ES2555230T3 - Productos intermedios para la preparación de inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C - Google Patents

Productos intermedios para la preparación de inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C Download PDF

Info

Publication number
ES2555230T3
ES2555230T3 ES10187197.8T ES10187197T ES2555230T3 ES 2555230 T3 ES2555230 T3 ES 2555230T3 ES 10187197 T ES10187197 T ES 10187197T ES 2555230 T3 ES2555230 T3 ES 2555230T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
mmol
compounds
acid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10187197.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Herman Augustinus De Kock
Lili Hu
Sandrine Marie Helene Vendeville
Abdellah Tahri
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Kenneth Alan Simmen
Karl Magnus Nilsson
Bengt Bertil Samuelsson
Åsa Annica Kristina Rosenquist
Vladimir Ivanov
Michael Pelcman
Anna Karin Gertrud Linnea Belfrage
Per-Ola Mikael Johansson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Med AB
Medivir AB
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
Med AB
Medivir AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37067620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2555230(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Sciences Ireland ULC, Med AB, Medivir AB filed Critical Janssen Sciences Ireland ULC
Application granted granted Critical
Publication of ES2555230T3 publication Critical patent/ES2555230T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula**Fórmula** que comprende el cierre de anillo y la deshidratación de un compuesto de fórmula**Fórmula**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Productos intermedios para la preparacion de inhibidores macrodclicos del virus de la hepatitis C.
La presente invencion trata de compuestos macrodclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicacion del virus de la hepatitis C (VHC). Tambien trata de composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos asf como de procedimientos para preparar estos compuestos y estas composiciones.
El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepatica cronica en todo el mundo y se ha convertido en un foco de investigacion medica considerable. El VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus dentro del genero hepacivirus, y esta mtimamente relacionado con el genero flavivirus, que incluye un numero de virus implicados en la enfermedad humana, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (VDVB). El VHC es un virus de ARN de una sola hebra, de sentido positivo, con un genoma de alrededor de 9.600 bases. El genoma comprende regiones no traducidas tanto 5' como 3' que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una sola poliprotema de alrededor de 3.010-3.030 aminoacidos. La poliprotema codifica diez productos genicos que se generan a partir de la poliprotema precursora mediante una serie orquestada de escisiones endoproteoltticas co- y postraduccionales mediadas por proteasas tanto del huesped como virales. Las protemas estructurales virales incluyen la protema de la nucleocapside central y dos glicoprotemas de envuelta E1 y E2. Las protemas no estructurales (NS, por sus siglas en ingles) codifican algunas funciones enzimaticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), asf como protemas de funcion desconocida. La replicacion del genoma viral esta mediada por una ARN polimerasa dependiente de ARN, codificada por la protema no estructural 5b (NS5B). Ademas de la polimerasa, se ha observado que las funciones de helicasa y proteasa viral, ambas codificadas en la protema NS3 bifuncional, son esenciales para la replicacion de ARN de VHC. Ademas de la NS3 serina proteasa, el VHC tambien codifica una metaloproteinasa en la region NS2.
Despues de la infeccion aguda inicial, una mayona de los individuos infectados desarrollan hepatitis cronica debido a que el VHC se replica preferentemente en los hepatocitos pero no es directamente citopatico. En particular, la falta de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la elevada propension del virus a mutar parecen promover un alto grado de infeccion cronica. La hepatitis cronica puede avanzar hasta fibrosis hepatica que conduce a cirrosis, enfermedad hepatica terminal y HCC (carcinoma hepatocelular, por sus siglas en ingles), convirtiendola en la causa principal de trasplantes de tugado.
Existen 6 genotipos de VHC principales y mas de 50 subtipos, que estan distribuidos geograficamente de forma diferente. El VHC tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y los EE. UU. La amplia heterogeneidad genetica del VHC tiene importantes implicaciones diagnosticas y clmicas, que quizas explican las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia.
La transmision del VHC se puede producir a traves de contacto con sangre o productos sangumeos contaminados, por ejemplo despues de una transfusion de sangre o el uso de farmacos intravenosos. La introduccion de pruebas diagnosticas usadas en el cribado de sangre ha conducido a una tendencia descendente en la incidencia de VHC posterior a transfusiones. Sin embargo, dado el lento avance hasta la enfermedad hepatica terminal, las infecciones existentes continuaran presentando una gran carga medica y economica durante decadas.
Las terapias actuales para el VHC se basan en interferon a (IFN-a) pegilado en combinacion con ribavirina. Esta terapia combinada produce una respuesta virologica sostenida en mas de 40% de pacientes infectados con virus del genotipo 1 y aproximadamente 80% de los infectados por los genotipos 2 y 3. Ademas de la eficacia limitada sobre VHC tipo 1, esta terapia combinada tiene efectos secundarios significativos y es poco tolerada por muchos pacientes. Efectos secundarios principales incluyen smtomas gripales, anormalidades hematologicas y smtomas neuropsiquiatricos. De aim que exista una necesidad de tratamientos mas eficaces, comodos y mejor tolerados.
Recientemente, dos inhibidores de proteasa de VHC peptidomimeticos han ganado atencion como candidatos clmicos, a saber BILN-2061 divulgado en el documento WO00/59929 y VX-950 divulgado en el documento WO03/87092. Un numero de inhibidores de proteasa de VHC tambien se han divulgado en la bibliograffa academica y de patentes. Ya se ha hecho evidente que la administracion sostenida de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes de VHC que son resistentes al farmaco respectivo, los llamados mutantes elusivos de farmacos. Estos mutantes elusivos de farmacos tienen mutaciones caractensticas en el genoma de la proteasa de VHC, notablemente D168V, D168A y/o A156S. Segun esto, se requieren farmacos adicionales con diferentes patrones de resistencia para proporcionar a los pacientes fallidos opciones de tratamiento, y es probable que una terapia combinada con multiples farmacos sea la norma en el futuro, incluso para el tratamiento de primera eleccion.
La experiencia con farmacos para HIV, e inhibidores de proteasa de HIV en particular, ha puesto mas enfasis en que la farmacocinetica insuficiente y los regfmenes de dosificacion complejos dan como resultado rapidamente fallos de cumplimiento terapeutico inesperados. Esto significa a su vez que la concentracion mas baja a las 24 horas (concentracion plasmatica minima) para los farmacos respectivos en un regimen para HIV cae frecuentemente por
debajo del umbral de IC90 o ED90 durante partes prolongadas del d^a. Se considera que un nivel mas bajo a las 24 horas de al menos la IC50, y de modo mas realista, la IC90 o ED90, es esencial para frenar el desarrollo de mutantes elusivos de farmacos. Conseguir la farmacocinetica y el metabolismo del farmaco necesarios para permitir tales niveles mas bajos proporciona un reto exigente para el diseno de farmacos. La naturaleza peptidomimetica fuerte de 5 los inhibidores de proteasa de VHC de la tecnica anterior, con multiples enlaces peptfdicos, plantea obstaculos farmacocineticos a reg^enes de dosificacion eficaces.
Existe una necesidad de inhibidores de VHC que puedan vencer las desventajas de la terapia actual para VHC, tales como efectos secundarios, eficacia limitada, el surgimiento de resistencia y fallos en el cumplimiento terapeutico.
10
La presente invencion trata de inhibidores de VHC que son superiores en una o mas de las siguientes propiedades relacionadas con la farmacologfa, es decir potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinetica mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosificacion aceptable y numero de pastillas.
15 Ademas, los compuestos de la presente invencion tienen un peso molecular relativamente bajo y son faciles de sintetizar, partiendo de materias primas que estan disponibles comercialmente o facilmente disponibles a traves de procedimientos de smtesis conocidos en la tecnica.
El documento WO05/010029 divulga inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis C macrodclicos 20 azapeptfdicos, composiciones farmaceuticas que comprenden los susodichos compuestos para la administracion a un sujeto que sufre infeccion por VHC y metodos para tratar una infeccion por VHC en un sujeto al administrar una composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos.
25
imagen1
30
35
cada lmea de puntos (representada por--------) representa un doble enlace opcional;
X es N, CH y, cuando X tiene un doble enlace, es C;
R1 es -OR7, -NH-SO2R8;
R2 es hidrogeno y, cuando X es C o CH, R2 tambien puede ser alquilo Ci-a;
R3 es hidrogeno, alquilo Ci-a, alcoxi(Ci-a)-alquilo(Ci-a), cicloalquilo C3.7;
R4 es arilo o Het;
n es 3, 4, 5 o 6;
R5 representa halo, alquilo Ci-a, hidroxi, alcoxi Ci-a, polihalo-alquilo(Ci-a), fenilo o Het;
R6 representa alcoxi Ci-a, mono- o dialquil(Ci-a)-amino;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R8 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido
con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;
arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-carbonilo, amino, mono- o di-alquil(C1-6)-amino, azido, mercapto, polihalo-alquilo(C1-6), polihalo- alcoxi(C1-6), cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, 4-alquil(C1-6)-piperacinilo, 4-alquil(C1-6)- carbonil-piperacinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo C1-6;
Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterodclico parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrogeno, oxfgeno y azufre, estando dicho anillo heterodclico opcionalmente condensado con un anillo bencenico; y estando el Het como un todo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-carbonilo, amino, mono- o di- alquil(C1-6)-amino, azido, mercapto, polihalo-alquilo(C1-6), polihalo-alcoxi(C1-6), cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, 4-alquil(C1-@)-piperacinilo, 4-alquil(C1-6)-carbonilpiperacinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o con dos radicales alquilo C1-6.
La invencion se refiere ademas a metodos para la preparacion de los compuestos de formula (I), los N-oxidos, las sales de adicion, las aminas cuaternarias, los complejos metalicos y las formas estereoqmmicamente isomeras de los mismos, sus productos intermedios y el uso de los productos intermedios en la preparacion de los compuestos de formula (I).
La invencion se refiere a los compuestos de formula (I) de por si, los W-oxidos, las sales de adicion, las aminas cuaternarias, los complejos metalicos y las formas estereoqmmicamente isomeras de los mismos, para el uso como un medicamento. La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden un vehfculo y una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de formula (I) segun se especifica en la presente memoria. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender combinaciones de los susodichos compuestos con otros agentes anti-VHC. La invencion se refiere ademas a las susodichas composiciones farmaceuticas para la administracion a un sujeto que sufre infeccion por VHC.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I), o un N-oxido, una sal de adicion, una amina cuaternaria, un complejo metalico o formas estereoqmmicamente isomeras del mismo, para la fabricacion de un medicamento para inhibir la replicacion de VHC. O la invencion se refiere a un metodo para inhibir la replicacion de VHC en un animal de sangre caliente, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o un N-oxido, una sal de adicion o formas estereoqmmicamente isomeras del mismo.
Segun se usa anteriormente y posteriormente en la presente memoria, se aplican las siguientes definiciones a menos que se apunte otra cosa.
El termino halo es generico de fluoro, cloro, bromo y yodo.
El termino "polihalo-alquilo(C1-6)" como un grupo o parte de un grupo, p. ej. en polihalo-alcoxi(C1-6), se define como alquilo C1-6 mono- o polisustituido con halo, en particular alquilo C1-6 sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas atomos de halo, tal como metilo o etilo con uno o mas atomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere el trifluorometilo. Tambien se incluyen grupos perfluoro-alquilo(C1-6), que son grupos alquilo C1-6 en los que todos los atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de fluoro, p. ej. pentafluoroetilo. En caso de que mas de un atomo de halogeno este ligado a un grupo alquilo dentro de la definicion de polihalo-alquilo(C1-6), los atomos de halogeno pueden ser iguales o diferentes.
Segun se usa en la presente memoria, "alquilo C1-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; "alquilo C1-6" abarca radicales alquilo C1-4 y los homologos superiores de los mismos que tienen 5 o 6 atomos de carbono tales como, por ejemplo, 1- pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo y similares. De interes entre el alquilo C1-6 es un alquilo C1-4.
El termino "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1 -butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil- 2-pentenilo y similares. De interes entre el alquenilo C2-6 es un alquenilo C2-4.
El termino "alquinilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3- pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. De interes entre el alquinilo C2-6 es un alquinilo C2-4.
Cicloalquilo C3.7 es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcanodiilo C1-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 6 atomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y similares. De interes entre el alcanodiilo C1-6 es un alcanodiilo
C1-4.
Alcoxi C1-6 significa alquil(C1-6)-oxi en el que el alquilo C1-6 es como se define anteriormente.
Segun se usa en la presente memoria anteriormente, el termino (=O) u oxo forma un resto carbonilo cuando esta ligado a un atomo de carbono, un resto sulfoxido cuando esta ligado a un atomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos terminos estan ligados a un atomo de azufre. Siempre que un anillo o sistema de anillos este sustituido con un grupo oxo, el atomo de carbono al que esta conectado en oxo es un carbono saturado.
El radical Het es un heterociclo segun se especifica en esta memoria descriptiva y reivindicaciones. Se prefieren entre los radicales Het los que son monodclicos.
Ejemplos de Het comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiacinolilo, isotiacinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridacinilo, triacinilo y similares. De interes entre los radicales Het son los que no son saturados, en particular los que tienen caracter aromatico. De interes adicional son los radicales Het que tienen uno o dos nitrogenos.
Cada uno de los radicales Het mencionados en este parrafo y el siguiente puede estar opcionalmente sustituido con el numero y el tipo de sustituyentes mencionados en las definiciones de los compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I). Algunos de los radicales Het mencionados en este parrafo y el siguiente pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes hidroxi. Tales anillos sustituidos con hidroxi se pueden presentar como sus formas tautomeras que tienen grupos ceto. Por ejemplo, un resto 3-hidroxipiridacina se puede presentar en su forma tautomera 2H-piridacin-3-ona. Cuando Het es piperacinilo, preferiblemente esta sustituido en su posicion 4 con un sustituyente conectado al nitrogeno en 4 con un atomo de carbono, p. ej. 4- alquilo(C1-6), 4-polihalo-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)carbonilo, cicloalquilo C3-7.
Radicales Het interesantes comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridacinilo, pirazolilo, triacinilo, o cualquiera de tales heterociclos condensado con un anillo bencenico, tales como indolilo, indazolilo (en particular 1H-indazolilo), indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo (en particular 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (en particular 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), quinazolinilo, ftalacinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo.
Los radicales Het pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, piperacinilo sustituido en 4 preferiblemente estan conectados a traves de su atomo de nitrogeno (es decir 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4- tiomorfolinilo, 4-morfolinilo, 1 -piperacinilo, 1 -piperacinilo sustituido en 4).
Se debe apuntar que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones puede estar en cualquier parte de este resto con tal de que sea qmmicamente estable.
Radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los posibles isomeros a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, el piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; el pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3- pentilo.
Cuando se presenta cualquier variable mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.
Siempre que se use posteriormente en la presente memoria, el termino "compuestos de formula (I)" o "los presentes compuestos" o terminos similares pretenden incluir los compuestos de formula (I), sus N-oxidos, sales de adicion y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los compuestos de formula (I) tienen varios centros de quiralidad y existen como formas estereoqmmicamente isomeras. El termino "formas estereoqmmicamente isomeras", segun se usa en la presente memoria, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos atomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de formula (I) puedan poseer.
Con referencia a los casos en los que se usa (R) o (S) para designar la configuracion absoluta de un atomo quiral dentro de un sustituyente, la denominacion se hace teniendo en cuenta todo el compuesto y no el sustituyente aisladamente.
A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominacion qmmica de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoqmmicamente isomeras que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereisomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Todas las formas estereoqmmicamente isomeras de los compuestos de la presente invencion tanto en forma pura como mezcladas entre sf pretenden ser abarcadas dentro del alcance de la presente invencion.
Las formas estereoisomeras puras de los compuestos y productos intermedios que se mencionan en la presente memoria se definen como isomeros sustancialmente libres de otras formas enantiomeras o formas diastereoisomeras de la misma estructura molecular basica de dichos compuestos o productos intermedios. En particular, el termino "estereoisomeramente puro" trata de compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomero de al menos 80% (es decir mmimo 90% de un isomero y maximo 10% de los otros posibles isomeros) hasta un exceso estereoisomero de 100% (es decir 100% de un isomero y nada del otro), mas en particular, compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomero de 90% hasta 100%, aun mas en particular que tienen un exceso estereoisomero de 94% hasta 100% y lo mas en particular que tienen un exceso estereoisomero de 97% hasta 100%. Los terminos "enantiomeramente puro" y "diastereisomeramente puro" se deben entender de un modo similar, pero teniendo en cuenta entonces el exceso enantiomero y el exceso diastereoisomero, respectivamente, de la mezcla en cuestion.
Formas estereoisomeras puras de los compuestos y productos intermedios de esta invencion se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los enantiomeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalizacion selectiva de sus sales diastereoisomeras con acidos o bases opticamente activos. Ejemplos de los mismos son acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico y acido canfosulfonico. Alternativamente, los enantiomeros se pueden separar mediante tecnicas cromatograficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqmmicamente isomeras puras tambien se puede derivar de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomeras puras de las materias primas apropiadas, con tal de que la reaccion se produzca estereoespedficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materias primas enantiomeramente puras.
Los racematos diastereoisomeras de los compuestos de formula (I) se pueden obtener separadamente mediante metodos convencionales. Metodos de separacion ffsicos apropiados que se pueden emplear ventajosamente son, por ejemplo, cristalizacion selectiva y cromatograffa, p. ej. cromatograffa en columna.
Para algunos de los compuestos de formula (I), sus N-oxidos, sales, solvatos y los productos intermedios usados en la preparacion de los mismos, la configuracion estereoqmmica absoluta no se determino experimentalmente. Un experto en la tecnica es capaz de determinar la configuracion absoluta de estos compuestos usando metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, difraccion de rayos X.
La presente invencion tambien esta destinada a incluir todos los isotopos de atomos que se presentan en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. A modo de ejemplo general y sin limitacion, isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Para uso terapeutico, sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el ion conjugado es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o la purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
Se entiende que las sales por adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en la presente memoria comprenden las formas de sal por adicion de acidos y bases atoxicas terapeuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de formula (I). Las sales por adicion de acidos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente al tratar la forma de base con este acido apropiado. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos halotudricos, p. ej. acido clortudrico o bromtHdrico, acidos sulfurico, n^trico, fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acidos acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir etanodioico), malonico, succmico (es decir acido butanodioico), maleico, fumarico, malico (es decir acido hidroxibutanodioico), tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y similares.
A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas de sal por adicion de metal o amina atoxicas mediante tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. Formas de sal basica apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales amonicas, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, p. ej. la benzatina, N- metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
El termino sal por adicion segun se usa en la presente memoria anteriormente tambien comprende los solvatos que los compuestos de formula (I) asf como las sales de los mismos son capaces de formar. Estos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El termino "amina cuaternaria" segun se usa en la presente memoria anteriormente define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de formula (I) son capaces de formar mediante la reaccion entre un nitrogeno basico de un compuesto de formula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, p. ej. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Tambien se pueden usar otros reaccionantes con buenos grupos de salida, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrogeno cargado positivamente. Iones conjugados farmaceuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El ion conjugado de eleccion se puede introducir usando resinas de intercambio ionico.
Se entiende que las formas de N-oxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de formula (I) en los que uno o varios atomos de nitrogeno se oxidan hasta el llamado N-oxido.
Se apreciara que los compuestos de formula (I) pueden propiedades de union, quelacion, formacion de complejos con metales y por lo tanto pueden existir como complejos metalicos o quelatos metalicos. Se pretende que estos derivados metalicos de los compuestos de formula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invencion.
Algunos de los compuestos de formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomera. Se pretende que estas formas, aunque no se indiquen explfcitamente en la formula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invencion.
Segun se menciono anteriormente, los compuestos de formula (I) tienen varios centros asimetricos. A fin de hacer referencia mas eficazmente a cada uno de estos centros asimetricos, se usara el sistema de numeracion que se indica en la siguiente formula estructural.
imagen2
5
10
15
20
25
Estan presentes centros asimetricos en las posiciones 1, 4 y 6 del macrociclo asf como en el atomo de carbono 3' en el anillo de 5 miembros, el atomos de carbono 2' cuando el sustituyente R2 es alquilo C1-6 y el atomo de carbono 1' cuando X es CH. Cada uno de estos centros asimetricos se puede presentar en su configuracion R o S.
La estereoqmmica en la posicion 1 corresponde preferiblemente a la de una configuracion de L-aminoacido, es decir la de la L-prolina.
Cuando X es CH, los 2 grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5' del anillo de ciclopentano estan preferiblemente en una configuracion trans. El sustituyente carbonilo en la posicion 5' esta preferiblemente en la configuracion que corresponde a una configuracion de L-prolina. Los grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5' son preferiblemente como se representa posteriormente en la estructura de la siguiente formula
imagen3
Los compuestos de formula (I) incluyen un grupo ciclopropilo como el representado en el fragmento estructural posterior:
imagen4
en el que C7 representa el carbono en la posicion 7 y los carbonos en la posicion 4 y 6 son atomos de carbono asimetricos del anillo de ciclopropano.
A pesar de otros posibles centros asimetricos en otros segmentos de los compuestos de formula (I), la presencia de estos dos centros asimetricos significa que los compuestos pueden existir como mezclas de diastereoisomeros, tales como los diastereoisomeros de compuestos de formula (I) en los que el carbono en la posicion 7 esta configurado bien “sin” con respecto al carbonilo o bien “sin” con respecto a la amida segun se muestra posteriormente.
imagen5
imagen6
Una realizacion trata de compuestos de formula (I) en los que el carbono en la posicion 7 esta configurado “sin” con respecto al carbonilo. Otra realizacion trata de compuestos de formula (I) en los que la configuracion en el carbono en la posicion 4 es R. Un subgrupo espedfico de compuestos de formula (I) son aquellos en los que el carbono en la posicion 7 esta configurado “sin” con respecto al carbonilo y en los que la configuracion en el carbono en la posicion 5 4 es R.
Asimismo, los compuestos de formula (I) pueden incluir un residuo de prolina (cuando X es N) o un residuo de ciclopentilo o ciclopentenilo (cuando X es CH o C). Se prefieren los compuestos de formula (I) en los que el sustituyente en la posicion 1 (o 5') y el sustituyente en la posicion 3' estan en una configuracion trans. De particular 10 interes son los compuestos de formula (I) en los que la posicion 1 tiene la configuracion correspondiente a L-prolina y el sustituyente en la posicion 3' esta en una configuracion trans con respecto a la posicion 1. Preferiblemente, los compuestos de formula (I) tienen la estereoqmmica que se indica en las estructuras de las formulas (I-a) y (I-b) posteriormente:
imagen7
15 Una realizacion de la presente invencion trata de compuestos de formula (I) o de formula (I-a) o de cualquier subgrupo de compuestos de formula (I), en los que se aplican una o mas de las siguientes condiciones:
(a) R2 es hidrogeno;
(b) X es nitrogeno;
(c) esta presente un doble enlace entre los atomos de carbono 7 y 8.
20
Una realizacion de la presente invencion trata de compuestos de formula (I) o de las formulas (I-a), (I-b), o de cualquier subgrupo de compuestos de formula (I), en los que se aplican una o mas de las siguientes condiciones:
(a) R2 es hidrogeno;
(b) X es CH;
25 (c) esta presente un doble enlace entre los atomos de carbono 7 y 8.
Subgrupos particulares de compuestos de formula (I) son los representados por las siguientes formulas estructurales:
imagen8
Entre los compuestos de formula (I-c) y (I-d), son de particular interes los que tienen la configuracion estereoqmmica de los compuestos de las formulas (I-a) y (I-b), respectivamente.
5 El doble enlace entre los atomos de carbono 7 y 8 en los compuestos de formula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de formula (I), puede estar en una configuracion cis o trans. Preferiblemente, el doble enlace entre los atomos de carbono 7 y 8 esta en una configuracion cis, segun se representa en las formulas (I-c) y (I-d).
Puede estar presente un doble enlace entre los atomos de carbono 1' y 2' en los compuestos de formula (I), o en 10 cualquier subgrupo de compuestos de formula (I), segun se representa en la formula (I-e) posteriormente.
imagen9
Otro subgrupo particular mas de compuestos de formula (I) son los representados por las siguientes formulas estructurales:
5
10
15
imagen10
Entre los compuestos de las formulas (I-f), (I-g) o (I-h), son de particular interes los que tienen la configuracion estereoqmmica de los compuestos de las formulas (I-a) y (I-b).
En (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) y (I-h), cuando sea aplicable, X, n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se especificaron en las definiciones de los compuestos de formula (I) o en cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) especificados en la presente memoria.
Se debe entender que los subgrupos definidos anteriormente de compuestos de las formulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), asf como cualquier otro subgrupo definido en la presente memoria, tambien pretenden comprender cualesquiera sales por adicion y formas estereoqmmicamente isomeras de tales compuestos.
Cuando n es 2, el resto -CH2- puesto entre parentesis por "n" corresponde a etanodiilo en los compuestos de formula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de formula (I). Cuando n es 3, el resto -CH2- puesto entre parentesis por "n" corresponde a propanodiilo en los compuestos de formula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de formula (I). Cuando n es 4, el resto -CH2- puesto entre parentesis por "n" corresponde a butanodiilo en los compuestos de formula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de formula (I). Cuando n es 5, el resto -CH2- puesto entre parentesis por "n" corresponde a pentanodiilo en los compuestos de formula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de formula (I). Cuando n es 6, el resto -CH2- puesto entre parentesis por "n" corresponde a
10
15
20
25
30
35
40
hexanodiilo en los compuestos de formula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de formula (I). Subgrupos particulares de los compuestos de formula (I) son los compuestos en los que n es 4 o 5.
Son realizaciones de la invencion compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que
(a) R1 es -OR7, en particular donde R7 es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, o ferc-butilo (o t-butilo) y lo mas preferiblemente donde R7 es hidrogeno;
(b) R1 es -NHS(=O)2R8, en particular donde R8 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-C7 o arilo, p. ej. donde R8 es metilo, ciclopropilo o fenilo; o
(c) R1 es -NHS(=O)2R8, en particular donde R8 es cicloalquilo C3-7 sustituido con alquilo C1-6, preferiblemente donde R8 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cualquiera de los cuales esta sustituido con alquilo C1-4, es decircon metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo o isobutilo.
Realizaciones adicionales de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R1 es -NHS(=O)2R8, en particular donde R8 es ciclopropilo sustituido con alquilo C1-4, es decir con metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Realizaciones adicionales de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R1 es -NHS(=O)2R8, en particular donde R8 es 1 -metilciclopropilo.
Realizaciones adicionales de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que
(a) R2 es hidrogeno;
(b) R2 es alquilo C1-6, preferiblemente metilo.
Realizaciones de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que
(a) X es N, C (estando X conectado a traves de un doble enlace) o CH (estando X conectado a traves de un enlace sencillo) y R2 es hidrogeno;
(b) X es C (estando X conectado a traves de un doble enlace) y R2 es alquilo C1-6, preferiblemente metilo.
