチン酸（ｍｙｒｉａｔｉｃ ａｃｉｄ）で中和した後、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで抽出した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで表題の化合物１１７を５．０ｇ（８３％）得た：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｄ：
２−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボン酸（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルフェニル）アミド（１１８）の合成
Figure 0004797067
２−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボン酸（１１７、１．５ｇ、７．１ミリモル）と２−アセチル−５−メトキシ−６−メチルアニリン（１．２７ｇ、７．１ミリモル）を無水ピリジン（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−３５℃で撹拌しながらこれにＰＯＣｌ３（１．４ｍＬ、１４．９ミリモル）を５分かけて滴下した。１時間後の反応混合物を逐次的に室温になるまで２．５時間かけて温め、蒸発させた後、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物１１８を２．６ｇ（９５％）得た：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｅ：
２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１１９）の合成
Figure 0004797067
２−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボン酸（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルフェニル）アミド（１１８、３７３ｍｇ、２ミリモル）をピリジン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に新しく粉砕したＫＯＨ（２ミリモル、１１２ｍｇ）を加え
た。その混合物を数バッチに分割した後、各バッチを個別にマイクロ波照射で１５０℃に３０分間加熱した。次に、いろいろなバッチを一緒にした後、ピリジンを蒸発させた。その残留物をクエン酸水溶液で処理することで懸濁液を得た後、それを少量のＥｔＯＨで希釈し、次に水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させた。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを１：０から９３：７の勾配）で精製することで表題の化合物１１９を白色の粉末として１．８ｇ（７２．５％）得た：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｆ：
１−｛［４−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンタンカルボニル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１２０）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物１２０の調製を１−｛［４−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンタンカルボニル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１２０）を用いて１−｛２−（ヘキソ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−［２−（６−イソプロピル−２−ピリジル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１１１）の調製で報告した手順に従うことで４２％の収率で実施した：ｍ／ｚ＝７４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｇ：
１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１２１）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物１２１の調製を２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１１９）および２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて１７−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１０１）の調製で報告した手順に従うことで５０％の収率で実施した：ｍ／ｚ＝７１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｈ：
１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２２）の合成
Figure 0004797067
１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１２１）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を５０℃で１９時間撹拌した。次に、その反応混合物のｐＨをミリアチン酸（３Ｍ、１．７ｍＬ）で６に調整した。その結果として生じた溶液をシリカ上で蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを７４：２５：１）で精製することで表題の化合物１２２を白色の粉末として２７３ｍｇ（９５％）得た：ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｉ：
（６Ｓ）−シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１２３）および（６Ｒ）−シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１２４）の合成
Figure 0004797067
１７−［２−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２２、１７３ｍｇ、０．２５ミリモル）とＣＤＩ（８１ｍｇ、０．５ミリモル）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に２時間加熱した（この酸の活性化をＬＣ−ＭＳで監視した）。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、逐次的にシクロプロピルスルホンアミド（９１ｍｇ、０．７５ミリモル）そしてＤＢＵ（８μＬ、０．５７５ミリモル）を加えた。１２時間後の反応混合物を酢酸で中性にした後、蒸発させた。その残留物を水とアセトニトリルに再溶解させた後、調製用ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物（１２３、１番目の異性体）を２１ｍｇ（１１％）：ｍ／ｚ＝７９０（Ｍ＋Ｈ）＋および２番目の異性体１２４を３５ｍｇ（１８％）：ｍ／ｚ＝７９０（Ｍ＋Ｈ）＋得た。
Ｎ−［１７−［２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］［１−（メチル）シクロプロピル］スルホンアミド（１２５）の調製
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を１７−［２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（６５）および１−メチルシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７９−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０−２．０３（ｍ，１９Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２ＨＺ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．６９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
１７−［２−（３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２７）の調製
段階１：
