PT1912999E - Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c - Google Patents

Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c Download PDF

Info

Publication number
PT1912999E
PT1912999E PT06778071T PT06778071T PT1912999E PT 1912999 E PT1912999 E PT 1912999E PT 06778071 T PT06778071 T PT 06778071T PT 06778071 T PT06778071 T PT 06778071T PT 1912999 E PT1912999 E PT 1912999E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
mmol
Prior art date
Application number
PT06778071T
Other languages
English (en)
Inventor
Herman Augustinus De Kock
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Kenneth Alan Simmen
Abdellah Tahri
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Lili Hu
Karl Magnus Nilsson
Bengt Bertil Samuelsson
Aasa Annica Kristina Rosenquist
Sandrine Marie Helene Vendeville
Vladimir Ivanov
Michael Pelcman
Anna Karin Gertrud L Belfrage
Per-Ola Mikaeljohansson
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37067620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1912999(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tibotec Pharm Ltd, Medivir Ab filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of PT1912999E publication Critical patent/PT1912999E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES MACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C" A presente invenção diz respeito a compostos macrociclicos com actividade inibidora da replicação do virus da hepatite C (HCV). Também diz respeito a composições compreendendo estes compostos como ingredientes activos, bem como a processos para a preparação destes compostos e composições. 0 virus da hepatite C é a principal causa de doença crónica do figado em todo o mundo e tornou-se objecto de considerável investigação médica. 0 HCV é um membro da familia de virus Flaviviridae do género hepacivirus, e está intimamente relacionado com o género flavivirus, que inclui alguns virus implicados em doença humana, como o virus dengue e o virus da febre-amarela, e com a família de pestivirus animais, que inclui o vírus da diarreia virai bovina (BVDV). 0 HCV é um RNA vírus de sentido positivo e filamentação simples com um genoma de cerca de 9 600 bases. O genoma compreende regiões não traduzidas 5' e 3', que adoptam estruturas secundárias de RNA, e uma fase de leitura aberta central que codifica uma única poliproteína com cerca de 3 010 - 3 030 aminoácidos. A poliproteína codifica dez produtos genéticos que são gerados a partir da proteína precursora por uma série orquestrada de clivagens endoproteolíticas co- e pós-tradução mediadas por proteases do hospedeiro e virais. As proteínas estruturais virais incluem a proteína nucleocapsídica do "core" e duas glicoproteínas de envelope EI e E2. As proteínas não estruturais (NS) codificam algumas funções enzimáticas virais essenciais (helicase, polimerase, protease), bem como proteínas de função desconhecida. A replicação do 2 genoma virai é mediada por uma RNA polimerase dependente de RNA, codificada pela proteina não estrutural 5b (NS5B). Para além da polimerase, foi mostrado que as funções virais de helicase e protease, ambas codificadas na proteina bifuncional NS3, são essenciais para a replicação de RNA do HCV. Para além da serina protease NS3, o HCV também codifica uma metaloproteinase na região NS2.
Após a infecção aguda inicial, a maior parte dos indivíduos infectados desenvolve hepatite crónica, pois o HCV replica-se preferencialmente em hepatócitos mas não é directamente citopático. Em particular, a ausência de uma resposta vigorosa de linfócitos T e a elevada propensão do vírus para sofrer mutações parecem promover uma alta taxa de infecção crónica. A hepatite crónica pode progredir para fibrose do fígado conducente a cirrose, doença do fígado de fase terminal e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-a na principal causa de transplantações do fígado. Há 6 genótipos principais do HCV e mais de 50 subtipos, que estão geograficamente distribuídos de modo diferente. O HCV do tipo 1 é o genótipo predominante na Europa e nos E.U.A. A heterogeneidade genética extensa do HCV tem implicações de diagnóstico e clínicas importantes, talvez explicando dificuldades no desenvolvimento de vacinas e a ausência de resposta a terapia. A transmissão do HCV pode ocorrer através de contacto com sangue ou produtos sanguíneos contaminados, por exemplo, após transfusão de sangue ou utilização de fármacos intravenosos. A introdução de testes de diagnóstico utilizados em rastreio de sangue conduziu a uma tendência decrescente de incidência de HCV pós-transfusão. No 3 entanto, dada a progressão lenta para doença do fígado de fase terminal, as infecções existentes continuarão a ser um fardo médico e económico pesado durante décadas.
As presentes terapias para HCV baseiam-se em interferão alfa (IFN-α) (peguilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinação origina uma resposta virológica prolongada em mais de 40% dos pacientes infectados com vírus do genótipo 1 e cerca de 80% dos infectados com os genótipos 2 e 3. Para além da eficácia limitada no HCV do tipo 1, esta terapia de combinação tem efeitos secundários importantes e é mal tolerada em muitos pacientes. Os principais efeitos secundários incluem sintomas do tipo gripe, anormalidades hematológicas e sintomas neuropsiquiátricos. Assim, são necessários tratamentos mais eficazes, convenientes e melhor tolerados.
Recentemente, dois inibidores de proteases do HCV péptido-miméticos ganharam atenção como candidatos clínicos, nomeadamente BILN-2061, divulgado no documento WO00/59929, e VX-950, divulgado no documento WO03/87092. Alguns inibidores semelhantes de proteases do HCV também foram divulgados na literatura académica e de patentes. Já é claro que a administração prolongada de BILN-2061 ou VX-950 selecciona mutantes do HCV que são resistentes ao fármaco respectivo, denominados mutantes que escapam ao fármaco. Estes mutantes que escapam ao fármaco têm mutações características no genoma de proteases do HCV, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S. Em conformidade, são necessários fármacos adicionais com diferentes padrões de resistência para proporcionar opções de tratamento a pacientes onde aquelas falharam, e é provável que a terapia de combinação 4 com múltiplos fármacos venha a ser a regra no futuro, mesmo para tratamento de primeira linha. A experiência com fármacos para o HIV, e em particular inibidores de proteases do HIV, salientou ainda mais que uma farmacocinética subóptima e regimes de dosagem complexos originam rapidamente falhas de concordância negligentes. Por sua vez, isto significa que a concentração ao longo de 24 horas (concentração mínima no plasma) para os fármacos respectivos num regime para o HIV diminui frequentemente para valores inferiores ao limite IC90 ou ED90 durante grandes partes do dia. Considera-se que um nível ao longo de 24 horas pelo menos igual ao IC50, e de modo mais realista IC90 ou ED90, é essencial para abrandar o desenvolvimento de mutantes que escapam ao fármaco.
Obter a farmacocinética e metabolismo de fármacos necessários para proporcionar esses níveis é um desafio forte à concepção de fármacos. A forte natureza péptido-mimética de inibidores de proteases do HCV da técnica anterior, com múltiplas ligações peptídicas, coloca obstáculos farmacocinéticos a regimes de dosagem eficazes. São necessários inibidores do HCV que possam ultrapassar as desvantagens da presente terapia para o HCV, como efeitos secundários, eficácia limitada, a emergência de resistência e falhas de concordância. A presente invenção diz respeito a inibidores do HCV que são superiores numa ou mais das seguintes propriedades farmacológicas relacionadas, isto é, potência, citotoxicidade decrescida, farmacocinética melhorada, 5 perfil melhorado de resistência, dosagem aceitável e carga de comprimidos.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção têm um peso molecular relativamente baixo e são fáceis de sintetizar, partindo de materiais de partida comercialmente disponíveis ou facilmente disponíveis através de processos de síntese conhecidos na área. 0 documento WO05/010029 divulga inibidores de serina proteases da Hepatite C macrocíclicos aza-peptídicos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos acima mencionados para administração a um sujeito que sofre de infecção pelo HCV e métodos de tratamento de uma infecção pelo HCV num sujeito por administração de uma composição farmacêutica compreendendo esses compostos. A presente invenção diz respeito a inibidores da replicação do HCV, que podem ser representados pela fórmula (I):
O
m e seus N-óxidos, sais e estereoisómeros, em que: cada linha tracejada (representada por ----) representa uma ligação dupla opcional; X é N, CH e, quando X apresentar uma ligação dupla, é C; R1 é -0R7, -NH-SO2R8; 6 R2 é hidrogénio, e quando X for C ou CH, R2 também pode ser Ci-6alquilo; R3 é hidrogénio, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxiCi-6alquilo, C3-7cicloalquilo; R4 é arilo ou Het; n é 3, 4, 5 ou 6; R5 representa halo, Ci_6alquilo, hidroxi, Ci-ealcoxi, poli-haloCi-6alquilo, fenilo ou Het; R6 representa Ci-6alcoxi, mono- ou diCi-6alquilamino; R7 é hidrogénio; arilo; Het; C3-7cicloalquilo opcionalmente substituído com Ci-6alquilo, ou Ci_6alquilo opcionalmente substituído com C3-7cicloalquilo, arilo ou com Het; R8 é arilo; Het; C3-7cicloalquilo opcionalmente substituído com Ci_6alquilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com C3-7cicloalquilo, arilo ou com Het; arilo, como grupo ou parte de um grupo, é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alquilo, Ci-6alquilcarbonilo, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, poli-haloCi-6alquilo, poli-haloCi-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-Ci-6alquilpiperazinilo, 4-Ci-6alquilcarbonilpiperazinilo e morfolinilo; em que os grupos morfolinilo e piperidinilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou com dois radicais Ci-6alquilo; como um todo, está opcionalmente
Het, como grupo ou parte de um grupo, é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados, cada um independentemente, de azoto, oxigénio e enxofre, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente condensado com um anel benzeno, e Het, 7 substituído com um, dois ou três substituintes, cada um seleccionado independentemente do grupo que consiste em halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, Ci_6alquilo, Ci_ 6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alquilo, Ci-6alquilcarbonilo, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, poli-haloCi-6alquilo, poli-haloCi-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-Ci-6alquil-piperazinilo, 4-Ci-6alquilcarbonilpiperazinilo e morfolinilo; em que os grupos morfolinilo e piperidinilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou com dois radicais Ci-6alquilo. A invenção também se refere a métodos para a preparação dos compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos e formas estereoquimicamente isoméricas, seus intermediários, e à utilização dos intermediários na preparação dos compostos de fórmula (I) . A invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) per se, seus 17-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos e formas estereoquimicamente isoméricas, para utilização como medicamento. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um transportador e uma quantidade eficaz do ponto de vista antiviral de um composto de fórmula (I) como especificado aqui. As composições farmacêuticas podem compreender combinações dos compostos acima mencionados com outros agentes anti-HCV. A invenção também se refere às composições farmacêuticas acima mencionadas para administração a um sujeito que sofre de infecção pelo HCV. A invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula (I), ou seu N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexo metálico ou formas estereoquimicamente isoméricas, para a preparação de um medicamento destinado a inibir a replicação do HCV. Ou então, a invenção refere-se a um método de inibição da replicação do HCV num animal de sangue quente, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou seu N-óxido, sal de adição ou formas estereoquimicamente isoméricas.
Tal como usado anteriormente e aqui a seguir, aplicam-se as definições seguintes, a menos que afirmado em contrário. 0 termo halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "poli-haloCi_6alquilo", como grupo ou parte de um grupo, por exemplo, em poli-haloCi-6alcoxi, é definido como Ci-6alquilo com substituição de mono- ou poli-halo, em particular Ci_6alquilo substituído com um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais átomos halo, como metilo ou etilo com um ou mais átomos fluoro, por exemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. É preferido trifluorometilo. Também estão incluídos grupos perfluoroCi-6alquilo, que são grupos Ci-6alquilo em que todos os átomos de hidrogénio estão substituídos com átomos fluoro, por exemplo, pentafluoroetilo. No caso de mais do que um átomo de halogéneo estar ligado a um grupo alquilo na definição de poli-haloCi-6alquilo, os átomos de halogéneo podem ser iguais ou diferentes. 9
Como usado aqui, "Ci-4alquilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonados saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-l-propilo; "Ci-6alquilo" abrange radicais C4-4alquilo e seus homólogos de cadeia mais longa possuindo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-l-butilo, 2-metil-l-pentilo, 2-etil-l-butilo, 3-metil-2-pentilo, e afins. Dos Ci-6alquilo é interessante Ci-4alquilo. 0 termo "C2-6alcenilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonados de cadeia linear e ramificada possuindo ligações saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação dupla, e possuindo desde 2 até 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenilo (ou vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (ou alilo), 1-butenilo, 2- butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo e afins. Dos C2-6alcenilo é interessante C2-4alcenilo. O termo "C2-6alcinilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarbonados de cadeia linear e ramificada possuindo ligações saturadas carbono-carbono e pelo menos uma ligação tripla, e possuindo desde 2 até 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo e afins. Dos C2-6alcinilo é interessante C2-4alcinilo. 10 C3-7CÍcloalquilo é uma designação genérica de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Ci-6alcanodiilo define radicais hidrocarbonados saturados bivalentes de cadeia linear e ramificada possuindo desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,2-propano-diilo, 2,3-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo e afins. Dos Ci-6alcanodiilo é interessante Ci-4alcanodiilo.
Ci-6alcoxi significa Ci-6alquiloxi em que Ci-6alquilo é como definido acima.
Como usado aqui anteriormente, o termo (=0) ou oxo forma uma fracção carbonilo quando ligada a um átomo de carbono, uma fracção sulfóxido quando ligada a um átomo de enxofre e uma fracção sulfonilo quando dois desses termos estão ligados a um átomo de enxofre. Sempre que um anel ou sistema em anel estiver substituído com um grupo oxo, o átomo de carbono ao qual está ligado o oxo é um carbono saturado. O radical Het é um heterociclo como especificado nesta especificação e reivindicações. De entre os radicais Het são preferidos os monociclicos.
Exemplos de Het compreendem, por exemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluindo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo) , tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, triazinilo e 11 afins. Dos radicais Het são interessantes os que não são saturados, em particular os que têm um carácter aromático. Também são interessantes os radicais Het possuindo um ou dois azotos.
Cada um dos radicais Het mencionados neste parágrafo e no seguinte pode estar opcionalmente substituído com o número e tipo de substituintes mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) . Alguns dos radicais Het mencionados neste parágrafo e no seguinte podem estar substituídos com um, dois ou três substituintes hidroxi. Esses anéis substituídos com hidroxi podem ocorrer nas suas formas tautoméricas contendo grupos ceto. Por exemplo, uma fracção 3-hidroxipiridazina pode ocorrer na sua forma tautomérica 2H-piridazin-3-ona. Quando Het for piperazinilo, preferivelmente está substituído na sua posição 4 com um substituinte ligado ao azoto na posição 4 com um átomo de carbono, por exemplo, 4-Ci-6alquilo, 4-poli-haloCi-6alquilo, Ci-6alcoxiCi-6alquilo, Ci-6alquilcarbonilo, C3-7CÍcloalquilo.
Radicais Het interessantes compreendem, por exemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluindo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, ou qualquer um desses heterociclos condensado com um anel benzeno, como indolilo, indazolilo (em particular lH-indazolilo), indolinilo, quinolinilo, tetra-hidroquinolinilo (em particular 1,2,3,4-tetra-hidro- 12 quinolinilo), isoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo (em particular 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinil), quinazolinilo, ftalazinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo.
Os radicais Het pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperazinilo substituído na posição 4 estão preferivelmente ligados via o seu átomo de azoto (isto é, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 1-piperazinilo substituído na posição 4) .
Deve notar-se que as posições de radicais em qualquer fracção molecular usada nas definições podem estar em qualquer parte nessa fracção, desde que seja quimicamente estável.
Os radicais usados nas definições das variáveis incluem todos os isómeros possíveis, a menos que indicado em contrário. Por exemplo, piridilo inclui 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo; pentilo inclui 1-pentilo, 2-pentilo e 3-pentilo.
Quando qualquer variável ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
Sempre que for usado daqui em diante, pretende-se que o termo "compostos de fórmula (1)" ou "os presentes compostos" ou termos semelhantes incluam os compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas. Uma forma de realização compreende os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo 13 de compostos de fórmula (I) especificado aqui, bem como os sais e suas possíveis formas estereoisoméricas.
Os compostos de fórmula (I) têm vários centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como usado aqui, define todos os possíveis compostos constituídos pelos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas possuindo estruturas tridimensionais diferentes, que não são intermutáveis, que os compostos de fórmula (I) possam possuir.
Relativamente aos casos em que é utilizado (R) ou (S) para designar a configuração absoluta de um átomo quiral num substituinte, a designação é atribuída tomando em consideração todo o composto e não o substituinte isolado. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas que esse composto possa possuir. Essa mistura pode conter todos os diastereómeros e/ou enantiómeros da estrutura molecular básica desse composto. Pretende-se que todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, em forma pura ou misturados entre si, estejam abrangidas no âmbito da presente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários mencionados aqui são definidas como isómeros substancialmente desprovidos de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas com a mesma estrutura molecular básica desses compostos ou intermediários. Em particular, o termo "estereoisomericamente puro" diz 14 respeito a compostos ou intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, minimo de 90% de um isómero e máximo de 10% dos outros isómeros possiveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isómero e nenhum dos outros) , mais em particular, compostos ou intermediários com um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em particular com um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e muito em particular com um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" devem ser entendidos de modo semelhante, mas neste caso relativamente ao excesso enantiomérico, e ao excesso diastereomérico, respectivamente, da mistura em questão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas aplicando procedimentos conhecidos na área. Por exemplo, enantiómeros podem ser separados uns dos outros através da cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos ou bases opticamente activos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluíl-tartárico e ácido canforsulfónico. Alternativamente, enantiómeros podem ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra de modo estereoespecifico. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero especifico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Vantajosamente, estes métodos empregarão materiais de partida enantiomericamente puros. 15
Os racematos diastereoméricos dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos apropriados de separação fisica que podem ser vantajosamente empregues são, por exemplo, cristalização selectiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia em coluna.
Para alguns dos compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais, solvatos, e os intermediários utilizados na sua preparação, a configuração estereoquimica absoluta não foi determinada experimentalmente. 0 profissional conseguirá determinar a configuração absoluta desses compostos utilizando métodos conhecidos na área, tais como, por exemplo, difracção de raios X.
Também se pretende que a presente invenção inclua todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atómico mas diferentes números de massa. A titulo de exemplo geral e sem limitação, isótopos do hidrogénio incluem tritio e deutério. Isótopos do carbono incluem C-13 e C-14.
Para utilização terapêutica, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-ião é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ter aplicação, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos no âmbito da presente invenção. 16
Pretende-se que os sais de adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis aqui mencionados acima compreendam as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicas e terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com um ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, como ácidos halogenídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos afins, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malónico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico (isto é, ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos afins.
Inversamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas na forma de base livre por tratamento com uma base apropriada.
Os compostos de fórmula (I) que contêm um protão acídico também podem ser convertidos nas suas formas não tóxicas de sais de adição de metais ou aminas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas apropriadas de sais de bases compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e afins, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais 17 com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e afins. 0 termo sal de adição, como aqui usado acima, também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os seus sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins. 0 termo "amina quaternária", como aqui usado anteriormente, define sais de amónio quaternário que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar por reacção entre um azoto básico de um composto de fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de alquilo, haleto de arilo ou haleto de arilalquilo opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metilo ou iodeto de benzilo. Também podem ser utilizados outros reagentes com bons grupos abandonantes, como trifluoro-metanossulfonatos de alquilo, metanossulfonatos de alquilo e p-toluenossulfonatos de alquilo. Uma amina quaternária tem um azoto com carga positiva.
Contra-iões farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. 0 contra-ião escolhido pode ser introduzido utilizando resinas de permuta iónica.
Pretende-se que as formas de w-óxido dos presentes compostos compreendam os compostos de fórmula (I) nos quais um ou vários átomos de azoto estão oxidados no denominado N-óxido.
Será apreciado que os compostos de fórmula (I) podem ter propriedades de ligação metálica, quelação, formação de 18 complexos e, em consequência, podem existir na forma de complexos metálicos ou quelatos metálicos. Pretende-se que esses derivados metálicos dos compostos de fórmula (I) estejam incluídos no âmbito da presente invenção.
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir na sua forma tautomérica. Pretende-se que essas formas, se bem que não estejam explicitamente indicadas na fórmula acima, estejam incluídas no âmbito da presente invenção.
Como mencionado acima, os compostos de fórmula (I) têm vários centros assimétricos. Para referir de modo mais eficiente cada um destes centros assimétricos usar-se-á o sistema de numeração indicado na seguinte fórmula estrutural:
Estão presentes centros assimétricos nas posições 1, 4 e 6 do macrociclo, bem como no átomo de carbono 3' do anel de 5 membros, átomo de carbono 2' quando o substituinte R2 é Ci-êalquilo, e no átomo de carbono 1' quando X é CH. Cada um destes centros assimétricos pode ocorrer na sua configuração R ou S. 19 A estereoquímica na posição 1 corresponde preferivelmente à configuração de um L-aminoácido, isto é, a configuração da L-prolina.
Quando X é CH, os 2 grupos carbonilo substituídos nas posições 1' e 5' do anel ciclopentano estão preferivelmente numa configuração trans. 0 substituinte de carbonilo na posição 5' está preferivelmente na configuração que corresponde a uma configuração de L-prolina. Os grupos carbonilo substituídos nas posições 1' e 5' são preferivelmente como representados abaixo na estrutura com a fórmula seguinte:
Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo ciclopropilo como representado no fragmento estrutural abaixo:
G
H f| em que C7 representa o carbono na posição 7 e os carbonos nas posições 4 e 6 são átomos de carbono assimétricos do anel ciclopropano. Não obstante haver outros possíveis centros assimétricos noutros segmentos dos compostos de fórmula (I), a presença destes dois centros assimétricos significa que os compostos podem existir na forma de misturas de diastereómeros, como os diastereómeros de compostos de fórmula (I) em que o 20 carbono na posição 7 está configurado syn para o carbonilo ou syn para a amida, como mostrado abaixo.
O
O 0 , tí pi y 3<1 15H W \ C7 syn para carbonilo C7 syn para amida O (f>JL A H U* ô W 4tsf
O C7 syn para carbonilo C7 syn para amida
Uma forma de realização diz respeito a compostos de fórmula (I) em que o carbono na posição 7 está configurado syn para o carbonilo. Outra forma de realização diz respeito a compostos de fórmula (I) em que a configuração do carbono na posição 4 é R. Um subgrupo especifico de compostos de fórmula (I) consiste naqueles em que o carbono na posição 7 está configurado syn para o carbonilo e em que a configuração do carbono na posição 4 é R.
Os compostos de fórmula (I) também podem incluir um residuo prolina (quando X é N) ou um residuo ciclopentilo ou ciclopentenilo (quando X é CH ou C) . São preferidos os compostos de fórmula (I) em o substituinte na posição 1 (ou 5') e o substituinte na posição 3' estão numa configuração trans. São particularmente interessantes os compostos de fórmula (I) em que a posição 1 tem a configuração correspondente à L-prolina e o substituinte na posição 3' está numa configuração trans relativamente à posição 1. Preferivelmente, os compostos de fórmula (I) têm a 21 estereoquímica indicada nas estruturas de fórmulas (I-a) e (I-b) abaixo: 21
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) ou de fórmula (I-a), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), aos quais se aplicam uma ou mais das condições seguintes: (a) R2 é hidrogénio; (b) X é azoto; (c) está presente uma ligação dupla entre os átomos de carbono 7 e 8.
Uma forma de realização da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) ou de fórmulas (I-a), (I-b) , ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), aos quais se aplicam uma ou mais das condições seguintes: (a) R2 é hidrogénio; (b) X é CH; (c) está presente uma ligação dupla entre os átomos de carbono 7 e 8.
Subgrupos particulares de compostos de fórmula (I) são os representados pelas seguintes fórmulas estruturais: 22 22
(Μ)
De entre os compostos de fórmula (I-c) e (I—d) são particularmente interessantes os que têm a configuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (i-a) e (I—b), respectivamente. A ligação dupla entre os átomos de carbono 7 e 8 dos compostos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), pode estar numa configuração eis ou trans. Preferivelmente, a ligação dupla entre os átomos de carbono 7 e 8 está numa configuração eis, como representado nas fórmulas (I-c) e (I-d).
Pode estar presente uma ligação dupla entre os átomos de carbono 1' 2' dos compostos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), como representado na fórmula (I-e) abaixo. 23
Ainda outro subgrupo partícula consiste nos representados estruturais: m de compostos de fórmula (I) pelas seguintes fórmulas R®
24
(1-¾)
De entre os compostos de fórmulas (I-f), (I-g) ou (I-h) são particularmente interessantes os que têm a configuração estereoquímica dos compostos de fórmulas (I-a) e (i-b).
Em (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) e (I-h), quando aplicável, X, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou em qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) especificados aqui.
Deve ser entendido que se pretende que os subgrupos definidos acima de compostos de fórmulas (I-a), (I-b), (Ιο), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) ou (I-h), bem como qualquer outro subgrupo definido aqui, também compreendam quaisquer sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas desses compostos.
Quando n é 2, a fracção -CH2- entre parênteses com o sufixo "n" corresponde a etanodiilo nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando n é 3, a fracção -CH2- entre parênteses com o sufixo "n" corresponde a propanodiilo nos compostos de fórmula (I) ou 25 em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando n é 4, a fracção -CH2- entre parênteses com o sufixo "n" corresponde a butanodiilo nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) . Quando n é 5, a fracção -CH2- entre parênteses com o sufixo "n" corresponde a pentanodiilo nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) . Quando n é 6, a fracção -CH2- entre parênteses com o sufixo "n" corresponde a hexanodiilo nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Subgrupos particulares dos compostos de fórmula (I) consistem naqueles compostos em que n é 4 ou 5.
Formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) , ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), nos quais: (a) R1 é -0R7, em particular em que R7 é Ci-6alquilo, como metilo, etilo ou tert-butilo (ou t.butilo) e muito preferivelmente em que R7 é hidrogénio; (b) R1 é -NHS(=0)2R8, em particular em que R8 é Ci- 6alquilo, C3-C7cicloalquilo ou arilo, por exemplo, em que R8 é metilo, ciclopropilo ou fenilo, ou (c) R1 é -NHS(=0)2R8, em particular em que R8 é C3- 7Cicloalquilo substituído com Ci-6alquilo, preferivelmente em que R8 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, qualquer um dos quais está substituído com Ci-4alquilo, isto é, com metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo ou isobutilo.
Outras formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é -NHS(=0)2R8, em 26 particular em que R8 é ciclopropilo substituído com Ci- 4alquilo, isto é, com metilo, etilo, propilo ou isopropilo.
Outras formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é -NHS(=0)2R% em particular em que R8 é 1-metilciclopropilo.
Outras formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que: (a) R2 é hidrogénio; (b) R2 é Ci_6alquilo, preferivelmente metilo.
Formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que: (a) X é N, C (em que X está ligado via uma ligação dupla) ou CH (em que X está ligado via uma ligação simples) e R2 é hidrogénio; (b) X é C (em que X está ligado via uma ligação dupla) e R2 é Ci-6alquilo, preferivelmente metilo.
Outras formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que: (a) R3 é hidrogénio; (b) R3 é Ci-6alquilo; (c) R3 é Ci-6alcoxiCi-6alquilo ou C3-7cicloalquilo.
Formas de realização preferidas da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer dos subgrupos de 27 compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogénio ou Ci-6alquilo, mais preferivelmente hidrogénio ou metilo.
Formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é arilo ou Het, em que cada um, independentemente, está opcionalmente substituído com qualquer um dos substituintes de Het ou arilo mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), ou então, em que especificamente cada um dos referidos arilo ou Het está, independentemente, opcionalmente substituído com Ci-6alquilo, halo, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-Ci_6alquilpiperazinilo, e em que os grupos morfolinilo e piperidinilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou dois radicais Ci-6alquilo.
Formas de realização da invenção consistem em compostos de fórmula (I) ou qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é um radical: R‘
N' ou, em particular, em que R4 é seleccionado do grupo que consiste nos seguintes: 'tf (q-i)
R4*" N7 **| R4^- ν' ou (4-3) (4^ em que, quando possível, um azoto pode conter um substituinte R4a ou uma ligação ao restante da molécula; cada R4a de qualquer um dos substituintes R4 pode ser 28 seleccionado dos mencionados como possíveis substituintes de Het, como especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I); mais especificamente, cada R4a pode ser hidrogénio, halo, C: .f.alquilo, amino ou mono- ou di-C::..óalqurlamino, pirrolidinilo, piperidinilc, morfolinilo, piperazinilo, 4-Ci-ialquilpiperazinilo, e em que os grupos morfolinilo e piperidinilc podem estar opcionalmente substituídos com um ou dois radicais C1-5al.qu.ilo; mais especificamente, cada R46 é, independentemente, hidrogénio, halo, Ci-<$alquiio, amino ou mono- ou d i-Cisai quilamino; e quando RiS estiver substi tuíc lo num átomo de azoto, prefer ivelrr rente é um substitui nte contendo carbono que está ligado ao azob 0 via um. átomo • de carbono ou um dos seus átomos de CS rbono, e em qu· 0, nesse caso, Ρ.4σ· é prefer ivelrr •ente Ci-63.1 qui.lo .
Formas de realização da invenção consistem em comi >0st:o8 oe fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R4 é fenilo ou piridilo (em particular 4-piridilo) em que cada um pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados dos rn.encionad.os para a ri lo nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos seus subgrupos. Em particular, o referido fenilo ou piridilo está substituído com 1-3 (ou com 1-2, ou com um) substituinte ou substituintes seleccionados de halo, C;~ salouilo ou Cj-ealcoxi. 29
Formas de realis ação da invenção O o õ sístem em compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos suogrupos de compostos ae fórmula (I) em q ue Pi’ é halo ou C .·' d ci J. aquilo, preferivelmente metilo, etrlo, isopropilo, iert ~but ilo, fluoro, cloro ou bromo, incluindo poli-haloCi-galqt -t 0 o Formas de realis ação da invenção con sístem em compostos de fórmula (D ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R° é Ci-sal coxi ou diCi-ealquilamino; preferi velmente, E.° é metoxi oi; i dimetilamino; ma is preferivelmente, R° é metoxi
Os compostos de fórmula ( I) con sístem em três P] cor tstruçâo PI, P2, P3. 0 O.:. 0 C0 de constr :uçã.o PI cor itém uma cauda Plf . 0 · grupo carbonito marcado asterisco no composto (I—c) abaixo pode fazer parte do bioco de c onstrução P2 ou : do bloco de construção P3 . Per motive !S da química, o bloco de; ccnstruçã ο P2 dos comp ostos de feu nau .la (τ) em que X é o incorpora o grupo carb onilo igado à posição A 1. igação d.c )3 l sloc 03 de cc mst uruçSo PL !. a P2 a P3 e PI a T~; Ί ϊ (quando R1 é -NH „ C f\ f p 01 j ~OPf) envolve 3 T. o rma ç 3 o de uma ligação am: ida , A J. -i. CJ 3 Ç 3 0 dos blc tos PI e P3 envolve a for: í i.3 Ç 3 0 d.C u:i i3 fig,: ação dup vl.a, A J Ligação dos blocos de con: strução F .1. f P.2 0 P 3 par a p reparar compostos (I-i) ou í I- j) ] pode ser f e .r . "C 3 em qualq uer sequênc ia deteu eminada, Um d .0 3 03 s: sos envol ve rima. r-> -j cirza ç ao , forman do-se o macrocicio.