Realizaciones adicionales de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que
(a) R3 es hidrogeno;
(b) R3 es alquilo C1-6;
(c) R3 es alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6) o cicloalquilo C3-7.
Realizaciones preferidas de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R3 es hidrogeno o alquilo C1-6, mas preferiblemente hidrogeno o metilo.
Realizaciones de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R4 es arilo o Het, cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes de Het o arilo mencionados en las definiciones de los compuestos de formula (I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I); o estando espedficamente cada uno de dicho arilo o Het, independientemente, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halo, amino, mono- o di-alquil(C1-6)-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, 4-alquil(C1-6)-piperacinilo; y en los que los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6.
Realizaciones de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R4 es un radical
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen11
imagen12
donde, cuando sea posible, un nitrogeno puede tener un sustituyente R4a o una conexion con el resto de la molecula; cada R4a en cualquiera de los sustituyentes R4 se puede seleccionar de los mencionados como posibles sustituyentes en Het, segun se especifico en las definiciones de los compuestos de formula (I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I);
mas espedficamente, cada R4a puede ser hidrogeno, halo, alquilo C1-6, amino o mono- o di-alquil(Ci-6)-amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, 4-alquil(Ci-6)-piperacinilo; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo Ci-6;
mas espedficamente, cada R4a es, independientemente, hidrogeno, halo, alquilo Ci-6, amino o mono- o di- alquil(Ci-6)-amino;
y donde R4a esta sustituido en un atomo de nitrogeno, preferiblemente es un sustituyente que contiene carbono que esta empalmado al nitrogeno a traves de un atomo de carbono o uno de sus atomos de carbono; y donde en ese caso R4a es preferiblemente alquilo Ci-6.
Realizaciones de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R4 es fenilo o piridilo (en particular 4-piridilo) que puede estar sustituido cada uno con i, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de los mencionados para el arilo en las definiciones de los compuestos de formula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. En particular, dicho fenilo o piridilo esta sustituido con i-3 (o con i-2, o con un) sustituyente o sustituyentes seleccionados de halo, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6.
Realizaciones de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R5 es halo o alquilo Ci-6, preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, fluoro, cloro o bromo. Incluyen polihalo-alquilo(Ci_6).
Realizaciones de la invencion son compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) en los que R6 es alcoxi Ci-6 o di-alquil(Ci-6)-amino; preferiblemente R6 es metoxi o dimetilamino; mas preferiblemente R6 es metoxi.
Los compuestos de formula (I) consisten en tres unidades estructurales Pi, P2, P3. La unidad estructural Pi contiene ademas una cola Pi'. El grupo carbonilo marcado con un asterisco en el compuesto (I-c) posterior puede ser parte bien de la unidad estructural P2 o bien de la unidad estructural P3. Por razones qmmicas, la unidad estructural P2 de los compuestos de formula (I) en los que X es C incorpora el grupo carbonilo ligado a la posicion i'.
La conexion de las unidades estructurales Pi con P2, P2 con P3 y Pi con Pi' (cuando R1 es -NH-SO2R8 o -OR7) implica formar un enlace amida. La conexion de las unidades Pi y P3 implica la formacion de un doble enlace. La conexion de las unidades estructurales Pi, P2 y P3 para preparar los compuestos (I-i) o (I-j) se puede realizar en cualquier secuencia dada. Una de las etapas implica una ciclacion por la que se forma el macrociclo.
Posteriormente se representan en la presente compuestos (I-i) que son compuestos de formula (I) en los que los atomos de carbono C7 y C8 estan conectados por un doble enlace, y compuestos (I-j) que son compuestos de formula (I) en los que los atomos de carbono C7 y C8 estan conectados por un enlace sencillo. Los compuestos de formula (I-j) se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de formula (I-I) al reducir el doble enlace del macrociclo.
5
10
15
20
25
imagen13
Se debe apuntar que en los compuestos de formula (I-c) la formacion del enlace amida entre las unidades P2 y P3 se puede efectuar en dos posiciones diferentes del fragmento de urea. Un primer enlace amida abarca el nitrogeno del anillo de pirrolidina y el carbonilo adyacente (marcado con un asterisco). Una segunda formacion de enlace amida alternativa implica la reaccion del carbonilo con asterisco con un grupo -NHR3 Son factibles ambas formaciones de enlace amida entre las unidades estructurales P2 y P3.
Se entiende que los procedimientos de smtesis descritos posteriormente en la presente memoria son aplicables a los racematos, los productos intermedios estereoqmmicamente puros o los productos finales, o cualesquiera mezclas isomeras. Los racematos o las mezclas estereoqmmicas se pueden separar en formas estereoisomeras en cualquier fase de la smtesis. En una realizacion, los productos intermedios y los productos finales tienen la estereoqmmica especificada anteriormente en los compuestos de formula (I-a) y (I-b).
A fin de simplificar la representacion estructural de los compuestos de formula (I) o los productos intermedios, el grupo
imagen14
se representa por R9 y la linea de puntos representa el enlace que conecta dicho grupo representado por R9 al resto de la molecula.
En una realizacion, los compuestos (I-i) se preparan formando en primer lugar los enlaces amida y formando posteriormente la conexion con doble enlace entre P3 y P1 con ciclacion concomitante hasta el macrociclo.
En una realizacion preferida, los compuestos (I) en los que el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, que son compuestos de formula (I-i), como los definidos anteriormente, se pueden preparar como se esboza en el siguiente esquema de reaccion:
5
10
15
20
25
30
35
imagen15
La formacion del macrociclo se puede llevar a cabo a traves de una reaccion de metatesis de olefinas en presencia de un catalizador metalico adecuado tal como, p. ej., el catalizador basado en Ru presentado por Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; y Huang y cols., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; por ejemplo un catalizador de Hoveyda Grubbs.
Se pueden usar catalizadores de rutenio estables al aire tales como cloruro de bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H- inden-1-iliden-rutenio (Neolyst M1®) o dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-[(feniltio)metilen]rutenio (IV). Otros catalizadores que se pueden usar son catalizadores de Grubbs de primera y segunda generacion, es decir benciliden-bis(triciclo-hexilfosfina)dicloro-rutenio y (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-
imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)-(triciclohexilfosfina)rutenio, respectivamente. De particular interes son los catalizadores de Hoveyda-Grubbs de primera y segunda generacion, que son dicloro(o- isopropoxifenilmetilen)(triciclohexilfosfina)-rutenio(II) y 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro-(o- isopropoxifenilmetilen)rutenio, respectivamente. Tambien se pueden usar para esta reaccion otros catalizadores que contienen otros metales de transicion tales como Mo.
Las reacciones de metatesis se pueden efectuar en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, eteres, p. ej. THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, CHCh, 1,2-dicloroetano y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno. En una realizacion preferida, la reaccion de metatesis se efectua en tolueno. Estas reacciones se efectuan a temperaturas incrementadas bajo una atmosfera de nitrogeno.
Los compuestos de formula (I) en los que el empalme entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace sencillo, es decir los compuestos de formula (I-j) se pueden preparar a partir de los compuestos de formula (I-i) mediante una reduccion del doble enlace C7-C8 en los compuestos de formula (I-i). Esta reduccion se puede efectuar mediante hidrogenacion catalftica con hidrogeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como, por ejemplo, Pt, Pd, Rh, Ru o mquel Raney. Es de interes el Rh sobre alumina. La reaccion de hidrogenacion se efectua preferiblemente en un disolvente tal como, p. ej., un alcohol tal como metanol, etanol o un eter tal como THF, o mezclas de los mismos. Tambien se puede anadir agua a estos disolventes o mezclas de disolventes.
El grupo R1 se puede empalmar a la unidad estructural P1 en cualquier fase de la smtesis, es decir antes o despues de la ciclacion, o antes o despues de la ciclacion y la reduccion segun se describe anteriormente en la presente memoria. Los compuestos de formula (I) en los que R1 representa -NHSO2R8, estando representados dichos compuestos por la formula (I-k-1), se pueden preparar conectando el grupo R1 a P1 al formar un enlace amida entre ambos restos. De forma similar, los compuestos de formula (I) en los que R1 representa -OR7, es decir los compuestos (I-k-2), se pueden preparar conectando el grupo R1 a P1 al formar un enlace ester. En una realizacion, los grupos -OR5 se introducen en la ultima etapa de la smtesis de los compuestos (I) segun se esboza en los siguientes esquemas de reaccion en los que G representa un grupo:
5
10
15
20
25
30
imagen16
El producto intermedio (2a) se puede acoplar con la amina (2b) mediante una reaccion de formacion de amida tal como cualquiera de los procedimientos para la formacion de un enlace amida descritos posteriormente en la presente memoria. En particular, (2a) puede tratarse con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'- carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (disponible comercialmente como PyBOP®), en un disolvente tal como un eter, p. ej. THF, o un hidrocarburo halogenado, p. ej. diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y hacerse reaccionar con la sulfonamida (2b) deseada, preferiblemente despues de hacer reaccionar (2a) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) se efectuan preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU). El producto intermedio (2a) tambien se puede convertir en una forma activada, p. ej. una forma activada de formula general G-CO-Z, en la que Z representa halo, o el resto de un ester activo, p. ej. Z es un grupo ariloxi tal como fenoxi, p-nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi y similares; o Z puede ser el resto de un anhndrido mixto. En una realizacion, G-CO-Z es un cloruro de acido (G-CO-Cl) o un antndrido de acido mixto (G-CO-O-CO-R o G-CO-O-CO-OR, siendo R en el ultimo, p. ej., alquilo C1-4, tal como metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, i-butilo o bencilo). La forma activada G-CO-Z se hace reaccionar con la sulfonamida (2b).
La activacion del acido carboxflico en (2a) segun se describio en las reacciones anteriores puede conducir a una reaccion de ciclacion interna hasta un producto intermedio de azalactona de formula
imagen17
en el que X, R2, R3, R9, n son como se especificaron anteriormente y en el que los centros estereogenicos pueden tener la configuracion estereoqmmica que se especifica anteriormente, por ejemplo como en (I-a) o (I-b). Los productos intermedios (2a-1) se pueden aislar de la mezcla de reaccion, usando metodologfa convencional, y el producto intermedio (2a-1) aislado se hace reaccionar a continuacion con (2b), o la mezcla de reaccion que contiene
5
10
15
20
25
30
(2a-1) se puede hacer reaccionar adicionalmente con (2b) sin aislamiento de (2a-1). En una realizacion, en la que la reaccion con el agente de acoplamiento se efectua en un disolvente inmiscible con agua, la mezcla de reaccion que contiene (2a-1) se puede lavar con agua o con agua ligeramente basica a fin de retirar todos los productos secundarios solubles en agua. A continuacion, la solucion lavada as^ obtenida se puede hacer reaccionar con (2b) sin etapas de purificacion adicionales. Por otra parte, el aislamiento de los productos intermedios (2a-1) puede proporcionar ciertas ventajas ya que el producto aislado, despues de una purificacion adicional opcional, se puede hacer reaccionar con (2b), dando lugar a menos productos secundarios y un tratamiento mas facil de la reaccion.
El producto intermedio (2a) se puede acoplar con el alcohol (2c) mediante una reaccion de formacion de ester. Por ejemplo, (2a) y (2c) se hacen reaccionar conjuntamente con retirada de agua bien ffsicamente, p. ej. mediante retirada azeotropica de agua, o bien qmmicamente usando un agente deshidratante. El producto intermedio (2a) tambien puede convertirse en una forma activada G-CO-Z, tal como las formas activadas mencionadas anteriormente, y posteriormente hacerse reaccionar con el alcohol (2c). Las reacciones de formacion de ester se efectuan preferiblemente en presencia de una base tal como un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, p. ej. hidrogenocarbonato sodico o potasico, o una amina terciaria tal como las aminas mencionadas en la presente memoria en relacion con las reacciones de formacion de amida, en particular una trialquilamina, p. ej. trietilamina. Disolventes que se pueden usar en las reacciones de formacion de ester comprenden eteres tales como THF; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, CH2Ch; hidrocarburos tales como tolueno; disolventes aproticos polares tales como DMF, DMSO, DMA; y disolventes similares.
Los compuestos de formula (I) en los que R3 es hidrogeno, estando representados dichos compuestos por (I-1), tambien se pueden preparar mediante la retirada de un grupo protector PG, de un producto intermedio protegido en el nitrogeno correspondiente (3a), como en el siguiente esquema de reaccion. El grupo protector PG es en particular cualquiera de los grupos protectores de nitrogeno mencionados posteriormente en la presente memoria y se puede retirar usando procedimientos tambien mencionados posteriormente en la presente memoria:
imagen18
Las materias primas (3a) en la reaccion anterior se pueden preparar siguiendo los procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (I), pero usando productos intermedios en los que el grupo R3 es PG.
Los compuestos de formula (I) tambien se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio (4a) con un producto intermedio (4b) segun se esboza en el siguiente esquema de reaccion en el que los diversos radicales tiene los significados especificados anteriormente:
imagen19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Y en (4b) representa hidroxi o un grupo de salida LG tal como un haluro, p. ej. bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, p. ej. mesilato, triflato o tosilato y similares.
En una realizacion, la reaccion de (4a) con (4b) es una reaccion de O-arilacion e Y representa un grupo de salida. Esta reaccion se puede efectuar siguiendo los procedimientos descritos por E. M. Smith y cols. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). En particular, esta reaccion se efectua en presencia de una base, preferiblemente una base fuerte, en un disolvente inerte a la reaccion, p. ej. uno de los disolventes mencionados para la formacion de un enlace amida.
En una realizacion particular, la materia prima (4a) se hace reaccionar con (4b) en presencia de una base que es suficientemente fuerte para sustraer un hidrogeno del grupo hidroxi, por ejemplo un hidruro de metal alcalino o alcalinoterreo tal como LiH o hidroxido sodico, o un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido o etoxido sodico o potasico, ferc-butoxido potasico, en un disolvente inerte a la reaccion como un disolvente aprotico dipolar, p. ej. DMA, DMF y similares. El alcoholato resultante se hace reaccionar con el agente arilante (4b), en el que Y es un grupo de salida adecuado como los mencionados anteriormente. La conversion de (4a) en (I) usando este tipo de reaccion de O-arilacion no cambia la configuracion estereoqmmica en el carbono que tiene el grupo hidroxi.
Alternativamente, la reaccion de (4a) con (4b) tambien se puede efectuar a traves de una reaccion de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981, Synthesis, enero, 1-28; Rano y cols., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak y cols., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter y cols., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reaccion comprende el tratamiento del producto intermedio (4a) con (4b), donde Y es hidroxilo, en presencia de trifenilfosfina y un agente activante tal como azocarboxilato de dialquilo, p. ej. azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares. La reaccion de Mitsunobu cambia la configuracion estereoqmmica en el carbono que tiene el grupo hidroxi.
Alternativamente, a fin de preparar los compuestos de formula (I), en primer lugar se forma un enlace amida entre las unidades estructurales P2 y P1, seguido por el acoplamiento de la unidad estructural P3 al resto P1 en P1-P2, y una formacion posterior de enlace carbamato o ester entre P3 y el resto P2 en P2-P1-P3 con cierre concomitante del anillo.
Otra metodologfa sintetica alternativa mas es la formacion de un enlace amida entre las unidades estructurales P2 y P3, seguida por el acoplamiento de la unidad estructural P1 al resto P3 en P3-P2, y la ultima formacion de enlace amida entre P1 y P2 en P1-P3-P2 con cierre concomitante del anillo.
Las unidades estructurales P1 y P3 se pueden conectar a una secuencia P1-P3. Si se desea, el doble enlace que conecta P1 y P3 se puede reducir. La secuencia P1-P3 asf formada, reducida o no, puede acoplarse a una unidad estructural P2 y la secuencia P1-P3-P2 que se forma asf ciclarse posteriormente, al formar un enlace amida.
Las unidades estructurales P1 y P3 en cualquiera de los enfoques previos se puede conectar a traves de formacion de un doble enlace, p. ej. mediante la reaccion de metatesis de olefinas descrita posteriormente en la presente memoria, o una reaccion de tipo Wittig. Si se desea, el doble enlace asf formado se puede reducir, de forma similar a la descrita anteriormente para la conversion de (I-i) en (I-j). El doble enlace tambien se puede reducir en una fase posterior, es decir despues de la adicion de una tercera unidad estructural, o despues de la formacion del macrociclo. Las unidades estructurales P2 y P1 se conectan mediante la formacion de un enlace amida y P3 y P2 se conectan mediante la formacion de carbamato o ester.
La cola P1' se puede unir a la unidad estructural P1 en cualquier fase de la smtesis de los compuestos de formula (I), por ejemplo antes o despues de acoplar las unidades estructurales P2 y P1; antes o despues de acoplar la unidad estructural P3 a P1; o antes o despues del cierre del anillo.
Las unidades estructurales individuales pueden prepararse en primer lugar y posteriormente acoplarse entre sf o, alternativamente, precursores de las unidades estructurales pueden acoplarse entre sf y modificarse en una fase posterior hasta la composicion molecular deseada.
Las funcionalidades en cada una de las unidades estructurales se pueden proteger para evitar reacciones secundarias.
La formacion de enlaces amida se puede llevar a cabo usando procedimiento estandar tales como los usados para acoplar aminoacidos en la smtesis de peptidos. Lo ultimo implica el acoplamiento deshidratativo de un grupo carboxilo de un reaccionante con un grupo amino del otro reaccionante para formar un enlace amida de conexion. La formacion del enlace amida se puede realizar al hacer reaccionar las materias primas en presencia de un agente de acoplamiento o al convertir la funcionalidad carboxilo en una forma activa tal como un ester activo, un antudrido mixto o un cloruro o bromuro de acido carboxflico. Descripciones generales de tales reacciones de acoplamiento y los reaccionantes usados en las mismas se pueden encontrar en libros de texto generales sobre la qmmica de los peptidos, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2a ed. rev., Springer-Verlag, Berlin, Alemania, (1993).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplos de reacciones de acoplamiento con formacion de enlace amida incluyen el metodo de la azida, el metodo del anhndrido de acido carbOnico-carbox^lico mixto (cloroformiato de isobutilo), el metodo de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimida soluble en agua tal como W-etil-W-[(3- dimetilamino)propil]carbodiimida) y el metodo del ester activo (p. ej. p-nitrofenilo, p-clorofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, W-hidroxisuccinicimido y esteres similares), el metodo del reactivo K de Woodward, el metodo del 1,1-carbonildiimidazol (CDI o N,N'-carbonildiimidazol), los metodos de reactivos de fosforo u oxidacion-reduccion. Algunos de estos metodos se pueden mejorar al anadir catalizadores adecuados, p. ej. en el metodo de la carbodiimida al anadir 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno) o 4-DMAP. Agentes de acoplamiento adicionales son hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxo)tris-(dimetilamino)fosfonio, bien por sf mismo o bien en presencia de 1-hidroxibenzotriazol o 4-DMAP; o tetrafluoroborato de 2-(1H benzotriazol-1-il)- WWWW-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,,W,-tetrametiluronio. Estas reacciones de acoplamiento se pueden realizar bien en solucion (fase lfquida) o bien en fase solida.
Una formacion de enlace amida preferida se realiza empleando N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) o N-isobutiloxi-carbonil-2-isobutiloxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ). A diferencia del procedimiento clasico del anhfdrido, EEDQ e IIDQ no requieren base ni temperaturas de reaccion bajas. Tfpicamente, el procedimiento implica hacer reaccionar cantidades equimolares de los componentes carboxilado y ammico en un disolvente organico (se puede usar una amplia variedad de disolventes). A continuacion, se anade EEDQ o IIDQ en exceso y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente.
Las reacciones de acoplamiento se efectuan preferiblemente en un disolvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, cloroformo, disolventes aproticos dipolares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, eteres tales como tetrahidrofurano (THF).
En muchos casos, las reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, p. ej. trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), W-metilmorfolina, W-metilpirrolidina, 4-DMAP o 1,8- diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU). La temperatura de reaccion puede variar entre 0°C y 50°C y el tiempo de reaccion puede variar entre 15 min. y 24 h.
Los grupos funcionales en las unidades estructurales que se conectan entre sf se pueden proteger para evitar la formacion de enlaces no deseados. Grupos protectores apropiados que se pueden usar se listan, por ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nueva York (1999) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1987).
Los grupos carboxilo se pueden proteger con un ester que se puede escindir para suministrar el acido carboxflico. Grupos protectores que se pueden usar incluyen 1) esteres alqrnlicos tales como metilo, trimetilsililo y ferc-butilo; 2) esteres arilalqmlicos tales como bencilo y bencilo sustituido; o 3) esteres que se pueden escindir mediante una base suave o medios reductores suaves tales esteres tricloroetflicos y fenadlicos.
Los grupos amino se pueden proteger mediante una variedad de grupos protectores de N, tales como:
1) grupos acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo;
2) grupos carbamato aromaticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos, y 9- fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc);
3) grupos carbamato alifaticos tales como ferc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo;
4) grupos alquilcarbamato dclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo;
5) grupos alquilo tales como trifenilmetilo, bencilo o bencilo sustituido tales como 4-metoxibencilo;
6) trialquilsililo tal como trimetilsililo o t-budimetilsililo; y
7) grupos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoflo. Grupos protectores de amino interesantes son Boc y Fmoc.
Preferiblemente, el grupo protector de amino se escinde antes de la siguiente etapa de acoplamiento. La retirada de grupos protectores de N se puede realizar siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica. Cuando se usa el grupo Boc, los metodos de eleccion son acido trifluoroacetico, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano o en acetato de etilo. A continuacion, la sal de amonio resultante se neutraliza bien antes del acoplamiento o bien en situ con soluciones basicas tales como tampones acuosos, o aminas terciarias en diclorometano o acetonitrilo o
5
10
15
20
25
30
35
Tambien se pueden proteger otros grupos funcionales que pueden interferir en las reacciones de acoplamiento de las unidades estructurales. Por ejemplo, los grupos hidroxilo se pueden proteger como eteres bendlicos o bendlicos sustituidos, p. ej. eter 4-metoxibendlico, esteres benzo^licos o benzo^licos sustituidos, p. ej. ester 4-nitrobenzoflico, o con grupos trialquilsililo (p. ej. trimetilsililo o terc-butildimetilsililo).
Grupos amino adicionales se pueden proteger mediante grupos protectores que se pueden escindir selectivamente. Por ejemplo, cuando se usa Boc como el grupo protector de amino en a, son adecuados los siguientes grupos protectores de la cadena lateral: se pueden usar restos p-toluenosulfonilo (tosilo) para proteger grupos amino adicionales; se pueden usar eteres bendlicos (Bn) para proteger grupos hidroxi; y se pueden usar esteres bendlicos para proteger grupos carboxilo adicionales. O cuando se elige Fmoc para la proteccion del amino en a, habitualmente son aceptables grupos protectores basados en terc-butilo. Por ejemplo, se puede usar Boc para los grupos amino adicionales; eteres ferc-butilicos para los grupos hidroxilo; y esteres ferc-butilicos para grupos carboxilo adicionales. Cualquiera de los grupos protectores se puede retirar en cualquier fase del procedimiento de smtesis, pero, preferiblemente, los grupos protectores de cualquiera de las funcionalidades no implicadas en las etapas de reaccion se retiran despues de la terminacion de la formacion del macrociclo. La retirada de los grupos protectores se puede realizar de cualquier modo que este dictado por la eleccion de los grupos protectores, modos que son muy conocidos por los expertos en la tecnica.
Los productos intermedios de formula (1a) en los que X es N, estando representados dichos productos intermedios por la formula (1a-1), se pueden preparar partiendo de productos intermedios (5a) que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b) en presencia de un agente de introduccion de carbonilo segun se esboza en el siguiente esquema de reaccion.
imagen20
Agentes de introduccion de carbonilo (CO) incluyen fosgeno o derivados de fosgeno tales como carbonildiimidazol (CDI), y similares. En una realizacion, (5a) se hace reaccionar con el agente de introduccion de CO en presencia de una base adecuada y un disolvente, que pueden ser las bases y los disolventes usados en las reacciones de formacion de amida que se describen anteriormente. En una realizacion particular, la base es un hidrogenocarbonato, p. ej. NaHCO3, o una amina terciaria tal como trietilamina y similares, y el disolvente es eter o un hidrocarburo halogenado, p. ej. THF, CH2Cl2 CHCh, y similares. Despues de esto, la amina (5b) se anade obteniendo de ese modo productos intermedios (1a-1) como en el esquema anterior. Una ruta alternativa que usa condiciones de reaccion similares implica hacer reaccionar en primer lugar el agente de introduccion de CO con la alquenamina (5b) y a continuacion hacer reaccionar el producto intermedio asf formado con (5a).
Alternativamente, los productos intermedios (1a-1) se pueden preparar como sigue:
imagen21
PG1 es un grupo protector de O, que puede ser cualquiera de los grupos mencionados en la presente memoria y en particular es un grupo benzoflo o benzoMo sustituido tal como 4-nitrobenzoMo. En el ultimo caso, este grupo se puede 5 retirar mediante la reaccion con un hidroxido de metal alcalino (LiOH, NaOH, KOH), en particular cuando PG1 es 4- nitrobenzoMo, con LiOH, en un medio acuoso que comprende agua y un disolvente organico soluble en agua tal como un alcanol (metanol, etanol) y THF.
Los productos intermedios (6a) se hacen reaccionar con (5b) en presencia de un agente de introduccion de carbonilo, similar al descrito anteriormente, y esta reaccion da los productos intermedios (6c). Estos se desprotegen, 10 en particular usando las condiciones de reaccion mencionadas anteriormente. El alcohol (6d) resultante se hace reaccionar con productos intermedios (4b) segun se describe anteriormente para la reaccion de (4a) con (4b) y esta reaccion da como resultado los productos intermedios (1a-1).
Los productos intermedios de formula (1a) en los que X es C, estando representados dichos productos intermedios 15 por la formula (1a-2), se pueden preparar mediante una reaccion de formacion de amida partiendo de productos intermedios (7a) que se hacen reaccionar con una amina (5b) segun se muestra en el siguiente esquema de reaccion, usando condiciones de reaccion para preparar amidas tales como las descritas anteriormente.
imagen22
20 Alternativamente, los productos intermedios (1a-1) se pueden preparar como sigue:
imagen23
PG1 es un grupo protector de O segun se describe anteriormente. Se pueden usar las mismas condiciones de reaccion que se describen anteriormente: formacion de amida segun se describe anteriormente, retirada de PG1 como en la descripcion de los grupos protectores e introduccion de R9 como en la reacciones de (4a) con los 5 reactivos (4b).
