CZ2015220A3 - Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C - Google Patents
Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015220A3 CZ2015220A3 CZ2015-220A CZ2015220A CZ2015220A3 CZ 2015220 A3 CZ2015220 A3 CZ 2015220A3 CZ 2015220 A CZ2015220 A CZ 2015220A CZ 2015220 A3 CZ2015220 A3 CZ 2015220A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- simeprevir
- potassium salt
- potassium
- amorphous form
- preparation
- Prior art date
Links
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 2
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 claims abstract description 31
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 15
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940074761 olysio Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká amorfní formy draselné soli makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C (HCV) vzorce I a způsobů její přípravy, známého pod firemním označením TMC435 nebo generickým názvem simeprevir.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká amorfní formy draselné soli makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C (HCV) vzorce (I) a postupů její přípravy,
známého pod firemním označením TMC435 nebo generickým názvem simeprevir, který je ve formě sodné soli účinnou látkou léčiva Olysio (Johnson&Johnson), používaného při léčbě hepatitidy C.
Podstata vynálezu
Simeprevir (I) je velmi špatně rozpustný ve vodě. Vylepšení rozpustnosti a s tím související biodostupnosti hraje při vývoji léčiv významnou roli. Problém biodostupnosti špatně rozpustného léčiva je řešitelný podáváním vyšších dávek. To s sebou však nese nutnost přípravy větších lékových forem, což může způsobovat praktické problémy. Je vhodné, aby lékové formy byly kompaktní a jejich příprava co nejjednodušší.
Máme-li špatně rozpustnou aktivní farmaceutickou substanci, je obecně známým faktem, že její rozpustnost lze vylepšit převedením na amorfní formu. V takových případech pak platí, čím je látka krystaličtější, tím má nižší biodostupnost a naopak. Snížení stupně krystalinity má tedy na biodostupnost příznivý vliv. Amorfnost dodává materiálům zajímavé vlastnosti, např. lepší disoluční profily a lepší rozpustnost oproti krystalickým formám. U amorfních forem však typicky bývá problém se stabilitou. Většina amorfních látek totiž velmi rychle přechází na stabilnější krystalickou formu. Tento proces bývá rychlý a ovlivňuje ho celá řada faktorů - teplota, vlhkost, stopová množství krystalických materiálů v okolním prostředí atd. I zdánlivě stabilní amorfní formy tak mohou po delší době z ne zcela zřejmých důvodů přejít částečně nebo úplně na krystalickou formu.
Amorfní a krystalické formy tedy vykazují rozdílné vlastnosti jednak v biodostupnosti, ale také v jiných vlastnostech, např. v tekutosti, kompaktnosti, hygroskopicitě atd. Nestabilní pevné lékové formy mohou způsobit značnou rozkolísanost v přesném množství, a tím může dojít k nepříznivému ovlivnění jednak terapeutického účinku, ale i podmínek přípravy. Léčiva se tedy ve vývoji převádí prakticky vždy na krystalickou formu, která vykazuje stabilitu při výrobě i skladování lékové formy. V amorfní formě je proto k dispozici jen velmi málo léčiv. Předkládaný vynález přináší pevnou formu látky vzorce I, která je stabilní a má příznivé vlastnosti ve vztahu k některému z těchto faktorů: biodostupnost, farmakokinetický profil (rychlost uvolňování, AUC atd.), formulace, skladování atd.
Je-li draselná sůl látky vzorce I převedena na amorfní formu, taje překvapivě stabilní, a lze ji tedy použít při léčbě hepatitidy C. Tato forma umožňuje snadnou přípravu kompaktních lékových forem a lze ji s výhodou připravit např. sprejovým sušením s KOH.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká amorfní formy draselné soli látky struktury I a postupem její přípravy.
Předkládaný vynález se dále zabývá postupem přípravy draselné soli struktury I v amorfní formě, který vyžaduje:
a) přípravu směsi látky struktury I ve farmaceuticky akceptovatelném nevodném rozpouštědle a vodného hydroxidu draselného; a
b) sprej ové sušení směsi z bodu a) ve sprej ové sušárně
V jednom provedení se v bodu a) smísí roztok hydroxidu draselného s příslušným rozpouštědlem a následně se přidá látka struktury I, nejlépe ve volné formě (tj. ne v podobě soli). V jednom konkrétním provedení se k rozpouštědlu přidá vodný roztok hydroxidu draselného o koncentraci 7,5M až 12,5M, a teprve poté se přidá látka struktury I.
Postupy v bodu a) se doporučuje provádět za míchání. Zároveň se doporučuje vyčkat, než látka struktury I vytvoří roztok, a teprve potom směs podrobit sprejovému sušení.
Při těchto postupech přípravy se používají farmaceuticky akceptovaná rozpouštědla, která jsou dostatečně těkavá, aby mohla být použita ve sprejovém sušení (mají bod varu nižší než např. 150 °C), a dokáží rozpustit simeprevir I. Mezi tato rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky (chloroform, s výhodou dichlormethan), ethery (diethylether, ř-butyl methyl ether nebo tetrahydrofuran), ketony (např. ethyl methyl keton, isobutyl methyl keton) a alkoholy (s výhodou ethanol nebo methanol, a alifatické C3-C6 alkoholy).