４−ヒドロキシ−２−（３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１２６）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を４−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６３）および３−ｔ−ブチルピラゾールを用いて４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６４）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：
１７−［２−（３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２７）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−２−（３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１２６）および中間体２６を用いて１７−［７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（２９）の調製で報告した手順（段階Ｄ−Ｆ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１７−［２−（３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（１２８）の調製
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を１７−［２−（３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−
３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２７）およびシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝７４７（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．６３−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．５５（ｍ，９Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５４６（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．６９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
１７−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１３０）の調製
段階１：
４−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１２９）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を４−ベンジルオキシ−２−クロロ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６３）および３，５−ジメチルピラゾールを用いて４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（６４）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：
１７−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１３０）の合成
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を４−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１２９）および中間体２６を用いて１７−［７−メトキシ−８−メチル−２−（チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（２９）の調製で報告した手順（段階Ｄ−Ｆ）に従って実施した：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１７−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（１３１）の調製
Figure 0004797067
表題の化合物の調製を１７−［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１３０）およびシクロプロピルスルホンアミドを用いてＮ−［１７−［８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５６）の調製で報告した手順に従って実施した：ｍ／ｚ＝７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７０−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１−１．２（ｍ，５Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．１（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Figure 0004797067
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３２）の合成
Ｂｏｃ保護プロリン（４ｇ、１７．３ミリモル）とＨＡＴＵ（６．９ｇ、１８．２ミリモル）とＷＯ ０３／０９９２７４に記述されているようにして調製した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、１８．３ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解させた後、氷浴上で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６ｍｌ）を加えた。前記氷浴を取り外して、その混合物を周囲温度に一晩放置した。次に、ジクロロメタン（〜８０ｍｌ）を加え、その有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸、水そして食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル→エーテル中７％のメタノール）による精製で高純度の表題化合物を得た（６．１３ｇ、９６％）。
Figure 0004797067
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３３）
化合物１３２（６．１３ｇ、１６．６ミリモル）と４−ニトロ安息香酸（４．１７ｇ、２５ミリモル）とＰＰｈ３（６．５５ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を〜０℃に冷却した後、アジドカルボン酸ジイソプロピル（５．１ｇ、２５ミリモル）をゆっくり加えた。次に、冷却を取り外して、その混合物を周囲条件に一晩放置した。炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加えた後の混合物をジクロロメタンで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン−エーテルを２：１→ペンタン−エーテルを１：２→エーテル中２％のメタノール）による精製で高純度の表題化合物を得た（６．２ｇ、７２％）。
Figure 0004797067
４−ニトロ安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（１３４）
トリフルオロメタンスルホン酸をジクロロメタンに３３％入れることで生じさせた混合物を氷で冷却しながらこれに化合物１３３（６．２ｇ、１２ミリモル）を溶解させた。次に、氷浴を取り外して、その混合物を室温に〜１．５時間放置した。溶媒を蒸発させ、０．２５Ｍの炭酸ナトリウムを加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。蒸発を実施することで表題の化合物（４．８ｇ、９５％）を黄色がかった粉末として得た。
Figure 0004797067
４−ニトロ安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−１−［ヘプト−６−エニル−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（１３５）
化合物１３４（４．５ｇ、１０．８ミリモル）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン一杯）およびトルエン中のホスゲン（１．９３Ｍ、１１．５ｍＬ、２２ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１時間激しく撹拌した後、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン一杯）およびヘプト−５−エニル−（ｐ−メトキシベンジル）−アミン（４．３ｇ、１８．５ミリモル）を加えた。撹拌を室温で一晩実施した後の反応混合物を濾過した後、蒸発乾固させた。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：トルエンを２５：７５→４０：６０）で表題の化合物（６．５９ｇ、９０％）を明褐色のシロップとして得た。
