Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C
CZ2015220A3
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Jan Doubský Gregor Sedmak
Worldwide applications
Application CZ2015-220A events
2015-03-27
2015-03-27
2016-03-24
2016-10-05
Description
translated from
Oblast techniky
Vynález se týká amorfní formy draselné soli makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C (HCV) vzorce (I) a postupů její přípravy,
známého pod firemním označením TMC435 nebo generickým názvem simeprevir, který je ve formě sodné soli účinnou látkou léčiva Olysio (Johnson&Johnson), používaného při léčbě hepatitidy C.
Podstata vynálezu
Simeprevir (I) je velmi špatně rozpustný ve vodě. Vylepšení rozpustnosti a s tím související biodostupnosti hraje při vývoji léčiv významnou roli. Problém biodostupnosti špatně rozpustného léčiva je řešitelný podáváním vyšších dávek. To s sebou však nese nutnost přípravy větších lékových forem, což může způsobovat praktické problémy. Je vhodné, aby lékové formy byly kompaktní a jejich příprava co nejjednodušší.
Máme-li špatně rozpustnou aktivní farmaceutickou substanci, je obecně známým faktem, že její rozpustnost lze vylepšit převedením na amorfní formu. V takových případech pak platí, čím je látka krystaličtější, tím má nižší biodostupnost a naopak. Snížení stupně krystalinity má tedy na biodostupnost příznivý vliv. Amorfnost dodává materiálům zajímavé vlastnosti, např. lepší disoluční profily a lepší rozpustnost oproti krystalickým formám. U amorfních forem však typicky bývá problém se stabilitou. Většina amorfních látek totiž velmi rychle přechází na stabilnější krystalickou formu. Tento proces bývá rychlý a ovlivňuje ho celá řada faktorů - teplota, vlhkost, stopová množství krystalických materiálů v okolním prostředí atd. I zdánlivě stabilní amorfní formy tak mohou po delší době z ne zcela zřejmých důvodů přejít částečně nebo úplně na krystalickou formu.
Amorfní a krystalické formy tedy vykazují rozdílné vlastnosti jednak v biodostupnosti, ale také v jiných vlastnostech, např. v tekutosti, kompaktnosti, hygroskopicitě atd. Nestabilní pevné lékové formy mohou způsobit značnou rozkolísanost v přesném množství, a tím může dojít k nepříznivému ovlivnění jednak terapeutického účinku, ale i podmínek přípravy. Léčiva se tedy ve vývoji převádí prakticky vždy na krystalickou formu, která vykazuje stabilitu při výrobě i skladování lékové formy. V amorfní formě je proto k dispozici jen velmi málo léčiv. Předkládaný vynález přináší pevnou formu látky vzorce I, která je stabilní a má příznivé vlastnosti ve vztahu k některému z těchto faktorů: biodostupnost, farmakokinetický profil (rychlost uvolňování, AUC atd.), formulace, skladování atd.
Je-li draselná sůl látky vzorce I převedena na amorfní formu, taje překvapivě stabilní, a lze ji tedy použít při léčbě hepatitidy C. Tato forma umožňuje snadnou přípravu kompaktních lékových forem a lze ji s výhodou připravit např. sprejovým sušením s KOH.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká amorfní formy draselné soli látky struktury I a postupem její přípravy.
Předkládaný vynález se dále zabývá postupem přípravy draselné soli struktury I v amorfní formě, který vyžaduje:
a) přípravu směsi látky struktury I ve farmaceuticky akceptovatelném nevodném rozpouštědle a vodného hydroxidu draselného; a
b) sprej ové sušení směsi z bodu a) ve sprej ové sušárně
V jednom provedení se v bodu a) smísí roztok hydroxidu draselného s příslušným rozpouštědlem a následně se přidá látka struktury I, nejlépe ve volné formě (tj. ne v podobě soli). V jednom konkrétním provedení se k rozpouštědlu přidá vodný roztok hydroxidu draselného o koncentraci 7,5M až 12,5M, a teprve poté se přidá látka struktury I.