Předkládaný vynález se dále zabývá postupem přípravy draselné soli struktury I v amorfní formě, který vyžaduje:
a) přípravu suspenze látky struktury I ve farmaceuticky akceptovatelném nevodném rozpouštědle (s výhodou C1-C4 v alifatických alkoholech či tetrahydrofuranu) a míchání s vhodným Ci-C6 alifatickým alkoxidem draselným (s výhodou s tercbutoxidem draselným, methoxidem draselným, ethoxidem draselným nebo ipropoxidem draselným)
b) vakuové odpaření směsi z bodu a)
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je skutečnost, že amorfní formu draselné soli simepreviru lze vyrobit v podobě finální lékové formy. Finální lékovou formou může být tableta nebo kapsle. Léčivý přípravek obsahující amorfní formu draselné soli simepreviru typicky obsahuje amorfní formu draselné soli simepreviru a jednu nebo více dalších pomocných látek.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jedno plnidlo. Vhodným plnidlem mohou být například plnidla rozpustná ve vodě či plnidla nerozpustná ve vodě, jak jsou monosacharidy, oligosacharidy a cukerné alkoholy, například glukóza, fruktóza, sacharóza, monohydrát laktózy, bezvodá laktóza, rafinóza, isomalt, trehalóza, dextráty, mannitol, erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol a lactitol, stlačitelný cukr, mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a jejich směsi. Preferují se monohydrát laktózy a mannitol.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jednu povrchově aktivní látku. Vhodnou povrchově aktivní látkou mohou být například aniontové, kationtové, amfolitické a neiontové povrchově aktivní látky, například lauryl sulfát sodný, cetrimid, N-dodecyl-N,N-dimethyl-betaine, polysorbáty (například Tweens®), poloxamery a jejich směsi. Preferují se lauryl sulfát sodný a poloxamery.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jeden lubrikant a/nebo kluznou látku (glidant). Vhodným lubrikantem a glidantlem můžeme být například stearát hořečnatý, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, stearyl fumarát sodný, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý a jejich směsi. Preferují se zejména stearát hořečnatý a koloidní oxid křemičitý.
Jedna nebo více dalších pomocných látek použitých při přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru typicky zahrnuje nejméně jedno rozvolňovadlo. Vhodným rozvolňovadlem může být například kroskaramelóza sodná, škrob, předželovaný, krospovidon, hydroxypropyl škrob, škrob glykolát sodný, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza a jejich směsi. Preferují se zejména glykolát a kroskaramelóza sodná.
K přípravě léčivého přípravku obsahujícího amorfní formu draselné soli simepreviru lze použít i další pomocné látky. Vhodnými dalšími pomocnými látkami jsou mimo jiné pojivá, potahovací látky, barviva, ochucovadla a podobné látky.
Příklady provedení vynálezu
Uvedené příklady slouží k ilustraci předkládaného vynálezu.
Příklad 1; Příprava draselné soli simepreviru v amorfní formě
K míchané suspenzi simepreviru I (4,5 g) ve 45 ml THF byl přidán Zerc-butoxid draselný (0,74 g). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h, poté byla zfíltrována a vakuově odpařena k suchu. Draselná sůl simepreviru v amorfní formě byla získána ve výtěžku 93 %.
Příklad 2; Příprava draselné soli simepreviru v amorfní formě
K dichlormethanu (45 ml) byl za bouřlivého míchání přidán 10M roztok hydroxidu sodného, který byl připraven rozpuštěním 0,34 g v 6 ml destilované vody. K takto vzniklé směsi byl za mírného míchání přidán simeprevir I (4,5 g) a v míchání se pokračovalo, dokud se směs viditelně nevyčeřila. Tato směs byla podrobena standardnímu sprejovému sušení. Získaný produkt byl následně dosušen ve vakuové sušárně. Amorfní draselná sůl byla získána ve výtěžku 95 %.
Příklad 3: Příprava draselné soli simepreviru v amorfní formě
K míchané suspenzi simepreviru I (4,5 g ) v 75 ml MeOH byl přidán terobutoxid draselný (0,74 g). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 h, poté byla zfíltrována a vakuově odpařena k suchu. Draselnou sůl simepreviru I v amorfní formě se podařilo připravit ve výtěžku 91 %.