Representam- 3Θ 3iO3 ί.xo compostos (i-i) que são compostos de fórmula (I) nos quais os átomos de c a r.bon.o C •1 ··/ - Γ' 0 ^ f“ , > td Lo Θ3 030 ligados por uma ligaç 3 0 0 Lip ί 3 / C 0 ΟΓΠ. postos (1 ” j ) qu e 330 compostos de fórmula ( I) nos quais os átomos de carbono Γ* r'j 30 30 J. Θ tS » Os compostos no V.v os a partir c lo s ;i-d por redução da e C6 estão ligados por uma I fórmula (I-j) podem ser correspondentes compostos de ligação dupla do macrociclo.
R5
Dev e notar e que, nos compost 0 3 de f ó rmu .1 . a (I-c}, a 1 ia ação arai .da c. :ntr e os blocos P2 •7> ' ?3 pode se r f ormada em due. C· jq .-λ c; ^ j^·' :5e 3 di ferentes do frag mento ,a c. V_. ur eia. Uma pri meira li .gação amida abrange o a z g to do anel pi rrol id.ina pi carbonílo a dja Cl Pi +- c.\ t 'marcado n ora uri: r as ter isco) , 7}s for mação de u. ma S0< qunda li gação ar arda alten íinati va. envolv 'e a rea cção do Γ' ·ο s^· ti rb oni lo marcado com. um. asteri .3 00 com um gr upo -NH R;:. Amba s cl· ,3 fo mações de liga ção amida . ent. re os blo . c pi o. de construção P 2 0 P3 são exequívt d .1 3 . P γ pi tende-se C: ;ue os procedi .mentos de síntes >e de 3 C Γ itos a qu i. 3 seguir se j am aplic d. V Θ J. 3 também aos r d'-.sG:íi.a L- OS, rnt ermedíár los OU ] produtos finai s est rereoqr .] imic lamente pu ros ou quaisquer m isturas est rereoi.so mér .i.cas. Os : racematos ou mis tu ra s e stert eoqr aímicas podem S θ .0 sapa rados e mi for mas est ereoisorn 3 q- .1 c 3 o era qual quer fase dos proced in tentos de síntese. Numa forna de realização, os intermediários e 31 31 especmcada acima nos produtos finais têm a estereoquimica compostos de fórmula (I-a) e (I-b). compostos
Para simplificar a representação estrutural dc de fórmula (I) ou dos intermediários, o grupo: M R4
nha ponteada representa é representado por R:: e ligação entre o referido grupo representado por R restante da molécula.
Numa forma de realização, compostos (I-i) são preparados formando primeiramentí iraacoe: amraa forme subsequente da ligação dupla entre P3 e Pl, com ciclizaçãc concomitante no macrociclo.
Numa forma de realização preferida, compostos (I) em que a ligação entre C7 e C<$ é uma ligação dupla, que são compostos de fórmula (I-i) como definido acima, podem ser preparados como esboçado no esquema reaccional seguinte:
(>·*) 0 macrociclo podí de olefinas na ser formado via uma reacção de metátese presença de um catalisador metálico adequado, tal como, por exemplo, o catalisador à base de Ru 32 relatado por Miller, S. J., Biackweli, H.E., Grubbs, R,H, J. Am. Chern. Soc. 118, (1996) , 9606-9614; Kingsbury, J.S., fíarrity, J.P.A., Bonitatebus, P.J., fíoveyda, A.H., J. Am. Chern. Soc, 121, (1999), 791-799, e Huang et ai., J. Am.
Chern. Soc. 121, (1999), 2674-2678; por exemplo, um catalisador de Hoveyda-Grubbs.
Podem ser utilizados catalisadores de ruténio estáveis ao ar, tais como cloreto de bis (triciclo-hexilfosfino)-3-fenil-lR-índen-i-ilideno-ruténío (Neolyst Ml©) ou dicloreto de bis (triciclo-hexilfosfino)-[(feniltio)metilenojruténio (IV) . Outros catalisadores que podem ser utilizados são catalisadores de Grubbs de primeira e segunda geração, isto é, Benziiídeno-bis(triciclo-hexilfosfino)diclororruténio e (1,3-bis- (2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro(fenilmetiieno)(triciclo-hexilfosfino)ruténio, respectivamente. São particularmente interessantes os catalisadores de Hoveyda-Grubbs de primeira e segunda geração, que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno) (triciclo-hexilfosfino)-ruténio(II) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil) -2-imidasolidinilideno) dicloro- (o-isopropoxi-fenilmetileno)ruténio, respectivamente. Para esta reacçâo também podem ser utilizados outros catalisadores contendo outros metais de transição, como Mo.
As reacções de metâtese podem ser conduzidas num solvente adequado, tal como, por exemplo, éteres, por exemplo, THF, dioxano; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, CHCI3, 1,2-d.icioroetano e afins, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno. Numa forma de realização preferida, a reacção de metâtese é conduzida em tolueno. Estas reacções são conduzidas a temperaturas aumentadas soa atmosfera de azoto. 33
Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma ligação simples, isto é, compostos de fórmula (I-j), podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (I—i) por uma redução da ligação dupla C7-C8 nos compostos de fórmula (I-i). Esta redução pode ser efectuada por hidrogenação catalítica com hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre, tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ou níquel Raney. E interessante Rh em alumina. A reacção de hidrogenação é preferivelmente conduzida num solvente, tal como, por exemplo, um álcool, como metanol, etanol, ou um éter, como ΊΉΗ', ou misturas destes. Também pode adicionar-se água a estes solventes ou misturas de solventes. 0 grupo R1 pode ser ligado ao bloco de construção PI em qualquer fase da síntese, isto é, antes ou após a ciclização, ou antes ou após a crclização e redução como aqui descrito acima. Os compostos de fórmula (I) em que Pt representa -NHSOzPw cujos compostos são representados pela fórmula (I-k-1), podem ser preparados por ligação do grupo R: a PI por formação de uma ligação amida entre ambas as fracções. De modo semelhante, os compostos de fórmula ÍI) em que R1 representa ~0R/, isto é, compostos (I-k-2), podem ser preparados por ligação do grupo R1 a PI por formação de uma ligação éster. Numa forma de realização, os grupos -OPf são introduzidos no último passo da síntese dos compostos (I) como esboçado nos esquemas reaccionais seguintes, em que G representa um grupo: 34 fc-COON (¾) ο
HjW-SCM?8 (Ms4) S-GQOH w (Sei O<. Oí# O intermediário (2a) pode ser acoplado à anu.na (zo) através de uma reacçâo de formação de amida, tal como qualquer um dos procedimentos para a formação de uma ligação amida aqui descritos a seguir. Em particular, (2a) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo, W, W'-carbonil-diimidazolo (GDI)f EEDQ, IIDQ, EDCI ou hexafluorofosfafco de benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfónio (comercialmente disponível como PyBOP©), num solvente como um éter, por exemplo, THF, ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicioroetano, e reagir com a suironamida desejada (2b), preferivelmente após a reacçâo de (2 a l) com o age; rte de ac :opL amento. As n 5a c ;çõ es de (2a) com (2 b ) são i >reie. pè vt siment e conduziaas na pr« Zà <5, £: oiça de uma -Mli Q p· or exem pio, uma trialqui lamina, como tr iet ãiamina ou diisop r: opileti iamir ;a, ou i, ; 3-di azabicic lo [5. 4 0 j L :;ndec-7-eno (DBIJ) . 0 inter medic rio í 2 a) tam bém pode 3 d co nve irtido numa forma a crivada f po: r exemplo , Ui: sa forma actr V :i '· Ad. de fórmula geral G -CO-Z, em qi ae ϊ S repr eser roa halo 0 U 0 d S t :ante de um éster í d 0 01V 0 f por ex emplo, , z é um < empo ariloxi, como fenoxi f p, nit: rofen oxi , pen rafluororenc ;,xa f tr ícj lorofenoxi. 35 pentaclorcfencxi e afins, ou Z pode ser o restante de um anidrido misturado. Numa forma de realização, G-CO~Z é um cloreto de ácido (G-C0-C1) ou um anidrido de ácido misturado (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OR, em que R, no último caso, é, por exemplo, Ci-4alquilo, como meti lo, etilo, propilo, i.propilo, butilo, t.butilo, i.butilo ou benzilo). A forma activada G-CO-Z reage com a sulfonamida (2b). A actrvacáo do ácido carboxílico em (2a) como descrito nas reacções acima pode conduzir a uma reacçâo de ciclização interna num intermediário azalactona de fórmula:
em que X, Pd, Pd, FC, n sào como especificado acima e em que os centros estereogénicos podem ter a configuração estereoquímíca como especificada acima, por exemplo, como em (I-a) ou (I-b) . Os intermediários (2a-l) podem ser isolados da mistura reaccional, utilizando metodologia convencional, e o intermediário isolado (2a-l) reage então com (2b), ou a mistura reaccional contendo (2 a-1) pode reagir adicionalmente com (2b) sem isolamento de (2a-.l) . Numa forma de realização, quando a reacçâo com o agente de acoplamento for conduzida num solvente imiscível com água, a mistura reaccional contendo (2a-l) pode ser lavada com água ou com água ligeiramente básica, para remover todos os produtos secundários solúveis em água. A solução lavada obtida deste modo pode depois reagir com (2b) sem passos adicionais de purificação. Por outro lado, o isolamento de intermediários (2a-l) pode proporcionar certas vantagens 36 pelo facto de o produto isolado, após purificação adicional opcional, poder reagir com (2b), dando origem a menos produtos secundários e manipulação raais fácil da reacção. 0 intermediário (2a) pode ser acoplado ao álcool (2c) através de uma reacção de formação de éster. Por exemplo, (2a) e (2c) reagem com remoção de água fisicamente, por exemplo, por remoção azeotrópica de água, ou quimicamente, utilizando um agente de desidratação. 0 intermediário (2a) também pode ser convertido numa forma actívada G-CO-Z, como as formas activadas mencionadas acima, e subsequentemente reagir com o álcool (2c), As reacções de formação de éster são preferivelmente conduzidas na presença de uma base, como um carbonato ou hidrogenocarbonato de metal alcalino, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou uma. amina terciária, como as aminas mencionadas aqui relativamente às reacções de formação de amida, em particular uma tríalquilamina, por exemplo, trietilamina„ Solventes que podem ser utilizados nas reacções de formação de éster compreendem éteres, como i'HF; hidrocarbonetos halogenados, como díclorometano, CH2CI2; hidrocarbonetos, como toiueno; solventes aproticos polares, como DMF, DMSO, DMA, e solventes afins.
Os compostos de fórmula (I) em que Pt é hidrogénio, cujos compostos são representados por (Ι-l), também podem ser preparados por remoção de um grupo protector PG de um intermediário correspondente protegido era azoto (3a), como no esquema reaccional seguinte. Em particular, o grupo protector PG é qualquer um dos grupos protectores de azoto aqui mencionados a seguir e pode ser removido utilizando procedimentos também mencionados aqui a seguir: 37
Os materiais cie partida (3a) na reacção acima podem ser preparados seguindo os procedimentos para a preparação de compostos de fórmula (I) mas utilizando intermediários em que o grupo Pt é PG.
Os compostos de formula (I) também podem ser preparados por reacção de um intermediário (4a) com o intermediário (4b), como esboçado no esquema reaccional seguinte em que os vários radicais têm os significados especificados acima:
abandonante EG, cloreto, ou um o, triflato ou
Em (4b), Y representa hidroxi ou um grupo como um haleto, por exemplo, brometo ou grupo arilsulíonilo, por exemplo, mesila tosilato e afins.
Puma forma de realização, a reac reacção de 0- ariraçao e Y repres Esta reacção pode ser con· duoida descritos por E,M, Smith e •t ãl. 875-885). Em particular, esta ção de (4a) com (4b) é uma ienta um grupo abandonante. seguindo os procedimentos (J. Meei, Chern, (1988), 31, reacção é conduzida na 38 presença de uma base, preferivelmente uma base forte, num solvente inerte para a reacção, por exemplo, um dos solventes mencionados para a formação de uma ligação amida.
Numa forma de realização particular, o material de partida (4a) reage com (4b) na presença de uma base que é suficientemente forte para retirar um hidrogénio do grupo hidroxi, por exemplo, uma base de hidreto de metal alcalino, como LiH ou hidreto de sódio, ou alcóxido de metal alcalino, como metóxido ou etóxido de sédio ou potássio, tert-butóxido de potássio, num solvente inerte para a reacção, como um. solvente aprótico dipolar, por exemplo, DMA, DMF e afins, 0 alcoolato resultante reage com o agente de ariiação (4b), em que Y é um grupo abandonante adequado como mencionado acima. A conversão de (4a) em (I) utilizando este tipo de reacção de 0-ariiação não altera a configuração estereoquímica no carbono que contém o grupo hidroxi.
Alternativarnente, a reacção de (4a) com (4b) também pode S07" conduzida via uma reacção de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981, Synthesis, janeiro, 1-28; Rano et âl., Tetrahedron Lett, , 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett, , 1995, 36, 5, 6193-6196; ] Richter et ai., Tetrahedron Lett, , 1994, 35, 27, 4705-4706) . Esta reacção compreende o tratamento do intermediário (4a) com (4b) , em que Y é hidroxilo, na presença de trifenilfosfina e um agente actívador, como azocarboxilato de dialquilo, por exemplo, azodicarboxílato de díetiio (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) ou afins. A reacção de Mitsunobu altera a configuração estereoquímica no carbono que contém o grupo hidroxi- 39
Alternat ivamente, para preparar os compostos de fórmula (I) , primeiramente é formada ama ligação amida entre os blocos de construção P2 e Pl, seguido do acoplamento do bioco de construção P3 à fracção Pl de P1-P2, e formação subsequente de uma ligação carbamato ou éster entre P3 e a fracção P2 de P2-P1-P3, com fecho concomitante do anel.
Ainda outra metodologia de síntese alternativa consiste na formação de n ma I rgaçáo amida en .tre os P2 e P3, segu ido do acoplamento do blo fracção P3 de P3-- P2, e formação de uma entre Pl e P2 em P1-P3-P2, com f echo c blocos de construção ::o de construção Pl à
Os b.l .ocos de con struç ão Pl t 3 P 3 podem ser ligados a uma se quê ncía Pl- P3. Se de sej a o.o , a. ligação dupla que liga P .1 e P3 po de ser r eduz ida. A. s equê nci 3. P .i.P 0 forma da deste mo do, reduz ida ou não, pode se r a c op.1 aO.a ao bloco de constru çâO P2 e 3. 3 Θ CU ênci a Pl -A3· --P2 foi :mada d· :Ti C· Ç.i γ no do pode ser subse quenteme nte sufame ti d. a a cíc lização jq --Λ v -p o .o m a ç a o d. θ uma Irgaç só aruio.a ° Em qualquer uma. aa s abo rdag ens anteri ores, 03 bl.GCGS de construção Pl e P3 podem ser ligados via formação de uma ligação dupla, por exemplo, pela reaccão de metátese de iscrit .a a seguir ou .irua raac; aã.o do tipo ado, a 1 igação dupla j. arruada deí 3te rp Q Q Q de m odo semelhante ac ) descrito ac para >i) í íRl (' O j) , A Irgaç ão dupla tam bem pode i fase pos 5t.er.ior, isto é, após 3 a· diç â 0 Cá Θ :o de cor iStruçãc, ou 3 o o s a formaçí 3 0 Cá 0 ocos de c 0 Π S t .0Ί Á Ç ã 0 13 /. e Pl são lie ado s por formação de ligação amida e P3 e P2 são ligados poj formação de carbamato ou éster. 40 A cauda qualquer PI' pcdí ser ligada síntese dos ao bloco de compostos de construção PI em fórmula (I), por da mtes ou após o acoplame: nto dos j-'\ ! ,·~\ r< ;-\ c 0 Γ\ J- ·_> ·_> O V_i. _ P2 e b*r-b / an lθs ou após o acc p lamento do bloco de P3 a Pi, ou antes ou após o fecho em anel. lemplo, ante
Os blocos de construção individuais padem ser primeiramente preparados e subsequentemente acoplados, ou então, em alternativa, precursores dos blocos de construção podem ser acoplados e modificados numa fase posterior para se obter a composição molecular desejada.
As funcionalidades de cada uni dos blocos de construçâc podem ser protegidas, para evitar reaoções secundárias. A formação de ‘ Ligações amida pode ser efectuada util izandc procedimentos c :omuns, como os amento de arainoácidos na síntese de péptidos. « ultima env olve o acoplamento cor ii desidratação de um grupo carboxílo de um reagente a um oruuo amino dc > outro reagente, para formar uma ligação araida. A ligação araida pode ser formada fazendo reagir os materiais de partida na presença de um agente de acoplamento ou por conversão da funcionalidade carboxílo numa forma activa, como uma forma activa de éster, anidrido misturado ou um cloreto ou brometo de ácido carboxílico.
Podem encontrar-se descrições gerais dessas reaoções de acoplamento e dos reagentes ai utilizados em manuais gerais de química de péptidos, por exemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2a edição revista, Springer-Verlag, Berlim, Alemanha Í1993) . com formação de ida, o método de
Exemplos de reacções de acoplamento iicações amida incluem o método de a 41 anidrido carbónico-ácido carboxílico misturado (cloroformato de isobutilo), o método de carbodiimida (diciclo-hexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida ou carbodiimida solúvel em água, como li-etil-ilf-[(3-dimetilamino)prooil]carbodiimida), o método de éster activo (por exemplo, irrdda de p-nitrofenilo, p-clorofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafiuorofenílo, N-hidroxissuccinico e ésteres afins), o método do reagente K de Woodward, o método de 1,1-carbonildiimidazolo (GDI ou N,N'-carboníidiímidazolo), os métodos de reagentes de fósforo ou oxidação-redução. Alguns destes métodos podem ser aperfeiçoados por adição de catalisadores adequados, por exemplo, no método de carbodiimida, por adição de 1-hidroxibenzotriazoio, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) ou 4-DMA P. Outros agentes de acoplamento são hexafluorcfcsfato de (benzotriazol-l-íloxi)tris-(dimetilamino) fosfónio, por si próprio ou na presença de 1-hidroxi-benzotri azolo ou 4-DMAP, ou t e t r a f iuo robo rato de 2-(1/1-benzotríazol-1-i1)-N, N, N’f N’~tetrametilurónío ou hexa-fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-ii)-Ν,Ν,Ν', N'~ tetrametilurónío. Estas reacções de acoplamento podem ser realizadas em solução (fase liquida) ou fase sólida.
Uma formação preferida de ligações arnica é obtida empregando N-eti loxi carbono Ι-2-eti.loxi-i, 2-di-hid.ro-quinolina (EEDQ) ou N-isobutiloxicarbonil-2-isobutiloxi-1,2-dí-hidroquinoIina (IIDQ). Ao contrário do procedimento clássico com anidrido, EEDQ e IIDQ não requerem, base nem baixas temperaturas rea.cciona.is, Tipicamente, o procedimento envolve fazer reagir quantidades equimolares dos componentes carboxilo e amina num solvente orgânico (pode ser utilizada uma grande variedade de solventes). 42
Seguidamente adiciona-se ESDQ ou IIDQ em excesso e a mistura permanece com agitação à temperatura ambiente.
Preferivelmente, as reacções de acoplamento são conduzidas num solvente inerte, como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares, eomo acetonitrilo, dimet ilformamida, dimetil-acetamida, DMSO, HMPT, éteres, como tetra-hidrofurano (TKF). por . L 0 s ca S 0, 8 f cl 3 reacc pões de acopl amento são a. lizadas C ·Γ> I iÇcl· de um.a b ase a GOCíUctCiS f como uma amina Τ’ ►'Ti r· ciár.i.a, em pio, tu ::ieti 1 amina , díisop: ropud .et i lamina (DI p; EA), N- or foli na, í\r...rp etí l.p. irrolrdii 4-DMA? ou -1- Ϊ Q w -d.í.aza- o [ Γ í' Om andec- 7-eno (DBU) . A t emperatura a· ccional pode variar entre 0°C e 50°C e o tempo reaccional pode variar entre 15 minutos e 24 horas.
Os grupos funcionais presentes nos blocos de construção que são ligados podem, ser protegidos, para evitar a formação de rr .p r< c.\ c indesejadas. Grupos proteotores apropriados podem ser utilizado s estão -i. istados, por exemplo, en Greene, " Protective Groups in Organic Chemistry", John Wii.Gy & Sons, Nova 1 Iorque (1999), e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Volume 3, Academíc Press, Nova lorqu e (1987).
Os grupos carboxilo podem ser protegidos na forma de um éster que pode ser clivado para dar origem ao ácido carboxilico. Grupos protectores que podem ser utilizados incluem 1) ésteres de alquilo, tais como de metilo, trimetilsililo e te.rt-.bu ti lo; 2) ésteres de ariiaiquilo, tais como de benziio e benzilo substituído, ou 3) ésteres 43 que podem ser clivados por uma base suave ou meio redutor suave, tais como ésteres de tricloroetiio e fenacílo.
Grupos amino podem ser protegidos com uma variedade de grupos N-protectores, tais como: 1) grupos acilo, como formilo, trifiuoroacetilo, ftaliio e p-toluenossulfoníio; 2) grupos carbamato aromáticos, tais como benziioxi-carbonilo (Cbz ou Z) e benziloxicarbonilos substituídos, e 9-fluorenilmetrloxicarbonílo (Fmoc); 3) grupos carbamato alifãticos, tais como tert- but.í lox icarbonílo O o etoxl r\ ( diisopr opilmet oxi -carb O '1 ~\ lo e a 11.1 oxicar : bon.il o; 4) g rupos al quilcarb. amato o íclico C: / : :.a ciclooe ntiloxi car boni 1 o e adamanti loxica irboni 1c 5) g rupos a iquilo, tai v.fenil Lmetilo ou benz ilo substi tu ido i c orao 4-m.et oxiber izí lo; 6) t rialqui 1 s i irio, como tri) meti Is 1.11.1 o dimetil si lilo. c.\ 7) g rupos c ont ,end.o tio 1, tais como fí uriltl .0' e ditiassuccin oí 1 0 * Grupos intere: o S d. .0 t Θ S pro tectores de amino Sí ooc e com^
Preferivelmente, o grupo protector de amino é clivado antes do passo seguinte de acoplamento. A remoção de grupos N- prot ΘΟΓ- ores pode S Θ T. efectuads seguind lo procedimeru Γ- 0 s conb eoi dos na área Qu ando se ut íl.iza c grupo Boc, 0 s métodos de escolha SciO ácido tri fb uoroacétí co, pu ro ou em dicl oro metano, ου H .0.1. θΐΐ i dioxano ou em aoe tato de etilo. , K.J 8 α i. de amónio resu .ί-ΤΓ-αΠΟ 9 0 àepo; is neutra. Li zado, antes do acop •lamento ou ín a · Ί 7 7 >/ com sol.uc :S básic .a: 3, comc i L.o.m.póe s aquo c 0 :· UO V.! 1.0 , ou amin lei S terciária em d. :loromei sano ou 44 acetonitrilo ou dimetilformamida. Quando se utiliza o grupo Fmoc, os reagentes de eleição são piperidina ou piperidina substituída em dimetilformamida, mas pode ser utilizada qualquer amína secundária, A desprotecção έ efectuada a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente, habitualmente cerca de 15-25°C ou 20-22°C.
Outros grupos funcionais que podem interferir nas reacçces de acoplamento dos biocos de construção também podem ser protegidos. Por exemplo, grupos hidroxilo podem ser protegidos na forma de éteres de benzilo ou benzilo substituído, por exemplo, éter de 4-raetcxibenzilo, ésteres de benzoílo ou benzoílo substituído, por exemplo, éster de 4-nitrobenzoiio, ou cora grupos trialquilsiiiio (por exemplo, trimetiisililo ou tert-butildimetilsililo).
Outros grupos amino podem ser protegidos com grupos protectores que podem ser clivados selectivamente. Por exemplo, quando se utiliza Boc como grupo protector de examino, são adequados os seguintes grupos protectores de cadeias laterais: podem ser utilizadas fraeções p-toluenossulfonilo (tosilo) para proteger outros grupos amino; podem, ser utilizados éteres de benzilo (Bn) para proteger grupos hidroxr, e podem ser utilizados ésteres de benzilo para proteger outros grupos carboxilo. Ou quando se escolhe Fmoe para a protecção de α-amino, habituaimente são aceitáveis grupos protectores à base de tert-butilo. Por exemplo, Boc pode ser utilizado para outros grupos amino; éteres de tert-butilo para grupos hidroxilo, e ésteres de tert-butilo para outros grupos carboxilo.
Qualquer um dos grupos protectores pode ser removido em qualquer fase do procedimento de síntese, mas, 45 45 de qualquer uma .d. b não envoxvidas nos passos reaccionais sáo de completada a construção do maoroci cio. :tore s podem se: r removidos d e qualquer modo lha dos grupos protectores, cujos modos sáo preferivelmente, os grupos protectore funcionalidades removidos depoi bem conhecidos dos profissionais. 0 dos interi mediários (5a) , (5b) na pr :esença de : um
Os intermediários de fórmula (la) em que X é N, cujos intermediários sáo representados peia fórmula (la-1), podem ser preparados partindo dc com uma alcenamina (5b) introdução de carbonilo, reaccional seguinte. como esboçado no esquema
{18-1)
Agentes de introdução de carbonilo (CO) incluem fosgénio, ou derivados do fosgénio, como carboníl.diimidazoio (GDI), e afins. Numa forma de realização, (5a) reage com o agente de introdução de CO na presença de uma base e solvente ' a s 03. ses í olve ntes U.P J-. .1.1. Z 30.G 3 de atnid !a cor 10 c iescr rito aerma. Numa ρβ rti cuiar 3 base é um Cuy? CU mpl .0, 1 JaHí 'Λ . O ó / ou uma a mi na mina Θ af i n 8, e 0 so.l .vente é um ha.'. l.ogenado / por eze mpro, THE, segi .] id( a adi cio na-s cu Ά amina í 5 b) , ·' s .1 ntermed.r á.ri -λ íla- 1 ) COR 10 no forma de realização hidrogenocarbonato, por terciária, como trietilí éter ou hidrocarboneto CH2CI2, CHCI3 e afins. Em 46 esquema acima. Uma via alternativa utilizando condições reaccionais semelhantes envolve fazer reagir primeiramente o agente de introdução de CO com a alcenamina (5b) e depois fazer reagir o intermediário formado desse modo com (5a).
Os intermediários (la-1) podem ser alternativamente preparados do modo seguinte: 0' o
PG: é um grupo O-protector, que pode ser qualquer um dos grupos mencionados aqui e, em particular, é um grupo benzollo ou benzoilo substituído, como 4-nitrobenzoíio. No último caso, este grupo pode ser removido por reacçao com um hidróxido de metal alcalino (LiOK, NaOH, KOR), em particular, quando PG1 é 4-nitrobenzoíIo, com LiOH, num meio aquoso compreendendo água e um solvente orgânico solúvel em água, como um alcanol (metanol, etanol) e THF.
Os intermediários (6a) reagem com (5b) na presença de um agente de introdução de carbonilo, semelhante ao descrito acima, e esta reacçao dá origem aos intermediários (6c) . Estes são desprotegidos, em particular utilizando as condições reaccionais mencionadas acima, 0 álcool 47 resultante (6d) reage com intermediários (4b) como descrito acima para a reacção de (4a) com (4b), e esta reacção dá origem aos intermediários {la—1). intermed: Lários de fórmula (la) em que X é c, cu j os termediári os são representados peia fórmula (la· ”2) , podem r preparados por uma reacção d· e formação de amida rtindo de intermediários (7a) que reagem com uma amína b) , como mostrado no esquema reaccional seg uinte, pa ra preoaracao utrlizanao condições reacciona: arrudas como as descritas acima.
Alternativamente, os intermediários (la-1) podem ser preparados do modo seguinte:
48 PG: é um grupo 0 P Σ 0 L Θ C101 C OífiO descrito aoi .ma o rodem utilizar-se as mesmas condições reaocionais descritas aorma: formação de amida oomo des( ::rito acima, remoção de PG^ como na desc ríçáo dos grupos p rotectores e introdução de Pd mo nas reacções de (4a) com os reagentes (4b) .
Os intermediários de fórmula (2a) podem ser preparados primeiramente por crclização da amrda aberta (9a) num éster macrociclico Í9b), que por saa vez é convertido em (2a) do modo seguinte: 0'as3 .. Ϊ »► t Xr \ í
HN‘ P sy ... x-™*, Kfí .0 HN, / O-FG'
P OSH
I p>) (23) PG" é um grupo prote cto. r de carboxi lo, por exemplo, um 0.0 3 grupos P g-ν'·; j- po· tores de ca: rboxilo meneio: lados acima, em part ie ula r um éster de r, _, 3 1. quilo c ;u benzi lo, por exem pio, um é st T" de meti lo, et.il l.o o· u t.butif Lo. A reacção de í9a ) em (9b) e ; uir ia rea CÇaO C Ie m ι.θ tl 3. t. ese e é conduzi da como desc rito acirn .a, 0 grupo PGZ é rer aovic io seguir ido proc ledímentos ta: mbém desc ri T (.b acirn « Q o. c mão PG1 for uni éster ΐΐθ dr; - qdiiC[ϋii0 f Θ remo vi do por hidróii 0. J_ C 3 li na, po r exemp io, com NaOH Ό f preferivelmente, LiOH, num solvente aquoso, por exemplo, uma mistura de C^alcanoi/água. Um grupo benzilo pode ser removido por hidroçenaçáo catalítica.
Numa síntese alternativa, os intermediários (2a) podem ser preparados do modo seguinte: 49 ,f>Q5 ο"
0'
(isb)
Pife; 0 grupo 2,-1 é seleccionado a í"' modo a poder se C;íli I , ectiva: rente clivado para PG" „ PG 1 pode consistir, po ’ΙΊ'Γ'' Ί p· ' 1- — / em é steres de metilo ou etilo, que podem se rem ovidos por tratamento com um hi idróxido de metal alcalín num meio aquos o, em cujo caso PG1 υ t por exemplo, t.butíl ou benzilo, PGZ pode consistir em ésteres de t.burilo removíveis em condições fracamente acídicas, ou PG1 pode consistir em ésteres de bí snzilo removíveis com um ácido forte ou por hidrogenação cata j. .ítica; nos últimos dois casos, PG1 é, por exemplo, i; im éste ir benzóico, como um éster 4-nitrober izóico.