Postupy v bodu a) se doporučuje provádět za míchání. Zároveň se doporučuje vyčkat, než látka struktury I vytvoří roztok, a teprve potom směs podrobit sprejovému sušení.
Při těchto postupech přípravy se používají farmaceuticky akceptovaná rozpouštědla, která jsou dostatečně těkavá, aby mohla být použita ve sprejovém sušení (mají bod varu nižší než např. 150 °C), a dokáží rozpustit simeprevir I. Mezi tato rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky (chloroform, s výhodou dichlormethan), ethery (diethylether, ř-butyl methyl ether nebo tetrahydrofuran), ketony (např. ethyl methyl keton, isobutyl methyl keton) a alkoholy (s výhodou ethanol nebo methanol, a alifatické C3-C6 alkoholy).
Předkládaný vynález se dále zabývá postupem přípravy draselné soli struktury I v amorfní formě, který vyžaduje:
a) přípravu suspenze látky struktury I ve farmaceuticky akceptovatelném nevodném rozpouštědle (s výhodou C1-C4 v alifatických alkoholech či tetrahydrofuranu) a míchání s vhodným Ci-C6 alifatickým alkoxidem draselným (s výhodou s tercbutoxidem draselným, methoxidem draselným, ethoxidem draselným nebo ipropoxidem draselným)
b) vakuové odpaření směsi z bodu a)
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je skutečnost, že amorfní formu draselné soli simepreviru lze vyrobit v podobě finální lékové formy. Finální lékovou formou může být tableta nebo kapsle. Léčivý přípravek obsahující amorfní formu draselné soli simepreviru typicky obsahuje amorfní formu draselné soli simepreviru a jednu nebo více dalších pomocných látek.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jedno plnidlo. Vhodným plnidlem mohou být například plnidla rozpustná ve vodě či plnidla nerozpustná ve vodě, jak jsou monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy, například glukóza, fruktóza, sacharóza, monohydrát laktózy, bezvodá laktóza, rafinóza, isomalt, trehalóza, dextráty, mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a lactitol, stlačitelný cukr, mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a jejich směsi. Preferují se monohydrát laktózy a mannitol.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jednu povrchově aktivní látku. Vhodnou povrchově aktivní látkou mohou být například aniontové, kationtové, amfolitické a neiontové povrchově aktivní látky, například lauryl sulfát sodný, cetrimid, N-dodecyl-N,N-dimethyl-betaine, polysorbáty (například Tweens®), poloxamery a jejich směsi. Preferují se lauryl sulfát sodný a poloxamery.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jeden lubrikant a/nebo kluznou látku (glidant). Vhodným lubrikantem a glidantlem můžeme být například stearát hořečnatý, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, stearyl fumarát sodný, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý a jejich směsi. Preferují se zejména stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jedno rozvolňovadlo. Vhodným rozvolňovadlem může být například kroskaramelóza sodná, škrob, předželovaný, krospovidon, hydroxypropyl škrob, škrob glykolát sodný, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza a jejich směsi. Preferují se zejména glykolát a kroskaramelóza sodná.
K přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru lze použít i další pomocné látky. Vhodnými dalšími pomocnými látkami jsou mimo jiné pojivá, potahovací látky, barviva, ochucovadla a podobné látky.
Příklady provedení vynálezu
Uvedené příklady slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.
Příklad 1; Příprava draselné soli simepreviru v amorfní formě
K míchané suspenzi simepreviru I (4,5 g) ve 45 ml THF byl přidán Zerc-butoxid draselný (0,74 g). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h, poté byla zfíltrována a vakuově odpařena k suchu. Draselná sůl simepreviru v amorfní formě byla získána ve výtěžku 93 %.