Los productos intermedios de formula (2a) se pueden preparar ciclando en primer lugar la amida abierta (9a) hasta un ester macrodclico (9b), que a su vez se convierte en (2a) como sigue:
10
PG2 es un grupo protector de carboxilo, p. ej. uno de los grupos protectores de carboxilo mencionados anteriormente, en particular un ester alquilico C1-4 o bendlico, p. ej. un ester metflico, etflico o t-butilico. La reaccion de (9a) hasta (9b) es una reaccion de metatesis y se efectua segun se describe anteriormente. El grupo PG2 se retira siguiendo procedimientos tambien descritos anteriormente. Cuando PG1 es un ester alquilico C1-4, se retira 15 mediante hidrolisis alcalina, p. ej. con NaOH o preferiblemente LiOH, en un disolvente acuoso, p. ej. una mezcla de alcanol C1-4/agua. Un grupo bencilo se puede retirar mediante hidrogenacion catalftica.
En una smtesis alternativa, los productos intermedios (2a) se pueden preparar como sigue:
imagen24
5
10
15
imagen25
P. ej.,
esteres metilicos o etflicos, que se pueden retirar mediante tratamiento con un hidroxido de metal alcalino en un medio acuoso, en cuyo caso PG1 es, p. ej., t-butilo o bencilo. PG2 pueden ser esteres t-butilicos retirables bajo condiciones debilmente acidas o PG1 pueden ser esteres bendlicos retirables con un acido fuerte o mediante hidrogenacion catalftica, en los dos ultimos casos PG1 es, p. ej., un ester benzoico tal como un ester 4-nitrobenzoico.
En primer lugar, los productos intermedios (10a) se ciclan hasta los esteres macrodclicos (10b), desprotegiendose los ultimos mediante la retirada del grupo PG1 para dar (10c), que se hacen reaccionar con productos intermedios (4b), seguido por la retirada del grupo protector de carboxilo PG2. La ciclacion, la desproteccion de PG1 y PG2 y el acoplamiento con (4b) son como se describen anteriormente.
Los grupos R1 se pueden introducir en cualquier fase de la smtesis, bien como la ultima etapa segun se describe anteriormente, o bien previamente, antes de la formacion del macrociclo. En el siguiente esquema, se introducen los grupos R1 que son -NH-SO2R8 o -OR7 (que son como se especificn anteriormente):
imagen26
En el esquema anterior, PG2 es como se define anteriormente y L1 es un grupo P3
5
10
15
20
25
30
35
■-A
R3 • (b),
en el que n y R3 son como se definen anteriormente y, cuando X es N, L1 tambien puede ser un grupo protector de nitrogeno (PG, segun se define anteriormente) y, cuando X es C, L1 tambien puede ser un grupo -COOPG2a, en el que el grupo PG2a es un grupo protector de carboxilo similar a PG2, pero en el que PG2a es escindible selectivamente con respecto a PG2 En una realizacion, PG2a es t-butilo y PG2 es metilo o etilo.
Los productos intermedios (11c) y (11d) en los que L1 representa un grupo (b) corresponden a los productos intermedios (1a) y se pueden procesar adicionalmente segun se especifica anteriormente.
Acoplamiento de la unidades estructurales P1 y P2
Las unidades estructurales P1 y P2 se conectan usando una reaccion de formacion de amida siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. La unidad estructural P1 puede tener un grupo protector de carboxilo PG2 (como en (12b)) o puede estar ya conectada al grupo P1' (como en (12c)). L2 es un grupo protector (PG) de N, o un grupo (b), segun se especifica anteriormente. L3 es hidroxi, -OPG1 o un grupo -O-R9 segun se especifica anteriormente. Cuando en cualquiera de los siguientes esquemas de reaccion L3 es hidroxi, antes de cada etapa de reaccion, puede protegerse como un grupo -OPG1 y, si se desea, desprotegerse posteriormente de nuevo hasta una funcion hidroxi libre. De forma similar a como se describe anteriormente, la funcion hidroxi se puede convertir en un grupo -O-R9.
imagen27
En el procedimiento del esquema anterior, un ciclopropilaminoacido (12b) o (12c) se acopla a la funcion acido de la unidad estructural P2 (12a) con la formacion de una conexion de amida, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. Se obtienen los productos intermedios (12d) o (12e). Cuando en el ultimo, L2 es un grupo (b), los productos resultantes son secuencias P3-P2-P1 que abarcan algunos de los productos intermedios (11c) o (11d) en el esquema de reaccion previo. La retirada del grupo protector de acido en (12d), usando las condiciones apropiadas para el grupo protector usado, seguido por acoplamiento con una amina H2N-SO2R8 (2b) o con HOR7 (2c) segun se describe anteriormente, da de nuevo los productos intermedios (12e), en los que -cOr1 son grupos amida o ester. Cuando L2 es un grupo protector de N, se puede retirar dando los productos intermedios (5a) o (6a). En una realizacion, PG en esta reaccion es un grupo BOC y PG2 es metilo o etilo. Cuando adicionalmente L3 es hidroxi, la materia prima (12a) es Boc-L-hidroxiprolina. En una realizacion particular, PG es BOC, PG2 es metilo o etilo y L3 es -O-R9.
En una realizacion, L2 es un grupo (b) y estas reacciones implican acoplar P1 a P2-P3, lo que da como resultado los productos intermedios (1a-1) o (1a) mencionados anteriormente. En otra realizacion, L2 es un grupo protector de N PG, que es como se especifica anteriormente, y la reaccion de acoplamiento da como resultado los productos intermedios (12d-1) o (l2e-1), de los que se puede retirar el grupo PG, usando condiciones de reaccion
mencionadas anteriormente, obteniendo los productos intermedios (12-f) o, respectivamente, (12g), que abarcan los productos intermedios (5a) y (6a) segun se especifica anteriormente:
imagen28
5 En una realizacion, el grupo L3 en los esquemas anteriores representa un grupo -O-PG1 que se puede introducir en una materia prima (12a) en la que L3 es hidroxi. En este caso, PG1 se elige de modo que sea escindible selectivamente con respecto al grupo L2 que es PG.
De un modo similar, unidades estructurales P2 en las que X es C, que son derivados de ciclopentano o ciclopenteno, 10 se pueden conectar a unidades estructurales P1 segun se esboza en el siguiente esquema en el que R1, R2, L3 son como se especifican anteriormente y PG2 y PG2a son grupos protectores de carboxilo. Tfpicamente, PG2a se elige de modo que sea escindible selectivamente con respecto al grupo PG2. La retirada del grupo PG2a en (13c) da productos intermedios (7a) o (8a), que se pueden hacer reaccionar con (5b) segun se describe anteriormente.
imagen29
En una realizacion particular, cuando X es C, R2 es H y cuando X y el carbono que tiene R2 estan conectados mediante un enlace sencillo (siendo P2 un resto ciclopentano), PG2a y L3 tomados conjuntamente forman un enlace y la unidad estructural P2 se representa mediante la formula:
imagen30
El acido bidclico (14a) se hace reaccionar con (12b) o (12c) de forma similar a la descrita anteriormente para (14b) y (14c), respectivamente, donde la lactona se abre suministrando los productos intermedios (14c) y (14e). Las 5 lactonas se pueden abrir usando procedimientos de hidrolisis de esteres, por ejemplo usando las condiciones de reaccion descritas anteriormente para la retirada alcalina de un grupo PG1 en (9b), en particular usando condiciones basicas tales como un hidroxido de metal alcalino, p. ej. NaOH, KOH, en particular LioH.
imagen31
Los productos intermedios (14c) y (14e) se pueden procesar adicionalmente segun se describe posteriormente en la 10 presente memoria.
Acoplamiento de unidades estructurales P2 y P3
Para unidades estructurales P2 que tienen un resto pirrolidina, las unidades estructurales P3 y P2 o P3 y P2-P1 se conectan usando una reaccion de formacion de carbamato siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el acoplamiento de (5a) con (5b). Un procedimiento general para acoplar unidades P2 que tienen un resto 15 pirrolidina se representa en el siguiente esquema de reaccion en el que L3 es como se especifica anteriormente y L4 es un grupo -OpG2, un grupo
imagen32
5
10
15
20
25
30
En una realizacion, L4 en (15a) es un grupo -OPG2, el grupo PG2 puede retirarse y el acido resultante acoplarse con ciclopropilaminoacidos (12a) o (12b), dando los productos intermedios (12d) o (12e) en los que L2 es un radical (d) o (e).
Un procedimiento general para acoplar unidades P3 con una unidad P2 o con una unidad P2-P1 en la que la P2 es un ciclopentano o ciclopenteno se muestra en el siguiente esquema. L3 y L4 son como se especifican anteriormente.
imagen33
el acoplamiento de una unidad P3 con una unidad P2 es como sigue:
imagen34
La lactona biciclica (14a) se hace reaccionar con (5b) en una reaccion de formacion de amida hasta la amida (16c) en la que el puente de lactona se abre hasta (16d). Las condiciones de reaccion para las reacciones de formacion de amida y apertura de lactona son como se describen anteriormente o posteriormente en la presente memoria. El producto intermedio (16d) se puede acoplar a su vez a un grupo P1 segun se describe anteriormente.
Las reacciones en los esquemas anteriores se efectuan usando los mismos procedimientos que se describen anteriormente para las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b) y en particular las reacciones anteriores en las que L4 es un grupo (d) o (e) corresponden a las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b), segun se describe anteriormente.
Las unidades estructurales P1, P1', P2 y P3 usadas en la preparacion de los compuestos de formula (I) se pueden preparar partiendo de productos intermedios conocidos en la tecnica. Un numero de estas smtesis se describe posteriormente en la presente con mas detalle.
Las unidades estructurales individuales pueden prepararse y posteriormente acoplarse entre sf o, alternativamente, precursores de las unidades estructurales pueden acoplarse entre sf y modificarse en una fase posterior para dar la composicion molecular deseada.
Las funcionalidades de las unidades estructurales se pueden proteger para evitar reacciones secundarias.
Smtesis de unidades estructurales P2
Las unidades estructurales P2 contienen un resto bien pirrolidina, bien ciclopentano o bien ciclopenteno sustituido con un grupo -O-R4.
Las unidades estructurales P2 que contienen un resto pirrolidina se pueden derivar de hidroxiprolina disponible comercialmente.
5
10
15
20
25
30
35
imagen35
El acido bidclico (17b) se puede preparar, por ejemplo, a partir de 3,4-bis(metoxicarbonil)-ciclopentanona (17a), segun se describe por Rosenquist y cols. en Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Una primera etapa en esta procedimiento implica la reduccion del grupo ceto con un agente reductor como borohidruro sodico en un disolvente tal como metanol, seguido por la hidrolisis de los esteres y finalmente el cierre de anillo hasta la lactona bidclica (17b) usando procedimientos de formacion de lactonas, en particular al usar anhudrido acetico en presencia de una base debil tal como piridina. A continuacion, la funcionalidad acido carboxflico en (17b) se puede proteger al introducir un grupo protector de carboxilo apropiado, tal como un grupo PG2, que es como se especifica anteriormente, proporcionando asf el ester bidclico (17c). El grupo PG2 en particular es labil a los acidos tal como un grupo t-butilo y se introduce, p. ej., mediante tratamiento con isobuteno en presencia de un acido de Lewis o con dicarbonato de di-ferc-butilo en presencia de una base tal como una amina terciaria como dimetilaminopiridina o trietilamina en un disolvente como diclorometano. La apertura de lactona de (17c) usando condiciones de reaccion descritas anteriormente, en particular con hidroxido de litio, da el acido (17d), que se puede usar ademas en reacciones de acoplamiento con unidades estructurales P1. El acido libre de (17d) tambien se puede proteger, preferiblemente con un grupo protector de acido PG2a que sea escindible selectivamente con respecto a PG2, y la funcion hidroxi se puede convertir en un grupo -OPG1 o en un grupo -O-R9. Los productos obtenidos al retirar el grupo PG2 son los productos intermedios (17g) y (17i) que corresponden a los productos intermedios (13a) o (16a) especificados anteriormente.
Se pueden preparar productos intermedios con estereoqmmica espedfica al resolver los productos intermedios en la secuencia de reaccion anterior. Por ejemplo, (17b) se puede resolver siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica, p. ej. mediante una accion de formacion de sal con una base opticamente activa o mediante cromatograffa quiral, y los estereoisomeros resultantes se pueden procesar adicionalmente como se describe anteriormente. Los grupos OH y COOH de (17d) estan en posicion cis. Se pueden preparar analogos trans al invertir la estereoqmmica en el carbono que tiene la funcion OH al usar reactivos espedficos en las reacciones que introducen OPG1 u O-R9 que invierten la estereoqmmica, tales como, p. ej., al aplicar una reaccion de Mitsunobu.
En una realizacion, los productos intermedios (17d) se acoplan a unidades P1 (12b) o (12c), reacciones de acoplamiento que corresponden al acoplamiento de (13a) o (16a) con las mismas unidades P1, usando las mismas condiciones. La introduccion posterior de un sustituyente -O-R9 segun se describe anteriormente seguida por la retirada del grupo de proteccion de acidos PG2 da los productos intermedios (8a-1), que son una subclase de los productos intermedios (7a), o parte de los productos intermedios (16a). Los productos de reaccion de la retirada de PG2 se pueden acoplar adicionalmente a una unidad estructural P3. En una realizacion, PG2 en (17d) es t-butilo, que se puede retirar bajo condiciones acidas, p. ej. con acido trifluoroacetico.
imagen36
Una unidad estructural P2 insaturada, es decir un anillo de ciclopenteno, se puede preparar segun se ilustra en el esquema posterior.
imagen37
5 Una reaccion de bromacion-eliminacion de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) segUn se describe por Dolby y cols. en J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, seguida por reduccion de la funcionalidad ceto con un agente reductor como borohidruro sodico proporciona el ciclopentenol (19a). La hidrolisis selectiva del ester usando, por ejemplo, hidroxido de litio en un disolvente como una mezcla de dioxano y agua proporciona el monoesterciclopentenol sustituido con hidroxi (19b).
10
Una unidad estructural P2 insaturada en la que R2 tambien puede ser diferente de hidrogeno se puede preparar segun se muestra en el esquema posterior.
imagen38
15 La oxidacion de 3-metil-3-buten-1-ol (20a) disponible comercialmente, en particular mediante un agente oxidante como clorocromato de piridinio, da (20b), que se convierte en el ester metflico correspondiente, p. ej. mediante el tratamiento con cloruro de acetilo en metanol, seguido por una reaccion de bromacion con bromo que da el ester bromado en a (20c). El Ultimo se puede condensar con el ester alquilico (20e), obtenido a partir de (20d) mediante una reaccion de formacion de ester. El ester de (20e) es preferiblemente un ester t-butflico que se puede preparar a 20 partir del correspondiente acido (20d) disponible comercialmente, p. ej. mediante el tratamiento con dicarbonato de di-ferc-butilo en presencia de una base como dimetilaminopiridina. El producto intermedio (20e) se trata con una base tal como diisopropilamida de litio en un disolvente como tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con (20c) para suministar el diester alquemlico (20f). La ciclacion de (20f) mediante una reaccion de metatesis de olefinas, realizada
5
10
15
20
25
30
segun se describe anteriormente, proporciona el derivado de ciclopenteno (20g). La epoxidacion estereoselectiva de (20g) se puede llevar a cabo usando el metodo de epoxidacion asimetrica de Jacobsen para obtener el epoxido (20h). Finalmente, una reaccion de apertura de epoxido bajo condiciones basicas, p. ej. mediante la adicion de una base, en particular DBN (1,5-diazabiciclo-[4,3.0]non-5-eno), da el alcohol (20i). Opcionalmente, el doble enlace del producto intermedio (20i) se puede reducir, por ejemplo mediante hidrogenacion catalftica usando un catalizador como paladio sobre carbono, dando el compuesto de ciclopentano correspondiente. El ester t-butilico se puede retirar hasta el acido correspondiente, que posteriormente se acopla a una unidad estructural P1.
El grupo -R9 se puede introducir en los anillos de pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en cualquier fase conveniente de la smtesis de los compuestos segun la presente invencion. Un enfoque es introducir en primer lugar el grupo -R9 en dichos anillos y posteriormente anadir las otras unidades estructurales deseadas, es decir P1 (opcionalmente con la cola P1') y P3, seguido por la formacion del macrociclo. Otro enfoque es acoplar las unidades estructurales P2, que no tienen un sustituyente -O-R9, con cada una de P1 y P3, y anadir el grupo -R9 bien antes o bien despues de la formacion del macrociclo. En el ultimo procedimiento, los restos P2 tienen un grupo hidroxi, que se puede proteger mediante un grupo protector de hidroxi PG1.
Los grupos R9 se pueden introducir en las unidades estructurales P2 al hacer reaccionar los productos intermedios sustituidos con hidroxi (21a) o (21b) con productos intermedios (4b) similares a los descritos anteriormente para la smtesis de (I) partiendo de (4a). Estas reacciones se representan en los esquemas posteriores, en los que L2 es como se especifica anteriormente y L5 y L5a, independientemente entre sf, representan hidroxi, un grupo protector de carboxilo -OPG2 o -OPG2a, o L5 tambien puede representar un grupo P1 tal como un grupo (d) o (e) segun se especifica anteriormente, o L5a tambien puede representar un grupo P3 tal como un grupo (b) segun se especifica anteriormente. Los grupos PG2 y PG2a son como se especifican anteriormente. Cuando los grupos L5 y L5a son PG2 o PG2a, se eligen de modo que cada grupo sea escindible selectivamente con respecto al otro. Por ejemplo, uno de L5 y L5a puede ser un grupo metilo o etilo y el otro un grupo bencilo o t-butilo.
En una realizacion en (21a), L2 es PG y L5 es -OPG2, o en (21d), L5a es -OPG2 y L5 es -OPG2 y los grupos PG2 se retiran segun se describe anteriormente.
imagen39
imagen40
imagen41
5
10
15
20
25
30
35
imagen42
Alternativamente, cuando se manejan analogos de ciclopentano sustituidos con hidroxi, el sustituyente de quinolina se puede introducir a traves de una reaccion de Mitsunobu similar haciendo reaccionar el grupo hidroxi del compuesto (2a') con el alcohol (3b) deseado en presencia de trifenilfosfina y un agente activante como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares.
En otra realizacion, el grupo L2 es BOC, L5 es hidroxi y la materia prima (21a) es BOC-hidroxiprolina disponible comercialmente, o cualquier otra forma estereoisomera de la misma, p. ej. BOC-L-hidroxiprolina, en particular el isomero trans de la ultima. Cuando L5 en (21b) es un grupo protector de carboxilo, se puede retirar siguiendo procedimientos descritos anteriormente para (21c). En otra realizacion mas, PG en (21b-1) es Boc y PG2 es un ester alquilico inferior, en particular un ester metflico o etflico. La hidrolisis del ultimo ester hasta el acido se puede realizar mediante procedimientos estandar, p. ej. hidrolisis acida con acido clortudrico en metanol o con un hidroxido de metal alcalino tal como NaOH, en particular con LiOH. En otra realizacion, los analogos de ciclopentano o ciclopenteno sustituidos con hidroxi (2ld) se convierten en (21e), que, cuando L5 y L5a son -OPG2 o -OPG2a, se pueden convertir en los correspondientes acidos (21f) mediante la retirada del grupo PG2. La retirada de PG2a en (21e-1) conduce a productos intermedios similares.
Los productos intermedios Y-R9 (4b) se pueden preparar siguiendo metodos conocidos en la tecnica usando materias primas conocidas. Un numero de rutas de smtesis para tales productos intermedios se describira posteriormente en la presente con algo mas de detalle. Por ejemplo, la preparacion de las quinolinas intermedias mencionadas anteriormente se muestra posteriormente en el siguiente esquema.
imagen43
La acilacion de Friedel-Craft de una anilina sustituida (22a) adecuada, disponible bien comercialmente o bien a traves de procedimientos conocidos en la tecnica, usando un agente acilante tal como cloruro de acetilo o similares en presencia de uno o mas acidos de Lewis tales como tricloruro de boro y tricloruro de aluminio en un disolvente como diclorometano proporciona (22b). El acoplamiento de (22b) con un acido carboxflico (22c), preferiblemente bajo condiciones basicas, tal como en piridina, en presencia de un agente activante para el grupo carboxilato, por ejemplo POCl3, seguido por cierre de anillo y deshidratacion bajo condiciones basicas como ferc-butoxido potasico en ferc-butanol da el derivado de quinolina (22e). El ultimo se puede convertir en (22f) en el que LG es un grupo de salida, p. ej. mediante la reaccion de (22e) con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de fosforilo o similares, o con un cloruro de arilsulfonilo, p. ej. con cloruro de tosilo. El derivado de quinolina (22e) se puede acoplar en una reaccion de Mitsunobu a un alcohol segun se describe anteriormente, o la quinolina (22f) se puede hacer reaccionar con (1a) en una reaccion de O-arilacion segun se describe anteriormente.
Una variedad de acidos carboxflicos con la estructura general (22c) se puede usar en la smtesis anterior. Estos acidos bien estan disponibles comercialmente o bien se pueden preparar a traves de procedimientos conocidos en la
tecnica. Un ejemplo de la preparacion de derivados de 2-aminocarboxi(sustituido)-aminotiazol (23a-1), siguiendo el procedimiento descrito por Berdikhina y cols. en Chem. Heterocycl. Compd. (traduccion inglesa) (1991), 427-433, se muestra en el siguiente esquema de reaccion que ilustra la preparacion de 2-carboxi-4-isopropil-tiazol (22c-1):
5
El tiooxamato de etilo (23a) se hace reaccionar con la p-bromocetona (23b) para formar el ester de acido tiazolilcarbox^lico (23c), que se hidroliza hasta el acido correspondiente (25c-1). El ester etilico en estos productos intermedios se puede reemplazar por otros grupos protectores de carboxilo PG2, segun se define anteriormente. En el esquema anterior, R4a es como se define anteriormente y en particular es alquilo C1-4, mas en particular i-propilo.
10
La bromocetona (23b) se puede preparar a partir de 3-metil-butan-2-ona (MIK) con un agente sililante (tal como TMSCl) en presencia de una base adecuada (en particular LiHMDS) y bromo.
imagen44
La smtesis de acidos carboxflicos adicionales (22c), en particular de acidos aminotiazolcarboxflicos sustituidos (25a- 15 2), se ilustra posteriormente en la presente:
imagen45
reaccion de la amina (24a) apropiada con isotiocianato de ferc-butilo en presencia de una base como 20 diisopropiletilamina en un disolvente como diclorometano seguido por la retirada del grupo ferc-butilo bajo condiciones acidas. La condensacion posterior del derivado de tiourea (24c) con acido 3-bromopiruvico proporciona el acido tiazolcarboxflico (22c-2).
Smtesis de la unidad estructural P1
El ciclopropanoaminoacido usado en la preparacion del fragmento P1 esta disponible comercialmente o se puede 25 preparar usando procedimientos conocidos en la tecnica.
En particular, el ester amino-vinil-ciclopropiletilico (12b) se puede obtener segun el procedimiento descrito en el documento WO 00/09543 o segun se ilustra en el siguiente esquema, en el que PG2 es un grupo protector de carboxilo segun se especifica anteriormente:
5
10
15
20
25
30
imagen46
El tratamiento de la imina (25a) disponible comercialmente o facilmente obtenible con 1,4-dihalobuteno en presencia de una base produce (25b), que despues de la hidrolisis da el ciclopropilaminoacido (12b), que tiene el sustituyente alquilo sin con respecto al grupo carboxilo. La resolucion de la mezcla enantiomera (12b) da como resultado (l2b-1). La resolucion se realiza usando procedimientos conocidos en la tecnica tales como separacion enzimatica; cristalizacion con un acido quiral; o derivacion qmmica; o mediante cromatograffa en columna quiral. Los productos intermedios (12b) o (12b-1) se pueden acoplar a los derivados de P2 apropiados segun se describe anteriormente.
Unidades estructurales P1 para la preparacion de compuestos segun la formula general (I) en los que R1 es -OR7 o -NH-SO2R8 se pueden preparar al hacer reaccionar los aminoacidos (23a) con el alcohol o la amina apropiados, respectivamente, bajo condiciones estandar para la formacion de esteres o amidas. Los ciclopropilaminoacidos (23a) se preparan al introducir un grupo protector de N PG, y retirada de PG2, y los aminoacidos (a) se convierten en las amidas (12c-1) o los esteres (12c-2), que son subgrupos de los productos intermedios (12c), segun se esboza en el siguiente esquema de reaccion, en el que PG es como se especifica anteriormente.
imagen47
La reaccion de (26a) con la amina (2b) es un procedimiento de formacion de amida. La reaccion similar con (2c) es una reaccion de formacion de ester. Ambas se pueden realizar siguiendo los procedimientos descritos anteriormente. Esta reaccion da los productos intermedios (26b) o (26c) de los que el grupo protector de amino se retira mediante metodos estandar tales como los descritos. Esto, a su vez, da como resultado el producto intermedio (12c-1) deseado. Las materias primas (26a) se pueden preparar a partir de los susodichos productos intermedios (12b) al introducir en primer lugar un grupo protector de N PG y retirar posteriormente el grupo PG2.
En una realizacion, la reaccion de (26a) con (2b) se realiza mediante el tratamiento del aminoacido con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o similares, en un disolvente como THF, seguido por la reaccion con (2b) en presencia de una base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, el aminoacido se puede tratar con (2b) en presencia de una base como diisopropiletilamina seguido por el tratamiento con un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (disponible comercialmente como PyBOP®) para efectuar la introduccion del grupo sulfonamida.
Los productos intermedios (12c-1) o (12c-2) se pueden acoplar a su vez a los derivados de prolina, ciclopentano o ciclopenteno apropiados segun se describe anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
Smtesis de las unidades estructurales P3
Las unidades estructurales P3 estan disponibles comercialmente o se pueden preparar segun metodolog^as conocidas por el experto en la tecnica. Una de estas metodolog^as se muestra en el esquema posterior y usa aminas monoaciladas, tales como trifluoroacetamida o una amina protegida por Boc.
imagen48
En el esquema anterior, R junto con el grupo CO forma un grupo protector de N, en particular R es f-butoxi, trifluorometilo; R3 y n son como se definen anteriormente y LG es un grupo de salida, en particular halogeno, p. ej. cloro o bromo.
Las aminas monoaciladas (27a) se tratan con una base fuerte tal como hidruro sodico y posteriormente se hacen reaccionar con un reactivo LG-alquenilo(C5-8) (27b), en particular halo-alquenilo(C5-8), para formar las correspondientes aminas protegidas (27c). Las desproteccion de (27c) produce (5b), que son unidades estructurales P3. La desproteccion dependera del grupo funcional R, asf, si R es t-butoxi, la desproteccion de la correspondiente amina protegida con Boc se puede efectuar con un tratamiento acido, p. ej. acido trifluoroacetico. Alternativamente, cuando R es, por ejemplo, trifluorometilo, la retirada del grupo R se efectua con una base, p. ej. hidroxido sodico.