Em. primeir o lugar, os intermedi ários (10a) são submetido S 3 ciclizaçâo nos ésteres macrocíc rlicos (10b) , os últimos sâo desprotegi dos por remoção do g: rupo PG; for -mando (10c), que reagem com intermediários (4b), seguido de remoção do grupo protector de carboxilo PG", A ciclizaçã.o, desprotecção ΟΘ PG" e PGZ e ; o acoplamento a (4b) são como descrito acima,
Os grupos R1 podem ser introduzidos em qualquer fase da síntese, como último passo, como descrito a C Π..; 1.1.3. ου ma is 50 cedo, antes da formação do macrociclo. No esquema seguinte são introduzidos os grupos R% que sáo -NH-SO2R0 ou -OPd (que sáo como especificado acima): 50 0' remoção de PSf p'·'"0 A. a* À
HsN-SOjfí9 ' / .x--\ fStoj Λ
íM O i.x‘ V™*** )d ίίΐάϊ ÍJ1&) ^ X HOff fifi) 0’
X "* Rs.r‘ q V, #
i X (itd) % íí
No esquema acima, PG2 έ como definido acima e Li é um grupe P3: 0 .Jq N:·' : " <»). l4 em que n e Pd sáo como definidos acima e em que X é N, L:
também pode ser um gru po protector de azoto í (PG, como definido acima) e em que X é C, L1 também pode ser um grupo CQOPG"% em que 0 grup 0 PG2a é um grupo prot 1 C' i" 1-x y- zq ;Z\ carboxilo semelhe ante ) cl PG" mas em que PGZ“ é ·. clivado selectivamente pa ra PG2. Numa forma de reaiizaçã 0 ur:2a X t.butilo e PGZ é metiio ou etilo.
Os intermediários (ile) e (lld) em que 1/ representa um grupo (b) correspondem aos intermediários (ia) e podem ser adicionalmente processados como especificado acima. 51
Acoplamento de blocos de construção Pl e F2
Os blocos de construção Pl e P2 são ligados utilizando uma reacção de formação de amida, seguindo os procedimentos descritos acima. 0 bloco de construção Pl pode ter um grupo protector de carboxilo PG" (como em (12b)) ou pode já estar ligado ao grupo Pl ’ (como em (12c) ) . 1/ é um grupo N-protector (PG), ou um grupo (b) , como especificado acima. L;’ é hidroxi, -OPG1 ou um grupo -O-R' como especificado acima. Em qualquer um dos esquemas reaccionais seguintes, quando Ih for hidroxi, pode ser protegido antes de cada ser subsequente mente função hidroxi livre passo reaccional na forma de um grupo -OPG“ e, se desejado, )ode ser subsequentemente desprotegido de novo para formai vre. De modo semelhante ao descrito acima, a função hidroxi pode ser convertida num grupo -0-R'. t: A. \ / a í«ti) Ó qaa) f N j*. X R1 V3ò -ο Λ íiaas· Í / \1 /Vi! I {1¾} ' t* $ΰ Δ.χ o ) é acoplado á f unç. ão áC ÍG0 do V*· I .-v j.j _Lo 'kJ cia (12a) com a r or Γί Lti Ç â O de ur na 1 igaçi =ío ai mi d a, irocetí imentos de scrito ã C j uma. Obt êm-s e os (12 d) ou (12e) 3 ^ Quand· o, ; "10 último, Lz f, or um produ tOS t.a ntes ε >So se rj·, '[pr; cias P3“ Pl ilguns dos int 91 mediãr los i \ 11c) ou (11 d ) no onal anterior, ã . remo· C·- -v dc gr upo prot· ect or
No procedimento do esquema acima, um cicloprooilaminoácido (12b) ou (12c) 52 de ácido em (i2d) , utilizando as condições apropriadas para o grupo protectcr utilizado, seguido de acoplamento a uma amrna JbN-SCpR2 (2b) ou HOR' (2c) como descrito acima, origina novamente os intermediários (12e), em que -CGR1 sáo grupos amida ou éster. Quando L2 for um grupo N-protector, pode ser removido, dando origem aos intermediários (5a) ou (6a). Numa forma de realização, PG nesta reacção é um grupo ECC e PG2 é meti lo ou etilo. Quando adicionalmente Lá for hidroxi, o material de partida (12a) é Boc-L-hidroxi-prolina. Numa forma de realização particular, PG é BQC, PGZ é metilo ou etilo e L3 é -0-R9.
Numa forma de realização, L é um grupo (b) e estas reacções envolvem o acoplamento de PI a P2-P3, o que origina os intermediários (la-1) ou (la) mencionados acima. Noutra forma de realização, 1/ é um grupo N-protector PG, que é como especificado acima, e a reacção de acoplamento origina os intermediários (12d-l) ou (12e-i), de onde pode ser removido o grupo PG, utilizando condições reaccionais mencionadas acima, obtendo-se os intermediários (12 —f) ou, respect í vamente, (12-g), que abrangem, os int (5a) e (6a) como especificado acima: f f pé 0 .1 A — p ;r opcv a 2Í ç"""b o -*· · i Η Π "dV-e-w li q (ISd-ll· ’ b ç' b V b ! ( ) u 9\ β.....R PS ,M. OQ 1 ή HN.....t ..ít A . ϊ Λ '»’ 0 ------; (129-1} b
Numa forma de realização, o grupo L3 nos esquemas acima representa um grupo -0-PG: que pode ser introduzido num 53 material de partida (12a) em que Li é hidroxi. Neste caso, PG! é escolhido de modo a poder ser selectivamente clivado no grupo L2 que é PG.
De modo semelhante, biocos de construção P2 em que X é que são derivados ciclopentano ou ciclopenteno, podem 9 NHv Yopg* X L? Λ 1 À i r f h M v> / Y Yow * A/ iZ*. u V-«h * o d PC- O ο X 'OPG* {t®;< /
"Xp Xv_HÇj.. JL , l3X R * 1 £\ «X C >
H
O PG2 e PG2a tipicamente clivado no σ . 0 C 0 3 de const ruçao P 1 como ( esboçado no esquema :l que R\ R2, L‘! sáo como es .pecificado b; são grupos p xotectores de carboxilo, PG2a é escol ..hrdo de: modo a poder ser seiect: ivamente grupo PG2. A remoça o do g: rupo PG ·* e m (13c) interr nediárics (7a) ou (8a), , que poderr reagir .o des crrto aci ..íflcl c
Numa rorma de realização particular, quando X é C, é H, e quando X e o carbono contendo Pd estão ligados por uma liaação simples (em gue P2 è uma. fracção O O lopentano), PGza e L3 tomados em conjunto f ormam uma liq ação e o bloco de construção P2 é re presentado pela fórmula: piSf te) 0 0 ácido bicíclic o (1 4a) reage com (12b) ou (12 c) de modo semelhante ao cie s c rito acir ia para (li b) e (14 c), respectlvamente, em Q U β cl 1 cl C Γ - 0 i 1 ci Θ cí .0 θ Σ ’C cl r da ndo origem 54 aos intermediários (14c) e (I4e) . As lactonas podem ser abertas utilizando procedimentos de hidrólise de ésteres, por exemplo, utilizando as condições reaccionais descritas acima para a remoção alcalina de um grupo PG1 em (9b), em particular utilizando condições básicas, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, NaOH, KOH, em particular LiOH. 54 Í3«
Os intermediários (14c) e (Ide) podem ser adicionalmente processados como aqui descrito a seguir.
Acoplamento de blocos de construção P3 a P2
Para blocos de construção P2 que têm uma fracçáo pirrolidina, os blocos de construção P3 e P2 ou P3 e P2-P1 0 ligados e mpre gando uma reacção de formação d. rbarr tato, seaui ndo os proc edimentos descritos acima para opla mento de (5 3) a (5b) . No esquema reaccit snal seguint está representado um procedimento geral de acoplamento de blocos P2 cora uma fracçào pirrolidina, era que L;’ ê como especificado acima e im é um grupo -OPG‘% um grupo: 55
L8 è* UH S i 0 . 'V CO-ít cor4 R" tj h agente de (ISsí introdução .X de CO Numa forma de realização, Ir e m (15a) é um grupo -OPG2, o grupo PG“ pode ser removido e o ácido resultante pode ser acoplado a ciclopropilarainoác: Idos (12 :a) ou (12fc ), dando origem aos intermediários (12d) ou (12e) em que J/ é uru radical (d.) ou (e) .
Apresenta-se no esquema seguinte um procedimento geral, de acoplamento de blocos P3 a um bioco P2 ou a um bioco P2-P1, em que ο P2 é um ciclopentano ou ciclopenteno. Ir e L4 são como especificado acima.
% / h‘ i:omaaos em conjunto podem formar uma ponte de lactona como em (14a), e o acoplamento de um bioco P3 a um bloco P2 é efectuado do modo seguinte: 56
{W*)
A lactona tik.iCiJ-C :a (14a) reage com (5b) , numa reacção de formação de ami da f para formar a a mi da (16c), em que a ponte de lactona é aberta, dando ori gem a (16d). As condições reaccion ais para as reacçõe 1 c> d-' formação de amida e abertura de lactona sâo como descrito acima cu aqui a seguir. For sua vez, o intermediário (16 d) pode ser acoplado a um qruoo Pl, como descrito acima. 'u\ O; rea cções do s esquemas acima são conduzid a s utilizando O D mes mos procedi .mentos des critos ac rma pa ra as reacções .••s c.. (5a ) / (7a) ou (8a) com ( 5b) e, err ] pa rti cu) !. 31 as reacçô e s 3 Cl .1. ma em que IP é um c jrupo (o) ou (e í) cc /.rrespondem à s rea r< ,·-*' r·. \^· \J es de ( 5a), (7a) ou (8a) com (!) >b) como descrito 3 Cl 1 ma,
Os blocos de construção Pl, Pl?, P2 e P3 utilizados na preparação dos compostos de fórmula ( I) podem ser preparados partindo de inter raediários conhe eidos na área. Algumas des isas sínteses S30 d€;scritas aqui a seguir ma is pormenoriza damente. buais podem se r orimei .ramente ite acoplados >, ou então, dos blocos de cor istrução dos r numa fase posteri or para
Os blocos de construção indi preparados e subsequentement a iternativamente, precursor podem ser acoplados e modif: se obter a composição molecular desejada. 57
As funcionalidades presentes em cada um dos biocos de construção podem ser protegidas, para evitar reacções secundárias. Síntese de blocos de construção P2
Os blocos de construção P2 contêm uma fracção pirrolidina, ciclopentano ou crciopenteno substituída com um grupo -ΟΚΑ
Os blocos de construção P2 que contêm uma fracção pirrolidina podem ser derivados de hidroxiprolina comercialmente disponível, A preparação de blocos de construção P2 que contêm um anel ciclopentano pode ser efectuada como mostrado no esquema abaixo,
O â £>'
Λ H á
OH X o
II O 0^ Λ { .. >-{ |p«QPH 5.V í 1 <5 e Í1>t! ΌίΏ1 (1992) 1127-1129. ;i 7b) po< de ser pr eparadi à por exempl 0 r cl (me toxicai :benii) ciciopenc anona (17a), como enquist e t al. ert i Acta Chem. Scancl Δ £ Jrn prii melro pa sso cie ; w L. ti a «rocedim .ento do g rupo ceto com um age nte redutor. como Adi o, num solvente , como metan or, seguiao teres e, por f im, fe cho en :i anel para 58 formar a lactona biciclíca (17b) utilizando procedimentos de formação de iactonas, em oarticular utilizando anidrido 58 acético na presença de uma base fraca. :omc
liridina, A funcionalidade de ácido carboxiiico presente em (17b) pode então ser protegidc :i introduzindo um g rupo pro tector de carboxilo apropriad .o, como um grupo PG-, qu< e é como especificado acima, desse modo dando origem ao éster biciclicc . í 17c) . , Em part icui ácidos, como u m grupo exemplo, cor tr atamento com ácido de Lgw.j. S f O £ Q O B dl C: n a pret jença de um e d: L - ter t-butilo na n a terc: i. 3. 'CI 3 r C orno num. sol' vente, c orp O le ( 17c), utilizando em par ticular com (1.7 i -d ) s-r-iC.·. ym cg ,.-d / / '-d cJ k/ Aa\_. ser de acop lamento com 17 d) também p ΌΟ0 gru ρο c y p, 'Titsnf’ r) -j·- o o Γ> "j - vado era PG% e a gri apo - 0PG:; ou num presença de uma base, como uma amina hidróxido de lí +- Ί ,·^ .L ->/ f adicionalmente util: biocos de const rução s e r p r o t e g í o o, p re.fi ácidos ?G2a gue pode função hidroxi pode u trietilamin; ura de iactoro descritas aci origem ao ácí do em reacçõc 0 ácido Iivj .velmente com r se.lectiva.mer r convertida · grupo -O-Rd Os produtos obtidos por remoção do grupo PGh são os intermediários (17g) e (171), que correspondem aos intermediários (13a) ou (16a) especificados acima.
Intermediários com uma estereoquímica específica podem ser preparados por resolução dos intermediários na sequência reaccional acima. Por exemplo, (17b) pode ser resolvido seguindo procedimentos conhecidos na área, por exemplo, por formação de sal com uma base opticamente activa ou por cromatografia quiral, e os estereoisómeros resultantes podem ser adicionalmente processados como descrito acima.
Os grupos OH e COOH em (17’d} na posição dera 59 ser preparados análogo s trans inve rtende a estereoquimica no carbono que conté m a função OH por utilização de reagentes específicos i ias reacções, introduz :rndo OPGG ou 0- R2 que invertem a est< ereoquimrca, tal comc por exemplo, adiçando uma reaccão c le Mitsunobu.
Numa forma de realização, os intermediários (17d) sáo acoplados a blocos PI (12b) ou (12c), cujas reacções de acoplamento correspondem ao acoplamento de (13a) ou (16a) aos mesmos biocos Pl, utilizando as mesmas condições. A fir« !NvM, 0 X OH K '· \ \ / tm o*(\ fie H(> W n t ____ ,« Ç S Y VNh 1. introdução γ V-* 1 O ep 2. desprotecçao int T. o clu Ç cl· 0 sub seque mte de um substitui nte -0-R" como des crito acima, segu ido de remoção do grupe - de protecção de áoi do PG2, dá origem aos intermediários (8a 1 ) , que são uma sub classe dos ir itermediários (7a) OU parte dos int ermediários (16 a) . Os produtos reaccionais da remoção de podem ser adrs; lionalmente acoplados a um. bloco de con s Zr r u ç â o P3. Numa fo rm.a de r ea 1 i z a. c ã. o, PG" presente em (17 d) é t .but: ...lo, que pode ser removic do em condições aoldicas, por exemplo, com ácido trifluoroscético,
Um bloco de construção P2 insaturado, isto é, um anel ciclopenteno, pode ser preparado como ilustrado no esquema abaixo, 0 0 o II: Si I!
Yd Y - ,VtA0H X „ HO ΥΛ n 0 0 0 (17a) ÍISs} ím) 60 60 anona (17a .) como descrito p< or Dolby et Chem. 36 (1971) 1277-1235, seguida de
Uma reacção de bromação-elirainação de 3,4-bís (metoxi-carbonil)ciclopentanona al. em j. Org redução da funcionalidade ceto com um agente redutor, como boro-hidreto de sódio, dá origem ao ciclopentenol (19a) , A hidrólise seiectiva de éster utilizando, por exemplo, hidróxido de litio, num solvente, como uma mistura de dioxano e água, dá origem ao monoéster de ciclopentenol substituído com hidroxi (19b), o de consta ::uçáo P2 insaturado em que R- ta mbè F ,.p\ ν' .p\ nte dç í hidroc fénio pode ser prepar ado o no esquem .3. 3.03.1XO > sd-t o «*·'·' 0 \ --)····ν ÇB OH é b - R'--: i (20a) ,..........«- O-p A-o Γ' ,'-ΝΓρ .“\ b . 1 .
' ' ' " OH
O
IS
------ O O p
{S*D Λ Ri.;- sf q d t"' /.....V ó—( o····;. - c —o™; i-o -----«*- 0--< ' P ! d p 0 b d s -0 tíô'·; (2®) (20a) comercialmente tente oxidante como A oxrdaçao de ο γπ^ι_._ι_1 o buten j. o-disponível, em particular com um clorocromato de piridínio, dá origem a (20b), que é convertido no éster de metilo correspondente, por exemplo, por tratamento com cloreto de acetiio em metanol, seguido de uma reacção de bromaçâo com bromo, dando origem ao α-bromoéster (20c). O último pode então ser condensado com o éster de aiceniio (20e), obtido de (2Qd) por uma reacção de formação de éster. O éster presente em (2 0 e) é, preferivelmente, um éster de t.butilo, que pode ser 61 preparado a partir do áoido correspondente (2 0 d) comercialmente disponível, por exemplo, por tratamento com dicarbonato de di-tert-butilo, na presença de uma base, como dimetilaminopiridina, 0 intermediário (20e) é tratado com uma base, como diisopropilamída de lítio, num solvente, como tetra-hidrofurano, e reage com (20c), dando origem ao diéster de aicenilo (2 0 f). A ciciizaçáo de (20f) através de uma reacçào de raetátese de olefinas, realizada como descrito acima, dá origem ao derivado ciclopenteno (20g), A epoxidação esterecsselectiva de (20g) pode ser efectuada utilizando o método de epoxidação assimétrica de Jacobsen, obtendo-se o epóxido (20h). Por fim, uma reacçáo de abertura de epóxido em condições básicas, por exemplo, por adição de uma base, em particular DBN (1,5-díazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), dá origem ao álcool (20i) . Opcionalmente, a ligação dupla do intermediário (20i.) pode ser reduzida, por exemplo, através de hidrogensção catalítica utilizando um catalisador como paládio em carbono, dando origem ao composto ciclopentano correspondente. O éster de t.butilo pode ser removido para formar o ácido correspondente, que subsequentemente é acoplado a um bloco de construção PI. O grupo -R3 pode ser introduzido nos anéis pirrolidina, ciclopentano ou ciclopenteno em qualquer fase conveniente da síntese dos compostos de acordo com a presente invenção. Uma abordagem consiste em introduzir primeiramente o grupo -R9 nos referidos anéis e subsequentemente adicionar os outros blocos de construção desejados, isto é, Pl (opcionalmente com a cauda Pl ’) e P3, seguido da formação do macrociclo. Outra abordagem consiste em acoplar os 62 biocos c íe construção P2, não coni :endo nenhum substii ruinte ~ OR9, a cada PI e P3 e adicionar o grupo -Pf antes ou após a formação do rnaci :ociclo. No último procedimei ' i l o, as fracções P2 têm um grupo hidroxi, que pode ser protegido com um grupo protector de hidroxi PGd.
Grupos Rf podem ser introduzidos em blocos de construção P2 por reacção de íu ítermediários s ubstiti :;idos com h rdroxí (21a) ou (21b) com intermediários íãb), de modo seme lhante ao descrito acima para a síntese de (1) partindo de (Ί a) . Estas reacçô es estã o representadas , nos e s cíu ema s aba j. xo, em que Li é como especificado a cl. ma e Lt e -:-j , independeu tei rente e ntre si, repre sentam hidroxi, um grupo protector de carboi d. lo -OPG2 ou - OPG2a, ou it tamber n pode representar um grui oo Pi, como urr : grupo (d) ou (e) como especificado acima, ou ltd também i oode re; presentar um grupo P3, como um grupo (b) como espec ificado acima. Os grupos e grup e PGdo são como especifica do acima. G. uando os grupos LJ forem PGa ou PG2a, são escolhi d. os de modo que cada DO p 0 S S 3 S Θ r selectivame •nte cliva d o no outro. Por nplo, um dos ib e L2a pode s er um grupo metido ou et.ilo e outro pode ser um grupo benzi lo ou t.buti.’
Numa forma de realização, em (21a) Ih é PG e lt ê -OPG‘, ou então, em (21d) Los é -OPG2 e Ir é -OPG% e os grupos PGa são removidos como descrito acima.
OH
83® j
\s (31b} 63 r®
63 OH
ο"·
{2«)
«VV \ J - v-J / òK, OH Í216-1)
Alternatívamente, quando se tratar de análogos ciclopentano substituídos com hidroxi, o substituinte quinolina pode ser introduzido via uma reacçãc de Mitsunobu semelhante, por reacção do grupo hidroxi do composto (2a’) com o álcool desejado (3b) na presença de trifenílfosfína e um agente activador, como azodicarboxilato de dietilo (DEA.D) , azodicarboxi.Iato de diisopropilo (DIAD) ou afins.
Noutra forma de realização, o grupo L2 é BOC, L° é hidroxi e o material de partida (21a) é BOC-hidroxiprolina comercialmente disponível, ou qualquer outra forma estereoisomérica respectíva, por exemplo, BGC-L-hidroxiprolina, em particular o isómero trans do último. Quando L0 em (21b) for um grupo protector de carboxilo, pode ser removido seguindo procedimentos descritos acima para (21c). Ainda noutra forma de realização, PG em (21b-l) é Boc e PG^ é um éster de alquilo de cadeia curta, em particular um éster de metilo ou etilo. A hidrólise do 64 último éster no ácido pode ser efectuada por procedimentos comuns, por exemplo, hidrólise ácida com ácido cioridrico em metanol ou com um hidróxido de metal alcalino, como NaOH, em particular com LiOí-l. Noutra forma de realização, análogos cíciopentano ou ciciopenteno substituídos com 64 hidroxi (21 0' ; ò cl. O con τ -'3- .ç ,N v, . sm - OPG2 C U _r corresp 0 í i 0.0 ntes (2 li) de PG2a em ( ;21e- 1) con Os ínte irmec b.ár.i . 0 s y t métodos con heci dGS na conheci dos, á d.gu mas rnterme diâr í 0 s ser ã.o pormeno r 1. z a darae nte . ] esquema seg uinte a pr acima m enci onad as. via: convertido nos ácidoí de terrais de partida ;se para esses ;uir um pouco ma is
A acílação de Friedel-Craft de uma anilina substituída adequada (22a), disponível comercialmente ou via procedimentos conhecidos na área, utilizando um agente de acílação, como cloreto de acetilo ou afins, na presença de um ou mais ácidos de Lewis, como tricloreto de boro e tricloreto de alumínio, num solvente, como diclorometano, dá origem a (22b) . 0 acoplamento de (22b) a um ácido carboxílico (22c), preferivelmente em condições básicas, 65 como em piridina, na pi :esença d< vi Ulíl 3.'· gente acti's /ador p >ara o grupo carboxilato, por exemplo, P0CÍ3 , seguido de fec ho em anel e desidratação em cond. ições básicas, como tert- butóx ido de ootássio en a tert-bu1 tanoi, dá criaem ao derivado quinolina (22e) . 0 último pode ser convertido em (22f) em que LG é um grupo abandonante, por Çs~\r Çs η Vi pio, por reacção de (22 e) com um agente de halogenação, por exemplo, cloreto de fos forilo ou afins, ou com um clore- to de arílsulfonilo, por ΠΊΌ 1 O lÍLj.-. ... V- / com cloreto de tosilo. 0 c ieriv. ado quinolina (22e) pode ser acoplado, numa reacção de iMítsunobu, a um álcool como descrito acima, ou a quinolina (22f) pode reagir com (la) numa reacção de O-srilaçãc como descrito acima.
Na síntese acima pode utilizar-se uma variedade de ácidos carboxílicos com a estrutura geral (22c)„ Estes ácidos estão disponíveis comercial.mente ou podem ser preparados via procedimentos conhecidos na área, (Jm exemplo da preparação de derivados 2- (substituído) amdnoca.rboxiami.no--· tiazolo (23a···!) , seguindo o procedimento descrito por
Berdikhina et ai. em C.i 'iem. Heterocycl. Compd. (Tradução inglesa) (1991), 427--4 33, é apresentado no esquema reacc.iona.l seouinte, que ilustra a preparação de 2 :-carboxi- 4-isopropiltiazolo (22c-l): / S 0 r\ K 'fc Λ ,> _ f s . . R V Y ·. 5 Í35B) 0 (28e-1jl·
Tiooxamato de etilo (23a) reage com a β-bromocetona (23b) para formar o éster do ácido tiazolilcar.boxii.ico (23c) , que é hidr alisado no ácido correspondente (25c-l) . 0 éster de etilo presente nestes intermediários pode ser substituído por outros grupos protectores de carboxilo PG% como definido acima. No esquema acima, R4d é como definido acima 66 e, em particular, é Ci-4aiquilo, ma is em particular i .propilo. A bromocetona (23b) pode ser preparada a partir de 3-metilbutan-2-ona (MIK) com um agente de siiiiaçáo (como TMSC1) na presença de uma base adequada (em particular LifíMDS) e bromo.
Ilustra-se abaixo a síntese de outros ácidos carboxílicos (22c), em particular de ácidos aminotiazolocarboxílicos substituídos (25a-2):
e-a & * M (S*sS 8 HO' JL· 1 íS3í>i!,t
Tioureia (24c) com vários substituintes R4a, que em particular sào Ci-ealquilo, pode ser formada por reacçáo da amrna apropriada (24a) com isotiocranato de tert-butílo na presença de uma base, como diisopropíletílamina, num solvente, como diclorometano, seguido de remoção do grupo tert-butilo em. condições acídicas. A condensação subsequente do derivado tioureia (24c) com ácido 3-bromopiruvico dá origem ao ácido tiasolocarboxilico (22c- Síntese de blocos de construção Pl 0 ciclopropano aminoácido utilizado na preparação do fragmento Pl está comercialmente disponível ou pode ser preparado utilizando procedimentos conhecidos na área.
Em particular, o éster de andnoviniiciclopropiletilo (12b) pode ser obtido de acordo com o procedimento descrito em WO 67 67 seguinte, em que PGZ especificado acima: 00/09543 ou como ilustrado no esquema é um grupo protector de carboxilo como ,Aj, í:?5.?í ,·Ν„ „,CODPS?
^ X {25b) i O tratamento da imina (25a) comercialmente disponível ou facilmente obtida com 1,4-di-haiobutenc na presença de uma base dá origem a (25b), o qual, após hidrólise, dá origem ao ciclopropilaminoácido (12b), com o substituinte alilo syn para o grupo carboxilo. A resolução da mistura enantiomérica (12b) origina (12b-l) . A resolução é efeotuada utilizando procedimentos conhecidos na área, como separação enzímática; cristalização com um ácido curral, ou derivatização química, ou por cromatografia em coluna quiral, Os intermediários (12b) ou (12 b—1) podem ser acoplados aos derivados P2 apropriados como descrito acima.
Os biocos de construção PI para a preparação de compostos de acordo com a fórmula geral (I) em que Bi é -OR' ou -NH- SCqR podem ser pj reparados fazendo reag ir ararnoá eidos ( 23a) com 0 álcool 01 amina apropriado, respectív amente, em condições padrão para a formação de éster ou amída, , Os ciclopropilaminoá eidos (23a) são prepa rados por int.ro d ação de um grupo N- protector PG e reme )ção de PG2, e 08 aminoácidos (a) são convertidos nas βΙϊί.Ί.Ο.β S (12c-i) ou ésteres (1.2c—2) , que são subgrupos dos intermediá rios (12c), como esboç ado no esquema reaccional segui nte, em que PG é como especificado acima. 68
$6a} {2b}
(1&Λ)
A reacção de (26a) com a amena (2b) é um procedimento de formação de amida. A reacção semelhante com (2c) é uma reacção de formação de éster, Ambas podem ser realizadas seguindo os procedimentos descritos acima. Esta reacção dá origem aos intermediários (26b) ou (26c), de onde é removido o grupo protector de amino através de métodos comuns, como os descritos acima. Por sua vez, isto origina o intermediário desejado (12c-l). Os materiais de partida (26a) podem ser preparados a partir dos intermediários (12b) acima mencionados introduzindo primeiramente um grupo N-protector PG e removendo subsequentemente o grupo PG".
Numa forma de realização, a reacção de (26a) com (2b) é realizada por tratamento do amínoácido com um agente de acoplamento, por exemplo, N, Ν'-carboní l.diimidazoio (GDI) ou afins, num solvente como THF, seguido de reacção com (2b) na presença de uma base, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (D5U). AIternativaraente, o aminoácido pode ser tratado com (2b) na presença de uma base, como diisoprop.il-etilamina, seguido de tratamento com um agente de acoplamento, como hexafluorofosfato de benzctriazolo-l~.il-oxitrí s-pí rrolidinofosfónio (di sponibilisado comerei a l.mente como PyBOP®), para efeetuar a introdução do grupo suIfonamida, 69
Por sua vez, os intermediários (12c~l) ou (12c~2) podem ser acoplados aos derivados prolina, ciclopentano ou ciclopenteno apropriados, como descrito acima. Sínteses dos blocos de construção P3
Os blocos de construção P3 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas dos profissionais. Apresenta-se uma destas metodologias no esquema abaixo empregando aminas ou uma a mm a monoaciladas, como trífiuoroacetamida o protegida com Boc. o p3 l.hsse X. ,·''·
η 'M H •s
Uj i R75j) w ffr) do € osquern ia acima, R en a conjunto con i o gi :upo CC ) forma um grup Ό iòi -protector, em parti< sul; ar F: Γ\ At £ ~bu tOXÍ, trif luoroí me ti lo; R:i e r i são como def 'ínído acima e LG é um grup o aio a tndonante, em particular ha .logéní -o, poj : exemplo, loro ou bromo.
As aminas monoaciladas (27a) são tratadas com uma base forte, como hidreto de sódio, e subsequentemente reagem com um reagente LG-Cs-ealcenilo (27b) , em particular haioC5.. salceniio, para formar as aminas protegidas correspondentes (27c), A desprotecção de (27c) dá origem d ( J-0) f U 3 S d0 0 w blocos de construção P3. A desprotecção dependerá do grupo funcional R, mas se R for t-butoxi, a desprotecção da correspondente amina pro tegída com Boc pode ser efectuada com um. tratamento acídico, por exemplo, ácido trifluoro-acético, Alternativamente, quando R for, por exemplo, 70 trifluorometiio, a remoção do grupo R é efectuada com uma base, por exemplo, hidróxido de sódio. O esquema seguinte ilustra ainda outro método de preparação de um bloco de construção ?3, nomeadamente uma síntese de Gabriel de Cs-salcenilaminas primárias, que pode ser implementado peio tratamento de uma ftalimida (23a) com uma base, como NaOH ou KOH, e com (27b) , que é como especificado acima, seguido de hidrólise do intermediário N-alcenilimida para gerar uma Cs-salcenilamina primária (5b-
No esquema acima, n é como definido acima.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos entre si seguindo reacções de transformação de grupos funcionais conhecidas na área. Por exemplo, grupos ammo podem ser N~ alquilados, grupos nitro podem ser reduzidos em grupos amino, um átomo de halo pode ser trocado por outro halo.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de N-ôxiâo correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na área para converter um azoto trivalente na sua forma de Ν'-óxido. Essa reacção de /7-oxídação pode ser geralmente efectuada fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos, tais 71 como, por exemplo, ácido peroxibenzóico ou ácido peroxi-benzóico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-cloro~ peroxibenzóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por exemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Solventes adequados são, por exemplo, áqua, álcoois de cadeia curta, por exemplo, etanol e afins, hidrocarbonetos, por exemplo, toiueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes.
Podem ser obtidas formas estereoquimicamente rsomèrieas puras dos compostos de fórmula (I) aplicando procedimentos conhecidos na área. Diastereómeros podem ser separados por métodos físicos, como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e afins.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos na forma de misturas racémicas de enantiómeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na área. Os compostos racémicos de fórmula (I) que são suf.ic.ientem.ente básicos ou acídícos podem ser convertidos nas formas correspondentes de sais diasterecméricos por reacçao com um ácido quiral, respectivamente base quiral, adequado. Essas formas de sais diasterecméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccionada, e os enantiómeros são daí libertados por base ou ácido. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. Essas formas estereoquimicamente isoméricas ouras também podem ser derivadas das 72 correspondentes formas estereoquimicamente ísomérícas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacçáo ocorra de modo estereoespecífíco. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero especifico, esse composto pode ser sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos podem empregar, vantajosamente, materiais de partida enantiomericamente puros.
Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como especificado aqui, ou um composto de qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como especificado aqui, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Neste contexto, uma. quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para actuar de modo profiláctico contra infecção virai, para estabilizar ou reduzir infecção virai e, em particular, infecção virai pelo HCV, em sujeitos infectados ou sujeitos em risco de ficarem infectados, Ainda noutro aspecto, esta invenção refere-se a um processo de preparação de uma composição farmacêutica como especificado aqui, que compreende misturar intimamente um transportador farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como especificado aqui, ou um composto de qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) como especificado aqui.
Em consequência, os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo respectivo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem citar-se todas as composições habitualmente empregues para administrar fármacos 73 sistemicamente. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular opcionalmente na forma de sal de adição ou complexo metálico, como ingrediente activo, é combinada em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão, desejavelmente, em forma galénica unitária adequada, em particular, para administração oral, rectal, percutánea ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições em forma galénica oral pode ser empregue qualquer um dos meies farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glícóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações orais liquidas, como suspen; xaroces, eirxrres, emulsões e soluções, transportadores sólidos, como amidos, açucares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e afins no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido â sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas qalénicas unitárias orais mais vantajosas, em cujo caso são obviamente empregues transport adores farmacêuticos parente r i c a s, o t r a. n s p o r t a d o r água esterilizada, pelo menos sólidos. Para composições compreenderá habitualmente em grande parte, apesar de poderem ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Por exemplo, podem preparar-se soluções injectáveis nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Também podem preparar-se suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser empregues transportadores líquidos e agentes de suspensão apropriados e afins. Também estão incluídas preparações em 74 forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma liquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente humedecedor adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções muito pequenas, cujos aditivos não causam um efeito prejudicial significativo na pele,
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados via inalação ou insuflação oral através de métodos e formulações empregues na área para administração por esta via. Assim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados nos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco, sendo preferido uma solução. Qualquer sistema desenvolvido para a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos via inalação ou insuflação oral é adequado para administração dos presentes compostos.
Assim, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insuflação através da boca, compreendendo um composto de fórmula (I) e um transportador farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administrados via inalação de uma solução em doses de nebulizaçào ou aerossol. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas galénicas unitárias, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Formas galénicas unitárias, como usado aqui, 75 refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de ingrediente activo, calculada utico desejado, em associação ador farmaceuti CO. Exemplos unitárias são comprimidos incisões ou revestidos), os, pacotes de pó, hóstias, pci ra pr oduzir i O O m o Ώ Θ C Θ S 3 de S 3 d. s ierma2 galénicas (Incluindo comprimidos c· cápsulas, pílulas, supositx soluções ou suspensões injectáveis e afins, e respectivos múltiplos separados.
Os compostos de fórmula (I) exibem, propriedades antivirais. 'ecções virais e suas doenças associadas aptas a serem .tadas utilizando f-\ C· compostos e método? 3 da presente •ençâo incluem as in.f ecções causadas pelo HCV e outros . v i v 1. r u s ρ ato c é n i c os, como Febre-amarela, F ebre c !e dengue pos 1-4), encefal ite de St. Louis, encefa 11 te j d.pOHΘ Sd y encefalite de Murray Valley, Vírus do Nilo Ocidental e Vírus Kunjin. As doenças associadas ao HCv incluem fibrose progressiva do fígado, inflamação e necrose conducente a cirrose, doença do fígado de fase terminal e HCC, e, para os outros flavivírus patogénícos, as doenças incluem febre-amarela, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite.
Além d 1. S S 0 f 3 iguns dos compostos desta invenção s ão acti vos contra estírp es mu ta da: s do HCV. Adrcionalmente, muitos d.0 3 compos tos des ita ΐ π νβπο ão exibem um perfil farma cocinét. .1 co faverá veí e ; possuem p: 3 0 p T í 30303 : 3 33.3 3.0 3 .ΐ V3 3 ΘΠΊ termos oe biodis pon.íb.í 1 idade, in aluindo u im tempo de senb .vida, ADC ^ 3 333 deba ixo da curva) Θ V3.J. 0Ο Θ s máximos aceitáv eis, e não exibem fe nómenos desfavo ráveis, como iní. cio insuficientemente rápido e retenção em tecidos. 76 A act XViC lade , antiv i r a 1 ... 11 v i t r o dos compost dc; fórmula U) cont: ra o HCV foi tes fada num sisten ra cel; alar de repli C 3.0 do í-li CV bz •seado em Lo nm ann et ai. (1999) Science 285: 110“ 113, com as modífíc açõe s adicionais descri ztas por
Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75g 4614-4624, que é adicionalmente exemplificado na secção de exemplos. Este modelo, não obstante não ser um modelo de infecçáo completo para o HCV, é amplamente aceite como sendo o modelo mais robusto e eficiente de repiicação autónoma de RNA do HCV correntemente disponível. Os compostos que exibem actividade anti-HCV neste modelo celular são considerados candidatos para desenvolvimento adicional no tratamento de infecções pelo HCV em mamíferos. Será apreciado que é importante distinguir entre compostos que interferem especifícamente em funções do HCV e aqueles que exercem efeitos citotòxicos ou crtostáticos no modelo de replicâo do HCV e, em conseauência. susam um oecrescrm r< r> RNA do HCV ou concentração de enzima repórter ligada. São conhecidos na área ensaios para a avaliação da rq p etexi cidade c el.ul.ar com ba: de ens: imas mitocondriais flu orogé nicos, como t. θ s a z u .ir. ras treio s de con tagens célula: não selectiva d; a act.is cidade < luc í fera se do pi o. Tipo: ser equipados, por transfe rep órter de lu cifera se, eu; pro motor genétb o a c t :ivo de o a 1 ulas podem ; ser ut :i iizada θ.ΐ. I. minar irúbido res nã o seleer base, por exemplo, na actividade 3 utilizando corantes red.ox urina. Adicionalmente, existem lares para avaliação da inibição s de gene repórter ligado, como pos apropriados de células podem ϊο estável, com um gene ousa expressão depende cie um
Devido às suas propriedades antiv.ira.is, particularmente as suas propriedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou 77 77 a d i o a o is no virai, destas qualquer subgrupo respectivo, seus N-óxidos, saís de e formas estereoquimicamente isoméricas, são út· tratamento de indivíduos afectados com uma ínfecçáo em particular uma infecção peio HCV, e na profilaxia infecções. Em gerai, os compostos c la presente invenção podem ser uteis no tr atamento de anirr :ais de sangue quente infectados com virus, em particular fi avivírus, como o HCV. compostos da presente ince nçáo, ou qualquer respectivo, podem ser utili zados como 3 . E S S 3. U11- -1 medic; amento ou método de
Assim, os subgrupo medicament tratamento infectados infecções estados a compreende a administração sistémica, a sujeitos de modo virai ou sujeitos susceptíveis a virais, de uma quantidade eficaz para combater os ssociados à infecção virai, em particular a mfe; pelo HC' utilização d. o s respectivo, na A presente invenção também se retere à presentes compostos, ou qualquer subgrupo preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções virais, em particular infecção pelo HCV. A presente invenção também se refere a um método de tratamento de um animal de sangue quente infectado com um vírus, ou em risco de ser infectado com um vírus, em particular com o HCV, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz do ponto de vista antiviral de um composto de fórmula ÍI), como especificado aqui, ou de um composto de qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), como especificado aqui. prevíamente conhecido, (IFN-α), interferão-a A combinação de um composto anti-HCã tai como, por exemplo, interferão- 78 peçuilado e/ου ribavirina, e um composto de fórmula (I) também pode ser utilizada como medicamento numa terapia de combinação. 0 termo "terapia de combinação" refere-se a um produto contendo necessariamente (a) um composto de fórmula (I) e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de infecções pelo HCV, em particular no tratamento de infecções com HCV,
Compostos anti-HCv abrangem agentes seleccionados de um rnibidor de polimerases do HCv, um iníbídor de proteases do HCV, um inibidor de outro alvo do ciclo de vida do HCV e um agente imunomodulador, um agente antívíral, e combinações destes,
Inibidores de polimerases do HCV incluem mas não estão limitados a NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCv-796 e R-1479.
Inibidores de proteases do HCV (inibidores de NS2-NS3 e inibidores de NS3-NS4A) incluem mas não estão limitados aos compostos de WOG2/1S369 (ver, por exemplo, página 273, linhas 9-22, e página 274, linha 4 até à página 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503Q34 e SCH-6, Outros agentes que podem ser utilizados são os divulgados em WO-98/17679, WO-00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) e agentes estruturalmente semelhantes.
Inibidores de outros alvos do ciclo de vida do HCV, incluindo helicase NS3; inibidores de metaioproteases; inibidores de oligonucleótidos anti-sentido, come ISIS- 79 79 :ms; sikox 14803, ΆνΊ-ΙΟβϊ
)mo SIRP1EX-140-N afins; RKA era grampo pequeno codificado por vectort como
(shRNA); DNAzimas; riboziraas específicas do HC heptazima, RPI.13919 e afins; inibidores da entrada, como HepeX-C, HuMax-fíepC e afins; inibidores da alfa glucosidase, como celgosivir, UT-231B e afins; KPE-02003002 e EIVN 401.
Agentes iraunoraoduladores incluem mas nâo estão limitados a compostos de isoformas de interferão naturais e recombinantes, incluindo α-interferão, S--d.nterferão, γ~ interferão, ω-interferãc e afins, como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300©, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e afins; compostos de interferão derivatizados (peguilados) com polietilenoglicol, como PEG interferão-Cí-2a (Pegasys®), PEG interferão····^·· 2b (PEG-Intron®) , IFN-cx-conl pegailado e afins; formulações de actuaçào prolongada e derivatizações de compostos oe interferão, como o interferão fundido a albumina albuferão α e afins; compostos que estimulam a síntese de interferão em células, como resiquimod e afins; interleuquinas; compostos que intensificam o desenvolvimento de respostas de células T auxiliadoras do tipo 1, como SCV-07 e afins; agonistas de receptores do tipo TOLL, como CpG-10101 (Actilon), isatoribina e afins; timosina α-1; ANA-245; ANA-246; dicloridrato de histamina; propagermânío; tetraclorodecaóxido; Ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticorpos, como cívacír, XTL-6865 e afins, e vacinas profilácticas e terapêuticas, como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 e afins.
Outros agentes antivirais incluem mas não estão limitados a ribavirina, araantadina, viramidina, nitazoxanida; 80 telbivuclina; NOV-2G5; taribavirina; inibidores da entrada de ribossomas internos; inibidores virais de largo espectro, como inibidores da IMPDH (por exemplo, compostos de 1155, 807,876, 056,498,1/8, 556,344,465, '556, 054,472, WO97/40028, WO98/40381, WOOQ/56331, e áoido micofenóiico e seus derivados, e incluindo mas não se limitando a VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148 e/ou VX-944), ou combinações de quaisquer dos acima.
Assim, para combater ou tratar infecções pelo HCV, os compostos de fórmula (I) podem ser co-admínistrados em combinação, por exemplo, com interferão-a (ΙΐΝ-α), interferâo-o peguilado e/ou ríbavirina, bem como agentes terapêuticos baseados em anticorpos dirigidos contra epí topos do HCV, pequeno RNA de interferência (Si RN A) , ribosimas, DNAzimas, RNA anti-sentido, antagonistas de moléculas pequenas, por exemplo, de protease NS3, helicase NS3 e pol.imera.se NS5B.
Em. conformidade, a presente invenção refere-se á utilização de um composto de fórmula (!}, ou qualquer subgrupo respectivo como definido acima, para a preparação de um medicamento útil para inibir a actividade do HCV num mamífero infectado com vírus HCV, em que o referido medicamento é utilizado numa terapia de combinação, cuja terapia de combinação compreende preferivelmente um composto de fórmula (I) e outro composto inibidor do HCV, por exemplo, IFN-α (peguilado) e/ou ríbavirina.
Ainda noutro aspecto são proporcionadas combinações de um composto de fórmula (I) como especificado aqui e um composto anti-RIV. O último consiste preferivelmente naqueles inibidores do HIV que têm um efeito positivo no 81 metabolismo e/ou íarmacocinética do fármaco que melhoram a biodisponibilidade. Um exemplo de um desses inibidores do HIV é ritonavir.
Como tal, a presente invenção também proporciona uma combinação c ompreendendo ia) NS3/4a do HCv 1 de fórmula : :i), c aceitável, e (b) ritonavi r, οι aceitável. C composto ritonavir, seu: aceitáveis e métodos para , a sua W 0 9 4 /1 d d 3 6 , Quanto a f< o ma s ritonavir ve r US6, 037, 157 e um inibidor de oroteases r a r ma c eu 11 c ame: n e e 'idas de US5,4 84,801, USOS/402, 690 e WO95/07696 e WO95/09614„ ritonavir tem a fórmula seguinte: ,..0¾ SJ o f H A O > n ÓY yvN X /\ „·Υ jS t s d r CH, O > v A γ M í H OH h,C'-A ch8 (3
V ,N
Noutra forma de realização, a combinação compreendendo (a) um inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I) , ou seu sal farmaceut icamente aceitáve Y e (b) ritonavir, ou seu sai f armaceut. icamente aceitáve 1, também compreende um composto anti-HCV adicional sele ccionado dos compostos descritos aouí . Numa fc rma de realização da presente invenção é proporcic nado um processo para S p.tGpcl·. ração de uma combinação como descrito aqui, que compreende o passo de combinar um inibidor de proteases N53/4a do HCV de fórmula (I) , ou seu sai farmaceuticaraente aceitável, e ritonavir, 82 ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Unia forma de realização alternativa desta invenção proporciona um processo em que a combinação compreende um ou mais agentes adicionais, como descrito aqui.
As combinações da presente invenção podem ser utilizadas como medicamentos, A referida utilização como medicamento ou método de tratamento compreende a administração sistémica, a sujeitos infectados com o HCV, de uma quantidade eficaz para combater os estados associados ao HCV e outros fiavivírus e pestivirus patogénicos. Consequentemente, as combinações da presente invenção podem ser utilizadas na preparação de um medicamento útil para tratar, prevenir ou combater infecção ou doença associada a infecção pelo HCV num mamífero, em particular para o tratamento de estados associados ao HCV e outros flavivírus e pestivirus patogénicos.
Numa forma de realização da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de acordo com qualquer uma das formas de realização descritas aqui e um excipiente farraaceuticamente aceitável. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo (a.) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula ÍI), ou seu sal farmaoeutícamente aceitável, (b) uma quantidade seu sal excipiente composição adicional do HCV, um terapeuticamente eficaz de ritonavir, ou farmaceuticamente aceitável, e (c) um farmaoeutí camente aceitável. C-pcionalmente, a farmacêutica também compreende um agente seleccionado de um inibidor de polimerases inibidor de proteases do HCV, um inibidor de outro alvo do 83 ciclo de vida do HCV e ; im agente imi momodulador, u m agente antiviral e combinações destes.
As composições podem ser formuladas em formas adequadas de dosagem farmacêutica, como as formas galénicas descritas acima. Cada um dos ingredientes activcs pode ser formulado SGp ara daí rente i o as fe rrauiações podem ser co-administr adas, ou pode ser pr op creio; nada uma f ormulaçáo cont endo amb· 0 3 G, O; i’.j des ej; ado, οι .it: ros ir igredientes actívos. Com ,'-Λ us; 3 do ac Ί ci l, pr etende-se que o ti ermo "compos abr anj 5. um. p rodut· d compre endendo os ingredi entes ficados, bem como qualquer produto resultante, a ou indírectamente, da combi: nação d.os ingredientes especiricados.
Numa forma de realização, as combinações proporcionadas aqui também podem ser formuladas como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia do Hl vi Nesse caso, o composto de fórmula geral (I), ou qualquer subgrupo respectivo, é formulado numa composição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e o ritonavir é formulado separadamente numa composição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De modo conveniente, estas duas composições farmacêuticas separadas podem fazer parte de um estojo para utilização simultânea, separada ou sequencial.
Assim, os componentes individuais da combinação da presente invenção podem ser administrados separadamente em diferentes instantes durante a terapia, ou de modo concorrente era formas de combinação divididas ou únicas. Em consequência, deve ser entendido que a presente invenção 84 abrange todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado, e o termo "administração" deve ser interpretado em conformidade. Numa forma de realização preferida, as formas gaiénicas separadas são administradas de modo praticamente simultâneo,
Numa forma de realização, a combinação da presente invenção contém uma quantidade de ritonavir, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que é suficiente para melhorar clinicamente a bíodisponíbílidade do inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I) relativamente à bíodisponíbílídade quando o referido inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I) é administrado isoladaraente.
Noutra forma de realização, a combinação da presente invenção contém uma quantidade de ritonavir, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveis farmacocinéticas do inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I), seleccionadas de '—!· 2 t OrUri, Oraax, C33, ADC às : 12 horas ou ADC às 24 horas, relativamente à referida pelo menos uma variável farmacocinética quando o inibidor d; s proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I) é administrado isoladamente.
Outra forma de realização refere-se a um método para melhorar a biod i sponibi1i da de de um inibidor de proteases NS3/4a do KCV, que compreende administrar a um indivíduo necessitado dessa melhoria unia combinação como definido aqui, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada componente da referida combinação.
Noutra forma de realização, a invenção refere-se à utilização de ritonavir, ou seu sal farmaceuticamente 85 aceitável, como agente de melhoramento de pelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I) seieccionadas de ti,u, Cnan, C;:i3x, C33> ADC às 12 horas ou ADC às 24 horas, com a condição de a referida utilização não ser praticada no corpo humano ou animal. 0 termo "indivíduo”, como usado aqui, refere-se a um animal, preferivelmente um mamifero, muito preferivelmente um humano, que foi objecto de tratamento, observação ou experiência. A biodisponibi1idade é definida como a fracção da dose administrada que atinge a circulação sistémica. tx/2 representa a semivida ou tempo necessário para a concen t.reçâo ΠΟ plasma ati ngir metade do seu valor origin al, é a concentração de es tado estacionário, isto é, a concentraçã o à. qual a taxa de entrada de fármaco i cíua Ia a taxa de: eiiminação. f'' A '^Π'ιΑΓχ definido como a menor concentração (mínima) medida durante o intervalo de dosagem, C!íaK representa a maior concentração (máxima) medida durante o intervalo de dosagem. ADC é definido como a área debaixo da curva concentração no plasma-tempo para um período de tempo definido.
As combinações desta invenção podem ser administradas a humanos em intervalos de dosagem específicos para cada componente compreendido nessas combinações. Os componentes compreendidos nessas combinações podem ser administrados em conjunto ou separadamente. Os inibídores de proteases NS3/4a de fórmula (I), ou qualquer subgrupo respectivo, e ritonavír, ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, 86 podem ter níveis de dosagem da ordem de 0,02 até 5,0 gramas por dia <
Quando o inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I) e ritonavir são administrados em combinação, a razão de pesos entre o inibidor de proteases NS3/4a do HCV de fórmula (I) e ritonavir situa-se adequadamente no intervalo
desde n eroa Ή ρ Δ t λ. 0: r G IG é cerca . de 1: 15, o u c iesde cerca 3 ρ 30:1 at' é cei :ca de ; 1: 15 ou desde C* t-j rc; a de : i c; - 1 até cerca d·” 1:15, t ipicm imente de sde cerca d. c.<. 1 . 0: 1 até Γ' Γ v_· q ;rca de 1:10 >7> ma i s t.i .pi cai mente de 3 de cerca -s C.'. •wA V_. 8 : : 1 at ò. ( cerca de 1: 8 c lambe m são úteis .TI cl· z o e s de pesos e: ntre f-s ç: inibidores ΟΘ prote a Si n c; un •O / r, _ 0 / h 3. do ) d cv de forma (I ) e r it.o navir varian GO de o qU de ceu ::ca de ate cerca a de 1:6, ou desde cer CG de 4:1 at é C ercu a de 1. :4, ou desde: cerca : de c : até cerc G de 1:3, ou de c; U cerca de 2:1 até c :erca de 1 , ou desde c erca de -1- ! 5 : 1 at é cerca d O c V~· “· e “· f ·-' * Num G SpGC :to, a quant. id ade por pe q p dos inibi dore s de proteases M AN -"í : vi o /4a do HCV d p fórmula (I / é ig: cal ou mal or do que a do ritonav d. r, em qu e a razão de pe -q ρ q entre ; o inibidor de p: rotea q íTí q NS3/4a c lo HCV de tórmul a (I) e ritonavir se situ a adequada mente nc intervalo desde cerca de 1:1 até cerca He ' S 1 tipicamente desde cerca de 1 : 1 até cerca de 10 : :1 e mais tipicamente desde cerca de 1 : 1 até cerca de 8:1, Também sí ao úteis razões de pesos err tre O inibidor de prot Θ 3 S Θ 3 NS3/4 a do HCV de fórmul a : íi) e ritonavir variando desd? a cerca de 1:1 até C θ T C 3 de 6:1 - r ou desde p ρ γ p a de 1:1 at T Θ C β T C 3 03 3 v1f ou desde cer ea cie 1:1 ate c erca de 4 : 1, ou desde c erca de 3:2 até cerca de ”< - 1, ou desc ie cm arca d e 1:1 até cerc :a de 2:1 ou desde o p v- CG de i: i 3.ΐτθ a ίΓΌβ ae i, 5:1, como usado componente O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", aqui, refere-se àquela quantidade de composto o 87 ου agente farmacc biológica ou medi; humano pretendida, investigador, vete; inclui atenuação do □tico act: LVO que ind .uz a resposta :inal n um tec lido, sist ema, animal ou à luz da p: resente in .venção, por um Inário, mé dic IO ou outi :o clínico, que s sintomas da doença a ser tratada. Uma vez que a presente invenção se refere a combinações compreendendo dois ou mais agentes, a "quantidade terapeuticamente eficaz" é aquela quantidade dos agentes tomados em conjunto, de modo que o efeito combinado induz a resposta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo (a) o composto de fórmula (I) e (b) ritonavir será a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidade de ritonavir que, quando tomadas em. conjunto, exercera um efeito combinado que é terapeuticamente eficaz,
Em gerai é contemplado que uma quantidade diária eficaz antiviral irá desde 0,01 r; ig/kg até 50 0 mg /kg de peso GO corpo, mais pi ce f e r ive1ment e desde 0,1 rm g/kg até 50 mg/kg GO peso do corp o, Pode ser aproprlado adm.rr ; a, s r. r a r a d O C-. (O requerida em duas, três, quatro ou m.aí s subdoses eru intervalos ar. iropriados ao longo do c 11 a, Essas subdo ses podem ser formuladas como formas galénicas unitárias, por exemplo, contendo 1 até 1000 mg e, em particular, 5 até 200 mg de ingrediente activo por forma galénica unitária. A dosagem, exaeta e frequência da administração dependem do composto particular de fórmula (I) utilizado, do estado oa r l i. cu i a.r a ser trai.a.do, da g.ravic.ade o.o esuado a ser tratado, da idade, peso, sexo, extensão da perturbação e estado físico geral do paciente particular, bera corao de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos profissionais. Além disso, é evidente que essa diminuída
)U quantidade diária eficaz pode aumentada, depc sndendo da resposta do su jeito tratado e, -'ou dependendo da avaliaçao ao médico que ρ rescreve os compostos da presente invenção. Em C 0113 Θ quência, OS intervalos da quantidade diária eficaz aqui mencionai .1G S acima são . apens is directrizes.
De acordo com uma forma c ie realização, o inibidor de pro teases N; 33/4a do HCV de fórmula (I) e ritonavir podem ser co-adm dnistrados uma ou duas vezes por dia, pre ferivelmr ;nte pela via oj :al, em que a quantidade dos
compos q- .“n c; de f< drnr ufa C i) por do desd e cerca de 1 até rca de 1 -1500 mg, e a quanti d.ad. e de ritc mavir por do Si O .ç> de sde 1 at :.é ce: r ca de 2 500 mg Ni U. L 1Γ ci forr na de resli za Γ' ão, as qu.a intic lad.es po r d.G 3 ( s para c o -a dm ir iisti ração uma o u d :J 3 3 ve o P p por dia s ão desde cerca de [Γ. A s +-·.·' w úa α r-ι ;-\ \.· t*· rca de 1500 m :.g GO compos to de fó: rmu la (I \ íTi H c.\ ! ·-· v.< sde cerca: a de 50 até ce ra 3. oe Ί Γ. 00 m .g de ! ratona1 j i r 7- linda n out ra fo: rm.a de realizaç ão / 3 3 qu anti da de s po r i dose to G O όΰ íé G-) idm.ini stra Ç30 UG3 01. d' u a s ve o P c; por dia sáo desde 5 cerce s dt ?. 100 até cerca de 1 í\ n W 0 mg do composto de fó rmu la í I) e de í 3 de cc ;rca de 100 até c C.\ rca cie 800 mg de r itc ma vi r . Aindí a noutra forr Π.3 de .ílGai.l za r~> 3 r'\ cnf as qua intic iades po r dos; a para co- -admir iistr ração uma e ra d 113 3 ve zes por dia s ão desde cerca de 150 a té c erca de 800 rr !·9 do O 0. mpos t.o c ie fórt :mu. Ia (I) e desde cerca de 100 até cerc 3 de 60 0 mg : de r ito: Ω 3 v ‘ „ 7\ .i. .i. . .rt. índa noutr rra foz :ma < .ie ireeJ. i. z 3Ç30 ϊ 3 3 qu anti da de S ΌΟ r ( dose p3.G 3 c rro-admini stra Ç30 UÍU3 01' d :J 3 3 ve ZPS por dia s ão desde cerca de 200 a té c erca de 600 rr: g GG composto de fórmula (i) e desde cerca de 100 até cerca de Ί00 mg de ritonavir. Ainda noutra forma de realização, as quancidaaes por dose na r a cO“admini.sr..raçào '.rua ou duas vezes por dia são desde cerca de 200 até cerca de 600 mg do composto de fórmula (I) e desde cerca de 20 até cerca de 89 300 mg de ritonavir. Ainda noutra forma de realização, as quantidades por dose para co-administração uma ou duas vezes por dia são desde cerca de 100 até cerca de 400 mg do composto de fórmula (I) e desde cerca de 40 até cerca de 100 mg de ritonavir.
Combinações exemplífícativas do composto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para uma dosagem uma ou duas vezes por dia incluem 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/1.50, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 6 0 0 / 6 0 0, 800/600, 1000/600, 2 0 0 / b 6 b, 4 0 0/66 6, 600/666, 8 00/66b, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 e 1200/1200. Outras combinações exemplífícativas do composto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para uma dosagem uma ou duas vezes por dia incluem 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 e 200/50,
Numa forma de realização da presente invenção é proporcionado um artigo de fabrico compreendendo uma composição eficaz para tratar uma infecção pelo HCV ou para inibir a protesse NS3 do HCV, e material de embalagem compreendendo uma etiqueta que indica que a composição pode ser utilizada para tratar infecção peio vírus da hepatite Cf em que a composição compreende um composto de fórmula (I) , ou qualquer subgrupo respectivo, ou a combinação como descrito aqui. 90
Outra forma de realização d a um estojo ou recipiente presente invenção diz respeito compreende ndo um composto de fórmula (I) , ou qualquer subgrupo respectivc·, ou uma combinação de acordo com a invenção combinando um inibidor de proteases f 133/la fa rmaceuticamen te ac fa rmaeeuticamen te ace ut ilizaçáo como padrãi de terminar a ca pacidas pa ra inibir as protea ou ambos. Este aspec programas de in vest ic;·: Os compostos e conxbir u.t ilizados em e nsaios os destinados a mec tr atamento do H CV.
J de formula (I), ou seu sal > e ritonavir, ou seu sal vei, numa quantidade eficaz para agente num teste ou ensaio para gentes farmacêuticos potenciais í/4a do HCV, crescimento do BCV ser -anaiito de alto rendimento, como eficácia dessa combinação no
Pretende-se que os exe: invenção e que esta não los seguintes ilustrem a presente ique limitada àqueles,
Exemplo 1: Preparação de intermediários representativos Síntese de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il) quinolina (4).
Passo Ά
Uma solução de BCI3 (1,0 M em CH2CI2, 194 mL) foi adicionada gota-a-gota, por cânula, durante 20 minutos, sob pressão de árgon, a 0°C, a uma solução de 3-metoxi-2-metilanilina (25,4 g, 185 mmol) em xileno (300 mL) . A temperatura foi 91 mantida entre 0°C e 10°C até completada a adição. Após 30 minutos adicionais a 0°C adicionou-se acetonitrilo (12,6 mL, 241 mmol) gota-a-gota, sob árgon a 0°C. Após 30 minutos a 0°C, a suspensão resultante foi transferida para um funil de gotejamento e foi diluída com CH2CI2 (40 mL) . Esta mistura foi adicionada, a 0°C sob árgon durante 20 minutos, a uma suspensão de A1C13 (25,9 g, 194 mmol) em CH2CI2 (40 mL). A solução laranja resultante foi aquecida num banho de óleo a 70°C, sob uma corrente de azoto, durante 12 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se água gelada e CH2CI2. Esta mistura foi aquecida no refluxo durante 6 horas e depois foi arrefecida para a temperatura ambiente. Passadas 12 horas, o pH foi ajustado, a 0°C, para 3 com NaOH 6 N. A solução foi extraída com CH2C12, foi sucessivamente lavada com água, NaOH 1 N e solução salina. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado à temperatura ambiente em éter diisopropílico (50 mL) durante 0,5 horas. Em seguida, a suspensão foi arrefecida a 0°C, foi filtrada e lavada com uma pequena porção de éter diisopropílico e foi seca sob alto vácuo, dando origem a 15,4 g (46%) do produto desejado 2: m/z = 180 (M+H) +.
Passo B
Adicionaram-se EDCI (257 mg, 1,34 mmol) e HOAt (152 mg, 1,12 mmol) a uma solução agitada de 2 (200 mg, 1,12 mmol) em CH2CI2 (10 mL) e DMF seco (1 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Em seguida, a mistura reaccional foi submetida a partição 92 entre CH2CI2 e NaHC03 1 N. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com NH4C1 1 N e água, foi seca (Na2S04) e evaporada. Purificação por cromatografia "flash" (gradiente AcOEt/heptano, 10:90 até 50:50) deu origem a 62 mg (19%) do produto alvo: m/z = 291 (M+H)+.
Passo C
Adicionou-se tBuOK (50 mg, 0,448 mmol) a uma suspensão de acetofenona 3 (62 mg, 0,213 mmol) em tBuOH (5 mL) . A mistura resultante foi agitada a 80°C durante a noite, depois foi arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt, foi acidificada com KHS04 e sucessivamente lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada, dando origem a 43 mg (74%) do produto alvo na forma de um pó branco: m/z = 273 (M+H) +. Síntese de (hex-5-enil)(metil)amina (21). ·. A* N Ú
SS g F\fl' sr" 3 h
Passo A
Hidreto de sódio (1,05 eq) foi lentamente adicionado, a 0°C, a uma solução de N-metiltrifluoroacetamida (25 g) em DMF (140 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob azoto. Em seguida adicionou-se gota-a-gota uma solução de bromo-hexeno (32,1 g) em DMF (25 mL) e a mistura foi aquecida para 70°C durante 12 horas. A mistura reaccional foi derramada em água (200 mL) e extraída com éter (4 x 50 mL), foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada, dando origem a 35 g do produto alvo 20 na forma 93 de um óleo amarelado, que foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte.