Příklad 4: Příprava kapslí nebo tablet obsahujících amorfní formu draselné soli simepreviru
| Funkce | A | B | c | D | E | F | |
| amorfní forma draselné soli simepreviru | účinná látka | 150,00 | 150,00 | 150,00 | 150,00 | 150,00 | 150,00 |
| monohydrát laktózy | plnidlo | 150,00 | 150,00 | 150,00 | |||
| Mannitol | plnidlo | 220,00 | 220,00 | 220,00 | |||
| Mikrokrystalická celulóza | plnidlo | 70,00 | 70,00 | 70,00 | 70,00 | 70,00 | 70,00 |
| lauryl sulfát sodný | povrchově aktivní látka | 4,00 | 4,00 | 4,00 | |||
| Poloxamer | povrchově | _ | I | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
| aktivní látka | |||||||
| škrob glykolát sodný | rozvolňovadlo | 20,00 | 20,00 | 20,00 | |||
| Kroskaramelóza sodná | rozvolňovadlo | 20,00 | 20,00 | 20,00 | |||
| Stearát hořečnatý | lubrikant | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Celkem | 400,00 | 470,00 | 400,00 | 470,00 | 400,00 | 470,00 |
Amorfní forma draselné soli simepreviru společně s plnidly, povrchově aktivními látkami a rozvolňovadly byla kompaktována válcovým kompaktorem do podoby suchých granulí. Suché granule byly sítovány na sítu s okem 1,0 mm. K získaným granulím byl přimíchán stearát hořečnatý za účelem přípravy směsi ke kapslování / tabletování. Získaná směs byla zpracována do kapslí nebo tabletována na vysokorychlostní rotační tabletovačce.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Draselná sůl simepreviru vzorce I:(I) v pevné amorfní formě.
- 2. Draselná sůl podle nároku 1 připravitelná sprej ovým sušením.
- 3. Způsob přípravy amorfní formy draselné soli charakterizovaná v nároku 1 vyznačující se tím, že se:a) připraví směs draselné soli vzorce I ve farmaceuticky akceptovatelném nevodném rozpouštědle a ve vodném hydroxidu draselném; ab) suší směs z bodu a) sprej ovým sušením ve sprej o vé sušárně.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v kroku a) smísí vodný roztok hydroxidu draselného s nevodným rozpouštědlem a následně se přidá draselná sůl vzorce I.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 4, vyznačující se tím, že nevodným rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík.
- 6. Způsob podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je dichlormethan a koncentrace vodného roztoku hydroxidu draselného spadá do rozmezí 7,5M až 12,5M.
- 7. Použití draselné soli simepreviru charakterizované v nároku 1 s jednou nebo více pomocnými látkami k přípravě léčivého přípravku.
- 8. Léčivý přípravek obsahující draselnou sůl simepreviru charakterizované v nároku 1 vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo kapslí.
- 9. Draselná sůl simepreviru podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 10. Draselná sůl simepreviru podle nároku 1 pro použitítléčení^hepatitidy C.
- 11. Draselná sůl simepreviru podle nároku 1 pró použití jako inhibitor viru hepatitidy C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-220A CZ2015220A3 (cs) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C |
| PCT/CZ2016/000031 WO2016155681A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-03-24 | An amorphous salt of the macrocyclic inhibitor of hepatitis c virus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-220A CZ2015220A3 (cs) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015220A3 true CZ2015220A3 (cs) | 2016-10-05 |
Family
ID=55759418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-220A CZ2015220A3 (cs) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015220A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016155681A1 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20070211A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
| CN105037347B (zh) * | 2007-02-01 | 2018-06-01 | 泰博特克药品有限公司 | Hcv巨环抑制剂的多晶形 |
| SG2014008981A (en) * | 2009-02-27 | 2014-04-28 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv |
-
2015
- 2015-03-27 CZ CZ2015-220A patent/CZ2015220A3/cs unknown
-
2016
- 2016-03-24 WO PCT/CZ2016/000031 patent/WO2016155681A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016155681A1 (en) | 2016-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3009128B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib | |
| ES2326529T3 (es) | Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil. | |
| WO2017108605A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| HK1205456A1 (en) | A solid oral pharmaceutical formulation containing ticagrelor | |
| RU2019132494A (ru) | Фармацевтические таблетки с элтромбопагом оламина | |
| US20190314368A1 (en) | Oral solid preparation and use thereof | |
| US20170296666A1 (en) | Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor | |
| US11786471B2 (en) | Complex disintegrant system for oral solid preparation and oral solid preparation comprising said complex disintegrant system | |
| WO2023195953A1 (en) | A film coated tablet comprising selexi̇pag | |
| KR102206104B1 (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
| CN107567332B (zh) | 含有奥司他韦的口服固体制剂及其制备方法 | |
| CZ2015220A3 (cs) | Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C | |
| EP2065035B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing irbesartan | |
| WO2023195954A1 (en) | A film coated tablet comprising a solid dispersion of selexi̇pag | |
| US20150328215A1 (en) | Stable amorphous raltegravir potassium premix and process for the preparation thereof | |
| CZ2016553A3 (cs) | Pevná farmaceutická dávková forma obsahující sofosbuvir | |
| US10471156B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide | |
| WO2017037645A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of teriflunomide | |
| CN109316451B (zh) | 治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂 | |
| EP4442252A1 (en) | A tablet formulation of a solid dispersion comprising empagliflozin | |
| EP4442253A1 (en) | A film coated tablet comprising empagliflozin and surfactant | |
| JP2021066715A (ja) | イミダフェナシンを含む粒子の製造方法及びその利用 | |
| EP4420658A1 (en) | A film coated tablet comprising empagliflozin | |
| WO2024115680A1 (en) | Ribociclib salts and formulations thereof |