El siguiente esquema ilustra otro metodo mas para preparar una unidad estructural P3, a saber un smtesis de Gabriel de alquenil(C5-8)-aminas primarias, que se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de una ftalimida (28a) con una base, tal como NaOH o KOH, y con (27b), que es como se especifica anteriormente, seguido por la hidrolisis de la N-alquenilimida intermedia para general una alquenil(C5-8)-amina primaria (5b-1).
imagen49
En el esquema anterior, n es como se define anteriormente.
Los compuestos de formula (I) se pueden convertir unos en otros siguiendo reacciones de transformacion de grupos funcionales conocidas en la tecnica. Por ejemplo, los grupos amino pueden alquilarse en N, los grupos nitro reducirse hasta grupos amino, un atomo de halo se puede intercambiar por otro halo.
Los compuestos de formula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de N-oxido siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar la materia prima de formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metal alcalino o metal alcalinoterreo, p. ej. peroxido sodico, peroxido potasico; peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej. acido 3-clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, p. ej. acido peroxoacetico, alquilhidroperoxidos, p. ej. hidroperoxido de ferc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno, cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de estos disolventes.
Formas estereoqmmicamente isomeras puras de los compuestos de formula (I) se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Los diastereoisomeros se pueden separar por metodos ffsicos tales como tecnicas de cristalizacion selectiva y cromatograficas, p. ej., distribucion en contracorriente, cromatograffa de lfquidos y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los compuestos de formula (I) se pueden obtener como mezclas racemicas de enantiomeros que se pueden separar entre sf siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de formula (I), que son suficientemente basicos o acidos, se pueden convertir en las correspondientes formas salinas diastereoisomeras mediante la reaccion con un acido quiral, respectivamente una base quiral, adecuado. Dichas formas salinas diastereoisomeras se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalizacion selectiva o fraccionada y los enantiomeros se liberan de las mismas mediante un alcali o un acido. Un modo alternativo de separar las formas enantiomeras de los compuestos de formula (I) implica cromatograffa de lfquidos, en particular cromatograffa de lfquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomeras puras tambien se pueden derivar de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomeras puras de las materias primas apropiadas, con tal de que la reaccion se produzca estereoespedficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se pueden sintetizar mediante metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos pueden emplear ventajosamente materias primas enantiomeramente puras.
En un aspecto adicional, la presente invencion trata de una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) segun se especifica en la presente memoria, o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) segun se especifica en la presente memoria, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. En este contexto, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad suficiente para actuar profilacticamente contra, estabilizar o reducir una infeccion viral, y en particular una infeccion viral por VHC, en sujetos infectados o sujetos que tienen riesgo de ser infectados. En un aspecto adicional mas, esta invencion se refiere a un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica segun se especifica en la presente memoria, que comprende mezclar mtimamente un vetnculo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), segun se especifica en la presente memoria, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I) segun se especifica en la presente memoria.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas formas farmaceuticas con propositos de administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar farmacos sistemicamente. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion o complejo metalico, como el ingrediente activo se combina en mezcla mtima con un vehnculo farmaceuticamente aceptable, vehnculo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en una forma de dosificacion unitaria adecuada, particularmente, para administrar oralmente, rectalmente, percutaneamente o mediante inyeccion parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehnculos solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehnculos farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el vehnculo comprendera habitualmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para anadir solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehnculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar soluciones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehnculos lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan destinadas a ser convertidas, poco antes de usar, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vehnculo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones pequenas, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar a traves de inhalacion o insuflacion oral por medio de metodos y formulaciones empleados en la tecnica para la administracion de este modo. Asf, en general, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en la forma de una solucion, una suspension o un polvo seco, prefiriendose una solucion. Cualquier sistema desarrollado para el aporte de soluciones, suspensiones o polvos secos a traves de inhalacion o insuflacion oral es adecuado para la administracion de los presentes compuestos.
Asf, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica adaptada para la administracion mediante inhalacion o insuflacion a traves de la boca que comprende un compuesto de formula (I) y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invencion se administran a traves de la inhalacion de una solucion en dosis nebulizadas o en forma de aeroso.
Es especialmente ventajoso formular las susodichas composiciones farmaceuticas en forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma de dosificacion unitaria segun se usa en la presente memoria se refiere a unidades ffsicamente discretas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
asociada con el vehuculo farmaceutico requerido. Ejemplos de estas formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pfldoras, supositorios, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de los mismos.
Los compuestos de formula (I) muestran propiedades antivirales. Infecciones virales y sus enfermedades asociadas tratables usando los compuestos y los metodos de la presente invencion incluyen las infecciones provocadas por VHC y otros flavivirus patogenos tales como fiebre amarilla, dengue (tipos 1-4), encefalitis de San Luis, encefalitis japonesa, encefalitis del valle de Murray, encefalitis del Nilo Occidental y virus de Kunjin. Las enfermedades asociadas con VHC incluyen fibrosis hepatica progresiva, inflamacion y necrosis que conducen a cirrosis, enfermedad hepatica terminal y HCC; y para los otros flavivirus patogenos las enfermedades incluyen fiebre amarilla, dengue, fiebre hemorragica y encefalitis. Por otra parte, un numero de los compuestos de esta invencion son activos contra cepas mutadas de VHC. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invencion muestran un perfil farmacocinetico favorable y tienen propiedades atractivas en cuanto a la biodisponibilidad, incluyendo semivida, AUC (area bajo la curva) y valores maximos aceptables y careciendo de fenomenos desfavorables tales como inicio rapido insuficiente y retencion tisular.
La actividad antiviral en vitro contra VHC de los compuestos de formula (I) se probo en un sistema celular de replicones de VHC basado en Lohmann y cols. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger y cols. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, que se ejemplifica adicionalmente en la seccion de ejemplos. Este modelo, aunque no es un modelo de infeccion completo para VHC, esta ampliamente aceptado como el modelo mas consistente y eficaz de replicacion autonoma de ARN de VHC actualmente disponible. Los compuestos que exhiben actividad anti-VHC en este modelo celular se consideran candidatos para una investigacion adicional en el tratamiento de infecciones por VHC en mairnferos. Se apreciara que es importante distinguir entre compuestos que interfieren espedficamente con las funciones de VHC de los que ejercen efectos citotoxicos o citostaticos en el modelo de replicones de VHC, y como consecuencia provocan una disminucion en el ARN de VHC o la concentracion de enzima indicadora conectada. Se muestran ensayos en la especialidad para la evaluacion de la citotoxicidad celular basados, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitocondriales que usan colorantes redox fluorogenicos tales como resazurina. Por otra parte, existen contracribados celulares para la evaluacion de la inhibicion no selectiva de la actividad del gen indicador conectado, tal como luciferasa de luciernaga. Se pueden equipar tipos de celulas apropiados mediante la transfeccion estable con un gen indicador de luciferasa cuya expresion depende de un promotor genico constitutivamente activo, y estas celulas se pueden usar como un contracribado para eliminar inhibidores no selectivos.
Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-VHC, los compuestos de formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus N-oxidos, sales de adicion y formas estereoqmmicamente isomeras son utiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infeccion viral, particularmente una infeccion por VHC, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular flavivirus tales como VHC.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos se pueden usar como medicamentos. Dicho uso como un medicamento o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a sujetos infectados con virus o a sujetos sensibles a infecciones virales de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infeccion viral, en particular la infeccion por VHC.
La presente invencion tambien se refiere al uso de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infecciones virales, particularmente una infeccion por VHC.
Tambien se divulga un metodo para tratar a un animal de sangre caliente infectado por un virus, en particular por VHC, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de formula (I), segun se especifica en la presente memoria, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de formula (I), segun se especifica en la presente memoria.
Ademas, la combinacion de un compuesto anti-VHC previamente conocido, tal como, por ejemplo, interferon a (IFN- a), interferon a pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de formula (I) se puede usar como un medicamento en una terapia combinada. El termino "terapia combinada" se refiere a un producto que contiene de forma preceptiva (a) un compuesto de formula (I) y (b) opcionalmente otro compuesto anti-VHC, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por VHC, en particular, en el tratamiento de infecciones con VHC.
Compuestos anti-VHC abarcan agentes seleccionados de un inhibidor de polimerasa de VHC, un inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral, y combinaciones de los mismos.
Inhibidores de polimerasa de VHC incluyen, pero no se limitan a, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, VHC-371, VHC-086, VHC-796 y R-1479.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Inhibidores de proteasas de VHC (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos del documento WO02/18369 (vease, p. ej., pagina 273, lmeas 9-22 y pagina 274, lmea 4 a pagina 276, lmea 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 y SCH-6. Agentes adicionales que se pueden usar son los divulgados en los documentos WO-98/17679, WO-00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) y agentes estructuralmente similares.
Inhibidores de otros objetivos en el ciclo vital del VHC, incluyendo helicasa de NS3; inhibidores de metaloproteasas; inhibidores de oligonucleotidos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; siARN tales como SIRPLEX-140-N y similares; ARN de horquilla corta (shARN) codificados por vectores; DNAzimas; ribozimas espedficas de vHc tales como heptazima, RPI.13919 y similares; inhibidores de la entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfaglucosidasa tales como celgosivir, UT-231B y similares; KPE-02003002; y BIVN 401.
Los agentes inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a; compuestos de isoformas de interferon recombinantes, incluyendo interferon a, interferon p, interferon y, interferon w y similares, tales como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® y similares; compuestos de interferon derivados con polietilenglicol (pegilados), tales como PEG-interferon a-2a (Pegasys®), PEG-interferon a-2b (PEG-Intron®), IFN-a-con1 pegilado y similares; formulaciones de accion prolongada y derivaciones de compuestos de interferon tales como el interferon fusionado con albumina albuferon a y similares; compuestos que estimulan la smtesis de interferon en celulas, tales como resiquimod y similares; interleucinas; compuestos que potencian el desarrollo de la respuesta de celulas T cooperadoras tipo 1, tales como SCV-07 y similares; agonistas de receptores similares a TOLL tales como CpG-10101 (Actilon), isatoribina y similares; timosina a-1; ANA-245; ANA-246; dihidrocloruro de histamina; propagermanio; tetraclorodecaoxido; Ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y similares; y vacunas profilacticas y terapeuticas tales como InnoVac C, VHC E1E2/MF59 y similares.
Otros agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; taribavirina; inhibidores de la entrada interna al ribosoma; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (p. ej., compuestos de los documentos US5.807.876, US6.498.178, US6.344.465, US6.054.472, WO97/40028, WO98M0381, WO00/56331, y acido micofemlico y derivados del mismo, e incluyendo, pero no limitados a, VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148 y/o VX-944); o combinaciones de cualesquiera de los anteriores.
Asf, para combatir o tratar infecciones por VHC, los compuestos de formula (I) se pueden coadministrar en combinacion con, por ejemplo, interferon a (IFN-a), interferon a pegilado y/o ribavirina, asf como una terapeutica basada en anticuerpos dirigidos contra epftopos de VHC, ARN interferente pequeno (SiARN), ribozimas, ADNzimas, ARN antisentido, antagonistas de molecula pequena de, por ejemplo, NS3 proteasa, NS3 helicasa y NS5B polimerasa.
Segun esto, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos segun se define anteriormente para la fabricacion de un medicamento util para inhibir la actividad de VHC en un mairnfero infectado con virus VHC, en el que dicho medicamento se usa en una terapia combinada, comprendiendo preferiblemente dicha terapia combinada un compuesto de formula (I) y otro compuesto inhibidor de VHC, p. ej. IFN-a (pegilado) y/o ribavirina.
En otro aspecto mas, se proporcionan combinaciones de un compuesto de formula (I) segun se especifica en la presente memoria y un compuesto anti-HIV. Los ultimos son preferiblemente los inhibidores de HIV que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo y/o la farmacocinetica del farmaco que mejoran la biodisponibilidad. Un ejemplo de este inhibidor de HIV es el ritonavir.
Como tal, la presente invencion proporciona ademas una combinacion que comprende (a) un inhibidor de NS3/4 proteasa de VHC de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y (b) ritonavir o una farmaceuticamente aceptable del mismo.
El compuesto ritonavir, y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, y metodos para su preparacion se describen en el documento WO94/14436. Para formas de dosificacion preferidas de ritonavir, vease el documento US6.037.157 y los documentos citados en el mismo: US5.484.801, US08/402.690 y WO95/07696 y WO95/09614. El ritonavir tiene la siguiente formula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen50
En una realizacion adicional, la combinacion que comprende (a) un inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y (b) ritonavir o una sal farmaceuticamente aceptable del mismos; comprende ademas un compuesto anti-VHC adicional seleccionado de los compuestos que se describen en la presente memoria.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar una combinacion como la descrita en la presente memoria, que comprende la etapa de combinar un inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y ritonavir o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Una realizacion alternativa de esta invencion proporciona un procedimiento en el que la combinacion comprende uno o mas agentes adicionales como los descritos en la presente memoria.
Las combinaciones de la presente invencion se pueden usar como medicamentos. Dicho uso como un medicamento o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a sujetos infectados con VHC de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestivirus patogenos. Por consiguiente, las combinaciones de la presente invencion se pueden usar en la fabricacion de un medicamento util para tratar, prevenir o combatir una infeccion o enfermedad asociada con la infeccion por VHC en un mairnfero, en particular para tratar afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestivirus patogenos.
En una realizacion de la presente invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una combinacion segun una cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En particular, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) una cantidad terapeuticamente eficaz de ritonavir o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (c) un excipiente farmaceuticamente aceptable. Opcionalmente, la composicion farmaceutica comprende ademas un agente adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa de VHC, un inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de otro objetivo del ciclo vital del VHC y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y combinaciones de los mismos.
Las composiciones se pueden formular como formas de dosificacion farmaceuticas adecuadas tales como las formas de dosificacion descritas anteriormente. Cada uno de los ingredientes activos se puede formular separadamente y las formulaciones se pueden coadministrar o se puede proporcionar una formulacion que contiene ambos ingredientes activos y, si se desea, ingredientes activos adicionales.
Segun se usa en la presente memoria, el termino "composicion" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados, asf como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinacion de los ingredientes especificados.
En una realizacion, las combinaciones proporcionadas en la presente memoria tambien se pueden formular como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en una terapia para HIV. En tal caso, el compuesto de formula general (I) o cualquier subgrupo del mismo se formula en una composicion farmaceutica que contiene otros excipientes farmaceuticamente aceptables, y el ritonavir se formula separadamente en una composicion farmaceutica que contiene otros excipientes farmaceuticamente aceptables. Convenientemente, estas dos composiciones farmaceuticas separadas pueden ser parte de un estuche para uso simultaneo, separado o secuencial.
Asf, los componentes individuales de la combinacion de la presente invencion se pueden administrar separadamente en momentos diferentes durante el transcurso de la terapia o al mismo tiempo en formas de combinacion divididas o individuales. Por lo tanto, se ha de entender que la presente invencion abarca todos estos regfmenes de tratamiento simultaneo o alterno y el termino "administrar" se ha de interpretar segun esto. En una realizacion preferida, las formas de dosificacion separadas se administran aproximadamente de forma simultanea.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realizacion, la combinacion de la presente invencion contiene una cantidad de ritonavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es suficiente para mejorar clmicamente la biodisponibilidad del inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) con relacion a la biodisponibilidad cuando dicho inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) se administra solo.
En otra realizacion, la combinacion de la presente invencion contiene una cantidad de ritonavir, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es suficiente para incrementar al menos una de las variables farmacocineticas del inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) seleccionadas de ti/2, Cmin, Cmax, Css, AUC a las 12 horas o AUC a las 24 horas, con relacion a dicha al menos una variable farmacocinetica cuando el inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) se administra solo.
Una realizacion adicional se refiere a un metodo para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC que comprende administrar a un individuo que necesite esta mejora una combinacion segun se define en la presente memoria, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de cada componente de dicha combinacion.
En una realizacion adicional, la invencion se refiere al uso de ritonavir o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un mejorador de al menos una de las variables farmacocineticas de un inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) seleccionadas de ti/2, Cmin, Cmax, Css, AUC a las 12 horas o AUC a las 24 horas; con la condicion de que dicho uso no se ponga en practica en el cuerpo de un ser humano o una animal.
El termino "individuo", segun se usa en la presente memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mairnfero, lo mas preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento.
La biodisponibilidad se define como la fraccion de dosis administrada que alcanza la circulacion sistemica. ti/2 representa la semivida o el tiempo transcurrido para que la concentracion plasmatica se reduzca hasta la mitad de su valor original. Css es la concentracion en estado estacionario, es decir la concentracion a la que la velocidad de entrada de farmaco es igual a la velocidad de eliminacion. Cmin se define como la concentracion mas baja (minima) medida durante el intervalo de dosificacion. Cmax representa la concentracion mas alta (maxima) medida durante el intervalo de dosificacion. AUC se define como el area bajo la curva de concentracion plasmatica-tiempo para un penodo de tiempo definido.
Las combinaciones de esta invencion se pueden administrar a seres humanos en intervalos de dosificacion espedficos para cada componente comprendido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones se pueden administrar conjuntamente o separadamente. Los inhibidores de NS3/4a proteasa de formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos y el ritonavir o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo pueden tener niveles de dosificacion del orden de 0,02 a 5,0 gramos al dfa.
Cuando el inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) y el ritonavir se administran en combinacion, la relacion en peso del inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) al ritonavir esta adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1:15, o de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 1:15, o de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:15, tfpicamente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, y mas tfpicamente de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8. Tambien son utiles relaciones en peso de los inhibidores de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) al ritonavir que vanan de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, o de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, o de aproximadamente 3:1 a
aproximadamente 1:3, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, o de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 1:1,5. En un aspecto, la cantidad en peso de los inhibidores de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) es igual o mayor que la de ritonavir, donde la relacion en peso del inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) al ritonavir esta adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, tfpicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, y mas tfpicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1. Tambien son utiles relaciones en peso del inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) al ritonavir que vanan de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, o de aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 5:1, o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, o de aproximadamente 3:2 a
aproximadamente 3:1, o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 o de aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 1,5:1.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz", segun se usa en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o componente o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano que esta siendo buscada, habida cuenta de la presente invencion, por un investigador, veterinario, medico u otro profesional clmico, que incluye el alivio de los smtomas de la enfermedad que se trata. Puesto que la presente invencion se refiere a combinaciones que comprenden dos o mas agentes, la "cantidad terapeuticamente eficaz" es la cantidad de los agentes tomados conjuntamente de modo que el efecto combinado provoque la respuesta biologica o medica deseada. Por ejemplo, la cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende (a) el compuesto de formula (I) y (b) ritonavir sena la cantidad del compuesto de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En general, se contempla que una cantidad diaria antiviralmente eficaz sena de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificacion unitarias que contienen, por ejemplo, de 1 a 1.000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
La dosificacion y frecuencia de administracion exacta depende del compuesto de formula (I) particular usado, la afeccion particular que se trate, la gravedad de la afeccion que se trate, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y la condicion ffsica general del paciente particular asf como otra medicacion que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido para los expertos en la tecnica. Por otra parte, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion. Por lo tanto, los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados en la presente memoria anteriormente son solamente orientaciones.
Segun una realizacion, el inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) y el ritonavir se pueden coadministrar una o dos veces al dfa, preferiblemente oralmente, donde la cantidad de los compuestos de formula (I) por dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es de 1 a aproximadamente 2.500 mg. En otra realizacion, las cantidades por dosis para una coadministracion una o dos veces al dfa son de aproximadamente 50 a aproximadamente 1.500 mg del compuesto de formula (I) y de aproximadamente 50 a aproximadamente 1.500 mg de ritonavir. En otra realizacion mas, las cantidades por dosis para la coadministracion una o dos veces al dfa son aproximadamente 100 a aproximadamente 1.000 mg del compuesto de formula (I) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg de ritonavir. En otra realizacion mas, las cantidades por dosis para la coadministracion una o dos veces al dfa son de aproximadamente 150 a aproximadamente 800 mg del compuesto de formula (I) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg de ritonavir. En otra realizacion mas, las cantidades por dosis para la coadministracion una o dos veces al dfa son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de formula (I) y de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de ritonavir. En otra realizacion mas, las cantidades por dosis para la coadministracion una o dos veces al dfa son de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg del compuesto de formula (I) y de aproximadamente 20 a aproximadamente 300 mg de ritonavir. En otra realizacion mas, las cantidades por dosis para la coadministracion una o dos veces al dfa son de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg del compuesto de formula (I) y de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg de ritonavir.
Combinaciones ejemplares del compuesto de formula (I) (mg)/ritonavir (mg) para la dosificacion una o dos veces al dfa incluyen 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1.000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1.000/666, 1.200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1.000/800, 1.200/800, 200/1,200, 400/1.200, 600/1.200, 800/1.200, 1.000/1.200 y 1.200/1.200. Otras combinaciones ejemplares del compuesto de formula (I) (mg)/ritonavir (mg) para la dosificacion una o dos veces al dfa incluyen 1.200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 200/50.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona un artfculo de fabricacion que comprende una composicion eficaz para tratar una infeccion por VHC o para inhibir la NS3 proteasa de VHC; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composicion se puede usar para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis C; donde la composicion comprende un compuesto de la formula (I) o cualquier subgrupo del mismo, o la combinacion que se describe en la presente memoria.
Otra realizacion de la presente invencion trata de un estuche o recipiente que comprende un compuesto de la formula (I) o cualquier subgrupo del mismo, o una combinacion segun la invencion que combina un inhibidor de NS3/4a proteasa de VHC de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y ritonavir o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para el uso como un patron o reactivo en una prueba o ensayo para determinar la capacidad de productos farmaceuticos potenciales para inhibir NS3/4a proteasa de VHC, el crecimiento de VHC o ambos. Este aspecto de la invencion puede encontrar uso en programas de investigacion de productos farmaceuticos.
Los compuestos y las combinaciones de la presente invencion se pueden usar en ensayos de analitos elegidos tales como aquellos para medir la eficacia de dicha combinacion en el tratamiento del VHC.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos estan destinados a ilustrar la presente invencion y no a limitarla a los mismos.
Ejemplo 1: Preparacion de productos intermedios representativos. Smtesis de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolina (4). Etapa A
imagen51
5
Una solucion de BCI3 (1,0 M en CH2CI2, 194 ml) se anadio gota a gota mediante una canula a lo largo de 20 min., bajo presion de argon, a 0°C a una solucion de 3-metoxi-2-metilanilina (25,4 g, 185 mmol) en xileno (300 ml). La temperatura se mantuvo entre 0°C y 10°C hasta que se completo la adicion. Despues de 30 min. adicionales a 0°C, se anadio gota a gota acetonitrilo (12,6 ml, 241 mmol) bajo argon a 0°C. Despues de 30 min. a 0°C, la suspension 10 resultante se transfirio a un embudo de goteo y se diluyo con CH2Cl2 (40 ml). Esta mezcla se anadio a 0°C bajo argon a lo largo de 20 min. a una suspension de AlCh (25,9 g, 194 mmol) en CH2Cl2 (40 ml). La solucion naranja resultante se calento en un bano de aceite a 70°C bajo una corriente de nitrogeno durante 12 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron agua enfriada con hielo y CH2Ch. Esta mezcla se calento a reflujo durante 6 h, y a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. Despues de 12 h, el 15 pH se ajusto a 0°C hasta 3 con NaOH 6 N. La solucion se extrajo con CH2O2, se lavo sucesivamente con agua, NaOH 1 N y salmuera. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vado. El residuo se trituro a temperatura ambiente en eter diisopropflico (50 ml) durante 0,5 h. A continuacion, la suspension se enfrio a 0°C, se filtro y se lavo con una pequena porcion de eter diisopropflico y se seco bajo alto vado para dar 15,4 g (46%) del producto deseado 2: m/z = 180 (M+H)+.
20 Etapa B
imagen52
Se anadieron EDCI (257 mg, 1,34 mmol) y HOAt (152 mg, 1,12 mmol) a una solucion agitada de 2 (200 mg, 1,12 mmol) en CH2O2 (10 ml) y DMF seca (1 ml). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre CH2Cl2 y NaHCO31 N. Sucesivamente, la capa organica se 25 lavo con NH4Cl 1 N y agua, se seco (Na2SO4) y se evaporo. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (gradiente AcOEt/heptano, 10:90 a 50:50) produjo 62 mg (19%) del producto buscado: m/z = 291 (M+H)+.
Etapa C
imagen53
30 Se anadio tBuOK (50 mg, 0,448 mmol) a una suspension de la acetofenona 3 (62 mg, 0,213 mmol) en fBuOH (5 ml). La mezcla resultante se agito a 80°C durante la noche y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla
Smtesis de (hex-5-enil)(metil)amina (21).
imagen54
5
Etapa A
Se anadio lentamente hidruro sodico (1,05 eq.) a 0°C a una solucion de W-metiltrifluoroacetamida (25 g) en DMF (140 ml). La mezcla se agito durante 1h a temperatura ambiente bajo nitrogeno. A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de bromohexeno (32,1 g) en DMF (25 ml) y la mezcla se calento hasta 70°C durante 12 horas. La 10 mezcla de reaccion se vertio sobre agua (200 ml) y se extrajo con eter (4 x 50 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo para dar 35 g del producto buscado 20 como un aceite amarillento que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Etapa B
Una solucion de hidroxido potasico (187,7 g) en agua (130 ml) se anadio gota a gota a una solucion de 20 (35 g) en 15 metanol (200 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se vertio sobre agua (100 ml) y se extrajo con eter (4 x 50 ml), se seco (MgSO4), se filtro y el eter se destilo bajo presion atmosferica. El aceite resultante se purifico mediante destilacion bajo vado (13 mm Hg de presion, 50°c) para dar 7,4 g (34%) del producto del epfgrafe 21 como un aceite incoloro: 1H-NMR (CdCI3): 8 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,4 20 (m, 4H), 1,3 (s an, 1H).
Ejemplo 2: Preparacion de acido 17-[7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (29)
Etapa A
imagen55
25 Se anadio a 0°C acido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptano-5-carboxrnco 22 (500 mg, 3,2 mmol) en 4 ml de DMF a HATU (1,34 g, 3,52 mmol) y W-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3,84 mmol) en DMF (3 ml), seguido por DIPEA. Despues de agitar durante 40 min. a 0°C, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. A continuacion, el disolvente se evaporo, el residuo se disolvio en EtOAc (70 ml) y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con NaCI saturado (20 ml), 30 se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (EtOAc/eter de petroleo, 2:1) produjo 550 mg (68%) del producto buscado 23 como un aceite incoloro: m/z = 252 (M+H)+.
Etapa B
imagen56
Una solucion de LiOH (105 mg en 4 ml de agua) se anadio a 0°C a la amida de lactona 23. Despues de 1 h, se completo la conversion (HPLC). La mezcla se acidifico hasta pH 2 - 3 con HCl 1 N, se extrajo con AcOEt, se seco (MgSO4), se evaporo, se coevaporo con tolueno varias veces y se seco bajo alto vado durante la noche para dar 520 mg (88%) del producto buscado 24: m/z = 270 (M+H)+.