Passo B
Uma solução de hidróxido de potássio (187,7 g) em água (130 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de 20 (35 g) em metanol (200 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi derramada em água (100 mL) e extraída com éter (4 x 50 mL) , foi seca (MgS04) e filtrada, e o éter foi destilado sob pressão atmosférica. O óleo resultante foi purificado por destilação sob vácuo (pressão de 13 mm Hg, 50°C), dando origem a 7,4 g (34%) do produto do título 21 na forma de um óleo incolor: 1H-NMR (CDCI3) : δ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J= 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H) , 2,5 (t, J= 7,0 Hz, 2 H) , 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 1,4 (m, 4H), 1,3 (s largo, 1H).
Exemplo 2: Preparação de ácido 17-[7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-ene-4-carboxílico (29) Passo A
Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico 22 (500 mg, 3,2 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado, a 0°C, a HATU (1,34 g, 3,52 mmol) e N-metil-hex-5-enilamina (435 mg, 3.84 mmol) em DMF (3 mL), seguido de DIPEA. Após agitação durante 40 minutos a 0°C, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (70 mL) e lavado com NaHCCh saturado (10 mL) . A camada 94 aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl saturado (20 mL), secas (Na2S04) e evaporadas. Purificação por cromatografia "flash" (EtOAc/éter de petróleo, 2:1) deu origem a 550 mg (68%) do produto alvo 23 na forma de um óleo incolor: m/z = 252 (M+H)+. Passo B jpH :P''\ o o n \ 0 --x, U * OH 0 Uma solução de LiOH (105 mg em 4 mL de água) foi adicionada, a 0°C, à lactonamida 23. Passada 1 hora a conversão estava completada (HPLC). A mistura foi acidificada para pH 2 - 3 com HC1 1 N , foi extraída com O cloridrato do éster de etilo do ácido 1-(amino)-2-(vinil) ciclopropanocarboxílico 25 (4,92 g, 31,7 mmol) e HATU (12,6 g, 33,2 mmol) foram adicionados a 24 (8,14 g, 30,2 mmol). A mistura foi arrefecida num banho de gelo sob árgon e depois adicionaram-se sucessivamente DMF (100 mL) e DIPEA (12,5 mL, 11,5 mmol) . Após 30 minutos a 0°C, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas adicionais. Em seguida, a mistura reaccional foi submetida a partição entre EtOAc e água, foi lavada sucessivamente com HC1 0,5 N (20 mL) e NaCl saturado (2 x 20 mL) e foi seca (Na2S04) .
AcOEt, seca (MgS04) , evaporada, co-evaporada com tolueno várias vezes e seca sob alto vácuo durante a noite, dando origem a 520 mg (88%) do produto alvo 24: m/z = 270 (M+H)+. Passo C .HÇ3 { 1 ‘1 Si) OH, Ó 5
HuN .COOEt as
OH \ H f-i ,·?"-* M
6 cf^S.eoce Ϊ6 .X 95
Purificação por cromatografia "flash" (AcOEt/CH2CÍ2/Éter de petróleo, 1:1:1) deu origem a 7,41 g (60%) do produto alvo 26 na forma de um óleo incolor: m/z = 407 (M+H)+.
Passo D i pH J ò : n £ N. . < OH \ Vu .".'wvvkSsssssssssssssssssvvw^l^L· Λ A·./ v:*: O O % l-COOB ; 1 1 h 3« A-, 8 o* tt
Adiciona-se DIAD (218 pL, 1,11 mmol), a -20°C sob atmosfera de azoto, a uma solução de 26 (300 mg, 0, 738 mmol), quinolina 4 (420 mg, 1,03 mmol) e trifenilfosfina (271 mg, 1,03 mmol) em THF seco (15 mL) . Em seguida, a reacção é aquecida para a temperatura ambiente. Após 1,5 horas, o solvente é evaporado e o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna "flash" (gradiente de éter de petróleo/CH2Cl2/éter, 3:1,5:0,5 até 1:1:1), dando origem ao produto alvo 27: m/z = 661 (M+H)+.
Passo E
Uma solução de 27 (200 mg, 0,30 mmol) e catalisador de
Hoveyda-Grubbs de Ia geração (18 mg, 0,030 mmol) em 1,2-dicloroetano seco e desgaseifiçado (300 mL) é aquecida a 70°C sob azoto durante 12 horas. Em seguida, o solvente é evaporado e o residuo é purificado por cromatografia em 96 96 dando sílica gel (Éter de petróleo/CH2Cl2/Et20; 3:1:1), origem ao produto alvo 28: m/z = 633 (M+H) +. Passo F o JL γν s f ,Η. ,Λν- í 1 \ O \ p j. rt í H fV \.H \
Uma solução de LiOH (327 mg) em água (3 mL) é adicionada a uma solução agitada de 28 (150 mg, 0,237 mmol) em THF (15 mL) e MeOH (10 mL). Após 48 horas, o solvente é evaporado e o resíduo é submetido a partição entre água e éter. A camada aquosa é acidificada (pH = 3) e extraída com AcOEt, é seca (MgS04) e evaporada. O resíduo é cristalizado a partir de éter, dando origem ao composto alvo 29: m/z = 605 (M+H) +.
Exemplo 3: Preparação de N- [17-[7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo [13.3.0.04'e]octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil) sulfonamida (30) ..o.
Np. jí >
jv. L O írS Λ*. ‘
H 29
v
Uma mistura de 29 (85 mg, 0,14 mmol) e CDI (47 mg, 0,29 mmol) em THF seco (7 mL) é aquecida no refluxo durante 2 97 horas sob azoto. A análise de LCMS mostra um pico do intermediário (RT = 5,37). A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e adiciona-se ciclopropilsulfonamida (52 mg, 0,43 mmol). Em seguida adiciona-se DBU (50 pL, 0,33 mmol), a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois é aquecida a 55°C durante 24 horas. O solvente é evaporado e o residuo é submetido a partição entre AcOEt e água acidica (pH = 3) . O material em bruto é purificado por cromatografia em coluna (AcOEt/CH2Cl2/Éter de petróleo, 1:1:1). O residuo é cristalizado em Et20 e filtrado, dando origem ao composto alvo contaminado com a ciclopropilsulfonamida. Este material é triturado em 3 mL de água, é filtrado, lavado com água e seco durante a noite na bomba de alto vácuo, dando origem ao composto alvo 30 na forma de um pó branco: m/z = 708 (M+H)+.
Exemplo 4: Preparação de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (46) Síntese de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36)
Passo 1: Síntese de N- (tert-butiloxicarbonil)-3-metoxi-2-metilanilina (32)
31
Adicionou-se trietilamina (42,4 mL, 302 mmol) a uma suspensão de ácido 3-metoxi-2-metilbenzóico (45,6 g, 274 mmol) em tolueno seco (800 mL). Obteve-se uma solução 98 límpida. Em seguida adicionou-se lentamente dppa (65,4 mL, 302 mmol) em tolueno (100 mL) . Após 1 hora à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi sucessivamente aquecida a 50°C durante 0,5 horas, a 70°C durante 0,5 horas e depois a 100°C durante 1 hora. A esta solução adicionou-se, a 100°C, t-BuOH (30,5 g, 411 mmol) em tolueno (40 mL) e a mistura resultante refluiu durante 7 horas. A solução foi arrefecida para a temperatura ambiente e depois foi sucessivamente lavada com água, HC1 0,5 N, NaOH 0,5 N e solução salina, foi seca (Na2S04) e evaporada, dando origem a 67 g do produto alvo: m/z = 237 (M)+.
Passo 2: Síntese de 3-metoxi-2-metilanilina (33)
H
32
Adicionou-se TFA (40,7 mL, 548 mmol) a uma solução de N-(tert-butiloxicarbonil)-3-metoxi-2-metilanilina em dicloro-metano (500 mL). Após 2 horas à temperatura ambiente adicionou-se TFA (40,7 mL, 548 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida evaporaram-se os voláteis. O resíduo foi triturado com tolueno (100 mL) e éter diisopropílico (250 mL) , foi removido por filtração e lavado com éter diisopropílico (100 mL) , dando origem a 56,3 g do produto do título na forma de um sal de TFA: m/z = 138 (M+H) + . O sal de TFA foi transformado na anilina livre por tratamento com NaHC03.
Passo 3: Síntese de (2-amino-4-metoxi-3-metilfenil)(metil) cetona (34)
99
Uma solução de BC13 (1,0 M, 200 mL, 200 mmol) em CH2C12 foi lentamente adicionada, sob azoto, a uma solução de 3-metoxi-2-metilanilina (26,0 g, 190 mmol) em xileno (400 mL) . A temperatura foi monitorizada durante a adição e foi mantida inferior a 10°C. A mistura reaccional foi agitada a 5°C durante 0,5 horas. Em seguida adicionou-se acetonitrilo seco (13 mL, 246 mmol) a 5°C. Após 0,5 horas a 5°C, a solução foi transferida para um funil de gotejamento e foi lentamente adicionada, a 5°C, a uma suspensão de AICI3 (26,7 g, 200 mmol) em CH2C12 (150 mL) . Passados 45 minutos a 5°C, a mistura reaccional foi aquecida a 70°C sob uma corrente de azoto. Após evaporação do CH2C12, a temperatura da mistura reaccional atingiu 65°C. Passadas 12 horas a 65°C, a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, foi derramada em gelo (300 g) e lentamente aquecida para o refluxo durante 7 horas. Após 2 dias à temperatura ambiente adicionou-se NaOH 6 N (50 mL) . O pH da solução resultante era 2-3. A camada de xileno foi decantada. A camada orgânica foi extraída com CH2C12. As camadas de xileno e CH2C12 foram combinadas, sucessivamente lavadas com água, NaOH 1 N e solução salina, foram secas (Na2S04) e evaporadas. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico a 0°C, foi removido por filtração e lavado com éter diisopropílico, dando origem a 13,6 g (40%) do produto do título na forma de um sólido amarelado: m/z = 180 (M+H)+.
Passo 4: Síntese de 2'-[[(4-isopropiltiazolo-2-il)(oxo) metil]amino]-4'-metoxi-3'-metilacetofenona (35)
V 0 r I u rV o J1! 11+ IrV5 -·· ·.··,·.»· 1 1 ís s 34 ® 3S O 100
Uma solução de (2-amino-4-metoxi-3-metilfenil)(metil)cetona (18,6 g, 104 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionada, sob azoto, a uma suspensão de cloreto de 4-isopropiltiazolo-2-carbonilo em dioxano (250 mL) . Passadas 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada até à secura. Em seguida, o resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de NaHCCh e AcOEt, a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico, foi removido por filtração e lavado com éter diisopropílico, dando origem a 30,8 g (90%) do produto do título 35.
Passo 5: Síntese de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36)
v-
Adicionou-se tert-butóxido de potássio (21,8 g, 195 mmol) a uma suspensão de 2'-[[(4-isopropiltiazolo-2-il)(oxo)metil] amino]-4'-metoxi-3'-metilacetofenona (35, 30,8 g, 92,7 mmol) em tert-butanol. A mistura reaccional resultante foi aquecida a 100 °C durante a noite. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e foi diluída com éter (100 mL) . O precipitado foi removido por filtração e lavado com Et20, dando origem a um pó (fracção A) . O líquido-mãe foi concentrado in vacuo, foi triturado em éter, removido por filtração e lavado com éter, dando origem a um pó (fracção 2) . As fracções 1 e 2 foram misturadas e derramadas em água (250 mL) . O pH da solução resultante foi ajustado para 6-7 (controlo com papel de pH) com HC1 1 N. O precipitado foi removido por filtração, foi 101 lavado com água e foi seco. Em seguida, o sólido foi triturado em éter diisopropilico, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 26 g (88%) do produto do titulo 36 na forma de um sólido acastanhado: m/z = 315 (M+H)+. Síntese de (hex-5-enil)(metil)amina (38) $ Çts
*Y? An"’ ** O *' - l*H M W 38 í
Passo A:
Hidreto de sódio (1,05 eq) foi lentamente adicionado, a 0°C, a uma solução de N-metiltrifluoroacetamida (25 g) em DMF (140 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob azoto. Em seguida adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de bromo-hexeno (32,1 g) em DMF (25 mL) e a mistura foi aquecida para 70°C durante 12 horas. A mistura reaccional foi derramada em água (200 mL) e extraída com éter (4 x 50 mL), foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada, dando origem a 35 g do produto alvo 37 na forma de um óleo amarelado, que foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte.
Passo B:
Uma solução de hidróxido de potássio (187,7 g) em água (130 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de 37 (35 g) em metanol (200 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi derramada em água (100 mL) e extraída com éter (4 x 50 mL), foi seca (MgS04) e filtrada e o éter foi destilado sob pressão atmosférica. O óleo resultante foi purificado por destilação sob vácuo (pressão de 13 mm Hg, 50°C) , dando origem a 7,4 g (34%) do produto do título 38 na forma de um óleo incolor: 1H-NMR (CDC13) : δ 5,8 (m, 1H) , 5 (ddd, J= 102 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H) , 2,5 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H) , 2,08 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 1,4 (m, 4H), 1,3 (s largo, 1H).
Preparação de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (46) Passo A HN"\ í ^ \ ^ ' 38 % < Μ"' / Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico 39 (500 mg, 3,2 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado, a 0°C, a HATU (1,34 g, 3,52 mmol) e N-metil-hex-5-enilamina (435 mg, 3,84 mmol) em DMF (3 mL) , seguido de DIPEA. Após agitação durante 40 minutos a 0°C, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (70 mL) e lavado com NaHC03 saturado (10 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, foram lavadas com NaCl saturado (20 mL) , foram secas (Na2S04) e evaporadas. Purificação por cromatografia "flash" (EtOAc/éter de petróleo, 2:1) deu origem a 550 mg (68%) do produto alvo 40 na forma de um óleo incolor: m/z = 252 (M+H)+.
Passo B >í, ; O 4Ϊ
õ' 4#
Uma solução de LiOH (105 mg em 4 mL de água) foi adicionada, a 0°C, à lactonamida 40. Passada 1 hora, a conversão estava completada (HPLC). A mistura foi acidificada para pH 2 - 3 com HC1, foi extraída com AcOEt, 103 seca (MgSCh), evaporada, co-evaporada com tolueno várias vezes e seca sob alto vácuo durante a noite, dando origem a 520 mg (88%) do produto alvo 41: m/z = 270 (M+H)+.
Passo C OH, ó 43 .saa,. ?V‘‘" 0 cloridrato do éster de etilo do ácido l-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxílico 42 (4,92 g, 31,7 mmol) e HATU (12,6 g, 33,2 mmol) foram adicionados a 41 (8,14 g, 30,2 mmol). A mistura foi arrefecida num banho de gelo sob árgon e depois adicionaram-se sucessivamente DMF (100 mL) e DIPEA (12,5 mL, 11,5 mmol). Após 30 minutos a 0°C, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas adicionais. Em seguida, a mistura reaccional foi submetida a partição entre EtOAc e água, foi lavada sucessivamente com HCl 0,5 N (20 mL) e NaCl saturado (2 x 20 mL) e foi seca (Na2SC>4) . Purificação por cromatografia "flash" (AcOEt/CH2Cl2/Éter de petróleo, 1:1:1) deu origem a 7,41 g (60%) do produto alvo 43 na forma de um óleo incolor: m/z = 407 (M+H) +.
Passo D
V
V
vv
'í OH ; «r-\ .£s, A. .>< JLy S γ γ Y § P k** 0 o*V«» «4
Adicionou-se DIAD (1,02 mL, 5,17 mmol), a -15°C sob atmosfera de azoto, a uma solução de 43 (1,5 g, 3,69 mmol), quinolina 36 (1,39 g, 4,43 mmol) e trifenilfosfina (1,26 g, 104 4,80 mmol) em THF seco (40 mL). Após 4,5 horas a -15°C, a mistura reaccional foi submetida a partição entre água gelada e AcOEt, foi seca (Na2S04) e evaporada. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (gradiente de petróleo AcOEt/CH2Cl2, 1:9 até 2:8), dando origem a 1,45 g (56%) do produto alvo 44: m/z = 703 (M+H)+.
Passo E
Uma solução de 44 (1,07 g, 1,524 mmol) e catalisador de
Hoveyda-Grubbs de Ia geração (33 mg, 0,03 eq) em 1,2-dicloroetano seco e desgaseificado (900 mL) foi aquecida a 75°C sob azoto durante 12 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (25% EtOAc em CH2CI2) . Obtiveram-se 620 mg (60%) do macrociclo puro 45, m/z = 674 (M+H) + . 1H NMR (CDCI3) : 1,18-1,39 (m, 12H), 1,59 (m, 1H), 1,70-2,08 (m, 5H), 2,28 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,83 (m, 1H) , 3,06 (s, 3H) , 3,19 (sept, J= 6,7 Hz, 1H) , 3,36 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,65 (td, J= 4 Hz, 14 Hz, 1H), 5,19 (dd, J= 4 Hz, 10 Hz, 1H) , 5,31 (m, 1H) , 5,65 (td, J= 4 Hz, 8 Hz, 1H) , 7,00 (S, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,46 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H), 8,03 (d, J= 9 Hz, 1H) .
Passo F 105 \ 1 ri .N. .. X ' ··*. il 1 ! a 1 0 V :H 1 ^ >vL"/ k M ... w 0 veoç
Uma solução de hidróxido de litio (1,65 g, 38,53 mmol) em água (15 mL) foi adicionada a uma solução agitada de éster 45 (620 mg, 0,920 mmol) em THF (30 mL) e MeOH (20 mL) . Após 16 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi rapidamente arrefecida com NH4C1 saturado, foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada para pH 3 com HC1 1 N e extraída com CH2CI2, foi seca (MgS04) e evaporada, dando origem a 560 mg (88%) de ácido carboxílico 46. m/z = 647 (M+H)+. NMR (CDCI3) : 1,11-1,40 (m, 8H) , 1,42-1,57 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,88-2,00 (m, 2H) , 2,13 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,81 (m, 1H) , 2,97 (s, 3H) , 3,19 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,71 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H), 4,56 (dt, J= 4 Hz, 12 Hz, 1H), 5,23 (m, 2H) , 5,66 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, J= 10 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,00 (d, J= 10 Hz, 1H) .
Passo 6 y s Ν'Ίί -0 A r/ i:| | \ * v 1 'VVA' ^ t p Λ i \ r \ 1 ^ JwH f 1 Vo εΓί,οοοη 46 V , L*> JLK, W \
Uma solução de ácido 17-[2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico 46 106 (138,3 mg, 0,214 mmol), preparado de acordo com o procedimento descrito acima, e carbonildiimidazolo (96,9 mg, 0,598 mmol) em THF seco (5 mL) foi agitada no refluxo sob azoto durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi submetido a partição entre EtOAc e HCl 1 N, a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (Na2S04) e evaporada. Em seguida, o sólido foi triturado em éter i-Pr, obtendo-se 46' na forma de um pó branco: m/z = 629 (M+H)+. 1H NMR (CDC13) : 0, 99-1,00 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 2H) , 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,55-1,7 (m, 1H) , 1,9-2 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 2H) , 2,3-2,60 (m, 4H) , 2,68 (s, 3H) , 2,71-2,82 (m, 1H) , 2,82-2,9 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,28-4,4 (m, 1H) , 5, 32-5, 46 (m, 2H) , 5, 85-5,95 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,22 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H), 8,09 (d, J= 9,2 Hz, 1H).
Exemplo 5: Preparação de N- [17-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (47)
Sí o
r\ — A--/ —^ i o [ I í 4* O juÇOQK Va- 47 V
Uma solução de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxilico 46 (560 mg, 0,867 mmol), preparado de acordo com o Exemplo 4, 107 e carbonildiimidazolo (308 mg, 1,90 mmol) em THF seco (10 mL) foi agitada no refluxo sob azoto durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se ciclopropilsulfonamida (400 mg, 3,301 mmol) e DBU (286 mg, 1,881 mmol). Esta solução foi aquecida a 50°C durante 15 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre CH2CI2 e HC1 1 N, a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia "flash" (gradiente de EtOAc (0 até 25%) em CH2CI2) deu origem a 314 mg de um sólido quase branco, que foi adicionalmente lavado com água, depois éter isopropílico, e foi seco no forno de vácuo, dando origem a 282 mg (40%) do produto do título puro 47 na forma de um pó branco: m/z = 750 (M+H) + . 1H NMR (CDCI3) : 0, 99-1,52 (m, 14H), 1, 64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H) , 2,41 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H) , 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,60 (t, J= 13 Hz, 1H) , 5,04 (t, J= 11 Hz, 1H) , 5,37 (m, 1H) , 5,66 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H), 7,02 (s, 1H) , 7,22 (d, J= 10 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,99 (d, J= 10 Hz, 1H) , 10,82 (s largo, 1H) .
Exemplo 6: Preparação de N-[17-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil] (1 -metilciclopropil)sulfonamida (48) 108 V n Ί JL έ ò * r> hrv \°/ D l 0 _ n v Q O m ff xOH \ u ύ' 48 K N rt / v
Uma solução de ácido carboxílico 46 (240 mg, 0,38 mmol) e carbonildiimidazolo (2 eq) em THF seco (5 mL) foi agitada no refluxo sob azoto durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se 1-metilciclopropilsulfonamida (2 eq) e DBU (2 eq) . Esta solução foi aquecida a 50°C durante 15 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre CH2CI2 e HC1 1 N, a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia "flash" (gradiente de EtOAc (0 até 25%) em CH2CI2) deu origem a 170 mg (58%) do composto do título 48 na forma de um sólido quase branco que foi adicionalmente lavado com água, depois éter isopropí lico, e foi seco no forno a vácuo: m/z = 764 (M+H)+. ΧΗ NMR (acetona-d6) : 0,86 (m, 2H) , 1,15-1,78 (m, 19H), 1,87 (m, 2H), 2,13-2,54 (m, 3H), 2,57-2,71 (m, 4H), 2, 96-3,25 (m, 4H) , 3,54 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,58 (t, J= 13 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H) , 5,46 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 8,07 (d, J= 13 Hz, 1H), 8,19 (s largo, 1H), 11,44 (s largo, 1H).
Exemplo 7: Preparação do ácido 17- [8-cloro-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14- 109 dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (25)
Passo A: Síntese de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)(metil) cetona (50) o 9* kj 4# se Ò
Uma solução de BCI3 (1,0 M, 138 mL, 138 mmol) em CH2CI2 foi lentamente adicionada, sob azoto, a uma solução de 2-cloro-3-metoxianilina 49 (20,6 g, 131 mmol) em xileno (225 mL). A temperatura foi monitorizada durante a adição e foi mantida inferior a 10°C. A mistura reaccional foi agitada a 5°C durante 0,5 horas. Em seguida adicionou-se acetonitrilo seco (9,0 mL, 170 mmol) a 5°C. Após 0,5 horas a 5°C, a solução foi transferida para um funil de gotejamento e foi lentamente adicionada, a 5°C, a uma suspensão de AICI3 (18,4 g, 138 mmol) em CH2C12 (80 mL). Passados 45 minutos a 5°C, a mistura reaccional foi aquecida a 70°C sob uma corrente de azoto. Após evaporação de CH2C12, a temperatura da mistura reaccional atingiu 65°C. Passadas 12 horas a 65°C, a mistura reaccional foi arrefecida para 0°C, foi derramada em gelo (200 g) e lentamente aquecida para o refluxo durante 7 horas. Após 2 dias à temperatura ambiente, adicionaram-se NaOH 6 N (25 mL) e CH2C12 (100 mL) . A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com CH2C12. A camada orgânica foi decantada e sucessivamente lavada com água, NaOH 1 N e solução salina, foi seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico a 0°C, foi removido por filtração e lavado com éter diisopropílico, dando origem a 19,0 g (73%) do produto do título 50 na forma de um sólido branco: m/z = 200 (M+H) +. 110
Passo B: Síntese de 2'-[[(4-isopropiltiazolo-2-il)(oxo) metil]amino]-3'-cloro-4'-metoxiacetofenona (51) 110
$ Vf $5 $8 Õ »10 0 produto do título 51 foi preparado (79%) a partir de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)-(metil)cetona (50) seguindo o procedimento relatado para 2'-[[(4-isopropiltiazolo-2-il) (oxo)metil]amino]-4'-metoxi-3'-metilacetofenona (35): m/z = 353 (M+H)+.
Passo C: Síntese de 8-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (52) .0
o Ha rV st ò
et 52 OH 0 produto do título 52 foi preparado (58%) a partir de 2'-[[(4-isopropiltiazolo-2-il)(oxo)-metil]amino]-3'-cloro-4'-metoxiacetofenona (51) seguindo o procedimento relatado para 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8- metilquinolina (36): m/z = 335 (M+H)+.
Passo D: Preparação do composto 53 111
I 0 composto 53 foi preparado a partir do álcool 43 e 8-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-quinolina (52) seguindo o procedimento descrito para 44: m/z = 723 (MH-H) +.
Passo E: Preparação do composto 54
I i-NH 1
0 composto 54 foi preparado a partir de 53 seguindo o procedimento descrito para 45: m/z = 695 (M+H)+.
Passo F: Preparação do composto 55 112
Uma solução de hidróxido de litio (3,85 g, 90,1 mmol) em água (30 mL) foi adicionada a uma solução agitada de éster 54 (1,64 g, 2,36 mmol) em THF (55 mL) e MeOH (40 mL). Após 16 horas à temperatura ambiente adicionou-se mais LiOH (1,0 g). Após 20 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi rapidamente arrefecida com uma solução saturada de NH4CI, foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada para pH 5 com HC1 1 N, extraída com EtOAc, seca (MgS04) e evaporada, dando origem a 1,37 g (87%) do ácido carboxílico 55. m/z = 667 (M+H)+.
Exemplo 8: Preparação de N- [17-[8-cloro-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]-octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (56).
Uma solução de ácido carboxílico 55 (1,37 g, 2,52 mmol) e carbonildiimidazolo (2 eq) em THF seco (75 mL) foi agitada 113 no refluxo sob azoto durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se ciclopropilsulfonamida (2 eq) e DBU (2 eq) . Esta solução foi aquecida a 50°C durante 36 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi submetido a partição entre EtOAc e HCl 1 N, a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (MgSCU) e evaporada. Purificação por cromatografia "flash" (gradiente de EtOAc (0 até 25%) em CH2C12) deu origem a 880 mg (55%) do composto do titulo 56 na forma de um sólido quase branco: m/z = 770 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3, rotâmero principal): 0,93-1,52 (m, 13H), 1,60-2,07 (m, 5H), 2,21-2,64 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 4,07 (s, 3H) , 4,60 (t, J= 13 Hz, 1H) , 5,04 (t, J= 11 Hz, 1H) , 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,24 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9 Hz, 1H) , 10,81 (s largo, 1H).
Exemplo 9: Preparação de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil] (1-metilciclopropil)sulfonamida (57). Q çs .A*,' ....Ov,··': :: ;5 !l .[ . f 9 p 0 i l í h »—MH A \ 0 O f ·' OH 'v ,/ . SS 5? '
Uma solução de ácido carboxilico 55 (49 mg, 0,073 mmol) e carbonildiimidazolo (2 eq) em THF seco (5 mL) foi agitada 114 no refluxo sob azoto durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se 1-metilciclopropilsulfonamida (2 eq) e DBU (2 eq). Esta solução foi aquecida a 50°C durante 15 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a partição entre EtOAc e HCl 1 N, a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (MgSCh) e evaporada. Purificação por cromatografia "flash" (gradiente de EtOAc (0 até 25%) em DCM) deu origem a 10 mg (20%) do composto do título 57: m/z = 784 (M+H)+.
Exemplo 10: Preparação de ácido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxilico (65).
Passo 1: Síntese de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolino-3-carboxilato de etilo (58).
Adicionou-se etoximetilenomalonato de dietilo (17,2 g, 79,6 mmol) a 2-metil-m-anisidina (8,4 g, 61,2 mmol) (reacção exotérmica). Em seguida adicionou-se éter dietílico (100 mL) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi novamente dissolvido em éter (50 mL), foi filtrado, lavado com heptano e seco, dando origem a 12 g de um intermediário. Este intermediário foi adicionado em porções a éter difenílico (50 mL) pré-aquecido a 230°C. A mistura reaccional foi sucessivamente aquecida para 250°C durante 1,5 horas, foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com heptano (200 mL). O precipitado foi removido por 115 filtração e foi sucessivamente lavado com heptano e éter, dando origem a 9,2 g (57,5%) do produto alvo 58 na forma de um pó amarelo: m/z =262 (M + H)+.
Passo 2: Síntese de 4-Hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (59) .
$8 ÒH 0 58 OH
Uma suspensão de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolino-3-carboxilato de etilo (58, 9,2 g, 35,2 mmol) em NaOH 5 N (150 mL) refluiu durante 1,5 horas (até se obter uma solução límpida). Em seguida, a solução foi arrefecida para 0°C e o pH foi ajustado para 2-3 com HC1 concentrado. O sólido foi removido por filtração e foi sucessivamente lavado com água, acetona e éter. Este pó foi adicionado, em pequenas porções, a éter difenílico (40 mL) pré-aquecido a 250°C. A suspensão resultante tornou-se numa solução passados 20 minutos (observou-se formação de CO2) . Após 1 hora a 250°C, a solução castanha foi arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com heptanos (200 mL) . O precipitado foi removido por filtração e lavado com heptanos e éter, dando origem a 6,4 g (96%) do produto alvo 59 na forma de um pó amarelo: m/z =190 (M + H)+.
Passo 3: Síntese de 4-Cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (60).
Í#ÔH ma
Uma solução de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (59, 6,4 g, 33,8 mmol) em POCI3 (17,2 g, 111,6 mmol) foi aquecida no refluxo durante 1 hora sob azoto. Em seguida, a solução resultante foi arrefecida para a temperatura ambiente e o 116 POCI3 em excesso foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a partição entre NaOH 1 N gelado e AcOEt. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por filtração em sílica gel (AcOEt/ CH2Cl2/Heptano, 4:4:2), dando origem a 6,5 g (92,5%) do produto alvo 60 na forma de agulhas amarelas: m/z = 208 (M + H) + .
Passo 4: Síntese de N-óxido de 4-cloro-7-metoxi-8-metil- quinolina (61).
$$ C! «1 Gt Ácido metacloroperbenzóico (90,2 g, 366,0 mmol) foi adicionado em porções, durante 3 horas, a uma solução de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (60, 15,2 g, 73,2 mmol) em CHCI3 (1 L). Em seguida, a solução foi submetida a partição entre NaOH 1 N gelado e CH2C12 (8 extracções sucessivas) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de AcOEt/CH2Cl2, 1:2 até 1:0), dando origem a 3,0 g (18,3%) do produto do título 61 na forma de um pó amarelo claro: m/z = 224 (M + H)+.