Figure 0004797067
１８−ヒドロキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザトリシクロ［１４．３．０．０＊４，６］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１３６）
化合物１３５（１ｇ、１．４８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２ ｌ）に溶解させた。その混合物にアルゴン流を用いた脱気を１５分間受けさせた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（ＩＩ）（５０ｍｇ、５モル％）を加えた後の混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、その粗エステルをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物を氷浴上で０℃に冷却した。水酸化リチウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えた後の混合物を０℃で４時間撹拌した。次に、水で体積を２倍にした後の混合物を酢酸で酸性にした。抽出（ジクロロメタン）に続くフラッシュクロマトグラフィー（エーテル中１→５％のメタノール）で高純度の表題化合物を得た（４５０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
Figure 0004797067
１８−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１３７）
アルコール１３６（２３０ｍｇ、０．４６０ミリモル）とキノリノール３６（２１８ｍｇ、０．６９０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１８２ｍｇ、０．６９０ミリモル）を無水ＴＨＦに溶解させた後、その混合物を０℃に冷却した。その溶液を０℃で撹拌しながらこれにＤＩＡＤ（１３０μＬ、０．６９０ミリモル）を３０分かけて滴下した後、その溶液を室温にして、次に一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルを１：１）で精製することで表題の化合物を得た（３６６ｍｇ）（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７９６．４；測定値：７９６．７。
Figure 0004797067
１８−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（１３８）
エチルエステル１３７（３６６ｍｇ、０．４６０ミリモル）を２：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨ（４．６ｍＬ、４．４０ミリモル）を室温で５分間かけて滴下した後、その溶液を一晩撹拌した。その混合物のｐＨを固体状のクエン酸を添加することで酸性にして３−４にした後、有機溶媒を蒸発させた。その水相を食塩水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで３回抽出した。その有機相を一緒にして食塩水で２回洗浄した後、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。次に、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールを７：１）で精製することで表題の化合物を得た（２１２ｍｇ、６０％）（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７６８．３；測定値：７６８．７。
Figure 0004797067
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１３９）
酸１３８（２１２ｍｇ、０．２７６ミリモル）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させて、これにＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３５９ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で撹拌した。７時間後にＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発材料が相当するオキサゾリジノンに完全に変化したことを示していた。その反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、その有機相を水で２回洗浄した後、その有機相を乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、シクロプロピルメチルスルホンアミド（５３ｍｇ、０．３９４ミリモル）およびＤＢＵ（７８μＬ、０．５２５ミリモル
）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した後、その有機相を１０％のクエン酸で２回そして食塩水で１回洗浄した。その有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルを１：１、１：２、酢酸エチル、酢酸エチル／メタノールを９：１）で精製することで表題の化合物を無色の固体として得た（１０８ｍｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳによる純度：＞９５％。（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８８５．４；測定値：８８５．７。
Figure 0004797067
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸｛１８−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１４０）
化合物１３９（１０６ｍｇ、０．１２０ミリモル）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解させて、これにトリエチルシラン（３８μＬ、０．２４０ミリモル）およびＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に３回蒸発させた。その残留物をジクロロメタンに溶解させた後、その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。その有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルを１：１）で精製することで表題の化合物を若干黄色の固体として得た（７３ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳによる純度：＞９５％。（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：７６５．３；測定値：７６５．７。
化合物３４の代替調製経路
段階Ａ：
４−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸エチルエステル（１４１）の合成
Figure 0004797067
０℃のナトリウムエトキサイド溶液（１．３Ｌ）［ナトリウム金属（７．９ｇ、０．３
５モル）をエタノール（１．３Ｌ）に添加することで新しく調製］に酢酸エチルプロピオニル（２５ｇ、０．１７モル）を加えた後、その溶液を室温で１時間撹拌した。前記溶液にエトキシメチレンマロノンニトリル（２１ｇ、０．１７モル）を室温で加えた後、その反応混合物を８０℃で２時間還流させた。その反応混合物を冷却し、１．５ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝７に中和した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、濾過した。固体を水で洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで粗生成物を得た（２７ｇ）。その粗固体を石油エーテル中５％の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（２２．５ｇ、５９％）。ＴＬＣ：３：７のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ＝０．４。
段階Ｂ：
４−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（１４２）の合成
Figure 0004797067
ＬｉＯＨｘＨ２Ｏ（８．４ｇ、０．２モル）をエタノール／水（１：１、３００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に化合物７４（２２ｇ、０．１モル）を加えた後、その反応混合物を８０℃で４時間還流させた。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その得た残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、石油エーテル／酢酸エチル（１：１、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。その水層を分離し、１．５ＮのＨＣｌを用いて酸性にすることでｐＨ＝５にした後、その得た固体状生成物を濾過で取り出した。その水層に酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）を用いたさらなる抽出を受けさせ、乾燥そして濃縮を受けさせることで更に生成物を得た。その生成物を一緒にして石油エーテル中５％の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（１９ｇ、＞９５％）。ＴＬＣ：１：４のＭｅＯＨ／クロロホルム、Ｒｆ＝０．２。
段階Ｃ：
２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（１４３）の合成
Figure 0004797067
化合物７５（１９ｇ、０．１モル）をキノリン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１７０℃に２時間加熱した（泡立ちが止むまで）。その反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）を加えた後、石油エーテル（５００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１５分間撹拌した後、水層を分離した。その水層を更に石油エーテル（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄することでキノリンを完全に除去した。その水層を１．５ＮのＨＣｌで酸性にすることでｐＨ＝５にし、固体を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させた。その得た固体を更に石油エーテル中５％の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（１２ｇ、８２％）。ＴＬＣ：３：７のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒｆ＝０．３５。
段階Ｄ：
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル（１４４）の合成
Figure 0004797067
化合物７６（１２ｇ、０．０８モル）とＫ２ＣＯ３（１１ｇ、０．０８モル）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した。これにＭｅＩ（１３．６ｇ、０．０９６モル）を加えた後、その混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得た。その粗生成物を石油エーテルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（１２ｇ、９３％）。ＴＬＣ：７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４。
段階Ｅ：
１−（２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン（３４）の合成
Figure 0004797067
化合物７７（１２ｇ、０．０７４モル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にジエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１００ｍＬ、０．２９６モル）を滴下した。その反応混合物を室温で１時間に続いて５５℃で３時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、氷冷１．５ＮのＨＣｌで反応を泡立ちが止むまで消滅させた（ｐＨ＝６）。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで褐色の固体を得た。その粗固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、石油エーテル（１５０ｍＬ）を加えた後、シリカゲルの詰め物に通すことで着色した不純物を除去し、そして濃縮を実施した。その得た固体を石油エーテル中５％の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を黄色の固体として得た（９ｇ、６８％）。ＴＬＣ：７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４。
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４６）の合成
Figure 0004797067
１４５（１８０ｍｇ、１．１５ミリモル）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液を不活性なアルゴン雰囲気下０℃で撹拌しながらこれにＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２５２ｍｇ、１．４４ミリモル）を加えた。この反応物を室温に温めて一晩撹拌した。その反応混合物に濃縮を受けさせた後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルが１５：１、９：１、６：１、４：１、２：１の勾配）で精製することで表題化合物を白色の結晶として得た（１２４ｍｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２１９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２７．１，３３．０，３７．７，４０．８，４６．１，８１．１，８１．６，１７２．０，１７７．７。
化合物１４６の代替調製方法
Figure 0004797067
化合物１４５（１３．９ｇ、８９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた後、窒素下で約−１０℃に冷却した。次に、その溶液にイソブチレンを全体積が約２５０ｍｌに増加するまで吹き込むことで濁った溶液を得た。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５．６ｍｌ、４４．５ミリモル、０．５当量）を加えた後の反応混合物を窒素下で約−１０℃に維持した。１０分後に透明な溶液を得た。反応をＴＬＣ（酢酸を数滴用いて酸性にしておいた３：２のＥｔＯＡｃ−トルエンそして４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、塩基性過マンガン酸溶液で染色）で監視した。７０分が経過した時に残存している化合物１４５の量は痕跡量のみであり、その反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加えた後、１０分間激しく撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍｌ）そして食塩水（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した後、亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、その残留物に蒸発を受けさせることで油状の残留物を得た。その残留物にヘキサンを添加すると生成物が沈澱してきた。更にヘキサンを添加して還流にまで加熱すると透明な溶液が生じ、それから生成物を結晶化させた。結晶を濾過で集め、ヘキサン（室温）で洗浄した後、空気で７２時間乾燥させることで無色の針状物を得た（１２．４５ｇ、５８．７ミリモル、６６％）。
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４７）の合成
Figure 0004797067
化合物１４６（５６ｍｇ、０．２６４ミリモル）を１：１のジオキサン／水（５ｍＬ）に溶解させた後、その混合物を０℃に冷却した。１Ｍの水酸化リチウム（０．５２ｍＬ、０．５２０ミリモル）を加え、その混合物を０℃で４５分間撹拌した後、その混合物を１Ｍの塩酸で中和し、蒸発させ、そしてトルエンと一緒に蒸発させた。結晶性残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、塩酸（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．３１３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３８μＬ、０．７９２ミリモル）を加えて、その溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ミリモル）を加えた後の混合物を０℃で０．５時間そして室温で更に２時間撹拌した。次に、その混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のトルエン／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物を無色の油として得た（８６ｍｇ、８９％）。その得た油を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。
式（Ｉ）で表される化合物の活性
レプリコン検定
前記式（Ｉ）で表される化合物にＨＣＶ ＲＮＡ複製阻害活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定で、前記式（Ｉ）で表される化合物が細胞培養物の中で機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを立証した。この細胞検定は、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シストロン性発現構築物が基になっており、複数の標的を選別する方策になるように、それにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒａｎｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた。この方法は本質的に下記の通りであった。この検定では、安定なトランスフェクションを受けさせておいた細胞株Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。その細胞株は２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有し、その構築物は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含有しそしてこれの前方にレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）を含有しかつ選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含有して成っていた。この構築物は１ｂ型ＨＣＶの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置する。このレプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で持続するか否かはＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。そのようにＨＣＶ ＲＮＡ（自己複製しかつとりわけルシフェラーゼを高濃度でコードする）を発現するように安定なトランスフェクションを受けさせておいたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いる。
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートの中に試験化合物および対照化合物（これらをいろいろな濃度で添加した）の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定することでＨＣＶの複製を測定した［標準的なルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕ
ｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート画像形成装置を使用］。阻害剤を全く存在させていない対照培養物の中のレプリコン細胞はルシフェラーゼを高度に発現する。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞を用いて当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで各試験化合物が示す用量反応曲線を作成した。次に、ＥＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性レベル、より具体的には、遺伝的に関連したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるに要する化合物量に相当する。
阻害検定
このインビトロ検定の目的は、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体を阻害するか否かを測定することにあった。この検定を用いて、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ蛋白分解活性の阻害でいかに有効であるかを示す。
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害の測定を本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ、２００２ Ｐｒｏｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２５ ３６３ ３７１に記述されているようにして実施した。簡単に述べると、デプシペプチド基質であるＡｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、米国）がペプチド補因子であるＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Ａｋｅ Ｅｎｇｓｔｒｏｍ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、スウエーデン）［Ｌａｎｄｒｏ、１９９７、＃Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６ ９３４０−９３４８］の存在下で起こす加水分解の測定を蛍光分光分析で実施した。前記酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、４０％のグリセロール、０．１％のｎ−オクチル−Ｄ−グルコシドに２５μＭのＮＳ４Ａ補因子および阻害剤と一緒に入れて３０℃で１０分間インキュベートした後、０．５μＭの基質を添加することで反応を開始させた。阻害剤をＤＭＳＯに溶解させ、音波処理を３０秒間実施した後、渦巻き撹拌した。その溶液を測定と測定の間−２０℃で貯蔵した。
検定用サンプル中の最終的ＤＭＳＯ濃度が３．３％になるように調整した。加水分解速度に内部濾過効果（ｉｎｎｅｒ ｆｉｌｔｅｒ ｅｆｆｅｃｔｓ）に関する補正を公開された手順［Ｌｉｕ、１９９９ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７ ３３１−３３５］に従って受けさせた。非線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓｔａｉｎｅｓ、ＭＸ、ＵＫ）を用い、競合阻害モデルを用いかつＫｍ値を固定（０．１５μＭ）して、Ｋｉ値を推定した。あらゆる測定を最小限で２回反復して実施した。
以下の表１に、前記実施例の中のいずれか１つに従って調製した化合物を示す。また、試験を受けさせた化合物が示した活性も表１に示す。
Figure 0004797067
Figure 0004797067
Figure 0004797067
Figure 0004797067
［実施例３２］
化合物番号４７がラットにおいて示す薬物動態に対してリトナビルがインビトロで示す効果
化合物番号４７を５０％ＰＥＧ４００／水に入れた製剤を用いてオスおよびメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与した後の経口薬物動態およびリトナビルを１０ｍｇ／ｋｇの量で用いて「増進」させた時の影響を調査した。
４匹のオスおよび４匹のメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（体重が約２００−２５０ｇ）を体重を基にして無作為にオスとメスが各々２匹ずつの２グループ（増進および非増進）に分けた。個々の動物の体重はグループの平均からあまり大きな差はなかった。試験に先立って動物を短時間絶食させた。水を随意飲めるままにした。
化合物番号４７を５０％ＰＥＧ４００／水（ｐＨ８）に３ｍｇ／ｍｌ入れて調製した調剤を非増進グループのラットに１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回経口投与した。増進グループのラットには、化合物番号４７を１０ｍｇ／ｋｇの量で１回経口投与する約３０分前にリトナビルを１回経口投与した。その薬剤調製物を強制経口投与した。
投与してから０．５時間、１時間、２時間、４時間および８時間後に各ラットから血液サンプルを０．５ｍｌ採取した。ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて血漿中濃度を測定した。結果を以下の表２に増進グループが示した薬物動態パラメーターを非増進グループのそれと比較した時の変化倍率として表して示す。
Figure 0004797067
この結果は、化合物番号４７がラットで示す薬物動態をリトナビルが実質的に向上させ、ＡＵＣとして表した全体的暴露量（ｏｖｅｒａｌｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ）が２倍以上高くなることを示している。

Claims (24)

  1. 式
    Figure 0004797067
    ［式中、
    各破線（−−−で表す）は、任意の二重結合を表し、
    Ｘは、Ｎ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を持つ場合、これはＣであり、
    Ｒ１は、−ＯＲ７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ８であり、
    Ｒ２は、水素であり、そしてＸがＣまたはＣＨの場合、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、
    Ｒ４は、アリールまたはＨｅｔであり、
    ｎは、３、４、５または６であり、
    Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、フェニルまたはＨｅｔを表し、
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシまたはジメチルアミノを表し、
    Ｒ７は、水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ８は、アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
    アリールは、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、ここで、前記複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで、前記Ｈｅｔは、全体として、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
    で表される化合物、これの塩または立体異性体。
  2. 式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）：
    Figure 0004797067
    で表される請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ４がフェニル、ピリジン−４−イル、
    Figure 0004797067
    ［ここで、Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノである］
    から成る群から選択される請求項１−２のいずれか１項記載の化合物。
  4. Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロまたはブロモでありそしてＲ６がメトキシである請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。
  5. （ａ）Ｒ１が−ＯＲ７［ここで、Ｒ７はＣ１−６アルキルまたは水素である］であるか、
    （ｂ）Ｒ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８［ここで、Ｒ８はメチル、シクロプロピルまたはフェニルである］であるか、或はＲ１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ８［ここで、Ｒ８はメチルで置換されているシクロプロピルである］である、
    請求項１−４のいずれか１項記載の化合物。
  6. ｎが４または５である請求項１−５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルである請求項１−６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ４が基
    Figure 0004797067
    ［ここで、可能ならば窒素がＲ４ａ置換基または分子の残りとの連結部を持っていてもよく、Ｒ４置換基のいずれの中のＲ４ａも各々請求項１に示した如きＨｅｔ上の可能な置換基として挙げた置換基から選択可能である］
    である請求項１−７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ４が
    Figure 0004797067
    ［ここで、各Ｒ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであり、ここで、前記モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい］
    から成る群から選択される請求項１−７のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ６がメトキシである請求項１−９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Figure 0004797067
    である請求項１記載の化合物。
  12. 非晶質形態である請求項１１記載の化合物。
  13. ａ）１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに化合物番号４６を５６０ｍｇ（０．８６７ミリモル）とカルボニルジイミダゾールを３０８ｍｇ（１．９０ミリモル）入れることで生じさせた溶液を窒素下還流下で２時間撹拌し、
    Figure 0004797067
    ｂ）段階ａ）で得た反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミドを４００ｍｇ（３．３０１ミリモル）およびＤＢＵを２８６ｍｇ（１．８８１ミリモル）加え、
    ｃ）段階ｂ）で得た溶液を５０℃に１５時間加熱し、
    ｄ）段階ｃ）で得た反応混合物を室温に冷却しそしてそれに濃縮を減圧下で受けさせ、
    ｅ）段階ｄ）で得た残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、前記有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして前記有機層に蒸発を受けさせ、
    ｆ）段階ｅ）で得た有機層をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中（０から２５％）のＥｔＯＡｃの勾配］で精製することでオフホワイトの固体を３１４ｍｇ得、そして
    ｇ）段階ｆ）で得たオフホワイトの固体を水に続いてイソプロピルエーテルで洗浄しそして前記オフホワイトの固体を真空オーブンに入れて乾燥させる、
    ことで得ることができる形態の請求項１１記載化合物。
  14. Figure 0004797067
    である請求項１記載の化合物。
  15. Figure 0004797067
    である請求項１記載の化合物。
  16. Figure 0004797067
    である請求項１記載の化合物。
  17. 塩でない請求項１−１６のいずれか記載の化合物。
  18. （ａ）請求項１から１７のいずれか１項記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩、および
    （ｂ）リトナビルまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩、
    を含有して成る組み合わせ製剤。
  19. （ａ）請求項１から１７のいずれか１項記載の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩、および
    （ｂ）（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファまたはこれの製薬学的に受け入れられる塩、
    を含有して成る組み合わせ製剤。
  20. 担体および請求項１−１７のいずれか１項記載の化合物または請求項１８−１９のいずれか１項記載の組み合わせを抗ウイルス的に有効な量で有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
  21. 薬剤として用いるための請求項１−１７のいずれか記載の化合物。
  22. 薬剤として用いるための請求項１８−１９のいずれか１項記載の組み合わせ製剤。
  23. 請求項１−１７のいずれか記載の化合物または請求項１８−１９のいずれか１項記載の組み合わせの使用であって、ＨＣＶ複製抑制用薬剤を製造するための使用。
  24. 温血動物におけるＨＣＶ複製を抑制するための医薬組成物であって、請求項１−１７のいずれか記載の化合物か或は請求項１８−１９のいずれか１項記載組み合わせの中の各成分を含んで成る上記組成物。
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