5 Etapa C
imagen57
El hidrocloruro de ester etilico de acido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarbox^lico 25 (4,92 g, 31,7 mmol) y HATU (12,6 g, 33,2 mmol) se anadieron a 24 (8,14 g, 30,2 mmol). La mezcla se enfrio en un bano de hielo bajo argon, y a 10 continuacion se anadieron sucesivamente DMF (100 ml) y DIPEA (12,5 ml, 11,5 mmol). Despues de 30 min. a 0°C, la solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc y agua, se lavo sucesivamente con HCl 0,5 N (20 ml) y NaCl saturado (2 x 20 ml) y se seco (Na2SO4). La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (AcOEt/CH2Cl2/eter de petroleo, 1:1:1) produjo 7,41 g (60%) del producto buscado 26 como un aceite incoloro: m/z = 407 (M+H)+.
15 Etapa D
imagen58
Se anade DIAD (218 pL, 1,11 mmol) a -20°C bajo una atmosfera de nitrogeno a una solucion de 26 (300 mg, 0,738 mmol), la quinolina 4 (420 mg, 1,03 mmol) y trifenilfosfina (271 mg, 1,03 mmol) en THF seco (15 ml). A continuacion, 20 la reaccion se calienta hasta temperatura ambiente. Despues de 1,5 h, el disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica mediante cromatograffa de desarrollo rapido en columna (gradiente de eter de petroleo/CH2Cl2/eter, 3:1,5:0,5 a 1:1:1) para dar el producto buscado 27: m/z = 661 (M+H)+.
imagen59
Una solucion de 27 (200 mg, 0,30 mmol) y catalizador de 1a generacion de Hoveyda-Grubbs (18 mg, 0,030 mmol) en 1,2-dicloroetano seco y desgasificado (300 ml) se calienta a 70°C bajo nitrogeno durante 12 h. A continuacion, el 5 disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (eter de petroleo/CH2Ch/Et2O; 3:1:1) para dar el producto buscado 28: m/z = 633 (M+H)+.
Etapa F
imagen60
Una solucion de LiOH (327 mg) en agua (3 ml) se anade a una solucion agitada de 28 (150 mg, 0,237 mmol) en THF 10 (15 ml) y MeOH (10 ml). Despues de 48 h, el disolvente se evapora y el residuo se reparte entre agua y eter. La
capa acuosa se acidifica (pH = 3) y se extrae con AcOEt, se seca (MgSO4) y se evapora. El residuo se cristaliza en eter para dar el compuesto buscado 29: m/z = 605 (M+H)+.
Ejemplo 3: preparacion de W-[17-[7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-
diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (30)
15
imagen61
Una mezcla de 29 (85 mg, 0,14 mmol) y CDI (47 mg, 0,29 mmol) en THF seco (7 ml) se calienta a reflujo durante 2 h bajo nitrogeno. El analisis por LCMS muestra un pico del producto intermedio (RT = 5,37). La mezcla de reaccion se
5
10
15
20
25
30
35
enfna hasta temperatura ambiente y se anade ciclopropilsulfonamida (52 mg, 0,43 mmol). A continuacion, se anade DBU (50 |jl, 0,33 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuacion se calienta a 55°C durante 24 h. El disolvente se evapora y el residuo se reparte entre AcOEt y agua acida (pH = 3). El material en bruto se purifica mediante cromatograffa en columna (AcOEt/C^C^/eter de petroleo, 1:1:1). El residuo se cristaliza en Et2O, se filtra para dar el compuesto buscado contaminado con la ciclopropilsulfonamida. Este material se tritura en 3 ml de agua, se filtra, se lava con agua y se seca durante la noche en la bomba de alto vado para dar el compuesto buscado 30 como un polvo blanco: m/z = 708 (M+H)+.
Ejemplo 4: preparacion de acido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo- 3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (46)
Smtesis de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36)
Etapa 1: smtesis de W-(terc-butiloxicarbonil)-3-metoxi-2-metilanilina (32)
imagen62
Se anadio trietilamina (42,4 ml, 302 mmol) a una suspension de acido 3-metoxi-2-metilbenzoico (45,6 g, 274 mmol) en tolueno seco (800 ml). Se obtuvo una solucion transparente. A continuacion, se anadio lentamente dppa (65,4 ml, 302 mmol) en tolueno (100 ml). Despues de 1 ha temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se calento sucesivamente a 50°C durante 0,5 h, a 70°C durante 0,5 h y a continuacion a 100°C durante 1 h. Se anadio a esta solucion f-BuOH (30,5 g, 411 mmol) en tolueno (40 ml) a 100°C y la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 7 h. La solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y a continuacion, sucesivamente, se lavo con agua, HCl 0,5 N, NaOH 0,5 N y salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo para dar 67 g del producto buscado: m/z = 237 (M)+.
Etapa 2: smtesis de 3-metoxi-2-metilanilina (33)
imagen63
Se anadio TFA (40,7 ml, 548 mmol) a una solucion de W-(terc-butiloxicarbonil)-3-metoxi-2-metilanilina, en diclorometano (500 ml). Despues de 2 ha temperatura ambiente, se anadio TFA (40,7 ml, 548 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, las materias volatiles se evaporaron. El residuo se trituro con tolueno (100 ml) y eter diisopropflico (250 ml), se separo por filtracion y se lavo con eter diisopropilico (100 ml) para dar 56,3 g del producto del epfgrafe como una sal de TFA: m/z = 138 (M+H)+. La sal de TFA se transformo en la anilina libre mediante tratamiento con NaHCO3.
Etapa 3: smtesis de (2-amino-4-metoxi-3-metilfenil)(metil)cetona (34)
imagen64
Una solucion de BCl3 (1,0 M, 200 ml, 200 mmol) en CH2Cl2 se anadio lentamente bajo nitrogeno a una solucion de 3- metoxi-2-metilanilina (26,0 g, 190 mmol) en xileno (400 ml). La temperatura se controlo durante la adicion y se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reaccion se agito a 5°C durante 0,5 h. A continuacion, se anadio acetonitrilo seco (13 ml, 246 mmol) a 5°C. Despues de 0,5 h a 5°C, la solucion se transfirio a un embudo de goteo y se anadio lentamente a 5°C a una suspension de AlCh (26,7 g, 200 mmol) en CH2Cl2 (150 ml). Despues de 45 min. a 5°C, la mezcla de reaccion se calento a 70°C bajo una corriente de nitrogeno. Despues de la evaporacion de CH2Cl2, la temperatura de la mezcla de reaccion alcanzo 65°C. Despues de 12 h a 65°C, la mezcla de reaccion se
enfrio a 0°C, se vertio sobre hielo (300 g) y se calento lentamente hasta reflujo durante 7 h. Despues de 2 d^as a temperature ambiente, se anadio NaOH 6 N (50 ml). El pH de la solucion resultante era 2-3. La capa de xileno se decanto. La capa organica se extrajo con CH2O2. Las capas de xileno y CH2Cl2 se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, NaOH 1 N y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se trituro en eter 5 diisopropilico a 0°C, se separo por filtracion y se lavo con eter diisopropilico para dar 13,6 g (40%) del producto del ep^grafe como un solido amarillento: m/z = 180 (M+H)+.
Etapa 4: smtesis de 2'-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4'-metoxi-3'-metilacetofenona (35)
imagen65
10 Una solucion de (2-amino-4-metoxi-3-metilfenil)(metil)cetona (18,6 g, 104 mmol) en dioxano (50 ml) se anadio bajo nitrogeno a una suspension de cloruro de 4-isopropiltiazol-2-carbonilo en dioxano (250 ml). Despues de 2 ha temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad. A continuacion, el residuo se repartio entre una solucion acuosa de NaHCO3 y AcOEt, la capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), y se evaporo. El residuo se trituro en eter diisopropilico, se separo por filtracion y se lavo con eter diisopropilico para dar 15 30,8 g (90%) del producto del epfgrafe 35.
Etapa 5: smtesis de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36)
imagen66
Se anadio rerc-butoxido potasico (21,8 g, 195 mmol) a una suspension de 2'-[[(4-iso-propiltiazol-2- il)(oxo)metil]amino]-4'-metoxi-3'-metilacetofenona (35, 30,8 g, 92,7 mmol) en terc-butanol. La mezcla de reaccion 20 resultante se calento a 100°C durante la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con eter (100 ml). El precipitado se separo por filtracion y se lavo con Et2O para dar un polvo (fraccion A). Las aguas madres se concentraron a vacfo, se trituraron en eter, se separaron por filtracion y se lavaron con eter para dar un polvo (fraccion 2). Las fracciones 1 y 2 se mezclaron y se vertieron en agua (250 ml). El pH de la solucion resultante se ajusto hasta 6-7 (control con papel indicador del pH) con HCl 1N. El precipitado se separo 25 por filtracion, se lavo con agua y se seco. A continuacion, el solido se trituro en eter diisopropilico, se separo por filtracion y se seco para dar 26 g (88%) del producto del epfgrafe 36 como un solido pardusco: m/z = 315 (M+H)+.
Smtesis de (hex-5-enil)(metil)amina (38)
imagen67
Etapa A:
30 Se anadio lentamente hidruro sodico (1,05 eq.) a 0°C a una solucion de W-metiltrifluoroacetamida (25 g) en DMF (140 ml). La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente bajo nitrogeno. A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de bromohexeno (32,1 g) en DMF (25 ml) y la mezcla se calento hasta 70°C durante 12 horas. La mezcla de reaccion se vertio sobre agua (200 ml) y se extrajo con eter (4 x 50 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se
Etapa B:
Una solucion de hidroxido potasico (187,7 g) en agua (130 ml) se anadio gota a gota a una solucion de 37 (35 g) en 5 metanol (200 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se vertio sobre agua (100 ml) y se extrajo con eter (4 x 50 ml), se seco (MgSO4), se filtro y el eter se destilo bajo presion atmosferica. El aceite resultante se purifico mediante destilacion bajo vado (13 mm Hg de presion, 50°c) para dar 7,4 g (34%) del producto del epfgrafe 38 como un aceite incoloro: 1H-NMR (CdCI3): 8 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,4 10 (m, 4H), 1,3 (s an, 1H).
Preparacion de acido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (46)
Etapa A
15
imagen68
Se anadio a 0°C acido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptano-5-carbox^lico 39 (500 mg, 3,2 mmol) en 4 ml de DMF a HATU (1,34 g, 3,52 mmol) y W-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3,84 mmol) en DMF (3 ml), seguido por DIPEA. Despues de agitar durante 40 min. a 0°C, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. A continuacion, el disolvente se evaporo, el residuo se disolvio en EtOAc (70 ml) y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml). La capa 20 acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con NaCI saturado (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (EtOAc/eter de petroleo, 2:1) produjo 550 mg (68%) del producto buscado 40 como un aceite incoloro: m/z = 252 (M+H)+.
Etapa B
25
imagen69
Una solucion de LiOH (105 mg en 4 ml de agua) se anadio a 0°C a la amida de lactona 40. Despues de 1 h, la conversion se completo (HPLC). La mezcla se acidifico hasta pH 2 - 3 con HCl 1 N, se extrajo con AcOEt, se seco (MgSO4), se evaporo, se coevaporo con tolueno varias veces, y se seco bajo alto vado durante la noche para dar 520 mg (88%) del producto buscado 41: m/z = 270 (M+H)+.
30 Etapa C
imagen70
El hidrocloruro de ester etflico de acido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxflico 42 (4,92 g, 31,7 mmol) y HATU (12,6 g, 33,2 mmol) se anadieron a 41 (8,14 g, 30,2 mmol). La mezcla se enfrio en un bano de hielo bajo argon, y a
continuacion se anadieron sucesivamente DMF (100 ml) y DIPEA (12,5 ml, 11,5 mmol). Despues de 30 min. a 0°C, la solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc y agua, se lavo sucesivamente con HCl 0,5 N (20 ml) y NaCl saturado (2 x 20 ml) y se seco (Na2SO4). La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (AcOEt/CH2Cl2/eter de petroleo, 1:1:1) 5 produjo 7,41 g (60%) del producto buscado 43 como un aceite incoloro: m/z = 407 (M+H)+.
Etapa D
imagen71
Se anadio DIAD (1,02 ml, 5,17 mmol) a -15°C bajo una atmosfera de nitrogeno a una solucion de 43 (1,5 g, 3,69 mmol), la quinolina 36 (1,39 g, 4,43 mmol) y trifenilfosfina (1,26 g, 4,80 mmol) en THF seco (40 ml). Despues de 4,5 10 h, a -15°C, la mezcla de reaccion se repartio entre hielo-agua fria y AcOEt, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido en columna (gradiente AcOEt de petroleo/CH2Cl2, 1:9 a 2:8) para dar 1,45 g (56%) del producto buscado 44: m/z = 703 (M+H)+.
Etapa E
15
Una solucion de 44 (1,07 g, 1,524 mmol) y catalizador de 1a generacion de Hoveyda-Grubbs (33 mg, 0,03 eq.) en 1,2-dicloroetano seco y desgasificado (900 ml) se calento a 75°C bajo nitrogeno durante 12 h. A continuacion, el disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de silice (25% EtOAc en CH2Ch). Se obtuvieron 620 mg (60%) del macrociclo 45 puro. m/z = 674 (M+H)+. 1H NMR (CDCla): 1,18-1,39 (m, 12H), 1,59 (m, 20 1H), 1,70-2,08 (m, 5H), 2,28 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,19 (sept,
J= 6,7 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,65 (td, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,65 (td, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H).
imagen72
imagen73
Una solucion de hidroxido de litio (1,65 g, 38,53 mmol) en agua (15 ml) se anadio a una solucion agitada del ester 45 (620 mg, 0,920 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (20 ml). Despues de 16 ha temperatura ambiente, la mezcla de 5 reaccion se desactivo con NH4Cl sat., se concentro bajo presion reducida, se acidifico hasta pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con CH2Cl2, se seco (MgSO4) y se evaporo para dar 560 mg (88%) del acido carbox^lico 46. m/z = 647 (M+H)+. 1H NMR (CDCla): 1,11-1,40 (m, 8H), 1,42-1,57 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,56 (dt, J= 4 Hz, 12 Hz, 1H), 5,23 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, J = 10 Hz, 10 1H), 7,45 (s, 1H), 8,00 (d, J = 10 Hz, 1H).
Etapa G
imagen74
Una solucion de acido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- 15 diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico 46 (138,3 mg, 0,214 mmol) preparado segun el procedimiento descrito anteriormente y carbonildiimidazol (96,9 mg, 0,598 mmol) en THF seco (5 ml) se agito a reflujo bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El residuo se repartio entre EtOAc y HCl 1N, la capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo. A continuacion, el solido se trituro en eter i-Pr para dar 46' como un polvo blanco: m/z = 629 (M+H)+. 1H 20 NMR (CDCla): 0,99-1,00 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,55-1,7 (m, 1H), 1,9-2 (m, 2H), 2,15
2,25 (m, 2H), 2,3-2,60 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82-2,9 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,43,5 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,28-4,4 (m, 1H), 5,32-5,46 (m, 2H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
imagen75
5 Una solucion de acido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriddo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico 46 (560 mg, 0,867 mmol) preparado segun el Ejemplo 4 y carbonildiimidazol (308 mg, 1,90 mmol) en THF seco (10 ml) se agito a reflujo bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron ciclopropilsulfonamida (400 mg, 3,301 mmol) y DBU (286 mg, 1,881 mmol). Esta solucion se calento a 50°C durante 15 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se 10 enfrio a temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y HCl 1 N, la capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en CH2Ch) produjo 314 mg de un solido blancuzco que se lavo adicionalmente con agua, a continuacion eter isopropilico y se seco en el horno de vado para aportar 282 mg (40%) del producto del epfgrafe 47 puro como un polvo blanco: m/z = 750 (M+H)+. 1H NMR (CDCh): 0,99-1,52 (m, 14H), 15 1,64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H),
3,40 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,60 (t, J= 13 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (d, J = 10 Hz, 1H), 10,82 (s ancho, 1H).
Ejemplo 6: Preparacion de W-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriddo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](1-metilddopropil)sulfonamida (48)
20
imagen76
Una solucion del acido carboxflico 46 (240 mg, 0,38 mmol) y carbonildiimidazol (2 eq.) en THF seco (5 ml) se agito a reflujo bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron 1- metiiciclopropilsulfonamida (2 eq.) y DBU (2 eq.). Esta solucion se calento a 50°C durante 15 h. A continuacion, la 25 mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El residuo se repartio entre CH2Cl2 y HCl 1 N, la capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en CH2Ch) produjo 170 mg (58%) del compuesto del epfgrafe 48 como un solido blancuzco que se lavo adicionalmente con agua, a continuacion eter isopropilico y se seco en el horno de vado: m/z = 764 (M+H)+. 1H NMR (acetona-d6): 0,86 (m, 2H), 30 1,15-1,78 (m, 19H), 1,87 (m, 2H), 2,13-2,54 (m, 3H), 2,57-2,71 (m, 4H), 2,96-3,25 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 4,02 (s, 3H),
4,58 (t, J= 13 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,43 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (d, J= 13 Hz, 1H), 8,19 (a ancho, 1H), 11,44 (s ancho, 1H).
5
10
15
20
25
Etapa A: Smtesis de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)(metil)cetona (50)
imagen77
Una solucion de BCl3 (1,0 M, 138 ml, 138 mmol) en CH2Cl2 se anadio lentamente bajo nitrogeno a una solucion de 2- cloro-3-metoxianilina 49 (20,6 g, 131 mmol) en xileno (225 ml). La temperatura se controlo durante la adicion y se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reaccion se agito a 5°C durante 0,5 h. A continuacion, se anadio acetonitrilo seco (9,0 ml, 170 mmol) a 5°C. Despues de 0,5 h a 5°C, la solucion se transfirio a un embudo de goteo y se anadio lentamente a 5°C a una suspension de AlCh (18,4 g, 138 mmol) en CH2Cl2 (80 ml). Despues de 45 min. a 5°C, la mezcla de reaccion se calento a 70°C bajo una corriente de nitrogeno. Despues de la evaporacion de CH2Cl2, la temperatura de la mezcla de reaccion alcanzo 65°C. Despues de 12 h a 65°C, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, se vertio sobre hielo (200 g) y se calento lentamente hasta reflujo durante 7 h. Despues de 2 d^as a temperatura ambiente, se anadieron NaOH 6 N (25 ml) y CH2Cl2 (100 ml). La mezcla se filtro, el filtrado se lavo con CH2Cl2. La capa organica se decanto y, sucesivamente, se lavo con agua, NaOH 1 N y salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se trituro en eter diisopropflico a 0°C, se separo por filtracion y se lavo con eter diisopropilico para dar 19,0 g (73%) del producto del epfgrafe 50 como un solido blanco: m/z = 200 (M+H)+.
Etapa B: Smtesis de 2-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-3-cloro-4-metoxiacetofenona (51)
imagen78
El producto del epfgrafe 51 se preparo (79%) a partir de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)-(metil)cetona (50) siguiendo el procedimiento presentado para la 2-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4-metoxi-3-metilacetofenona (35): m/z = 353 (M+H)+.
Etapa C: smtesis de 8-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolina (52)
imagen79
El producto del epfgrafe 52 se preparo (58%) a partir de 2-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)-metil]amino]-3-cloro-4- metoxiacetofenona (51) siguiendo el procedimiento presentado para la 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8- metilquinolina (36); m/z = 335 (M+H)+.
imagen80
El compuesto 53 se preparo a partir del alcohol 43 y 8-doro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (52) 5 siguiendo el procedimiento descrito para 44: m/z = 723 (M+H)+.
Etapa E: Preparacion del compuesto 54
imagen81
10
El compuesto 54 se preparo a partir de 53 siguiendo el procedimiento descrito para 45: m/z = 695 (M+H)+.
imagen82
Una solucion de hidroxido de litio (3,85 g, 90,1 mmol) en agua (30 ml) se anadio a una solucion agitada del ester 54 5 (1,64 g, 2,36 mmol) en THF (55 ml) y MeOH (40 ml). Despues de 16 ha temperature ambiente, se anadio mas LiOH
(1,0 g). Despues de 20 ha temperature ambiente, la mezcla de reaccion se desactivo con una solucion saturada de NH4Cl, se concentro bajo presion reducida, se acidifico hasta pH 5 con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, se seco (MgSO4) y se evaporo para dar 1,37 g (87%) del acido carbox^lico 55. m/z = 667 (M+H)+.
Ejemplo 8: Preparacion de W-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- 10 diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56).
imagen83
Una solucion del acido carboxflico 55 (1,37 g, 2,52 mmol) y carbonildiimidazol (2 eq.) en THF seco (75 ml) se agito a reflujo bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron 15 ciclopropilsulfonamida (2 eq.) y DBU (2 eq.). Esta solucion se calento a 50°C durante 36 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El residuo se repartio entre EtOAc y HCl 1 N, la capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en CH2Cl2) produjo 880 mg (55%) del compuesto del epfgrafe 56 como un solido blancuzco: m/z = 770 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3, rotamero principal): 0,93-1,52 (m, 20 13H), 1,60-2,07 (m, 5H), 2,21-2,64 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,60
(t, J = 13 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 10,81 (s ancho, 1H).
imagen84
Una solucion del acido carboxilico 55 (49 mg, 0,073 mmol) y carbonildiimidazol (2 eq.) en THF seco (5 ml) se agito a 5 reflujo bajo nitrogeno durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron 1- metiiciclopropilsulfonamida (2 eq.) y DBU (2 eq.). Esta solucion se calento a 50°C durante 15 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El residuo se repartio entre EtOAc y HCl 1 N, la capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en DCM) produjo 10 mg 10 (20%) del compuesto del epfgrafe 57: m/z = 784 (M+H)+.
Ejemplo 10: Preparacion de acido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-
3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (65).
Etapa 1: Sfntesis de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolin-3-carboxilato de etilo (58).
15
imagen85
Se anadio etoximetilenmalonato de dietilo (17,2 g, 79,6 mmol) a 2-metil-m-anisidina (8,4 g, 61,2 mmol) (reaccion exotermica). A continuacion, se anadio eter dietflico (100 ml) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y el residuo se redisolvio en eter (50 ml), se filtro, se lavo con heptano y se seco para dar 12 g de un producto intermedio. Este producto intermedio se anadio en porciones a eter difenflico (50 ml) 20 precalentado a 230°C. La mezcla de reaccion se calento sucesivamente hasta 250°C durante 1,5 h, se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con heptano (200 ml). El precipitado se separo por filtracion y se lavo sucesivamente con heptano y eter para dar 9,2 g (57,5%) del producto buscado 58 como un polvo amarillo: m/z = 262 (M +H)+.
Etapa 2: Sfntesis de 4-Hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (59).
imagen86
Una suspension de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolin-3-carboxilato de etilo (58, 9,2 g, 35,2 mmol) en NaOH 5 N (150 ml) se sometio a reflujo durante 1,5 h (hasta que se obtenfa una solucion transparente). A continuacion, la solucion
5
10
15
20
25
30
se enfrio hasta 0°C y el pH se ajusto hasta 2-3 con HCl concentrado. El solido se separo por filtracion y se lavo sucesivamente con agua, acetona y eter. Este polvo se anadio en pequenas porciones a eter difernlico (40 ml), precalentado a 250°C. La suspension resultante se convirtio en una solucion despues de 20 min. (se observo formacion de CO2). Despues de 1 ha 250°C, la solucion parda se enfrio hasta temperature ambiente y se diluyo con heptanos (200 ml). El precipitado se separo por filtracion y se lavo con heptanos y eter para dar 6,4 g (96%) del producto buscado 59 como un polvo amarillo: m/z = 190 (M + H)+.
Etapa 3: Srntesis de 4-Cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (60).
imagen87
Una solucion de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (59, 6,4 g, 33,8 mmol) en POCl3 (17,2 g, 111,6 mmol) se calento a reflujo durante 1 h bajo nitrogeno. A continuacion, la solucion resultante se enfrio hasta temperatura ambiente y el exceso de POCh se evaporo bajo presion reducida. El residuo se repartio entre NaOH 1 N enfriado con hielo y AcOEt. La capa organica se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se purifico mediante filtracion en gel de sflice (AcOEt/CH2Cl2/heptano, 4:4:2) para dar 6,5 g (92,5%) del producto buscado 60 como agujas amarillas: m/z = 208 (M + H)+.
Etapa 4: Srntesis de N-oxido de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (61).
imagen88
Se anadio en porciones a lo largo de 3 h acido metacloroperbenzoico (90,2 g, 366,0 mmol) a una solucion de 4- cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (60, 15,2 g, 73,2 mmol) en CHCl3 (1 l). A continuacion, la solucion se repartio entre NaOH 1 N enfriado con hielo y CH2Cl2 (8 extracciones sucesivas). Las capas organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente de AcOEt/CH2Cl2, 1:2 a 1:0) para dar 3,0 g (18,3%) del producto del epfgrafe 61 como un polvo amarillo claro: m/z = 224 (M + H)+.
Etapa 5: Srntesis de N-oxido de 4-benciloxi-7-metoxi-8-metilquinolina (62).
imagen89
Se anadio a 0°C, bajo una atmosfera inerte, NaH (973 mg, 60% en aceite mineral, 24,3 mmol) a alcohol bendlico (2,96 ml, 28,6 mmol) en DMF (10 ml). Despues de 5 min. a 0°C, la solucion se calento hasta temperatura ambiente. Despues de 10 min. a temperatura ambiente, se anadio en una porcion N-oxido de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (61, 3,2 g, 14,3 mmol). La solucion negra resultante se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte durante otros 30 min., a continuacion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo 4 veces con AcOEt. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 1:1 a 1:0, a continuacion AcOEt/MeOH 9:1) para dar 2,5 g (59%) del producto buscado 62 como un polvo amarillo: m/z = 296 (M + H)+.
imagen90
Se anadio POCI3 bajo una atmosfera inerte a -78°C a N-oxido de 4-benciloxi-7-metoxi-8-metilquinolina (62, 2,5 g, 8,47 mmol). A continuacion, se dejo que la mezcla de reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y a 5 continuacion se calento hasta reflujo. Despues de 35 min, la solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y el exceso de POCh se evaporo bajo presion reducida. El residuo se repartio entre agua enfriada con hielo y AcOEt, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se trituro en eter, a continuacion se filtro y se lavo sucesivamente con pequenas porciones de metanol y eter para dar 2,4 g (90,4%) del producto buscado 63 como un polvo blanco: m/z = 314 (M + H)+.
10 Etapa 7: Smtesis de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (64).
imagen91
Una mezcla de 4-benciloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (63, 1,00 g, 3,19 mmol) y 3-isopropilpirazol se calento a 155°C durante 12 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre AcOEt y agua, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (AcOEt/CH2Cl2, 1:1) para dar 900 mg (95%) del 15 producto buscado 64 como un polvo amarillento: m/z = 298 (M + H)+.
Etapa 8: Smtesis de acido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (65).
imagen92
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (64) y 20 el producto intermedio 26 siguiendo el procedimiento (Etapa D-F) presentado para la preparacion de acido 17-[7- metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno-4- carboxflico (29): m/z = 630 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen93
El compuesto del epigrafe se preparo a partir de acido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatridclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (65) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de W-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatridclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](dclopropil)sulfonamida (56): m/z = 733 (M+H)+. 1H NMR (CDCla): 0,80-1,50 (m, 12H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,79-2,05 (m, 4H), 2,15-2,31 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,49-2,63 (m, 5H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,60 (t, J= 12,3 Hz, 1H), 5,04 (t, J= 10,6 Hz, 1H), 5,26-5,46 (m, 1H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,37 (s an, 1H), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,88 (s an, 1H).
Ejemplo 12: Preparacion de acido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-
3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (70).
Etapa 1: Sfntesis de W-[2-(1-hidroxietil)-3-metoxifenil]pivaloilamida (66).
imagen94
Una solucion de /V-butil-litio (2,5 M en hexanos, 4,4 ml, 11,1 mmol) se anadio gota a gota a 0°C bajo nitrogeno a una solucion agitada de W-(3-metoxifenil)-pivaloilamida. Despues de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se enfrio hasta -78°C. A continuacion, se anadio una solucion de acetaldehfdo (544 pl, 9,64 mmol) en THF (1 ml). Despues de 10 min., se dejo que la mezcla de reaccion se calentara hasta temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre AcOEt y agua, se seco (Na2SO4) y se evaporo para producir 500 mg (45%) del producto buscado 66 como un solido amarillo: m/z = 252 (M+H)+.
Etapa 2: Sfntesis de W-[2-etil-3-metoxifenil]pivaloilamida (67).
imagen95
Una mezcla de W-[2-(1-hidroxietil)-3-metoxifenil]pivaloilamida (66, 42 g, 167 mmol), Pd/C (10%, 2,00 g) y H2SO4 (10 ml) en acido acetico (400 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuacion, la mezcla de reaccion resultante se hidrogeno durante 4 dfas, despues de los cuales el catalizador se elimino mediante filtracion sobre kieselgur. El filtrado se concentro hasta 300 ml y a continuacion se vertio en 1,0 l de agua. El solido formado
se separo por filtracion, se lavo con agua para dar el producto buscado 67 como un solido amarillo: m/z = 236 (M+H)+.
Etapa 3: Smtesis de 2-etil-m-anisidina (68).
imagen96
5 Una solucion de W-[2-etil-3-metoxifeml]pivaloilamida (67, 167 mmol) y HCl al 37% (700 ml) en EtOH (700 ml) se sometio a reflujo durante 48 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida (1/3 del volumen). Esta solucion se mantuvo a 5°C durante 6 h. El solido que aparecio se separo por filtracion y se lavo con eter diisopropflico para dar 22,35 g del producto buscado como su sal de HCl. La base libre se genero mediante tratamiento con K2CO3 para dar 20,85 g (83%) del producto buscado 68: 10 mlz = 152 (M+H)+.
Etapa 4: Smtesis de 8-etil-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (69).
imagen97
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de 2-etil-m-anisidina (68) siguiendo el procedimiento (Etapas 3-5) presentado para la preparacion de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36): mlz = 329 15 (M+H)+.
Etapa 5: Smtesis de acido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (70).
imagen98
El compuesto del epigrafe se preparo a partir de 8-etil-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (69) y el 20 producto intermedio 43 siguiendo el procedimiento (Etapas D-F) presentado para la preparacion de acido 17-[2-(4- isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno- 4-carboxflico (46): m/z = 661 (M+H)+.
imagen99
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de acido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13- 5 Tetil-2,14-dioxo-3,13-diazatriddo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbox^lico (70) y ddopropilsulfonamida siguiendo el
procedimiento presentado para la preparacion de /V-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi ]-13- metN-2,14-dioxo-3,13-diazatriddo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carboml](ddopropil)sulfonamida (56): m/z = 764 (M+H)+.
10 Ejemplo 14: Preparacion de acido 17-[8-fluoro-2-(4-isopropNtiazol-2-N)-7-metoxi-quinolin-4-Noxi]-13-metil-2,14-dioxo-
3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbox^lico (73).
Etapa 1: 8-fluoro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (72).
imagen100
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de acido 2-fluoro-3-metoxibenzoico siguiendo el procedimiento (etapas 15 1-5) presentado para la preparacion de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36): m/z = 319
(M+H)+.
Etapa 2: Smtesis de acido 17-[8-fluoro-2-(4-isopropNtiazol-2-N)-7-metoxiquinoNn-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04’6]octadec-7-eno-4-carboxflico (73)
imagen101
20 El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de 8-fluoro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (72) y el alcohol 43 siguiendo el procedimiento (etapas D-F) presentado para la preparacion de acido 17-[2-(4-isopropiltiazol-
5
10
15
20
25
2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (46): m/z = 651 (M+H)+.
Ejemplo 15: A/-[17-[8-fluoro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-
diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (74).
imagen102
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de acido 17-[8-fluoro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-carbox^lico (73) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de W-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]-octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z = 754 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3: 1HNMR (CDCl3): 0,75-1,52 (m, 15H), 1,64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,05 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 10,77 (s ancho, 1H).
Ejemplo 16: acido 18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14-
diazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carboxflico (80).
Etapa 1. Smtesis de W-(hept-6-enil)ftalimida (75).
imagen103
Una solucion de ftalimida potasica (627 mg, 3,38 mmol) y 7-bromohept-1-eno en DMF seca (10 ml) se agito a 100°C bajo nitrogeno durante 1 h. A continuacion, la mezcla de reaccion, sucesivamente, se enfrio hasta temperatura ambiente, se filtro, se diluyo con eter y se filtro de nuevo. El filtrado se concentro bajo presion reducida para dar el producto buscado 75 como un aceite, que se uso sin purificaciones adicionales en la siguiente etapa: m/z = 244 (M+H)+.
Etapa 2. Smtesis de 6-heptenilamina (76).
imagen104
Una solucion de W-(hept-6-enil)ftalimida (75, 66,2 g, 272 mmol) e hidrato de hidracina (19,8 ml, 408 mmol) en MeOH (1,0 L) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el solido se descarto mediante filtracion. El filtrado se diluyo con eter y el solido formado se
descarto mediante filtracion. El eter se evaporo bajo presion reducida. A continuacion, se anadio HCl 5 N (50 ml) y la mezcla resultante se agito a reflujo. Despues de 45 min., la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el solido formado se filtro. El pH del filtrado se ajusto hasta de 3 a 0°C con NaOH. A continuacion, la mezcla de reaccion se extrajo con eter y se seco (Na2SO4) y se evaporo. El material en bruto se purifico mediante 5 destilacion para dar 34,57 g del producto buscado 76 como un aceite: m/z = 114 (M+H)+.
Etapa 3. Smtesis del producto intermedio 77.
imagen105
El compuesto del epigrafe se preparo a partir de 6-heptenilamina (76) y acido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptano-5- carbox^lico (22) siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion del producto intermedio 23: m/z = 252 10 (M+H)+. Tambien se preparo el compuesto del epfgrafe (rendimiento aislado 82%) usando otras condiciones de
acoplamiento (EDCl.HCl (l,1 eq.), HOAT (1,1 eq.) y diisopropiletilamina en DMF seca).
Etapa 4. Smtesis del producto intermedio 78.
imagen106
El compuesto del epfgrafe se preparo (65%) a partir del producto intermedio 77 y LiOH siguiendo el procedimiento 15 presentado para la preparacion de producto intermedio 24: m/z = 270 (M+H)+.
Etapa 5. Smtesis de producto intermedio 79.
imagen107
El compuesto del epfgrafe se preparo (65%) a partir del producto intermedio 78 e hidrocloruro de ester etflico de acido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropanocarboxflico 25 siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion del 20 producto intermedio 26: m/z = 4O7 (M+H)+.
imagen108
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir del producto intermedio 79 y quinolina 36 siguiendo el procedimiento 5 (Etapas D-F) presentado para la preparacion de acido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-M)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriddo-[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (46): m/z = 647 (M+H)+.
Ejemplo 17: W-[18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-2,15-dioxo-3,14-
diazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (81).
imagen109
10 El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de acido 18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]- 2,15-dioxo-3,14-diazatriddo[14.3.0.04,6]nonadec-7-eno-4-carbox^lico (80) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de W-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13- metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (47): m/z = 750 (M+H)+. 1H NMR (CDCla): 0,90-0,96 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,4-1,55 (m, 5H), 1,80-1,92 15 (m, 5H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H),
3,45-3,55 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 11,5 Hz, J= 3,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,51-5,53 (m, 1H), 5,71 (dd, J = 18,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,40 (s an, 1H).
5
imagen110
Etapa A: Smtesis de producto intermedio 82.
imagen111
Se secaron ester metflico de Boc-cis-hidroxi-L-prolina (500 mg, 2,04 mmol), 4-hidroxi-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7- metoxi-8-metilquinolina (36, 769 mg, 2,04 mmol) y 2-difenilfosfanilpiridina (751 mg, 2,86 mmol) bajo alto vado 10 durante 1 h. A continuacion, se anadio THF seco bajo nitrogeno y la mezcla de reaccion resultante se enfrio hasta -15°C. A continuacion, se anadio DIAD gota a gota. Despues de 1 ha -5°C, se dejo que la solucion se calentara hasta temperatura ambiente. Despues de 16 h, la mezcla de reaccion se repartio entre agua enfriada con hielo y AcOEt. La capa organica, sucesivamente, se lavo vigorosamente con HCl 1M y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo. La purificacion mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:10 15 a 5:95) produjo 940 mg (85%) del producto deseado 82 como un aceite incoloro: m/z = 542 (M+H)+.
Etapa B: Smtesis del producto intermedio 83.
imagen112
Una solucion de LiOH (592 mg, 13,8 mmol) en agua se anadio a una solucion del producto intermedio 82 (1,5 g, 2,77 mmol) en MeOH/THF 1:1. Despues de 16 ha temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se acidifico hasta pH 3-4 20 con HCl diluido, se extrajo con AcOEt, se lavo con salmuera, se seco (MgSO4) y se evaporo. El residuo se purifico
mediante cromatograffa de desarrollo rapido (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 1:9 a 4:6) para dar 1,26 g (86%) del producto del ep^grafe 83 como un aceite naranja: m/z = 528 (M+H)+.
Etapa C: Smtesis del producto intermedio 84.
imagen113
5 Se anadieron tosilato de ester etflico de acido (7R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropanocarbox^lico (860 mg, 2,63 mmol) y diisopropiletilamina (1,04 ml, 5,98 mmol) a una solucion agitada del acido carboxflico 83 (1,26 g, 2,39 mmol) en DMF seca (20 ml). A continuacion, se anadio a 0°C bajo nitrogeno HATU (999 mg, 2,63 mmol). La solucion resultante se agito a 0°C durante 30 minutos y a continuacion a temperatura ambiente. Despues de 4 h, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt. Las capas organicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con una 10 solucion saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. La purificacion mediante cromatograffa en columna (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:1 a 2:8) produjo 1,44 g (90%) del producto del epfgrafe 84 como un solido blanco: m/z = 665 (M+H)+.
Etapa D: Smtesis de producto intermedio 85.
imagen114
15 Se anadio acido trifluoroacetico (5 ml) a una solucion agitada del derivado de prolina protegido con Boc 84 (1,44 g, 2,16 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). Despues de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se repartio entre una solucion saturada de NaHCO3 y CH2Cl2. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro para dar 1,0 g (81%) del producto del epfgrafe 85 como un aceite incoloro: m/z = 565 (M+H)+.
Etapa E: Smtesis de W-(hept-6-enil)-W-(4-metoxibencil)amina 86.
imagen115
Una solucion de hept-6-enilamina (2,0 g, 13,4 mmol) y anisaldehfdo (1,79 ml, 14,7 mmol) en EtOH (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A continuacion, se anadio a 0°C bajo nitrogeno NaBH4 (556 mg, 14,7 mmol). Se
dejo que la solucion resultante se calentara hasta temperatura ambiente durante 4 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre agua enfriada con hielo y CH2Cl2, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa (gradiente AcOEt/CH2Cl2 0:1 a 2:8 y a continuacion C^Ch/MeOH 9:1) para dar 1,8 g (34%) del producto del ep^grafe 86 como un aceite incoloro: m/z = 234 (M+H)+.
5 Etapa F: Smtesis del producto intermedio 87.
imagen116
Se anadio NaHCO3 (1,0 g) a una solucion del derivado de prolina 85 en THF (50 ml). A continuacion, se anadio fosgeno (4,7 ml, solucion al 20% en tolueno) a 0°C bajo nitrogeno. Despues de 1,5 h, el solido blanco se separo por filtracion y se lavo con THF y CH2Ch. A continuacion, el filtrado se concentro bajo presion reducida y el residuo se 10 redisolvio en diclorometano seco (50 ml). Se anadieron sucesivamente a esta solucion NaHCO3 (1,0 g) y la amina protegida 86. Despues de 16 ha temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se separo por filtracion. El filtrado se concentro bajo presion reducida y residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en sflice (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:1 a 2:8) para dar 1,36 g (90%) del producto del epfgrafe 87: m/z = 824 (M+H)+.
Etapa G: Smtesis del producto intermedio 88.
15
imagen117
Se anadio catalizador de 1a generacion de Hoveyda-Grubbs (50 mg, 0,082 mmol) a una solucion desgasificada del dieno 87 (1,36 g, 1,65 mmol) en tolueno (170 ml). La solucion resultante se calento a 80°C bajo nitrogeno durante 4 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido 20 (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:1 a 2:8) para dar 900 mg (65%) del producto del epfgrafe 88 como una espuma parduzca: m/z = 796 (M+H)+.
imagen118
Una solucion de LiOH (242 mg, 5,65 mmol) en agua (20 ml) se anadio a una solucion del ester 88 (900 mg, 1,13 mmol) en MeOH/THF 1:1. La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 2 h, a continuacion se enfrio hasta 5 temperature ambiente, se acidifico hasta pH 3-4 con HCl diluido y se extrajo con AcOEt. Las capas organicas, sucesivamente, se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para dar 840 mg (97%) del producto del epfgrafe 89 como un solido ligeramente amarillo: m/z = 768 (M+H)+.
Etapa I: Smtesis de W-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibencil)- 3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.046]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida (90).
10
imagen119
Una solucion del acido carboxflico 65 (830 mg, 1,03 mmol) y carbonildiimidazol (333 mg, 2,06 mmol) en THF seco (20 ml) se agito a reflujo bajo nitrogeno durante 2 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron ciclopropilsulfonamida (249 mg, 2,06 mmol) y DBU (313 mg, 2,06 mmol). La solucion resultante se agito a 50°C durante 12 h y a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente. La mezcla 15 de reaccion se desactivo con agua y se extrajo con CH2Cl2, se lavo con HCl diluido, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo. El material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (CH2Ch/EtOAc, 80:20) y se recristalizo en C^C^/eter para dar 450 mg (50%) del producto del epfgrafe 90 como un polvo blanco: m/z = 871 (M+H)+; 1H- NMR (CDCla): 1,05-1,61 (m, 18H), 2,00 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 5H), 2,96 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 4H), 4,54 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 20 9,4 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (d, J =
9,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,76 (s an, 1H), 10,15 (s an, 1H).
5
10
15
20
imagen120
Se anadio TFA (10 ml) a una solucion de W-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15- dioxo-14-(4-metoxibencil)-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.046]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida (90) en DCM (20 ml). Despues de 30 min. a temperatura ambiente, se anadio agua (20 ml) a la mezcla de reaccion y el pH se ajusto hasta 3-4 con NaHCO3. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente MeOH/CH2Cl2, 0:1 a 1:99 y a continuacion AcOEt/CH2Cl2 1: 1) para proporcionar 313 mg (73%) del producto del epfgrafe deseado 91 como un solido amarillento: m/z = 751 (M+H)+. 1H-NMR (CDCla): 0,88-1,64 (m, 16H), 1,96 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,68 (m s, 5H), 2,79-2,92 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (s an, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,20 (s an, 1H).
Ejemplo 20: N-[[18-[8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-
triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (94).
Etapa A: Smtesis de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (92).
imagen121
Una solucion de 8-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolina (2,0 g, 5,97 mmol) en POCl3 (10 ml) se calento a 85°C durante 30 min. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se vertio en agua enfriada con hielo (20 ml), el pH se ajusto hasta 10 con NaOH al 50% y se extrajo con CH2O2. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo para dar 2,05 g (97%) del compuesto del epfgrafe 92 como un solido amarillo: m/z = 353 (M+H)+.
imagen122
Se anadio bajo nitrogeno NaH (60% en aceite mineral, 679 mg, 17,0 mmol) a una solucion de Boc-frans-hidroxi-L- prolina-OH (2,0 g, 5,661 mmol) en DMF seca (50 ml). Despues de 30 min. a temperature ambiente, se anadio una 5 solucion de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (92, 1,38 g, 5,94 mmol) en DMF seca y la solucion resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla de reaccion se desactivo con HCl diluido hasta pH 2, se extrajo dos veces con AcOEt y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente AcOEt/CH2Cl2, 0:1 a 1:1) para dar2,35 g (75%) del 93 del epfgrafe: m/z = 548 (M+H)+.
10 Etapa C: Smtesis de N-[[18-[8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-
triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil) sulfonamida (94).
imagen123
El compuesto del epfgrafe se sintetizo a partir del producto intermedio 93 siguiendo el procedimiento (Etapas C-I) presentado para la N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibencil)- 15 3,14,16-triazatriciclo-[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida (90) y para la N-[[18-[2-[4-
(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.046]nonadec-7-en-4-il] carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (91): m/z= 771 (M)+; 1H-NMR (CDCla): 0,93 (m, 1H), 1,06-1,63 (m, 15H), 1,92 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,20 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 4,0 Hz, 10,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,59 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,05 (dd, J= 8,3 Hz, 9,9 20 Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
imagen124
El compuesto del epfgrafe se sintetizo a partir del producto intermedio 93 y 1-metil-ciclopropilsulfonamida siguiendo 5 el procedimiento (Etapas C-I) presentado para la W-[[18-[2-[4-(isopropil)-tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]- 2,15-dioxo-14-(4-metoxibencil)-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (90) y para la W-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-
triazatriciclo[14.3.0.04,6]-nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida (91): m/z = 785 (M)+. 1H-NMR
(CDCl3):0,90 (m, 1H), 1,12-1,60 (m, 16H), 1,74 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 4H), 2,51 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 3H), 2,88 (m, 10 1H), 3,20 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,63 (t, J =
7,4 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 10,08 (s an, 1H).
Ejemplo 22: {17-[2-(6-Metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-
diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida de acido ciclopropanosulfonico (l03).
15
imagen125
Etapa A: Smtesis de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-amida de acido 6-metilpiridin-2-carboxflico (96).
imagen126
Se disolvio acido 6-metilpicolmico (1,12g, 8,167 mmol) en DCM seco (100 ml) y se mantuvo sobre un bano de hielo. A continuacion, se anadieron 6-acetil-3-metoxi-2-metilanilina (1,48 g, 8,17 mmol) y piridina (6,6 ml, 0,082 mol) 20 seguido por la adicion gota a gota de POCl3 (1,53 ml, 0,016 mol) a lo largo de 15 minutos. La solucion resultante se agito a -5°C durante 1 h. A continuacion, se anadio agua (100 ml) cuidadosamente y, despues de 5 min. de agitacion, se anadio posteriormente NaOH (40%, 20 ml) gota a gota seguido por la separacion de la capa organica. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2 y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se
5
10
15
20
25
secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (heptano/AcOEt, 3:1) para dar el compuesto del epfgrafe (2,1 g, 86%): m/z = 299 (M+H)+.
Etapa B: Smtesis de 4-hidroxi-2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (97).
imagen127
Se anadieron 2,5 equivalentes de KOH recientemente molido junto con agua (200 jl) a una solucion de (6-acetil-3- metoxi-2-metilfenil)-amida de acido 6-metilpiridine-2-carbox^lico (96) en piridina (15 ml). La mezcla se calento mediante irradiacion de microondas a 150°C durante 30 min. y a continuacion 80-85% de la piridina se evaporo bajo presion reducida. El residuo se vertio sobre hielo y se neutralizo con acido acetico. El precipitado se separo por filtracion y a continuacion se seco para dar el compuesto del epfgrafe (1,8 g, 95%): m/z = 299 (M+H)+.
Etapa C: Smtesis de ester ferc-butilico de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)- 7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbox^lico (98).
imagen128
Una solucion de ester ferc-butrnco de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-
hidroxiciclopentanocarbox^lico (500 mg, 1,5 mmol), preparado como se describe en el documento WO2005/073195, 4-hidroxi-2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (97, 504 mg, 1,8 mmol) y trifenilfosfina (990 mg, 3,75 mmol) se agitaron en THF seco (40 ml) a 0°C durante 10 min. A continuacion, se anadio gota a gota DIAD (0,74 ml, 3,75 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a una temperatura de 0°C a 22°C durante la noche. A continuacion, las materias volatiles se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de silice (gradiente CH2Cl2/AcOEt, 1:0 a 95:5) para dar 1,1 g (88%) del compuesto del epfgrafe 98: m/z = 630 (M+H)+.
Etapa D: Smtesis de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8- metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxflico (99).
imagen129
Se anadio TFA (24 ml) a temperatura ambiente a una solucion de ester ferc-butilico de acido 2-(1-etoxicarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxflico (98, 1,1 g,
1,75 mmol) y trietilsilano (510 mg, 2,5 eq.) en CH2Cl2 (24 ml). Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se concentro
5
10
15
20
25
bajo presion reducida y a continuacion se coevaporo con tolueno. El residuo se redisolvio en AcOEt y se lavo sucesivamente con una solucion de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo, para dar 800 mg (80%) del compuesto del epfgrafe 99 (800 mg, 80%): m/z = 574 (M+H)+.
Etapa E: Smtesis de ester etilico de acido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8- metilquino lin-4-iloxi]ciclopentanocarbonilamino-2-vinilciclopropanocarboxflico (100).
imagen130
Una solucion de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4- iloxi]ciclopentanocarbox^lico (99, 0,77 g, 1,344 mmol), hidrocloruro de W-metilhex-5-enilamina (221 mg, 1,95 mmol) y diisopropiletilamina (1,17 ml, 6,72 mmol) en DMF (25 ml) se agito a 0°C bajo una atmosfera inerte. Despues de 30 min., se anadio HATU (741 mg, 1,95 mmol) y se dejo que la mezcla de reaccion se calentara hasta temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la DMF se evaporo y el residuo se repartio entre AcOEt y una solucion de NaHCO3. La capa organica se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de silice (gradiente heptano/AcOEt 80:20 a 50:50) para dar 735 mg (82%) del compuesto del epfgrafe: m/z = 669 (M+H)+.
Etapa F: Smtesis de ester etilico de acido 17-[2-(6-metilpiridin-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14- dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (101).
imagen131
Se disolvio ester etilico de acido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4- iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinilciclopropanocarboxflico (100, 250 mg, 0,37 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (250 ml). A continuacion, se burbujeo nitrogeno gaseoso a traves de la solucion durante 30 min. antes de que se anadiera catalizador de 2a generacion de Hoveyda-Grubbs (25 mg). La solucion resultante se sometio a reflujo durante la noche, a continuacion se enfrio hasta temperatura ambiente y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (gradiente AcOEt/heptano, 3:7 a 5:5) para dar 139 mg (58%) del compuesto del epfgrafe 101.
imagen132
Se anadio LiOH (0,42 ml, 1M) a una solucion de ester etilico de acido 17-[2-(6-metilpiridin-2-il)-7-metoxi-8-metil- 5 quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.04’6]octadec-7-eno-4-carboxflico (101, 27 mg, 0,042 mmol) en una mezcla de THF:MeOH:H2O, 2:1:1 (6 ml). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion el pH se ajusto hasta 6 con acido acetico. La mezcla de reaccion, sucesivamente, se diluyo con agua, se extrajo con CH2Cl2, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo para dar 17 mg (65%) del compuesto del epfgrafe: m/z = 613 (M+H)+.
10 Etapa H: Smtesis de {17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo- [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}-amida de acido ciclopropanosulfonico (103).
imagen133
Una mezcla del acido acido 17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (102, 28 mg, 0,046 mmol) y CDI (15 mg, 0,092 mmol) en THF 15 seco (3 ml) se calento a reflujo durante 2 h bajo nitrogeno. La activacion se controlo mediante LC-MS. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio ciclopropilsulfonamida (17 mg, 0,137 mmol). A continuacion, se anadio DBU (16 pl, 0,105 mmol) y la reaccion se calento a 55°C. Despues de 24 h, el pH de la mezcla de reaccion se ajusto hasta 3 con acido cttrico (5%). A continuacion, el disolvente se evaporo y el residuo se repartio entre AcOEt y agua. El material en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para dar 17 mg (52%) del 20 compuesto buscado 103: m/z = 716 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen134
Etapa A: Sintesis de N-oxido de 2-isopropilpiridina (104).
imagen135
Una mezcla de isopropilpiridina (2,1 g, 17,75 mmol) y m-CPBA (5,0 g, 1,3 eq.) en CH2CI2 se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (dos veces el volumen) y, sucesivamente, se lavo con bicarbonato sodico acuoso (dos veces) y salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo para dar 2,0 g (85%) del compuesto del epfgrafe 104.
Etapa B: Sintesis de 2-ciano-6-isopropilpiridina (105).
imagen136
Una mezcla de N-oxido de 2-isopropilpiridina (104, 1,33 g, 9,7 mmol), cianotrimetilsilano (TMS-CN) (1,42 ml, 1,06 g, 11,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 min. A continuacion, se anadio cloruro de dietilcarbamoflo (Et2NCOCl, 1,23 ml, 9,7 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera inerte. Despues de 2 dfas, se anadio una solucion acuosa de carbonato potasico (10%) y la agitacion se continuo durante 10 min. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo dos veces con 1,2-dicloroetano. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexanos/AcOEt, 3:1) para dar 1,06 g (74%) del compuesto del epfgrafe: m/z = 147 (M+H)+.
Etapa C: Sintesis de acido 6-isopropilpiridin-2-carboxflico (106).
imagen137
Una solucion de 2-ciano-6-isopropilpiridina (105, 1,06 g, 7,3 mmol) en HCl acuoso al 37% - MeOH (1:2) se calento hasta reflujo durante la noche. A continuacion, el disolvente se evaporo y el residuo se vertio en una solucion saturada de KOH. La solucion resultante se sometio a reflujo durante la noche. A continuacion, sucesivamente, la solucion se enfrio hasta temperatura ambiente y el pH se ajusto hasta 5 mediante la adicion de HCl acuoso. La
mezcla de reaccion resultante, sucesivamente, se extrajo con cloroformo, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se evaporo para dar 0,97 g (81%) del compuesto del ep^grafe 106: m/z = 166 (M+H)+.
Etapa D: Smtesis de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida de acido 6-isopropilpiridin-2-carboxilico (107).
imagen138
5 Se anadio gota a gota POCl3 (0,88 ml, 9,53 mmol) a -25°C a lo largo de 5 min., bajo nitrogeno, a una solucion agitada de acido 6-isopropilpiridin-2-carbox^lico (106, 1,43 g, 8,66 mmol) y 6-acetil-3-metoxi-2-metilanilina (1,55 g, 8,66 mmol) en piridina seca (70 ml). La solucion resultante se agito a -10°C durante 2,5 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se vertio sobre hielo, se neutralizo con bicarbonato sodico acuoso y se extrajo 3 veces con AcOEt. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se 10 purifico mediante cromatograffa en columna (hexanos/AcOEt, 3:1) para dar 3,54 g (72%) del compuesto del epfgrafe 107: m/z = 327 (M+H)+.
Etapa E: Smtesis de 4-hidroxi-2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (108).
imagen139
Se anadieron 2,5 equivalentes de KOH recientemente molido junto con agua (50 jl) a una solucion de (6-acetil-3- 15 metoxi-2-metilfenil)amida de acido 6-isopropilpiridin-2-carboxnico (107, 0,70 g, 2,14 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla se calento mediante irradiacion de microondas a 133°C durante 55 min., a continuacion 80-85% de la piridina se evaporo bajo presion reducida. El residuo se vertio sobre hielo y se neutralizo con acido acetico. El precipitado se separo por filtracion y a continuacion se seco para dar 0,62 g (95%) del compuesto del epfgrafe 108 (1,8 g, 95%): m/z = 309 (M+H)+.
20 Etapa F: Smtesis de ester ferc-butilico de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil- piridin-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-ciclopentanocarboxflico (109).
imagen140
El compuesto del epfgrafe se preparo con un rendimiento aislado de 62% a partir de ester ferc-butilico de acido 2-(1- etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentanocarboxflico y 4-hidroxi-2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi- 25 8-metilquinolina (108) siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de ester ferc-butflico de acido 2-(1- etoxicarbonil-2-vinilciclopropil-carbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4- iloxi]ciclopentanocarboxflico (98): m/z = 658 (M+H)+.
imagen141
Se anadio TFA (5 ml) a temperature ambiente a una solucion de ester ferc-butilico de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil- 5 ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-piridin-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-ciclopentanocarboxflico (109, 590
mg, 0,90 mmol) y trietilsilano (280 mg, 2,5 eq.) en CH2Cl2 (5 ml). Despues de 2h, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para proporcionar el producto deseado 110, que se uso en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales.
Etapa H: Smtesis de ester etilico de acido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8- 10 metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinilciclopropanocarboxflico (111)
imagen142
El compuesto del epfgrafe 111 se preparo con un rendimiento aislado de 70% a partir de acido 2-(1-etoxicarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarboxflico (110)
siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de ester etflico de acido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)- 15 4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinilciclo-propanocarboxflico (100): m/z = 697 (M+H)+.
Etapa I: Smtesis de ester etilico de acido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14- dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (112).
imagen143
20 Se disolvio ester etilico de acido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4- iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropanocarboxflico (111, 438 mg, 0,50 mmol) en 1,2-dicloroetano seco.
5
10
15
20
25
A continuacion, se burbujeo nitrogeno gaseoso a traves de la solucion durante 30 min. antes de que se anadiera catalizador de 1a generacion de Hoveyda-Grubbs (15 mg). La solucion resultante se sometio a reflujo durante 3 h y a continuacion se anadio mas catalizador (20 mg). Despues de 2 ha reflujo, se anadieron otros 10 mg del catalizador. Despues de 12 h a reflujo, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente. A continuacion, se anadio separador MP-TMT (Agronaut Technologies Inc.) (~300 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 min. El catalizador se descarto mediante filtracion sobre gel de sflice (gradiente de CHCl3/MeOH, 1:0 a 98:2) para dar 220 mg (66%) del compuesto del epfgrafe 112: m/z = 669 (M+H)+.
Etapa J: Smtesis de acido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (113).
imagen144
Una solucion de LiOH (40 mg) en agua (1,5 ml) se anadio a una solucion de ester etflico de acido 17-[2-(6-isopropil- 2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno-4- carboxflico (112, 220 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de MeOH (3 ml) y THF (1 ml). La solucion resultante, sucesivamente, se calento hasta 55°C durante 3 h y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 5 h. A continuacion, el pH de la mezcla de reaccion se ajusto hasta pH 6 con acido acetico y se anadio agua (3 ml). La solucion resultante se extrajo con CHCh. A continuacion, la capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo para dar 200 mg (95%) del compuesto del epfgrafe 113 como un polvo blanco: m/z = 641 (M+H)+.
Etapa K: Smtesis de {17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza- triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida de acido ciclopropanosulfonico (114).
imagen145
Una solucion de acido 17-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (113, 200 mg, 0,31 mmol), DMAP (76,5 mg, 0,62 mmol) y EDC (151 mg, 0,78 mmol) en DMF (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche (la activacion del acido se controlo mediante LC-MS). A continuacion, se anadio ciclopropilsulfonamida (191 mg, 1,56 mmol), seguido por DBU (228 |jl, 1,56 mmol). La solucion resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente, a continuacion se neutralizo con acido acetico y se evaporo. El residuo se redisolvio en MeOH y se purifico mediante HPLC preparativa para dar 90 mg (39%) del compuesto del epfgrafe 114: m/z = 744 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 24: (6S)-{17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricido- [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida de acido ciclopropanosulfonico (123) y (6R)-{17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4- il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno-4-carbonil}amida de acido ciclopropanosulfonico (124).
Etapa A: Smtesis de amida de acido ciclohexanocarbotioico (115).
imagen146
Se anadio pentasulfuro de fosforo (9,0 g, 200 mmol) en tres porciones a lo largo de 5 ha una suspension de ciclohexanocarboxamida (10 g, 78,6 mmol) en eter dietilico (300 ml). Despues de agitar durante la noche, la mezcla de reaccion se filtro. Las aguas madres se evaporaron para dar 5,5 g (49%) del compuesto del epfgrafe 115.
Etapa B: Smtesis de ester etflico de acido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxflico (116).
imagen147
Una solucion de amida de acido ciclohexanocarbotioico (115, 5,5 g, 38,3 mmol) y 3-bromopiruvato de etilo (90%, 8,3 g, 38,3 mmol) en THF (200 ml) se calento hasta reflujo. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente durante 12 h. A continuacion, el disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente de heptano/AcOEt, 90:10 a 75:25) para proporcionar 6,8 g (74%) del compuesto del epfgrafe 116 como un lfquido transparente.
Etapa C: Smtesis de acido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxflico (117).
imagen148
Se anadio LiOH 1 M (50 ml a una solucion de ester etilico de acido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxflico (116, 6,8 g, 28,5 mmol) en agua. La solucion se mantuvo a temperatura ambiente y se controlo mediante LC-MS. Cuando se completo la hidrolisis, la mezcla de reaccion se neutralizo con acido miriatico y se extrajo con acetato de etilo y eter dietilico. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar 5,0 g (83%) del compuesto del epfgrafe 117: m/z = 212 (M+H)+.
Etapa D: Smtesis de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida de acido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxflico (118).
imagen149
Se anadio gota a gota POCl3 (1,4 ml, 14,9 mmol), a -35°C a lo largo de 5 min. a una solucion agitada de acido 2- ciclohexiltiazol-4-carboxflico (117, 1,5 g, 7,1 mmol) y 2-acetil-5-metoxi-6-metilanilina (1,27 g, 7,1 mmol) en piridina seca (40 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion, sucesivamente, se calento hasta temperatura ambiente durante 2,5 h, se evaporo y se neutralizo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco para dar 2,6 g (95%) del compuesto del epfgrafe 118: m/z = 373 (M+H)+.
imagen150
Se anadio KOH recientemente molido (2 mmol, 112 mg) a una solucion de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida de acido 2-ciclol^exil-tiazol-4-carbox^lico (118, 373 mg, 2 mmol) en piridina (20 ml). La mezcla se dividio en varias 5 partidas y cada partida se calento individualmente mediante irradiacion de microondas a 150°C durante 30 min. A continuacion, las diferentes partidas se combinaron y la piridina se evaporo. El residuo se trato con acido citrico acuoso para dar una suspension, que posteriormente se diluyo con un pequeno volumen de EtOH y a continuacion se repartio entre agua y CH2O2. La capa organica se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente de CH2Cl2:MeOH, 1:0 a 93:7) para dar 1,8 g (72,5%) del compuesto del 10 epfgrafe 119 como un polvo blanco: m/z = 355 (M+H)+.
Etapa F: Smtesis de ester etnico de acido 1-{[4-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-2-(hex-5- enilmetilcarbamoil)ciclopentanocarbonil]amino}-2-vinilciclo-propanocarboxflico (120).
imagen151
El compuesto del epfgrafe 120 se preparo con un rendimiento de 42% a partir de ester etnico de acido 1- {[4-[2-(2- 15 ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-ciclopentanocarbonil]amino}-2-
vinilciclopropanocarboxflico (120) siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de ester etnico de acido 1-{2-(hex-5-enilmetil-carbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-
iloxi]ciclopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropanocarboxflico (111): m/z = 743 (M+H)+.
Etapa G: Smtesis de ester etflico de acido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil- 20 2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (121).
imagen152
El compuesto del epfgrafe 121 se preparo con un rendimiento de 50% a partir de ester ferc-butilico de acido 2-(2- ciclohexiltiazol-4-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (119) y ester ferc-butilico de acido 2-(1-etoxicarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidroxiciclopentanocarbox^lico siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion
5
10
15
20
25
Etapa H: Smtesis de acido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-methy1-2,14-dioxo-3,13- diazatriddo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (122).
imagen153
Una solucion acuosa de LiOH (1M, 5 ml) se anadio a una solucion de ester etilico de acido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4- il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriddo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (121) en MeOH (l0 ml), THF (2o ml) y agua (5 ml). La solucion resultante se agito a 50°C durante 19 h. A continuacion, el pH de la mezcla de reaccion se ajusto hasta 6 con acido miriatico (3 M, 1,7 ml). La solucion resultante se evaporo sobre sflice y se purifico mediante cromatograffa en columna (AcOEt/MeOH/AcOH, 74:25:1) para dar 273 mg (95%) del compuesto del epfgrafe 122 como un polvo blanco: m/z = 687 (M+H)+.
Etapa I: Smtesis de (6SH17-[2-(2-ciclohexiltiazo1-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diaza-triciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil}amida de acido ciclopropanosulfonico (123) y (6R)-{17-[2-(2- ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04,s]octadec-7-eno- 4-carbonil}amida de acido ciclopropanosulfonico (124).
imagen154
Una solucion de acido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (122, 173 mg, 0,25 mmol) y CDI (81 mg, 0,5 mmol) en THF (7,5 ml) se calento hasta reflujo durante 2 h (la activacion del acido se controlo mediante LC-MS). A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadieron sucesivamente ciclopropilsulfonamida (91 mg, 0,75 mmol) y DBU (8 pl, 0,575 mmol). Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se neutralizo con acido acetico, se evaporo. El residuo se redisolvio en agua y acetonitrilo y a continuacion se purifico mediante HPLC preparativa para dar 21 mg (11%) del compuesto del epfgrafe (123, primer isomero): m/z = 790 (M+H)+ y 35 mg (18%) del segundo isomero 124: m/z = 790 (M+H)+.
imagen155
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de acido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]- 5 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriddo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbox^lico (65) y 1-metilciclopropilsulfonamida
siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de /V-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7- metoxiquinoNn-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatricido[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4-
carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): mlz = 747 (M+H)+. 1H NMR (CDCla): 0,79-0,92 (m, 2H), 1,20-2,03 (m, 19H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 5H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,3510 3,46 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (td, J = 13,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 5,30-5,47 (m, 1H), 5,61
5,69 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,9 (s an, 1H).
Ejemplo 26: Preparacion de acido 17-[2-(3-terc-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-
3,13-diazatriciclo [13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (127).
15 Etapa 1: Smtesis de 4-hidroxi-2-(3-terc-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (126).
imagen156
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de 4-benciloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (63) y 3-terc- butilpirazol siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7- metoxi-8-metilquinolina (64): mlz = 312 (M+H)+.
20 Etapa 2: Smtesis de acido 17-[2-(3-terc-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-il-oxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatridclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (127).
imagen157
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de 4-hidroxi-2-(3 -terc-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (126) y el producto intermedio 26 siguiendo el procedimiento (Etapa D-F) presentado para la preparacion de acido 17-[7-
metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinoMn-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4- carboxflico (29): m/z = 644 (M+H)+.
Ejemplo 27: Preparacion de W-/17-[2-(3-ferc-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-
3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (128).
5
imagen158
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de acido 17-[2-(3-ferc-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (127) y ciclopropilsulfonamida
siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de /V-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7- metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-eno-4- 10 carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): mlz = 747 (M+H)+. 1H NMR (CDCla): 0,95-1,12 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,31-1,55 (m, 11H), 1,63-2,05 (m, 4H), 2,20-2,55 (m, 9H), 2,80-2,98 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,613,70 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 5,26-5,46 (m, 1H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (s an, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,9 (s an, 1H).
15 Ejemplo 28: Preparacion de acido 17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-
3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (130).
Etapa 1: Smtesis de 4-hidroxi-2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (129).
imagen159
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de 4-benciloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (63) y 3,520 dimetilpirazol siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7- metoxi-8-metilquinolina (64): mlz = 284 (M+H)+.
imagen160
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de 4-hidroxi-2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (129) y 5 el producto intermedio 26 siguiendo el procedimiento (Etapa D-F) presentado para la preparacion de acido 17-[7- metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno-4- carbox^lico (29): m/z = 616 (M+H)+.
Ejemplo 29: Preparacion de W-[17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-
3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (131).
10
imagen161
El compuesto del epfgrafe se preparo a partir de acido 17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxflico (130) y ciclopropilsulfonamida
siguiendo el procedimiento presentado para la preparacion de W-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7- metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]-octadec-7-eno-4-
15 carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): mlz = 719 (M+H)+.1H NMR (CDCla): 0,70-0,96 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 5H), 1,41,55 (m, 2H), 1,80-1,93 (m, 4H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,51-4,60 (m, 1H), 4,99-5,1 (m, 1H), 5,21-5,33 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,98 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 10,80 (s an, 1H).
20 Ejemplo 30
imagen162
Ester ferc-butilico de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxflico (132)
Prolina protegida con Boc (4 g, 17,3 mmol), HATU (6,9 g, 18,2 mmol) y ester etflico de acido 1-amino-2-vinil- ciclopropanocarboxflico preparado como se describe en el documento WO03/099274 (3,5 g, 18,3 mmol) se
disolvieron en DMF (60 ml) y se enfriaron hasta 0° sobre un bano de hielo. Se anadio diisopropiletilamina (DIPEA) (6 ml). El bano de hielo se retiro y la mezcla se dejo a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, se anadio diclorometano (~80 ml) y la fase organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso, acido dtrico, agua, salmuera y se seco sobre sulfato sodico. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (eter ^ 5 metanol al 7% en eter) dio el compuesto del ep^grafe puro (6,13 g, 96%).
Ejemplo 31
imagen163
Ester ferc-butilico de acido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoiloxi)-pirrolidin-1-carboxflico (133)
10 El compuesto 132 (6,13 g, 16,6 mmol), acido 4-nitrobenzoico (4,17 g, 25 mmol) y PPh3 (6,55 g, 25 mmol) se disolvieron en THF (130 ml). La solucion se enfrio hasta ~0° y se anadio lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (5,1 g, 25 mmol). A continuacion, el enfriamiento se retiro y la mezcla se dejo durante la noche en condiciones ambiente. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso (60 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido (pentano-eter, 2:1 ^ pentano-eter, 1:2 ^ metanol al 2% en 15 eter) dio el compuesto del epfgrafe puro (6,2 g, 72%).
Ejemplo 32
imagen164
Ester 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3Hlico de acido 4-nitrobenzoico (134)
El compuesto 133 (6,2 g, 12 mmol) se disolvio en una mezcla enfriada con hielo de acido trifluorometanosulfonico al 20 33% en diclorometano. A continuacion, el bano de hielo se retiro y la mezcla se dejo a temperatura ambiente durante
~1,5 h. El disolvente se evaporo y se anadio carbonato sodico 0,25 M y la mezcla se extrajo con diclorometano. La evaporacion dio el compuesto del epfgrafe (4,8 g, 95%) como un polvo amarillento.
imagen165
Ester 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-1-[hept-6-enil-(4-metoxi-bencil)-carbamoil]-pirrolidin-3Hlico de acido 4-nitrobenzoico (135)
5 Se anadieron NaHCO3 (1 cucharada) y fosgeno en tolueno (1,93 M, 11,5 ml, 22 mmol) a una solucion de compuesto
134 (4,5 g, 10,8 mmol) en THF (160 ml). La mezcla se agito vigorosamente durante 1 h a temperatura ambiente y a continuacion se filtro y se evaporo. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (160 ml) y se anadieron NaHCO3 (1 cucharada) y hept-5-enil-(p-metoxibencil)-amina (4,3 g, 18,5 mmol). Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro y se evaporo hasta sequedad. La cromatograffa de desarrollo rapido en 10 columna sobre gel de sflice (EtOAc:tolueno 25:75 ^ 40:60) dio el compuesto del epfgrafe (6,59 g, 90%) como un jarabe pardo claro.
Ejemplo 34
imagen166
Ester etflico de acido 18-hidroxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.0*46]nonadec-7-eno-4- 15 carboxflico (136)
El compuesto 135 (1 g, 1,48 mmol) se disolvio en 1,2-dicloroetano (2 l). La mezcla se desgasifico durante 15 min. usando una corriente de argon. Se anadio catalizador de Hoveyda-Grubbs (II) (50 mg, 5 mol%) y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporo y el ester en bruto se disolvio en tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C sobre un bano de hielo. Se anadio hidroxido de litio 20 acuoso (20 ml, 1M) y la mezcla se agito a 0°C durante 4 h. A continuacion, el volumen se doblo con agua y la mezcla se acidifico con acido acetico. La extraccion (diclorometano) seguida por cromatograffa de desarrollo rapido (metanol 1^-5% en eter) dio el compuesto del epfgrafe puro (450 mg, 61%). MS (M+H)+ 500.
Ejemplo 35
imagen167
25 Ester etilico de acido 18-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo- 3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxflico (137)
El alcohol 136 (230 mg, 0,460 mmol), el quinolinol 36 (218 mg, 0,690 mmol) y trifenilfosfina (182 mg, 0,690 mmol) se disolvieron en THF seco y la mezcla se enfrio hasta 0°C. Se anadio gota a gota DIAD (130 pl, 0,690 mmol) a la
solucion agitada a 0°C durante 30 minutes, despues de los cuales se dejo que la solucion alcanzara temperatura ambiente y posteriormente se agito durante la noche. El disolvente se evaporo y el material en bruto se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido en columna (tolueno/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del ep^grafe (366 mg) (M+H)+ calc.: 796,4; encontrado: 796,7.
5 Ejemplo 36
imagen168
Acido 18-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-14-(4-metoxibencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza- triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carbox^lico (138)
El ester etilico 137 (366 mg, 0,460 mmol) se disolvio en THF/MeOH/H2O 2:1:1 (30 ml) y se anadio gota a gota a 10 temperatura ambiente durante 5 minutos LiOH 1 M (4,6 ml, 4,40 mmol), despues de lo cual la solucion se agito durante la noche. La mezcla se acidifico hasta pH 3-4 mediante la adicion de acido citrico solido y los disolventes organicos se evaporaron. La fase acuosa se diluyo con salmuera (50 ml) y a continuacion se extrajo tres veces con DCM. La fase organica combinada se lavo dos veces con salmuera y posteriormente se seco, se filtro y se concentro. A continuacion, el material en bruto se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido en columna 15 (acetato de etilo/metanol 7:1) para dar el compuesto del epfgrafe (212 mg, 60%). (M+H)+ calc: 768,3; encontrado: 768,7.
Ejemplo 37
imagen169
[18-[2-(4-Isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo- 20 [14.3.0.0*4,6]nonadec-7-eno-4-carbonil]-amida de acido 1-metil-ciclopropanosulfonico (139)
Se anadio EDC (69 mg, 0,359 mmol) al acido 138 (212 mg, 0,276 mmol) disuelto en diclorometano (7 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de 7 horas, la TLC y la LC-MS indicaron la conversion completa de la materia prima en la oxazolidinona correspondiente. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (20 ml) y la fase organica se lavo dos veces con agua, despues de lo cual la fase organica se seco, 25 se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (5 ml) y se anadieron ciclopropilmetilsulfonamida (53 mg, 0,394 mmol) y DBU (78 pl, 0,525 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyo con diclorometano (30 ml) y la fase organica se lavo dos veces con acido cttrico al 10% y una vez con salmuera. La fase organica se seco, se filtro y se concentro y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido en columna (tolueno/acetato de etilo 1:1, 1:2, acetato de etilo, acetato de 30 etilo/metanol 9:1) para dar el compuesto del epfgrafe (108 mg, 44%) como un solido incoloro. Pureza por LC-MS: > 95%. (M+H)+ calc.: 885,4; encontrado: 885,7.
5
10
15
20
25
imagen170
{18-[2-(4-Isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*46*]nonadec- 7-eno-4-carbonil}-amida de acido 1-metil-ciclopropanosulfonico (140)
Se anadieron trietilsilano (38 pl, 0,240 mmol) y TFA (9 ml) al compuesto 139 (106 mg, 0,120 mmol) disuelto en diclorometano (18 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y se coevaporaron tres veces con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano y la fase organica se lavo dos veces con solucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seco, se filtro y se concentro y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de desarrollo rapido en columna (tolueno/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del epfgrafe (73 mg, 80%) como un solido ligeramente amarillo. Pureza por LC-MS: >95%. (M+H)+ calc: 765,3; encontrado: 765,7.
Ejemplo 39: Ruta alternativa para la preparacion del compuesto 34
Etapa A: Smtesis de ester etilico de acido 4-amino-5-ciano-2-hidroxi-3-metilbenzoico (141)
imagen171
Se anadio acetato de etilpropionilo (25 g, 0,17 mol) a una solucion de etoxido sodico (1,3 l) (recientemente preparado mediante la adicion de sodio metalico (7,9 g, 0,35 mol) a etanol (1,3 l)) a 0°C y la solucion se agito a TA durante 1 h. Se anadio etoximetilenmalononitrilo (21 g, 0,17 mol) a TA a la solucion anterior y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo a 80°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se neutralizo hasta pH = 7 mediante la adicion de HCl 1,5 N y se concentro bajo vado. El residuo obtenido se diluyo con agua (100 ml) y se filtro. El solido se lavo con agua y se seco bajo vado a 50°C para dar el producto en bruto (27 g). El solido en bruto se lavo con acetato de etilo al 5% en eter de petroleo, lo que dio el compuesto del epfgrafe puro (22,5 g, 59%). TLC: EtOAc/ eter de petroleo, 3:7, Rf= 0,4
Etapa B: Smtesis de acido 4-amino-5-ciano-2-hidroxi-3-metilbenzoico (142)
imagen172
Se anadio el compuesto 74 (22 g, 0,1 mol) a TA a una solucion de LiOH x H2O (8,4 g, 0,2 mol) en etanol/agua (1:1, 300 ml) y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo a 80°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo vado, el residuo obtenido se diluyo con agua (100 ml), se lavo con eter de petroleo/acetato de etilo (1:1, 2x200 ml). La capa acuosa se separo, se acidifico hasta pH = 5 usando HCl 1,5 N y el producto solido obtenido se separo por filtracion. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 300 ml), se seco y se concentro para
dar mas producto. Los productos combinados se lavaron con acetato de etilo al 5% en eter de petroleo para dar el compuesto del ep^grafe puro (19 g, > 95%). TLC: MeOH/cloroformo, 1:4, Rf= 0,2
Etapa C: Smtesis de 2-amino-4-hidroxi-3-metilbenzonitrilo (143)
imagen173
5 Una mezcla del compuesto 75 (19 g, 0,1 mol) en quinolina (50 ml) se calento hasta 170°C durante 2 h (hasta que cesaba la efervescencia). La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se anadio solucion acuosa de NaOH (1 M, 500 ml) seguido por eter de petroleo (500 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 15 min. y la capa acuosa se separo. La capa acuosa se lavo adicionalmente con eter de petroleo (2 x 300 ml) para retirar la quinolina completamente. La capa acuosa se acidifico con HCl 1,5 N hasta pH = 5, el solido se separo por filtracion y se seco 10 bajo vado. El solido obtenido se lavo adicionalmente con acetato de etilo al 5% en eter de petroleo para dar el
compuesto del epfgrafe puro (12 g, 82%). TLC: EtOAc/eter de petroleo, 3:7, Rf= 0,35
Etapa D: Smtesis de 2-amino-4-metoxi-3-metilbenzonitrilo (144)
imagen174
Una mezcla del compuesto 76 (12 g, 0,08 mol), K2CO3 (11 g, 0,08 mol) en DMF seca (200 ml) se agito durante 15 15 min. a TA. Se anadio a esto Mel (13,6 g, 0,096 mol) y la mezcla se agito durante 4 h a RT. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (800 ml), se extrajo con acetato de etilo al 30% en eter de petroleo (3 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron para dar un producto en bruto. El producto en bruto se lavo con eter de petroleo para dar el compuesto del epfgrafe puro (12 g, 93%). TLC: eter de petroleo/EtOAc, 7:3, Rf= 0,4
20 Etapa E: Smtesis de 1-(2-amino-4-metoxi-3-metil-fenil)-etanona (34)
imagen175
Se anadio gota a gota a 0°C MeMgBr en eter dietilico (3 M, 100 ml, 0,296 mol) a una solucion del compuesto 77 (12 g,0,074 mol) en THF (150 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h y a continuacion a 55°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, se desactivo con HCl 1,5 N enfriado con hielo hasta que ceso la 25 efervescencia (pH = 6). La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un solido pardo. El solido en bruto se disolvio en acetato de etilo (150 ml), se anadio eter de petroleo (150 ml) y se hizo pasar a traves de un lecho de gel de silice para retirar impurezas coloreadas y se concentro. El solido obtenido se lavo con acetato de etilo al 5% en eter de petroleo, lo que dio el compuesto del epfgrafe puro (9 g, 68%) como un solido 30 amarillo. TLC: eter de petroleo/ EtOAc, 7:3, Rf=0,4.
Sintesis de ester terc-butilico de acido 3-oxo-2-oxa-biciclor2.2.11heptano-5-carboxilico (146)
imagen176
Se anadieron DMAP (14 mg. 0.115 mmol) y Boc2O (252 mg. 1.44 mmol) a una solucion agitada de 145 (180 mg. 5 1.15 mmol) en 2 ml de CH2Cl2 bajo una atmosfera inerte de argon a 0°C. Se dejo que la reaccion se calentara hasta
temperature ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y el producto en bruto se purifico mediante cromatogratia de desarrollo rapido en columna (gradiente de tolueno/acetato de etilo 15:1. 9:1. 6:1. 4:1.2:1). lo que dio el compuesto del epfgrafe (124 mg. 51%) como cristales blancos.
10 1H-NMR (300 MHz CD3OD) 8 1.45 (s. 9H). 1.90 (d. J = 11.0 Hz. 1H). 2.10-2.19 (m. 3H). 2.76-2.83 (m. 1H). 3.10 (s.
1H). 4.99 (s. 1H); 13C-NMR (75.5 MHz. CD3OD) 8 27.1. 33.0. 37.7. 40.8. 46.1. 81.1. 81.6. 172.0. 177.7.
Metodo alternativo para la preparacion del compuesto 146
imagen177
El compuesto 145 (13.9 g. 89 mmol) se disolvio en diclorometano (200 ml) y a continuacion se enfrio hasta 15 aproximadamente -10°C bajo nitrogeno. A continuacion. se burbujeo isobutileno en la solucion hasta que el volumen total se hubo incrementado hasta aproximadamente 250 ml. lo que dio una solucion turbia. Se anadio BF3.Et2O (5.6 ml. 44.5 mmol. 0.5 eq.) y la mezcla de reaccion se mantuvo a aproximadamente -10°C bajo nitrogeno. Despues de 10 min.. se obtuvo una solucion transparente. La reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc-tolueno 3:2 acidificados con una pocas gotas de acido acetico y hexano-EtOAc 4:1. tinendo con solucion basica de permanganato). A los 70 20 min.. solo quedaban pequenas cantidades del 145 y se anadio NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) a la mezcla de reaccion. que a continuacion se agito vigorosamente durante 10 min. La capa organica se lavo con NaHCO3 saturado (3 x 200 ml) y salmuera (1 x 150 ml). a continuacion se seco con sulfito sodico. se filtro y el residuo se evaporo hasta un residuo oleoso. Al anadir hexano al residuo. el producto precipito. La adicion de mas hexano y el calentamiento hasta reflujo dieron una solucion transparente en la que cristalizo el producto. Los cristales se 25 recogieron mediante filtracion y se lavaron con hexano (ta) y a continuacion se secaron al aire 72 h dando agujas incoloras (12.45 g. 58.7 mmol. 66%).
Sintesis de (1R,2R,4S)-2-((1R,2S)-Ester terc-butilico de acido 1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi- ciclopentanocarboxflico (147)
imagen178
30 El compuesto 146 (56 mg. 0.264 mmol) se disolvio en dioxano/agua 1:1 (5 ml) y la mezcla se enfrio hasta 0°C. Se anadio hidroxido de litio 1 M (0.52 ml. 0.520 mmol) y la mezcla se agito a 0°C durante 45 minutos. despues de los cuales la mezcla se neutralizo con acido clorltidrico 1 M y se evaporo y coevaporo con tolueno. El residuo cristalino se disolvio en DMF (5 ml) y se anadieron hidrocloruro de (1R,2S)-ester etilico de acido 1-amino-2-vinil- ciclopropanocarboxflico (60 mg. 0.313 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA) (138 pl. 0.792 mmol) y la solucion se 35 enfrio hasta 0°C. Se anadio HATU (120 mg. 0.316 mmol) y la mezcla se agito durante 0.5 h a 0°C y durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. A continuacion. la mezcla se evaporo y se extrajo con EtOAc. se lavo con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
salmuera, se seco, se filtro y se concentro. La purificacion mediante cromatograffa de desarrollo rapido en columna (tolueno/EtOAc 1:1) produjo el compuesto del ep^grafe (86 mg, 89%) como un aceite incoloro. El aceite proporcionado se cristalizo en acetato de etilo-hexano.
Ejemplo 41: Actividad de los compuestos de formula (I)
Ensayo con replicones
Se examino la actividad de los compuestos de formula (I) en la inhibicion de la replicacion de ARN de VHC en un ensayo celular. El ensayo demostro que los compuestos de formula (I) exhidan actividad contra replicones de VHC funcionales en un cultivo celular. Los ensayos celulares se basaron en una construccion de expresion bicistronica, segun se describio por Lohmann y cols. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con modificaciones descritas por Krieger y cols. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de cribado de multiples objetivos. En esencia, el metodo fue como sigue.
El ensayo utilizo la lmea celular establemente transfectada Huh-7 luc/neo (en lo sucesivo denominada Huh-Luc). Esta lmea celular aloja un ARN que codifica una construccion de expresion bicistronica que comprende las regiones NS3-NSSB naturales de VHC tipo 1b traducidas de un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES, por sus siglas en ingles) del virus de la encefalomiocarditis (VEMC), precedido por una porcion indicadora (luciferasa de FfL) y una porcion marcadora seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). La construccion esta limitada por NTR (regiones no traducidas, por sus siglas en ingles) 5' y 3' procedentes de VHC tipo 1b. El cultivo continuado de las celulas con replicones en presencia de G418 (neoR) depende de la replicacion del ARN de VHC. Las celulas con replicones establemente transfectadas que expresan aRn de VHC, que se replica autonomamente y hasta altos niveles, codificando entre otras cosa luciferasa, se usan para cribar los compuestos antivirales.
Las celulas con replicones se sembraron en placas de 384 pocillos en presencia de los compuestos de prueba y referencia que se anadieron en diversas concentraciones. Despues de una incubacion de tres dfas, se midio la replicacion de VHC al ensayar la actividad de luciferasa (usando sustratos y reactivos de ensayo de luciferasa estandary un generador de imagenes de microplacas de velocidad ultraalta ViewLuxTm de Perkin Elmer). Las celulas con replicones en los cultivos de referencia tienen una alta expresion de luciferasa en ausencia de un inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se controlo sobre las celulas Huh-Luc, permitiendo una curva de dosis-respuesta para cada compuesto de prueba. A continuacion, se calcularon los valores de EC50, valor que representa la cantidad del compuesto requerida para disminuir en 50% el nivel de actividad de luciferasa detectada o, mas espedficamente, la capacidad del ARN del replicon de VHC geneticamente conectado para replicarse.
Ensayo de inhibicion
El objetivo de este ensayo in vitro fue medir la inhibicion de complejos de NS3/4A proteasa de VHC por los compuestos de la presente invencion. Este ensayo proporciona una indicacion de cuan eficaces senan los compuestos de la presente invencion en la inhibicion de la actividad proteolttica de NS3/4A de VHC.
La inhibicion de la enzima NS3 proteasa del virus de la hepatitis C de longitud completa se midio esencialmente como se describio en Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371. En resumen, la hidrolisis de un sustrato depsipeptfdico, Ac-DED(Edans)EEAbu^[OO]ASK(Dabcyl)-NH (AnaSpec, San Jose, EE. UU. de A.), se midio espectrofluorometricamente en presencia de un cofactor peptfdico, KKGSVVIVGRIVLSGK (Ake Engstrom, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Universidad de Uppsala, Suecia). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. La enzima (1 nM) se incubo en HEPES 50 mM, pH 7,5, DtT 10 mM, glicerol al 40%, n-octil-D-glucosido al 0,1%, con cofactor e inhibidor de NS4A 25 |jM a 30°C durante 10 min., despues de los cuales la reaccion se inicio mediante la adicion de sustrato 0,5 jM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, se sometieron a ultrasonidos durante 30 s y se sometieron a turbulencia. Las soluciones se almacenaron -20°C entre medidas.
La concentracion final de DMSO en la muestra de ensayo se ajusto hasta 3,3%. La velocidad de hidrolisis se corrigio para efectos de filtro internos segun los procedimientos publicados [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]. Los valores de Ki se estimaron mediante analisis de regresion no lineal (GraFit, Eritacus Software, Staines, MX, Reino Unido), usando un modelo para la inhibicion competitiva y un valor fijo para Km (0,15 jM). Se realizaron un mmimo de dos repeticiones para todas las medidas.
La siguiente Tabla 1 lista compuestos que se prepararon segun uno cualquiera de los ejemplos anteriores. Las actividades de los compuestos probados tambien se presentan en la Tabla 1.
Compuesto n°
estructura EC50 (mM) Ensayo de replicones Ki (mM) Ensayo enzimatico
29
i °'j.< 0,1 10
47
\ • ■ ^6;/^ p 0,00618 0,00050
46
° ■ 0,91
91
o . °rty{ ^ 8,54 x 10-3 5,00 x 10-5
55
. ■ 0,36743075 5,00 x 10-3
81
0 . >ci.. 10 1
82
t >SL. .l-l-o 8,321539 9,40 x 10-3
Compuesto n°
estructura EC50 (mM) Ensayo de replicones Ki (mM) Ensayo enzimatico
57
\ . .0 ! - ■ Uy L ,0 / "H ), 0 0 1,87 x 10-3 3,00 x 10-4
94
\ l-f^o ^_D V4.| „?A" <A> o^"\7 1 3,26 x 10-3 1,00 x 10-4
48
-V 0 . 2,33 x 10-3 2,50 x 10-4
95
0 v4.. 4,04 x 10-3 1,00 x 10-4
75
0 PyS. 1 „ 'W A 5,75 x 10-2
71
0 10
103
^■Y*y%XX 0 / o ° AhN-S n.__> °V 6,30 x 10-3
Compuesto n°
estructura EC50 (jM) Ensayo de replicones Ki (jM) Ensayo enzimatico
72
V* PyS 1 to r3~v 6,60 x 10'2
aXv'sH
o r*4 „.
66
0,0036 -
Ejemplo 32: Efectos en vivo de ritonavir sobre la farmacocinetica del compuesto n° 47 en la rata
Se investigaron la farmacocinetica oral del compuesto n° 47 en ratas Sprague-Dawley macho y hembra despues de una sola dosis de 10 mg/kg, usando una formulacion en PEG400 al 50%/agua, y la influencia de "reforzar" con 10 5 mg/kg de ritonavir.
10
15
20
Cuatro ratas Sprague-Dawley (SD) macho y cuatro hembra (peso corporal aprox. 200-250 g) se dividieron aleatoriamente en 2 grupos de 2 machos y hembras cada uno (reforzados y no reforzados) basandose en el peso corporal. El peso de los animales individuales no diferia demasiado de la media del grupo. Los animales se mantuvieron en ayunas poco antes de la prueba. Se dejo agua de bebida disponible a voluntad.
Las ratas del grupo no reforzado recibieron una sola dosis oral de 10 mg/kg del compuesto n° 47, formulado como 3 mg/ml de PEG400 al 50%/agua a pH 8. Las ratas del grupo reforzado recibieron una sola dosis oral de ritonavir, aproximadamente 30 minutos antes de la dosificacion oral individual con 10 mg/kg de compuesto n° 47. Las formulaciones farmacologicas se administraron mediante una sonda oral
Se recogio una muestra de sangre de 0,5 ml de cada rata 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h y 8 h despues de la dosificacion. Las concentraciones plasmaticas se determinaron usando HPLC-MS. Los resultados se muestran en la tabla 2 posteriormente, expresados como cambio en numero de veces en el parametro farmacocinetico del grupo reforzado en comparacion con el grupo no reforzado.
Tabla 2
parametro farmacocinetico ritonavir
Compuesto n° 47
Cmax 2,2
AUC 2,5
Estos resultados demuestran que el ritonavir mejora sustancialmente la farmacocinetica del compuesto n° 47 en la rata, con exposiciones globales expresadas como un AUC que se incrementa en mas de dos veces.

Claims (8)

  1. imagen1
    que comprende el cierre de anillo y la deshidratacion de un compuesto de formula
    imagen2
  2. 2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (35) se prepara al acoplar un compuesto de formula
    con un compuesto que tiene la formula
    10
    imagen3
  3. 3. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la funcion hidroxi en el compuesto de formula (36) se convierte en un grupo de salida.
    15
  4. 4. Un procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que el grupo de salida es un halogeno o un grupo arisulfonilo.
  5. 5. Un compuesto de formula
  6. 6. Un compuesto de formula
    imagen4
    imagen5
    5
  7. 7. Un compuesto de formula
    imagen6
    5
    imagen7
    o un N-oxido, una sal o un estereoisomero del mismo, procedimiento que comprende un procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, seguido por conversion a partir del mismo.
    10 9. Un procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que la conversion comprende las siguientes etapas:
    imagen8
    imagen9
  8. 10. Un procedimiento segun la reivindicacion 9, en el que el compuesto 43 se prepara segun en siguiente esquema:
    imagen10
ES10187197.8T 2005-07-29 2006-07-28 Productos intermedios para la preparación de inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C Active ES2555230T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107074 2005-07-29
EP05107074 2005-07-29
EP05107417 2005-08-11
EP05107417 2005-08-11
EP06101280 2006-02-03
EP06101280 2006-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2555230T3 true ES2555230T3 (es) 2015-12-29

Family

ID=37067620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10187197.8T Active ES2555230T3 (es) 2005-07-29 2006-07-28 Productos intermedios para la preparación de inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C

Country Status (41)

Country Link
US (9) US8148399B2 (es)
EP (3) EP2322516B1 (es)
JP (1) JP4797067B2 (es)
KR (1) KR101059419B1 (es)
CN (3) CN103030636B (es)
AP (1) AP2406A (es)
AR (1) AR055359A1 (es)
AT (1) ATE494288T1 (es)
AU (1) AU2006274865B2 (es)
BR (1) BRPI0614654B1 (es)
CA (1) CA2616580C (es)
CR (1) CR9783A (es)
CY (3) CY1112006T1 (es)
DE (1) DE602006019439D1 (es)
DK (2) DK1912999T3 (es)
EA (1) EA015131B1 (es)
EC (1) ECSP088150A (es)
ES (1) ES2555230T3 (es)
GT (1) GT200600339A (es)
HK (2) HK1116771A1 (es)
HN (1) HN2008000134A (es)
HR (2) HRP20110237T1 (es)
HU (2) HUE027156T2 (es)
IL (2) IL188227A (es)
LU (1) LU92568I2 (es)
ME (2) ME02415B (es)
MY (1) MY144217A (es)
NI (1) NI200800036A (es)
NO (2) NO342393B1 (es)
NZ (1) NZ564550A (es)
PE (1) PE20070211A1 (es)
PL (2) PL1912999T3 (es)
PT (2) PT2322516E (es)
RS (2) RS51743B (es)
SG (1) SG163617A1 (es)
SI (2) SI2322516T1 (es)
SV (1) SV2008002642A (es)
TW (1) TWI358411B (es)
UY (1) UY29703A1 (es)
WO (1) WO2007014926A1 (es)
ZA (1) ZA200800857B (es)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
NZ548740A (en) 2004-01-30 2010-06-25 Medivir Ab HCV NS-3 Serine protease inhibitors
TWI393723B (zh) * 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CA2617096C (en) * 2005-07-29 2013-12-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614620A2 (pt) * 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para preparar os referidos compostos, combinação e composição farmacêutica
ES2373685T3 (es) 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
MY142972A (en) * 2005-07-29 2011-01-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101426774B (zh) 2006-04-19 2012-04-25 安斯泰来制药有限公司 唑类甲酰胺衍生物
US20090227491A1 (en) * 2006-07-07 2009-09-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphinate compounds
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2661338C (en) 2006-11-17 2015-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PT2118098E (pt) * 2007-02-01 2014-12-09 Janssen R & D Ireland Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico do hcv
DE602008001251D1 (de) * 2007-02-01 2010-06-24 Tibotec Pharm Ltd Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung eines makrozyklischen proteasehemmers von hcv
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CA2703106C (en) * 2007-10-24 2015-12-01 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8426360B2 (en) * 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
WO2009070692A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AR070413A1 (es) 2008-02-04 2010-04-07 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de proteasa de serina
JP5490778B2 (ja) 2008-03-20 2014-05-14 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのフッ素化大環状化合物
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
BRPI0918653A2 (pt) 2008-09-17 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina.
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
TW201023858A (en) * 2008-09-18 2010-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY32332A (es) 2008-12-22 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Compuestos macrocíclicos sus prodrogas, n-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metales y formas estereoquímicamente isoméricas puras.
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
TW201031675A (en) 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
RU2016120007A (ru) 2008-12-23 2018-11-13 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита c
AU2010219160B2 (en) * 2009-02-27 2015-12-10 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals Inc Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of HCV
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
WO2010107965A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing sulfonyl quinolines
JP2012523419A (ja) * 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US9284307B2 (en) 2009-08-05 2016-03-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors
IN2012DN02693A (es) * 2009-09-28 2015-09-04 Intermune Inc
WO2011053617A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
EP2504343A4 (en) * 2009-11-24 2013-04-17 Boehringer Ingelheim Int HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US9586893B2 (en) 2010-03-16 2017-03-07 Janssen Pharmaceuticals Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
UY33311A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
KR20130057990A (ko) * 2010-04-13 2013-06-03 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 마크로사이클릭 ｈｃｖ 저해제, 비뉴클레오시드 및 뉴클레오시드의 배합물
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
CA2821340A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
EP2755944B1 (en) * 2011-09-16 2017-06-14 Sanofi Biarylderivatives,their preparation and their therapeutic application
AR087993A1 (es) 2011-09-22 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procesos e intermediarios para la preparacion de un inhibidor macrociclico de la proteasa del hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CA2811250C (en) 2011-10-21 2015-08-11 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
GB2506086A (en) 2011-10-21 2014-03-19 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EA201490892A1 (ru) 2011-10-28 2014-08-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Усовершенствованный способ получения промежуточного соединения макроциклического ингибитора tmc 435 протеазы
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2863002A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Abbvie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
CN103387509B (zh) * 2012-05-11 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种hcv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
AU2013311025A1 (en) * 2012-08-31 2015-02-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination of a macrocyclic protease inhibitor of HCV, a non-nucleoside HCV inhibitor and ritonavir
MX2015004411A (es) 2012-10-08 2016-04-06 Abbvie Inc Compuestos utiles para elaborar inhibidores de proteasa de virus de la hepatitis c (vhc).
KR20150074051A (ko) 2012-10-19 2015-07-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 C형 간염 바이러스 억제제
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
BR112015021768A2 (pt) 2013-03-15 2016-02-02 Gilead Sciences Inc inibidores do vírus da hepatite c
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20160271160A1 (en) 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CN104995189B (zh) * 2014-01-21 2017-03-29 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015180253A1 (zh) * 2014-05-29 2015-12-03 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN105237528B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CN105175406B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc
CZ2015220A3 (cs) * 2015-03-27 2016-10-05 Zentiva, K.S. Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C
WO2016177625A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Sandoz Ag Amorphous simeprevir potassium
WO2017064680A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Lupin Limited An improved process for the preparation of simeprevir sodium and intermediate thereof
CN105503851B (zh) * 2015-12-09 2017-06-23 重庆润生科技有限公司 一种烯基噻唑衍生物的制备方法
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN108368105B (zh) * 2016-08-12 2021-06-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物及应用
EP3999091A1 (en) 2019-07-15 2022-05-25 MedImmune Limited Tripartite systems for protein dimerization and methods of use
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE69332616T2 (de) 1992-12-29 2003-11-06 Abbott Laboratories, Abbott Park Hemmer der retroviralen Protease
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5831108A (en) * 1995-08-03 1998-11-03 California Institute Of Technology High metathesis activity ruthenium and osmium metal carbene complexes
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
AU723730B2 (en) 1996-04-23 2000-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of IMPDH enzyme
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1998040381A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
ATE283865T1 (de) 1997-08-11 2004-12-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
DE69829381T2 (de) 1997-08-11 2006-04-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Hepatitis c inhibitor peptide
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
US6038157A (en) 1998-05-28 2000-03-14 Inductotherm Corp. Fault tolerant power supply circuit
US6639053B1 (en) 1998-06-24 2003-10-28 Tetsuya Toyoda HCV-derived RNA polymerase gene
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
ES2405316T3 (es) 1999-03-19 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la enzima IMPDH
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
WO2001074768A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
DE60119968T2 (de) 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
ATE539744T1 (de) 2001-10-24 2012-01-15 Vertex Pharma Hemmer von serin-protease, insbesondere von hepatitis-c-virus-ns3-ns4a-protease, mit einem kondensierten ringsystem
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2473070C (en) 2002-01-23 2009-10-13 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
DE60336550D1 (de) 2002-05-20 2011-05-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
JP4312711B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヘテロ環式スルホンアミドｃ型肝炎ウイルス阻害剤
AUPS328002A0 (en) 2002-06-28 2002-07-18 Novapharm Research (Australia) Pty Ltd Water treatment
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004026896A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP1408031A1 (en) 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
DK1558730T3 (da) 2002-10-29 2008-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibitorresistent HCV-NS3-protease
WO2004072243A2 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP4682140B2 (ja) 2003-03-05 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類縁体
WO2004101605A1 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
UY28240A1 (es) * 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
NZ543250A (en) 2003-04-02 2008-12-24 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
EP1615947A2 (en) 2003-04-10 2006-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing macrocyclic compounds
WO2004092161A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
WO2004093798A2 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
DE602004010137T2 (de) 2003-05-21 2008-09-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbindungen als hepatitis c inhibitoren
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
MXPA06003141A (es) * 2003-09-22 2006-06-05 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
DE10344793A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Rieter Automatik Gmbh Vorrichtung zum Granulieren thermoplastischer Kunststoffe
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
NZ548740A (en) * 2004-01-30 2010-06-25 Medivir Ab HCV NS-3 Serine protease inhibitors
CA2577831A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
CA2617096C (en) * 2005-07-29 2013-12-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
BRPI0613933A2 (pt) * 2005-07-29 2011-02-22 Medivir Ab inibidores macrocìlicos do vìrus da hepatite c
TWI393723B (zh) 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
JO2768B1 (en) * 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
MY142972A (en) * 2005-07-29 2011-01-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ES2373685T3 (es) * 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
BRPI0614620A2 (pt) * 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd compostos inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, uso dos mesmos, processo para preparar os referidos compostos, combinação e composição farmacêutica
PT2118098E (pt) 2007-02-01 2014-12-09 Janssen R & D Ireland Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico do hcv
KR20130057990A (ko) 2010-04-13 2013-06-03 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 마크로사이클릭 ｈｃｖ 저해제, 비뉴클레오시드 및 뉴클레오시드의 배합물
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Also Published As

Publication number Publication date
CA2616580A1 (en) 2007-02-08
CN101228169B (zh) 2013-03-13
LU92568I2 (fr) 2015-10-29
CN102627639A (zh) 2012-08-08
SG163617A1 (en) 2010-08-30
US20160235737A1 (en) 2016-08-18
US20150218153A1 (en) 2015-08-06
HK1116771A1 (en) 2009-01-02
ME02415B (me) 2016-09-20
US8349869B2 (en) 2013-01-08
NO2018037I1 (no) 2018-10-24
US8754106B2 (en) 2014-06-17
US20130217725A1 (en) 2013-08-22
EA015131B1 (ru) 2011-06-30
ATE494288T1 (de) 2011-01-15
US8148399B2 (en) 2012-04-03
CY2014044I2 (el) 2016-04-13
EP2322516B1 (en) 2015-09-23
GT200600339A (es) 2007-09-05
HRP20110237T1 (hr) 2011-05-31
CN103030636A (zh) 2013-04-10
CN103030636B (zh) 2016-03-02
IL240244A0 (en) 2015-09-24
US20130089520A1 (en) 2013-04-11
UY29703A1 (es) 2007-05-31
KR101059419B1 (ko) 2011-08-29
AU2006274865A1 (en) 2007-02-08
SI1912999T1 (sl) 2011-05-31
WO2007014926A1 (en) 2007-02-08
AP2406A (en) 2012-05-02
EP2322516A1 (en) 2011-05-18
CY1112006T1 (el) 2015-11-04
PE20070211A1 (es) 2007-05-12
NO20081073L (no) 2008-04-28
EP1912999A1 (en) 2008-04-23
DE602006019439D1 (de) 2011-02-17
US20120171157A1 (en) 2012-07-05
US9623022B2 (en) 2017-04-18
CY1117392T1 (el) 2017-04-26
IL188227A (en) 2015-08-31
US20170226111A1 (en) 2017-08-10
ZA200800857B (en) 2014-07-30
US9353103B2 (en) 2016-05-31
EA200800476A1 (ru) 2008-08-29
HUS1400054I1 (hu) 2016-09-28
PL1912999T3 (pl) 2011-06-30
PT1912999E (pt) 2011-03-31
KR20080042084A (ko) 2008-05-14
DK2322516T3 (en) 2015-12-14
CN101228169A (zh) 2008-07-23
PT2322516E (pt) 2016-01-15
RS54473B1 (en) 2016-06-30
TW200745117A (en) 2007-12-16
TWI358411B (en) 2012-02-21
US8741926B2 (en) 2014-06-03
US20090281140A1 (en) 2009-11-12
BRPI0614654A2 (pt) 2011-04-12
MY144217A (en) 2011-08-15
NO342393B1 (no) 2018-05-14
ME01231B (me) 2013-06-20
AU2006274865B2 (en) 2010-06-24
NI200800036A (es) 2016-02-23
CA2616580C (en) 2009-10-06
CR9783A (es) 2008-09-09
CY2014044I1 (el) 2016-04-13
RS51743B (en) 2011-10-31
EP2937339A1 (en) 2015-10-28
JP4797067B2 (ja) 2011-10-19
NZ564550A (en) 2010-06-25
SI2322516T1 (sl) 2016-02-29
BRPI0614654B1 (pt) 2019-03-12
US8153800B2 (en) 2012-04-10
HN2008000134A (es) 2010-11-03
IL188227A0 (en) 2008-03-20
SV2008002642A (es) 2008-08-29
PL2322516T3 (pl) 2016-03-31
US9040562B2 (en) 2015-05-26
HRP20151326T1 (hr) 2016-01-29
US20140255347A1 (en) 2014-09-11
US9856265B2 (en) 2018-01-02
US20110295012A1 (en) 2011-12-01
HUE027156T2 (en) 2016-08-29
JP2009502889A (ja) 2009-01-29
AR055359A1 (es) 2007-08-22
HK1183872A1 (zh) 2014-01-10
CN102627639B (zh) 2017-04-12
EP1912999B1 (en) 2011-01-05
ECSP088150A (es) 2008-02-20
DK1912999T3 (da) 2011-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2555230T3 (es) Productos intermedios para la preparación de inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
ES2449540T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
ES2456617T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
ES2541660T3 (es) Inhibidores del VHC macrocíclicos sustituidos con pirimidina
CA2617096C (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ES2373685T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
ES2360473T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
MX2008001404A (es) Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c