Passo 5: Síntese de N-óxido de 4-benziloxi-7-metoxi-8-metilquinolina (62).
Adicionou-se NaH (973 mg, 60% em óleo mineral, 24,3 mmol), a 0°C sob atmosfera inerte, a álcool benzílico (2,96 mL, 117 28,6 mmol) em DMF (10 mL). Após 5 minutos a 0°C, a solução foi aquecida para a temperatura ambiente. Após 10 minutos à temperatura ambiente adicionou-se, numa porção, N-óxido de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (61, 3,2 g, 14,3 mmol). A solução preta resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera inerte durante mais 30 minutos, depois foi derramada em água gelada e extraída 4 vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 1:1 até 1:0, depois AcOEt/ MeOH 9:1), dando origem a 2,5 g (59%) do produto alvo 62 na forma de um pó amarelo: m/z =296 (M+H)+.
Passo 6: Síntese de 4-benziloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina (63).
POCI3 foi adicionado, sob atmosfera inerte a -78°C, a Aí-óxido de 4-benziloxi-7-metoxi-8-metilquinolina (62, 2,5 g, 8,47 mmol). Em seguida, a mistura reaccional aqueceu para a temperatura ambiente e depois foi aquecida para o refluxo. Passados 35 minutos, a solução foi arrefecida para a temperatura ambiente e o excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre água gelada e AcOEt, foi seco (Na2S04) e evaporado. O resíduo foi triturado em éter, depois foi filtrado e sucessivamente lavado com pequenas porções de metanol e éter, dando origem a 2,4 g (90,4%) do produto alvo 63 na forma de um pó branco: m/z =314 (M + H)+. 118
Passo 7: Síntese de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (64). 118
Uma mistura de 4-benziloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metil-quinolina (63, 1,00 g, 3,19 mmol) e 3-isopropilpirazolo foi aquecida a 155°C durante 12 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi submetida a partição entre AcOEt e água, foi seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (AcOEt/CH2Cl2, 1:1), dando origem a 900 mg (95%) do produto alvo 64 na forma de um pó amarelado: m/z = 298 (M + H)+.
Passo 8: Síntese do ácido 17-[2-(3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0 . O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (65) .
,0,. Λ, N N o
\ OH O O composto do título foi preparado a partir de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (64) e intermediário 26 seguindo o procedimento (Passos D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0 . O4'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (29) : m/z = 630 (M+H) +. 119
Exemplo 11: Preparação de N- [17-[2- (3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (66). ,;À J ò
h \ o V
9o .s g O composto do titulo foi preparado a partir de ácido 17-[2-(3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (65) e ciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento relatado para a preparação de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0 . O4'6] -octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil) sulfonamida (56): m/z = 733 (M+H) + . 4H NMR (CDC13) : 0,80- 1,50 (m, 12H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,79-2,05 (m, 4H), 2,15- 2,31 (m, 1H) , 2,32-2,48 (m, 2H), 2,49-2, 63 (m, 5H), 2,84- 2,96 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 3,05-3,14 (m, 1H) , 3,33-3,42 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 4,60 (t, J=12,3 Hz, 1H), 5,04 (t, J= 10,6 Hz, 1H), 5,26-5,46 (m, 1H), 5,61- 5,69 (m, 1H), 6,32 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,37 (s largo, 1H), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,88 (s largo, 1H).
Exemplo 12: Preparação do ácido 17-[8-etil-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (70). 120
Passo 1: Síntese de N- [2-(1-hidroxietil)-3-metoxifenil] pivaloílamida (66).
Uma solução de N-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 4,4 mL, 11,1 mmol) foi adicionada gota-a-gota, a 0 °C sob azoto, a uma solução agitada de N-(3-metoxifenil)-pivaloílamida. Após 1 hora à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi arrefecida para -78 C. Em seguida adicionou-se uma solução de acetaldeído (544 pL, 9,64 mmol) em THF (1 mL) . Passados 10 minutos, a mistura reaccional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, a mistura reaccional foi submetida a partição entre AcOEt e água, foi seca (Na2S04) e evaporada, dando origem a 500 mg (45%) do produto alvo 66 na forma de um sólido amarelo: m/z = 252 (M+H)+.
Passo 2: Síntese de N- [2-etil-3-metoxifenil]pivaloílamida (67) .
Uma mistura de N-[2-(1-hidroxietil)-3-metoxifenil]pivaloílamida (66, 42 g, 167 mmol), Pd/C (10%, 2,00 g) e H2SO4 (10 mL) em ácido acético (400 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, a mistura reaccional resultante foi hidrogenada durante 4 dias, após o que se eliminou o catalisador por filtração em kieselghur. O filtrado foi concentrado para 300 mL e depois foi derramado em 1,0 L de água. O sólido formado foi 121 removido por filtração e lavado com água, dando origem ao produto alvo 67 na forma de um sólido amarelo: m/z = 236 (M+H)+.
Passo 3: Síntese de 2-etil-m-anisidina (68).
Uma solução de N- [2-etil-3-metoxifenil]pivaloílamida (67, 167 mmol) e HCl a 37% (700 mL) em EtOH (700 mL) refluiu durante 48 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida (1/3 do volume). Esta solução foi mantida a 5°C durante 6 horas. O sólido que apareceu foi removido por filtração e lavado com éter diisopropílico, dando origem a 22,35 g do produto alvo na forma do seu sal de HCl. A base livre foi gerada por tratamento com K2CO3, dando origem a 20,85 g (83%) do produto alvo 68: m/z = 152 (M+H)+.
Passo 4: Síntese de 8-etil-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (69).
O composto do título foi preparado a partir de 2-etil-m-anisidina (68) seguindo o procedimento (Passos 3-5) relatado para a preparação de 4-hidroxi-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36): m/z = 329 (M+H)+. 122
Passo 5: Síntese do ácido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazolo-2-il) -7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (70). 122
O composto do título foi preparado a partir de 8-etil-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (69) e intermediário 43 seguindo o procedimento (Passos D-F) relatado para a preparação do ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (46): m/z = 661 (M+H)+.
Exemplo 13: N- [17- [8-etil-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil) sulfonamida (71).
Ò
,Q
O composto do título foi preparado a partir de ácido 17-[8-etil-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]-octadec-7-eno-4-carboxílico (70) e ciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento relatado para a preparação de N-[17-[8-cloro-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-il- 123 oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0 . O4'6] -octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z = 764 (M+H) +.
Exemplo 14: Preparação de ácido 17-[8-fluoro-2-(4- isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]-octadec-7-eno-4-carboxílico (73).
Passo 1: 8-fluoro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (72). \
O composto do titulo foi preparado a partir de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzóico seguindo o procedimento (passos 1-5) relatado para a preparação de 4-hidroxi-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36): m/z = 319 (M+H)+.
Passo 2: Síntese do ácido 17-[8-fluoro-2-(4-isopropil-tiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (73)
n 124 0 composto do título foi preparado a partir de 8-fluoro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (72) e álcool 43 seguindo o procedimento (passos D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (46): m/z = 651 (M+H)+.
Exemplo 15: N- [17-[8-fluoro-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (74). F M ¥ »Y\v'V4s Ύ , oi ! "í i. ..-:7-.. x5 Ί" p 9 : i > U, . :!-vv/ H. > 1 Vit 9 í \ V.tj Q O p ......0 ο'Λα. \ v oh 0 Λ 7A V. #> 0 composto do título foi preparado a partir de ácido 17—[8— fluoro-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]-octadec-7-eno-4-carboxílico (73) e ciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento relatado para a preparação de N-[17-[8-cloro-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.O4'6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (56): m/z = 754 (M+H)+. 4H NMR (CDCI3) : 4H NMR (CDC13) : 0,75-1,52 (m, 15H) , 1,64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H) , 2,41 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H), 2,92 (m, 2H) , 3,04 (S, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H), 4,07 (s, 3H) , 4,60 (m, 1H) , 5,05 (t, J= 10,5 Hz , 1H) , 5,37 (m, 1H) , 5,66 (m, 1H) , 125 6,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,86 (m, 1H) 10,77 (s largo, 1H).
Exemplo 16: ácido 18-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo [14.3.0.04'6lnonadec-7-eno-4-carboxílico (80).
Passo 1: Síntese de N-(hept-6-enil)ftalimida (75).
Uma solução de ftalimida de potássio (627 mg, 3,38 mmol) e 7-bromo-hept-l-eno em DMF seco (10 mL) foi agitada a 100°C sob azoto durante 1 hora. Em seguida, a mistura reaccional foi sucessivamente arrefecida para a temperatura ambiente, foi filtrada, diluída com éter e filtrada de novo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao produto alvo 75 na forma de um óleo, que foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte: m/z = 244 (M+H)+.
Passo 2: Síntese de 6-heptenilamina (76).
O i-í
Uma solução de N- (hept-6-enil) ftalimida (75, 66,2 g, 272 mmol) e hidrazina hidratada (19,8 mL, 408 mmol) em MeOH (1,0 L) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e o sólido foi descartado por filtração. O filtrado foi diluído com éter e o sólido formado foi descartado por filtração. O éter foi evaporado 126 sob pressão reduzida. Em seguida adicionou-se HC1 5 N (50 mL) e a mistura resultante foi agitada no refluxo. Após 45 minutos, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e o sólido formado foi filtrado. O pH do filtrado foi ajustado para 3, a 0°C, com NaOH. Em seguida, a mistura reaccional foi extraida com éter, foi seca (Na2S04) e evaporada. O produto em bruto foi purificado por destilação, dando origem a 34,57 g do produto alvo 76 na forma de um óleo: m/z = 114 (M+H)+.
Passo 3: Sintese do intermediário 77. \ 7? ,oí/ XX, n
X 0' 0 composto do titulo foi preparado a partir de 6-heptenilamina (76) e Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1] heptano-5-carboxílico (22) seguindo o procedimento relatado para a preparação do intermediário 23: m/z = 252 (M+H) + . O composto do titulo também foi preparado (82% de rendimento isolado) utilizando outras condições de acoplamento (EDCI.HC1 (1,1 eq), HOAT (1,1 eq) e diisopropiletilamina em DMF seco).
Passo 4: Sintese do intermediário 78.
'7 /o 77 N" H f v.. X- 0 composto do titulo foi preparado (65%) a partir do intermediário 77 e LiOH seguindo o procedimento relatado para a preparação do intermediário 24: m/z = 270 (M+H)+.
Passo 5: Sintese do intermediário 79. 127
127 a·1 \ iil· kj ..HCS m *¥ϊ ,COOfâ f y s» K \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\> \ > -OM f
D Q:,£00H n 0 composto do título foi preparado (65%) a partir do intermediário 78 e cloridrato do éster de etilo do ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxílico 25 seguindo o procedimento relatado para a preparação do intermediário 26: m/z = 407 (M+H)+.
Passo 6: Síntese do ácido 18-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14-diaza-triciclo[14.3.0.O4'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (80). V
H V Ml Λ n v t * v> Ó
COOH O composto do título foi preparado a partir do intermediário 79 e quinolina 36 seguindo o procedimento (Passos D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi] -13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.O4,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (46): m/z = 647 (M+H)+.
Exemplo 17: N- [18-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo [14.3.0.O4'6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (81). V- 128 V- 128 Γ > U ,Ν·, < Υ Λκ 9 Q* ; ° οΗ,-ν*. V Η j *1 Ο composto do título foi preparado a partir de ácido 18-[2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo[14.3.0.O4'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (80) e ciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento relatado para a preparação de W—[17—[2—(4— isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (47): m/z = 750 (M+H)+. 4H NMR (CDCls) : 0, 90- 0,96 (m, 1H) , 1,1-1,2 (m, 4H) , 1,39 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,4-1,55 (m, 5H) , 1,80-1, 92 (m, 5H) , 2,15-2,25 (m, 1H) , 2,30-2,40 (m, 1H) , 2, 45-2,55 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H), 2,85-2, 92 (m, 1H) , 3,15-3,30 (m, 2H) , 3, 45-3,55 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H), 4,09 (dd, J= 11,5 Hz, J= 3,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 4,99 (t, J= 9,0 Hz, 1H) , 5,51-5,53 (m, 1H) , 5,71 (dd, J= 18,6 Hz, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H), 7,03 (s, 1H) , 7,20 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H), 7,88 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 9,40 (s largo, 1H).
Exemplo 18: N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibenzil)-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04'6lnonadec-7-en-4-il] carbonil](ciclopropil)sulfonamida (90) .
Passo A: Síntese do intermediário 82. r 1 N"i yVvV + OH Λ KjtyP £ 36°" ~Á h% r O 0 Λ ν· TVy° \
Q- Éster de metilo de Boc-cis-hidroxi-L-prolina (500 mg, 2,04 mmol), 4-hidroxi-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolina (36, 769 mg, 2,04 mmol) e 2-difenilfosfanil-piridina (751 mg, 2,86 mmol) foram secos sob alto vácuo durante 1 hora. Depois adicionou-se THF seco, sob azoto, e a mistura reaccional resultante foi arrefecida para -15°C. Em seguida adicionou-se DIAD gota-a-gota. Após 1 hora a -5°C deixou-se a solução aquecer para a temperatura ambiente. Passadas 16 horas, a mistura reaccional foi submetida a partição entre água gelada e AcOEt. A camada orgânica foi sucessivamente lavada vigorosamente com HC1 1 M e solução salina, foi seca (MgS04), filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:10 até 5:95) deu origem a 940 mg (85%) do produto desejado 82 na forma de um óleo incolor: m/z = 542 (M+H) +.
Passo B: Síntese do intermediário 83. V 130 ">wO ' s
ο- ¢2 OH
Uma solução de LiOH (592 mg, 13,8 mmol) em água foi adicionada a uma solução de intermediário 82 (1,5 g, 2,77 mmol) em MeOH/THF 1:1. Após 16 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi acidificada para pH 3-4 com HC1 diluido, foi extraída com AcOEt, lavada com solução salina, seca (MgS04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Gradiente AcOEt/CH2Cl2, 1:9 até 4:6), dando origem a 1,26 g (86%) do produto do título 83 na forma de um óleo laranja: m/z = 528 (M+H)+.
Passo C: Síntese do intermediário 84.
A uma solução agitada de ácido carboxílico 83 (1,26 g, 2,39 mmol) em DMF seco (20 mL) adicionou-se tosilato do éster de etilo do ácido (IR,2S)-l-amino-2-vinilciclopropano-carboxílico (860 mg, 2,63 mmol) e diisopropiletilamina (1,04 mL, 5,98 mmol). Em seguida adicionou-se HATU (999 mg, 2,63 mmol) a 0°C sob azoto. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura reaccional foi diluída com água e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas foram 131 combinadas e sucessivamente lavadas com uma solução saturada de NaHCCg, água e solução salina, foram secas (MgS04) e evaporadas. Purificação por cromatografia em coluna (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:1 até 2:8) deu origem a 1,44 g (90%) do produto do titulo 84 na forma de um sólido branco: m/z = 665 (M+H)+.
Passo D: Sintese do intermediário 85.
o
o
A uma solução agitada de derivado de prolina protegido com Boc 84 (1, 44 g, 2,16 mmol) em CH2CI2 (20 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) . Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi submetido a partição entre uma solução saturada de NaHC03 e CH2C12. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada, dando origem a 1,0 g (81%) do produto do título 85 na forma de um óleo incolor: m/z = 565 (M+H)+.
Passo E: Síntese de N- (hept-6-enil)-N- (4-metoxibenzil)amina 86.
H
Uma solução de hept-6-enilamina (2,0 g, 13,4 mmol) e anisaldeído (1,79 mL, 14,7 mmol) em EtOH (50 mL) foi 132 agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida adicionou-se NaBH4 (556 mg, 14,7 mmol) a 0°C sob azoto. Deixou-se a solução resultante aquecer para a temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi submetida a partição entre água gelada e CH2CI2, foi lavada com solução salina, seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (gradiente
AcOEt/CH2C12 0:1 até 2:8, depois CH2Cl2/MeOH 9:1), dando origem a 1,8 g (34%) do produto do título 86 na forma de um óleo incolor: m/z = 234 (M+H)+.
Passo F: Síntese do intermediário 87. >
A uma solução de derivado prolina 85 em THF (50 mL) adicionou-se NaHCCh (1,0 g) . Depois adicionou-se fosgénio (4,7 mL, solução a 20% em tolueno) a 0°C sob azoto. Após 1,5 horas, o sólido branco foi removido por filtração e lavado com THF e CH2C12. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido de novo em diclorometano seco (50 mL) . A esta solução adicionaram-se sucessivamente NaHCCb (1,0 g) e amina protegida 86. Após 16 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:1 até 2:8), dando origem a 1,36 g (90%) do produto do título 87: m/z = 824 (M+H)+. 133
Passo G: Síntese do intermediário 88, 133 .0, j \ à W-γ | Λ ,NV.> f * ) O \h o srf o
S I f% 0 ,/V j, Y Y ¥ $Uy1 o/<1 íl? 1/ 1
Adicionou-se catalisador de Hoveyda-Grubbs de Ia geração (50 mg, 0,082 mmol) a uma solução desgaseificada de dieno 87 (1,36 g, 1,65 mmol) em tolueno (170 mL) . A solução resultante foi aquecida a 80°C sob azoto durante 4 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia "flash" (gradiente AcOEt/ CH2C12, 0:1 até 2:8), dando origem a 900 mg (65%) do produto do título 88 na forma de uma espuma acastanhada: m/z = 796 (M+H)+.
Passo H: Síntese do intermediário 89. w
\ O
O , V <5 LA \ m 7
O
Ip Ô ώ ^ r1\» h ,o <C \ OM
Uma solução de LiOH (242 mg, 5,65 mmol) em água (20 mL) foi adicionada a uma solução de éster 88 (900 mg, 1,13 mmol) em MeOH/THF 1:1. A mistura reaccional foi agitada a 50 °C durante 2 horas, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente, foi acidificada para pH 3-4 com HCl diluído e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas foram sucessivamente combinadas, lavadas com solução salina, 134 secas (MgSCU) , filtradas e evaporadas, dando origem a 840 mg (97%) do produto do titulo 89 na forma de um sólido ligeiramente amarelo: m/z =768 (M+H)+.
Passo I: Síntese de N- [[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxi-benzil)-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.O4'6]nonadec-7-en-4-iljcarbonil](ciclopropil)sulfonamida (90).
0
9 o
Uma solução de ácido carboxílico 65 (830 mg, 1,03 mmol) e carbonildiimidazolo (333 mg, 2,06 mmol) em THF seco (20 mL) foi agitada no refluxo sob azoto durante 2 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se ciclopropil-sulfonamida (249 mg, 2,06 mmol) e DBU (313 mg, 2,06 mmol). A solução resultante foi agitada a 50°C durante 12 horas, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura reaccional foi rapidamente arrefecida com água e extraída com CH2CI2, foi lavada com HC1 diluído, foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. O material em bruto foi purificado por cromatograf ia em coluna (CH2Cl2/EtOAc, 80:20) e recristalizado a partir de CH2Cl2/éter, dando origem a 450 mg (50%) do produto do título 90 na forma de um pó branco: m/z = 871 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) : 1,05-1,61 (m, 18H), 2,00 (m, 1H) , 2,12-2,22 (m, 2H) , 2,59-2,70 (m, 5H) , 2,96 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 3H), 3,63 (s, 3H) , 3,71- 135 3,78 (m, 2H) , 3, 88-3, 94 (m, 4H) , 4,54 (d, J= 15 Hz, 1H) , 5,08 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 5,16 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,03 (s, 1H), 7,10 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,73 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 7,76 (s largo, 1H), 10,15 (s largo, 1H).
Exemplo 19: N- [ [18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0.O4'6] nonadec-7-en-4-il] carbonil] ciclopropil) sulfonamida (91).
Adicionou-se TFA (10 mL) a uma solução de N- [ [18-[2- [4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibenzil)-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0.O4'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil) sulfonamida (90) em DCM (20 mL). Após 30 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se água (20 mL) à mistura reaccional e ajustou-se o pH para 3-4 com NaHCCb. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente MeOH/CH2Cl2, 0:1 até 1:99, depois AcOEt/CH2Cl2 1:1), dando origem a 313 mg (73%) do produto do título desejado 91 na forma de um sólido amarelado: m/z = 751 (M+H) + . 4H-NMR (CDC13) : 0,88-1, 64 (m, 16H), 1,96 (m, 2H) , 2,52 (m, 1H), 2,68 (m s, 5H), 2,79-2,92 136 (m u 3H), 3,18 (m, 1H) , 3,63- 3,69 (m, 2H) , 3, 86 (m, 1H) , 3, 97 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,59 (m, 1H) , 5, 08 (m, 1H) , 5, 40 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7, 03 (s, 1H) , 7, 21 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 7,26 (s largo, 1H) , 7 ,47 (s, 1H), 7, 92 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 10,20 (s largo, , 1H) .
Exemplo 20: N- [ [18-[8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0 . O4'6] nonadec-7-en-4-il] carbonil] - (ciclopropil) sulfonamida (94).
Passo A: Síntese de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (92).
Cí fr\ OH
Uma solução de 8-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (2,0 g, 5,97 mmol) em POCI3 (10 mL) foi aquecida a 85°C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi derramado em água gelada (20 mL), o pH foi ajustado para 10 com NaOH a 50% e foi extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada, dando origem a 2,05 g (97%) do composto do título 92 na forma de um sólido amarelo: m/z = 353 (M+H)\
Passo B: Síntese do intermediário 93. V 137
Adicionou-se NaH (60% em óleo mineral, 679 mg, 17,0 mmol), sob azoto, a uma solução de Boc-trans-hidroxi-L-prolina-OH (2,0 g, 5,661 mmoles) em DMF seco (50 mL). Após 30 minutos à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de 4,8-dicloro-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolina (92, 1,38 g, 5,94 mmol) em DMF seco e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional foi rapidamente arrefecida com HC1 diluído até pH 2, foi extraída duas vezes com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente AcOEt/ CH2C12, 0:1 até 1:1), dando origem a 2,35 g (75%) do título 93: m/z =548 (M+H)+.
Passo C: Síntese de N- [[18-[8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.O4'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclo-propil)sulfonamida (94). çs H~i,
9
138 0 composto do título foi sintetizado a partir do intermediário 93 seguindo o procedimento (Passos C-I) relatado para N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxi-benzil)-3,14,16-triazatriciclo-[14.3.0.04'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida (90) e para IV—[[18— [2- [4- (isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.O4'6] nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (91): m/z = 771 (M)+; ^-NMR (CDC13) : 0,93 (m, 1H) , 1,06-1,63 (m, 15H) , 1,92 (m, 3H) , 2,50 (m, 1H) , 2,64 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 3,20 (m, J = 6,9 Hz, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3, 77-3,87 (m, 1H) , 4,00 (dd, J= 4,0 Hz, 10,1 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H), 4,42 (m, 1H) , 4,59 (t, J= 7,3 Hz, 1H) , 5,05 (dd, J= 8,3 Hz, 9,9 Hz, 1H) , 5,51 (m, 1H) , 5,79 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 7,08 (S, 1H), 7,22 (d, J= 9,3 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,95 (d, J= 9,3 Hz, 1H) .
Exemplo 21: N- [ [18- [8-cloro-2-[4- (isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0.O4'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](1-metilciclopropil) sulfonamida (95)
V
O composto do título foi sintetizado a partir do intermediário 93 e 1-Metilciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento (Passos C-I) relatado para N-[[18-[2-[4- 139 (isopropil)-tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi] -2,15-dioxo-14-(4-metoxibenzil)-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0.O4'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (90) e para N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo [14.3.0.O4'6] -nonadec-7-en-4-il] carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (93 .) : m/z 785 (M) + . 4H NMR (CDCls) : 0, 90 (m, 1H) , 1,12- -1, 60 (m, 16H), 1,74 (m, 1H) , 1, 90 -1,99 (m, 4H) , 2,51 (m, 1H) , 2,65- 2,78 (m, 3H) , 2 ,88 (m, 1H) , 3,20 (m, J= 6, 7 Hz , 1H) , 3,69 (m, 1H) , 3, 84 (m, 1H) , 3,96 ;-4, oo (m, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 4,46 (m, 1H) , 4 , 63 (t, J= v, 4 Hz, 1H) , 5,09 1 (t, J= 9 ,1 Hz, 1H) , 5, 5C ) (m, 1H) , Oh Γ- LO (m, 1H) , 7, 08 (m, ; 2H) , 7,22 (d, J-- = 9,2 Hz, 1H) , 7 ,52 (s, 1H) , 7, 95 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 10,08 (s largo, 1H) .
Exemplo 22: {17-[2-(6-Metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil- quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida do ácido ciclo-propanossulfónico (103).
Passo A: Síntese de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-amida do ácido 6-metilpiridino-2-carboxílico (96). ; 9
Ί1". U 'Or
98 O Ácido 6-metilpicolínico (1,12 g, 8,167 mmol) foi dissolvido em DCM seco (100 mL) e mantido num banho de gelo. Em 140 seguida adicionaram-se 6-acetil-3-metoxi-2-metilanilina (1,48 g, 8,17 mmol) e piridina (6,6 mL, 0,082 mol), seguido da adição gota-a-gota de P0C13 (1,53 mL, 0,016 mol) durante 15 minutos. A solução resultante foi agitada a -5°C durante 1 hora. Depois adicionou-se cuidadosamente água (100 mL) e, após 5 minutos de agitação, adicionou-se subsequentemente NaOH (40%, 20 mL) gota-a-gota, seguido da separação da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Heptano/AcOEt, 3:1), dando origem ao composto do título (2,1 g, 86%): m/z = 299 (M+H)+.
Passo B: Síntese de 4-hidroxi-2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (97).
A uma solução de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-amida do ácido 6-metilpiridino-2-carboxílico (96) em piridina (15 mL) adicionaram-se 2,5 equivalentes de KOH triturado de fresco juntamente com água (200 pL). A mistura foi aquecida por irradiação com microondas a 150°C durante 30 minutos, depois 80-85% da piridina foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi derramado em gelo e neutralizado com ácido acético. O precipitado foi removido por filtração e depois foi seco, dando origem ao composto do título (1,8 g, 95%): m/z = 299 (M+H)+.
Passo C: Síntese de éster de tert-butilo do ácido 2— (1— etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-[2-(6-metil-2- 141 piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentano-carboxílico (98). 141
Uma solução de éster de tert-butilo do ácido 2-(l-etoxi-carbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-hidroxiciclo-pentanocarboxílico (500 mg, 1,5 mmol), preparado como descrito em WO2005/073195, 4-hidroxi-2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (97, 504 mg, 1,8 mmol) e trifenilfosfina (990 mg, 3,75 mmol) foi agitada em THF seco (40 mL) a 0°C durante 10 minutos. Em seguida adicionou-se DIAD (0,74 mL, 3,75 mmol) gota-a-gota. A mistura reaccional resultante foi agitada a uma temperatura desde 0°C até 22°C durante a noite. Em seguida, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente CH2Cl2/AcOEt, 1:0 até 95:5), dando origem a 1,1 g (88%) do composto do título 98: m/z = 630 (M+H)+.
Passo D: Síntese do ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclo-propilcarbamoíl)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxílico (99).
0
Adicionou-se TFA (24 mL), à temperatura ambiente, a uma solução de éster de tert-butilo do ácido 2-(l-etoxi- 142 carbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentano-carboxílico (98, 1,1 g, 1,75 mmol) e trietilsilano (510 mg, 2,5 eq) em CH2CI2 (24 mL) . Após 2 horas, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e depois foi co-evaporada com tolueno. O resíduo foi novamente dissolvido em AcOEt e foi sucessivamente lavado com uma solução de NaHCCb e solução salina. A camada orgânica foi seca (MgSCh) , filtrada e evaporada, dando origem a 800 mg (80%) do composto do título 99 (800 mg, 80%) : m/z = 574 (M+H)+.
Passo E: Síntese de éster de etilo do ácido l-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoíl)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (100).
Uma solução de ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoíl)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxílico (99, 0,77 g, 1,344 mmol), cloridrato de N-metil-hex-5-enilamina (221 mg, 1,95 mmol) e diisopropiletilamina (1,17 mL, 6,72 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada a 0°C sob atmosfera inerte. Após 30 minutos adicionou-se HATU (741 mg, 1,95 mmol) e deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o DMF foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre AcOEt e uma solução de NaHCOs. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com 143 água e solução salina, foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente Heptano/AcOEt 80:20 até 50:50), dando origem a 735 mg (82%) do composto do título: m/z = 669 (M+H)+.
Passo F: Síntese de éster de etilo do ácido 17-[2-(6-metil-piridin-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (101).
a
Dissolveu-se éster de etilo do ácido l-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoíl)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (100, 250 mg, 0,37 mmol) em 1,2- dicloroetano seco (250 mL). Em seguida fez-se borbulhar azoto gasoso na solução durante 30 minutos antes da adição de Hoveyda-Grubbs de 2a geração (25 mg) . A solução resultante refluiu durante a noite, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente e foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente AcOEt/Heptano, 3:7 até 5:5), dando origem a 139 mg (58%) do composto do título 101.
Passo G: Síntese do ácido 17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (102) . 144
Adicionou-se LiOH (0,42 mL, 1 M) a uma solução de éster de etilo do ácido 17-[2-(6-metilpiridin-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (101, 27 mg, 0,042 mmol) numa mistura de THF/MeOH/H20, 2:1:1 (6 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois o pH foi ajustado para 6 com ácido acético. A mistura reaccional foi sucessivamente diluída com água, foi extraída com CH2CI2, foi seca (MgS04), filtrada e evaporada, dando origem a 17 mg (65%) do composto do título: m/z = 613 (M+H)+.
Passo H: Síntese de {17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida do ácido ciclopropanossulfónico (103).
Uma mistura do ácido 17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (102, 28
mg, 0, 046 mmol) e CDI (15 mg, 0,092 mmol) em THF seco (3 mL) foi aquecida no refluxo durante 2 horas sob azoto. A 145 activação foi monitorizada por LC-MS. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se ciclopropilsulfonamida (17 mg, 0,137 mmol). Em seguida adicionou-se DBU (16 pL, 0,105 mmol) e a reacção foi aquecida a 55°C. Após 24 horas, o pH da mistura reaccional foi ajustado para 3 com ácido cítrico (5%) . O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre AcOEt e água. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a 17 mg (52%) do composto alvo 103: m/z = 716 (M+H)+.
Exemplo 23: {17-[2- (6-Isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8- metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]-octadec-7-eno-4-carbonil}-amida do ácido ciclopropanossulfónico (114).
114
Passo A: Síntese de 2-isopropilpiridina-N-óxido (104) .
o 104
Uma mistura de isopropilpiridina (2,1 g, 17,75 mmol) e m-CPBA (5,0 g, 1,3 eq) em CH2CI2 foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional foi diluída com CH2CI2 (duas vezes o volume) e foi sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio aquoso (duas vezes) e solução salina, foi seca (Na2SC>4) e evaporada, dando origem a 2,0 g (85%) do composto do título 104. 146
Passo B: Síntese de 2-ciano-6-isopropilpiridina (105).