Příklad 2; Příprava draselné soli simepreviru v amorfní formě
K dichlormethanu (45 ml) byl za bouřlivého míchání přidán 10M roztok hydroxidu sodného, který byl připraven rozpuštěním 0,34 g v 6 ml destilované vody. K takto vzniklé směsi byl za mírného míchání přidán simeprevir I (4,5 g) a v míchání se pokračovalo, dokud se směs viditelně nevyčeřila. Tato směs byla podrobena standardnímu sprejovému sušení. Získaný produkt byl následně dosušen ve vakuové sušárně. Amorfní draselná sůl byla získána ve výtěžku 95 %.
Příklad 3: Příprava draselné soli simepreviru v amorfní formě
K míchané suspenzi simepreviru I (4,5 g ) v 75 ml MeOH byl přidán terobutoxid draselný (0,74 g). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 h, poté byla zfíltrována a vakuově odpařena k suchu. Draselnou sůl simepreviru I v amorfní formě se podařilo připravit ve výtěžku 91 %.
Příklad 4: Příprava kapslí nebo tablet obsahujících amorfní formu draselné soli simepreviru
| Funkce | A | B | c | D | E | F | |
| amorfní forma draselné soli simepreviru | účinná látka | 150,00 | 150,00 | 150,00 | 150,00 | 150,00 | 150,00 |
| monohydrát laktózy | plnidlo | 150,00 | 150,00 | 150,00 | |||
| Mannitol | plnidlo | 220,00 | 220,00 | 220,00 | |||
| Mikrokrystalická celulóza | plnidlo | 70,00 | 70,00 | 70,00 | 70,00 | 70,00 | 70,00 |
| lauryl sulfát sodný | povrchově aktivní látka | 4,00 | 4,00 | 4,00 | |||
| Poloxamer | povrchově | _ | I | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
| aktivní látka | |||||||
| škrob glykolát sodný | rozvolňovadlo | 20,00 | 20,00 | 20,00 | |||
| Kroskaramelóza sodná | rozvolňovadlo | 20,00 | 20,00 | 20,00 | |||
| Stearát hořečnatý | lubrikant | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Celkem | 400,00 | 470,00 | 400,00 | 470,00 | 400,00 | 470,00 |
Amorfní forma draselné soli simepreviru společně s plnidly, povrchově aktivními látkami a rozvolňovadly byla kompaktována válcovým kompaktorem do podoby suchých granulí. Suché granule byly sítovány na sítu s okem 1,0 mm. K získaným granulím byl přimíchán stearát hořečnatý za účelem přípravy směsi ke kapslování / tabletování. Získaná směs byla zpracována do kapslí nebo tabletována na vysokorychlostní rotační tabletovačce.
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Draselná sůl simepreviru vzorce I:(I) v pevné amorfní formě.
- 2. Draselná sůl podle nároku 1 připravitelná sprej ovým sušením.
- 3. Způsob přípravy amorfní formy draselné soli charakterizovaná v nároku 1 vyznačující se tím, že se:a) připraví směs draselné soli vzorce I ve farmaceuticky akceptovatelném nevodném rozpouštědle a ve vodném hydroxidu draselném; ab) suší směs z bodu a) sprej ovým sušením ve sprej o vé sušárně.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v kroku a) smísí vodný roztok hydroxidu draselného s nevodným rozpouštědlem a následně se přidá draselná sůl vzorce I.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 4, vyznačující se tím, že nevodným rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík.
- 6. Způsob podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je dichlormethan a koncentrace vodného roztoku hydroxidu draselného spadá do rozmezí 7,5M až 12,5M.
- 7. Použití draselné soli simepreviru charakterizované v nároku 1 s jednou nebo více pomocnými látkami k přípravě léčivého přípravku.
- 8. Léčivý přípravek obsahující draselnou sůl simepreviru charakterizované v nároku 1 vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo kapslí.
- 9. Draselná sůl simepreviru podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 10. Draselná sůl simepreviru podle nároku 1 pro použitítléčení^hepatitidy C.
- 11. Draselná sůl simepreviru podle nároku 1 pró použití jako inhibitor viru hepatitidy C.