Uma mistura de 2-isopropilpiridina-N-óxido (104, 1,33 g, 9,7 mmol), cianotrimetilsilano (TMS-CN) (1,42 mL, 1,06 g, 11,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida adicionou-se cloreto de dietilcarbamoílo (Et2NCOCl, 1,23 mL, 9,7 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. Passados 2 dias adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de potássio (10%) e continuou-se a agitação durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 1,2-dicloroetano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas (Na2S04) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Hexanos/AcOEt, 3:1), dando origem a 1,06 g (74%) do composto do título: m/z = 147 (M+H)+.
Passo C: Síntese do ácido 6-isopropilpiridino-2-carboxílico (106) .
Uma solução de 2-ciano-6-isopropilpiridina (105, 1,06 g, 7,3 mmol) em HC1 aquoso a 37% - MeOH (1:2) foi aquecida para o refluxo durante a noite. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo foi derramado numa solução saturada de KOH. A solução resultante refluiu durante a noite. Em seguida, a solução foi sucessivamente arrefecida para a temperatura ambiente e o pH foi ajustado para 5 por adição de HC1 aquoso. A mistura reaccional resultante foi 147 sucessivamente extraída com clorofórmio, foi lavada com solução salina, foi seca (Na2S04) e evaporada, dando origem a 0,97 g (81%) do composto do título 106: m/z = 166 (M+H)+.
Passo D: Síntese de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida do ácido 6-isopropilpiridino-2-carboxílico (107).
m 0
Adicionou-se POCI3 (0,88 mL, 9,53 mmol), a -25°C gota-a-gota durante 5 minutos sob azoto, a uma solução agitada de ácido 6-isopropilpiridino-2-carboxílico (106, 1,43 g, 8,66 mmol) e 6-acetil-3-metoxi-2-metilanilina (1,55 g, 8,66 mmol) em piridina seca (70 mL) . A solução resultante foi agitada a -10°C durante 2,5 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi derramada em gelo, foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída 3 vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas (Na2S04) e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexanos/AcOEt, 3:1), dando origem a 3,54 g (72%) do composto do título 107: m/z = 327 (M+H)+.
Passo E: Síntese de 4-hidroxi-2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (108). 1
r A uma solução de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida do ácido 6-isopropilpiridino-2-carboxílico (107, 0,70 g, 2,14 mmol) em piridina (5 mL) adicionaram-se 2,5 equivalentes de 148 KOH triturado de fresco juntamente com água (50 pL) . A mistura foi aquecida por irradiação com microondas a 133°C durante 55 minutos, depois 80-85% da piridina foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi derramado em gelo e neutralizado com ácido acético. O precipitado foi removido por filtração e depois foi seco, dando origem a 0,62 g (95%) do composto do título 108 (1,8 g, 95%): m/z = 309 (M+H)+.
Passo F: Síntese do éster de tert-butilo do ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-[2-(6-iso-propilpiridin-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-ciclopentanocarboxílico (109).
O composto do título foi preparado, com 62% de rendimento isolado, a partir do éster de tert-butilo do ácido 2 — (1 — etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-hidroxiciclopentanocarboxílico e 4-hidroxi-2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (108) seguindo o procedimento relatado para a preparação do éster de tert-butilo do ácido 2- (l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxílico (98): m/z = 658 (M+H)+.
Passo G: Síntese do ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclo-propilcarbamoíl)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxílico (110) 149
Adicionou-se TFA (5 mL), à temperatura ambiente, a uma solução de éster de tert-butilo do ácido 2-(l-etoxi-carbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-[2-(6-isopropil-piridin-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-ciclo-pentanocarboxílico (109, 590 mg, 0,90 mmol) e trietilsilano (280 mg, 2,5 eq) em CH2CI2 (5 mL) . Após 2 horas, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem ao produto desejado 110 que foi utilizado no passo seguinte sem purificações adicionais.
Passo H: Sintese do éster de etilo do ácido l-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoíl)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil- ciclopropanocarboxílico (111)
0 composto do titulo 111 foi preparado, com 70% de rendimento isolado, a partir do ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxilico (110) seguindo o procedimento relatado para a preparação do éster de etilo do ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi] 150 ciclopentanocarbonil}amino-2-vinilciclopropanocarboxilico (100): m/z = 697 (M+H)+.
Passo I: Síntese do éster de etilo do ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (112).
Éster de etilo do ácido 1—{2—(hex-5-enilmetilcarbamoíl)-4-[2- (6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vini1-ciclopropano-carboxílico (111, 438 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano seco. Em seguida fez-se borbulhar azoto gasoso na solução durante 30 minutos antes da adição de Hoveyda-Grubbs de Ia geração (15 mg) . A solução resultante refluiu durante 3 horas, depois adicionou-se mais catalisador (20 mg) . Após 2 horas no refluxo adicionaram-se mais 10 mg do catalisador. Após 12 horas no refluxo, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se agente de remoção MP-TMT (Agronaut Technologies Inc.) (~300 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. O catalisador foi descartado por filtração em silica gel (gradiente de CHCls/MeOH, 1:0 até 98:2), dando origem a 220 mg (66%) do composto do titulo 112: m/z = 669 (M+H)+. 151
Passo J: Síntese do ácido 17-[2- (6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (113).
Adicionou-se uma solução de LiOH (40 mg) em água (1,5 mL) a uma solução de éster de etilo do ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (112, 220 mg, 0,33 mmol) numa mistura de MeOH (3 mL) e THF (1 mL) . A solução resultante foi sucessivamente aquecida para 55°C durante 3 horas, depois foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, o pH da mistura reaccional foi ajustado para pH 6 com ácido acético e adicionou-se água (3 mL) . A solução resultante foi extraída com CHCI3. Depois, a camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e evaporada, dando origem a 200 mg (95%) do composto do título 113 na forma de um pó branco: m/z = 641 (M+H)+.
Passo K: Síntese de [17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo- [13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carbonil Jamida do ácido ciclopropanossulfónico (114). 152 A. '«fe
ο Λ \ ι.ι Ο Υ5 ff VkAsJ-d ΰ < *! 114
Uma solução de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxilico (113, 200 mg, 0,31 mmol) , DMAP (76,5 mg, 0,62 mmol) e EDC (151 mg, 0,78 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (a activação do ácido foi monitorizada por LC-MS). Depois adicionou-se ciclopropil-sulfonamida (191 mg, 1,56 mmol), seguida de DBU (228 pL, 1,56 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois foi neutralizada com ácido acético e evaporada. O residuo foi dissolvido de novo em MeOH e foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a 90 mg (39%) do composto do titulo 114: m/z = 744 (M+H)+.
Exemplo 24: {17-[2- (2-Ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8- metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida do ácido (6S)-ciclopropanossulfónico (123) e {17-[2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida do ácido (6R)-ciclopropanossulfónico (124) .
Passo A: Síntese da amida do ácido ciclo-hexanocarbotióico (115) . 153 s Ο
A uma suspensão de ciclo-hexanocarboxamida (10 g, 78,6 mmol) em éter dietílico (300 mL) adicionou-se pentassulfureto de fósforo (9,0 g, 200 mmol) em três porções durante 5 horas. Após agitação durante a noite, a mistura reaccional foi filtrada. O líquido-mãe foi evaporado, dando origem a 5,5 g (49%) do composto do título 115.
Passo B: Síntese do éster de etilo do ácido 2-ciclo- hexiltiazolo-4-carboxílico (116) .
Uma solução de amida do ácido ciclo-hexanocarbotióico (115, 5,5 g, 38,3 mmol) e 3-bromopiruvato de etilo (90%, 8,3 g, 38,3 mmol) em THF (200 mL) foi aquecida para o refluxo. Após 2 horas, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de heptano/AcOEt, 90:10 até 75:25), dando origem a 6,8 g (74%) do composto do título 116 na forma de um líquido límpido.
Passo C: Síntese do ácido 2-ciclo-hexiltiazolo-4- carboxílico (117).
A uma solução de éster de etilo do ácido 2-ciclo-hexiltiazolo-4-carboxílico (116, 6,8 g, 28,5 mmol) em água adicionou-se LiOH 1 M (50 mL) . A solução foi mantida à 154 temperatura ambiente e foi monitorizada por LC-MS. Depois de completada a hidrólise, a mistura reaccional foi neutralizada com ácido miriático e extraida com acetato de etilo e éter dietilico. A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a 5,0 g (83%) do composto do titulo 117: m/z = 212 (M+H)+.
Passo D: Síntese de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida do ácido 2-ciclo-hexiltiazolo-4-carboxílico (118) . 9
Adicionou-se P0C13 (1,4 mL, 14,9 mmol), gota-a-gota a -35°C durante 5 minutos, a uma solução agitada de ácido 2-ciclo-hexiltiazolo-4-carboxílico (117, 1,5 g, 7,1 mmol) e 2- acetil-5-metoxi-6-metilanilina (1,27 g, 7,1 mmol) em piridina seca (40 mL) . Após 1 hora, a mistura reaccional foi sucessivamente aquecida para a temperatura ambiente durante 2,5 horas, foi evaporada e neutralizada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco, dando origem a 2,6 g (95%) do composto do título 118: m/z = 373 (M+H)+.
Passo E: Síntese de 2- (2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (119) .
Òh m
Adicionou-se KOH triturado de fresco (2 mmol, 112 mg) a uma solução de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida do ácido 2-ciclo-hexiltiazolo-4-carboxílico (118, 373 mg, 2 mmol) em piridina (20 mL) . A mistura foi dividida em vários lotes e 155 cada lote foi individualmente aquecido por irradiação com microondas a 150°C durante 30 minutos. Em seguida, os diferentes lotes foram combinados e piridina foi evaporada. O resíduo foi tratado com ácido cítrico aquoso, dando origem a uma suspensão que foi subsequentemente diluída com um pequeno volume de EtOH e depois foi submetida a partição entre água e CH2CI2. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de CH2Cl2:MeOH, 1:0 até 93:7), dando origem a 1,8 g (72,5%) do composto do título 119 na forma de um pó branco: m/z = 355 (M+H)+.
Passo F: Síntese do éster de etilo do ácido 1 — { [4—[2— (2 — ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2-(hex-5-enilmetilcarbamoíl)ciclopentanocarbonil]amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (120).
O.À,
0 composto do título 120 foi preparado, com 42% de rendimento, a partir do éster de etilo do ácido 1—{ [4— [2— (2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-2-(hex-5-enilmetilcarbamoíl)-ciclopentanocarbonil] amino}-2-vinilciclopropanocarboxílico (120) seguindo o procedimento relatado para a preparação de éster de etilo do ácido 1—{2—(hex-5-enilmetilcarbamoíl)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbonil }amino-2-vinilciclopropanocarboxílico (111): m/z = 743 (M+H)+. 156
Passo G: Síntese do éster de etilo do ácido 17-[2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (121). 156
i. ò
O composto do título 121 foi preparado, com 50% de rendimento, a partir de 2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (119) e éster de tert-butilo do ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropil- carbamoíl)-4-hidroxiciclopentanocarboxílico seguindo o procedimento relatado para a preparação de éster de etilo do ácido 17-[2-(6-metilpiridin-2-il)-7-metoxi-8-metil- quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0 . O4'6]-octadec-7-eno-4-carboxílico (101): m/z = 715 (M+H)+.
Passo H: Síntese do ácido 17-[2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.O4'5] octadec-7-eno-4-carboxílico (122)
m 157
Adicionou-se uma solução aquosa de LiOH (1 M, 5 mL) a uma solução de éster de etilo do ácido 17-[2-(2-ciclo-hexil-tiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (121) em MeOH (10 mL), THF (20 mL) e água (5 mL). A solução resultante foi agitada a 50°C durante 19 horas. Em seguida, o pH da mistura reaccional foi ajustado para 6 com ácido miriático (3M, 1,7 mL). A solução resultante foi evaporada em sílica e purificada por cromatografia em coluna (AcOEt/MeOH/AcOH, 74:25:1), dando origem a 273 mg (95%) do composto do título 122 na forma de um pó branco: m/z = 687 (M+H)+.
Passo I: Síntese de {17-[2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo- [13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carbonil}amida do ácido (6S)-ciclopropanossulfónico (123) e {17-[2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7- eno-4-carbonil}amida do ácido (6R)-ciclopropanossulfónico (124) .
m m\ 15.4
Uma solução de ácido 17-[2-(2-ciclo-hexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0 . O4'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (122, 173 mg, 0,25 mmol) e CDI (81 mg, 0,5 mmol) em THF (7,5 mL) foi aquecida para o refluxo durante 2 horas (a activação do 158 ácido foi monitorizada por LC-MS). Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e adicionaram-se sucessivamente ciclopropilsulfonamida (91 mg, 0,75 mmol) e DBU (8 pL, 0,575 mmol). Após 12 horas, a mistura reaccional foi neutralizada com ácido acético e foi evaporada. O residuo foi dissolvido de novo em água e acetonitrilo, depois foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a 21 mg (11%) do composto do titulo (123, primeiro isómero) : m/z = 790 (M+H)+ e 35 mg (18%) do segundo isómero 124: m/z = 790 (M+H)+.
Exemplo 25: Preparação de N-[17-[2-(3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil] [1-(metil)ciclopropil]sulfonamida (125).
N • N. ...k ,
Q
iSS -......
O
O composto do titulo foi preparado a partir de ácido 17— [2— (3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi] -13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (65) e 1-metilciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento relatado para a preparação de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6] -octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z = 747 (M+H)\ 4H NMR (CDC13) : 0,79-0, 92 (m, 2H) , 1,20-2,03 (m, 19H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 5H) , 2,85-2, 93 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 3,05-3,14 159 159 (m, 1H) , 3,35- 3,46 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,60 (td, J= 13,2 Hz, J= 2,2 Hz, 1H) , 5,04 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 5,30-5 ,47 (m, 1H) , 5, 61-5,69 (m, 1H) , 6,30 (s , 1H) , 6, 32 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , - 7, 12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8 ,61 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 10, 9 (s largo, 1H) .
Exemplo 26: Preparação do ácido 17-[2-(3-tert-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (127).
Passo 1: Síntese de 4-hidroxi-2-(3-tert-butilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (126) . Όγ-νΝγα ,ο*Α*>Μ*ιΓΐΓ s
'tVY m
O 0 composto do título foi preparado a partir de 4-benziloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (63) e 3-tert-butil-pirazolo seguindo o procedimento relatado para a preparação de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metil-quinolina (64): m/z = 312 (M+H)+.
Passo 2: Síntese do ácido 17-[2-(3-tert-butilpirazol-l-il) -7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0 . O4'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (127) .
'N ^ Ô
\ H ΌΗ
.?.....N © V·' íê? 160 O composto do título foi preparado a partir de 4-hidroxi-2-(3-tert-butilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (126) e intermediário 26 seguindo o procedimento (Passos D-F) relatado para a preparação de ácido 17-[7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (29): m/z = 64 4 (M+H) +.
Exemplo 27 : Preparação de N- [17-[2- (3-tert-butilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (128). ο Λ. N... N j
Nk h 9 9.0 l -λ, }—·ti d «
O 123 0 composto do título foi preparado a partir de ácido 17-[2-(3-tert-butilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (127) e ciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento relatado para a preparação de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0.O4'6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (56) : m/z = 747 (M+H) +. 4H NMR (CDC13) : 0 ,95- 1,12 (m, 2H) , , 1,13-1,30 (m, 2H), 1,31-1, 55 (m, 11H), 1 , 63- 2,05 (m, 4H) , 2,20-2,55 (m, 9H), 2, 80-2 ,98 (m, 1H) r 3,03 (s, 3H) , 3, 36-3, 47 (m, 2H) , 3,61-3, 70 (m, 1H) ( - 3, 91 (s, 3H) , 4,60 (t , J= 12,2 H z, 1H) , 5,04 (t, J= = 10, 3 Hz r 1H) , 5,26- -5,46 (m, , 1H), 5,61- 5,69 (m, 1H) , 6, 35 (d, J= 2 ,5 Hz, 1H) , 6,42 (s largo, 1H), 7,13 (d, J= 9,1 Hz , 1H) , 7, 32 (s, 161 1Η) , 7,95 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 8,67 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 10,9 (s largo, 1H).
Exemplo 28: Preparação de ácido 17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (130).
Passo 1: Síntese de 4-hidroxi-2-(3,5-dimetilpirazol-l-il) 7-metoxi-8-metilquinolina (129) .
.-0V-WCI í «O,
: V\ 123 OH 0 composto do título foi preparado a partir de 4-benziloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (63) e 3,5-dimetil-pirazolo seguindo o procedimento relatado para a preparação de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metil-quinolina (64): m/z = 284 (M+H)+.
Passo 2: Síntese do ácido 17-[2-(3,5-dimetilpirazol-l-il) -7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0 . O4'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (130) . ..O,. Ϊ
O \ 0
V o
Q
OH 0 composto do título foi preparado a partir de 4-hidroxi-2-(3,5-dimetilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (129) e intermediário 26 seguindo o procedimento (Passos D-F) 162 relatado para a preparação de ácido 17-[7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo [13.3.0 . O4'6] octadec-7-eno-4-carboxílico (29) : m/z = 616 (M+H) +.
Exemplo 29: Preparação de N- [17-[2-(3,5-dimetilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (131). .,0
,%,*V Ò 9:o â 0 composto do título foi preparado a partir de ácido 17- [2-(3,5-dimetilpirazol-l-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi] -13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.O4'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (130) e ciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento relatado para a preparação de 17-[17-[8-cloro-2- (4-isopropiltiazolo-2-il)-7-metoxiquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z = 719 (M+H)+. NMR (CDC13) : 0 O 1 0 r- , 96 ( m, 1H), 1,: 1-1,2 (m, 5H) , 1,4-1,55 ( m, 2H) , 1, 80- 1,93 (m, 4H) , 2,15- 2,25 (m, 1H) , 2,30-2,40 (m, 2H) , 3, 30 (s, 3H) , 2,45- -2,55 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2 !, 80 (s, 3H) , 2,82- -2,91 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 3,45-3,55 (m, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 4,51- -4,60 (m, 1H), 4,99- 5,1 (m, 1H) , 5, .21-5, 33 (m , 1H) , 5,51 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H), 7, 10 (d. , J = 9,1 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H), 7, 98 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 10 ,80 (s largo, 1H) . 163
Exemplo 30
163 OH
O -'V Éster de tert-butilo do ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoíl)-4-hidroxipirrolidino-l-carboxílico (132)
Prolina protegida com Boc (4 g, 17,3 mmol), HATU (6,9 g, 18,2 mmol) e éster de etilo do ácido l-amino-2-vinilciclo-propanocarboxílico, preparado como descrito em WO03/099274, (3,5 g, 18,3 mmol) foram dissolvidos em DMF (60 mL) e arrefecidos para 0o num banho de gelo. Adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA) (6 mL) . O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada à temperatura ambiente durante a noite. Depois adicionou-se diclorometano (~80 mL) e a fase orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, ácido citrico, água e solução salina e foi seca em sulfato de sódio. Purificação por cromatografia "flash" (éter —> 7% metanol em éter) deu origem ao composto do titulo puro (6,13 g, 96%).
Exemplo 31
Éster de tert-butilo do ácido 2-(l-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoíl)-4-(4-nitrobenzoíloxi)-pirrolidino-1-carboxílico (133) 164
Composto 132 (6,13 g, 16,6 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (4,17 g, 25 mmol) e PPh3 (6,55 g, 25 mmol) foram dissolvidos em THF (130 mL). A solução foi arrefecida para ~0° e adicionou-se lentamente azidocarboxilato de diisopropilo (5,1 g, 25 mmol). Depois removeu-se 0 arrefecimento e deixou- se a mistura durante a noite em condições ambientes. Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio aquoso (60 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano. Purificação por cromatografia "flash" (pentano-éter, 2:1 —> pentano-éter, 1:2 -> 2% metanol em éter) deu origem ao composto do título puro (6,2 g, 72%) .
Exemplo 32
Éster de 5-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-pirrolidin-3-ilo do ácido 4-nitrobenzóico (134)
Dissolveu-se composto 133 (6,2 g, 12 mmol) numa mistura gelada de ácido trifluorometanossulfónico 33% em diclorometano. Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante ~1,5 horas. Evaporou-se o solvente, adicionou-se carbonato de sódio 0,25 M e extraiu-se a mistura com diclorometano. Evaporação deu origem ao composto do título (4,8 g, 95%) na forma de um pó amarelado.
Exemplo 33 165 165
Éster de 5-(l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-1- [hept-6-enil-(4-metoxibenzil)-carbamoíl]-pirrolidin-3-ilo do ácido 4-nitrobenzóico (135)
A uma solução do composto 134 (4,5 g, 10,8 mmol) em THF (160 mL) adicionaram-se NaHCCb (1 colher de sopa) e fosgénio em tolueno (1,93 M, 11,5 mL, 22 mmol). A mistura foi vigorosamente agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois foi filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (160 mL) e adicionaram-se NaHCCb (1 colher de sopa) e hept-5-enil-(p-metoxibenzil)-amina (4,3 g, 18,5 mmol). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada e evaporada até à secura. Cromatografia em coluna "flash" em sílica gel (EtOAc:tolueno 25:75 — > 40:60) deu origem ao composto do título (6,59 g, 90%) na forma de um xarope castanho claro.
Exemplo 34
Éster de etilo do ácido 18-hidroxi-14-(4-metoxibenzil)-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.0*4,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (136)
Composto 135 (1 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (2 L). A mistura foi desgaseificada durante 15 minutos utilizando uma corrente de árgon. Adicionou-se catalisador de Hoveyda-Grubbs (II) (50 mg, 5% molar) e a mistura refluiu durante 4 horas. O solvente foi evaporado e 166 o éster em bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL), metanol (50 mL) e água (50 mL). A mistura foi arrefecida 0°C num banho de gelo. Adicionou-se hidróxido de litio aquoso (20 mL, 1 M) e agitou-se a mistura a 0°C durante 4 horas. O volume foi duplicado com água e a mistura foi acidificada com ácido acético. Extracção (diclorometano) seguida de cromatografia "flash" (metanol 1—>5% em éter) originaram o composto do titulo puro (450 mg, 61%) . MS (M+H)+ 500.
Exemplo 35
Éster de etilo do ácido 18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilÇfuinolin-4-iloxi] -14- (4-metoxibenzil) -2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxílico (137) Álcool 136 (230 mg, 0,460 mmol) , quinolinol 36 (218 mg, 0,690 mmol) e trifenilfosfina (182 mg, 0,690 mmol) foram dissolvidos em THF seco e a mistura foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se DIAD (130 pL, 0,690 mmol), gota-a-gota, à solução agitada a 0°C durante 30 minutos, deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente e foi subsequentemente agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (tolueno/acetato de etilo 1:1), dando origem ao composto do titulo (366 mg) (M+H)+ calculado: 796,4; experimental: 796,7. 167
Exemplo 36 167
\ o-
Ácido_18- [2- (4-isopropiltiazol-2-il) -7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-14-(4-metoxibenzil)-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxílico (138)
Dissolveu-se éster de etilo 137 (366 mg, 0,460 mmol) em THF/Me0H/H20 2:1:1 (30 mL) e adicionou-se LiOH 1 M (4,6 mL, 4,40 mmol) gota-a-gota à temperatura ambiente durante 5 minutos, após o que a solução foi agitada durante a noite. A mistura foi acidificada para pH 3-4 por adição de ácido cítrico sólido e evaporaram-se os solventes orgânicos. A fase aquosa foi diluída com solução salina (50 mL) e depois foi extraída três vezes com DCM. A fase orgânica combinada foi lavada duas vezes com solução salina e seguidamente foi seca, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi então purificado por cromatografia em coluna "flash" (acetato de etilo/metanol 7:1), dando origem ao composto do título (212 mg, 60%). (M+H)+ calculado: 768,3; experimental: 768,7.
Exemplo 37
168 [18-[2-(4-Isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-14-(4-metoxibenzil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14,3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carbonil]-amida do ácido 1-metilciclopropanossulfónico (139)
Ao ácido 138 (212 mg, 0,276 mmol), dissolvido em diclorometano (7 mL) , adicionou-se EDC (69 mg, 0,359 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Após 7 horas, TLC e LC-MS indicaram conversão completa do material de partida na oxazolidinona correspondente. A mistura reaccional foi diluida com diclorometano (20 mL) e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, após o que a fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) , adicionaram-se ciclopropilmetilsulfonamida (53 mg, 0,394 mmol) e DBU (78 pL, 0,525 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (30 mL) e a fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido cítrico a 10% e uma vez com solução salina. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (tolueno/acetato de etilo 1:1, 1:2, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 9:1), dando origem ao composto do título (108 mg, 44%) na forma de um sólido incolor. Pureza por LC-MS: > 95%. (M+H)+ calculado: 885,4; experimental: 885,7.
Exemplo 38
169 {18-[2-(4-Isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.0*4,6*] nonadec-7-eno-4-carbonil}-amida do ácido 1-metilciclo-propanossulfónico (140) A composto 139 (106 mg, 0,120 mmol), dissolvido em diclorometano (18 mL), adicionaram-se trietilsilano (38 pL, 0,240 mmol) e TFA (9 mL) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram evaporados e co-evaporados três vezes com tolueno. O residuo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi lavada duas vezes com solução saturada de NaHC03. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (tolueno/acetato de etilo 1:1), dando origem ao composto do titulo (73 mg, 80%) na forma de um sólido ligeiramente amarelo. Pureza por LC-MS: > 95%. (M+H)+ calculado: 765,3; experimental: 765,7.
Exemplo 39: Via alternativa para a preparação do composto 34
Passo A: Síntese de Éster de etilo do ácido 4-amino-5-ciano-2-hidroxi-3-metilbenzóico (141)
A uma solução de etóxido de sódio (1,3 L) (preparado de fresco por adição de sódio metálico (7,9 g, 0,35 mol) a etanol (1,3 L)) a 0°C adicionou-se acetato de etil-propionilo (25 g, 0,17 mol) e agitou-se a solução à TA durante 1 hora. À solução acima adicionou-se etoximetileno malononitrilo (21 g, 0,17 mol) à TA e a mistura reaccional 170 refluiu a 80°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, foi neutralizada para pH=7 por adição de HC1 1,5 N e foi concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi diluído com água (100 mL) e filtrado. O sólido foi lavado com água e seco sob vácuo a 50°C, dando origem ao produto em bruto (27 g) . O sólido em bruto foi lavado com acetato de etilo 5% em éter de petróleo, dando origem ao composto do título puro (22,5 g, 59%). TLC: EtOAc/Éter de petróleo, 3:7, Rf = 0,4.
Passo B: Síntese de Ácido 4-amino-5-ciano-2-hidroxi-3-metilbenzóico (142)
CM
O A uma solução de Li0HxH20 (8,4 g, 0,2 mol) em etanol/água (1:1, 300 mL) adicionou-se composto 74 (22 g, 0,1 mol) à TA e a mistura reaccional refluiu a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, o resíduo obtido foi diluído com água (100 mL) e lavado com éter de petróleo/acetato de etilo (1:1, 2 x 200 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada para pH=5 utilizando HC1 1,5 N e o produto sólido obtido foi removido por filtração. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etilo (2 x 300 mL) , foi seca e concentrada, dando origem a mais produto. Os produtos combinados foram lavados com acetato de etilo 5% em éter de petróleo, dando origem ao composto do título puro (19 g, > 95%). TLC: MeOH/Clorofórmio, 1:4, Rf = 0,2.
Passo C: Síntese de 2-Amino-4-hidroxi-3-metilbenzonitrilo (143) 171 HO.
Uma mistura de composto 75 (19 g, 0,1 mol) em quinolina (50 mL) foi aquecida para 170°C durante 2 horas (até cessar a efervescência). A mistura reaccional foi arrefecida para a TA e adicionou-se solução aquosa de NaOH (1 M, 500 mL) , seguida de éter de petróleo (500 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi adicionalmente lavada com éter de petróleo (2 x 300 mL) , para remover quinolina completamente. A camada aquosa foi acidificada com HC1 1,5 N para pH=5, o sólido foi removido por filtração e foi seco sob vácuo. O sólido obtido foi adicionalmente lavado com acetato de etilo 5% em éter de petróleo, dando origem ao composto do titulo puro (12 g, 82%). TLC: EtOAc/Éter de petróleo, 3:7, Rf = 0,35.
Passo D: Síntese de 2-Amino-4-metoxi-3-metilbenzonitrilo (144)
Uma mistura de composto 76 (12 g, 0,08 mol) e K2CO3 (11 g, 0,08 mol) em DMF seco (200 mL) foi agitada durante 15 minutos à TA. A este sistema adicionou-se Mel (13,6 g, 0,096 mol) e agitou-se a mistura durante 4 horas à TA. A mistura reaccional foi diluída com água (800 mL) e extraída com acetato de etilo 30% em éter de petróleo (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas e concentradas, dando origem a um produto em bruto. O produto em bruto foi lavado com éter 172 de petróleo, dando origem ao composto do título puro (12 g, 93%) . TLC: Éter de petróleo/EtOAc, 7:3, Rf = 0,4.
Passo E: Síntese de 1-(2-Amino-4-metoxi-3-metilfenil)-etanona (34)
A uma solução do composto 77 (12 g, 0,074 mol) em THF (150 mL) adicionou-se MeMgBr em éter dietílico (3 M, 100 mL, 0,296 mol) a 0°C gota-a-gota. A mistura reaccional foi agitada à TA durante 1 hora e depois a 55°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para 0°C e foi rapidamente arrefecida com HCl 1,5 N gelado até cessar a efervescência (pH=6). A mistura reaccional foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas e concentradas, dando origem a um sólido castanho. O sólido em bruto foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL), adicionou-se éter de petróleo (150 mL) , fez-se passar num leito de sílica gel, para remover impurezas coloridas, e foi concentrado. O sólido obtido foi lavado com acetato de etilo 5% em éter de petróleo, obtendo-se o composto do título puro (9 g, 68%) na forma de um sólido amarelo. TLC: Éter de petróleo/ EtOAc, 7:3, Rf = 0,4.
Exemplo 40: Síntese de Éster de tert-butilo do ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (146) ,,4,- 173 Ο ! ϊ / ί ί
θ'- X
Adicionaram-se DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e B0C2O (252 mg, 1,44 mmol) a uma solução agitada de 145 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 mL de CH2CI2 sob atmosfera inerte de árgon a 0°C. Deixou-se a reacção aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura reaccional foi concentrada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (gradiente de tolueno/ acetato de etilo 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), dando origem ao composto do titulo (124 mg, 51%) na forma de cristais brancos. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H) , 1,90 (d, J= 11,0
Hz, 1H) , 2,10-2,19 (m, 3H) , 2,76-2,83 (m, 1H) , 3,10 (s, 1H) , 4,99 (s, 1H) ; 13C-NMR (75,5 MHz, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7. Método alternativo para a preparação do composto 146
, BFvE!20{0,5 eq.) 145 146
Composto 145 (13,9 g, 89 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e depois foi arrefecido para aproximadamente -10°C sob azoto. Fez-se borbulhar isobutileno na solução até o volume total ter aumentado para aproximadamente 250 mL, originando uma solução turva. Adicionou-se BF3.Et20 (5,6 mL, 44,5 mmol, 0,5 eq) e manteve-se a mistura reaccional aproximadamente a -10°C sob azoto. Passados 10 minutos obteve-se uma solução límpida. A reacção foi monitorizada por TLC (EtOAc-Tolueno 3:2 acidificada com algumas gotas de ácido acético e hexano-EtOAc 4:1, coloração com solução básica de permanganato). 174
Aos 70 minutos permaneciam somente vestígios do composto 145; adicionou-se à mistura reaccional NaHC03 aquoso saturado (200 mL) e o sistema foi agitado vigorosamente durante 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado (3 x 200 mL) e solução salina (1 x 150 mL), depois foi seca com sulfito de sódio e filtrada, e o resíduo foi evaporado até se obter um resíduo oleoso. Por adição de hexano ao resíduo, o produto precipitou. A adição de mais hexano e aquecimento para o refluxo deram origem a uma solução límpida, de onde o produto cristalizou. Os cristais foram recolhidos por filtração, foram lavados com hexano (TA) e depois foram secos ao ar durante 72 horas, dando origem a agulhas incolores (12,45 g, 58,7 mmol, 66%). Síntese de Éster de tert-butilo do ácido (IR, 2R,4S)~2-((IR,2S)-l-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoíl)-4-hidroxiciclopentanocarboxílico (147)
OH
Composto 146 (56 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em dioxano/ água 1:1 (5 mL) e a mistura foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se hidróxido de lítio 1 M (0,52 mL, 0,520 mmol) e agitou-se a mistura a 0°C durante 45 minutos, após o que a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M e foi evaporada e co-evaporada com tolueno. O resíduo cristalino foi dissolvido em DMF (5 mL) , adicionaram-se cloridrato do éster de etilo do ácido (IR, 2S)-l-amino-2-vinilciclo-propanocarboxílico (60 mg, 0,313 mmol) e diisopropiletil-amina (DIEA) (138 pL, 0,792 mmol) e a solução foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se HATU (120 mg, 0,316 mmol) 175 e agitou-se a mistura durante 0,5 horas a 0°C e durante 2 horas adicionais à temperatura ambiente. A mistura foi depois evaporada e extraída com EtOAc, foi lavada com solução salina, foi seca, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna "flash" (tolueno/ EtOAc 1:1) deu origem ao composto do titulo (86 mg, 89%) na forma de um óleo incolor. O óleo obtido foi cristalizado a partir de acetato de etilo-hexano.
Exemplo 41: Actividade de compostos de fórmula (I)
Ensaio de replicão
Os compostos de fórmula (I) foram examinados quanto à actividade na inibição da replicação de RNA do HCV num ensaio celular. O ensaio demonstrou que os compostos de fórmula (I) exibiram actividade contra replicões do HCV funcionais numa cultura de células. O ensaio celular baseou-se numa construção de expressão bicistrónica, como descrito por Lohmann et al. (1999) Science volume 285 páginas 110-113, com modificações descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 7_5; 4614-4624, numa estratégia de rastreio de múltiplos alvos. Essencialmente, o método consistiu no seguinte. O ensaio empregou a linha de células transfectadas de modo estável Huh-7 luc/neo (daqui em diante denominada Huh-Luc). Esta linha celular alberga um RNA que codifica uma construção de expressão bicistrónica compreendendo as regiões NS3-NS5B de tipo selvagem do HCV do tipo lb traduzidas de um Sítio Interno de Entrada do Ribossoma (IRES) do vírus da encefalomiocardite (EMCV), precedidas de uma porção repórter (FfL-luciferase) e uma porção de marcador seleccionável (neoR, neomicina fosfotransferase) . A construção é limitada por 5' e 3' NTRs (regiões não 176 traduzidas) do HCV do tipo lb. A cultura continuada das células de replicão na presença de G418 (neoR) depende da replicação do RNA do HCV. As células de replicão transfectadas de modo estável que expressam RNA do HCV, que se replica de modo autónomo e em níveis elevados, codificando inter alia luciferase, são utilizadas para rastreio dos compostos antivirais.
As células de replicão foram plaqueadas em placas de 384 cavidades na presença dos compostos de teste e de controlo, que foram adicionados em várias concentrações. Após uma incubação de três dias mediu-se a replicação do HCV por ensaio da actividade de luciferase (utilizando substratos e reagentes padrão para o ensaio de luciferase e um dispositivo de imagiologia de microplacas ViewLux™ ultraHTS da Perkin Elmer). As células de replicão das culturas de controlo exibem elevada expressão de luciferase na ausência de qualquer inibidor. A actividade inibidora do composto na actividade de luciferase foi monitorizada nas células Huh-Luc, permitindo gerar uma curva de resposta à dose para cada composto de teste. Em seguida calcularam-se valores EC50, cujo valor representa a quantidade do composto necessária para diminuir em 50% o nível de actividade de luciferase detectada ou, mais especificamente, a capacidade de replicação do RNA dos replicões do HCV geneticamente ligados.
Ensaio de inibição O objectivo deste ensaio ín vitro foi medir a inibição de complexos de proteases NS3/4A do HCV pelos compostos da presente invenção. Este ensaio dá uma indicação da eficácia de compostos da presente invenção na inibição da actividade proteolítica de NS3/4A do HCV. 177 A inibição da enzima protease NS3 completa de hepatite C foi medida essencialmente como descrito em Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371. Em resumo, mediu-se a hidrólise de um substrato de depsipéptido, Ac-DED (Edans) EEAbui]/ [COO] ASK (Dabcyl) -NH2 (AnaSpec, San José, E.U.A.), de modo espectrofluorométrico na presença de um cofactor peptidico, KKGSWIVGRIVLSGK (Âke Engstrõm, Departamento de Bioquímica Médica e Microbiologia, Universidade de Uppsala, Suécia) . [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. A enzima (1 nM) foi incubada em HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 10 mM, glicerol a 40%, 0,1% de n-octil-D-glucósido, com cofactor de NS4A 25 μΜ e inibidor a 30°C durante 10 minutos, altura em que a reacção foi iniciada por adição de substrato 0,5 μΜ. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO, foram sonicados durante 30 segundos e submetidos a vórtice. As soluções foram armazenadas a -20°C entre medições. A concentração final de DMSO na amostra de ensaio foi ajustada para 3,3%. A taxa de hidrólise foi corrigida quanto a efeitos internos de filtração de acordo com procedimentos publicados [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335] . Estimaram-se valores Ki por análise de regressão não linear (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, R.U.) utilizando um modelo de inibição competitiva e um valor fixo de Km (0,15 μΜ). Para todas as medições efectuou-se um mínimo de duas repetições. A Tabela 1 seguinte lista compostos que foram preparados de acordo com qualquer um dos exemplos acima. As actividades dos compostos testados também estão representadas na Tabela 1. 178
Composto ns estrutura EC50 (μΜ) Ensaio de replicão Kl (μΜ) Ensaio enzimático 29 i n ,0y, "í rxj* v..*· 10 47 -γ-Υ ' Y ' ··.»»: 0,00618 0,00050 46 χ.-Ο l.Y Y?’ '< J- * 0,91 91 V- •'VYY''· T &, Yd 8,54 x 10~3 5,00 x 10~b 55 7 » d ' Y-v * > y'-· Y-r«*. 0,36743075 5,00 x 10~3 81 ..,,,1.. Y $ j > " í YH 10 1 82 -\Y/V!d Y 8,321539 9,40 x 10-3 56 YvY Ύ - r\ ΓΥ)τί p 7 ' 2,93 x 10~3 1,00 x 10~4 179
Composto η® estrutura EC50 (pM) Ensaio de replicão Kl (pM) Ensaio enzlmátlco 57 i, 0 il-lA . .>v 1,87 x 10~3 3,00 x 10~4 94 , ? „ r- " íλ:.;"'* "} 7.J "7- 3,26 x 10"3 1,00 x 10"4 48 Vi v?:' ” T 2,33 x 10~3 2,50 x 10~4 95 Λ. 1 X. 4 a; jF vQ Í 7X7 .¾ 1..; "t. 4,04 x 10~3 1,00 x 10~4 75 πΎ'* I O , f ··, tv-f 5,75 x 10~2 71 .«i4 X:1 -iW- 10 103 ,-vy^r;v7, ν'·' χΓΚ/ * 6,30 x 10-3 72 V·, j, Λ ,?..ν ' CU'' •Nx \Vi 6,60 x 10"2 66 et.J à K.l/ & Ç"Vf*.·, 0,0036 180
Exemplo 32: Efeitos in vivo de Ritonavir na farmacocinética do Composto Ng 47 no rato
Investigou-se a farmacocinética oral do Composto n° 47 em ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas após uma única dose de 10 mg/kg, utilizando uma formulação em 50% PEG400/água e a influência de "reforço" com 10 mg/kg de ritonavir.
Quatro ratos machos e quatro ratos fêmeas Sprague-Dawley (SD) (peso do corpo aproximado de 200-250 g) foram aleatoriamente divididos em 2 grupos de 2 machos e fêmeas cada (reforçado e não reforçado) com base no peso do corpo. O peso dos animais individuais não diferiu demasiado da média do grupo. Os animais jejuaram pouco tempo antes do ensaio. Disponibilizou-se água potável ad libitum.
Os ratos do grupo não reforçado receberam uma única dose oral de 10 mg/kg de Composto n° 47, formulada como 3 mg/mL 50% PEG400/água a pH 8. Os ratos do grupo reforçado receberam uma única dose oral de ritonavir cerca de 30 minutos antes de uma única dosagem oral de 10 mg/kg de Composto n° 47. As formulações de fármacos foram administradas por gavagem oral.
Recolheu-se de cada rato uma amostra de sangue de 0,5 mL às 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 8 horas após a dosagem. Determinaram-se concentrações no plasma utilizando HPLC-MS. Os resultados estão apresentados na tabela 2 abaixo, expressos em número de vezes da alteração do parâmetro farmacocinético do grupo reforçado em comparação com o grupo não reforçado.
Tabela 2 181 parâmetro farmacocinético ritonavir Composto n2 47 c ^-rnax 2,2 ADC 2,5
Estes resultados demonstram que o ritonavir aumenta substancialmente a farmacocinética do Composto n 0 47 no rato, em que as exposições qlobais, expressas em ADC, aumentaram mais de 2 vezes.
Lisboa, 24 de Março de 2011

Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:
seu N-óxido, sal ou estereoisómero, em que: cada linha tracejada (representada por ----) representa uma ligação dupla opcional; X é N, CH e, quando X apresentar uma ligação dupla, é C; R1 é -0R7, -NH-SO2R8; R2 é hidrogénio, e quando X for C ou CH, R2 também pode ser Ci-6alquilo; R3 é hidrogénio, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxiCi-6alquilo, C3_ 7CÍcloalquilo; R4 é arilo ou Het; n é 3, 4, 5 ou 6; R5 representa halo, Ci_6alquilo, hidroxi, Ci_6alcoxi, poli-haloCi-6alquilo, fenilo ou Het; R6 representa Ci-6alcoxi ou dimetilamino; R7 é hidrogénio; arilo; Het; C3-7cicloalquilo opcionalmente substituído com Ci-6alquilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com C3-7CÍcloalquilo, arilo ou com Het; 2 R8 é arilo; Het; C3-7Cicloalquilo opcionalmente substituído com Ci_6alquilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com C3-7CÍcloalquilo, arilo ou com Het; arilo, como grupo ou parte de um grupo, é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alquilo, Ci-6alquilcarbonilo, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, poli-haloCi-6alquilo, poli-haloCi-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-Ci-6alquilpiperazinilo, 4-Ci-6alquilcarbonilpiperazinilo e morfolinilo; em que os grupos morfolinilo e piperidinilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou com dois radicais Ci-6alquilo; Het, como grupo ou parte de um grupo, é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado contendo 1 até 4 heteroátomos seleccionados, cada um independentemente, de azoto, oxigénio e enxofre, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente condensado com um anel benzeno, e em que o referido het, como um todo, está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um seleccionado independentemente do grupo que consiste em halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alquilo, Ci-6alquilcarbonilo, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, azido, mercapto, poli-haloCi-6alquilo, poli-haloCi-6alcoxi, C3-7cicloalquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-Ci_6alquilpiperazinilo, 4-Ci_6alquil-carbonilpiperazinilo e morfolinilo; em que os grupos morfolinilo e piperidinilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou com dois radicais Ci-6alquilo. 3
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a fórmula (I-c), (I-d) ou (I-e): i TI
0 1 U d °“t Y „ Λ*γ\ι Yd (Í'C) Y \A o RSík) ¥ riki (Y 0* >
em que cada R4a é, independentemente, hidrogénio, halo, Ci-6alquilo, amino ou mono- ou di-Ci-6alquilamino. 4
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R5 é metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, fluoro, cloro ou bromo, e R6 é metoxi.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que: (a) R1 é -0R7, em que R7 é Ci_6alquilo ou hidrogénio; (b) R1 é -NHS(=0)2R8, em que R8 é metilo, ciclopropilo ou fenilo, ou (c) R1 é -NHS(=0)2R8, em que R8 é ciclopropilo substituído com metilo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 é -NHS (=0)2R8, em que R8 é metilo, ciclopropilo ou fenilo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que n é 4 ou 5.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que n é 4.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que R3 é hidrogénio ou Ci-6alquilo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 é hidrogénio ou metilo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que R4 é um radical:
5 em que, quando possível, um azoto pode conter um substituinte R4a ou uma ligação ao restante da molécula; cada R4a em qualquer um dos substituintes R4 pode ser seleccionado dos mencionados como possíveis substituintes de Het, como especificado na reivindicação 1.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que R4 é seleccionado do grupo que consiste nos seguintes: \\ /""s —N Rn j N: OU (¢-0 ¢()-¾ <^3} í*4) em que cada R4a é hidrogénio, halo, Cj.-5aiqu.il0, amino ou mono- ou di -Ci-ealquil amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pi.perazi.nilo, 4-C]-6alquilpiperazinilo, e em que os grupos morfolinilo e piperidinilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou dois radicais Cisai aui lo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que, nos radicais (q—1), (q-2), (q— 3) ou (q-4), cada R4a, independentemente, é hidrogénio, halo, Ci-6alquilo, amino ou mono- ou di-Ci-6alquilamino.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que R6 é metoxi.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a estrutura seguinte:
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R“ é hidrogénio e está presente uma ligação dupla entre os átomos de carbono 7 e 8. que o
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em composto de fórmula (I) é: 1 ri 0
que o
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em composto de fórmula (I) é: 7
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é: V- 4"Í S Ia - t & d Hf V-m\ 0 l>. ^ Q ícO 'V
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é:
o / Ô 'T.I v o íl,sO /λ μ V
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20 diferente de um N-óxido, ou sal.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21 diferente de um N-óxido.
23. Combinação que compreende: (a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 22, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e (b) ritonavir, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
24. Combinação que compreende: (a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 até 22, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e (b) interferão-α, interferão-a peguilado e/ou ribavirina.
25. Composição farmacêutica compreendendo um transportador e, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz do ponto de vista antiviral de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-22 ou uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-24.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22 ou combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-24 para utilização como medicamento.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22 ou combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-24 para inibir a replicação do HCV.
28. Processo de preparação de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-22, em que o referido processo compreende: (a) preparar um composto de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e Cs é uma ligação dupla, que é um composto de fórmula (I-i), por formação de uma ligação dupla entre C7 e Cs, em particular via uma reacção de metátese de olefinas, com ciclização concomitante no macrociclo, como esboçado no esquema reaccional seguinte: 9
em que, no esquema reaccional acima e nos seguintes, R9 representa um radical:
(b) converter um composto de fórmula (I — i) num composto de fórmula (I) em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma ligação simples, isto é, um composto de fórmula (I-j) :
por redução da ligação dupla C7-C8 nos compostos de fórmula (I — j); (c) preparar um composto de fórmula (I) em que R1 representa -NHSO2R", cujos compostos são representados pela fórmula (I-k-1), por formação de uma ligação amida entre um intermediário (2a) e uma sulfonilamina (2b), ou preparar um composto de fórmula (I) em que R1 representa -0R', isto é, um composto (I-k-2), por formação de uma ligação éster entre um intermediário 10 (2a) e um álcool reaccional seguinte (2c), como esboçado no esquema em que G representa um grupo: w & RN Q-COGH f' H^SPíR* (&VJ ÍÍW / G-'Λ, Ís-COOH > ROR7 m í2a> OR·' (d) preparar um composto de fórmula (I) em que R3 é hidrogénio, cujo composto é representado por (I—1), a partir de um intermediário (3a) correspondente protegido em azoto, em que PG representa um grupo protector de azoto: | OR* í «sA. \ / X*"—^ y W> £ ^ i**S β HR ff ............. * ^ V Rs HN jjf H ^ TT' N / V V Xx·'- X·.-- (3á) JHi (e) fazer reagir um intermediário (4a) com o intermediário (4b), como esboçado no esquema reaccional seguinte: 11 QH i f \ ryS t / A R3 Ί' r°0 Λ·Ώτ< V r’ V'-A Y-8S (4i» ¢¢8) <0 em que Y em (4b) representa hidroxi ou um grupo abandonante; quando Y representar hidroxi, a reacção de (4a) com (4b) é uma reacção de Mitsunobu; quando Y representar um grupo abandonante, a reacção de (4a) com (4b) é uma reacção de substituição; (f) converter compostos de fórmula (I) entre si por uma reacção de transformação de grupos funcionais, ou (g) preparar uma forma de sal por reacção da forma livre de um composto de fórmula (I) com um ácido ou uma base. Lisboa, 24 de Março de 2011
PT06778071T 2005-07-29 2006-07-28 Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c PT1912999E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107074 2005-07-29
EP05107417 2005-08-11
EP06101280 2006-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1912999E true PT1912999E (pt) 2011-03-31

Family

ID=37067620

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT101871978T PT2322516E (pt) 2005-07-29 2006-07-28 Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c
PT06778071T PT1912999E (pt) 2005-07-29 2006-07-28 Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT101871978T PT2322516E (pt) 2005-07-29 2006-07-28 Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c

Country Status (41)

Country Link
US (9) US8148399B2 (pt)
EP (3) EP2322516B1 (pt)
JP (1) JP4797067B2 (pt)
KR (1) KR101059419B1 (pt)
CN (3) CN102627639B (pt)
AP (1) AP2406A (pt)
AR (1) AR055359A1 (pt)
AT (1) ATE494288T1 (pt)
AU (1) AU2006274865B2 (pt)
BR (1) BRPI0614654B1 (pt)
CA (1) CA2616580C (pt)
CR (1) CR9783A (pt)
CY (3) CY1112006T1 (pt)
DE (1) DE602006019439D1 (pt)
DK (2) DK1912999T3 (pt)
EA (1) EA015131B1 (pt)
EC (1) ECSP088150A (pt)
ES (1) ES2555230T3 (pt)
GT (1) GT200600339A (pt)
HK (2) HK1116771A1 (pt)
HN (1) HN2008000134A (pt)
HR (2) HRP20110237T1 (pt)
HU (2) HUE027156T2 (pt)
IL (2) IL188227A (pt)
LU (1) LU92568I2 (pt)
ME (2) ME01231B (pt)
MY (1) MY144217A (pt)
NI (1) NI200800036A (pt)
NO (1) NO342393B1 (pt)
NZ (1) NZ564550A (pt)
PE (1) PE20070211A1 (pt)
PL (2) PL1912999T3 (pt)
PT (2) PT2322516E (pt)
RS (2) RS51743B (pt)
SG (1) SG163617A1 (pt)
SI (2) SI1912999T1 (pt)
SV (1) SV2008002642A (pt)
TW (1) TWI358411B (pt)
UY (1) UY29703A1 (pt)
WO (1) WO2007014926A1 (pt)
ZA (1) ZA200800857B (pt)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ES2336009T3 (es) 2004-01-30 2010-04-07 Medivir Ab Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc.
DK1912997T3 (da) * 2005-07-29 2012-01-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus
WO2007014924A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101273028B (zh) * 2005-07-29 2013-08-21 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
DK1919898T3 (da) * 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
PL1919904T3 (pl) * 2005-07-29 2014-06-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5182088B2 (ja) 2006-04-19 2013-04-10 アステラス製薬株式会社 アゾールカルボキサミド誘導体
JP2009542698A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルスホスフィナート化合物
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2009005219A (es) * 2006-11-17 2009-05-27 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c.
RU2533830C2 (ru) * 2007-02-01 2014-11-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Полиморфные формы макроциклического ингибитора hcv
AU2008209697B2 (en) 2007-02-01 2014-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2206707B1 (en) * 2007-10-24 2014-07-23 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8426360B2 (en) * 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
WO2009070692A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
WO2009099596A2 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
EP2268619A4 (en) 2008-03-20 2012-04-04 Enanta Pharm Inc FLUORINATED MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
WO2010033443A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
AR073603A1 (es) * 2008-09-18 2010-11-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Combinaciones sinergicas de un inhibidor macrociclico del vhc y un nucleosido
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR074758A1 (es) 2008-12-22 2011-02-09 Gilead Sciences Inc Compuestos macrociclicos antivirales
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
SI2382198T1 (sl) 2008-12-23 2013-11-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Postopek in vmesne spojine za pripravo makrocikličnega inhibitorja HCV proteaze
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
BRPI1008918A2 (pt) * 2009-02-27 2016-03-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm sal amorfo de um inibidor macrocíclico de hcv
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
CA2753657A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing sulfonyl quinolines
EP2417134B1 (en) 2009-04-08 2017-05-17 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
EA201290128A1 (ru) * 2009-09-28 2013-01-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
NZ598465A (en) 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
EP2504343A4 (en) * 2009-11-24 2013-04-17 Boehringer Ingelheim Int HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS
CN102822175A (zh) 2009-12-18 2012-12-12 埃迪尼克斯医药公司 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂
EP3239129A1 (en) * 2010-03-16 2017-11-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
JP5872539B2 (ja) 2010-03-31 2016-03-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドホスホルアミダート
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US20130028865A1 (en) * 2010-04-13 2013-01-31 Medivir Ab Combination of a Macrocyclic Inhibitor of HCV, A Non-Nucleoside and a Nucleoside
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012092411A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN103534256B (zh) 2010-12-30 2016-08-10 益安药业 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PE20142083A1 (es) 2011-09-16 2014-12-30 Fovea Pharmaceuticals Derivados de anilina, su preparacion y su aplicacion terapeutica
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
AU2012311461B2 (en) 2011-09-22 2017-07-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CH707029B1 (de) 2011-10-21 2015-03-13 Abbvie Inc Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon.
AU2013201532B2 (en) 2011-10-21 2014-10-02 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
BR112014009849A2 (pt) 2011-10-28 2016-07-05 Janssen Pharmaceuticals Inc processo melhorado para preparação de intermediário do inibidor de protease macrocíclico tmc 435
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2802595B1 (en) 2012-01-11 2016-01-06 AbbVie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
CN103387509B (zh) * 2012-05-11 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种hcv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
WO2014033668A2 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination of a macrocyclic protease inhibitor of hcv, a non-nucleoside hcv inhibitor and ritonavir
JP2015533124A (ja) 2012-10-08 2015-11-19 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
ES2735355T3 (es) 2013-03-15 2019-12-18 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20160271160A1 (en) 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
CN104995189B (zh) * 2014-01-21 2017-03-29 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
CN105308043B (zh) * 2014-05-29 2018-01-30 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN105237528B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CN105175406B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CZ2015220A3 (cs) * 2015-03-27 2016-10-05 Zentiva, K.S. Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc
WO2016177625A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Sandoz Ag Amorphous simeprevir potassium
WO2017064680A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Lupin Limited An improved process for the preparation of simeprevir sodium and intermediate thereof
CN105503851B (zh) * 2015-12-09 2017-06-23 重庆润生科技有限公司 一种烯基噻唑衍生物的制备方法
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN108368105B (zh) * 2016-08-12 2021-06-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物及应用
CN114127304A (zh) 2019-07-15 2022-03-01 免疫医疗有限公司 用于蛋白二聚化的三部分型系统和使用方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69334250D1 (de) 1992-12-29 2009-01-29 Abbott Lab Verfahren und Intermediate zur Herstellung von retroviralen Proteasehemmern
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5831108A (en) * 1995-08-03 1998-11-03 California Institute Of Technology High metathesis activity ruthenium and osmium metal carbene complexes
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
CZ298463B6 (cs) 1996-04-23 2007-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
PL194025B1 (pl) 1996-10-18 2007-04-30 Vertex Pharma Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK0966465T3 (da) 1997-03-14 2003-10-20 Vertex Pharma Inhibitorer af IMPDH-enzymer
ATE291032T1 (de) 1997-08-11 2005-04-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
US6038157A (en) 1998-05-28 2000-03-14 Inductotherm Corp. Fault tolerant power supply circuit
WO1999067396A1 (fr) 1998-06-24 1999-12-29 International Reagents Corporation Gene de l'arn polymerase derive du virus de l'hepatite c
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
ES2405316T3 (es) 1999-03-19 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la enzima IMPDH
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
US7241796B2 (en) 2001-10-24 2007-07-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2473070C (en) 2002-01-23 2009-10-13 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
NZ561851A (en) 2002-04-11 2009-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease
WO2004043339A2 (en) 2002-05-20 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP1506000B9 (en) 2002-05-20 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
AUPS328002A0 (en) 2002-06-28 2002-07-18 Novapharm Research (Australia) Pty Ltd Water treatment
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003277891A1 (en) 2002-09-23 2004-04-08 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP1408031A1 (en) 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CA2498653C (en) 2002-10-29 2010-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitor-resistant hcv ns3 protease
KR100940619B1 (ko) 2003-02-07 2010-02-05 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 마크로사이클릭 씨형 간염 세린 단백효소 억제제
JP4550824B2 (ja) 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
ATE486889T1 (de) 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
UY28240A1 (es) * 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
CA2520886A1 (en) 2003-04-02 2004-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
JP4231524B2 (ja) 2003-04-10 2009-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大環状化合物の製造方法
TW200510391A (en) 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
EP2143727B1 (en) 2003-04-18 2015-01-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
MXPA05012545A (es) 2003-05-21 2006-02-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c.
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
MXPA06003141A (es) * 2003-09-22 2006-06-05 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
DE10344793A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Rieter Automatik Gmbh Vorrichtung zum Granulieren thermoplastischer Kunststoffe
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
ES2336009T3 (es) * 2004-01-30 2010-04-07 Medivir Ab Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc.
CA2577831A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
PL1919904T3 (pl) 2005-07-29 2014-06-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
US7700552B2 (en) * 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
DK1919898T3 (da) * 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
WO2007014924A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101273028B (zh) 2005-07-29 2013-08-21 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
DK1912997T3 (da) 2005-07-29 2012-01-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
MY144895A (en) 2005-07-29 2011-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
RU2533830C2 (ru) 2007-02-01 2014-11-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Полиморфные формы макроциклического ингибитора hcv
US20130028865A1 (en) 2010-04-13 2013-01-31 Medivir Ab Combination of a Macrocyclic Inhibitor of HCV, A Non-Nucleoside and a Nucleoside
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Also Published As

Publication number Publication date
NZ564550A (en) 2010-06-25
PL2322516T3 (pl) 2016-03-31
DK1912999T3 (da) 2011-04-18
EA200800476A1 (ru) 2008-08-29
US20160235737A1 (en) 2016-08-18
SI2322516T1 (sl) 2016-02-29
AU2006274865B2 (en) 2010-06-24
AP2406A (en) 2012-05-02
US20130089520A1 (en) 2013-04-11
CN101228169A (zh) 2008-07-23
EP2322516A1 (en) 2011-05-18
NI200800036A (es) 2016-02-23
TWI358411B (en) 2012-02-21
US8741926B2 (en) 2014-06-03
US9040562B2 (en) 2015-05-26
US9623022B2 (en) 2017-04-18
EP2937339A1 (en) 2015-10-28
CN103030636A (zh) 2013-04-10
NO20081073L (no) 2008-04-28
JP4797067B2 (ja) 2011-10-19
EP1912999B1 (en) 2011-01-05
MY144217A (en) 2011-08-15
GT200600339A (es) 2007-09-05
HUS1400054I1 (hu) 2016-09-28
CN103030636B (zh) 2016-03-02
PE20070211A1 (es) 2007-05-12
KR101059419B1 (ko) 2011-08-29
SI1912999T1 (sl) 2011-05-31
US8349869B2 (en) 2013-01-08
TW200745117A (en) 2007-12-16
HRP20110237T1 (hr) 2011-05-31
JP2009502889A (ja) 2009-01-29
CY1117392T1 (el) 2017-04-26
ES2555230T3 (es) 2015-12-29
RS51743B (en) 2011-10-31
US20120171157A1 (en) 2012-07-05
EP1912999A1 (en) 2008-04-23
SV2008002642A (es) 2008-08-29
BRPI0614654A2 (pt) 2011-04-12
IL188227A (en) 2015-08-31
US8148399B2 (en) 2012-04-03
WO2007014926A1 (en) 2007-02-08
LU92568I2 (fr) 2015-10-29
HN2008000134A (es) 2010-11-03
ME02415B (me) 2016-09-20
IL188227A0 (en) 2008-03-20
DE602006019439D1 (de) 2011-02-17
CA2616580A1 (en) 2007-02-08
HRP20151326T1 (hr) 2016-01-29
PT2322516E (pt) 2016-01-15
US9353103B2 (en) 2016-05-31
CN101228169B (zh) 2013-03-13
EA015131B1 (ru) 2011-06-30
BRPI0614654B1 (pt) 2019-03-12
PL1912999T3 (pl) 2011-06-30
DK2322516T3 (en) 2015-12-14
US20140255347A1 (en) 2014-09-11
CR9783A (es) 2008-09-09
US20090281140A1 (en) 2009-11-12
HK1116771A1 (en) 2009-01-02
CA2616580C (en) 2009-10-06
RS54473B1 (en) 2016-06-30
IL240244A0 (en) 2015-09-24
AU2006274865A1 (en) 2007-02-08
ATE494288T1 (de) 2011-01-15
CY2014044I1 (el) 2016-04-13
KR20080042084A (ko) 2008-05-14
US8754106B2 (en) 2014-06-17
US9856265B2 (en) 2018-01-02
US20150218153A1 (en) 2015-08-06
ME01231B (me) 2013-06-20
US20170226111A1 (en) 2017-08-10
EP2322516B1 (en) 2015-09-23
CY1112006T1 (el) 2015-11-04
CN102627639A (zh) 2012-08-08
UY29703A1 (es) 2007-05-31
AR055359A1 (es) 2007-08-22
SG163617A1 (en) 2010-08-30
US20110295012A1 (en) 2011-12-01
NO342393B1 (no) 2018-05-14
US8153800B2 (en) 2012-04-10
CN102627639B (zh) 2017-04-12
HUE027156T2 (en) 2016-08-29
ZA200800857B (en) 2014-07-30
HK1183872A1 (zh) 2014-01-10
ECSP088150A (es) 2008-02-20
CY2014044I2 (el) 2016-04-13
US20130217725A1 (en) 2013-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1912999E (pt) Inibidores macrocíclicos do vírus da hepatite c
ES2373685T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
CA2617099C (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ES2541660T3 (es) Inhibidores del VHC macrocíclicos sustituidos con pirimidina
CA2617096C (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ES2449540T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
ES2456617T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
ES2360473T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
RU2486189C2 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
ES2369284T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
MX2008001404A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
MX2008001401A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
MX2008001400A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus